JP4455326B2 - GPIb−vWF相互作用の阻害薬、それらの製造および使用 - Google Patents
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Description
nは、整数0、1、2、3または4であり、
mは、整数0、1、2、3または4であり、
oは、整数0、1、2、3または4であり、
R1は、−(C1−C8)−アルキルであり、
R2は、−NR4R5であり、ここで、
R4およびR5は同一であるかまたは異なり、水素原子または−(C1−C8)−アルキルであり、
Aは、−NH−CO−または−CO−NH−であり、
Bは、
1. 共有結合、
2. 単環性または二環性の6〜14員アリール(ここで、アリールは、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものである)、
3. (C3−C8)−シクロアルキル、または
4. Het(ここで、Hetは、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものである)
であり、
Dは、−NH−CO−、−CO−NH−または−NH−であり、
Eは、
単環性または二環性の6〜14員アリール(ここで、アリールは、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものである)、または
Het(ここで、Hetは、3〜10個の環原子であってその1、2、3または4個が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される同一または異なるヘテロ原子であるものを含む、飽和、部分不飽和または芳香族性の単環性または二環性の複素環系であり、且つ、Hetは、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものである)
であり、
但し、Bが共有結合であって且つHetが二環性の複素環系であるときには、−D−(CH2)o−が結合しているHetの環は少なくとも1個のヘテロ原子を含み、
R3は、
1. −(C1−C8)−アルキル、
2. (C1−C8)−アルコキシ、
3. ヒドロキシル、
4. トリフルオロメトキシ、
5. トリフルオロメチル、
6. ハロゲン、
7. ニトロ、
8. −NR4R5(式中、R4およびR5は上記で定義した通りである)、
9. −(C1−C8)−アルキルカルボニル、
10. −CN、
11. アミノスルホニル−、
12. アミジノ、
13. グアニジノ、
14. トリ−((C1−C4)−アルキル)アンモニオ−、
15. ジ−((C1−C8)−アルキル)アミノ−、
16. (C1−C8)−アルキルアミノスルホニル−、
17. ジ−((C1−C8)−アルキル)アミノスルホニル、
18. −O−Het(式中、Hetは未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものであり、R3は上記の1〜17で定義した通りである)、または
19. Het−(式中、Hetは未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものであり、R3は上記の1〜17で定義した通りである)
である]。
[式中、
nが、整数0または1であり、
mが、整数0または1であり、
oが、整数0または1であり、
R1は、−(C1−C8)−アルキルであり、
R2は、−NR4R5であり、ここで、
R4およびR5は同一であるかまたは異なり、水素原子または−(C1−C8)−アルキルであり、
Aは、−NH−CO−または−CO−NH−であり、
Bは、
1. 共有結合、
2. 単環性または二環性の6〜14員アリール(ここで、アリールは、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものである)、または
3. (C3−C8)−シクロアルキル、
であり、
Dは、−NH−CO−、−CO−NH−または−NH−であり、
Eは、
1. 基フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルおよびアントラセニルから選択される、アリール(ここで、アリールは、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二または三置換されてなるものである)、または
2. 基アジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,4−ジオキシン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、1,3−ベンゾジオキソール、ベンゾ[1,4]ジオキシン、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、クロマン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ピリドイミダゾール類、ピリドピリジン類、ピリドピリミジン類、または上記の複素環から炭素環の融合または縮合によって生じる環系、例えばこれらの複素環のベンゾ融合、シクロペンタ融合、シクロヘキサ融合またはシクロヘプタ融合誘導体、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、2−イミダゾリン、イミダゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、1,3−オキサゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、1,3−チアゾリジン、ペルヒドロ−1,4−ジオキサン、ピペラジン、ペルヒドロ−1,4−オキサジン(=モルホリン)、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、インドリン、イソインドリン、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ペルヒドロ−1,4−チアジン、ペルヒドロアゼピン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから選択される、Het(ここで、Hetは、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二または三置換されてなるものである)
であり、
R3は、
1. −(C1−C8)−アルキル、
2. ヒドロキシル、
3. ハロゲン、
4. −NR4R5(式中、R4およびR5は上記で定義した通りである)、
5. アミノスルホニル−、
6. (C1−C8)−アルキルアミノスルホニル−、
7. ジ−((C1−C8)−アルキル)アミノスルホニル、
8. −(C1−C8)−アルコキシ、
9. −O−Het(式中、Hetは上記で定義した通りであり、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二または三置換されてなるものであり、R3は上記の1〜8で定義した通りである)、または
10. Het−(式中、Hetは上記で定義した通りであり、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二または三置換されてなるものであり、R3は上記の1〜8で定義した通りである)
である]。
[式中、
nは、整数0または1であり、
mは、整数0または1であり、
oは、整数0または1であり、
R1は、メチルであり、
R2は、アミノであり、
Aは、−NH−CO−または−CO−NH−であり、
Bは、未置換であるかまたは互いに独立してR3によって一、二または三置換されてなる、フェニルであり、
Dは−NH−CO−、−CO−NH−または−NH−であり、
Eは、
1.未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二または三置換されてなる、フェニルであるか、または
2. 基ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、イソキノリン、クロマン、インダゾール、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ピリドイミダゾール類、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、1,3−オキサゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、1,3−チアゾリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから選択されるHet(ここで、Hetは、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二または三置換されてなるものであり、
R3は、
1. メチル、
2. ヒドロキシル、
3. ハロゲン、
4. −NH2、
5. アミノスルホニル−、
6. メトキシル、
7. −O−Het(式中、Hetは上記で定義した通りであり、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二または三置換されてなるものであり、R3は上記の1〜6で定義した通りである)、または
8. Het−(式中、Hetは上記で定義した通りであり、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二または三置換されてなるものであり、R3は上記の1〜6で定義した通りである)
である]。
3−(2−アミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(4−アミノ−2−メチル−キノリン−6−イル)−プロピオンアミド、
2−アミノ−4−[3−(4−アミノ−2−メチル−キノリン−6−イルカルバモイル)−フェニルアミノ]−1,6−ジメチル−ピリミジン−1−イウム、
2−アミノ−4−[4−(4−アミノ−2−メチル−キノリン−6−イルカルバモイル)−ベンジルアミノ]−1,6−ジメチル−ピリミジン−1−イウム、
ピラジン−2−カルボン酸=4−(4−アミノ−2−メチル−キノリン−6−イルカルバモイル)−ベンジルアミド、
6−アミノ−N−[4−(4−アミノ−2−メチル−キノリン−6−イルカルバモイル)−ベンジル]−ニコチンアミド、
6−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸=4−(4−アミノ−2−メチル−キノリン−6−イルカルバモイル)−ベンジルアミド、
2−アミノ−4−[(4−{[(4−アミノ−2−メチル−6−キノリニル)−カルボニル]アミノ}フェニル)アミノ]−1,6−ジメチルピリミジン−1−イウム、
2−アミノ−4−[(3{[(4−アミノ−2−メチル−6−キノリニル)カルボニル)アミノ}フェニル)アミノ)−1,6−ジメチルピリミジン−1イウム、
2−アミノ−4−[(4−{[(4−アミノ−2−メチル−6−キノリニル)カルボニル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1,6−ジメチルピリミジン−1−イウム、
2−アミノ−4−[(4−{[(4−アミノ−2−メチル−6−キノリニル)カルボニル]アミノ}ベンジル)アミノ]−6−メチルピリミジン、
4−アミノ−N−[4−({[(6−クロロ−3ピリジニル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−2メチル−N−(4−{[(2−ピリジニルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−[4−({[(2−クロロ−4−ピリジニル)カルボニル]アミノ)メチル)フェニル]−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−[4−({[(3−ブロモ−5−ピリジニル)カルボニル]アミノ)メチル)フェニル]−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−[4−({[(3−アミノ−2−ピラジニル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−{4−[(2−ピリジニルカルボニル)アミノ]フェニル}−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、4−アミノ−N−{4−[(3−ピリジニルカルボニル)アミノ]フェニル}−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4{[(2−クロロ−3−ピリジニル)カルボニル]アミノ)フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(5−ブロモ−3−ピリジニル)カルボニル]−アミノ)フェニル)−2−メチル−6キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−アミノ−3−ピラジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−アミノ−3ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2アミノ−5−ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−ヒドロキシ−5−ピリジニル)カルボニル]アミノ}−フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−ピラジニル)カルボニル]−アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2,3−ジクロロ−5−ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[3−(アミノスルホニル)−4−クロロベンゾイル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−{4−[(3−ジメチルアミノベンゾイル)アミノ]フェニル}−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{((2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)カルボニル]−アミノ}フェニル)−2−メチル−6キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[4−(4−ピペリジニルオキシ)ベンゾイル]アミノ)フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−アミノ−1,2−ベンズチアゾール−6−イル)カルボニル]−アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−{4−[(1H−ベンズイミダゾール−5−イルカルボニル)アミノ]フェニル}−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−アミノ−6−キノリニル)カルボニル]アミノ}フェニル}−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−アミノ−6−キノリニル)カルボニル]アミノ)−2メトキシフェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(2−メトキシ−4−{[(2−メチル1H−ベンズイミダゾール−5−イル)カルボニル]アミノ)フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
1,4−ジ{[(3−アミノ−2−メチルキノリン−6−イル)カルボニル]アミノ}ベンゼン、
4−アミノ−N−{4−[(1H−インダゾール−6−イルアミノ)メチル]フェニル}−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−アミノ−l,3ベンゾチアゾール−6−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、および
4−アミノ−N−(4−{[(2−アミノ−6−キノリニル)カルボニル]アミノ)−シクロヘキシル)−2−メチル−6キノリンカルボキサミド。
自体知られている方法で、式IIに示されたカルボン酸基G1と式IIIに示されたNH2基G2との間、または式IIIに示されたカルボン酸基G2と式IIに示されたNH2基G1との間に、アミド結合を形成することによって、
自体知られている方法で、式IIIに示されたカルボン酸基G3と式IVに示されたNH2基G4との間、または式IVに示されたカルボン酸基G4と式IIIに示されたNH2基G3との間に、アミド結合を形成することによって、
式IIIの構成単位と式IVの構成単位との間に、式IIIに示されたアミノ基G3による式IVに示されたハロゲン原子G4の親核置換によって、結合を形成することによって、または
式IIIの構成単位と式IVの構成単位との間に、式IVに示されたアミノ基G4による式IIIに示されたハロゲン原子G3の親核置換によって、結合を形成することによって
連結することによって製造することができる。
A) 3−アミノ−N−(4−アミノ−2−メチル−キノリン−6−イル)−プロピオンアミド
3−第三ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸2.18g(11.55ミリモル)をDMF 20mlに溶解したものに、3.78g(11.55ミリモル)のTOTUを加えた。室温で15分後、2−メチル−キノリン−4,6−ジアミン2.0g(11.55ミリモル)とN−エチルモルホリン2.66g(23ミリモル)を加えた。室温で24時間攪拌後、溶液を蒸発させ、残渣をNaHCO3の飽和水溶液で処理した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、90%トリフルオロ酢酸20mlで2時間処理した。蒸発後、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水性層を凍結乾燥して、標題化合物5.15g(76%)を得た。
MS 245.1(M+1)+。
2−アミノ−4−クロロ−6−メチルピリミジン0.05g(0.35ミリモル)、3−アミノ−N−(4−アミノ−2−メチル−キノリン−6−イル)−プロピオンアミド0.204mg (0.35ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン0.18mg (1.39ミリモル)をジメチルアセタミド5mlに溶解したものを、100℃で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をHPLCによって精製し、凍結乾燥して、標題化合物45mgを得た。
MS 352.3(M+H)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ2.20(s,3H),2.55(s,3H),2.70(m,2H),3.65(m,2H),6.1(s,NH),7.70−7.90(m,5H),8.60−8.80(br.s.,NH),13.85(br.s.,NH)。
活性: 24.30
A) 3−アミノ−N−(4−アミノ−2−メチル−キノリン−6−イル)−ベンズアミド
化合物例1A)についての方法を用いて、標題化合物1.97g(66%)を得た。
MS 393.2(M+H)+。
4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イルアミン1g(7ミリモル)をトルエン20mlに懸濁したものに、硫酸ジメチルエステル0.878g(7ミリモル)を加えた。混合物を80℃まで加熱し、攪拌した。6時間後に、更に硫酸ジメチルエステル0.878g(7ミリモル)を溶液に加えた。加熱および攪拌を更に6時間継続した。樹脂状生成物が生成し、これをトルエンから分離し、水20mlに溶解した。この溶液にNaI 1gを加え、85℃に加熱した。20℃まで冷却した後、沈澱が生成し、これを濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、740mg(37%)を得た。
MS 158.1(M)+。
化合物例1B)についての方法を用いて、標題化合物7.5mg(6%)を得た。
MS 414.2(M+H)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ2.45(s,3H),2.60(s,3H),6.40(s,1H),6.60(s,1H),7.60(m,1H),7.85(m,2H),8.05(m,2H),8.25(br.s.),8.70(br.s.),8.80(s,1H),10.60(s,1H),13.45(s,1H)。
活性:8.84
化合物例2)についての方法を、例3についても用いた。
MS 428.29(M)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ2.38(s,3H),2.58(s,3H),4.70(d,2H),6.18(s,NH),6.60(s,NH),7.54(d,2H),7.82(d,1H),8.05(m,4H),8.70(br.s.,NH2),8.78(m,1H),9.02(m,1H),13.42(br.s.,NH)。
活性:92.10
2−ピラジンカルボン酸10.5mg(0.08ミリモル)をDMF 1mlに溶解したものに、TOTU 27.9mg(0.085ミリモル)を加えた。室温で15分後、4−アミノメチル−N−(4−アミノ−2−メチル−キノリン−6−イル)−ベンズアミド55mg (0.085ミリモル)とN−エチルモルホリン39mg(0.34ミリモル)を加えた。室温で24時間攪拌した後、溶液を蒸発させ、残渣をアセトニトリルおよび0.005%トリフルオロ酢酸を含む水で処理した。沈澱を濾過して、標題化合物36.7mg(71%)を得た。
MS 413.42(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ2.58(s,3H),4.60(d,2H),6.58(s,NH),7.55(d,2H),7.81(d,1H),8.00(m,3H),8.65(br.s.,NH2),8.78(m,2H),8.90(m,1H),9.20(s,1H),9.62(m,1H),10.80(s,NH),13.38(br.s.,NH)。
活性:75.50
化合物例4)についての方法を用いて、標題化合物14.4mg(27%)を得た。
MS 427.2(M+H)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ2.55(s,3H),4.48(d,2H),6.58(s,NH),7.50(d,1H),7.58(d,2H),7.82(m,2H),7.96(d,1H),8.05(m,3H),8.20(m,1H),8.68(br.s.,NH2),8.78(s,1H),10.7(s,NH)。
活性:89.90
化合物例4)についての方法を用いて、標題化合物43.3mg(75%)を得た。
MS 482.45(M+H)+;1H−NMR(DMSO−d6) δ1.98(m,4H),2.58(s,3H),3.55(m,4H),4.60(d,2H),6.58(s,NH),7.70(d,2H),7.80(d,1H),7.95(m,3H),8.15(s,lH),8.30(s,1H),8.65(br.s.,NH2),8.75(m,1H),9.18(m,1H),10.62(s,NH),13.38(br.s.,NH)。
活性:47.90
A) 4−アミノ−N−(4−アミノフェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド
4−アミノ−2−メチル−6−キノリンカルボン酸270mg(l.0ミリモル)、4−第三ブトキシカルボニルアミノアニリン220mg 1.1ミリモル)およびトリエチルアミン0.56ml(4.0ミリモル)をDMF 10mlに溶解したものに、BOP試薬4.42mg(1.0ミリモル)を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶液を蒸発させた。残渣をNaOHの1M溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、蒸発させた。残渣を4M HCl/ジオキサンで室温で1時間処理した。蒸発後、残渣をHPLCによって精製し、凍結乾燥して、標題化合物86mg(17%)を得た。
MS 293.3(M+H)+
4−アミノ−N−(4−アミノフェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド26mg(0.05ミリモル)、2−アミノ−4−クロロ−1,6−ジメチル−ピリミジン−1−イウム17mg(0.06ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン0.262ml(0.15ミリモル)をDMF 1mlに溶解したものを、室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をHPLCによって精製し、凍結乾燥して、標題化合物22mg(66%)を得た。
MS 414.3(M+),1H−NMR(DMSO−d6) δ2.40(s,3H),2.60(s,3H),3.44(s,3H),6.25(s,1H),6.65(s,1H),7.79(br.4H),7.88(d,1H),8.25(br.1H),8.25(br.1H),8.35(d,1H),8.95(s,1H),8.99(s,1H),10.38(br.1H),10.53(s,1H),13.56(s,1H)。
活性:7.62
A) 4−アミノ−N−(3−アミノフェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド
化合物7A)についての方法を用いて、標題化合物を得た。MS 293.3。
化合物7B)についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 414.3(M+),1H−NMR(DMSO−d6) δ2.40(s,3H),2.61(s,3H),3.44(s,3H),6.29(s,1H),6.66(s,1H),7.38(t,1H),7.45(br.1H),7.85(br.1H),7.89(d,1H),8.03(br.1H),8.10(br.1H),8.35(d,1H),8.96(s,1H),9.00(br.1H),10.44(s,1H),10.54(s,1H),13.57(s,1H)。
活性:82.60
A) 4−アミノ−N−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド
化合物7A)についての方法を用いて、標題化合物を得た。MS 307.2
化合物7B)についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 428.4(M+),1H−NMR(DMSO−d6) δ2.32(s,3H),2.60(s,3H),3.38(s,3H),4.54(d,2H),6.65(s,1H),7.33(d,2H),7.74(d,2H),7.88(d,1H),8.02(br.1H),8.35(d,1H),8.96(s,1H),8.97(br.2H),10.50(s,1H),13.61(s,1H)。
活性:20.10
4−{[(4−アミノ−2−メチル−6−キノリニル)カルボニル]アミノ}ベンジルアミン27mg(0.05ミリモル)、2−アミノ−4−クロロ−6−メチルピリミジン15mg(0.1ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン0.05ml(0.3ミリモル)をDMF 1mlに溶解したものを、120℃で5時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、HPLCによって精製し、凍結乾燥して、標題化合物17mg(51%)を得た。
MS 414.3(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ2.19(s,3H),2.60(s,3H),4.56(d,2H),5.94(s,1H),6.65(s,1H),7.33(d,2H),7.75(d,2H),7.88(d,1H),8.35(d,1H),8.97(s,1H),8.96−9.01(m,2H),10.51(s,1H),12.30(br.1H),13.60(br.1H)。
活性:68.60
4−アミノ−N−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド27mg(0.05ミリモル)、2−クロロニコチン酸16mg(0.1ミリモル)およびトリエチルアミン0.035ml(0.25ミリモル)をDMF 2mlに溶解したものにDPPA 0.022ml(0.1ミリモル)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をHPLCによって精製し、凍結乾燥して、標題化合物2.7mg(8%)を得た。
MS 446.3(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ2.60(s,3H),4.48(d,2H),6.64(s,1H),7.34(d,2H),7.66(d,1H),7.73(d,2H),7.87(d,1H),8.27(dd,1H),8.35(dd,lH),8.87(s,1H),8.94(s,1H),8.98(br.2H),9.29(t,1H),10.47(s,1H)。
活性:42.90
4−アミノ−N−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド27mg(0.05ミリモル)、2−ピリジンカルボン酸7mg(0.1ミリモル)およびトリエチルアミン0.028ml(0.2ミリモル)をDMF 2mlに溶解したものにPyBrop 36mg(0.75ミリモル)を加えて、室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をHPLCによって精製し、凍結乾燥して、標題化合物7.4mg(23%)を得た。
MS 412.3(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ2.60(s,3H),4.47(d,2H),6.64(s,1H),7.33(d,2H),7.60(m,1H),7.70(d,2H),7.86(d,1H),8.00(t,1H),8.04(t,1H),8.35(d,1H),8.65(m,1H),8.94(s,1H),8.98(br.2H),9.32(t,1H)。
活性:58.40
4−アミノ−N−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド27mg(0.05ミリモル)、2−クロロピリジン−4−カルボン酸9mg(0.1ミリモル)およびトリエチルアミン0.07ml(0.5ミリモル)をジクロロメタン2mlに溶解したものにPyBrop 90mg(2.0ミリモル)を加え、室温で1日間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をHPLCによって精製し、凍結乾燥して、標題化合物17mg(74%)を得た。
MS 446.3(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.60(s,3H),4.47(d,2H),6.64(s,1H),7.34(d,2H),7.73(d,2H),7.81(dd,1H),7.87(d,1H),7.91(s,1H),8.35(dd,1H),8.57(d,1H),8.95(s,1H),9.00(br.2H),9.41(t,1H),10.47(s,1H)。
活性:90.10
化合物13についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 492.2(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.62(s,3H),4.39(d,2/3H),4.49(d,4/3H),6.66(s,1H),7.30(d,2/3H),7.37(d,4/3H),7.75(d,2H),7.89(d,1H),8.37(d,1H),8.48(s,1H),8.88(s,1H),8.96(s,1H),8.96(br.2H),9.03(s,1H),9.33(t,2/3H),10.01(t,1/3H),10.49(s,2/3H),10.52(s,1/3H)。
活性:28,80
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 428.4(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.61(s,3H),4.45(d,2H),6.65(s,1H),7.34(d,2H),7.72(d,2H),7.84(d,1H),7.88(d,1H),8.22(d,1H),8.36(d,1H),8.96(br.2H),9.28(t,1H),10.47(s,1H)。
活性:54.70
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 398.1(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.60(s,4/3H),2.74(s,2/3H),6.65(s,2/3H),6.70(s,1/3H),7.67(t,1H),7.76(d,2H),7.86−7.96(m,3H),8.08(d,1H),8.15(d,2/3H),8.29(d,1/3H),8.36(d,2/3H),8.49(d,1/3H),8.74(d,1H),8.99(br.2H),8.96(s,2/3H),9.17(s,1/3H),10.45(s,1/3H),10.50(s,2/3H),10.63(s,1/3H),10.64(s,2/3H)。
活性:43.20
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 398.1(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.60(s,3H),6.65(s,1H),7.57(dd,1H),7.77(s,4H),7.88(d,1H),8.29(d,1H),8.36(d,1H),8.76(d,1H),8.96(s,1H),9.00(br.2H),9.10(s,1H),10.46(s,1H),10.50(s,1H)。
活性:15.00
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 432.1(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.62(s,3H),6.66(s,1H),7.58(dd,1H),7.72(d,2H),7.79(d,2H),7.89(d,1H),8.09(dd,1H),8.37(d,1H),8.55(dd,1H),8.97(s,1H),9.00(br.2H),10.52(s,1H),10.66(s,1H)。
活性:52.60
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 478.0(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.60(s,3H),6.65(s,1H),7.77(s,4H),7.87(d,1H),8.36(d,1H),8.53(m,1H),8.90(d,1H),8.99(br.2H),9.06(d,2H),10.51(s,1H),10.52(s,1H)。
活性:20.90
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 414.2(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.60(s,3H),6.65(s,1H),7.58(br.1H),7.74(d,2H),7.84(d,2H),7.90(d,1H),8.28(d,1H),8.36(d,1H),8.95(s,1H),9.00(br.2H),10.49(s,1H),10.51(s,1H)。
活性:4.41
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 413.1(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.60(s,3H),6.65(s,1H),6.82(dd,1H),7.69(d,2H),7.76(d,2H),7.88(d,1H),8.15(dd,1H),8.24(d,1H),8.36(d,1H),8.96(s,1H),8.98(br.2H),10.37(s,1H),10.50(s,1H)。
活性:34.40
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 413.1(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.60(s,3H),6.65(s,1H),6.74(d,1H),7.73(s,4H),7.88(d,1H),8.12(d,1H),8.35(d,1H),8.58(d,1H),8.96(s,1H),9.00(br.2H),10.12(s,1H),10.47(s,1H)。
活性:11.10
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 414.2(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.63(s,3H),6.42(d,1H),6.54(br.1H),6.67(s,1H),7.71(d,2H),7.76(d,2H),7.90(d,1H),7.98(d,1H),8.20(br.1H),8.37(d,1H),8.98(s,1H),9.00(br.2H),10.01(s,1H),10.49(s,1H)。
活性:42.10
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 399.3(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.58(s,3H),6.63(s,1H),7.82(d,3H),7.90(d,3H),8.33(br.1H),8.80(br.1H),8.81(s,1H),8.93(d,1H),9.10(s,1H),9.29(s,1H),10.54(s,1H),10.75(s,1H)。
活性:15.20
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 466.1(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.61(s,3H),6.65(s,1H),7.75(d,2H),7.79(d,2H),7.88(d,1H),8.36(d,1H),8.62(d,1H),8.90(d,1H),8.97(br.3H),10.53(s,1H),10.57(s,1H)。
活性:22.90
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 510.2(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.61(s,3H),6.65(s,1H),7.75(s,2H),7.77(s,4H),7.83(d,1H),7.88(d,1H),8.18(dd,1H),8.36(d,1H),8.52(d,1H),8.95(s,1H),8.98(br.2H),10.50(s,1H),10.56(s,1H)。
活性:32.80
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 440.2(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.60(s,3H),6.65(s,1H),6.91(d,1H),7.21(m,1H),7.31(t,1H),7.75(s,4H),7.88(d,1H),8.36(s,1H),8.96(s,1H),9.00(br.2H),10.14(s,1H),10,47(s,1H)。
活性:46.50
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 449.5(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.60(s,3H),2.67(s,3H),6.65(s,1H),7.72(d,1H),7.76(d,2H),7.79(d,2H),7.88(d,1H),7.94(d,1H),8.23(s,1H),8.97(s,1H),9.00(br.2H),10.35(s,1H),10.49(s,1H)。
活性:9.56
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 496.2(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:1.84(br.2H),2.09(br.2H),2.61(s,3H),3.11(br.2H),3.23(br.2H),4.77(br.1H),6.65(s,1H),7.12(d,1H),7.76(s,4H),7.89(d,2H),7.96(d,2H),8.36(d,1H),8.53(br.2H),9.02(br.3H),10.12(s,1H),10.49(s,1H)。
活性:19.80
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 452.3(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.61(s,3H),6.65(s,1H),7.45(d,1H),7.77(s,4H),7.85(d,1H),7.88(d,1H),7.92(s,1H),8.36(d,1H),8.63(br.2H),8.96(s,1H),9.00(br.2H),10.31(s,1H),10.49(s,1H)。
活性:4.03
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 469.3(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.61(s,3H),6.65(s,1H),7.40(d,1H),7.77(s,4H),7.82−7.93(m,2H),8.28(s,1H),8.37(d,1H),9.02(br,2H),9.07(s,1H),10.14(s,1H),10.50(s,1H)。
活性:2.90
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 437.3(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.63(s,3H),6.68(s,1H),7.79−7.92(m,6H),8.34(s,1H),8.39(d,1H),8.64(br.1H),8.99(s,1H),9.01(br.2H),10.33(s,1H),10.51(s,1H)。
活性:7.50
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 463.3(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.61(s,3H),6.66(s,1H),7.15(d,1H),7.80(d,2H),7.85(d,2H),7.93(d,1H),8.29(d,1H),8.40(d,1H),8.45(d,1H),8.54(s,1H),9.05(br.1H),9.10(br.1H),9.25(s,1H),10.48(s,1H),10.60(s,1H)。
活性:1.70
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 493.2(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.60(s,3H),3.85(s,3H),6.65(s,1H),7.11(d,1H),7.45(d,1H),7.67(s,1H),7.73(dd,2H),7.88(d,1H),8.26(d,1H),8.40(d,2H),8.52(s,1H),8.95(br.2H),9.01(s,1H),9.64(s,1H),10.48(s,1H)。
活性:3.61
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 481.3(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.60(s,3/2H),2.68(s,3/2H),3.78(s,3/2H),3.85(s,3/2H),6.64(s,1/2H),6.65(s,1/2H),7.13(dd,1H),7.44(dd,1H),7.47(s,1/2H),7.48(s,1/2H),7.59(s,1/2H),7.62(s,1/2H),7.70(m,1H),7.72(s,1/2H),7.75(1/2H),7.86(dd,1H),7.95(s,1/2H),7.97(s,1/2H),8.25(s,1H),8.37(t,2H)m8.99(br.1H),9.57(s,1H),9.63(s,1H),10.00(s,1H),10.38(s,lH)。
活性:9.18
化合物12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS ?(M+1)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.61(s,6H),6.66(s,2H),7.79(s,4H),7.89(d,2H),8.36(dd,2H),8.96(s,1H),8.97(s,1H),8.99(br.4H),10.52(s,2H)。
活性:1.57
A) N−(4−アミノベンジル)アミノ−1H−ベンズイミダゾール
4−ニトロベンズアルデヒド0.145g(0.98ミリモル)をジクロロメタン3mlに溶解したものに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.31g(1.47ミリモル)、酢酸0.6ml(0.98ミリモル)および6−アミノインダゾール0.13g(0.98ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させた。生成する残渣をエタノール10mlに溶解させ、10%パラジウム/炭素20mgを加えて、水素雰囲気下で一晩攪拌した。触媒をセライトで濾別した。溶媒を蒸発させた後、残渣をHPLCによって精製し、凍結乾燥して、標題化合物0.2g(86%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δ:4.12(2H,br),6.50−6.70(5H,m),7.52(1H,d),7.86−7.94(2H,m),8.18(1H,br),8.29(1H,br)。
N−(4−アミノベンジル)アミノ−1H−ベンズイミダゾール25mg(0.105ミリモル)をDMF 1mlに溶解したものに、4−アミノ−2−メチル−6−キノリンカルボン酸35mg(0.105ミリモル)、WSC 26mg(0.137ミリモル)、HOBT 21mg(0.105ミリモル)およびトリエチルアミン20μl(0.105ミリモル)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、生成する残渣をHPLCによって精製し、凍結乾燥して、標題化合物10.2mg(15%)を得た。
MS 423(M+H)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:2.63(3H,br),4.30(2H,br),6.35(1H,br),6.67(2H,m),7.41(2H,d),7.75(2H,m),7.90−7.99(2H,m),8.35−8.55(3H,m),9.05(3AH,br)。
活性:2.56
A) 4−(第三ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミン
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン1.17g(10.24ミリモル)を水/THF(1:1)60mlに溶解したものに、ジ−第三ブチルジカーボネート2.25g(10.31ミリモル)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。有機溶媒を蒸発させた後、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を0.5N塩酸で抽出した。次に、水性相を1N NaOH溶液でpH 10に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、標題化合物138mg(6.3%)を得た。MS 299.4(M+H+DMSOd6)+
4−アミノキノリンカルボン酸および4−(第三ブトキシ−カルボニルアミノ)シクロヘキシルアミンを用いる例12の方法を用いて、粗製の4−アミノ−N−[4−(第三ブトキシ−カルボニルアミノ)シクロヘキシル]−2−メチル−6−キノリンカルボキサミドを得た。粗製化合物を4N HCl/ジオキサンで室温で3時間処理した。溶媒を蒸発させ、生成する残渣をHPLCによって精製し、凍結乾燥して、標題化合物を得た。
MS 299.4(M+H)+
例12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 475.4(M+H)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:1.46−1.53(4H,m),1.96(4H,br),2.61(3H,s),3.00(1H,br),3.82(1H,br),6.64(1H,s),7.36(1H,d),7.75(1H,d),7.83(1H,d),7.85(1H,br),8.15(1H,d),8.17(1H,s),8.28(1H,d),8.42(1H,d),8.84(1H,s),8.91(1H,br),8.97(1H,br),13.49(1H,s)。
活性:33.3
例12についての方法を用いて、標題化合物を得た。
MS 469.4(M+H)+,1H−NMR(DMSO−d6) δ:1.53(4H,br),1.99(4H,br),2.62(3H,s),3.00(1H,br),3.84(1H,br),6.66(1H,s),7.12(1H,d),7.71(1H,d),7.85(1H,d),8.19(1H,d),8.29(1H,d),8.40−8.47(5H,m),8.86(1H,s),8.92(1H,br),8.96(1H,br),13.52(1H,s)。
活性:28.5
ヒトフォンビルブラント因子(2.5μg/ml)を含むTBS(トリス緩衝食塩水、20mM Tris−HCl(pH 7.4)および0.15M NaCl)(50μl)を196穴プレートのそれぞれのウェルに加え、フォンビルブラント因子を固相として4℃で一晩固定した。それぞれのウェルをTBS(150μl)で1回洗浄し、5% BSA(ウシ血清アルブミン)を含むTBSで約3時間ブロックした。プレートのそれぞれのウェルをTBS(150μl)で2回洗浄した後、分析用緩衝液(Assay Buffer, 1244-106, Wallac製)25μlを化合物と共に加え、更にユーロピウム(Eu)−キレート−標識キメラGPIb−Fcタンパク質(100ng/ml)を含む分析用緩衝液(25μl)を加え、Eu−N1−ITC(N1−(p−イソチオシアネートベンジル)−ジエチレントリアミン−N1,N2,N3,N3−テトラ酢酸のEu−キレート,1244−302,Wallac製)およびボツロセチン(500ng/ml)で標識し、室温で2時間放置した。Eu−キレート−標識キメラGPIb−Fcタンパク質の製造は、特許出願明細書に詳細に記載されている(Fukuchi et al., EP1074564号明細書)。プレートのそれぞれのウェルを0.05% Tween−20を含むTBS(150μl)で5回洗浄した後、蛍光増強緩衝液(Enhancement Solution, 1244-104, Wallac製)100μlを加え、1分間振盪した。次に、ユーロピウム(Eu)の量を1420 ARVO多重標識カウンター(Wallac製,測定時間:1秒)を用いて測定した。本出願明細書に開示されている総ての化合物のIC50(50%阻害)値は、実施例に明記したように100マイクロモル未満であった。
Claims (4)
- 下記式Iの総てのそれらの立体異性体形態の化合物、任意の比率でのそれらの混合物、またはそれらの生理学的に許容可能な塩:
nは、0であり、
mは、整数0、1、2、3または4であり、
oは、整数0、1、2、3または4であり、
R1は、−(C1−C8)−アルキルであり、
R2は、−NR4R5であり、ここで、
R4およびR5は同一であるかまたは異なり、水素原子または−(C1−C8)−アルキルであり、
Aは、−CO−NH−であり、
Bは、
1. 共有結合、
2. 単環性または二環性の6〜14員アリール(ここで、アリールは、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものである)、
3. (C3−C8)−シクロアルキル、または
4. Het(ここで、Hetは、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものである)
であり、
Dは、−NH−CO−、−CO−NH−または−NH−であり、
Eは、
単環性または二環性の6〜14員アリール(ここで、アリールは、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものである)、または、
Het(ここで、Hetは、3〜10個の環原子であってその1、2、3または4個が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される同一または異なるヘテロ原子であるものを含む、飽和、部分不飽和または芳香族性の単環性または二環性の複素環系であり、且つHetは、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものである)
であり、
但し、Bが共有結合であって且つHetが二環性の複素環系であるときには、−D−(CH2)o−が結合しているHetの環は少なくとも1個のヘテロ原子を含み、
R3は、
1. −(C1−C8)−アルキル、
2. (C1−C8)−アルコキシ、
3. ヒドロキシル、
4. トリフルオロメトキシ、
5. トリフルオロメチル、
6. ハロゲン、
7. ニトロ、
8. −NR4R5(式中、R4およびR5は上記で定義した通りである)、
9. −(C1−C8)−アルキルカルボニル、
10. −CN、
11. アミノスルホニル−、
12. アミジノ、
13. グアニジノ、
14. トリ−((C1−C4)−アルキル)アンモニオ−、
15. ジ−((C1−C8)−アルキル)アミノ−、
16. (C1−C8)−アルキルアミノスルホニル−、
17. ジ−((C1−C8)−アルキル)アミノスルホニル、
18. −O−Het(式中、Hetは未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものであり、R3は上記の1〜17で定義した通りである)、または
19. Het−(式中、Hetは未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものであり、R3は上記の1〜17で定義した通りである)
であり、
Bが共有結合であるときには、mは整数1、2、3、4であり、かつ、DはNHである]。 - 下記式Iの総てのそれらの立体異性体形態の化合物、任意の比率でのそれらの混合物、またはそれらの生理学的に許容可能な塩:
nは、0であり、
mは、整数0、1、2、3または4であり、
oは、整数0、1、2、3または4であり、
R1は、−(C1−C8)−アルキルであり、
R2は、−NR4R5であり、ここで、
R4およびR5は同一であるかまたは異なり、水素原子または−(C1−C8)−アルキルであり、
Aは、−CO−NH−であり、
Bは、
1. 単環性または二環性の6〜14員アリール(ここで、アリールは、未置換であるかまたは互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものである)、
2. (C3−C8)−シクロアルキル、または
3. Het(ここで、Hetは、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものである)
であり、
Dは、−NH−CO−、−CO−NH−または−NH−であり、
Eは、
単環性または二環性の6〜14員アリール(ここで、アリールは、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものである)、または、
Het(ここで、Hetは、3〜10個の環原子であってその1、2、3または4個が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される同一または異なるヘテロ原子であるものを含む、飽和、部分不飽和または芳香族性の単環性または二環性複素環系であり、且つ、Hetは、未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものである)
であり、
但し、Bが共有結合であって且つHetが二環性の複素環系であるときには、−D−(CH2)o−が結合しているHetの環は少なくとも1個のヘテロ原子を含み、
R3は、
1. −(C1−C8)−アルキル、
2. (C1−C8)−アルコキシ、
3. ヒドロキシル、
4. トリフルオロメトキシ、
5. トリフルオロメチル、
6. ハロゲン、
7. ニトロ、
8. −NR4R5(式中、R4およびR5は上記で定義した通りである)、
9. −(C1−C8)−アルキルカルボニル、
10. −CN、
11. アミノスルホニル−、
12. アミジノ、
13. グアニジノ、
14. トリ−((C1−C4)−アルキル)アンモニオ−、
15. ジ−((C1−C8)−アルキル)アミノ−、
16. (C1−C8)−アルキルアミノスルホニル−、
17. ジ−((C1−C8)−アルキル)アミノスルホニル、
18. −O−Het(式中、Hetは未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものであり、R3は上記の1〜17で定義した通りである)、または
19. Het−(式中、Hetは未置換であるか、または互いに独立してR3によって一、二、三または四置換されてなるものであり、R3は上記の1〜17で定義した通りである)
である]。 - 式Iの化合物が、
2−アミノ−4−[(4−{[(4−アミノ−2−メチル−6−キノリニル)カルボニル]アミノ}フェニル)アミノ−1,6−ジメチルピリミジン−1−イウム、
2−アミノ−4−[(3−{[(4−アミノ−2−メチル−6−キノリニル)カルボニル]アミノ}フェニル)アミノ)−1,6−ジメチルピリミジン−1−イウム、
2−アミノ−4−[(4−{[(4−アミノ−2−メチル−6−キノリニル)カルボニル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1,6−ジメチルピリミジン−1−イウム、
2−アミノ−4−[(4−{[(4−アミノ−2−メチル−6−キノリニル)カルボニル]アミノ)ベンジル)アミノ]−6−メチルピリミジン、
4−アミノ−N−[4−({[(6−クロロ−3−ピリジニル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−2−メチル−N−(4−{[(2−ピリジニルカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−[4−({[(2−クロロ−4−ピリジニル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−[4−({[(3−ブロモ−5−ピリジニル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−[4−({[(3−アミノ−2−ピラジニル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−{4−[(2−ピリジニルカルボニル)アミノ]フェニル}−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−{4−[(3−ピリジニルカルボニル)アミノ]フェニル}−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−クロロ−3−ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(5−ブロモ−3−ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−アミノ−3−ピラジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−アミノ−3−ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−アミノ−5−ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−ヒドロキシ−5−ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−ピラジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2,3−ジクロロ−5−ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[3−(アミノスルホニル)−4−クロロベンゾイル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−{4−[(3−ジメチルアミノベンゾイル)アミノ]フェニル}−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[4−(4−ピペリジニルオキシ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−{[(2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−アミノ−1,2−ベンズチアゾール−6−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−{4−[(1H−ベンズイミダゾール−5−イルカルボニル)アミノ]フェニル}−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−アミノ−6−キノリニル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−アミノ−6−キノリニル)カルボニル]アミノ}−2−メトキシフェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(2−メトキシ−4−{[(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
1,4−ジ−{[(3−アミノ−2−メチルキノリン−6−イル)カルボニル]アミノ}ベンゼン、
4−アミノ−N−{4−[(1H−インダゾール−6−イルアミノ)メチル]フェニル}−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、
4−アミノ−N−(4−{[(2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド、または
4−アミノ−N−(4−{[(2−アミノ−6−キノリニル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−2−メチル−6−キノリンカルボキサミド
である、請求項1または2に記載の式Iの化合物。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の式Iの化合物の製造方法であって、
式II、式III、および式IV:
自体知られている方法で、式IIに示されたカルボン酸基G1と式IIIに示されたNH2基G2との間、または式IIIに示されたカルボン酸基G2と式IIに示されたNH2基G1との間に、アミド結合を形成することによって、
自体知られている方法で、式IIIに示されたカルボン酸基G3と式IVに示されたNH2基G4との間、または式IVに示されたカルボン酸基G4と式IIIに示されたNH2基G3との間に、アミド結合を形成することによって、
式IIIの構成単位と式IVの構成単位との間に、式IIIに示されたアミノ基G3による式IVに示されたハロゲン原子G4の親核置換によって、結合を形成することによって、または
式IIIの構成単位と式IVの構成単位との間に、式IVに示されたアミノ基G4による式IIIに示されたハロゲン原子G3の親核置換によって、結合を形成することによって
連結することを含んでなる、方法。
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