KR20220137084A - 아미드 화합물, 및 이들의 결정질 및 염 형태의 제조 방법 - Google Patents

아미드 화합물, 및 이들의 결정질 및 염 형태의 제조 방법 Download PDF

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KR20220137084A
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Abstract

아미드 화합물, 및 이들의 결정질 및 염 형태의 제조 방법이 개시된다. 여기서, 아미드 화합물 중 하나는 하기 화학식 (1)로 표시되며,
Figure pct00073

이는 약 14.2, 15.6, 16.4, 20.1, 20.5 및 21.2°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 회절(XRD) 패턴을 특징으로 한다.

Description

아미드 화합물, 및 이들의 결정질 및 염 형태의 제조 방법
본 출원은 2020년 3월 6일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/985,918의 출원일의 우선권을 주장하며, 이는 여기에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 아미드 화합물, 및 이들의 결정질 및 염 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
ALP001E는 글루카곤 수용체 길항제이며 당뇨병 치료에 사용된다. ALP001E는 BCS(Biopharmaceutical Classification System(바이오 의약품 분류 시스템)) 클래스 II 약물로 수용성은 낮지만 막 투과성은 양호하다. 고체 상태에서 안정하고 빛 조사에 민감하지 않다. 그러나, ALP001E는 주로 수분의 존재하에서 가수분해 경로에 의해 분해된다. 또한 산성 또는 염기성 환경에 민감하다.
ALP001E의 이러한 물리화학적 및 생물약학적 특성으로 인해, 안정하고 바람직한 시험관내 방출 및 생체이용률을 제공하는 다양한 형태의 ALP001E를 제공하기 위한 여러 시도가 있어왔다.
따라서, ALP001E가 임상용으로 적용될 수 있도록 새로운 형태의 ALP001E를 제공하는 것이 바람직하다.
본 개시내용은 아미드 화합물의 제조 방법, 및 그의 결정 및 염 형태에 관한 것이다.
본 개시내용의 견지는 약 14.2, 15.6, 16.4, 20.1, 20.5 및 21.2°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 회절(XRD) 패턴을 특징으로 하는, 화학식 (1)의 화합물의 결정형에 관한 것이다.
Figure pct00001
본 개시내용의 범위 내에 여전히 하기 단계를 포함하는 화학식 (1)의 화합물의 상기 결정형을 제조하는 방법이 있다: 화학식 (1)의 화합물을 용매 중에서 결정화하여 상기 결정형의 용매가 에탄올, 이소프로판올, 1-부탄올, tert-부탄올, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세톤, n-헵탄, 아세토니트릴 또는 이들의 조합을 포함하는 화학식 (1)의 화합물의 상기 언급된 결정형를 얻는 단계.
본 개시내용의 또 다른 견지는 약 14.5, 18.6, 20.1, 21.8, 23.8, 25.0°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 특징으로 하는, 화학식 (2)의 화합물의 결정형에 관한 것이다.
Figure pct00002
본 개시내용의 범위 내에 여전히 하기 단계를 포함하는, 화학식 (2)의 화합물의 상기 결정형을 제조하는 방법이 있다: 화학식 (2)의 화합물을 용매 중에서 결정화하여 상기 결정형의 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-부탄올, tert-부탄올, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 이들의 조합을 포함하는 화학식 (2)의 화합물의 상기 언급된 결정형를 얻는 단계.
본 개시내용의 또 다른 견지는 화학식 (2)의 화합물의 염에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 견지는 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물의 무정형 형태에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물의 결정형, 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물의 무정형 형태 또는 상기 기재된 화학식 (2)의 화합물의 염을 대상체에서 혈당 수준을 감소시키거나 글루카곤과 관련된 장애를 치료하기 위해 사용하는 용도를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 견지는 대상체에서 혈당 수준을 감소시키거나 글루카곤과 관련된 장애를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물의 결정형, 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물의 무정형 형태 또는 상기 기재된 화학식 (2)의 화합물의 염 위; 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한다:.
본 개시내용은 또한 대상체에서 혈당 수준을 감소시키거나 글루카곤과 관련된 장애를 치료하기 위한 약학 조성물의 용도를 포함한다.
경구 투여용 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하는 임의의 경구 허용되는 투여 형태일 수 있다. 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체에는 유당 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀젼이 경구 투여될 때, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 조합된 유상에 현탁되거나 용해될 수 있다. 원하는 경우, 특정 감미료, 향료 또는 착색제를 첨가할 수 있다. 경구 고체 투여 형태는 분무 건조 기술: 핫멜트 압출 전략, 미세화 및 나노 밀링 기술에 의해 제조될 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 조성물은 약학적 제형 분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 이러한 조성물은 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당업계에 공지된 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다. 활성 화합물을 갖는 조성물은 또한 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
약학 조성물의 담체, 부형제 및 희석제는 조성물의 활성 성분과 양립가능하고(바람직하게는 활성 성분을 안정화할 수 있음) 치료될 대상체에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 하다. 활성 화합물의 전달을 위한 약학적 부형제로서 하나 이상의 가용화제가 사용될 수 있다. 다른 담체의 예로는 콜로이드성 산화규소, 스테아르산마그네슘, 셀룰로오스, 라우릴황산나트륨 및 D&C Yellow #10을 포함한다.
여전히 본 개시내용의 범위 내에 있는 것은 대상체에서 혈당 수준을 감소시키거나 글루카곤과 관련된 장애를 치료하는 방법이다.
상기 방법은 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물의 결정형, 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물의 무정형 또는 상기 언급된 화학식 (2)의 화합물의 염, 또는 이를 포함하는 의약 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 (1) 또는 (2)의 화합물의 상기 언급된 결정형, 무정형 또는 염 또는 이들 중 하나 이상을 함유하는 약학 조성물은 대상체에게 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로 또는 이식된 저장소를 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 병변내, 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 질병, 증상 또는 소인을 치유, 완화, 경감, 변경, 교정, 개선 또는 영향을 미칠 목적으로 대상체에게 화합물을 적용하거나 투여하는 것을 지칭한다. "유효량"은 대상체에 원하는 효과를 부여하는 데 필요한 화합물의 양을 의미하다. 유효량은 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 활성제의 사용과 같은 다른 치료적 처리와의 공동 사용 가능성에 따라 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 달라진다.
화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염이 여전히 본 개시내용의 범위 내에 있고,
Figure pct00003
여기서 R은 H, 페닐로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, -S(=O)R1, -P(=O)R2R3 또는 -COOR4로 치환된 페닐이고;
여기서 R1은 C1-6 알킬이고, R2는 아릴이고, R3은 아릴이고, 그리고 R4는 H 또는 C1-6 알킬이다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 1-12개의 탄소 원자(예를 들어, C1-C10, C1-C8 및 C1-C6)를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸이 포함된다.
본원에서 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 지칭하고, 예를 들어 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 C2-12 탄화수소기, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 C2-8 탄화수소기, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 C2-6 탄화수소기를 포함한다. 알케닐의 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 비닐, 프로페닐 또는 부테닐을 포함한다.
용어 "아릴"은 6-탄소 모노사이클릭, 10-탄소 바이사이클릭, 14-탄소 트리사이클릭 방향족 고리 시스템을 의미하다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함한다.
본원에 언급된 알킬, 알케닐 및 아릴은 치환 및 비치환 모이어티를 모두 포함한다. 알케닐 및 아릴 상의 가능한 치환기는 이에 한정하는 것은 아니나 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알케닐, Cl-C20 헤테로사이클로알킬, C1-C20 헤테로사이클로알케닐, C1-C10 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아미노, C1-C10 알킬아미노, Cl-C20 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, C1-C10 알킬설폰아미노, 아릴설폰아미노, C1-C10 알킬이미노, 아릴이미노, C1-C10 알킬설폰이미노, 아릴설폰이미노, 히드록시, 할로, 티오, C1-C10 알킬티오, 아릴티오, C1-C10 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아실아미노, 아미노아실, 아미노티오아실, 아미도, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 티오우레이도, 시아노, 니트로, 니트로소, 아지도, 아실, 티오아실, 아실옥시, 카르복실, 및 카르복실릭 에스테르를 포함한다. 한편, 알킬 상의 가능한 치환기는 C1-C10 알킬을 제외한 상기 언급된 모든 치환기를 포함한다. 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 또한 서로 융합될 수 있다.
또한, 하기 단계를 포함하는 화학식 (3-1)의 화합물의 제조 방법이 본 개시내용의 범위 내에 있다:
Figure pct00004
메틸 4-포르밀벤조에이트를 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계.
하기 단계를 포함하는 화학식 (1)의 화합물의 제조 방법이 여전히 본 개시내용의 범위 내에 있다: 화학식 (3-1)의 화합물을 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 형성하는 단계.
추가로 본 개시내용의 범위 내에는 하기 단계를 포함하는, 화학식 (2)의 화합물의 제조 방법이 있다: 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (2)의 화합물로 전환시키는 단계.
본 개시내용의 하나 이상의 구현들의 세부사항은 하기 설명에 기재되어 있다. 본 개시내용의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 본 발명의 실시예 2에 따른 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 3에 따른 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 4에 따른 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 5에 따른 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예 12에 따른 화학식 (2)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 실시예 13에 따른 화학식 (2)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 실시예 14에 따른 화학식 (2)의 화합물의 나트륨염의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 실시예 15에 따른 화학식 (2)의 화합물의 칼륨염의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 실시예 16에 따른 화학식 (2)의 화합물의 마그네슘염의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 실시예 17에 따른 화학식 (2)의 화합물의 칼슘염의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 실시예 18에 따른 화학식 (1)의 화합물의 무정형 형태의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
본 개시내용은 약 14.2, 15.6, 16.4, 20.1, 20.5 및 21.2°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 회절(XRD) 패턴을 특징으로 하는, 화학식 (1)의 화합물의 결정형를 제공한다.
Figure pct00005
일 구현에서, 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴은 약 17.4, 21.7 또는 23.7°±0.2°2θ에서 피크를 추가로 가질 수 있다. 화학식 (1)의 화합물의 예시적인 결정형는 약 14.2, 15.6, 16.4, 17.4, 20.1, 20.5, 21.2 및 21.7°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 특징으로 한다. 화학식 (1)의 화합물의 또 다른 예시적인 결정형는 약 14.2, 15.6, 16.4, 17.4, 20.1, 20.5, 21.2 및 23.7°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 특징으로 한다. 화학식 (1)의 화합물의 또 다른 예시적인 결정형는 약 14.2, 15.6, 16.4, 20.1, 20.5, 21.2, 21.7 및 23.7°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 특징으로 한다. 화학식 (1)의 화합물의 또 다른 예시적인 결정형는 약 14.2, 15.6, 16.4, 17.4, 20.1, 20.5, 21.2 및 23.7°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 특징으로 한다.
상기 구현예에서, 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴은 실질적으로 도 1 내지 도 4에 도시된 바와 같을 수 있다.
상기 구현예에서, 화학식 (1)의 화합물의 결정형은 약 136-138℃에서 용융 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량계(DSC) 곡선을 가질 수 있다.
본 개시내용은 또한 하기 단계를 포함하는 화학식 (1)의 화합물의 상기 결정형의 제조 방법을 제공한다: 화학식 (1)의 화합물을 용매 중에서 결정화하여 화학식 (1)의 화합물의 상기 언급된 결정형을 수득하는 단계: 화학식 (1)의 화합물의 결정형는 적절한 용매 중에 재결정화된 에틸 (S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트에 의해 얻을 수 있다. 용매의 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 에탄올, 이소프로판올, 1-부탄올, tert-부탄올, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세톤, n-헵탄, 아세토니트릴 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 여기서, 2종 이상의 용매를 사용하는 경우, 화학식 (1)의 화합물을 2종 이상의 용매의 혼합물에 용해하거나, 화학식 (1)의 화합물을 하나의 용매에 용해시켜 혼합물을 형성한 다음, 혼합물에 다른 용매를 순차적으로 첨가할 수 있다. 또한, 상기 화학식 (1)의 화합물은 0℃ 내지 40℃의 온도 범위에서 2시간 내지 12시간 동안, 예를 들어, 5℃ 내지 10℃, 15℃ 내지 25℃, 또는 20℃ 내지 30℃에서 결정화될 수 있다. 또한, 가열 단계는 화학식 (1)의 화합물이 결정화되기 전에 선택적으로 수행되어 화학식 (1)의 화합물의 용해를 촉진할 수 있다. 가열 단계의 온도는 예를 들어 환류 온도일 수 있다.
본 개시내용은 약 14.5, 18.6, 20.1, 21.8, 23.8, 25.0°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 특징으로 하는, 화학식 (2)의 화합물의 결정형를 제공한다.
Figure pct00006
일 구현에서, 화학식 (2)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴은 약 19.9, 22.0, 28.5 또는 31.0°±0.2°2θ에서 피크를 추가로 가질 수 있다. 화학식 (2)의 화합물의 예시적인 결정형는 약 14.5, 18.6, 19.9, 20.1, 21.8, 22.0, 23.8 및 25.0°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 특징으로 한다. 화학식 (2)의 화합물의 예시적인 결정형는 약 14.5, 18.6, 20.1, 21.8, 23.8, 25.0, 28.5 및 31.0°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 특징으로 한다.
상기 구현에서, 화학식 (2)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴은 실질적으로 도 5 또는 도 6에 도시된 바와 같을 수 있다.
상기 구현예에서, 화학식 (2)의 화합물의 결정형은 약 168-170℃에서 용융 흡열 피크를 갖는 DSC 곡선을 가질 수 있다. 또한, 화학식 (2)의 화합물의 결정형은 약 85-95℃에서 또 다른 용융 흡열 피크를 추가로 갖는 DSC 곡선을 가질 수 있다.
본 개시내용은 또한 하기 단계를 포함하는 화학식 (2)의 화합물의 상기 결정형의 제조 방법을 제공한다: 화학식 (2)의 화합물을 용매 중에서 결정화하여 화학식 (2)의 화합물의 상기 결정형을 얻는 단계. 화학식 (2)의 화합물의 결정형는 적절한 용매 중에 재결정화된 (S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산에 의해 얻어질 수 있다. 용매의 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-부탄올, tert-부탄올, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 여기서, 2 이상의 용매를 사용하는 경우, 화학식 (2)의 화합물을 2 이상의 용매의 혼합물에 용해하거나, 화학식 (2)의 화합물을 하나의 용매에 용해시켜 혼합물을 형성한 다음, 혼합물에 다른 용매를 순차적으로 첨가할 수 있다. 또한, 화학식 (2)의 화합물은 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 2시간 내지 12시간 동안, 예를 들어, 15℃ 내지 25℃에서 결정화될 수 있다. 또한, 가열 단계는 화학식 (2)의 화합물이 결정화되기 전에 선택적으로 수행되어 화학식 (2)의 화합물의 용해를 촉진할 수 있다. 가열 단계의 온도는 예를 들어 환류 온도일 수 있다.
본 발명은 화학식 (2)의 화합물의 염 형태를 제공한다.
일 구현에서, 화학식 (2)의 화합물의 염 형태의 XRD 패턴은 실질적으로 도 7 내지 도 10 중 어느 한 도에 도시된 바와 같을 수 있다.
상기 구현에서, 화학식 (2)의 화합물의 염 형태는 IA족 또는 IIA족의 금속염일 수 있다.
상기 구현에서, 화학식 (2)의 화합물의 염 형태는 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염일 수 있다.
본 개시내용은 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물의 무정형 형태를 제공한다.
일 구현에서, 화학식 (1)의 화합물의 무정형 형태의 XRD 패턴은 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같을 수 있다.
본 개시내용은 또한 상기 기재된 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물의 결정형, 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물의 무정형 또는 화학식 (2)의 화합물의 염 중 어느 것을 대상체에서 혈당 수준을 감소시키거나 글루카곤과 관련된 장애를 치료하기 위해 사용하는 용도를 제공한다.
본 개시내용은 또한 대상체의 혈당 수준을 감소시키거나 글루카곤과 관련된 장애를 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하며, 이는 상기 기재된 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물의 결정형, 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물의 무정형 또는 화학식 (2)의 화합물의 염; 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 대상체에서 혈당 수준을 감소시키거나 글루카곤과 관련된 장애를 치료하기 위한 상기 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 추가로 대상체의 혈당 수준을 감소시키거나 글루카곤과 관련된 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 기재된 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물의 결정형, 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물의 무정형 또는 화학식 (2)의 화합물의 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 언급된 대상체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 돼지, 말, 소, 개, 고양이, 머우스 또는 래트일 수 있다.
본 개시내용에서, 글루카곤과 관련된 질환, 컨디션 또는 장애는 예를 들어 고혈당증, 제II형 당뇨병, 대사 증후군, 내당능 장애, 당뇨증, 당뇨병성 신장병, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성 증후군, 백내장, 비만, 이상지질혈증, 고혈압 및 심근경색증일 수 있다. 그러나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 약학 조성물은 글루카곤 신호전달 경로와 관련된 다른 모든 질환, 컨디션 또는 장애에 적용될 수 있다. 본 발명의 일 견지에서, 글루카곤과 관련된 질병, 컨디션 또는 장애는 고혈당증, II형 당뇨병, 내당능 장애, 인슐린 저항성 증후군 또는 비만일 수 있다. 본 개시내용의 또 다른 견지에서, 글루카곤과 관련된 질환, 컨디션 또는 장애는 II형 당뇨병일 수 있다.
본 개시내용은 또한 신규한 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00007
,
여기서 R은 H, 페닐로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, -S(=O)R1, -P(=O)R2R3이거나 또는 -COOR4로 치환된 페닐이고; 여기서 R1은 C1-6 알킬이고, R2는 아릴이고, R3은 아릴이고, R4는 H 또는 C1-6 알킬이다.
일 구현에서, 화학식 (3)의 화합물은 각각 R이 H, 벤질, 알릴, -S(=O)R1, -P(=O)R2R3이거나 또는 -COOR4로 치환된 페닐이며; 여기서 R1은 프로필이고, R2는 페닐이고, R3은 페닐이고, R4는 H 또는 에틸이다. 이 구현에서, 화학식 (3)의 예시적인 화합물은 R이 H이다.
상기 구현에서, 화학식 (3)의 화합물은 각각 하기 화학식 (3)'으로 표시될 수 있다.
Figure pct00008
(3')
이 구현에서, 화학식 (3)의 예시적인 화합물은 하기 화학식 (3-1)로 표시된다.
Figure pct00009
(3-1)
본 개시내용은 또한 하기 단계를 포함하는, 상기 화학식 (3-1)의 화합물의 제조 방법을 제공한다: 메틸 4-포르밀벤조에이트를 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계.
일 구현에서, 메틸 4-포르밀벤조에이트를 반응시켜 화학식 (3)-1의 화합물을 형성하는 단계는 하기 단계를 포함할 수 있다:
메틸 4-포르밀벤조에이트를 반응시켜 화학식 A의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00010
화학식 (A)의 화합물을 반응시켜 화학식 (B)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00011
화학식 (B)의 화합물을 반응시켜 화학식 (C)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00012
화학식 (C)의 화합물을 반응시켜 화학식 (D)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00013
화학식 (D)의 화합물을 반응시켜 화학식 (E)의 화합물을 형성하는 단계; 및
Figure pct00014
화학식 (E)의 화합물을 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계.
메틸 4-포르밀벤조에이트를 반응시켜 화학식 (A)의 화합물을 형성하는 단계에서, 메틸 4-포르밀벤조에이트를 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드와 반응시켜 Cs2CO3를 사용하여 화학식 (A)의 화합물을 얻을 수 있다. 대안적으로, 메틸 4-포르밀벤조에이트를 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드와 반응시켜 티타늄 테트라이소프로폭사이드를 사용함으로써 화학식 (A)의 화합물을 얻을 수 있고; 이 경우, 화학식 (A')의 화합물은 화학식 (A)의 화합물과 함께 추가로 형성될 수 있다.
Figure pct00015
(A')
화학식 (A)의 화합물을 반응시켜 화학식 (B)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (A)의 화합물을 이소프로필마그네슘 클로라이드와 반응시켜 화학식 (B)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (A')의 화합물이 화학식 (A)의 화합물과 함께 형성되는 경우, 화학식 (B')의 화합물은 또한 화학식 (B)의 화합물과 함께 추가로 형성될 수 있다.
Figure pct00016
(B')
화학식 (B)의 화합물을 반응시켜 화학식 (C)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (B)의 화합물은 LiOH, NaOH 또는 KOH와 같은 염기를 사용하여 화학식 C의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (B')의 화합물이 화학식 (B)의 화합물과 함께 형성되는 경우, 화학식 (B')의 화합물은 또한 상기 염기를 사용하여 화학식 (C)의 화합물로 전환될 수 있다.
여기서, 화학식 (C)의 화합물은 적합한 용매를 사용하여 재결정화될 수 있다. 적합한 용매의 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, tert-부틸 메틸 에테르(TBME), 에테르 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
화학식 (C)의 화합물을 반응시켜 화학식 (D)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (C)의 화합물은 벤조히드라지드와 반응하여 화학식 (D)의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 (D)의 화합물을 반응시켜 화학식 (E)의 화합물을 형성하는 단계에서, 고리화 반응은 파라-톨루엔설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 (E)의 화합물을 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (E)의 화합물의 설피닐기는 산, 예를 들어, HCl을 사용하여 제거될 수 있다.
또 다른 구현에서, 메틸 4-포르밀벤조에이트를 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계는 하기 단계를 포함할 수 있다:
메틸 4-포르밀벤조에이트를 반응시켜 화학식 G의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00017
(G)
화학식 (G)의 화합물을 반응시켜 화학식 (H)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00018
(H)
화학식 (H)의 화합물을 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00019
(I)
화학식 (I)의 화합물을 반응시켜 화학식 (J)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00020
(J)
화학식 (J)의 화합물을 반응시켜 화학식 (K)의 화합물을 형성하는 단계; 및
Figure pct00021
(K)
화학식 (K)의 화합물을 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계.
메틸 4-포르밀벤조에이트를 반응시켜 화학식 (G)의 화합물을 형성하는 단계에서, 메틸 4-포르밀벤조에이트를 디페닐포스핀산 아미드와 반응시켜 화학식 (G)의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 (G)의 화합물을 반응시켜 화학식 (H)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (G)의 화합물은 이소프로필마그네슘 클로라이드와 반응하여 화학식 (H)의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 (H)의 화합물을 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (H)의 화합물은 LiOH, NaOH 또는 KOH와 같은 염기를 사용하여 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 반응시켜 화학식 (J)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (I)의 화합물을 벤조히드라지드와 반응시켜 화학식 (J)의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 (J)의 화합물을 반응시켜 화학식 (K)의 화합물을 형성하는 단계에서, 고리화 반응은 p-톨루엔설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 (K)의 화합물을 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계에서, 포스핀기는 산, 예를 들어 HCl와 같은 산을 사용하여 제거될 수 있다.
또 다른 구현에서, 메틸 4-포르밀벤조에이트를 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계는 하기 단계를 포함할 수 있다:
메틸 4-포르밀벤조에이트를 반응시켜 화학식 (L)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00022
(L)
화학식 (L)의 화합물을 반응시켜 화학식 (M)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00023
(M)
화학식 (M)의 화합물을 반응시켜 화학식 (O)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00024
(O)
화학식 (O)의 화합물을 반응시켜 화학식 (P)의 화합물을 형성하는 단계; 및
Figure pct00025
(P)
화학식 (P)의 화합물을 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계.
메틸 4-포르밀벤조에이트를 반응시켜 화학식 (L)의 화합물을 형성하는 단계에서, 메틸 4-포르밀벤조에이트를 이소프로필마그네슘 클로라이드와 반응시켜 화학식 (L)의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 L의 화합물을 반응시켜 화학식 (M)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (L)의 화합물은 히드라진과 반응하여 화학식 (M)의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 (M)의 화합물을 반응시켜 화학식 (O)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (M)의 화합물은 벤조산과 반응하여 화학식 (O)의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 (O)의 화합물을 반응시켜 화학식 (P)의 화합물을 형성하는 단계에서, 고리화 반응은 p-톨루엔설포닐 클로라이드의 존재하에 수행될 수 있다.
일 견지에서, 화학식 (P)의 화합물을 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계는 하기 단계를 포함할 수 있다:
화학식 P의 화합물을 반응시켜 화학식 (P1)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00026
(P1)
화학식 (P1)의 화합물을 반응시켜 화학식 (P2)의 화합물을 형성하는 단계; 및
Figure pct00027
(P2)
화학식 (P2)의 화합물을 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계.
화학식 (P)의 화합물을 반응시켜 화학식 (P1)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (P)의 화합물은 메탄설포닐 클로라이드와 반응하여 화학식 (P1)의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 (P1)의 화합물을 반응시켜 화학식 (P2)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (P1)의 화합물은 아지드화나트륨과 반응하여 화학식 (P2)의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 (P2)의 화합물을 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (P2)의 화합물은 슈타우딩거(Staudinger) 반응하에 화학식 (3-1)의 화합물로 전환될 수 있다.
또 다른 견지에서, 화학식 (P)의 화합물을 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계는 하기 단계를 포함할 수 있다:
화학식 (P)의 화합물을 반응시켜 화학식 (P3)의 화합물을 형성하는 단계,
Figure pct00028
(P3)
여기서 R은 벤질 또는 알릴임; 및
화학식 (P3)의 화합물을 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계.
화학식 (P)의 화합물을 반응시켜 화학식 (P3)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (P)의 화합물은 알릴(allylic) 아민 또는 벤질(benzylic) 아민과 반응하여 화학식 (P3)의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 (P3)의 화합물을 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (P3)의 화합물은 가수소분해(hydrogenolysis)에 의해 화학식 (3-1)의 화합물로 전환될 수 있다.
본 개시내용은 또한 하기 단계를 포함하는, 상기 화학식 (1)의 화합물의 제조 방법을 제공한다: 상기 화학식 (3)-1의 화합물을 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 형성하는 단계.
한 견지에서, 화학식 (3)-1의 화합물은 화학식 (1)의 화합물로 직접 전환될 수 있다. 이 경우, 화학식 (3)-1의 화합물을 에틸 3-(4-할로벤즈아미도)프로파노에이트와 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 얻을 수 있다.
일 구현에서, 에틸 3-(4-할로벤즈아미도)프로파노에이트는 에틸 3-(4-브로모벤즈아미도)프로파노에이트 또는 에틸 3-(4-요오도벤즈아미도)프로파노에이트일 수 있다.
상기 구현예에서, 화학식 (3)-1의 화합물은 리간드 및 염기를 사용하여 에틸 3-(4-할로벤즈아미도)프로파노에이트와 반응할 수 있다.
상기 구현예에서, 리간드는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP) 또는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(XPhos)일 수 있다.
상기 구현예에서, 염기는 Cs2CO3일 수 있다.
상기 구현에서, 화학식 (3)-1의 화합물은 환류 온도에서 에틸 3-(4-할로벤즈아미도)프로파노에이트와 반응할 수 있다.
또 다른 구현에서, 화학식 (3-1)의 화합물을 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 형성하는 단계는 하기 단계를 포함할 수 있다:
화학식 (3-1)의 화합물을 반응시켜 화학식 (U)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00029
(U)
화학식 (U)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물로 전환하는 단계; 및
Figure pct00030
(V)
화학식 (V)의 화합물을 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 형성하는 단계.
화학식 (3-1)의 화합물을 반응시켜 화학식 (U)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (3-1)의 화합물은 에틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)벤조에이트 또는 에틸 4-할로벤조에이트와 반응할 수 있어 화학식 (U)의 화합물을 형성한다. 에틸 4-할로벤조에이트의 예는 에틸 4-브로모벤조에이트 또는 에틸 4-요오도벤조에이트일 수 있다.
일 구현에서, 화학식 (3)-1의 화합물은 환류 온도에서 에틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)벤조에이트 또는 에틸 4-할로벤조에이트와 반응할 수 있다.
상기 구현에서, 화학식 (3)-1의 화합물은 리간드 및 염기를 사용하여 에틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)벤조에이트 또는 에틸 4-할로벤조에이트와 반응할 수 있다.
상기 구현예에서, 리간드는 BIANP, XPhos, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(SPhos) 또는 (2-비페닐)디시클로헥실포스핀(CyJohnPhos)일 수 있다.
상기 구현예에서, 염기는 Cs2CO3일 수 있다.
화학식 (U)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물로 전환하는 단계에서, 화학식 (U)의 화합물은 LiOH, NaOH 또는 KOH와 같은 염기를 사용하여 화학식 (V)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (V)의 화합물을 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (V)의 화합물은 에틸 3-아미노프로파노에이트 염산염과 반응하여 화학식 (1)의 화합물을 형성할 수 있다.
일 구현에서, 화합물 (V)는 커플링제를 사용하여 에틸 3-아미노프로파노에이트 염산염과 반응하여 화학식 (1)의 화합물을 형성할 수 있다.
상기 언급된 구현에서, 커플링제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), 히드록시벤조트리아졸(HOBt), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT), 엔조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 개시내용은 또한 하기 단계를 포함하는, 상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법을 제공한다:
메틸 4-포르밀벤조에이트를 반응시켜 상기 화학식 (L)의 화합물을 형성하는 단계;
화학식 (L)의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 (M)의 화합물을 형성하는 단계;
화학식 (M)의 화합물을 반응시켜 화학식 (O)의 화합물을 형성하는 단계;
화학식 (O)의 화합물을 반응시켜 화학식 (P)의 화합물을 형성하는 단계;
화학식 (P)의 화합물을 반응시켜 화학식 (Q)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00031
(Q)
화학식 (Q)의 화합물을 반응시켜 화학식 (R)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00032
(R)
화학식 (R)의 화합물을 반응시켜 화학식 (S)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00033
(S)
화학식 (S)의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계; 및
화학식 (V)의 화합물을 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 형성하는 단계.
여기서, 화학식 (L), (M), (O) 및 (P)의 화합물을 형성하는 단계는 이전에 예시된 것과 유사하고, 다시 반복되지 않는다. 또한, 화학식 (V)의 화합물로부터 화학식 (1)의 화합물을 형성하는 단계도 이전에 예시된 것과 유사하고, 다시 반복되지 않는다.
화학식 (P)의 화합물을 반응시켜 화학식 (Q)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (P)의 화합물은 피리디늄 클로로크로메이트와 반응하여 화학식 (Q)의 화합물을 형성한다.
화학식 (Q)의 화합물을 반응시켜 화학식 (R)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (Q)의 화합물은 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응하여 화학식 (R)의 화합물을 형성한다.
화학식 (R)의 화합물을 반응시켜 화학식 (S)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (R)의 화합물은 LiOH, NaOH 또는 KOH와 같은 염기를 사용하여 화학식 (S)의 화합물로 전환된다.
화학식 (S)의 화합물을 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계에서, 화학식 (S)의 화합물은 키랄 아민 또는 키랄산과 함께 화학식 (V)의 화합물로 전환된다. 키랄 아민의 예는 이에 한정하는 것은 아니나, (R)-페네틸아민을 포함할 수 있다. 키랄산의 예는 이에 한정하는 것은 아니나, (1R)-(-)-10-캄포설폰산을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 하기 단계를 포함하는, 상기 화학식 (2)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법을 추가로 제공한다: 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (2)의 화합물로 전환하는 단계.
일 구현예에서, 화학식 (1)의 화합물은 염기를 사용하여 화학식 (2)의 화합물로 전환될 수 있다.
상기 구현예에서, 염기는 LiOH, NaOH 또는 KOH일 수 있다.
하기 구현들은 본 발명의 전술한 기술적 내용, 특징 및/또는 효과를 명확하게 나타내기 위해 이루어진 것이다. 특정 구현들에 의한 설명을 통해, 사람들은 본 발명이 전술한 목적을 달성하기 위해 채택하는 기술적 수단 및 효과를 더 이해할 수 있을 것이다. 또한, 여기에 개시된 내용은 당업자에 의해 용이하게 이해되고 구현될 수 있어야 하므로, 본 개시의 개념을 벗어나지 않는 모든 균등한 변경 또는 수정은 첨부된 특허청구범위에 포함되어야 한다.
또한, 본 명세서에서 값은 특별한 언급이 없는 한, 값의 ±10% 이내의 범위, 특히 ±5% 이내의 범위로 해석될 수 있으며; 범위는 달리 명시되지 않는 한 더 작은 끝점, 더 작은 사분위수(quartile), 중앙값, 더 큰 사분위수 및 더 큰 끝점에 의해 정의된 복수의 하위 범위로 구성되는 것으로 해석될 수 있다.
실시예
추가 설명 없이, 당업자는 상기 설명에 기초하여 본 개시내용을 최대한 활용할 수 있다고 믿어진다. 따라서 다음의 특정 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 어떤 식으로든 개시 내용의 나머지 부분을 제한하는 것이 아니다. 여기에 인용된 모든 간행물은 그 전체가 참고로 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 사용된 모든 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하고 공급된 대로 사용되었다. 무수 조건이 필요한 반응은 화염 건조 유리 제품에서 수행하고 아르곤 또는 질소 분위기에서 냉각했다. 달리 명시되지 않는 한, 반응은 아르곤 또는 질소 하에 수행되었고, Merck에서 공급된 실리카겔 60 F254로 미리 코팅된 유리 지지판(5cm_10cm)에서 수행된 분석 박막 크로마토그래피에 의해 모니터링되었다. 생성된 크로마토그램의 시각화는 자외선 램프(λ=254 nm) 아래에서 관찰한 다음 아세트산(3% v/v)을 함유한 Ninhydrin(0.3% w/v)의 nBuOH 용액 또는 인몰리브덴산(2.5% w/v)의 에탄올 용액에 침지하고 히트 건에 의해 탄화함으로써 수행되었다. 반응용 용매는 다음과 같이 사용하기 전에 아르곤 또는 질소 분위기에서 건조되었다: THF, 톨루엔 및 DCM은 건조 분자체 5A(LC technology solution Inc) 및 시판되는 수소화칼슘 또는 무수물로부터의 DMF의 컬럼에 의해 건조되었다. RediSep에서 제공하는 RediSep Rf Silica Gel Disposable Flash Columns, Gold® 20-40/40-60 미크론 실리카겔 및 Reusable RediSep Rf Gold® C18 역상 컬럼, 20-40 미크론을 사용하여 생성물 혼합물의 정제 및 분리를 위해 플래시 크로마토그래피를 통상적으로 사용했다. 용리액 시스템은 부피/부피 농도로 제공된다. 13C 및 1H NMR 스펙트럼은 Bruker AVIII(400MHz)에서 기록되었다. 클로로포름-d 또는 디메틸 설폭사이드-d6 및 CD3OD를 용매로 사용하고, TMS(δ 0.00 ppm)를 내부 표준으로 사용했다. 화학적 이동 값은 델타(δ) 단위의 TMS에 대한 ppm으로 보고된다. 다중도는 s(단일선), br s(광역 단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), dd(이중선의 이중선), dt(삼중선의 이중선), m(다중선)으로 기록된다. 커플링 상수(J)는 Hz로 표시된다. Thermo LTQ XL 질량 분석기를 사용하여 전자분무 질량 스펙트럼(ESMS)을 기록했다. 스펙트럼 데이터는 m/z 값으로 기록되었다.
실시예 1 - 화학식 (1) 또는 2의 화합물의 제조
[스킴 1]
Figure pct00034
단계 1-a: 메틸 (S,E)-4-(((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)벤조에이트 (A)의 제조
15-35℃에서 N2 분위기 하에 DCM(10L) 중 메틸 4-포르밀벤조에이트(500g)의 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(443g, 3mol)를 첨가한 다음, 마지막으로 Cs2CO3(1172g)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 여액을 증기로 건조하여 백색 고체로서 화합물 A(720g, 89%)를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
단계 1-2: 메틸 4-((S)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-메틸프로필)벤조에이트(B)의 제조
-25~-20℃에서 N2 분위기 하에 THF(954mL) 중 화합물 A(106.8g, 0.4mol)의 용액에. ZnMe2 톨루엔 용액(1.2M, 50mL)을 -25~-20℃에서 20분 이내에 첨가하였다. 그 다음 반응물을 -25~-20℃에서 10분 동안 계속 교반하였다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 THF 용액(2M, 240mL)을 30분 이내에 첨가하고, 온도를 -20℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 25~-20℃에서 1.5시간 더 교반하였다. 반응을 -20℃에서 10분 이내에 MeOH(25 mL)로 켄칭했다. 그 다음, 포화 NH4Cl(aq)(25 mL)을 -10~0℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 반응 온도를 15-25℃로 되돌린 후, 혼합물을 여과하고 여액을 증기로 건조하여 화합물 B(124g, 100%)를 무색 오일로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 312.
단계 1-3: 4-((S)-1-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)-2-메틸프로필)벤조산(C)의 제조
20-30℃에서 EtOH(790mL) 중 화합물 B(124g, 0.4mol)의 용액에 DI 수(500g) 중 NaOH(40g)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20-30℃에서 16시간 동안 또는 80-85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 반응 용매를 85-90℃에서 약 650mL 증류하였다. 반응물을 pH = 4-5가 될 때까지 4-6℃에서 HCl(aq)(4N, 300-400 mL)로 중화하고 필요한 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고 DI 수(1000g)로 세척하였다. 고체를 25-30℃에서 30분 동안 아세톤(300 mL) 및 MeOH(30 mL)에서 교반한 다음 여과하여 흰색 고체의 화합물 C(83 g, 70%)를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 298.
또한, 여기에서 상이한 재결정화 조건도 조사하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
단계 1-3에서 사용된 상이한 재결정화 조건들
용매 A 용매 B T(℃) 수율(%) d.e. (%)
아세톤 MeOH 25-30 70 >99.5
아세톤 TBME 25-30 90 90
아세톤 Ether 25-30 95 85
아세톤 EtOH 25-30 50 >99.5
아세톤 -- 25-30 80 95
EtOAc MeOH 25-30 65 95
-- MeOH 25-30 30 >99
[스킴 2]
Figure pct00035
단계 1-b: 이소프로필 (S,E)-4-(((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)벤조에이트 (A')의 제조
15-25℃에서 DCM(660g) 중 메틸 4-포르밀벤조에이트(50g)의 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(44.4g)를 첨가하고, N2를 3회 퍼지하고, TTIP (173.00 g)을 N2 보호 하에 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 20-25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 온도를 5-10℃로 냉각하고, 20% Na2CO3(aq)(150g) 및 물(100g)을 혼합물에 첨가하여 반응을 중지시키고, 조 혼합물을 추가 DCM(396g)으로 추출하였다. 수성층을 제거하고 유기층을 염수(200g)로 추출한 다음, 염수층을 제거하고 무수 Na2SO4(25.00g)를 유기층에 첨가한 다음, 혼합물을 여과하고 여액을 증기로 건조하여 백색 고체로서 화합물 A' 및 화합물 A(85:15, 81.46g, 91%)를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.92 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 2-2: 이소프로필 4-((S)-1-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)-2-메틸프로필)벤조에이트(B')의 제조
-25~-20℃에서 N2 분위기 하에 THF(555g) 중 화합물 A(81.46g)와 혼합된 화합물 A'의 용액에 ZnMe2 톨루엔 용액(1M, 39.1g)을 -25~-20℃에서 20분 이내에 첨가하였다. 그 다음 반응물을 -25~-20℃에서 추가 10분 동안 계속 교반하였다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 THF 용액(2M, 175.1g)을 30분 이내에 첨가하고, 온도를 -20℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 25~-20℃에서 1.5시간 더 교반하였다. 반응을 -20℃에서 10분 이내에 MeOH(21.1g)로 켄칭하였다. 그 다음, 포화 NH4Cl(aq)(21.1g)을 -10~0℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 반응 온도를 15-25℃로 되돌린 후 혼합물을 여과하고, 여액을 증기로 건조하여 화합물 B'와 화합물 B(85:15, 101.1g, 100%)를 무색 오일로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 340.
단계 2-3: 4-((S)-1-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)-2-메틸프로필)벤조산(C)의 제조
20-30℃에서 EtOH(210g) 중 화합물 B(101.1g)와 혼합된 화합물 B'의 용액에 DI 수(313g) 중 NaOH(61g)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70-75℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음 반응 용매를 85-90℃에서 약 650mL 증류하였다. 반응물을 pH = 1-2가 될 때까지 0-15℃에서 HCl(aq)(4N, 550-600 mL)로 중화하고, 필요한 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고 DI 수(300g)로 세척하였다. 고체를 25-30℃에서 30분 동안 아세톤(180g) 및 MeOH(16g)에서 교반한 다음, 여과하여 C(59.68g, 66%)를 얻었다.
[스킴 3]
Figure pct00036
단계 3-4: 이소프로필 (S)-N-((S)-1-(4-(2-벤조일히드라진-1-카르보닐)페닐)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(D)의 제조
벤조히드라지드(37.4g) 및 HBTU(123g)를 20-30℃에서 THF(210g)에 용해시킨 후, 화합물 C(74g, 0.25mol)를 첨가하였다. 용액에 DIPEA(96.7g)를 넣고 그 혼합물을 25-28℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불필요한 고체를 제거한 다음, 증기로 THF 약 900g을 제거하였다. 조 물질에 아세토니트릴(450g)을 첨가하여 현탁 용액을 형성한 다음, 약 2-2.5시간 동안 교반하고, 용액을 여과하여 생성물 화합물 D(103g, 100%)를 백색 고체로서 수집하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.17 (brs, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53-7.34 (m, 5H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 416.
단계 3-5: (S)-2-메틸-N-((S)-2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)프로판-2-설핀아미드(E)의 제조
설핀아미드, 화합물 D(74.9g)를 0-5℃에서 디클로로메탄(98.8g)에 용해시킨 후, 파라-톨루엔설포닐 클로라이드(41.2g)를 첨가하였다. 트리에틸아민(54.7g)을 용액에 채우고 혼합물을 0-5℃에서 6-8시간 동안 교반하였다. 동일한 온도에서 1.2M NaOH 수용액(393mL)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가의 디클로로메탄(100g) 및 염수(150g)로 추출하였다. 수집된 유기층에 무수 Na2SO4(25.00g)를 첨가한 다음, 혼합물을 여과하고 여액을 증기로 건조시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(48.7g)에 용해시키고, 헵탄(44.9g)을 첨가하여 현탁액 혼합물을 형성하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고 여과하여 생성물인 화합물 E(64.8g, 90%)를 백색 고체로서 수집하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.15-8.10 (m, 4H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.51(d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 398.
단계 3-6: (S)-2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로판-1-아민(F)(화합물(3-1))의 제조
설핀아미드, 화합물 E(64.8g)를 15-25℃에서 디클로로메탄(98.8g)에 녹인 다음 con. HCl(162g)을 첨가하였다. 혼합물을 25-30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 증기로 제거하고 정제수(162g)를 첨가하였다. 온도를 0-5℃로 낮추고 4M NaOH 수용액(454.1)을 첨가하여 0-15℃에서 pH=11-12로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고 추가 정제수(130g)를 세척하였다. 침전된 고체를 30~40℃에서 MeOH(40.2g)로 재결정화하여 깨끗한 용액을 만들고 20~25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 다시 여과하고 진공 건조하여 화합물 F(40.3g, 84%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.17-8.08 (m, 4H), 7.58-7.46 (m, 5H), 3.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 294.
[스킴 4]
Figure pct00037
단계 1-c: 메틸(E)-4-(((디페닐포스포릴)이미노)메틸)벤조에이트(G)의 제조
N2 분위기 하에 15-35℃에서 DCM(1L) 중 메틸 4-포르밀벤조에이트(50g)의 용액에 P,P-디페닐포스핀산 아미드(66g, 1당량) 및 4A MS(250g)를 첨가한 다음, 피롤리딘(4.3g, 0.2당량)을 마지막으로 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고 여액을 증기로 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 G(77g, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4-2: 메틸(S)-4-(1-((디페닐포스포릴)아미노)-2-메틸프로필)벤조에이트(H)의 제조
-25~-20℃의 N2 분위기 하에 THF(555g) 중 화합물 G(144g)의 용액에 ZnMe2 톨루엔 용액(1M, 39.1g)을 -25~-20℃에서 20분 이내에 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 25~-20℃에서 추가 10분 동안 계속 교반하였다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 THF 용액(2M, 175.1g)을 30분 이내에 첨가하고, 온도를 -20℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 -25~-20℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 -20℃에서 10분 이내에 MeOH(21.1g)로 켄칭하였다. 그 다음, 포화 NH4Cl(aq)(21.1g)을 -10~0℃에서 첨가하였다. 반응 온도를 1시간 동안 15-25℃로 되돌린 다음, 혼합물을 여과하고 여액을 증기로 건조하여 화합물 H(90:10, 162.8g, 100%)를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.35-8.15 (m, 10H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 408.
단계 4-3: (S)-4-(1-((디페닐포스포릴)아미노)-2-메틸프로필)벤조산(I)의 제조
20-30℃에서 EtOH(210g) 중 화합물 H(132g)의 용액에 DI 수(313g) 중 NaOH(61g)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70-75℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음 반응 용매를 85-90℃에서 약 650mL 증류하였다. 반응물을 pH = 1-2가 될 때까지 0-15℃에서 HCl(aq)(4N, 550-600 mL)로 중화하고 필요한 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고 DI 수(300g)로 세척하였다. 고체를 25-30℃에서 30분 동안 아세톤(180g) 및 MeOH(16g)에서 교반한 다음, 여과하여 화합물 I(89.3g, 70%)를 수득하였다.
[스킴 5]
Figure pct00038
단계 5-4: (S)-N-(1-(4-(2-벤조일히드라진-1-카르보닐)페닐)-2-메틸프로필)-P,P-디페닐포스피닉 아미드(J)의 제조
벤조히드라지드(37.4g) 및 HBTU(123g)를 20-30℃에서 THF(210g)에 용해시킨 후, 화합물 I(98.35g, 0.25mol)를 첨가하였다. 용액에 DIPEA(96.7g)를 넣고, 그 혼합물을 -28℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불필요한 고체를 제거한 다음, 증기로 THF 약 900g을 제거하였다. 조 물질에 아세토니트릴(450g)을 첨가하여 현탁 용액을 형성한 다음, 약 2-2.5시간 동안 교반하고, 용액을 여과하여 생성물, 백색 고체로서 화합물 J(127.9g, 100%)를 수집하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.17 (brs, 1H), 8.48-8.23 (m, 10H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53-7.34 (m, 5H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 512.
단계 5-5: (S)-N-(2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)-P,P-디페닐포스핀산아미드(K)의 제조
화합물 J(92g)를 0-5℃에서 디클로로메탄(98.8g)에 녹인 후 파라-톨루엔설포닐 클로라이드(41.2g)를 첨가하였다. 트리에틸아민(54.7g)을 용액에 채우고 혼합물을 0-5℃에서 6-8시간 동안 교반하였다. 동일한 온도에서 1.2M NaOH 수용액(393mL)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가의 디클로로메탄(100g) 및 염수(150g)로 추출하였다. 수집된 유기층에 무수 Na2SO4(25.00g)를 첨가한 다음 혼합물을 여과하고 여액을 증기로 건조시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(48.7g)에 용해시키고 헵탄(44.9g)을 첨가하여 현탁액 혼합물을 형성하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고 여과하여 생성물, 화합물 K(66.6g, 75%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38-8.13 (m, 10H), 8.15-8.10 (m, 4H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.51(d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 494.
단계 5-6: (S)-2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로판-1-아민(F)(화합물(3-1))의 제조
화합물 K(80.4g)를 15-25℃에서 디클로로메탄(98.8g)에 용해시킨 후 con. HCl(162g)을 첨가하였다. 혼합물을 25-30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 증기로 제거하고 정제수(162g)를 첨가하였다. 온도를 0-5℃로 낮추고 4M NaOH 수용액(454.1)을 첨가하여 0-15℃에서 pH=11-12로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고 추가 정제수(130g)를 세척하였다. 침전된 고체를 30~40℃에서 MeOH(40.2g)로 재결정화하여 깨끗한 용액을 만들고 20~25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 다시 여과하고 진공 건조하여 화합물 F(36g, 75%)를 얻었다.
[스킴 6]
Figure pct00039
단계 6-1: 메틸 4-(1-히드록시-2-메틸프로필)벤조에이트(L)의 제조
테트라히드로푸란(30mL) 중 메틸 4-포르밀벤조에이트(9.84g, 60.0mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 2M/이소프로필마그네슘 클로라이드(30mL)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(1-히드록시-2-메틸프로필)벤조에이트, 화합물 L, 무색 오일을 수득하였다(4.5 g, 36%).
단계 6-2: 4-(1-히드록시-2-메틸프로필)벤조히드라지드(M)의 제조
순(absolute) EtOH(30mL) 중 메틸 4-(1-히드록시-2-메틸프로필)벤조에이트(4.5g, 21.59mmol)의 용액에 실온에서 히드라진 일수화물(2.50g, 50mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 60mL H2O에 현탁시키고, 여과하고, H2O(2 x 50mL) 및 EtOH(2 x 40mL)로 세척하여 표제 화합물 M을 회백색 고체(3.59g, 80%)로서 얻었다.
단계 6-3: N'-벤조일-4-(1-히드록시-2-메틸프로필)벤조하이드라지드(O)의 제조
화합물 M(1.04g, 5mmole)을 20ml DMF 중 벤조산(0.67g, 5.5mmole), EDCI(1.44g, 7.5mmole) 및 HOBt(1.15g, 7.5mmole)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 진공에서 추가로 농축하여 백색 고체 생성물인 화합물 O(0.99g, 64%)를 얻었다.
단계 6-4: 2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로판-1-올(P)의 제조
화합물 O(0.99g, 3.2mmol), TsCl(0.91g, 4.8mmol) 및 TEA(1.5mL, 9.6mmol)를 ACN(20mL)에 혼합하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 농축하여 메탄올을 제거하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이를 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA: Hex= 30:100)로 미정제 오일 잔류물을 정제하여 백색 고체 생성물인 화합물 P(0.76g, 81%)를 수득하였다.
단계 6-5: 2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로판-1-온(Q)의 제조
화합물 P(0.76g, 2.6mmol)를 DCM(26mL)에 용해시키고, 피리디늄 클로로크로메이트(1.12g, 5.2mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 Celite-545로 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(EA:헥산=10:100)로 정제하였다. 생성물인 화합물 Q는 백색 고체였다(0.72g, 95%).
단계 6-6: 에틸 4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐) 프로필)아미노)벤조에이트(R)의 제조
메탄올(500mL) 중 화합물 Q(17g, 58mmol)의 용액에 에틸 4-아미노벤조에이트(9g, 53mmol) 및 데카보란(4g, 32mmol)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 일단 출발 물질이 소모되면, EtOAc 및 H2O로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EA: Hex= 30:100)로 정제하여 백색 고체 생성물인 화합물 R(18.7g, 80%)을 수득하였다.
단계 6-7: 4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤조산(S)의 제조
화합물 R(18.7g, 42.4mmol)을 디옥산(42mL)에 용해시킨 다음, LiOH(aq)(2M, 42mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료되면 회전 증발기로 용매를 제거하고 HCl(aq)을 가하여 pH 4~5가 되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 백색 고체 조 물질인 화합물 S(17.5g, 100%)를 수득하였다.
단계 6-8: (S)-4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤조산(V)의 제조
화합물 S(18g, 43.5mmol)를 THF(144mL)(용매 A)에 용해시킨 다음, (R)-페네틸아민(6.32g, 1.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15-25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 또 다른 THF(18 mL)로 세척하였다. 케이크를 45-55℃에서 4시간 동안 진공 건조하였다. 조 생성물을 아세톤(75mL)(용매 B)에 용해시키고, 4시간 동안 45-50℃로 가열한 다음, 6시간 동안 5-10℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 또 다른 아세톤(21mL)으로 세척하였다. 순수 염을 45-55℃에서 8시간 동안 진공 건조하였다. 마지막으로, 상기 염(15g)을 MeOH(105mL)에 용해시킨 다음, 순수한 물(22.5mL) 및 시트르산(7.5g)을 첨가하였다. 혼합물을 15-25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축한 다음, 순수한 물(125 mL)을 첨가하여 혼합물을 슬러리화하였다. 1시간 후, 혼합물을 여과하고 고체를 순수한 물(60mL)로 세척하였다. 고체를 40-45℃에서 진공 건조하여 화합물 V(6.3g, 35%, >99.5% e.e.)를 얻었다.
또한, 상이한 키랄산 또는 키랄아민에 대해서도 조사하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
단계 6-8에서 사용된 상이한 반응 조건들
키랄 아민 또는 키랄산 용매 A 용매 B 수율 (%) e.e. (%)
메탄설폰산 THF -- 95 0
(1R)-(-)-10-캄포설폰산 THF 아세톤 10 80(S-형)
(1S)-(-)-10-캄포설폰산 THF 아세톤 5 85(R-형)
L(+)-타르타르산 THF -- 95 0
D(+)-타르타르산 THF -- 95 0
L-(+)-만델산(Mandelic acid) THF -- 95 0
L-(-)-말산 THF -- 95 0
(-)-2,3-디벤조일-L-타르타르산　 THF -- 95 0
(R)-페네틸아민 THF 아세톤 35 >99.5(S-형)
(S)-페네틸아민 THF 아세톤 20 97(R-형)
(R)-페네틸아민 THF EtOAc 15 95(S-형)
(R)-페네틸아민 THF 아세토니트릴 15 95(S-형)
(R)-페네틸아민 THF EtOH 17 >99.5(S-형)
[스킴 6b]
Figure pct00040
(rac)-2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로판-1-아민(F1)의 제조
화합물 P는 염기성 조건하에서 메탄설포닐 클로라이드에 의해 화합물 P1로 쉽게 전환될 수 있었다. 화합물 P1을 아지드화나트륨으로 처리하여 화합물 P2를 생성하였다. 그렇지 않으면, 화합물 P는 또한 알릴(allylic) 아민 또는 벤질 아민과의 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의해 화합물 P3으로 전환될 수 있었다. 화합물 P2는 스타우딩거(Staudinger) 반응 하에 라세마틱 화합물 F1로 전환되었다. 화합물 P3은 활성화된 차콜에 대한 가수소분해에 의해 화합물 F1로 전환되었다. 침전된 고체를 여과하고 추가 정제수로 세척하였다. 침전된 고체를 30-40℃에서 MeOH로 재결정화하여 깨끗한 용액을 형성하고 20-25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 다시 여과하고 진공 건조하여 화합물 F1을 얻었다.
[스킴 7]
Figure pct00041
단계 7-a: 에틸 (S)-4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤조에이트(U)의 제조
키랄 아민, 화합물 F(43.3g, 147mmol)를 15-25℃에서 톨루엔(350mL)에 용해시켰다. 혼합물을 N2로 3회 교체하였다. 그런 다음 온도를 40-45℃로 가열하고 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(18.6g)을 첨가한 후, 탄산세슘(14.4g)을 첨가하였다. 그런 다음, 온도를 60-65℃로 가열하고, 팔라듐(II) 아세테이트(3.3g)를 혼합물에 첨가하고, 80-85℃로 가열한 다음, 톨루엔(86mL) 중의 에틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)벤조에이트(127.7g)를 첨가하였다. 반응 온도를 높여(가열하여) 환류하고 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 온도를 20-30℃로 낮추고 에틸아세테이트(385g)를 혼합물에 첨가하고, 0.5시간 동안 교반한 후, Celite-545로 여과하였다. 여액을 물(433mL)과 NaHSO3(130g)로 추출한 후, 유기층에 활성탄(4.3g)을 첨가하고, 80-85℃에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 Celite-545로 다시 신속히 여과하였다. 그 용액을 디소듐 에틸렌디아민테트라아세테이트 이수화물(0.13M, 430 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 220mL NaCl 수용액으로 추출하고, 43g 무수 MgSO4로 건조시켰다. 그 다음 혼합물을 여과하고 증기로 건조시켰다. 조 생성물을 무수 에탄올 170g으로 75-80℃에서 1시간 동안 재결정화한 다음, 20-25℃로 냉각하고, 0-5℃에서 16시간 동안 방치하고, 여과하고 40-45℃에서 진공 건조하여 고체를 수집하여 백색 고체로서 화합물 U(45g, 70%)를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.14-8.08 (m, 4H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 442.
또한, 여기에서도 상이한(다양한) 반응 조건들을 조사하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
단계 7-a에서 사용된 상이한 반응 조건들
리간드 염기 용매 T(℃) 수율(%) e.e. (%)
BINAP Cs2CO3 톨루엔 110-115 70 >99.5
XPhos Cs2CO3 톨루엔 110-115 89 90
SPhos Cs2CO3 톨루엔 110-115 77 90
CyJohnPhos Cs2CO3 톨루엔 110-115 80 <90
BrettPhos Cs2CO3 톨루엔 110-115 33 N.A.
BINAP Cs2CO3 THF 65-70 45 N.A.
BINAP Cs2CO3 디옥산 100-105 50 N.A.
BINAP NaOtBu 톨루엔 110-115 60 N.A.
BINAP KOtBu 톨루엔 110-115 55 N.A.
단계 7-8: (S)-4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤조산(V)의 제조
벤조에이트, 화합물 U(80g, 193mmol)를 15-25℃에서 THF(210g)에 용해시켰다. 메탄올(190g)을 첨가한 후 온도를 40-45℃로 가열하였다. 깨끗한 용액에 LiOH 수용액(2M, 255g)을 넣고 40-45℃에서 22시간 동안 교반하였다. 온도는 20-25℃로 냉각되었다. 용액에 순수한 물(360mL)을 가한 다음, 에틸 아세테이트(30g) 및 헵탄(120g)으로 추출하고, 유기층을 제거하고, 수층에 시트르산(27g)을 첨가하고 pH를 4-5로 변화시켰다. 용액의 유기 용매를 40-45℃하에서 증기로 제거한 다음, 10-15℃로 4시간 동안 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 물(320mL)로 세척하였다. 고체를 수집하고, 40-45℃하에서 진공 건조하여 화합물 V(74g, 98%)를 백색 고체로 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.11-8.04 (m, 4H), 7.64-7.56 (m, 7H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 414.
또한, 여기에서도 상이한 반응 조건들을 조사하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
단계 7-8에서 사용된 상이한 반응 조건들
염기 용매 T(℃) 시간(h) 수율(%)
NaOH EtOH 40-45 16 80
NaOH EtOH 60-65 4 70
NaOH EtOH 75-80 2 60
NaOH MeOH/THF 40-45 16 85
NaOH MeOH/THF 50-55 12 75
LiOH EtOH 40-45 8 80
LiOH EtOH 60-65 3 65
LiOH MeOH/THF 40-45 16 98
LiOH MeOH/THF 50-55 12 85
단계 7-9: 에틸 (S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트(화학식 (1))의 제조
벤조산, 화합물 V(120g, 234mmol)를 N2 보호 하에 15-20℃에서 DMF(793g)에 용해시켰다. BHTU(142.8g)를 첨가하여 온도를 0-10℃로 냉각시켰다. 혼합물을 0-10℃에서 10분간 교반한 후, 에틸 3-아미노프로파노에이트 염산염(60g)을 첨가하였다. 마지막으로, DIPEA(112.8g)를 0.5시간 이내에 반응물에 적하하였다. 혼합물을 0-10℃에서 4시간 더 교반한 후, 순수한 물(3700mL)과 중탄산나트륨(166g)의 용액에 약 0.5시간 동안 적가하여 현탁액을 형성하였다. 그런 다음, 용액을 여과하고 케이크를 다른 순수한 물(150mL)로 세척했다. 케이크를 0-10℃에서 에틸 아세테이트(756g)에 용해시킨 다음, HCl(1N, 120mL)을 첨가하고 0.5시간 동안 교반하였다. 수층을 제거하고, 유기층을 4.8g 중탄산나트륨 수용액(120mL 물 중)으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액(360mL)으로 추출하고, 무수 MgSO4(65g)로 건조시켰다. 그 다음, 혼합물을 여과하고 증기로 건조시켰다. 조 생성물을 무수 에탄올(240g)로 75-80℃에서 1시간 동안 재결정화한 다음, 20-25℃로 냉각하고 16시간 동안 방치하고, 고체를 여과하고 40-45℃에서 진공 건조하여 백색 고체로서 화학식 (1)의 화합물(105g, 70%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.13-8.07 (m, 4H), 7.56-7.51 (m, 5H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 2.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 513.
또한, 여기에서도 상이한 반응 조건들을 조사하였고, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
단계 7-9에서 사용된 상이한 반응 조건들
커플링제 용매 시간(h) 수율(%)
EDCI/HOBt THF 12 70
EDCI/HOBt DMF 8 75
HBTU DMF 4 70
HBTU THF 8 72
HATU DMF 4 65
CDMT DMF 4 50
PyBOP THF 8 82
단계 7-10: (S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산(화학식 (2))의 제조
화학식 (1)의 화합물(62.9g)을 15-25℃에서 MeOH(250mL) 또는 MeOH/THF(125/125mL)에 용해시켰다. NaOH(aq)(2M, 123mL)를 혼합물에 첨가하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 회전 증발기로 제거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트(500mL)를 첨가하고, 시트르산 수용액(38.6g/1L)으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액(180mL)로 추출하고, 무수 MgSO4(30g)로 건조시켰다. 그 다음 혼합물을 여과하고 증기로 건조시켰다. 조 생성물을 무수 에탄올(120g)로 75-80℃에서 1시간 동안 재결정화한 다음, 20-25℃로 냉각하고 16시간 동안 방치한 후 고체를 여과하고 40-45℃에서 진공 건조하여 백색 고체로서 화학식 (2)의 화합물(45g, 75%)을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.13-7.96 (m, 5H), 7.65-7.59 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(M+1): 485.
[스킴 8]
Figure pct00042
단계 7-b: 에틸 (S)-4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐) 프로필)아미노)벤조에이트(U)
키랄 아민, 화합물 F(50g, 170mmol)를 15-25℃에서 톨루엔(600mL)에 용해시켰다. 혼합물을 N2로 3회 교체하였다. 그런 다음 온도를 40-45℃로 가열하고, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(21.2g)을 첨가한 후 탄산세슘(166g)을 첨가하였다. 그 다음, 온도를 60-65℃로 가열하고, 팔라듐(II) 아세테이트(1.9g)를 혼합물에 첨가하고, 80-85℃로 가열한 다음, 에틸 4-브로모벤조에이트(46.8g)를 첨가하였다. 반응 온도를 승온하여 환류하고 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 온도를 20-30℃로 낮추고, 에틸아세테이트(440g)를 넣고 5분간 교반한 후, Celite-545로 여과하였다. 여액을 물(500mL)과 NaHSO3(150g)로 추출한 후, 유기층에 활성탄(0.43g)을 첨가하고, 80-85℃에서 10분간 교반한 후, Celite-545로 다시 신속히 여과하였다. 용액을 Na2EDTA(0.13M, 500mL)/H2O/디소듐 에틸렌디아민테트라아세테이트 이수화물(1:2:1)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액(250mL)을 넣고 무수 MgSO4(50g)로 건조시켰다. 그 다음, 혼합물을 여과하고 증기로 건조시켰다. 조 생성물을 무수 에탄올(50g)로 75-80℃에서 1시간 동안 재결정화한 다음, 20-25℃로 냉각하고, 0-5℃에서 16시간 동안 방치하고, 여과하고, 40-40℃에서 진공 건조에 의해 고체를 수집하여 화합물 U(56g, 75%)를 얻었다.
또한, 여기에서도 상이한 반응 조건들을 조사하였고, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
단계 7-b에서의 상이한 반응 조건들
Pd cat. 리간드 염기 용매 T(℃) 수율(%) e.e. (%)
Pd(OAc)2 BINAP Cs2CO3 톨루엔 110-115 75 >99.5
Pd(OAc)2 XPhos Cs2CO3 톨루엔 110-115 84 90
Pd(OAc)2 SPhos Cs2CO3 톨루엔 110-115 70 90
Pd(OAc)2 CyJohnPhos Cs2CO3 톨루엔 110-115 78 <90
Pd(OAc)2 BrettPhos Cs2CO3 톨루엔 110-115 30 N.A.
Pd2(dba)3 XPhos Cs2CO3 톨루엔 110-115 95 92
Pd(OAc)2 BINAP Cs2CO3 THF 65-70 N.A. N.A.
Pd(OAc)2 BINAP Cs2CO3 디옥산 100-105 45 N.A.
Pd(OAc)2 BINAP NaOtBu 톨루엔 110-115 65 N.A.
Pd(OAc)2 BINAP KOtBu 톨루엔 110-115 50 N.A.
[스킴 9]
Figure pct00043
단계 7-c: 에틸 (S)-4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐) 프로필)아미노)벤조에이트(U)의 제조
키랄 아민, 화합물 F(50g, 170mmol)를 15-25℃에서 톨루엔(600mL)에 용해시켰다. 혼합물을 N2로 3회 교체하였다. 그런 다음 온도를 40-45℃로 가열하고 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(21.2g)을 첨가한 후, 탄산세슘(166g)을 첨가하였다. 그 다음, 온도를 60-65℃로 가열하고 팔라듐(II) 아세테이트(1.9g)를 혼합물에 첨가하고, 80-85℃로 가열한 다음 에틸 4-요오도벤조에이트(56.3g)를 첨가하였다. 반응 온도를 승온하여 환류하고 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 온도를 20-30℃로 낮추고, 에틸 아세테이트(440g)를 혼합물에 넣고 5분간 교반한 후, Celite-545로 여과하였다. 여액을 물(500mL)과 NaHSO3(150g)로 추출한 후, 유기층에 활성탄(0.43g)을 첨가하고, 80-85℃에서 10분간 교반한 후, Celite-545로 다시 신속히 여과하였다. 그 용액을 디소듐 에틸렌디아민테트라아세테이트 이수화물(0.13M, 500mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액(250mL)으로 추출하고 무수 MgSO4(50g)로 건조시켰다. 그 다음 혼합물을 여과하고 증기로 건조시켰다. 조 생성물을 무수 에탄올(50g)로 75-80℃에서 1시간 동안 재결정화한 다음, 20-25℃로 냉각하고, 0-5℃에서 16시간 동안 방치하고, 여과하고 40-45℃에서 진공 건조하여 고체를 수집하여 화합물 U(36.5g, 49%)를 얻었다.
또한, 여기에서도 상이한 반응 조건들을 조사하였고, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
단계 7-c에서의 상이한 반응 조건들
Pd cat. 리간드 염기 용매 T(℃) 수율(%) e.e. (%)
Pd(OAc)2 BINAP Cs2CO3 톨루엔 110-115 49 97
Pd(OAc)2 XPhos Cs2CO3 톨루엔 110-115 68 94
Pd2(dba)3 XPhos Cs2CO3 톨루엔 110-115 55 90
Pd(OAc)2 BINAP Cs2CO3 THF 65-70 N.A. N.A.
Pd(OAc)2 BINAP Cs2CO3 디옥산 100-105 20 N.A.
Pd(OAc)2 BINAP NaOtBu 톨루엔 110-115 40 N.A.
Pd(OAc)2 BINAP KOtBu 톨루엔 110-115 35 N.A.
[스킴 10]
Figure pct00044
단계 7-d: 에틸 (S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트(화학식 (1))의 제조
키랄 아민, 화합물 F(5g, 17mmol)를 15-25℃에서 톨루엔(60mL)에 용해시켰다. 혼합물을 N2로 3회 교체하였다. 온도를 40-45℃로 승온하고 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(2.12g)을 가한 후, 탄산세슘(16.6g)을 가하였다. 그 다음 온도를 60-65℃로 가열하고 팔라듐(II) 아세테이트(0.38g)를 혼합물에 첨가하고, 80-85℃로 가열한 다음, 에틸 3-(4-브로모벤즈아미도)프로파노에이트(6.1g)를 첨가하였다. 반응 온도를 승온하여 환류하고 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 팔라듐(II) 아세테이트(0.2g)를 첨가하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 온도를 20-30℃로 낮추고, 에틸아세테이트(44g)를 혼합물에 넣고, 5분간 교반한 후 Celite-545로 여과하였다. 여액을 물(50mL) 및 NaHSO3(15g)로 추출한 다음, 유기층을 디소듐 에틸렌디아민테트라아세테이트 이수화물(0.13M, 50mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액(25mL)으로 추출하고, 무수 MgSO4(5g)로 건조시켰다. 그 다음, 혼합물을 여과하고 증기로 건조시켰다. 조 생성물을 무수 에탄올(10 mL)로 75-80℃에서 1시간 동안 재결정화한 다음, 20-25℃로 냉각하고, 0-5℃에서 16시간 동안 방치하고, 여과하고 40-45℃에서 진공 건조하여 고체를 수집하여 화학식 (1)의 화합물(5.6g, 64%)을 얻었다.
또한, 여기에서도 상이한 반응 조건들을 조사하였고, 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
단계 7-d에서의 상이한 반응 조건들
리간드 염기 용매 T(℃) 수율 (%) e.e. (%)
BINAP Cs2CO3 톨루엔 110-115 64 >99.5
XPhos Cs2CO3 톨루엔 110-115 60 94
BINAP Cs2CO3 THF 65-70 N.A. N.A.
BINAP Cs2CO3 디옥산 100-105 30 N.A.
BINAP NaOtBu 톨루엔 110-115 47 N.A.
BINAP KOtBu 톨루엔 110-115 45 N.A.
[스킴 11]
Figure pct00045
단계 7-e: 에틸 (S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트(화학식 (1))의 제조
키랄 아민, 화합물 F(5g, 17mmol)를 15-25℃에서 톨루엔(60mL)에 용해시켰다. 혼합물을 N2로 3회 교체하였다. 그 다음, 온도를 40-45℃로 승온하고 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(2.12g)을 가한 후 탄산세슘(16.6g)을 가하였다. 그 다음 온도를 60-65℃로 가열하고, 팔라듐(II) 아세테이트(0.38g)를 혼합물에 첨가하고, 80-85℃로 가열한 다음, 에틸 3-(4-요오도벤즈아미도)프로파노에이트(7.1g)를 첨가하였다. 반응 온도를 승온하여 환류하고 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 팔라듐(II) 아세테이트(0.2g)를 첨가하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 온도를 20-30℃로 낮추고, 에틸아세테이트(44g)를 혼합물에 넣고 5분간 교반한 후 Celite-545로 여과하였다. 여액을 물(50mL) 및 NaHSO3(15g)로 추출한 후, 유기층을 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산이나트륨 이수화물(0.13M, 50mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액(25mL)으로 추출하고, 무수 MgSO4(5g)로 건조시켰다. 그 다음 혼합물을 여과하고 증기로 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(EA:Hex = 55%~60%)로 정제하여 화학식 (1)의 화합물(1.3g, 15%)을 얻었다.
또한, 여기에서도 상이한 반응 조건들을 조사하였고, 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
단계 7-e에서의 상이한 반응 조건들
리간드 염기 용매 T(℃) 수율(%) e.e.(%)
BINAP Cs2CO3 톨루엔 110-115 15 >99.5
XPhos Cs2CO3 톨루엔 110-115 50 94
BINAP Cs2CO3 THF 65-70 N.A. N.A.
BINAP Cs2CO3 디옥산 100-105 N.A. N.A.
BINAP NaOtBu 톨루엔 110-115 N.A. N.A.
BINAP KOtBu 톨루엔 110-115 N.A. N.A.
실시예 2 - 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 제조
Figure pct00046
(1)
에틸 (S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트(10g)를 EtOH(25mL)에 용해한 다음, 가열하여 환류하고 1시간 동안 온도를 유지한 다음, 5-10℃로 냉각하고, 12시간 동안 온도를 유지하여 고체가 형성되었다. 그 다음, 고체를 여과하고 45-50℃에서 진공 건조하여 결정형를 얻었다. 수율: 5g.
얻어진 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴을 Bruker D2 Phaser를 이용하여 구하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. XRD 패턴은 약 14.2, 15.6, 16.4, 17.4, 20.1, 20.5, 21.2 및 21.7°2θ에서 피크를 포함하다. 또한, 얻어진 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 DSC 데이터는 Perkin Elmer Pyris 1을 이용하여 구하였으며, 얻어진 DSC 곡선은 화학식 (1)의 화합물의 얻어진 결정형의 용융 흡열 피크가 약 137.7℃에 있음을 나타낸다.
실시예 3 - 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 제조
에틸 (S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트(30g)를 20-30℃에서 에틸 아세테이트(60mL)에 용해시키고 3-4시간 동안 온도를 유지하여 고체가 형성되었다. 그 다음, 고체를 여과하고 45-50℃에서 진공 건조하여 결정형를 얻었다. 수율: 15g.
본 실시예의 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴 및 DSC 곡선은 실시예 2에서와 유사한 방법으로 구하였다.
얻어진 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴을 도 2에 나타내었으며, 이는 약 14.2, 15.6, 16.4, 17.4, 20.1, 20.5, 21.2 및 23.7°2θ에서의 피크를 포함한다. 또한, 얻어진 DSC 곡선은 얻어진 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 용융 흡열 피크가 약 136.1℃에 있음을 나타낸다.
실시예 4 - 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 제조
에틸 (S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트(10g)을 아세톤(30mL)에 용해한 다음, 가열하여 환류하고, 1시간 동안 온도를 유지한 다음 15-25℃로 냉각하고, 12시간 동안 온도를 유지하여 고체가 형성되었다. 그 다음, 고체를 여과하고 45-50℃에서 진공 건조하여 결정형를 얻었다. 수율: 3g.
본 실시예의 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴 및 DSC 곡선은 실시예 2와 유사한 방법으로 구하였다.
얻어진 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴을 도 3에 나타내었으며, 이는 약 14.2, 15.6, 16.4, 20.1, 20.5, 21.2, 21.7 및 23.7°2θ에서의 피크를 포함한다. 또한, 얻어진 DSC 곡선은 얻어진 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 용융 흡열 피크가 약 137.9℃에 있음을 나타낸다.
실시예 5 - 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 제조
에틸 (S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트(10g)을 에틸 아세테이트(30mL)에 용해시킨 다음, 가열하여 환류하고 온도를 1시간 동안 유지하고, n-헵탄(45mL)을 5분 이내에 해당 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 15-25℃로 냉각시키고, 이 온도에서 12시간 동안 유지하여 고체가 형성되었다. 그 다음, 고체를 여과하고 45-50℃에서 진공 건조하여 결정형를 얻었다. 수율: 9.5g.
본 실시예의 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴 및 DSC 곡선은 실시예 2와 유사한 방법으로 구하였다.
얻어진 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴을 도 4에 나타내었으며, 이는 약 14.2, 15.6, 16.4, 17.3, 20.1, 20.5, 21.2 및 23.7°2θ에서의 피크를 포함한다. 또한, 얻어진 DSC 곡선은 얻어진 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 융해 흡열 피크가 약 136.2℃에 있음을 나타낸다.
실시예 6-11 및 비교예 1-5 - 화학식 (1)의 화합물의 결정형의 제조
실시예 6 내지 11 및 비교예 1 내지 5(표 10의 비교예 1 내지 5)에서는 상이한 재결정화 조건을 사용하여 화학식 (1)의 화합물의 결정형을 제조하였다. 실시예 6-11 및 비교예 1-5에서 사용된 용매는 하기 표 10과 같으며, 실시예 6-11 및 비교예 1-5에서 사용된 방법은 실시예 2-5에서 사용된 방법과 유사하며 다시 설명하지는 않는다. 표 10에서 DSC 컬럼의 "O" 및 "X"는 각각 용융 흡열 피크가 관찰되었는지 여부를 의미한다. 유사하게, XRD 피크의 컬럼에서 "O" 또는 "X"는 각각 XRD 피크가 관찰되었는지 여부를 의미한다.
화학식 (1)의 화합물의 결정형의 상이한 재결정화 조건들
용매 A 용매 B DSC 수율 (%) XRD 피크
실시예 6 아세토니트릴 -- O 35 O
실시예 7 1-부탄올 -- O 90 O
실시예 8 부틸 아세테이트 -- O 85 O
실시예 9 이소프로판올 -- O 80 O
실시예 10 tert-부탄올 -- O 84 O
실시예 11 에탄올 n-헵탄 O 70 O
비교예 1 THF -- X -- X
비교예 2 1,4-디옥산 -- X -- X
비교예 3 디클로로메탄 -- X -- X
비교예 4 메탄올 -- X -- X
비교예 5 톨루엔 -- X -- X
실시예 12 - 화학식 (2)의 화합물의 결정형의 제조
Figure pct00047
(2)
(S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산(5g)을 EtOH(30mL)에 용해한 다음, 가열하여 환류하고 1시간 동안 온도를 유지한 다음, 15-25℃로 냉각하고 12시간 동안 온도를 유지하여 고체가 형성되었다. 그 다음, 고체를 여과하고 45-50℃에서 진공 건조하여 결정형를 얻었다. 수율: 1.7g.
본 실시예에서 화학식 (2)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴 및 DSC 곡선은 실시예 2에 사용된 방법과 유사한 방법으로 구하였다.
얻어진 화학식 (2)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴을 도 5에 나타내었으며, 이는 약 14.5, 18.6, 19.9, 20.1, 21.8, 22.0, 23.8 및 25.0°2θ에서의 피크를 포함한다. 또한, 얻어진 DSC 곡선은 얻어진 화학식 (2)의 화합물의 결정형의 용융 흡열 피크가 약 91.7℃(마이너 피크) 및 168.4℃(메이저 피크)에 있음을 나타낸다.
실시예 13 - 화학식 (2)의 화합물의 결정형의 제조
(S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산(5g)을 아세톤(40mL)에 녹인 다음, 가열하여 환류하고 1시간 동안 온도를 유지한 다음, 15-25℃로 냉각하고 12시간 동안 온도를 유지하여 고체가 형성되었다. 그 다음, 고체를 여과하고 45-50℃에서 진공 건조하여 결정형를 얻었다. 수율: 3g.
본 실시예에서 화학식 (2)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴 및 DSC 곡선은 실시예 2에 사용된 방법과 유사한 방법으로 구하였다.
얻어진 화학식 (2)의 화합물의 결정형의 XRD 패턴을 도 6에 나타내었으며, 이는 약 14.5, 18.6, 20.2, 21.7, 23.8, 25.0, 28.5 및 31.0°2θ에서의 피크를 포함한다. 또한, 얻어진 DSC 곡선은 얻어진 화학식 (2)의 화합물의 결정형의 용융 흡열 피크가 약 86.7 ℃(마이너 피크) 및 169.2℃(메이저 피크)에 있음을 나타낸다.
실시예 14 - 화학식 (2)의 화합물의 나트륨염의 제조
(S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산(10g)를 15-25℃에서 무수 EtOH(80mL)에 용해시킨 다음, NaOH(0.85g)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반한 다음, 용액을 40-45℃에서 진공 건조하였다. 에틸 아세테이트(80mL)를 잔류물에 첨가하고, 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 여과하고 나트륨염을 수득하였다. 수율: 8g.
본 실시예의 화학식 (2)의 화합물의 나트륨염의 XRD 패턴 및 DSC 곡선은 실시예 2에 사용된 방법과 유사한 방법으로 구하였다.
얻어진 화학식 (2)의 화합물의 나트륨염의 XRD 패턴을 도 7에 나타내었다. DSC 곡선에서 유의미한 피크가 발견되지 않았다. 또한, TGA 결과는 주위 온도에서 약 175℃까지 약 4%의 중량 손실을 나타낸다.
실시예 15 - 화학식 (2)의 화합물의 칼륨염의 제조
(S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산(10g)을 15-25℃에서 무수 EtOH(50mL)에 용해시킨 다음, KOH(1.15g)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반한 다음, 용액을 40-45℃에서 진공 건조하였다. 에틸 아세테이트(80mL)를 잔류물에 첨가하고 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 여과하여 칼륨염을 수득하였다. 수율: 10g.
본 실시예의 화학식 (2)의 화합물의 칼륨염의 XRD 패턴 및 DSC 곡선은 실시예 2에서 사용된 방법과 유사한 방법으로 구하였다.
얻어진 화학식 (2)의 화합물의 칼륨염의 XRD 패턴을 도 8에 나타내었다. DSC 곡선에서 유의미한 피크가 발견되지 않았다. 또한, TGA 결과는 주위 온도 내지 약 325℃에서 약 4%의 중량 손실을 나타낸다.
실시예 16 - 화학식 (2)의 화합물의 마그네슘염의 제조
실시예 13에서 제조된 화학식 (2)의 화합물의 나트륨염(5g, 2 당량)을 15-25℃에서 DI 수(70mL)에 용해시킨 후, 마그네슘 설페이트(0.59g, 1 당량)를 가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반한 다음, 용액을 여과하고 DI 수(50mL)로 세척하였다. 케이크를 40-45℃에서 진공 건조하여 마그네슘염을 얻었다. 수율: 3g.
본 실시예의 화학식 (2)의 화합물의 마그네슘염의 XRD 패턴 및 DSC 곡선은 실시예 2에서 사용된 방법과 유사한 방법으로 구하였다.
얻어진 화학식 (2)의 화합물의 마그네슘염의 XRD 패턴을 도 9에 나타내었다. DSC 곡선에서 유의미한 피크가 발견되지 않았다. 또한, TGA 결과는 주위 온도 내지 약 335℃에서 약 4%의 중량 손실을 나타낸다.
실시예 17 - 화학식 (2)의 화합물의 칼슘염의 제조
실시예 13에서 제조된 화학식 (2)의 화합물의 나트륨염(5.2g, 2 당량)을 15-25℃에서 DI 수(70mL)에 용해시킨 후, 염화칼슘(0.57g, 1 당량)을 가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반한 다음, 용액을 여과하고 DI 수(50mL)로 세척하였다. 케이크를 40-45℃에서 진공 건조하여 칼슘염을 얻었다. 수율: 2.5g.
본 실시예의 화학식 (2)의 화합물의 칼슘염의 XRD 패턴 및 DSC 곡선은 실시예 2에서 사용된 방법과 유사한 방법으로 구하였다.
얻어진 화학식 (2)의 화합물의 칼슘염의 XRD 패턴을 도 10에 나타내었다. DSC 곡선에서 유의미한 피크가 발견되지 않았다. 또한 TGA 결과는 주위 온도 내지 약 210℃에서 약 4%의 무게 손실을 나타낸다.
실시예 18 - 화학식 (1)의 화합물의 무정형의 제조
에틸 (S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트(10g)를 아세톤(30mL)에 용해시킨 다음 30℃에서 회전 증발기로 건조시켜 무정형을 얻었다. 수율: 9.5g.
본 실시예에서 화학식 (1)의 화합물의 무정형의 XRD 패턴 및 DSC 곡선은 실시예 2에서 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 얻어졌다.
얻어진 화학식 (1)의 화합물의 무정형의 XRD 패턴을 도 11에 나타내었다. 또한 DSC 곡선에서 유의미한 피크가 발견되지 않았다.
기타 구현들
본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 동일하거나 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대안 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 개시된 각 특징은 동등하거나 유사한 특징의 일반적인 시리즈의 예일 뿐이다.
또한, 위의 설명으로부터 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있으며, 그 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 용도 및 조건에 적응하도록 본 발명의 다양한 변경 및 수정을 가할 수 있다. 따라서, 다른 구현들도 청구범위 내에 포함된다.

Claims (37)

  1. 약 14.2, 15.6, 16.4, 20.1, 20.5 및 21.2°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 회절(XRD) 패턴을 특징으로 하는, 화학식 (1)의 화합물의 결정형.
    Figure pct00048

  2. 제1항에 있어서,
    XRD 패턴이 약 17.4, 21.7 또는 23.7°±0.2°2θ에서 피크를 추가로 갖는 결정형.
  3. 제1항에 있어서,
    XRD 패턴이 실질적으로 도 1 내지 도 4 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 결정형.
  4. 약 14.5, 18.6, 20.1, 21.8, 23.8, 25.0°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 특징으로 하는, 화학식 (2)의 화합물의 결정형.
    Figure pct00049

  5. 제4항에 있어서,
    XRD 패턴이 약 19.9, 22.0, 28.5 또는 31.0°±0.2°2θ에서 피크를 추가로 갖는 결정형.
  6. 제4항에 있어서,
    XRD 패턴이 실질적으로 도 5 또는 도 6에 도시된 바와 같은 결정형.
  7. 실질적으로 도 7 내지 도 10 중 어느 하나에 도시된 XRD 패턴을 특징으로 하는, 화학식 (2)의 화합물의 염.
    Figure pct00050

  8. 제7항에 있어서,
    IA족 또는 IIA족의 금속염인 염.
  9. 제7항에 있어서,
    나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염인 염.
  10. 화학식 (3)의 화합물,
    Figure pct00051

    또는 그의 염:
    여기서 R은 H, 페닐로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, -S(=O)R1, -P(=O)R2R3 또는 -COOR4로 치환된 페닐이고;
    여기서 R1은 C1-6 알킬이고, R2는 아릴이고, R3은 아릴이고, 그리고 R4는 H 또는 C1-6 알킬임.
  11. 제10항에 있어서,
    하기 화학식 (3')로 표시되는 화합물.
    Figure pct00052
    (3')
  12. 제10항에 있어서,
    하기 화학식 (3-1)로 표시되는 화합물.
    Figure pct00053
    (3-1)
  13. 메틸 4-포르밀벤조에이트를 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 (3-1)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00054
    (3-1)
  14. 제13항에 있어서,
    메틸 4-포르밀벤조에이트를 반응시켜 화학식 (3)-1의 화합물을 형성하는 단계는
    메틸 4-포르밀벤조에이트를 반응시켜 화학식 (A)의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00055

    화학식 (A)의 화합물을 반응시켜 화학식 (B)의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00056

    화학식 (B)의 화합물을 반응시켜 화학식 (C)의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00057

    화학식 (C)의 화합물을 반응시켜 화학식 (D)의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00058

    화학식 (D)의 화합물을 반응시켜 화학식 (E)의 화합물을 형성하는 단계; 및
    Figure pct00059

    화학식 (E)의 화합물을 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    화학식 (A')의 화합물이 메틸 4-포르밀벤조에이트를 반응시켜 화학식 (A)의 화합물을 형성하는 단계에서 추가로 형성되는 방법.
    Figure pct00060
    (A')
  16. 제15항에 있어서,
    (B')의 화합물은 화학식 (A)의 화합물을 반응시켜 화학식 (B)의 화합물을 형성하는 단계에서 추가로 형성되는 방법.
    Figure pct00061
    (B')
  17. 제13항에 있어서,
    메틸 4-포르밀벤조에이트를 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계는
    메틸 4-포르밀벤조에이트를 반응시켜 화학식 (G)의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00062
    (G)
    화학식 (G)의 화합물을 반응시켜 화학식 (H)의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00063
    (H)
    화학식 (H)의 화합물을 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00064
    (I)
    화학식 (I)의 화합물을 반응시켜 화학식 (J)의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00065
    (J)
    화학식 (J)의 화합물을 반응시켜 화학식 (K)의 화합물을 형성하는 단계; 및
    Figure pct00066
    (K)
    화학식 (K)의 화합물을 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  18. 화학식 (3-1)의 화합물
    Figure pct00067
    (3-1)
    을 반응시켜 화학식 (1)의 화합물
    Figure pct00068

    을 형성하는 단계
    를 포함하는 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    화학식 (3-1)의 화합물을 에틸 3-(4-할로벤즈아미도)프로파노에이트와 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 얻는 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    에틸 3-(4-할로벤즈아미도)프로파노에이트가 에틸 3-(4-브로모벤즈아미도)프로파노에이트 또는 에틸 3-(4-요오도벤즈아미도)프로파노에이트인 방법.
  21. 제19항에 있어서,
    화학식 (3-1)의 화합물을 리간드 및 염기를 사용하여 에틸 3-(4-할로벤즈아미도)프로파노에이트와 반응시키는 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    리간드가 BINAP 또는 XPhos인 방법.
  23. 제21항에 있어서,
    염기가 Cs2CO3인 방법.
  24. 제18항에 있어서,
    화학식 (3-1)의 화합물을 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 형성하는 단계가
    화학식 (3-1)의 화합물을 반응시켜 화학식 (U)의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00069
    (U)
    화학식 (U)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물로 전환시키는 단계; 및
    Figure pct00070
    (V)
    화학식 (V)의 화합물을 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    화학식 (3-1)의 화합물을 에틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)벤조에이트 또는 에틸 4-할로벤조에이트와 반응시켜 화학식 (U)의 화합물을 형성하는 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    에틸 4-할로벤조에이트가 에틸 4-브로모벤조에이트 또는 에틸 4-요오도벤조에이트인 방법.
  27. 제25항에 있어서,
    화학식 (3-1)의 화합물을 리간드 및 염기를 사용하여 에틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)벤조에이트 또는 에틸 4-할로벤조에이트와 반응시키는 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    리간드가 BIANP, XPhos, SPhos 또는 CyJohnPhos인 방법.
  29. 제27항에 있어서,
    염기가 Cs2CO3인 방법.
  30. 제24항에 있어서,
    화학식 (U)의 화합물은 염기를 사용하여 화학식 (V)의 화합물로 전환되는 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    염기가 LiOH, NaOH 또는 KOH인 방법.
  32. 제24항에 있어서,
    화학식 (V)의 화합물을 에틸 3-아미노프로파노에이트 염산염과 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 형성하는 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    커플링제를 사용하여 화합물 (V)를 에틸 3-아미노프로파노에이트 염산염과 반응시키는 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    커플링제가 EDCI, HOBt, HBTU, HATU, CDMT, PyBOP 또는 이들의 조합인 방법.
  35. 화학식 (1)의 화합물
    Figure pct00071

    을 화학식 (2)의 화합물
    Figure pct00072

    로 전환시키는 단계
    를 포함하는 화학식 (2)의 화합물을 제조하는 방법.
  36. 제35항에 있어서,
    염기를 사용하여 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (2)의 화합물로 전환시키는 방법.
  37. 제36항에 있어서,
    염기가 LiOH, NaOH 또는 KOH인 방법.
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