MXPA04011408A - Inhibidor de la interaccion de gpib-vwf, su preparacion y uso. - Google Patents

Inhibidor de la interaccion de gpib-vwf, su preparacion y uso.

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MXPA04011408A
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Abstract

La presente invencion se relaciona a compuestos de la formula (I): en donde R1, R2. A, B, D, E, n, m u o tienen los significados indicados posteriormente. Los compuestos de la formula (I) son compuestos valiosos farmacologicamente activos. Estos son inhibidores reversibles de la interaccion entre el factor von Willebrand de plasma (vWF) y el complejo Ib-IX-V de glicoproteina del receptor de plagueta sanguinea (GPIb). Estos exhiben un efecto antitrombotico y son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de enfermedades aterotromboticas.

Description

INHIBIDORES DE LA INTERACCION DE GPIB - VWF, SU PREPARACION Y USO presente invención se relaciona a compuestos de la fórmula I, en donde Rl, R2, A, B, D, E, n, m u o tienen los significados indicados posteriormente. Los compuestos de la fórmula I son compuestos farmacológicamente activos valiosos. Estos son inhibidores reversibles de interacción entre el factor von illebrand de proteina de plasma (v F) y el complejo Ib-IX-V de glicoproteína del receptor de plaqueta sanguínea (GPIb). Esta interacción provoca adhesión principal de plaquetas a la matriz subendotelial lesionada y consecuentemente agregación plaquetaria y formación de trombo. Los inhibidores de esta interacción exhiben un efecto antitrombótico y son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de enfermedades aterotrombóticas (por ejemplo: prevención de infarto al miocardio, angina inestable, síndromes coronarios agudos, enfermedad de arteria coronaria, reoclusión después de trombólisis coronaria, oclusión durante tromboplastía y restenosis coronaria, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, embolismo pulmonar, disfunción del ventrículo izquierdo, prevención secundaria de complicaciones vasculares clínicas en pacientes con enfermedad cardiovascular y cerebrovascular, aterosclerosis, co-medicación para estrategias intervencionales vasculares, etc. ) . Estos pueden en general aplicarse en condiciones en donde la interacción entre GPIb y v F conduce a impacto fisiológico indeseado o a la cura o prevención por lo cual se pretende una inhibición de la interacción entre GPIb y vWF. La WO 98/27815 describe aminoquinolinas particulares como moduladores de la actividad del receptor de quimocina para modular la función de eosinófilo y/o linfocito para la prevención y/o tratamiento de trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunoreguladores y así como patologías autoinmunes. La invención además se relaciona a procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I, su uso, en particular como ingredientes activos en productos farmacéuticos, y preparaciones farmacéuticas que los comprenden. La adhesión plaquetaria y formación de trombo son procesos complejos cruciales para hemostasis. La formación de coágulo sanguíneo es normalmente el resultado de lesión de tejido que inicia la adhesión/agregación plaquetaria y la cascada de coagulación y tiene el efecto de disminuir o prevenir flujo sanguíneo en cicatrización de heridas. Sin embargo, en ciertos estados de enfermedad la formación de coágulos sanguíneos dentro del sistema circulatorio alcanza una magnitud indeseada y es en si mismo la fuente de morbilidad que conduce potencialmente a consecuencias patológicas. '5 * Muchas * proteínas a'dh'esivas y varios receptores están implicados en este progreso complejo. Las plaquetas circulantes llegan a ser adherentes y forman un trombo oclusivo ya sea por la exposición a lesiones ateroscleróticas después de la ruptura de la plaqueta o en respuesta a tensión 0 de esfuerzo cortante patológico. Una proteína de plasma adhesiva importante es vWF, una glicoproteína multimérica con una subunidad madura de 2050 aminoácidos. Han sido identificados dos receptores de glicoproteína de membrana plaquetaria para vWF. Las plaquetas 5 inactivas unen vWF a través del complejo GPIb plaquetario. Esta interacción se induce fisiológicamente por esfuerzo cortante elevado o uniendo vWF a cualquier superficie. Subsecuentemente, vWF cambia la conformación del dominio de unión en tal manera que la interacción llega a ser posible. 0 Después de la activación, las plaquetas expresan un segundo sitio de unión para vWF, el complejo GPIIb-IIIa, que es también un sitio de unión para fibrinógeno. La activación plaquetaria induce mecanismos de amplificación que finalmente conducen a una unión plaquetaria firme. 5 El papel esencial de GPIb en adhesión plaquetaria se estableció con el uso de anticuerpos y por observaciones en un defecto genético del síndrome Bernard-Soulier en donde GPIb está ausente de las plaquetas. Las plaquetas a partir de pacientes con Bernard- Soulier se adhieren deficientemente y 'se agregan moderadamente en respuesta a v F. También, se reporta una porción de proteina de veneno de víbora la cual modula la interacción ob GPIb y vWF. La inhibición específica de la interacción de GPIb a vWF que utiliza anticuerpos monoclonales o proteínas de veneno de víbora es un medio efectivo de controlar formación de trombo provocado por lesión arterial o complicaciones trombóticas. Existe también evidencia experimental que sugiere que la inhibición de la interacción de GPIb-vWF inhibe la formación de trombo con una ventana de seguridad más amplia que abciximab un anticuerpo para GPIIb-IIIa en donde ya se activó (Kageyama, S.; Yaraamoto, H.; Nakazawa, H., Yoshimoto, R. Thromb. Res. 101 (2001) 395-404) . Sin embargo, este tipo de fármacos son únicamente calificados para aplicación intravenosa. Continuará una necesidad para agentes antitrombóticos terapéuticos seguros y efectivos para limitar o evitar formación de trombo. Es más deseable desarrollar agentes que inhiban una etapa temprana en trombogénesis como la inhibición de la interacción de GPIb-vWF. Un inhibidor específico para la interacción de GPIb-vWF que es adecuado para uso oral a largo plazo tendría un valor práctico sustancial en la práctica de la medicina. La presente invención satisface las necesidades anteriores proporcionando compuestos novedosos de la fórmula I, en donde son compuestos de peso molecular bajo e inhiben la interacción de GPIb-vWF. De este modo, la presente invención se relaciona a compuestos de la fórmula I, en donde n es el número entero cero, 1, 2, 3 ó 4; m es el número entero cero, 1, 2, 3 ó 4 ; o es el número entero cero, 1, 2 , 3 ó 4 ; Rl es alquilo de (Ci-Cs) ; R2 es -NR4R5, en donde R4 y R5 son idénticos o diferentes y son átomoss de hidrógeno o Alquilo de (Ci-C8) ; A es -NH-CO- o -CO-NH-; B . es 1. una unión covalente, 2. un arilo monocíclico o bicíclico de 6- a 14 miembros, en donde el arilo es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3, 3. cicloalquilo de (C3-C8) o 4. Het, en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3, ¦ " '-^ ¦" "* ' ¦' * ' * D es -NH-CO-, -CO-NH- o -NH-; E es un arilo monociclico o biciclico de 6 a 14 miembros, en donde el arilo es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3, o Het en donde Het es un sistema de anillo heterociclico, monociclico o biciclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 3 a 10 átomos en el anillo del cual 1, 2, 3 ó 4 son heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de las series que consisten de nitrógeno, oxigeno y azufre y en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3; con la condición de que cuando B es una unión covalente y Het es un sistema de anillo heterociclico biciclico, el anillo de Het al cual -D-(CH2)o~ se une y que contiene al menos un heteroátomo R3 es 1. alquilo de (Ci-C8) , 2. alcoxi de (Ci-C8) 3. hidroxilo, 4. trifluorometoxi, 5. trifluorometilo, 6. halógeno, 7. nitro, 8. -NR4R5, en donde R4 y R5 son como se definen anteriormente, 9. -alquilcarbonilo de (Ci-C8) , 10. -CN, 11. aminosulfonilo, 12. amidino, 13. guanidino, 14. tri- (alquilo de (Ci~C4 )) amonio-, 15. di- (alquilo de (Ci-C8) ) amino-, 16. alquilaminosulfonilo de (Ci-C8)-, 17. di (alquilo de (Ci-C8) ) aminosulfonilo, 18. -O-Het, en donde Het es independientemente 'mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1. a 17. , o 19. Het, en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1. a 17., en todas sus formas y mezclas estereoisoméricas de los mismos en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables y como se especifica además en las reivindicaciones anexas.
La presente invención se relaciona también a los compuestos de la fórmula I, en donde n es el número entero cero o 1, m es el número entero cero o 1, ¦; ~5 " o es el' número entero cero ' 1,* ' "~ " Rl es alquilo de (C1-C4) ; R2 es -NR4R5, en donde R4 y R5 son idénticos- o diferentes y son átomos de hidrógeno o alquilo de (C1-C4) ; 10 A es -NH-CO- o -CO-NH-; B es 1. una unión covalente, 2. un arilo monociclico o biciclico de 6 a 14 miembros, en donde el arilo es independientemente mono-, di-, o trisustituido o sin sustituir uno del otro por R3 o 15 3. cicloalquilo de (C3-C7) , D es -NH-CO-, -CO-NH- o -NH-; E es 1. arilo seleccionado a partir del grupo fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo y antracenilo, en donde el arilo es independientemente mono-, di- o 20 trisustituido o sin sustituir uno del otro por R3, o 2. Het se selecciona del grupo aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1 , 2 , 3-triazol , 1 , 2 , 4-triazol, piridina, piran, tiopiran, piridazina, 25 pirimidina, pirazina, 1,4-dioxina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1, 2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1, 2 , 4-triazina, 1 , 3 , 5-triazina, acepina, 1,2-diacepina, 1, 3-diacepina, 1, 4-diacepina, indol, isoindol, benzofuran, benzotiofeno, 1, 3-benzodioxol, benzo[l , 4]dioxina , 4H-benzo[l, 4]oxazina, iñda'zol", bencimidazol, benzoxa'zol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina , cromano, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalacina, piridoimidazoles , piridopiridinas, piridopirimidinas o sistemas de anillo que resultan de heterociclos listados por fusión o condensación de un anillo carbociclico , por ejemplo, derivados de benzo combinado, ciclopenta combinado, ciclohexa combinado o cicloheptano combinado de estos heterociclos, pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, 1,3-dioxolano, 2-imidazolina, imidazolidina, 4 , 5-dihidro-l , 3-oxazol, 1, 3-oxazolidina, 4, 5-dihidro-l, 3-tiazol, 1,3-tiazolidina, perhidro-1, 4-dioxano, piperazina, perhidro-1, 4-oxazina (= morfolina) , 2 , 3-dihidrobenzo[l , 4]dioxina , indolina, isoindolina, 3, 4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oxazina, perhidro-1, 4-tiazina, perhidroacepina , 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y en donde Het es independientemente mono-, di- o trisustituido o sin sustituir uno del otro por R3; R3 es 1. alquilo de (C -C^) , 2. hidroxilo, 3. halógeno, 4. -NR4R5, en donde R4 y R5 son como se definen anteriormente , 5 . aminosulfonilo-, '6". ' alquilaminosu foñi'lo de (Ci'-Cg )V 7. di- (alquilo de (C -Ce) aminosulfonilo, 8 . -alcoxi de ( C i -C8 ) , 9. -O-Het, en donde Het es como se define en lo anterior es independientemente mono-, di- o trisustituido ó sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1 . a 8 . , o 1 0 . Het-, en donde Het es como se define en lo anterior es independientemente mono-, di- o trisustituido o sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1 . a 8 . La presente invención también se relaciona a los compuestos de la fórmula I, en donde n es el número entero, cero o 1 , m es el número entero cero o 1 , o es el número entero cero o 1 , Rl es metilo; R2 es amino; A es -NH-CO o -C0-NH-; B es fenilo, en donde fenilo es independientemente mono-, di- o trisustituido o sin sustituir uno del otro por D es -NH-CO-, -CO-NH-, o -NH-; E es 1. fenilo, en donde fenilo es independientemente mono-, di- o trisustituido o sin sustituir uno del Otro "por R3,* o *' * ' " " 2. Het, que se selecciona del grupo piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, bencimidazol, benztiazol, isoquinolina, cromano, indazol, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalacina, piridoimidazoles, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropiridina, piperidina, imidazolidina, 1, 3-oxazolidina, 4, 5-dihidro-l, 3-tiazol, 1,3-tiazolidina, piperazina, indolina, isoindolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina y en donde Het es independientemente mono-, di- o trisustituido o sin sustituir uno del otro por R3; R3 es 1. metilo, 2. hidroxilo, 3. halógeno, 4. -NH2, 5. aminosulfonilo, 6. metoxilo, 7. -O-Het, en donde Het es como se define anteriormente y es independientemente mono-, di- o trisustituido o sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1. a 6., u 8. Het-, en donde Het es como se define anteriormente y es independientemente mono-, di- o trisustituido o sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1. a 6. * La presenté' invención "también* 'se relaciona a" los compuestos de la fórmula I seleccionados del grupo de 3-(2-Amino-6-metil-pirimidin-4-ilamino) -N- (4-amino-2-metil-quinolin- 6-il ) -propionamida, 2-Amino-4-[3- ( 4 -amino-2-metil-quinolin-6-ilcarbamoil ) -fenilamino]! , 6-dimetil-pirimidin-l-io, 2-Amino-4-[4- ( 4 -amino-2-metil-quinolin-6-ilcarbamoil ) -bencilaminoj-l, 6-dimetil-pirimidin-l-io, 4- ( 4-amino-2-metil-quinolin-6-ilcarbamoil) -bencilámida del ácido Pirazin-2-carboxilico, 6-Amino-N-[4- ( -amino-2-metil-quinolin-6-ilcarbamoil ) -bencil]-nicotinamida, 4- ( 4-amino-2-metil-quinolin-6-ilcarbamoil) bencilámida del ácido 6-Pirrolidin-l-il-pirazin-2-ca boxilico, 2-Amino-4-[ ( 4- { [ ( 4-amino-2-metil-6-quinolin) -carbonil]amino} fenil) amino]-l, 6-dimetilpirimidin-l-io, 2-Amino-4-[ ( 3- { [ ( 4 -amino-2-metil- 6-quinolinil ) carboniljamino } fenil ) amino]-l , 6-dimetilpirimidin-l-io, 2-Amino-4-[(4-{[(4-amino-2-metil-6-quinolinil) carbonil]amino Jbencil ) amino]-l, 6-dimetilpirimidin-1-io, 2-Amino-4-[ ( 4- { [ ( 4-amino-2-metil-6-quinolinil ) -carboniljamino } bencil ) amino]-6-metilpirimidina, 4-Amino-N-[4-( {[ ( 6-cloro-3-piridinil ) carboniljamino )metil) fenil]-2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-2-metil-N- ( 4- { [ ( 2-piridinilcarbonil ) aminojmetil } fenil ) -6-quinolin-carboxamida , 4-Amino-N-[4- ( {[ (2-cloro-4-piridinil) carboniljamino Jmetil ) fenil]-2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N-[4- ( {[ (3-bromo-5-piridinil ) cárbonilj-amino }metil ) fenil]-2-metil-6- -»-·- ' '¦ quinolincarboxamida, 4-Amino-N-[4- ( { [ ( 3-bromo-5-piridinil) carboniljamino }metil ) fenil]-2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N-[4- ( { [ ( 3-amino-2-pirazinil) carboniljamino }metil ) fenil]-2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- { -[ (2-piridinilcarbonil ) amino]fenil } -2-metil-6-quinolincarboxamida , 4-Amino-N- { 4-[ ( 3-piridinilcarbo il ) aminojfe il } -2-metil-6-quinolin-carboxamida, 4-Amino-N- ( - { [ ( 2-cloro-3-piridinil) carboniljamino} fenil) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- ( 4- {[( 5-bromo-3-piridinil) carboniljamino } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- ( 4- { [ ( 2-amino-3-pirazinil) carboniljamino} fenil) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- ( - {[( 2-amino-3-piridinil) carboniljamino} fenil) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- (4-{[ (2-amino-5-piridinil) carboniljamino} fenil) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- ( 4- {[ ( 2-hidroxi-5-piridinil) carboniljamino } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- (4-{[ (2-pirazinil) carbonilj- amino } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- ( 4- {[ (2, 3-dicloro-5-piridinil) carbonil]amino } fenil ) -2-meti1-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- (4- {[3- ( aminosulfonil ) -4-clorobenzoil]amino } fenil) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-"Amino-N- {"4-[ (S-dimetilamin'obenzoil ) ámiñojfen'i } -2-met'il-6-*¾ quinolincarboxamida , 4-Amino-N- (4-{[ ( 2-metil-lH-bencimida zol- 5-il) carbonil]-amino } fenil) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- ( 4- { [4- ( 4 -piperidiniloxi ) benzoil]amino } fenil-2-meti1- 6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- ( - {[( 2-amino-lH-bencimidazol-5-il ) carboniljamino } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- ( 4 - { [ ( 2-amino- 1, 2-benztiazol-6-il ) carbonil]-amino } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida , 4-amino-N- { 4-[ ( lH-bencimidazol-5-ilcarbonil ) amino]fenil } -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- (4-{.[ (2-amino-6-quinolinil ) carboniljamino } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- ( 4 - { [ ( 2-amino- 6-quinolinil ) carboniljamino } -2-metoxifenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- ( 2-metoxi-4- { [ ( 2-metil-lH-bencimidazol-5-il ) carboniljamino} fenil) -2-meti1-6-quinolincarboxamida, 1, 4-Di-{[ ( 3-amino-2-metilquinolin-6-il) carboniljamino } benceno, 4-Amino-N-{ 4-[ ( lH-indazol-6-ilamino ) metiljfenil } -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- ( 4- { [ ( 2-amino-l, 3-benzotiazol-6-il) carboniljamino } ciclohexil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida y 4-Amino-N- ( 4- { [ ( 2-amino- 6-quinolinil ) carboniljamino } -ciclohexil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida . En general, el significado de cualquier grupo, residuo, heteroátomo, número, etc., el cual puede ocurrir más de una vez en los compuestos de la fórmula I, es 'independiente' del significado " de'' esté* grupo, residuo,'' heteroátomo, número, etc., en cualquier otra circunstancia. Todos los grupos, residuos, heteroátomos, números, etc., que pueden ocurrir más de una vez en los compuestos de la fórmula I pueden ser idénticos o diferentes. Como se utiliza en la presente, el término alquilo se entenderá en el sentido más amplio que significa residuos de hidrocarburo que pueden ser lineales, es decir, de cadena lineal, o ramificada y que pueden ser residuos aciclicos o cíclicos o comprender cualquier combinación de subunidades acíclicas y cíclicas. Además, el término alquilo como se utiliza en la presente incluye expresamente grupos saturados así como grupos insaturados cuyos últimos grupos contienen uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres dobles uniones y/o triples uniones, con la condición de que las dobles uniones no se ubican dentro de un grupo alquilo cíclico de tal manera que resulta un sistema aromático. Todas estas afirmaciones también se aplican si un grupo alquilo ocurre como un sustituyente en otro residuo, por ejemplo, en un residuo alquiloxi, - un residuo alquiloxicarbonilo o un residuo arilalquilo. Ejemplos de residuos alquilo que contienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo, los isómeros n de todos estos residuos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2, 2-dimetilbutilo, 2-met il'pentilo, 3-metilpentilo1, 'rsohexilo,' séc-but'ilo," tér-pentilo, sec-butilo, ter-butilo o ter-pentilo. Los residuos alquilo insaturados son, por ejemplo, residuos alquenilo tales como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (=alilo) , 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo o 1, 3-pentadienilo, o residuos alquinilo tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (= propargilo) o 2-butinilo. Los residuos alquilo pueden también insaturarse cuando se sustituyen. Ejemplos de residuos alquilo cíclicos son residuos cicloalquilo que contienen 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono en el anillo como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que pueden también sustituirse y/o insaturarse. Los grupos alquilo cíclico insaturados y grupos cicloalquilo insaturados como por ejemplo, ciclopentenilo o ciclohexenilo pueden unirse a través de cualquier átomo de carbono. Por supuesto, un grupo alquilo cíclico tiene que contener al menos tres átomos de carbono, y un grupo alquilo insaturado tiene que contener al menos dos átomos de carbono. De este modo, un grupo como alquilo de (C±-C3) se entenderá como que comprende entre otros, alquilo de (Cx-Cs) acíclico saturado, cicloalquilo de (C3-C6) , y alquilo de (C2-C8) insaturado como alquenilo de (C2-Cs) o alquinilo de (C2-C8) - De manera similar, un grupo como alquilo de (C1-C4) se entenderá como que comprende, entre otros, alquilo de (C1-C4) 5' ací'clico saturado, "y al'qui o ,;de '- (C2-C4)' insaturado como alquenilo de (C2-C4) o alquinilo de (C2-C4). A menos que se establezca de otra manera, el término alquilo comprende preferiblemente residuos hidrocarburo saturados aciclicos que tienen de uno a seis 0 átomos de carbono y que pueden ser lineales o ramificados. Un grupo particular de residuos alquilo aciclicos saturados se forma por residuos alquilo de (C1-C4) , como metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tBu. A menos que se establezca de otra manera, y sin ,5 relación de cualquier sustituyente especifico unidos a grupos alquilo que se indican en la definición de los compuestos de la fórmula I, los grupos alquilo pueden en general sustituirse o no sustituirse por uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres, sust ituyentes idénticos o diferentes. Cualquier 0 clase de sustituyentes presentes en los residuos alquilo sustituidos pueden presentarse en cualquier posición deseada a condición de que la sustitución no conduzca a una molécula inestable: Ejemplos de residuos alquilo sustituidos son residuos alquilo en donde uno o más, por ejemplo, 1, 2 ó 3, 5 átomos de hidrógeno se reemplazan con átomos de halógeno, en particular átomos de flúor. El término arilo se refiere a un residuo hidrocarburo monociclico o policiclico en donde al menos un anillo carbociclico se presenta, el cual tiene un sistema pi electrón conjugado. -En -un grupo arilo de ~ (C5-Ci4)' se presentan de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de grupos arilo de (C6-Ci4) son fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo o antracenilo. Ejemplos de grupos arilo de (C6-C10) son fenilo o naftilo. A menos que se establezca de otra manera, y con respecto de cualesquier sustituyente especifico unidos a los grupos arilo que se indican en la definición de los compuestos de la fórmula I, los grupos arilo, por ejemplo, fenilo, naftilo o fluorenilo, pueden en general sustituirse o no sustituirse por uno o más, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes idénticos o diferentes. Los grupos arilo pueden unirse a través de cualquier posición deseada, y en grupos arilo sustituido, los sustituyentes pueden ubicarse en cualquier posición deseada. En los grupos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede ubicarse en la posición 2, la posición 3 o la posición 4. Si un grupo fenilo transporta dos sustituyentes, estos pueden ubicarse en la posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, .posición 3,4 o posición 3,5. En los grupos fenilo que transportan tres sustituyentes, los sustituyentes pueden ubicarse en la posición 2,3,4, posición 2,3,5, posición 2,3,6, posición 2,4,5, posición 2,4,6, o posición ·3,4,5. Los grupos naftilo pueden ser 1-naftilo y 2-naftilo. En los grupos naftilo sustituidos, los sustituyentes pueden ubicarse en cualquier " ~*5 'posición, por1 ejemplOwen grupos^ 1—naftilo- monosustituidos -en -«· - la posición 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8 y en grupos 2-naftilo monosustituidos en la posición 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8. Los grupos bifenilo pueden ser bifenil-2-ilo, bifenil-3-ilo o bifenil-4-ilo. Los grupos fluorenilo pueden unirse a través 10 de la posición 1-, 2-, 3-, 4-, o 9. En los grupos fluorenilo monosustituidos unidos a través de la posición 9, el sustituyente se presenta preferiblemente en la posición 1-, 2-, 3-, o 4. Las afirmaciones anteriores se relacionan a grupos 15 arilo que tienen aplicación correspondientemente con los grupos divalentes derivados de grupos arilo, es decir, grupos arileno como fenileno que pueden ser 1 , 2-fenileno, 1,3- fenileno o 1,4-fenileno sustituidos o no sustituidos o naftaleno que puede ser 1, 2-naftalendiilo, 1, 3-naftalendiilo, 20 1, 4-naftalendiilo, 1, 5-naftalendiilo, 1, 6-naftalendiilo, 1,7- naftalendiilo, 1, 8-naftalendiilo, 2 , 3-naftalendiilo, 2,6- naftalendiilo o 2, 7-naftalendiilo sustituido o sin sustituir. El grupo Het comprende grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos en el anillo en el sistema de 25 anillo heterociclico, monociclico o biciclico principal. En los grupos Het monocícl icos, el anillo heterociclico preferiblemente es un anillo de 3 miembros, 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros, particularmente de preferencia un anillo de 5 miembros o 6 miembros. En los grupos Het biciclicos1 ' preferiblemente · dos^-anillos combinados- * se presentan uno de los cuales es un anillo de 5 miembros o anillo heterociclico de 6 miembros y el otro del cual, es un anillo heterociclico o carbociclico de 5 miembros o 6 miembros, es decir, un . Het en el anillo biciclico preferiblemente contiene 8, 9 o 10 átomos en el anillo, particularmente de preferencia 9 ó 10 átomos en el anillo. Het comprende sistemas de anillo heterociclico saturados que no contienen cualesquier uniones dobles dentro de los anillos, asi como sistemas de anillo heterociclico insaturado que incluye sistemas de anillo heterociclico monoinsaturado y poliinsaturado que contienen uno o más, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco uniones dobles dentro de los anillos a condición de que el sistema resultante sea estable. Los anillos insaturados pueden ser parcialmente insaturados o no aromáticos, o pueden ser aromáticos, es decir uniones dobles dentro de los anillos en el grupo Het pueden disponerse de tal manera que resulta un sistema de pi electrón conjugado. Los anillos aromáticos en un grupo Het pueden ser anillos de 5 miembros o 6 miembros, es decir, grupos aromáticos en un grupo Het que contiene 5 a 10 átomos en el anillo. Los anillos aromáticos en un grupo Het de este modo comprenden heterociclos monocíclicos y heterociclos biciclicos de 5 miembros y 6 miembros y compuestos de dos anillos de 5 miembros, un anillo de 5 miembros y un anillo de 6 miembros, -o dos anillos- de 6 miembros. » En ¦ los grupos aromáticos biciclicos en un grupo Het uno o ambos anillos pueden contener heteroátomos . Los grupos Het aromáticos pueden también referirse por el término habitual heteroarilo para el cual todas las definiciones y explicaciones anteriores y siguientes se relacionan a Het que tiene aplicación correspondientemente. En un grupo Het preferiblemente se presentan 1 ó 2 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre. En general, los heteroátomos en el anillo pueden presentarse en cualquier combinación deseada y en cualquiera de las posiciones deseadas con respecto entre si a condición de que el sistema heterociclico resultante se conozca en la técnica y sea estable y adecuado como un subgrupo en una sustancia de fármaco. Ejemplos de estructuras principales de heterociclos del cual el grupo Het y cualesquiera otro grupos heterociclicos puedan derivarse con aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, piridina, piran, tiopiran, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,4-dioxina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1, 4-tiazina, 1,2,3- triazina, 1, 2, 4-triazina, 1 , 3, 5-triazina, acepina, 1,2- diacepina, 1, 3-diacepina, 1 , 4-diacepina, indol, isoindol, '""5 -benzofurano, benzotiofeno, 1,-3-benzodioxol,. benzol, 4]dioxina, 4H-benzo[l , 4]oxazina, indazol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, cromano, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalacina, piridoimidazoles, piridopiridinas , piridopirimidinas , etc., así como sistemas de anillo que resultan de -los heterociclos listados por fusión (o condensación) de un anillo carbocíclico, por ejemplo, derivados de benzo combinado, ciclopenta combinado, ciclohexa combinado o ciclohepta combinado de estos heterociclos. 15 El hecho de que muchos de los nombres listados anteriormente de heterociclos sean los nombres químicos de los sistemas de anillo insaturado o aromático no implica que los qrupos Het y otros qrupos heterocíclicos puedan únicamente derivarse del sistema de anillo insaturado respectivo. Los nombres en la presente únicamente sirven para describir el sistema de anillo con respecto al tamaño del anillo ¦ y el número de heteroátomos y sus posiciones relativas. Como se explica anteriormente, por ejemplo un grupo Het puede ser saturado o parcialmente saturado o aromático, y puede de este modo derivarse no únicamente de los heterociclos listados anteriormente mismos, sino también de todos sus análogos parcial o completamente hidrogenados y también de sus análogos más altamente insaturados si es aplicable. Como ejemplos de análogos completa o parcialmente hidrogenados de* los heterociclos. - listados ., anteriormente a partir de lo cual un grupo Het y cualquier otro grupo heterociclico puede derivarse lo siguiente, puede mencionarse: pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, 1 , 3-dioxolano, 2-imidazolina, imidazolidiná, 4,5-dihidro-1 , 3-oxazol, 1 , 3-oxazolidina, , 5-dihidro-l, 3-tiazol, 1.3-tiazolidina, perhidro-1, 4-dioxano, piperazina, perhidro- 1.4-oxazina (= morfolina) , 2 , 3-dihidrobenzo[l , 4]dioxina, 3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oxazina, perhidro-1, -tiazina ' (= tiomorfolina) , perhidroacepina, indolina, isoindolina, 1,2,3, -tetrahidroquinolina, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, etc . El grupo Het y otro de todos los demás grupos heterociclicos pueden unirse a través de cualquier átomo de carbono en el anillo, y en el caso de heterociclos de nitrógeno a través de cualquier átomo de nitrógeno del anillo adecuado, si es aplicable. De este modo, por ejemplo, un grupo pirrolilo puede ser pirrol-l-ilo, pirrol-2-ilo o pirrol-3-ilo, un grupo pirrolidinilo puede ser pirrolidin-1-ilo (= pirrolidino) , pirrolidin-2-ilo o pirrolidin-3-ilo, un grupo piridinilo puede ser piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, un grupo piperidinilo puede ser piperidin-1- ilo (= piperidino) , piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo o piperidin-3-ilo . El furilo puede ser furan-2-ilo o fur-3-ilo, »5 - -"tienilo puede ser tiofen-2-ilO o- tiofen-3-ilo, imidazolilo puece ser imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, o imicazol-5-ilo, 1, 3-oxazolilo puede ser 1, 3-oxazol-2-ilo, 1, 3-oxazol-4-ilo o 1 , 3-oxazol-5-ilo, 1 , 3-tiazolilo puede ser 1, 3-tiazol-2-ilo, 1 , 3-tiazol-4-ílo o 1 , 3-tiazol-5-ilo, 0 pirimidinilo puede ser pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo (= pirimidin-6-ilo) o pirimidin-5-ilo, piperazinilo puede ser piperazin-l-ilo (= piperazin- -ilo = piperazino) o piperazin- 2-ilo. El indolilo puede ser indol-l-ilo, indol-2-ilo, indol- 3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo o indol-7-ilo. 5 De manera similar los grupos bencimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazol pueden unirse a través de la posición 2 y a través de cualquiera de las posiciones 4, 5, 6 y 7. El quinolinil puede ser quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-7- 0 ilo, o quinolin-8-ilo, isoquinolinilo puede ser isoquinolin- 1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5- ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo o isoquinolin-8- ilo. Además se unirse a través de cualquiera de las posiciones indicadas para quinolinilo e isoquinolinilo, 5 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinilo y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo puede unirse también a través de los átomos de nitrógeno en la posición 1 y la posición 2, respectivamente . A menos que se establezca de otra manera, y con respecto de cualesquiera -de los- sustituyentes .específicos, en los grupos arilo, los grupos Het o cualesquiera de otros grupos heterocíclicos que se indican en la definición de los compuestos de la fórmula I, los grupos arilo, grupos Het y otros grupos heterocíclicos pueden sustituirse no sustituirse en los átomos de carbono en el anillo con uno o más por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes idénticos o diferentes como alquilo de (C1-C4) , alquiloxi de (C1-C4) , halógeno, nitro, amino, alquilamino de (C1-C4) , di (alquilo de (C1-C4 ) amino, trifluorometilo, trifluorometoxi , hidroxi, oxo, hidroximetilo, metilendioxi , etilendioxi, ciano, metilsulfonilo, etc. Los sustituyentes pueden presentarse en cualquier posición deseada a condición de que resulte una molécula estable. Preferiblemente, no más de dos grupos nitro se presentan en los compuestos de la fórmula I. Además, a menos que se establezca de otra manera, y con respecto de cualesquiera de los sustituyentes específicos en los grupos Het o cualesquiera de todos los demás grupos heterocíclicos que son indicados en la definición de los compuestos de la fórmula I, los grupos Het y otros grupos heterocíclicos pueden en cada átomo de nitrógeno en el anillo adecuado independientemente uno del otro no estar sustituido, es decir, transportar un átomo de hidrógeno, o sustituirse por ejemplo, por alquilo de (Ci-C@) , por ejemplo, alquilo de (C1-C4) tal como metilo o etilo, opcionalmente fenilo "5·* 'sustituido-,- fenilal-quilo 'de- -(CI-CÍ ) ,- por · ej emplo, benci-lo. Los.. ^ heterociclos de nitrógeno adecuados pueden también presentarse como sales cuaternarias. Las explicaciones se relacionan con el grupo Het correspondientemente aplica con grupos Het divalentes que 0 incluye grupos heteroaromáticos divalentes que pueden unirse a través de cualquiera de dos átomos de carbono en el anillo y en el caso de los heterociclos de nitrógeno a través de cualquier átomo de carbono y cualquier átomo de nitrógeno en el anillo adecuado o a través de cualquiera de dos átomos de 5 nitrógeno adecuado. Por ejemplo, un grupo piridindiilo puede ser piridin-2 , 3-diilo, piridin-2 , 4-diilo, piridin-2, 5-diilo, piridin-2, 6-diilo, piridin-3, 4-diilo o piridin-3, 5-diilo, un grupo piperidindiilo puede ser, entre otros, piperidin-1 , 2- diilo, piperidin-1 , 3-diilo, piperidin-1 , 4-diilo, piperidin- 0. 2, 3-diilo, piperidin-2 , 4-diilo o piperidin-3, 5-diilo, un grupo piperazindiilo puede ser, entre otros piperazin-1 , 3- diilo, piperazin-1, 4-diilo, piperazin-2 , 3-diilo, piperazin- 2, 5-diilo, etc. El halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, 5 preferiblemente, flúor, cloro o bromo.
Las sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula I son sales no tóxicas que son fisiológicamente aceptables, en particular sales farmacéuticamente utilizables. Tales sales de los compuestos de la fórmula- I que * contienen grupos acídicos.,=,por ·. ejemplo, . un grupo carboxi COOH, son por ejemplo sales de metal álcali o sales de metal alcalinotérreo tales como sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio y sales de calcio, y también sales con iones de amonio cuaternario fisiológicamente tolerables tales como tetrametilamonio o tetraetilamonio, y sales de adición de ácido con amoniaco y aminas orgánicas fisiológicamente tolerables, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina , etilamina, trietilamina, etanolamina o tris- ( 2-hidroxietil ) amina . Los grupos básicos contenidos en los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, grupos amino o grupos amidino, forman sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o con ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos sulfónicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico . La presente invención también incluye sales de adición de ácido de los compuestos de la fó'rmula I, las cuales contienen por ejemplo, dos grupos básicos, con uno o dos equivalentes acidicos. Las sales de los compuestos de la fórmula. I pueden obtenerse por métodos habituales conocidos por aquellos expertos en - la» -técnica,--.por» ejemplo, combinando», un . compuesto de la fórmula I con un ácido o base inorgánica u orgánica en un solvente o diluyente, o de otras sales por intercambio de catión o intercambio de ión. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la fórmula I que, debido a la tolerabilidad fisiológicamente baja, no es directamente adecuada para uso en farmacéuticos, pero son adecuados, por ejemplo, como intermediarios para llevar a cabo además modificaciones químicas de los compuestos de la fórmula I o como materiales de partida para la preparación de sales fisiológicamente tolerables. Los aniones de los ácidos mencionados que pueden presentarse en sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I, son también ejemplos de aniones que pueden presentarse en los compuestos de la fórmula I, si contienen uno o más grupos positivamente cargados como sustituyentes de trialquilamonio, es decir, grupos de la fórmula (alquilo) 3N+ unidos a través del átomo de nitrógeno positivamente cargado, representando R3, o átomos de nitrógeno el anillo cuaternizado en los grupos heterocíclicos . En general, un compuesto de la fórmula I contiene uno o más aniones o anión fisiológicamente tolerables equivalentes como contraiones si contiene uno o más grupos positivamente cargados de forma permanente como trialquilamonio . Los átomos de carbono ópticamente activos presentes en los compuestos deo la .fórmula L. ¡pueden-, independientemente .„ entre si tener la configuración R o la configuración S. Los compuestos de la fórmula I pueden presentarse en la forma de enantiómeros puros o diastereómeros puros o en la forma de mezclas de enantiómeros o diastereómeros, por ejemplo en la forma de racematos. La presente invención se relaciona a enantiómeros puros y mezclas de enantiómeros asi como a diastereómeros puros y mezclas de diastereómeros. La invención comprende mezclas de dos o de más de dos estereoisómeros de la fórmula I, y comprende todas las relaciones de los estereoisómeros en las mezclas. En caso que los compuestos de la fórmula I puedan presentarse como isómeros E o isómeros Z (o isómeros cis o isómeros trans) la invención se relaciona a ambos isómeros E puros e isómeros Z puros y a mezclas de E/Z en todas las relaciones. La invención también comprende todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I. Los diastereómeros, incluyendo isómeros E/Z, pueden separarse en los isómeros individuales, por ejemplo, por cromatografía. Los racematos pueden separarse en los dos enantiómeros por métodos habituales, por ejemplo, por cromatografía en fases quirales o por resolución, por ejemplo por cristalización de sales diastereoméricas obtenidas con ácidos o bases ópticamente activas. Los compuestos estereoquímicamente uniformes de la fórmula I pueden también obtenerse empleando materiales de -partida estereoquímicamente uniforme o utilizando reacciones estereoselectivas . La invención también incluye derivados y modificaciones de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, pro-fármacos, formas protegidas y otros derivados fisiológicamente tolerables, así como metabolitos activos de los compuestos de la fórmula I. La invención se relaciona en particular a pro-fármacos y formas protegidas de los compuestos de la fórmula I, que pueden convertirse en compuestos de la fórmula I bajo condiciones fisiológicas. Los pro-fármacos adecuados para los compuestos de la fórmula I, es decir, derivados químicamente modificados de los compuestos de la fórmula I tienen propiedades que se mejoran en una forma deseada, por ejemplo con respecto a la solubilidad, biodisponibilidad o duración de acción, se conocen por aquellos expertos en la técnica. Más información detallada -con relación a pro-fármacos se encuentra en la literatura estándar como, por ejemplo, Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed. ) , Elsevier, 1985, Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Revie s 19 (1996) 115-130; o H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443 que se incorporan todos en la presente para referencia. Los pro-fármacos adecuados para los compuestos de la fórmula I son pro-fármacos de acilo especialmente y pro-fármacos de carbamato de grupos que contienen nitrógeno acilatable tales como grupos amino y el --.:-~5 grupo guanidino y también · profármacos éster · y pro-fármacos amida de grupos de ácido carboxilico que pueden presentarse en los compuestos de la fórmula I. En los pro-fármacos acilo y pro-fármacos carbamato uno o más, por ejemplo uno o dos átomos de hidrógeno o átomos de nitrógeno en tales grupos se reemplazan con un grupo acilo o un carbamato, preferiblemente un grupo alquiloxicarbonilo de Ci-C^) . Los grupos acilo y grupos carbamato adecuados para pro-fármacos acilo y profármacos carbamatos son, por ejemplo, los grupos Rpl-C0- y Rp20-CO, en donde Rpl es hidrógeno, alquilo de (Ci-Ci8) , cicloalquilo de (C3-C8) , cicloalquilo de (C3-C8 ) -alquilo de (C1-C4) , arilo de (Ce-Cu), Het-, arilo de ( ^-Cn ) -alquilo de (C1-C4) , o Het-alquilo de (C1-C4) , y en donde Rp2 tiene los significados indicados para Rpl con la excepción del hidrógeno . 20 También con respecto a todos los compuestos preferidos de la fórmula I todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en cualquier relación y sus sales fisiológicamente aceptables explícitamente son un tema de la presente invención, así como sus pro-fármacos. De manera similar, también en todos los compuestos preferidos de la fórmula I, todos los residuos que se presentan más de una vez en la molécula son independientes entre si y pueden ser idénticos o diferentes. La presente invención también se relaciona a procesos - de- preparación--por - los cuales ,los compuestos^de la. fórmula I son obtenibles. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse generalmente por enlace con dos o más fragmentos (o bloques de construcción) que pueden derivarse retrosintéticamente a partir de la fórmula I. En la preparación de los compuestos de la fórmula I, puede generalmente ser ventajoso o necesario en el curso de la síntesis para introducir grupos funcionales que podrían conducir a reacciones indeseadas o reacciones secundarias en una etapa de síntesis en la forma de precursores que se convierten después en los grupos funcionales deseados. Como ejemplos de grupos precursores, pueden verificarse los grupos ciano los cuales pueden convertirse después en grupos amidino, o grupos nitro que pueden convertirse en grupos amino. Los grupos de protección (o grupos de bloqueo) que pueden presentarse en grupos funcionales incluyen alilo, ter-butilo, bencilo, aliloxicarbonilo (Alloc) , ter-butoxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Z) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) como grupos de protección para hidroxi, ácido carboxílico, grupos amino, amidino y guanidino.
En particular, en la preparación de los compuestos de la fórmula I, los bloques de construcción pueden conectarse realizando una o más reacciones de condensación y/o reacciones de sustitución tales como acoplamientos de amida,, es decir, ¦ formando - una unión, amida ..entre -un grupo, ácido carboxilico de un bloque de construcción y un grupo amino de otro bloque de construcción, o por una sustitución nucleofilica de un grupo saliente de un bloque de construcción o por un grupo nucleofilico de otro bloque de construcción, es decir, por sustitución de un halógeno de un bloque de construcción por un grupo amino de otro bloque de construcción. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse por enlace de los bloques de construcción de las fórmulas II, III y IV. por medio de la formación en una manera conocida per se de una unión de amida entre el grupo Gl del ácido carboxilico descrito en la fórmula II y el grupo G2 de NH2 descrito en la fórmula III o entre el grupo G2 del ácido carboxilico descrito en al fórmula III y el grupo Gl de H2 descrito en al fórmula II o por medio de la formación de una manera conocida per se' de una unión de amida entre el grupo G3 del ácido carboxilico descrito en la fórmula III y el grupo G4 de NH2 - -- 5 descrito-, en- =.la- fórmula. IV^-.o entre ,-el grupo ... G4 del ácido carboxilico descrito en la fórmula IV y el grupo G3 de ?¾ descrito en la fórmula III o por medio de la formación de una unión entre el bloque de construcción de la fórmula III y el bloque de 10 construcción de la fórmula IV por sustitución nucleofilica de un átomo de halógeno G4 descrito en la fórmula IV por un grupo G3 amino descrito en la fórmula III o por medio de la formación de una' unión entre el bloque de construcción de la fórmula III y el bloque de 15 construcción de la fórmula IV por sustitución nucleofilica de un átomo de halógeno G3 descrito en la fórmula III por un grupo amino G4 descrito en la fórmula IV. En los compuestos de las fórmulas II, III y IV, los grupos y números m, n, o, R1, R2, B y E son como se definen 20 anteriormente. En general, además en las indicaciones de los grupos y sustituyentes dados anteriormente, en los compuestos de las fórmulas II, III y IV, los grupos funcionales pueden también presentarse en la forma de grupos precursores que se convierten después en los grupos presentes en los compuestos 25 de la fórmula I, o pueden presentarse en forma protegida.
Los compuestos de partida de las fórmula II, III y IV y los otros compuestos que se emplean en la síntesis de los compuestos de la fórmula I para introducir ciertas unidades estructurales, están comercialmente disponibles o ""-5 pueden- - fácilmente prepararle .-a- partir .de., compuestos comercialmente disponibles por o análogamente a procedimientos descritos después o en la literatura que está fácilmente disponible para aquellos expertos en la técnica, es decir, el bloque de construcción de la fórmula II puede prepararse por un procedimiento descrito en T.J. Lanza et al J. Med. Chem. 1992, 35, 252-258. Para la preparación de los compuestos de la fórmula I, primero los compuestos de las fórmulas II y III pueden enlazarse y el producto intermedio resultante entonces se 5 condensa o enlaza con un compuesto de la fórmula IV para dar un compuesto de la fórmula I. Justo así, primero los compuestos de las fórmulas III y IV pueden condensarse o enlazarse y el producto intermedio resultante . se enlaza entonces a un compuesto de la fórmula II para dar un compuesto de la fórmula I. Después, cualquier etapa de reacción en el curso de tales etapas de protección y desprotección de síntesis y conversiones de los grupos precursores en los grupos finales deseados puede llevarse a cabo y pueden hacerse las modificaciones adicionales. 25 Varios métodos generales para la formación de una unión de amida que puede emplearse en la síntesis de los compuestos de la fórmula I justo así bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, a partir de química de péptido. Una etapa de acoplamiento de amida puede llevarse a . cabo- .favorablemente empleando .un ácido carboxílico.„ libre, es decir un compuesto de la fórmula II o un producto de acoplamiento intermedio en donde un grupo como GI que se hace reaccionar en esa etapa es un grupo COOH, activando ese grupo ácido carboxílico, preferiblemente in situ, por medio de un reactivo de acoplamiento habitual tal como una carbodiimida como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o diisopropilcarbodiimida (DIC) o un N, N' -carbonildiazol como N, N' -carbonildiimidazol o una sal de uronio como tetrafluoroborato de 0- (( ciano ( etoxicarbonil ) metilen ) amino ) -1 , 1 , 3 , 3-tetrametiluronio (TOTU) o hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il ) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (HATU) , o un éster del ácido clorofórmico como cloroformiato de etilo o cl-oroformiato de isobutilo o cloruro de tosilo, o anhídrido del ácido propilfosfónico, u otros, y luego hacer reaccionar el derivado de ácido carboxílico con un compuesto amino de la fórmula III. Una unión de amida puede formarse también haciendo reaccionar un compuesto amino con un haluro del ácido carboxílico, en particular un cloruro de ácido carboxílico, que puede prepararse en una etapa separada o in situ a partir de un ácido carboxílico y, por ejemplo, cloruro de tionilo, o un éster del ácido carboxílico o tioéster, por ejemplo, un metiléster, etiléster, feniléster, nitrofeniléste , pentafluorofeniléster , metiltioéster, feniltioéster o piridin-2-iltio-éster . = *·- 5 ¦ Las reacciones: de ¦ activación . y . reacciones . de acoplamiento se realizan usualmente en la presencia de un solvente inerte (o diluyente) por ejemplo en la presencia de un solvente aprótico como dimetil formamida (DMF) , tetrahidrofurano (THF) , dimetilsulfóxido (DMSO) , triamida hexametilfosfórica (HMPT), 1 , 2-dimetoxietano (DME), dioxano u otros, o en la mezcla de tales solventes. Dependiendo del proceso especifico, la temperatura de reacción puede variarse sobre un amplio rango y ser, por ejemplo, de aproximadamente -20 °C a la temperatura de ebullición del solvente o diluyente. También dependiendo del proceso especifico, puede ser necesario o ventajoso agregarse en una cantidad adecuada uno o más agentes auxiliares, por ejemplo, una base como una amina terciaria, tal como N-etilmorfolina, trietilamina o diisopropiletilamina o un alcoholato de metal álcali, tal como metóxido de sodio o ter-butóxido de potasio para ajustar el pH o neutralizando un ácido que se forma o para liberar la base libre de un compuesto amino que se emplea en la forma de una sal de adición acidica, o un N-hidroxiazol como 1- hidroxibenzotriazol o un catalizador como 4- 25 dimetilaminopiridina . Los detalles en los métodos para la preparación de derivados del ácido carboxilico activado y la formación de uniones amida y uniones de éster asi como la literatura fuente se dan en varias referencias estándares como por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. , John Wiley & Sons,.. 1992;. o Houben-Weyl, Methoden der organischen CEIME [Methods of Organics Chemistry], Georg Thieme Verlag. Los grupos protectores que pueden presentarse todavía en los productos obtenidos en la reacción de acoplamiento se remueven entonces por procedimientos estándares. Por ejemplo, los grupos de protección de ter-butilo, en particular un grupo ter-butoxicarbonilo que es una forma protegida de un grupo amino, puede desprotegerse, es decir, convertirse en el grupo amino, por tratamiento con ácido trifluoroacético . Como ya se explicó, después de la reacción de acoplamiento también los grupos funcionales pueden generarse a partir de los grupos precursores adecuados. Además, una conversión en una sal fisiológicamente tolerable o un pro-fármaco de un compuesto de la fórmula I puede entonces llevarse a cabo por procesos conocidos. En general, una mezcla de reacción que contiene un compuesto final de la fórmula.. I o un intermediario se desarrolla y, si se desea, el producto se purifica entonces por procesos habituales conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto sintetizado puede purificarse utili2ando métodos bien conocidos tales como cristalización, cromatografía o cromatografía líquida de rendimiento elevado de fase inversa (RP-HPLC) u otros métodos de separación basados, por ejemplo, en él tamaño, carga o hidrofobicidad del- compuesto, De,r «manera . similar, métodos bien conocidos tales como NMR, IR y espectrometría de masa (MS) pueden utilizarse para caracterizar un compuesto de la invención. Las reacciones descritas anteriormente y después que se llevan a cabo en la síntesis de los compuestos de la fórmula I pueden llevarse a cabo generalmente de acuerdo a los métodos de la química de fase de solución convencional. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en los ejemplos. Los compuestos de la presente invención inhiben la etapa inicial de la trombogénesis . En particular, son inhibidores de la interacción entre el complejo GPIb de glicoproteína de superficie plaquetaria y el factor von Willebrand de proteína de plasma y preferiblemente no muestra una modulación esencial de la actividad del receptor de quimocina como por ejemplo medido en un ensayo de unión CCR-1 y/o CCR-5 como se describe por ejemplo en Van Riper et al. (1993) J. Exp. Med., 177, 851-856 o en un ensayo de unión CCR-2 y/o CCR-3 , como se describe en por ejemplo Daugherty et al. (1996) J. Exp. Med., 183, 2349-2354. Se muestra la actividad de los compuestos de la formula I por un ensayo de unión basado en Eu en donde la unión del factor von Willebrand humano a una proteina GPIb-Fc quimérica etiquetada con quelato (Eu) de europio se indujo por botrocetina. La preparación de la proteina GPIb-Fc quimérica etiquetada».,con .,. quelato- Eu_.se describe en detalle en una solicitud de patente (Fukuchi et al., EP1074564) . Los valores IC50 (inhibición para 50%) de todos los compuestos de la fórmula I fueron menores de 100 microM. En vista de su capacidad para inhibir la interacción entre GPIb y vWF de los compuestos de la fórmula I son útiles los compuestos farmacológicamente activos que son adecuados, por ejemplo, para influenciar la agregación plaquetaria y para el tratamiento, incluyendo terapia y profilaxis, de enfermedades tales como, por ejemplo, trastornos cardiovasculares, . enfermedades tromboembólicas o restenosis. La invención también se relaciona al tratamiento de estados de enfermedad tales como formación de trombo anormal, infarto al miocardio, infarto al miocardio agudo, angina inestable, síndromes coronarios agudos, enfermedad arterial coronaria, reoclusión después de trombólisis coronaria, oclusión durante tromboplastía, restenosis coronaria, tromboerabolismo, embolismo pulmonar, disfunción ventricuiar izquierda, prevención secundaria de complicaciones vasculares clínicas en pacientes con . enfermedad cardiovascular y cerebrovascular , obstrucción del vaso sanguíneo aguda asociado con terapia trombolítica o angioplastía coronaria transluminal percutánea, ataques isquémicos transitorios, apoplejía, aterosclerosis, co-medicación a estrategias intervencionales -. vasculares, formación de trombo patológico que ocurre en las venas de las extremidades inferiores después de cirugía abdominal, de rodilla y cadera, un riesgo de tromboembolismo pulmonar, o coagulatopia intravascular sistémica diseminada que ocurre en sistemas vasculares durante choque séptico, ciertas infecciones virales o cáncer. La presente invención también se relaciona a preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas), que contienen una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus pro-fármacos además de un portador farmacéuticamente aceptable, habitual, es decir, uno o más sustancias o excipientes portadores farmacéuticamente aceptables y/o sustancias o aditivos auxiliares. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos pueden administrarse a animales, preferiblemente a mamíferos y en particular a seres humanos como productos farmacéuticos para terapia o profilaxis. Estos pueden administrarse solos, o en mezclas uno al otro o en la forma de preparaciones farmacéuticas que permiten la administración enteral o parenteral y que contienen, como constituyente activo una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos y un portador farmacéuticamente aceptable. .- „ . Los.,, productos farmacéuticos pueden administrarse oralmente, por ejemplo en la forma de pildoras, tabletas, tabletas esmaltadas, tabletas recubiertas, gránulos, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o mezclas en aerosol. La administración, sin embargo, puede también llevarse a cabo rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios, o parertteralmente por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutáneamente, en la forma de soluciones en inyección o soluciones en infusión, microcápsulas , implantes o barras, o percutánea o tópicamente, por ejemplo en la forma de ungüentos, soluciones o tinturas, o en otras formas, por ejemplo en la forma de aerosoles o aspersiones nasales. Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan en una manera conocida per se y son familiares para un experto en la técnica, las sustancias y/o-aditivos portadores orgánicos y/o inorgánicos farmacéuticamente aceptables que se utilizan además del o los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus pro-fármacos. Para la producción de pildoras, tabletas, tabletas recubiertas y cápsulas de gelatina dura es posible utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maiz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Las sustancias portadoras para cápsulas de gelatina suave y supositorios son por ejemplo, grasas, ceras,, .pqlioles _semisólidos y líquidos, aceites naturales y endurecidos, etc. Las sustancias portadoras adecuadas para la producción de soluciones, por ejemplo, soluciones en inyección o de emulsiones o jarabes son por ejemplo, agua, solución salina, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, aceites vegetales, etc. Las sustancias portadoras adecuadas para microcápsulas, implantes o barras son, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Las preparaciones farmacéuticas normalmente contienen aproximadamente 0.5 a aproximadamente 90% en peso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos. La cantidad del ingrediente activo de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus pro-fármacos en la preparación farmacéutica normalmente es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg. Además de los ingredientes activos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o pro-fármacos y a sustancias portadoras, las preparaciones farmacéuticas pueden contener uno o más aditivos tales como, por ejemplo, rellenos, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizadores, emulsificadores, conservadores, edulcorantes, colorantes, saborizantes , aromatizantes, -5- espesantes,- diluyentes, . sustancias reguladoras, solventes, solubilizadores, agentes para lograr un efecto de depósito, sales para alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Estos pueden también contener dos o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos. En el caso, en donde una preparación farmacéutica contiene dos o más compuestos de la fórmula I, la selección de los compuestos individuales puede pretender en un perfil farmacológico total especifico de la preparación farmacéutica. Por ejemplo, un compuesto altamente potente con una duración más corta de acción puede combinarse con un compuesto de acción prolongada de potencia inferior. La flexibilidad permitida con respecto a la elección de sustituyentes en los compuestos de la fórmula I permite un gran tratado de control sobre las 0 propiedades biológicas y sicoquimicas de los compuestos y de este modo permite la selección de tales compuestos deseados. Además, en adición en al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos, las preparaciones farmacéuticas pueden también 5 contener uno o más ingredientes terapéutica o profilácticamente activos. La presente invención también se relaciona al uso del compuesto de la fórmula I para la inhibición de la interacción de GPIb-vWF in vitro o in vivo. Consecuentemente, -¦ t 5· la presente ^invención se. relaciona adicionalmente a un método para la inhibición de la interacción 'de GPIb-vWF en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I en todas las formas y mezclas estereoisoméricas de las mismas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables, como por ejemplo se explicó ya, anteriormente. Se entiende que las modificaciones que no afectan sustancialmente la actividad de las diversas modalidades de esta invención se incluyen dentro de la invención descrita en la presente. Por consiguiente, los siguientes ejemplos se pretenden para ilustrar, pero no limitar la presente invención .
E emplos 20 Cuando en la etapa final de la síntesis de un compuesto, se utilizó un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido acético, por ejemplo, cuando un compuesto se purificó por cromatografía utilizando un eluyente el cual contuvo tal ácido, en algunos casos, dependiendo del procedimiento desarrollado, por ejemplo, los detalles de un proceso de secado por congelamiento, el compuesto se obtuvo parcial o completamente en la forma de una sal del ácido utilizado, por ejemplo en la forma de la sal de ácido acético o sal de ácido trifluoroacético . -.5. Ej emplo ,1 : 3- ( 2-Am_in - 6-metil-pirimidin-4 -ilamino ) -N- (4- amino-2-metil-quinolin-6-il ) -propionamida A) 3-Amino-N- ( 4-amino-2-metil-quinolin-6-il ) -propionamida A una solución de 2.18 g (11.55 inmoles) del ácido 10 3-ter-Butoxicarbonilamino-propiónico en 20 mi de DMF se agregaron 3.78 g (11.55 inmoles) TOTU. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 2.0 g (11.55 mmoles) de 2- metil-quinolin-4 , 6-diamina y 2.66 g (23 mmoles) de N- et ilmorfolina . Después de 24 horas de agitación a temperatura 15 ambiente, se evaporó la solución y el residuo se trató con solución acuosa saturada de aHC03. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó ( a2SÜ4) y se evaporó. El residuo se trató con 20 mi de ácido trifluoroacético al 90% durante 2 horas. Después de la 20 evaporación, el residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se liofilizó para producir 5.15 g (76%) del compuesto del titulo. MS 245.1 (M+l)+.
B) 3- (2-Amino-6-metil-pirimidin-4-ilamino) -N- (4-amino-2-25 metil-quinolin-6-il) -propionamida Se agitó a 100°C durante 2 horas una solución 0.05 g (0.35 mmol) de 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, 0.204 mg (0.35 mmol) de 3-amino-N- ( 4-amino-2-metil-quinolin-6-il ) -propionamida y 0.18 mg (1.39 mmoles) de diisopropiletilamina en- 5· mi de . dimetilacetamida . Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por HPLC y liofilizó para producir 45 mg del compuesto del titulo. S 352.3 (M+H)+, XH-NMR (DMSO-d6) d 2.20 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 2.70 (m, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 6.1 (s, NH ) , 7.70-7.90 (m, 5H) , 8.60-8.80 (br.s., NH) , 13.85 (br.s., NH) .
Actividad: 24.30 Ejemplo 2: 2-Amino-4-[3- (4-amino-2-metil-quinolin-6-ilcarbamoil) -fenilamino]-l , 6-dimetil-pirimidin-l-io A) 3-Amino-N- ( 4-amino-2-metil-quinolin- 6-il ) -benzamida Se empleó el método para el compuesto del ejemplo 1A) para dar 1.97 g (66%) del compuesto del titulo. MS 393.2 (M+H)+.
B) 2-Amino-4-cloro-l, 6-dimetil-pirimidin-l-io Se agregaron a una suspensión de 1 g (7 mmoles) de 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-ilamina en 20 tolueno 0.878 g (7 mmoles) de dimetiléster del ácido sulfúrico. La mezcla se calentó a 80°C y agitó. Después de 6 horas, se agregaron 0.878 g adicionales (7 mmoles) de dimetiléster del ácido sulfúrico a la solución. Se continuaron el calentamiento y la agitación durante otras 6 horas. Se formó una resina la cual ·¦--¦ 5» se separó del tolueno y se disolvió en 20 mi de agua. A esta solución se agregaron y calentaron a 85°C 1 g de Nal. Después del enfriamiento a 20°C, se formó un precipitado el cual se extrajo por filtración y se lavó con éter dietilico para dar 740 mg (37%) MS 158.1 (M)+. 10 C) 2-Amino-4-[3- ( 4 -amino-2-metil-quinolin- 6-ilcarbamoi 1) - fenilamino]-1 , 6-dimetil-pirimidin-l-io Se empleó el método para el compuesto del ejemplo IB) para dar 7.5 mg (6%) del compuesto del titulo. MS 414.2 15 (M+H)+, 1H-NMR (D SO-d6) d 2.45 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.60 (m, 1H) , 7.85 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.25 (br.s.) , 8.70 (br.s.), 8.80 (s, 1H) , 10.60 <s, 1H) , 13.45 (s, 1H) .
Actividad: 8.84 Ejemplo 3: 2-Amino-4 -[4- ( 4-amino-2-metil-quinolin-6- ilcarbamoil) -bencilamino]-! , 6-dimetil-pirimidin-l-io Se empleó también- el método para el compuesto del 25 ejemplo 2) por el ejemplo 3. MS 428.29 (M)+, 1H-NMR (DMSO-d6) d 2.38 (s, 3?) , 2.58 (s, 3?) , 4.70 (d, 2?), 6.18 (s, NH) , 6.60 (s, NH) , 7.54 (d, 2H) , 7.82 (d, 1H) , 8.05 (m, 4H) , 8.70 (br.s., NH2), 8.78 (mf 1H) , 9.02 (m, 1H) , 13.42 br.s., NH) .
Actividad: .92.10. ,..
Ejemplo 4: 4- (4-amino-2-metil-quinolin-6-ilcarbamoil) -bencilamida del ácido pirazin-2-carboxilico . Se agregaron 27.9 mg (0.085 mmol) TOTU a una solución de 10.5 mg (0.08 mmol) de ácido 2-pirazincarboxílico en 1 mi de DMF. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 55 mg (0.085 mmol) de 4-aminometil-N- ( -amino-2-metil-quinolin-6-il) -benzamida y 39 mg (0.34 mmol) de N-etilmorfolina . Después de 24 horas de agitación a temperatura ambiente la solución se evaporó y el residuo se trató con acetonitrilo y agua que contiene 0.005% de ácido trifluoroacético . El precipitado se filtró para dar 36.7 mg (71%) del compuesto del titulo. MS 413.42 (M+l)+, 1H-NMR (DMSO-ds) d 2.58 (s, 3H) , 4.60 (d, 2H) , 6.58 (s, NH) , 7.55 (d, 2H), 7.81 (d, 1H) , 8.00 (m, 3H) , 8.65 (br.s., NH2), 8.78 (m, 2H), 8.90 (m, 1H) , 9.20 (s, 1H) , 9.62 (m, 1H) , 10.80 (s, NH) , 13.38 (br. s. , NH) .
Actividad: 75.50 Ejemplo 5: 6-Amino-N-[4 - ( 4-amino-2-metil-quinolin-6- ilcarbamoil ) -bencilj-nicotinamida Se empleó el método para el compuesto del ejemplo 4) para dar 14.4 mg (27%) del compuesto del título. MS 42.7.2 -r5¡ ... (M+H).„ 1H-NMR (DMSO-d5) d 2.55 (s, 3H) , 4.48 (d, 2H) , 6.58 (s, NH) , 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 2H) , 7.82 (m, 2H) , 7.96 (d, 1H), 8.05 (m, 3 H) , 8.20 (m, 1H) , 8.68 (br.s, NH2), 8.78 (s, 1H) , 10.7 (s, NH) .
Actividad: 89.90 Ejemplo 6: 4- (4-amino-2-metil-quinolin-6-ilcarbamoil) - bencilamida del ácido 6-Pirrolidin-l-il-pirazin-2-carboxílico Se empleó el método para el compuesto del ejemplo 4) para dar 43.3 mg (75%) del compuesto del título. MS 482.45 (M+H)+; 1H-NMR (DMS0-d6) d 1.98 (m, 4H) , 2.58 (s, 3H) , 3.55 (m, 4H), 4.60 (d, 2H) , 6.58 (s, NH) , 7.70 (d, 2H), 7.80 (d, 1H) , 7.95 (m, 3H) , 8.15 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.65 (br.s, NH2), 8.75 (m, 1H) , 9.18 (m, 1H) , 10.62 (s, NH), 13.38 (br.s, NH) .
Actividad: 47.90 Ejemplo 7: 2-Amino-4-[ ( 4- { [ ( 4-amino-2-metil-6- 25 quinolinil ) carbonil]amino } fenil ) amino]-l , 6-dimetilpirimidin-l-io A) 4-Aiiiino-N- ( 4 -aminofenil ) -2-metil- 6-quinolincarboxamida Se agregó 4.42 mg (1.0 mmol) del reactivo BOP a una solución de 270 mg (1.0 mmol) del ácido 4-amino-2-metil-6-quinolincarboxilico, 220 mg (1.1 mmoles) de 4-t-butoxicarbonilaminoanilina, y 0.56 mi (4.0 mmoles) de trietilamina en 10 mi de DMF. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se evaporó la solución. El residuo se disolvió en solución 1M de NaOH y se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se trató con 4 HCl en dioxano a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la evaporación el residuo se purificó por HPLC y liofilizó para dar 86 mg (17%) del compuesto del titulo. MS 293.3 (M+H)+.
B) 2-Amino-4-[ ( - { [ ( -amino-2-metil-6-quinolinil ) carboniljamino } fenil ) amino]-l, 6-dimetilpirimidin- 1-io Se agitó a temperatura durante 1 hora una solución de 26 mg (0.05 mmol) de 4-amino-N- ( -aminofenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 17 mg (0.06 mmol) de 2-amino-4-cloro-1, 6-dimetil-pirimidin-l-io, y 0.262 mi (0.15 mmol) de diisopropiletilamina en 1 mi de DMF. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por HPLC y liofilizó para producir 22 mg (66%) del compuesto del titulo.
MS 414.3 (M+) , 1H-NMR (DMSO-d6) d 2.40 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 3.44 (s, 3H) , 6.25 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 7.79 (br. 4H) , 7.88 (d, 1H), 8.25 (br. 1H) , 8.25 (br. 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 10.38 (br. 1H) , 10.53 (s, 1H) , 13.56 (s, -•=5 - 1H) . . . _ .„ _ r . , ^_ Actividad: 7.62 Ejemplo 8: 2-Amino-4[ ( 3- { [ ( 4-amino-2-metil-6- 10 quinolinil ) carbónil]amino } fenil ) amino]-l , 6-dimetilpirimidin-l- io A) 4-Amino-N- ( 3-aminofenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 7A) para dar el compuesto del titulo. MS 293.3 15 B) 2-Amino-4-[ (3-{[ (4-amino-2-metil-6- quinolinil ) carbonil]amino } fenil ) amino]-l , 6-dimetilpirimidin-l- io Se empleó el método para el compuesto 7B) para dar 20 el compuesto del titulo. MS 414.3 (M+) , 1H-NMR (DMS0-d6) d 2.40 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 3.44 (s, 3H) , 6.29 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.45 (br. 1H) , 7.85 (br. 1H) , 7.89 (d, 1H), 8.03 (br. 1H) , 8.10 (br. 1H) , 8.35 (d, 1H), 8.96 (s, 1H),9.00 (br. 1H), 10.44 (s, 1H) , 10.54 (s, 1H) , 13.57 (s, 25 1H) Actividad: 82.60 Ejemplo 9: 2-Amino-4 -[ ( 4 - { [ ( 4 -amino-2-metil-6-·-- *-?5 -quinolinil) carboniljamino } bencil ) amino]-l, 6-dimetilpirimidin- 1-io A) 4-Amino-N-[4- (aminometil) fenil]-2-metil-6- quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 7A) para dar 10 el compuesto del titulo. MS 307.2 B) 2-Amino-4-[ (4 - {[ (4-amino-2-metil-6- quinolinil ) carboniljamino } bencil) aminoj-l, 6-dimetilpirimidin- lrio 15 Se empleó el método para el compuesto 7B) para dar el compuesto del titulo. MS 428.4 (M+) , 1H-NMR (DMSO-d6) d 2.32 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.38 (s, 3H) , 4.54 (d, 2H) , 6.65 (s, ' 1H), 7.33 (d, 2H) , 7.74 (d, 2H) , 7.88 (d, 1H), 8.02 (br. 1H) , 8.35 (d, 1H), 8.96 (s, 1H) , 8.97 (br. 2H) , 10.50 (s, 1H) , 20 13.61 (s, 1H) .
Actividad: 20.10 Ejemplo 10: 2-Amino-4[ (4-{[ (4-amino-2-metil-6- 25 quinolinil ) carboniljamino } bencil ) amino]-6-metilpirimidina Se agitó a 120°C durante 5 horas la solución 27 mg (0.05 ramol) de 4- { [ (amino-2-metil-6- quinolinil ) carbonil]amino }bencilamina, 15 mg (0.1 mmol) de 2- amino-4-cloro-6-metilpirimidina y 0.05 mi (0.3 mmol) de -5. diisopropiletilamina en 1 mi de DMF. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por HPLC y liofilizó para producir 17 mg (51%) del compuesto del titulo. MS 414.3 (M+l)+, 1H-NMR (DMSO-d6) d 2.19 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.56 (d, 2H) , 5.94 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 7.33 (d, 2H) , 0 7.75 (d, 2H), 7.88 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.96- 9.01 (m, 2H) , 10.51 (s, 1H) , 12.30 (br. 1H) , 13.60 (br.lH).
Actividad: 68.60 Ejemplo 11: 4-Amino-N-[4- ( { [ ( 6-cloro-3- piridinil) carbonil]amino }metil ) fenil]-2-metil-6- quinolincarboxamida . A una solución de 27 mg (0.05 mmol) de 4-Amino-N- [4- (aminometil) fenil]-2-metil-6-quinolincarboxamida, 16 mg 0 (0.1 mmol) de ácido 2-cloronicotinico. y 0.035 mi (0.25 mmol) de trietilamina en 2 mi de DMF se agregó 0.022 mi (0.1 mmol) de DPPA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por HPLC y liofilizó para producir 2.7 mg (8%) del 5 compuesto del titulo. MS 446.3 (M+l)+, 1H-NMR (DMSO-d6) d 2.60 (s, 3H) , 4.48 (d, 2H) , 6.64 (s, 1H) , 7.34 (d, 2H) , 7.66 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.87 (d, 1H) , 8.27 (dd, 1H) , 8.35 (dd, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.98 (br. 2H), 9.29 (t, 1H) , 10.47 (s, 1H) .
Actividad: 42.90 Ejemplo 12: 4-Amino-2-metil-N- ( - { [ ( 2-piridinilcarbonil ) amino]metil } fenil) -6-quinolincarboxamida A una solución de 27 rng (0.05 mmol) de 4-amino-N- [4- (aminometil ) fenil]-2-metil-6-quinolincarboxamida, 7 mg (0.1 mmol) de ácido 2-piridincarboxílico, y 0.028 mi (0.2 mmol) de trietilamina en 2 mi de DMF se agregó 36 mg (0.75 mmol) de PyBrop y se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por HPLC y liofilizó para producir 7.4 mg (23%) del compuesto del titulo. S 412.3 (M+l)+, 1H-N R (DMSO-d6) d 2.60 (s, 3H) , 4.47 (d, 2H) , 6.64 (s, 1H) , 7.33 (d, 2H) , 7.60 (m, 1H) , 7.70 ¡d, 2H), 7.86 (d, 1H) , 8.00 (t, 1H) , 8.04 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.65 (m, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.98 (br. 2H), 9.32 (t, 1H) .
Actividad: 58.40 Ejemplo 13: 4-Amino-N-[4- ( { [ (2-cloro-4- piridinil) carboniljamino }metil ) fenil]-2-metil-6- quinolincarboxamida A una solución dei 27 mg (0.05 mmol) de 4-Amino-N- [4- (aminometil) fenil]-2-metil-6-quinolincarboxamida, 9 mg (0.1 ,;'-.5-. mmol)... de .ácido, 2-cloropiridin-4-carboxilico, y 0.07 mi (0.5 mmol) de trietilamina en 2 mi de diclorometano se agregó 90 mg (2.0 inmoles) de PyBrop y se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por HPLC y liofilizó para producir 17 mg 10 (74%) del compuesto del titulo. MS 446.3 (M+l)+, 1H-NMR (DMSO- d6) d: 2.60 (s, 3H) , 4.47 (d, 2H) , 6.64 (s, 1H) , 7.34 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.81 (dd, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 8.35 (dd, 1H) , 8.57 (d, 1H) , 8.95 (s, 1H), 9.00 (br. 2H) , 9.41 (t, 1H) , 10.47 (s, 1H) . 15 Actividad: 90.10 Ejemplo 14: 4-Amino-N-[4- ( { [ ( 3-bromo-5- piridinil) carbonil]amino Jmetil ) fenil]-2-metil-6- 20 quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 13 para dar el compuesto del titulo. MS 492.2 (M+l)+, 1H-NMR (D SO-d6) d: 2.62 (s, 3H) , 4.39 (d, 2/3H), 4.49 (d, 4/3H), 6.66 (s,' lH), 7.30 (d, 2/3H), 7.37 (d, 4/3H), 7.75 (d, 2H) , 7.89 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.88 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.96 (br. 2H), 9.03 (s, 1H) , 9.33 (t, 2/3H) , 10.01 (t, 1/3H) , 10.49 (s, 2/3H) , 10.52 (s, 1/3H) .
Actividad: 28.80 ... . . Ejemplo 15: 4 -Amino-N-[ - ( { [ ( 3-amino-2-pirazinil) carboniljamino Jmetil ) fenil]-2-metil-6-quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del titulo. MS 428.4 ( +l)+, 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.61 (s, 3H) , 4.45 (d, 2H) , 6.65 (s, 1H) , 7.34 (d, 2H) , 7.72 (d, 2H), 7.84 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.22 (d, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 8.96 (br. 2H) , 9.28 (t, 1H) , 10.47 (s, 1H) .
Actividad: 54.70 Ejemplo 16: 4-Amino-N- { 4-[ ( 2-piridinilcarbonil ) aminojfenil } -2-met il-6-quinoli carboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del titulo. MS 398.1 (M+l)+, 1H-NMR (DMS0-d6) d: 2.60 (s, 4/3H), 2.74 (s, 2/3H) , 6.65 (s, 2/3H), 6.70 (s, 1/3H), 7.67 (t, 1H), 7.76 (d, 2H) , 7.86-7.96 (m, 3H), 8.08 (d, 1H) , 8.15 (d, 2/3H), 8.29 (d, 1/3H) , 8.36 (d, 2/3H) , 8.49 (d, 1/3H), 8.74 (d, 1H), 8.99 (br. 2H) , 8.96 (s, 2/3H), 9.17 (s,, 1/3H), 10.45 (s, 1/3H) , 10.50 (s, 2/3H), 10.63 (s, 1/3H) , 10.64 (s, 2/3H) .
Actividad: 43.20 ¦ Ejemplo 17: A-Amino-N- { 4-G ( 3-piridinilcarbonil ) aminolfenil } -2- metil-6-quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del titulo. MS 398.1 (M+l)+, 1H-NMR (D SO-d6) d: 2.60 (s, 3H) , 6.65 (s, 1H) , 7.57 (dd, 1H) , 7.77 (s, 4H) , 7.88 (d, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 8.76 (d, 1H) , 8.96 (s, 1H), 9.00 (br. 2H) , 9.10 (s, 1H) , 10.46 (s, 1H) , 10.50 (s, 1H) . 1 Actividad: 15.00 Ejemplo 18: 4-Amino-N- ( 4- { [ ( 2-cloro-3- piridinil) carbonil]amino } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del titulo. MS 432.1 (M+l)+, 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.62 (s, 3H), 6.66 (s, 1H) , 7.58 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H) , 7.79 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 8.55 (dd, 1H) , 8.97 (s, 1H), 9.00 (br. 2H) , 10.52 (s, 1H),. 10.66 (s, 1H) .
Actividad: 52.60 Ejemplo 19: 4-Amino-N- (4- {[ (5-bromo-3-piridinil) carboniljamino} fenil) -2-metil-6-quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el- compuesto del titulo.. MS 478.0 ( +l)1, 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.60 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.77 (s, 4H) , 7.87 (d, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 8.53 (m, 1H) , 8.90 (d, 1H) , 8.99 (br. 2H) , 9.06 (d, 2H) , 10.51 (s, 1H), 10.52 (s, 1H) .
Actividad: 20.90 Ejemplo 20: 4-Amino-N- ( 4- {[ (2-amino-3-pirazinil) carboniljamino } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del titulo. MS 414.2 (M+l)+, 1H-NMR (DMS0-d6) d: 2.60 (s, 3H) , 6.65 (s, 1H) , 7.58 (br. 1H) , 7.74 (d, 2H) , 7.84 (d, 2H) , 7.90 (d, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 8.36 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.00 (br. 2H) , 10.49 (s, 1H) , 10.51 (s, 1H) .
Actividad: 4.41 Ejemplo 21: 4-Amino-N- (4-{[ (2-amino-3-pi idinil ) carboniljamino } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del titulo. MS 413.1 (M+l)+, """H-NMR (DMS0-d6) d: 2.60 (s, ·3?) , 6.65 (s, 1H) , 6.82 (dd, 1H) , 7.69 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.88 (d, 1H) , 8.15 (dd, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 8.36 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.98 (br. 2H) , 10.37 (s, 1H), 10.50(s, 1H) . - . , . . Actividad: 34.40 Ejemplo 22: 4-Amino-N- ( 4- { [ (2-amino-5-piridinil) carboniljamino } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del título. MS 413.1 (M+l)+, 1H-NMR (D SO-d6) d: 2.60 (s, 3H) , 6.65 (s, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 7.73 (s, 4H) , 7.88 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.35 (d, 1H) , 8.58 (d, 1H) , 8.96 (s, 1H), 9.00 (br. 2H) , 10.12 (s, 1H) , 10.47 (s, 1H) .
Actividad: 11.10 Ejemplo 23: 4-Amino-N- ( 4- {[ (2-hidroxi-5-piridinil) carboniljamino } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del título. MS 414.2 (?+1 , XH-NMR (DMS0-d6) d: 2.63 (s, 3H), 6.42 (d, 1H) , 6.54 (br. 1H) , 6.67 (s, 1H) , 7.71 (d, 2H), 7.76 (d, 2H) , 7.90 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 8.20 (br. 1H), 8.37 (d, 1H), 8.98 (s, 1H) , 9.00 (br. 2H) , 10.01 (s, 1H) , 10.49 (s, 1H).
Actividad: 42.10 Ejemplo 24: 4 -Amino-N- ( 4- {[ (2-pirazinil ) carboniljamino } fenil ) -2Tmetil-6-quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del titulo. MS 399.3 (M+l)+, 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.58 (s, 3H), 6.63 (s, 1H) , 7.82 (d, 3H], 7.90 (d, 3H), 8.33 (br. 1H) , 8.80 (br. 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.93 (d, 1H) , 9.10 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 10.54 (s, 1H) , 10.75 (s, 1H) .
Actividad: 15.20 Ejemplo 25: -Amino-N- ( 4- { [ ( 2 , 3-dicloro-5-piridinil) carboniljamino } fenil) -2-metil-6-quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del titulo. MS 466.1 (M+l)+, XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.61 (s, 3H), 6.65 (s, 1H) , 7.75 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.62 (d, 1H) , 8.90 (d, 1H) , 8.97 (br. 3H) , 10.53 (s, 1H), 10.57 (s, 1H).
Actividad: 22.90 Ejemplo 26: 4-Amino-N- ( 4- { [3- (aminosulfonil ) -4-clorobenzoiljamino } fenil) -2-metil-6-quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del título. MS 510.2 (M+l)+, 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.61 (s, 3H), 6.65 (s, 1H) , 7.75 (s, 2H) , 7.77 (s, 4H) , 7.83 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 8.52 (d, ,1H),..8.95 (s, 1H), 8.98 (br. 2H) , 10.50 (s, 1H) , 10.56 (s, 1H) .
Actividad: 32.80 Ejemplo 27: 4 -Amino-N- { 4 -[ ( 3-dimetilaminobenzoil ) aminojfenil } - 2-metil-6-quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del titulo. MS 440.2 (M+l)+, 1H-NMR (DMSO-ds) d: 2.60 (s, 3H), 6.65 (s, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 7.21 (m, 1H) , 7.31 (t, 1H), 7.75 (s, 4H), 7.88 (d, 1H), 8.36 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H), 9.00 (br. 2H), 10.14 (s, 1H), 10.47 (s, 1H) .
Actividad: 46.50 Ejemplo 28: 4-Amino-N- ( 4- {[ (2-metil-lH-bencimidazol-5-il ) carboniljamino } fenil ) -2-meti 1-6-quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del título. MS 449.5 (M+l)+, ^"H-NMR (DMSO-d6) d: 2.60 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) , 6.65 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.79 (d, 2H) , 7.88 (d, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.97 (s, 1H), 9.00 (br. 2H) , 10.35 (s, 1H) , 10.49 (s, 1H) .
Actividad: 9.56 Ejemplo 29: 4-Amino-N- ( 4- { [4- ( 4-piperidiniloxi) benzoiljamino} fenil) -2-meti1-6-quinol incarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del titulo. MS 496.2 (M+l)+, 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.84 (br. 2H) , 2.09 (br. 2H) , 2.61 (s, 3H) , 3.11 (br. 2H) , 3.23 (br. 2H), 4.77 (br. 1H) , 6.65 (s, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.76 (s, 4H), 7.89 (d, 2H) , 7.96 (d, 2H) , 8.36 (d, 1H) , 8.53 (br. 2H), 9.02 (br. 3H) , 10.12 (s, 1H) , 10.49 (s, 1H) .
Actividad: 19.80 E emplo30 : 4-Amino-N- ( 4 - { [ (2-amino-lH-bencimidazol-5-il ) carbóniIJamino } fenil ) -2-meti1-6-quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del titulo. MS 452.3 (M+l)+, XH-NMR (DMS0-d6) 6:2.61 (s, 3H), 6.65 (s, 1H) , 7.45 (d, 1H), 7.77 (s, 4H) , 7.85 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.92 (s, 1H) , 8.36 (d, 1H), 8.63 (br. 2H) , 8.96 (s, 1H) , 9.00 (br. 2H) , 10.31 (s, 1H) , 10.49 (s, 1H) .
Actividad: 4.03 Ejemplo 31: 4-Amino-N- ( 4- { [ ( 2-amino-l , 2-benztiazol-6-il ) carboniljamino } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del titulo. MS 469.3 (M+l)+, XH-NMR (DMSO-d6) d: 2.61 (s, 3H) , 6.65 (s, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.77 (s, 4H) , 7.82-7.93 (m, 2H), 8.28 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 9.02 (br, 2H) , 9.07 (s, 1H), 10.14 (s, 1H) , 10.50 (s, 1H) .
Actividad: 2.90 Ejemplo 32: 4-amino-N- { 4-[ ( lH-bencimidazol-5-i1carbóni1 ) aminojfenil } -2-metil-6-quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del titulo. MS 437.3 (M+l)+, 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.63 (s, 3H), 6.68 (s, 1H) , 7.79-7.92 (m, 6H) , 8.34 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.64 (br. 1H) , 8.99 (s., 1H) , 9.01 (br. 2H) , 10.33 (s, 1H) , 10.51 (s, 1H) .
Actividad: 7.50 Ejemplo 33: 4-Amino-N- ( 4- { [2-amino-6-quinolinil ) carbonil]amino } fenil ) -2-meti1-6- quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del título. MS 463.3 (M+l)+, XH-NMR (DMSO-d6) 6: 2.61 (s, 3H) , 6.66 (s, 1H), 7.15 (d, 1H) , 7.80 (d, 2H) , 7.85 -<¦·¦ 5 ~(d, 2H) , , ..93 Jd, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 8.40 (d, ??), 8.45 (d, 1H) , 8.54 (s, 1H), 9.05 (br. 1H) , 9.10 (br. 1H), 9.25 (s7 1H) , 10.48 (s, 1H), 10.60 (s, 1H) .
Actividad: 1.70 10 Ejemplo 34: 4-Amino-N- ( 4 - { [ ( 2-amino-6- quinolinil ) carboniljamino } -2-metoxifenil ) -2-met i 1-6- quinolincarboxamida Se empleó el método para el compuesto 12 para dar 15 el compuesto del título. MS 493.2 (M+l)+, """H-NMR (DMS0-d6) d: 2.60 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 6.65 (s, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.45 (d, 1H), 7.67 (s, 1H) , 7.73 (dd, 2H) , 7.88 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H), 8.40 (d, 2H), 8.52 (s, 1H) , 8.95 (br. 2H) , 9.01 (s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 10.48 (s, 1H) . 20 Actividad : 3.61 Ejemplo 35. 4-Amino-N- ( 2-metoxi-4- {[( 2-metil-lH-bencimidazol- 5-il ) carboniljamino } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida 25 Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del título. MS 481.3 (M+l)4, H-NMR (DMSO-d6) d: 2.60 (s, 3/2H) , 2.68 (s, 3/2H) , 3.78 (s, 3/2H), 3.85 (s, 3/2H), 6.64 (s, 1/2H), 6.65 (s, 1/2H), 7.13 (dd, 1H) , 7.44 (dd, 1H), 7.47 (s, 1/2H), 7.48 (s, 1/2H) , 7.59 (s, 1/2H), 7.62 (s, 1/2H), 7.70 (m, 1H) , 7.72 (s, 1/2H) , 7.75 (1/2H), 7.86 (dd, .lH), 7.95 (s, 1/2H) , 7.97 (s, 1/2H) , 8.25* (s, 1H), 8.37 (t, 2H), 8.99 (br. 1H) , 9.57 (s, 1H) , 9.63 (s, 1H) , 10.00 (s, 1H), 10.38 (s, 1H) .
Actividad: 9.18 Ejemplo 36: 1 , 5-Di- { [ ( 3-amino-2-metilquinolin- 6-il ) carbonil]amino } benceno Se empleó el método para el compuesto 12 para dar el compuesto del título. MS (M+l)+, 1H- MR (DMSO-d6) d: 2.61 (s, 6H), 6.66 (s, 2H), 7.79 (s, 4H) , 7.89 (d, 2H) , 8.36 (dd, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.97 (s, 1H) , 8.99 (br. 4H) , 10.52 (s, 2H) .
Actividad: 1.57 Ejemplo 37: 4-Amino-N- { 4-[ ( lH-indazol-6-ilamino) metil]fenil } -2-metil-6-quinolincarboxamida A) N- (4-aminobencil) amino-lH-bencimidazol A la solución de 0.145 g (0.98 mmol) de 4-nitrobenzaldehido en 3 mi de diclorometano se agregó 0.31 g (1.47 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio, 0.6 mi (0.98 mmol) de ácido acético y 0.13 g (0.98 mmol) de 6-aminoindazol . Después de agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, se evaporó el solvente. El residuo resultante se disolvió en 10 mi de etanol, 20 mg de 10% de paladio en carbono se agregó y agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche. El catalizador se extrajo por filtración a través de celite. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para producir 0.2 g (86%) del compuesto del. titulo. 1H-NMR (CDC13)6: 4.12 (2H, br) , 6.50-6.70 (5H, m) , 7.52 (1H, d) , 7.86-7.94 (2H, m) , 8.18 (1H, br) , 8.29 (1H, br) .
B) 4-Amino-N- { 4-[ ( lH-indazol-6-ilamino ) metil]fenil } -2-metil-6-quinolin-carboxamida Se agregaron a una solución de 25 mg (0.105 mmol) de N- ( 4-aminobencil ) amino-lH-bencimidazol en 1 mi de DMF, 35 mg (0.105 mmol) de ácido 4-amino-2-metil-6-quinolincarboxilico, 26 mg (0.137 mmol) de SC, 21 mg (0.105 mmol) de HOBT y 20 µ? (0.105 mmol) de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después que se evaporó el solvente, el residuo resultante se purificó por HPLC y se liofilizó para producir 10.2 mg (15%) del compuesto del titulo.
S 423 (M+H)+, ^"H-NMR (DMSO-d6) d: 2.63 (3H, br) , 4.30 (2H, br), 6.35 (1H, br) , 6.67 (2H, m) , 7.41 (2H, d) , 7.75 (2H, m) , 7.90-7.99 (2H, m) , 8.35-8.55 (3H, m) , 9.05 (3AH, br) .
Actividad: 2.56 Ejemplo 38: 4-Amino-N- ( 4- {[( 2-amino-l , 3-benzotiazol-6-il ) carbóniljamino } ciclohexil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida A) 4- (t-Butoxicarbonilamino) ciclohexilamina A una solución de 1.17 g (10.24 mmoles) de trans- 1, 4-diaminociclohexano en 60 mi de agua/THF (1:1) se agregó 2.25 g (10.31 mmoles) de di-t-butildicarbonato a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente orgánico, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. La fase orgánica combinada se extrajo con ácido clorhídrico 0.5N. Luego, la fase acuosa se ajustó a pH 10 con solución 1N NaOH y extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó para producir 138 mg (6.3%) del compuesto del título. MS 299.4 (M+H+DMSOds) + .
B) 4-Amino-N- ( 4-aminociclohexil) -2-metil-6-quinolincarboxamida Se empleó el método el ejemplo 12 utilizando ácido 4-aminoquinolincarboxi lico y 4- (t-butoxi-carbonilamino ) ciclohexilamina para dar el 4-amino-N-[4- ( tibial:oxi-carbónilamino) ciclohexil]-2-metil-6-quinolincarboxamida sin purificar. El compuesto sin purificar se trató con 4 N HC1 en dioxano durante 3 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo resultante se purificó por HPLC y se liofilizó para producir el compuesto del titulo. MS 299.4 (M+H)+.
C) 4-Amino-N- (4-{[ (2-amino-l, 3-benzotiazol-6-il ) carbóniIjamino } ciclohexil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida Se empleó el método del compuesto 12 para dar el compuesto del titulo. MS 475.4 (M+H)+, 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.46-1.53 (4H, m) , 1.96 (4H, br) , 2.61 (3H, s), 3.00 (1H, br), 3.82 (1H, br), 6.64 (1H, s) , 7.36 (1H, d) , 7.75 (1H, d) , 7.83 (1H, d) , 7.85 (1H, br), 8.15 (1H, d) , 8.17 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.'42 (1H, d) , 8.84 (1H, s), 8.91 (1H, br), 8.97 (1H, br) , 13. 9 (1H, s) .
Actividad: 33.3 Ejemplo 39: 4-Amino-N- (4-{[ (2-amino-6-quinolinil ) carbónil]amino } ciclohexil ) -2-met i1-6-quinolincarboxamida Se empleó el método del compuesto 12 para dar el compuesto del titulo. MS 469.4 (M+H)+, 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.53 (4H, br), 1.99 (4H, br) , 2.62 (3H, s), 3.00 (1H, br) , 3.84 (1H, br), 6.66 (1H, s), 7.12 (1H, d) , 7.71 (1H, d) , 7.85 (1H, d) , 8.19 (1H, d) , 8.29 (1H, d) , 8.40-8.47 (5H, m) 8.86 - 5.. (1H, s), 8.92 (1H, br) , 8.96 (1H, br), 13.52 (1H, s).
Actividad: 28.5 Ejemplo 40 10 Ensayo de unión GPIb del factor Von Willebrand Una TBS (solución salina regulada Tris, 20 mM de Tris-HCl (pH 7..4) y 0.15 M de NaCl) (50 microl) que contiene factor von Willebrand humano (2.5 microg/ml) se agregó a cada pozo de 1 placa de 96 pozos, y el factor von Willebrand se inmovilizó como una fase sólida durante la noche a 4 dec. Cada pozo se lavó una vez con TBS (150 microl) y se bloqueo con TBS conteniendo 5% de BSA (albúmina de suero de bovino) durante aproximadamente 3 horas. Cada pozo de la placa se lavó dos veces con TBS (150 microl), y luego se agregó con 25 microl de un regulador de ensayo (Regulador de Ensayo, 1244- 106, producido por Wallac) con los compuestos, agregado además con el regulador de ensayo (25 microl) conteniendo la proteina GPIb-Fc quimérica etiquetada con europio (Esqueleto (100 ng/ml), etiquetado con Eu-Nl-ITC (Eu-quelato de ácido N1- (p-isotiocianatobencil ) -dietilentriamina-N1 , N2, N3, 3-tetraacético, 1244-302, producido por Wallac) y botrocetina (50C ng/ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 horas. La preparación de la proteina GPIb-Fc quimérica etiquetada con Eu-quelato se describe en detalle en una solicitud de patente (Fukuchi et al., EP1074564). Cada pozo *zm- ~ -~ a - , - _ f. .... de la placa se lavó 5 veces con TBS (150 microl) conteniendo 0.05% de Tween-20, luego se agregó con 100 microl de un regulador de mejoramiento de fluorescencia (Solución Mejorada, 1244-104, producido por Wallac), y se agitó durante 1 minutos. Entonces, la cantidad de europio (Eu) se midió utilizando un contador de multi-etiqueta 1420 ARVO (producido por Wallac, tiempo de mediciones: 1 segundo). Los valores IC50 (inhibición para 50%) de todos los compuestos descritos en esta solicitud fueron menores que 100 microM como se especifica en los ejemplos.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I, en donde n es el número entero cero, 1, 2, 3 ó 4; m es el número entero cero, 1, 2, 3 ó 4 ; o es el número entero cero, 1, 2, 3 ó 4; Rl es alquilo de (Ci-C8); R2 es -NR4R5, en donde R4 y R5 son idénticos o diferentes y son átomos de hidrógeno o Alquilo de (Ci-C8) ; A es -NH-CO- o -CO-NH-; B es 1. una unión covalente, 2. un arilo monociclico o biciclico de 6- a 14 miembros, en donde el arilo es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3, 3. cicloalquilo de (C3-C8) o 4. Het, en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3, D es -NH-CO-, -CO-NH- o -NH-; E es un arilo monociclico o biciclico de 6 a 14 miembros, en donde el arilo es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasust ituido o sin sustituir uno del otro por R3, o
  2. Het en donde Het es un sistema de anillo heterociclico, monociclico o biciclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 3 a 10 átomos en el anillo del cual 1, 2, 3 ó 4 son heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de las series que consisten de nitrógeno, oxigeno y azufre y en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3; con la condición de que cuando B es una unión covalente y Het es un sistema de anillo heterociclico biciclico, el anillo de Het al cual -D-(CH2)0_ se une y que contiene al menos un heteroátomo; R3 es 1. alquilo de (Ci-C8) , 2. alcoxi de (Ci-Ce)
  3. 3. hidroxilo,
  4. 4. trifluorometoxi,
  5. 5. trifluorometilo,
  6. 6. halógeno,
  7. 7. nitro,
  8. 8. -NR4R5, en donde R4 y R5 son como se definen anteriormente,
  9. 9. -alquilcarbonilo de (Ci-C8) ,
  10. 10. -CN,
  11. 11. aminosulfonilo, 12. amidino, 13. guanidino, 14. tri- (alquilo de (C1-C4 )) amonio- , 15. di- (alquilo de (Ci-Cg ) ) amino- , 16. alquilaminosulfonilo de (Ci-Cs)-, 17. di (alquilo de (Ci-Cs) ) aminosulfonilo, 18. -O-Het, en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otrc por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1. a 17. , o 19. Het, en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1. a 17., y cuando B es una unión covalente m es el número entero 1, 2, 3, 4 y D es NH, en todas sus formas y mezclas estereoisoméricas de los mismos en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables. 2. Un compuesto de la fórmula I, en donde n es el número entero cero , 1, 2, 3 ó 4; m es el número entero cero, 1, 2, 3 ó 4; o es el número entero cero, 1, 2, 3 ó 4; Rl es alquilo de (Ci-C8); R2 es -NR4R5, en donde " ' * - -¦·-, , R4 y R5 son idénticos o diferentes y son átomoss de hidrógeno o Alquilo de (Ci-C8) ; A es -NH-CO- o -CO-NH-; B es 1. un arilo monociclico o biciclico de 6- a_ 14 miembros, en donde el arilo es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3, 2. cicloalquilo de (C3-C8) o 3. Het, en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por
  12. D es -NH-CO-, -CO-NH- o -NH-; E es un arilo monociclico o biciclico de 6 a 14 miembros, en donde el arilo es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3, o
  13. Het en donde Het es un sistema de anillo heterociclico, monociclico o biciclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 3 a 10 átomos en el anillo del cual 1, 2, 3 ó 4 son heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de las series que consisten de nitrógeno, oxigeno y azufre y en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3; con la condición de que cuando B es una unión covalente y Het es un sistema de anillo heterociclico biciclico, el anillo de Het al cual -D-(CH2)o_ se une y que contiene al menos un heteroátomo; R3 es 1. alquilo de (Ci-C8) , 2. alcoxi de (Ci-C8) 3. hidroxilo, 4. trifluorometoxi, 5. trifluorometilo, 6. halógeno, 7. nitro, 8. -NR4R5, en donde R y R5 son como se definen anteriormente , 9. -alquilcarbonilo de (Ci-C8) , 10. -CN, 11. aminosulfonilo, 12. amidino, 13. guanidino, 14. tri- (alquilo de (Ci-C4) ) amonio-, 15. di- (alquilo de (Ci-C8) ) amino-, 16. alquilaminosulfonilo de (Ci-C8)-, ' 17. di (alquilo de (Ci-C8) ) aminosulfonilo, 18. -O-Het, en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1. a 17., o 19. Het, en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1. a 17., en todas sus formas y mezclas estereoisoméricas de los mismos en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables. 3. Un compuesto de la fórmula I, como se reivindica en la reivindicación 1, en donde n es el número entero cero o 1, m es el número entero cero o 1, o es el número entero cero o 1, Rl es alquilo de (C1-C4) ; R2 es -NR4R5, en donde R4 y R5 son idénticos o diferentes y son átomoss de hidrógeno o Alquilo de (C1-C4) ; A es -NH-CO- o -CO-NH-; B es 1. una unión covalente, 2. un arilo monociclico o biciclico de 6- a 14 miembros, en donde el arilo es independientemente mono-, di-, o trisustituido o sin sustituir uno del otro por R3, o 3. cicloalquilo de (C3-Ci) , D es -NH-CO-, -CO-NH- o -NH- E es 1. arilo seleccionado a partir del grupo fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo y antracenilo, en donde el arilo es independientemente mono-, di- o trisustituido o sin sustituir uno del otro por R3, o 2. Het se selecciona del grupo aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tlazol, isotiazol, 1 , 2 , 3-t riazol , 1, 2, 4-triazol, piridina, piran, tiopiran, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,4-dioxina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1, 3, 5-triazina, acepina, 1,2-diacepina, 1 , 3-diacepina, 1, 4-diacepina, indol, isoindol, benzofuran, benzotiofeno, 1, 3-benzodioxol, benzo[.l , 4]dioxina , 4H-benzo[l , 4]oxazina, indazol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, cromano, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalacina, piridoimidazoles , piridopiridinas, piridopirimidinas o sistemas de anillo que resultan de heterociclos listados por fusión o condensación de un anillo carbociclico, por ejemplo, derivados de benzo combinado, ciclopenta combinado, ciclohexa combinado o cicloheptano combinado de estos heterociclos, pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, 1,3- dioxolano, 2-imidazolina, imidazolidina , , 5-dihidro-l , 3- oxazol, 1 , 3-oxazolidina, 4 , 5-dihidro-l, 3-tiazol, 1,3- tiazolidina, perhidro-1 , 4-dioxano, piperazina, perhidro-1 , 4-- _ --5. oxazina (= morfolina) , 2 , 3-dihidrobenzo[l, 4]dioxina, indolina, isoindolina, 3, 4-dihidro-2H-benzo[l , 4]oxazina, perhidro-?*, 4- tiazina, perhidroacepina, 1 , 2 , 3 , -tetrahidroquinolina, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina y en donde Het es independientemente mono-, di- o trisustituido o sin sustituir 10 uno del otro por R3; R3 es 1. alquilo de (Ci-C4) , 2. hidroxilo, 3. halógeno, 4. -NRR5, en donde R4 y R5 son como se definen 15 anteriormente, 5. aminosulfonilo-, 6. alquilaminosulfonilo de (Ci-Cs) , 7. di- (alquilo de (Ci-C8) aminosulfonilo, 8. -alcoxi de (Ci-Cg) 20 9. -O-Het, en donde Het es como se define en lo anterior es independientemente mono-, di- o trisustituido o sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1. a 8., o 10. Het-, en donde Het es como se define en lo 25 anterior es independientemente mono-, di- o trisustituido o sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1. a 8. 4. Un compuesto de la fórmula I como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en donde n es el número entero cero o 1, m es el número entero cero o 1, o es el número entero cero o 1, Rl es metilo; R2 es ami o; A es -NH-CO o -CO-NH-; B es fenilo, en donde fenilo es independientemente mono-, di- o trisustituido o sin sustituir uno del otro por R3, D es -NH-CO-, -CO-NH-, o -NH-; E es 1. fenilo, en donde fenilo es independientemente mono-, di- o trisustituido o sin sustituir uno del otro por R3, o 2. Het, que se selecciona del grupo piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, bencimidazol, benzotiazol, isoquinolina, cromano, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalacina, piridoimidazoles, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropiridina, indazol, piperidina, imidazolidina, 1, 3-oxazolidina, 4, 5-dihidro-l, 3-tiazol, 1,3-tiazolidina, piperazina, indolina, isoindolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y en donde Het es independientemente mono-, di- o trisustituido o sin sustituir uno del otro por R3; R3 es 1. metilo, 2. hidroxilo, 3. halógeno, 4. -NH2, 5. aminosulfonilo, 6. metoxilo, 7. -O-Het, en donde Het es como se define en lo anterior y es independientemente mono-, di- o trisustituido o sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1. a 6., u 8. Het-, en donde Het es como se define en lo anterior y es independientemente mono-, di- o trisustituido o sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1. a 6. 5. Un compuesto de la fórmula I como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I es 3- (2-Amino-6-metil-pirimidin-4-ilamino) -N- (4-amino-2-met il-quinolin-6-il ) -propionamida, 2-Amino- -[3- ( 4-amino-2-metil-quinolin-6-ilcarbamoil) -fenilamino]-l, 6-dimetil-pirimidin-l-io, 2-Amino-4-[4- ( 4-amino-2-metil-quinolin-6-ilcarbamoil) -bencilamino]-! , 6-dimetil-pirimidin-l-io, 4- ( 4-amino-2-metil-quinolin-6-ilcarbamoil ) - bencilamida del ácido pirazin-2-carboxilico, 6-Amino-N-[4- ( 4-amino-2-metil-quinolin-6- ilcarbamoil ) -bencilj-nicotinamida, , 4- ( 4-amino-2-metil-quinolin-6- ilcarbamoil ) bencilamida del ácido 6-Pirrolidin-l-il-pirazin- 2-carboxilico, 2-Amino-4-[ ( 4- { [ ( 4-amino-2-metil-6-quinolin) - carbóniIJamino } fenil) amino]-l, 6-dimetilpirimidin-l-io, 2-Amino-4-[ (3-{[ (4-amino-2-metil-6- quinolinil ) carbóniIJamino } fenil) amino]-l, 6-dimetilpirimidin-l- io, 2-Amino-4-[ (4-{[ (4-amino-2-metil-6- quinolinil ) carbóniIJamino } bencil ) amino]-l , 6-dimetilpiridin-l- io, 2-Amino-4-[ ( 4- { [ ( 4-amino-2-metil-6-quinolinil ) - carboniljammo } bencil ) amino]-6-metilpirimidina, 4-Amino-N-[4- ( {[ (6-cloro-3- piridinil) carbóniIJamino } metil) fenil]-2-metil-6- quinolincarboxamida, 4-Amino-2-metil-N- (4-{[ (2- piridinilcarbonil ) ami'nojmetil } fenil ) -6-quinolin-carboxamida, 4-Amino-N-[4- ( { [ (2-cloro-4- piridinil) carboniljamino }metil ) fenil]-2-metil-6- quinolincarboxamida, 4-Amino-N-[4- ( { [3-bromo-5-piridinil ) carbonilj-amino } me Lil ) fenil]-2-metil- 6-quinolincarboxamida , 4-Amino-N-[4- ( { [ ( 3-amino-2-pirazinil) carbonil]amino}metil) fenil]-2-metil-6-quino_lincarboxamida , 4-Amino-N- { 4 -[ (2-piridinilcarbonil ) amino]fenil } -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- { 4-[ ( 3-piridinilcarbonil ) amino]fenil } -2-metil-6-quinolin-carboxamida, 4-Amino-N- (4-{[ (2-cloro-3-piridinil) carbóniljamino } fenil) -2-raetil-6-quinol incarboxamida , 4-Amino-N- ( - { [ ( 5-bromo-3-piridinil) carbónil]amino } fenil) -2-meti1-6-quinolincarboxamida , 4-Amino-N- ( 4 - { [ ( 2-amino-3-pirazinil) carbónil]amino } fenil ) -2-metil-6-quino1incarboxamida, 4-Amino-N- ( 4- { [ (2-amino-3-piridinil) carbóniljamino } fenil) -2-meti1-6-quino1inca boxamida, 4-Amino-N- (4- {[ (2-amino-5-piridinil ) carbóniljamino } fenil ) -2-met il-6-quino1incarboxamida, , 4-Amino-N- (4-{[ (2-hidroxi-5-piridinil) carbóniIJamino } -fenil) -2-meti-l-6-quinolincarboxamida , 4-Amino-N- ( 4- { [ (2-pirazinil ) ca bonil]-ami o } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- (4-{[(2, 3-dicloro-5-piridinil) carbonil]amino } fenil) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- (4-{[3- (aminosulfonil ) -4-clorobenzoiljamino } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- { 4-[ ( 3-dimetilaminobenzoil ) amino]fenil } -2-metil-6-quinol incarboxamida, 4-Amino-N- ( 4- { [ ( 2-metil-lH-bencimidazol-5-il ) carbonil]-amino } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- (4-{[(4-piperidiniloxi) benzoiIJamino } fenil-2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- ( 4- { [ (2-amino-lH-bencimidazol-5-il ) carbóniIJamino } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida , 4-Amino-N- { 4- { [ (2-amino-l , 2-benztiazol-6-il) carbonilj-amino } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-amino-N- { 4-[ ( lH-bencimidazol-5-ilcarbonil ) amino]fenil } -2-meti1-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- (4-{[ (2-amino-6-quinolinil) carboniIJamino } fenil ) -2-meti1-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- ( 4 - { [ ( 2-amino-6-quinolinil ) carbónil]araino } -2-metoxi fenil ) -2-met il- 6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- (2-raetoxi-4 - {[ ( 2-metil-lH-bencimidazol-5-il ) carboniljamino } fenil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida, 1 , 4-Di- { [ ( 3-amino-2-metilquinolin-6-il) carboniljamino } benceno, 4-Amino-N- { 4-[ ( lH-indazol-6-ilamino) metil]fenil}-2-metil-6-quinolincarboxamida, 4-Amino-N- ( 4 - { [ (2-amino-l , 3-benzotiazol-6-il ) carboniljamino } ciclohexil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida o 4-amino-N- ( 4- { [ (2-amino-6-quinolinil) carboniljamino } -ciclohexil ) -2-metil-6-quinolincarboxamida . 6. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que comprenden unir los bloques de construcción de las fórmulas II, III y IV por medio de la formación en una manera conocida per se una unión de amida entre el grupo Gl del ácido carboxilico descrito en la fórmula II y el grupo G2 de N¾ descrito en la fórmula III o entre el grupo G2 del ácido carboxilico descrito en la fórmula III y el grupo Gl de NH2 descrito en la fórmula II o _5 , . . _ por medio de la formación en una manera conocida per se de una unión de amida entre el grupo G3 del ácido carboxilico descrito en la fórmula III y el grupo G4 de NH2 . descrito en la fórmula IV o entre el grupo G4 del ácido carboxilico descrito en la fórmula IV y el grupo G3 de ?¾ 0 descrito en la fórmula III o por medio de la formación de una unión entre el bloque de construcción de la fórmula III y el bloque de construcción de la fórmula IV por sustitución nucleofilica de un átomo de halógeno G4 descrito en la fórmula IV por un 5 grupo G3 amino descrito en la fórmula III o por medio de la formación de una unión entre el bloque de construcción de la fórmula III y el bloque de construcción de la fórmula IV por sustitución nucleofilica de un átomo de halógeno G3 descrito en la fórmula III por un 0 grupo amino G4 descrito en la fórmula IV. 7. Una preparación farmacéutica, que comprende al menos un compuesto de la fórmula I como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 5 en todas sus formas y mezclas estereoisoméricas de las mismas en cualquier relación 5 y/o sus sales fisiológicamente tolerables y un portador farmacéuticamente aceptable. 8. El uso de un compuesto de la fórmula I como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en todas sus formas y mezclas estereoisoméricas de las mismas en cualquier relación y/o sus sales fisiológicamente tolerables para la producción de productos farmacéuticos para influenciar la agregación plaquetaria y para el tratamiento, incluyendo terapia y profilaxis, de enfermedades tales como trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o restenosis. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, para formación de trombo anormal, infarto al miocardio, infarto del miocardio agudo, angina inestable, síndromes coronarios agudos, enfermedad de arteria coronaria, reoclusión después de trombólisis coronaria, oclusión durante tromboplastía, restenosis coronaria, tromboembolismo, embolismo pulmonar, disfunción del ventrículo izquierdo, prevención secundaria de complicaciones vasculares clínicas en pacientes con enfermedad cardiovascular y cerebrovascular, obstrucción de vaso sanguíneo agudo asociada con terapia trombolítica o angioplastía coronaria transluminal percutánea, ataques isquémicos transitorios, apoplejía, aterosclerosis, co-medicación a estrategias intervencionales vasculares, formación de trombo patológico, que ocurre en las venas de las extremidades inferiores después de la cirugía abdominal, de rodilla y cadera, un riesgo de tromboembolismo pulmonar, o coagulatopatia intravascular sistémica diseminada que ocurre en sistemas vasculares durante el choque séptico, ciertas infecciones virales o cáncer. en donde n es el número entero cero, 1, 2, 3 ó 4; m es el número entero cero, 1, 2, 3 o 4; o es el número entero cero, 1, 2, 3 ó 4; Rl es alquilo de (Ci-Cs) ; ' R2 es -NR4R5, en donde R4 y R5 son idénticos o diferentes y son átomoss de hidrógeno o -alquilo de (Ci-C8) ; A es -NH-CO-, o -CO-NH-; B es 1. una unión covalente, 2. un arilo de 6- a 14 miembros monociclico o biciclico, en donde el arilo es independientemente mono-, di, tri- o tetrasust ituido o sin sustituir uno del otro por R3, 3. cicloalquilo de (C3~C8) o 4. Het, en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3, D es -NH-CO-, -CO-NH- o -NH-; E es un arilo , monociclico o biciclico de 6 a 14 5- - .m. iem¦ ?bros,. „en donde el arilo es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3, o Het en donde Het es un sistema de anillo heterociclico, monociclico o biciclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 3 a 10 0 átomos en el anillo del cual 1, 2, 3 o 4 son heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de las series que consisten de nitrógeno, oxigeno y azufre y en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3; 5 con la condición de que cuando B es una unión covalente y Het es un sistema de anillo heterociclico, biciclico, el anillo de Het al cual -D-(CH2)o_ se une y que contiene al menos un heteroátomo; R3^es 1. alquilo de (Ci-C8) , 0 2. alcoxi de (Ci-C8) , 3. hidroxilo, 4. trifluorometoxi , 5. trifluorometilo, 6. halógeno, 5 7. nitro, 8. -NR4R5, en donde R4 y R5 son como se definen anteriormente, 9. -alquilcarbonilo de (Ci-Cs) , 10. -CN, 11. aminosulfonilo, 12. amidino, 13. guanidino, 14. tri- (alquilo de (C1-C4) ) amonio-, 15. di- (alquilo de (Ci-Cs ) ) amino- , 16. alquilaminosulfonilo de (Cj-Ce) -, 17. di (alquilo de (Ci-Ce) ) aminosulfonilo, 18. -O-Het, en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1. a 17., o 19. Het, en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1. a 17., en todas sus formas y mezclas estereoisoméricas de las mismas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables para la producción de productos farmacéuticos para influenciar la agregación plaquetaria y para el tratamiento, incluyendo terapia y profilaxis de enfermedades tales como trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas ' o restenosis, pero no ateróselerosis. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 10 para formación de trombo anormal, infarto al miocardio, infarto al miocardio agudo, angina inestable, síndromes coronarios agudos, enfermedad de arteria coronaria, reoclusión después de trombólisis coronaria, oclusión durante tromboplastía , restenosis coronaria, tromboembolismo, embolismo pulmonar, disfunción del ventrículo izquierdo, prevención secundaria de complicaciones vasculares clínicas en pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, obstrucción del vaso sanguíneo aguda asociada con terapia trombolítica o angioplastía coronaria transluminal percutánea, ataques isquémicos transitorios, apoplejía, co-medicación a estrategias intervencionales vasculares, formación de trombo patológico que ocurre en las venas de las extremidades inferiores después de la cirugía abdominal, de rodilla y cadera, un riesgo de tromboembolismo pulmonar, o coagulatopatía intravascular sistémica diseminada que ocurre en sistemas vasculares durante choque séptico, ciertas infecciones virales o cáncer. 12. El uso de un compuesto de la fórmula I en donde n es el número entero cero, 1, 2, 3 ó 4 ; m es el número entero cero, 1, 2, 3 o 4; o es el número entero cero, 1, 2, 3 ó 4; Rl es alquilo de (Ci-C8) ; R2 es -NR4R5, en donde R4 y R5 son idénticos o diferentes y son átomoss de hidrógeno o -alquilo de (Ci-Cs) ; A es -NH-CO-, o -CO-NH-; B es 1. una unión covalente, 2. un arilo de 6- a 14 miembros monociclico o biciclico, en donde el arilo es independientemente mono-, di, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3, 3. cicloalquilo de (C3-C8) o 4. Het, en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3, D es -NH-CO-, -CO-NH- o -NH-; E es un arilo, monociclico o biciclico de 6 a 14 miembros, en donde el arilo es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3, o
  14. Het, en donde Het es un sistema de anillo heterociclico, monociclico o biciclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 3 a 10 átomos en el anillo del cual 1, 2, 3 o 4 son heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de las series que consisten de nitrógeno, oxigeno y azufre y en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3; con la condición de que cuando B es una unión covalente y Het es un sistema de anillo heterociclico, biciclico, el sistema de anillo de Het al cual -D-(CH2)o~ se une y que contiene al menos un heteroátomo R3 es 1. alquilo de (Ci-C8) , 2. alcoxi de (Ci-Cs) , 3. hidroxilo, 4. trifluorometoxi, 5. trifluorometilo, 6. halógeno, 7. nitro, 8. -NR4R5, en donde R4 y R5 son como se definen anteriormente , 9. -alquilcarbonilo de (Ci-C8) , 10. -CN, 11. aminosulfonilo, 12. amidino, 13. guanidino, 14. tri- (alquilo de (C1-C4 )) amonio- ,
  15. 15. di- (alquilo de (Ci-C8) ) amino-,
  16. 16. -alquilaminosulfonilo de (Ci-Cs)-,
  17. 17. di (alquilo de (Ci-Ce) aminosulfonilo,
  18. 18. -O-Het, en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1. a " 17. , o
  19. 19. Het, en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1. a 17., en todas sus formas y mezclas estereoisoméricas de las mismas en cualquier relación para la inhibición de la interacción GPIb-vWF in vitro. 13. El uso de un compuesto de la fórmula I en donde n es el número entero cero, 1, 2, 3 ó 4 ; m es el número entero cero, 1, 2, 3 o 4 ; o es el número entero cero, 1, 2, 3 ó 4 ; Rl es alquilo de (Ci-Cs) ; R2 es -NR4R5, en donde R4 y R5 son idénticos o diferentes y son átomoss hidrógeno o -alquilo de (Ci-C8) ; A es -NH-CO-, o -CO-NH-; B es 1. una unión covalente, 2. un arilo de 6- a 14 miembros monociclico o biciclico, en donde el arilo es independientemente mono-, di, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3, 3. cicloalquilo de (C3-C8) o 4. Het, en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3, D es -NH-CO- , -CO-NH- o -NH-; E es un arilo , monociclico o biciclico de 6 a 14 miembros, en .donde el arilo es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3, o Het en donde- Het es un sistema de anillo heterocíclico, monociclico o biciclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 3 a 10 átomos en el anillo del cual 1, 2, 3 o 4 son heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de las series que consisten de nitrógeno, oxigeno y azufre y en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3; con la condición de que cuando B es una unión covalente y Het es un sistema de anillo heterociclico, biciclico, el sistema de anillo de Het al cual -D-(CH2)o- se une y que contiene al menos un heteroátomo; R3 es 1. alquilo de (Ci-Cs) , 2. alcoxi de (Ci-Cs) , 3. hidroxilo, 4. trifluorometoxi , 5. trifluorometilo, 6. halógeno, 7. nitro, 8. -NRR5, en donde y R5 son como se definen anteriormente, 9. -alquilcarbonilo de (Ci-Cg) , . 10. -CN, 11. aminosulfonilo, 12. amidino,, 13. guanidino, 14. tri- (alquilo de (C1-C4) ) amonio-, 15. di- (alquilo de (Ci-Cs) ) amino-, 16. alquilaminosulfonilo de (Ci-C8)-, 17. di (alquilo de (Ci-C8) ) aminosulfonilo, 18. -O-Het, en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1. a 17., o 19. Het, en donde Het es independientemente mono-, di-, tri- o tetrasustituido o sin sustituir uno del otro por R3 y R3 es como se define anteriormente bajo 1. a 17., en todas sus formas y mezclas estereoisoméricas de las mismas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables para la producción de productos farmacéuticos para la inhibición de la interacción de GPIb-vWF para influenciar la agregación plaqúetaria y para el tratamiento, incluyendo terapia y profilaxis, de enfermedades tales como trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o restenosis.
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