JP2014504631A - グルカゴン受容体モジュレーター - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｌ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、本明細書において定義されている通りである）を提供する。式Ｉの化合物は、グルカゴンの拮抗薬または逆作動薬として作用することが判明した。結果として、式Ｉの化合物およびその医薬組成物は、グルカゴンにより仲介される疾患、障害、または状態の治療に有用である。
【化１】

Description

本発明は、グルカゴン受容体の拮抗薬、混合作動薬／拮抗薬、部分作動薬、ネガティブアロステリックモジュレーターまたは逆作動薬である化合物、化合物を含む医薬組成物、および化合物または組成物の使用に関する。
糖尿病は、有病率および付随する健康上のリスクが増加しているため、重大な公衆衛生上の懸念である。この疾患は、適切な血液グルコースレベルを維持することができなくなる、炭水化物の産生および利用の代謝欠陥を特徴とする。２つの主要な形態の糖尿病が認識されている。Ｉ型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭＴ１ＤＭ）は、インスリンの絶対的な欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭＴ２ＤＭ）は、インスリンが正常なレベルで、またはさらには高いレベルでも起こることが多く、インスリンに対して組織および細胞が適切に応答することができないことによる結果であると考えられる。投薬によるＮＩＤＤＭ Ｔ２ＤＭの積極的管理は不可欠であり、管理をしなければ、ＮＩＤＤＭ Ｔ２ＤＭは、β細胞不全およびインスリン依存性に進行する可能性がある。
グルカゴンは、肝門静脈中に膵臓のα細胞から分泌され、それによって、非肝臓組織よりも高いレベルのこのホルモンに肝臓を暴露する２９アミノ酸ペプチドである。血漿グルカゴンレベルは、高血糖症、高インスリン血症、血漿非エステル化脂肪酸レベルの上昇およびソマトスタチンに反応して減少し、一方、グルカゴン分泌は、低血糖症および血漿アミノ酸レベルの上昇に反応して増加する。グルカゴンは、その受容体の活性化を通じて、グリコーゲン分解およびグルコース新生を活性化することによる肝グルコース産生の強力な活性化因子である。
グルカゴン受容体は、グルカゴンにより活性化され、クラスＢのＧタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである６２ｋＤａタンパク質である。他の密接に関係するＧタンパク質共役受容体は、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１）、グルカゴン様ペプチド−２受容体（ＧＬＰ−２）および胃抑制ポリペプチド受容体を包含する。グルカゴン受容体は、ヒトにおいてＧＣＧＲによりコードされ、これらの受容体は、肝臓において主に発現され、腎臓、心臓、脂肪組織、脾臓、胸腺、副腎腺、膵臓、大脳皮質および胃腸管に見いだされる量はより少ない。グルカゴン受容体の刺激は、アデニル酸シクラーゼの活性化および細胞内ｃＡＭＰのレベル増加をもたらす。
報告は、ＧＣＧＲ遺伝子におけるまれなミスセンス変異が、２型糖尿病と相関していることを示し、１つは、ヒトにおいてグルカゴン受容体の変異を不活性化することが、グルカゴンに対する抵抗性を引き起こし、膵臓α細胞過形成、膵島細胞症、高グルカゴン血症および膵臓神経内分泌腫瘍と関係していることを報告している。ＧＣＧＲノックアウトマウスおよびＧＣＧＲアンチセンスオリゴヌクレオチドで処置されたマウスを使った齧歯類研究において、マウスは、空腹時グルコース、グルコース耐性および膵臓β細胞機能の改善を示した。健康な対照動物と１型および２型糖尿病の動物モデルの両方において、選択的かつ特異的抗体での循環グルカゴンの除去は、血糖レベルの低下をもたらした。より具体的に、マウスとカニクイザルの両方のＧＣＧＲ拮抗性抗体（ｍＡｂ ＢおよびｍＡｂ Ａｃ）での処置は、低血糖症を引き起こすことなく血糖コントロールを改善することが明らかにされている。最近のマウス研究は、グルカゴン受容体の拮抗作用が、機能性ＧＬＰ−１受容体を必要とする機構を通じてグルコース恒常性の改善をもたらすことをさらに明らかにしている。グルカゴン受容体の拮抗作用は、恐らく膵臓α細胞から、ＧＬＰ−１の代償性過剰産生をもたらし、このことは、膵島内調節およびβ細胞機能の維持において重要な役割を果たしている可能性がある。
糖尿病研究の有望な領域は、循環グルカゴンのレベルを下げ、それによって血糖レベルを下げるためのグルカゴン受容体の低分子拮抗薬、混合作動薬／拮抗薬、部分作動薬、ネガティブアロステリックモジュレーターまたは逆作動薬の使用を含む。治療的には、グルカゴン受容体の不活性化が、肝臓でのグルコースの生産を低下させ、グルコース刺激性のインスリン分泌を正常化させることによる血液グルコースを下げるための効果的戦略であることが予想される。結果として、グルカゴン拮抗薬、混合作動薬／拮抗薬、部分作動薬、ネガティブアロステリックモジュレーターまたは逆作動薬は、ＮＩＤＤＭ Ｔ２ＤＭおよび関係する合併症、とりわけ、高血糖症、脂質異常症、インスリン抵抗性症候群、高インスリン血症、高血圧症、および肥満症のための治療的処置を提供する可能性がある。
各々が異なる機構により作用する５つの主なカテゴリー中のいくつかの薬物が、高血糖症と、それに続いて、ＮＩＤＤＭ Ｔ２ＤＭを治療するために使用可能である（Ｍｏｌｌｅｒ，Ｄ．Ｅ．、「Ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」Ｎａｔｕｒｅ ４１４；８２１〜８２７、（２００１））：（Ａ）スルホニル尿素（例えば、グリピジド、グリメピリド、グリブリド）およびメグリチニド（例えば、ナテグリジン（ｎａｔｅｇｌｉｄｉｎｅ）およびレパグリニド）を包含するインスリン分泌促進薬は、膵臓β細胞に作用することによりインスリンの分泌を強化する。この療法は、血液グルコースレベルを下げることができるものの、有効性および耐容性が限られており、体重増加を引き起こし、低血糖症を誘発することが多い。（Ｂ）ビグアナイド（例えば、メトホルミン）は、肝グルコース産生を減少させることにより主に作用すると考えられている。ビグアナイドは、胃腸障害および乳酸アシドーシスを引き起こすことが多く、それらの使用をさらに限定している。（Ｃ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）は、腸のグルコース吸収を減少させる。これらの薬剤は、胃腸障害を引き起こすことが多い。（Ｄ）チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）は、肝臓、筋肉および脂肪組織において特異的受容体（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ）に作用する。チアゾリジンジオンは、脂質代謝を調節し、それに続いて、インスリンの作用に対するこれらの組織の応答を強化する。これらの薬物の頻繁な使用は、体重増加につながることがあり、浮腫および貧血を誘発することがある。（Ｅ）インスリンは、単独でまたは上記の薬剤と組み合わせて、より重症な例で使用される。
理想的には、ＮＩＤＤＭ Ｔ２ＤＭの有効な新たな治療は、下記の基準を満たすであろう：（ａ）低血糖症の誘発を包含する著しい副作用を有さないこと；（ｂ）体重増加を引き起こさないこと；（ｃ）インスリンの作用とは無関係の機構（複数可）を介して作用することにより少なくとも部分的にインスリンに取って代わること；（ｄ）望ましくは、代謝的に安定であり、低頻度の用法が可能であること；および（ｅ）耐容量の本明細書に列挙されている薬物のカテゴリーのうちのいずれかと組み合わせて使用可能であること。
グルカゴン受容体で作用する非ペプチド化合物を開示する多くの刊行物が出現している。例えば、ＷＯ０３／０４８１０９、ＷＯ２００４／００２４８０、ＷＯ２００５／１２３６６８、ＷＯ２００５／１１８５４２、ＷＯ２００６／０８６４８８、ＷＯ２００６／１０２０６７、ＷＯ２００７／１０６１８１、ＷＯ２００７／１１４８５５、ＷＯ２００７／１２０２７０、ＷＯ２００７／１２３５８１およびＫｕｒｕｋｕｌａｓｕｒｉｙａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４、１４（９）、２０４７〜２０５０は、各々、グルカゴン受容体拮抗薬として作用する非ペプチド化合物を開示している。研究は進行中であるが、糖尿病、特にＮＩＤＤＭのためのより有効かつ安全な治療的処置の必要性が依然として存在する。
本発明は、グルカゴン受容体モジュレーター、特に、グルカゴン拮抗薬として作用し、したがって、そのような拮抗作用により仲介される疾患（例えば、２型糖尿病に関連する疾患、ならびに糖尿病関連および肥満症関連の共存症）の治療において使用することができる式Ｉの化合物を提供する。本発明の第１実施形態は、式Ｉ
Figure 2014504631
 の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩である（式中、Ｒ１は、炭素原子または窒素原子を通じて接続しており、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニルまたは６員のヘテロアリールと縮合していてもよい５員のヘテロアリール基であり、ここで、縮合していてもよい５員のヘテロアリールは、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、シアノ、１〜３個のハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されていてもよいフェニル、１〜３個のハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されていてもよい６員のヘテロアリール、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ３は、テトラゾリル、−ＣＨ２−テトラゾリル、−（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈもしくは−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＯ２Ｈ、または−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＯ２Ｈであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、各々独立して、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２個以下は、Ｎであり、Ｒ４は、出現するごとに独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、Ｌは、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ５）−または−ＣＨ（Ｒ５）−Ｘ−であり、Ｘは、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり、Ｒ５は、１〜３個のフルオロ、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（ここで、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルの１〜２個の炭素は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯまたはＳで置き換えることができる）、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい）であり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、各々独立して、ＣＲ６またはＮであり、ただし、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちの２個以下は、Ｎであり、Ｒ６は、出現するごとに独立して、Ｈ、ハロ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである）。
本発明の第２実施形態は、Ｒ１が、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４を含有する環のＡ１とＡ４の間の炭素と窒素原子を通じて接続している５員のヘテロアリールであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈである、第１実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の第３実施形態は、Ｘが、Ｏである、第１もしくは第２実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第４実施形態は、Ｘが、ＮＨである、第１もしくは第２実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第５実施形態は、Ｘが、ＣＨ２である、第１もしくは第２実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の第６実施形態は、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｌが、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ５）−であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が、各々独立して、ＣＲ４であるか、Ａ４が、Ｎであり、かつＡ１、Ａ２およびＡ３が、各々ＣＲ４であるか、Ａ１およびＡ４が、各々Ｎであり、かつＡ２およびＡ３が、各々ＣＲ４であるか、Ａ２およびＡ４が、各々Ｎであり、かつＡ１およびＡ３が、各々ＣＲ４であり、Ｒ４が、出現するごとに独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４が、各々ＣＲ６であるか、Ｂ１が、Ｎであり、かつＢ２、Ｂ３およびＢ４が、各々ＣＲ６であるか、Ｂ２およびＢ３が、各々Ｎであり、かつＢ１およびＢ４が、各々ＣＲ６であるか、Ｂ１およびＢ４が、各々Ｎであり、かつＢ２およびＢ３が、各々ＣＲ６であり、Ｒ６が、出現するごとにＨである、第３もしくは第４実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の第７実施形態は、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｌが、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ５）−であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が、各々ＣＲ４であるか、Ａ４が、Ｎであり、かつＡ１、Ａ２およびＡ３が、各々ＣＲ４であるか、Ａ１およびＡ４が、各々Ｎであり、かつＡ２およびＡ３が、各々ＣＲ４であるか、Ａ２およびＡ４が、各々Ｎであり、かつＡ１およびＡ３が、各々ＣＲ４であり、Ｒ４が、出現するごとに独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４が、各々ＣＲ６であり、Ｒ６が、出現するごとに独立して、Ｈまたはメチルである、第３実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の第８実施形態は、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｌが、−ＣＨ（Ｒ５）−Ｘ−であり、Ａ４が、Ｎであり、かつＡ１、Ａ２およびＡ３が、各々ＣＲ４であるか、Ａ１およびＡ４が、各々Ｎであり、かつＡ２およびＡ３が、各々ＣＲ４であるか、Ａ２およびＡ４が、各々Ｎであり、かつＡ１およびＡ３が、各々ＣＲ４であり、Ｒ４が、出現するごとに独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４が、各々ＣＲ６であり、Ｒ６が、出現するごとに独立して、Ｈまたはメチルである、第４実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の第９実施形態は、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｌが、−ＣＨ（Ｒ５）−Ｘ−であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が、各々独立して、ＣＲ４であり、Ｒ４が、出現するごとに独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちの１個が、Ｎであり、残りが、各々ＣＲ６であり、Ｒ６が、出現するごとに独立して、Ｈまたはメチルである、第４実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の第１０実施形態は、Ｒ５が、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジメチルシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロプロピルメチルである、第６から第９実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の第１１実施形態は、Ｒ１が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、クロロまたはフルオロから各々独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはインダゾリルである、第１０実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の第１２実施形態は、Ｒ１が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、クロロまたはフルオロから各々独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはインダゾリルであり、Ｌが、−Ｘ−ＣＨＲ５−であり、Ｘが、Ｏであり、Ｒ５が、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジメチルシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロプロピルメチルである、第１実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の第１３実施形態は、Ｒ１が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、クロロまたはフルオロから各々独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはインダゾリルであり、Ｌが、−ＣＨＲ５−Ｘ−であり、Ｘが、ＮＨであり、Ｒ５が、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジメチルシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロプロピルメチルである、第１実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の第１４実施形態は、Ｒ１が、４−トリフルオロメチルピラゾール−１−イルまたは４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イルである、第１２もしくは第１３実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の第１５実施形態は、（＋／−）−３−（４−（１−（３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ブトキシ）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（６−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（４−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペンタン−２−イル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（５−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（２−シアノ−３，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−シアノ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（２−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（６−（１−（４−（３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４，５−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（２−シクロプロピル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（シクロペンチル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（シクロペンチル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（４−（シクロペンチル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（シクロブチル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（３，３−ジメチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（２−メチル−４−（トリフルオ
ロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（シクロプロピル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（２−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ブトキシ）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（２−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（２−（シクロヘキシル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（３，３−ジメチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；および（Ｓ）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の第１６実施形態は、（＋／−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；（＋／−）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；および（Ｓ）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の第１７実施形態は、化合物（−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸または薬学的に許容できるその塩である。本発明の第１８実施形態は、実質的に図１に示されているような粉末Ｘ線回折スペクトルを持つ第１７実施形態の化合物の結晶性形態である。
好ましいＲ１基は、置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリルおよびインダゾリルを包含する。Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４を含有する環の好ましい実施形態は、フェニル、メチル置換フェニル、ジメチル置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を含有する環の好ましい実施形態は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。Ｒ３の好ましい実施形態は、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈである。
本発明の別の実施形態は、Ｒ５が、１〜３個のフルオロでさらに置換することができる（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであることを除いて、第１実施形態による式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ５が、別の５員のヘテロアリールと縮合することができる５員のヘテロアリールであることを除いて、第１実施形態による式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明のさらに別の実施形態は、実施例１０５〜１９３に記載されているような化合物である。
本発明の別の態様は、（１）本発明の化合物、および（２）薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含むことが好ましい。組成物は、少なくとも１つの追加の医薬剤（本明細書に記載されている）を含有することもできる。好ましい薬剤は、抗肥満薬および／または抗糖尿病薬（下で本明細書に記載されている）を包含する。
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物においてグルカゴン、特に、グルカゴン受容体の失活により仲介される疾患、状態、または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物、好ましくは、ヒトに、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを包含する方法である。
グルカゴンにより仲介される疾患、障害、または状態は、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、代謝症候群、耐糖能異常、糖尿、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満症、脂質異常症、高血圧症、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性症候群を包含する。好ましい疾患、障害、または状態は、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、肥満症、およびインスリン抵抗性症候群を包含する。ＩＩ型糖尿病、高血糖症および肥満症がより好ましい。ＩＩ型糖尿病が最も好ましい。
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいて血液グルコースのレベルを下げる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを包含する方法である。
本発明の化合物は、他の医薬剤（特に、下で本明細書に記載されている抗肥満薬および抗糖尿病薬）と組み合わせて投与することができる。組合せ療法は、（ａ）本発明の化合物、本明細書に記載されている少なくとも１つの追加の医薬剤および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む単一の医薬組成物、または（ｂ）（ｉ）本発明の化合物および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む第１の組成物と、（ｉｉ）本明細書に記載されている少なくとも１つの追加の医薬剤および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む第２の組成物とを含む２つの別々の医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は、同時または逐次的に任意の順序で投与することができる。
定義
本明細書で使用されているように、「アルキル」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素ラジカルを指す。アルカンラジカルは、直線または分岐であってよい。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する一価の直線または分岐の脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を指す。同様に、アルコキシ、アシル（例えば、アルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、およびアルキルチオ基のアルキル部分（すなわち、アルキル部）は、上と同じ定義を有する。「置換されていてもよい」と指示されている場合、アルカンラジカルまたはアルキル部は、置換されていないか、１個または複数個の置換基（一般的に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除いて１〜３個の置換基）で置換されていてよい。
「シクロアルキル」という用語は、完全に水素化されており、単環、二環式環またはスピロ環として存在することがある非芳香族環を指す。他に指定がない限り、炭素環式環は、一般的に、３〜８員環である。例えば、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）などの基を包含する。ある種の実施形態において、シクロアルキル中の炭素原子のうちの１個または複数は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルなどの、指定されているようなヘテロ原子で置き換えられていてよい。
「５員のヘテロアリール」または「６員のヘテロアリール」という語句はそれぞれ、５または６員のヘテロ芳香族環のラジカルを意味する。ヘテロ芳香族環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有することができる。５〜６員のヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどを包含する。好ましい５〜６員のヘテロアリール基は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを包含する。ヘテロアリール基は、指定されている場合に別の環と縮合されていてよい。例えば、ピラゾールなどの５員のヘテロアリールは、インダゾールを提供するためにフェニルと縮合していてよい。
「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状を減弱、軽減、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発現を予防するもしくは遅らせる本発明の化合物の量を意味する。
「動物」という用語は、ヒト（男性または女性）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食料源動物、動物園動物、海生動物、鳥および他の類似の動物種を指す。「食用動物」とは、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽などの食料源動物を指す。
「薬学的に許容できる」という語句は、物質または組成物が、製剤、および／またはそれで治療されている哺乳動物を含む他の成分と、化学的にかつ／または毒性学的に適合していなければならないことを示す。
「治療すること」、「治療する」または「治療」という用語は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）、すなわち、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）治療と姑息的治療の両方を包含する。
「モジュレートされる」もしくは「モジュレートすること」、または「モジュレートする」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、本発明の化合物の作用の結果としてのグルカゴン受容体の活性の変化を指す。
「仲介される」もしくは「仲介すること」または「仲介する」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、グルカゴンのモジュレーションによる、特定の疾患、状態、もしくは障害の治療もしくは予防、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の減弱、軽減、もしくは除去、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発現の予防もしくは遅延を指す。
「本発明の化合物」（他に具体的な規定がない限り）という用語は、式Ｉの化合物および任意の薬学的に許容できる化合物の塩、ならびに、すべての立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する）、互変異性体、立体配座異性体、および同位体標識化合物を指す。本発明の化合物の水和物および溶媒和物は、化合物が、それぞれ水または溶媒と会合している、本発明の組成物と見なされる。
述べられている例示化合物についての粉末Ｘ線回折を提供する図である。
本発明の化合物は、特に、本明細書に含有されている説明を踏まえて、化学技術分野においてよく知られているものに類似したプロセスを包含する合成経路により合成することができる。出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの商業ソースから一般的に入手可能であるか、当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖ．１〜１９、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ（１９６７〜１９９９編）、または補遺（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）を包含するＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎに一般的に記載されている方法により調製される）。
例示を目的として、下に描かれている反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要中間体を合成するための可能な経路を提供する。個別の反応ステップについてのより詳細な説明については、下の実施例の項を参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成することができることを理解しているはずである。具体的な出発材料および試薬は、スキームに描かれ下で論じられているが、他の出発材料および試薬を容易に代用し、様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、下に記載されている方法により調製される化合物の多くは、当業者によく知られている従来の化学反応を使用し、本開示を踏まえてさらに修飾することができる。
本発明の化合物の調製において、中間体の遠く離れた官能基（例えば、第一級または第二級アミン）の保護が必要なことがある。そのような保護の必要性は、遠く離れた官能基の性質および調製方法の条件に応じて変わるはずである。適当なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を包含する。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロックするか保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適当なヒドロキシル保護基（Ｏ−Ｐｇ）は、例えば、アリル、アセチル、シリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどを包含する。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
反応スキームＩは、式Ｉの本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順の概略を示している。
Figure 2014504631
反応スキームＩは、式Ｉの化合物を調製するために用いることができる一般経路を提供する。描かれている変換のより具体的な詳細は、下の反応スキームＩＩ〜ＶＩＩにおいて提供される。反応スキームは、例証的であって、決して制限と解釈されるべきでないことが理解されるべきである。反応スキームＩのステップ１では、式ＶＩＩの化合物Ｒ１−Ｍおよび式ＶＩの化合物をカップリングさせる。式ＶＩＩの化合物において、Ｒ１は、５員の縮合していてもよくかつ置換されていてもよいヘテロアリール基である。基Ｍは、ヘテロアリール基Ｒ１中の窒素と接続している場合には水素またはヘテロアリール基Ｒ１中の炭素と接続している場合には適切な金属種を表すことができる。Ｍが、基Ｒ１中の炭素と接続している金属である場合、カップリング反応は、パラジウムを触媒とするカップリング反応を使用して行うことができる。Ｍが、ヘテロアリールＲ１基中の窒素と接続している水素を表している場合、式Ｖの化合物を形成するための求核置換反応は、塩基の存在下、適切な溶媒中で行うことができる。式ＶＩの化合物において、Ｌｇは、ハライドまたはトリフレートなどの適切な脱離基である。次いで、式Ｖの化合物を、式ＩＶの化合物と反応させると、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。式Ｖの化合物において、Ｌ’は、式ＩＶの化合物におけるＬ’’と一緒に、式ＩＩＩの化合物におけるリンカーＬへ変換される前駆体基を表す。次いで、式ＩＩＩの化合物を加水分解すると、式ＩＩの遊離酸を得ることができ、次いで、アミンＲ３’Ｒ２ＮＨとのアミドカップリング反応と、続く、必要ならば脱保護に供すると、式Ｉの化合物を得ることができる。アミンＲ３’Ｒ２ＮＨにおける基Ｒ３’は、Ｒ３そのものまたは後で脱保護してＲ３を得ることができるＲ３の保護バージョンを表すことができる。
反応スキームＩＩは、式Ｉを有する本発明の化合物を提供するために使用することができる別の一般手順の概略を示している。
Figure 2014504631
式ＩＩＩのエステル化合物は、適切なヘテロアリール化合物Ｒ１−Ｈまたは金属化ヘテロアリール化合物Ｒ１−Ｍの式ＩＩＩａの化合物との反応により形成することができる。Ｒ１−Ｈとの反応は、Ｒ１−Ｈ中に描かれている水素が、Ｒ１ヘテロアリール基中の窒素と接続している場合に用いることができる。反応は、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒および炭酸カリウムなどの塩基中で行うことができる。式ＩＩＩａの化合物とＲ１−Ｍの間の反応は、パラジウムを触媒とするカップリング反応により行うことができる。反応は、典型的には室温から最高で還流近辺までの温度において（または、マイクロ波条件を使用する溶媒の沸点、例えば、１２０℃を超える温度において）適当な溶媒の存在下、適当なパラジウム触媒、適当なホスフィン配位子および適当な塩基を使用してボロン酸エステルＲ１−Ｍ（ここで、Ｍは、Ｂ（ＯＲ’）２であり、Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキルであるか、両方のＲ’は、一緒に、適切な環式基を形成する）と式ＩＩＩａの化合物（式中、Ｌｇは、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）の間で行われることが好ましい。
適当なパラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウムまたは（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウムである。適当なホスフィン配位子は、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィンまたは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシルビフェニルである。適当な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムであり、溶媒は、ＤＭＥ、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦ／水である。
あるいは、クロスカップリングは、典型的には８０℃近辺〜１２０℃の温度において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの適当な触媒、塩化銅（Ｉ）などの任意選択の銅（Ｉ）源、フッ化セシウムなどの適当な塩基、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒を使用して一般式Ｒ１−Ｍのトリメチルスタンナン（式中、Ｍは、ＳｎＭｅ３である）と式ＩＩＩａの化合物の間で行うことができる。典型的には還流近辺の温度において適当な溶媒の存在下で適当なパラジウム触媒、適当なホスフィン塩基、任意選択の銅（Ｉ）源、および適当な塩基を使用する誘導体ＩＩＩａと共に金属化化合物Ｒ１−Ｍ（式中、Ｍは、ＭｇＸ’またはＺｎＸ’であり、Ｘ’は、ハライドである）を使用するさらなる代替方法も用いることができる。
適当なパラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウムまたは（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウムである。適当なホスフィン塩基は、トリシクロヘキシルホスフィンまたは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシルビフェニルである。適当な銅（Ｉ）源は、塩化銅（Ｉ）である。適当な塩基は、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムである。適当な溶媒は、ＤＭＥ、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦ／水である。
次いで、式ＩＩＩの化合物を加水分解すると、式ＩＩの化合物が得られる。どのＲ基が式ＩＩＩのエステル中に存在するかに応じて、適切な酸または塩基を触媒とする加水分解を行うと、式ＩＩの化合物中の対応する遊離酸を得ることができる。例えば、Ｒが、メチルを表す場合、加水分解を、典型的には、１５分〜２４時間にわたって室温から最高で８０℃までの温度においてメタノールとテトラヒドロフランの混合物中、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化リチウム水溶液で行う。
式Ｉの化合物を得るための式ＩＩの化合物の変換は、標準的なアミドカップリング条件を使用して行うことができる。アミドカップリングは、標準的文献条件を使用して行う。式ＩＩの酸を、典型的には０℃と室温の間の適当な温度において、場合により触媒ＤＭＦの存在下で、ジクロロメタンまたはトルエンなどの適当な溶媒中、塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの適当な塩素化剤を使用して対応する酸塩化物へ変換することができる。次いで、酸塩化物を、０℃と室温の間の温度において、ジクロロメタンまたはトルエンなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で一般式Ｒ３’−ＮＨ２のアミンと反応させることができる。Ｒ３’は、Ｒ３そのものまたは後で脱保護してＲ３を得ることができるＲ３の保護バージョンを表すことができる。あるいは、式ＩＩの酸を、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの適当な溶媒中、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｏｐ、ＤＣＣ、またはＣＤＩなどのカップリング剤で適当な活性化種へ変換することができる。ＥＤＣＩ．ＨＣｌの存在下で、ＨＯＢＴを典型的には加える。ＤＥＣＩは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり、ＨＢＴＵは、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムであり、ＨＡＴＵは、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムであり、ＰｙＢｏｐは、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムであり、ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＣＤＩは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり、ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基も使用し、反応は、典型的には、室温において行う。Ｒ３’が、Ｒ３の保護バージョンを表す場合、後の脱保護を、当技術分野において知られている方法により行うと、Ｒ３を得ることができる。例えば、Ｒ３が、エステルである場合、適切な酸または塩基が触媒する加水分解を行うと、式Ｉの化合物中の対応する遊離酸を得ることができる。
反応スキームＩＩＩは、式Ｉａを有する本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順の概略を示している。式Ｉａの化合物は、Ｌが、−Ｃ（Ｒ５）−Ｘ−であり、Ｘが、ＮＨであり、Ｒ２が、Ｈである式Ｉａの化合物である。
Figure 2014504631
式Ｖａのニトリルを、適切なグリニャール試薬Ｒ５−Ｍ（式中、Ｍは、塩化マグネシウムまたは臭化マグネシウムなどのハロゲン化マグネシウムを表す）と反応させる。反応は、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフランとジエチルエーテルとの混合物などの適切な溶媒中で行う。反応は、典型的には、０℃〜１００℃において行い、反応混合物のマイクロ波照射が好ましい。グリニャール反応が終了したら、反応混合物を、メタノールなどの適切な溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を使用する還元に供すると、式ＩＶａのアミン化合物が得られる。次いで、式ＩＶａの化合物を、反応スキームＩＩについて前に記載されているように式Ｉａの化合物へ変換する。
反応スキームＩＶは、描かれているように、Ｌが、−ＸＣＨＲ５−であり、Ｘが、ＮＨである化合物の調製を提供する。
Figure 2014504631
式ＩＶｂのアミンは、対応するニトロ誘導体の、水素化によるなどの還元により調製することができる。式ＩＶｂのアミンは、２つの方法により式ＩＩＩｂの化合物へ変換することができる。第１の方法は、アミンの式ＩＶｂ’のアルデヒドとの反応と、続く、得られるアルジミンの式ＩＶｂ’’の適切なアルキル化剤Ｒ５−Ｍでのアルキル化を含む。対応するアルジミンを得るための式ＩＶｂのアミンの式ＩＶｂ’のアルデヒドとの反応は、１〜２４時間にわたって室温から最高で１００℃までの温度において、典型的にはモレキュラーシーブの存在下、トルエンなどの適切な溶媒中で行う。アルジミンを含有する反応混合物を濾過および濃縮することができる。次いで、得られる残渣を、テトラヒドロフランなどの、アルキル化反応に適切な溶媒に再び溶かすことができる。典型的には、式ＩＶｂ’’のグリニャール試薬Ｒ５−Ｍ（式中、Ｍは、ハロゲン化マグネシウムなどの金属を表す）などの適切な金属化アルキル化剤を用いる。アルキル化反応を、１〜２４時間にわたって０℃〜６０℃の温度において行うと、式ＩＩＩｂの化合物を得ることができる。Ｒ５−Ｍが、グリニャール試薬である場合、反応混合物への塩化亜鉛の添加は、式ＩＩＩｂの化合物の収率を上げるために望ましいことがある（Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｋ．ら；ＪＡＣＳ、２００６、１２８、９９９８を参照。
あるいは、式ＩＩＩｂの化合物は、式ＩＶｂのアミンと式ＩＶｂ’’’のケトンの反応と、続く、得られるイミンの還元により調製することができる。反応を、典型的な還元アミノ化条件下で行うと、式ＩＩＩｂの化合物を得ることができる。例えば、ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中かつモレキュラーシーブおよびｐ−トルエンスルホン酸の存在下で式ＩＶｂのアミンおよびケトンＩＶｂ’’’を、１〜２４時間にわたって室温から最高で１２０℃（封管）までの温度において反応させることができる。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、１〜２４時間にわたってメタノール中、および酢酸の存在下で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で処理すると、式ＩＩＩｂの化合物を得ることができる。
式ＩＩＩｂの化合物を加水分解すると、反応スキームＩＩにおいて式ＩＩａの化合物の調製について前に記載されているような方法により式ＩＩｂの遊離酸化合物を得ることができる。次いで、式ＩＩｂの遊離酸化合物は、アミドカップリング条件と、続いて、必要ならば脱保護を受け、反応スキームＩＩにおいて式Ｉａへの式ＩＩａの化合物の変換について前に記載されているように式Ｉｂの化合物を得ることができる。
反応スキームＶは、式Ｉｃを有する本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順の概略を示している。式Ｉｃの化合物は、Ｌが、−Ｘ−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘが、Ｏであり、Ｒ２が、Ｈである式Ｉの化合物である。
Figure 2014504631
式ＩＶｃの化合物は、式Ｖｃのアルデヒドの適切な金属化アルキル化化合物Ｒ５−Ｍ（Ｖｃ’）との反応により調製する。典型的には、Ｒ５−Ｍは、Ｍが、塩化マグネシウムまたは臭化マグネシウムなどのハロゲン化マグネシウムを表すグリニャール試薬である。反応を、１５分間から２４時間にわたって約−７８℃から室温までの温度において、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で行うと、式ＩＶｃのアルコールが得られる。次いで、アルコールＩＶｃを、フェノール性エーテル光延反応条件（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１、１；Ｌｅｐｏｒｅ，Ｓ．Ｄ．らＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２００３、６８（２１）、８２６１〜８２６３を参照）を使用して式ＩＶｃ’のフェノールとカップリングさせると、式ＩＩＩｃの化合物が得られる。この反応は、典型的には、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）などの適切なカップリング剤およびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン配位子の存在下でテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で行う。反応は、典型的には、１〜２４時間にわたって約０℃から室温までの温度において実行する。次いで、化合物ＩＩＩｃを、式ＩＩｃの化合物へ加水分解し、続いて、アミド形成して必要ならば脱保護すると、反応スキームＩＩにおける対応するステップについて前に記載されているように式Ｉｃの化合物を得ることができる。
反応スキームＶＩは、式Ｉｄを有する本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順の概略を示している。式Ｉｄの化合物は、Ｌが、−Ｃ（Ｒ５）−Ｘ−であり、Ｘが、Ｏであり、Ｒ２が、Ｈである式Ｉの化合物である。
Figure 2014504631
式Ｉｄの化合物は、前に記載されているような化合物Ｖｃ、Ｖｃ’、ＩＶｃ、ＩＶｃ’、ＩＩＩｃおよびＩＩｃの代わりに式Ｖｄ、Ｖｄ’、ＩＶｄ、ＩＶｄ’、ＩＩＩｄおよびＩＩｄの化合物を用いることにより反応スキームＶにおける式Ｉｃの化合物の調製に類似した方法で調製する。
反応スキームＶＩＩは、式Ｉａを有する本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順の概略を示している。式Ｉａの化合物は、Ｒ１が、パラ配位にあり、Ｌが、−Ｘ−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘが、ＣＨ２であり、Ｒ２が、Ｈである式Ｉの化合物である。
Figure 2014504631
式ＶＩＩｅの臭化ホスホニウム化合物を、適切な塩基で処理し、次いで式ＶＩＩｅ’のケトン誘導体と反応させると、式ＶＩｅのオレフィン性化合物を得ることができる。式ＶＩＩｅの化合物は、典型的には、−７８℃から最高で室温までにおいてトルエンなどの適切な溶媒中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）などの塩基で処理する。用いることができる他の塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＬｉＴＭＰ）またはリチウムジエチルアミドなどのリチウムアミドならびにメチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムを包含する。
次いで、式ＶＩｅの化合物を、ヘテロアリール化合物Ｒ１−Ｍ（ＶＩｅ’（式中、Ｍは、窒素と接続している場合には水素または炭素と接続している場合には適切な金属である）と反応させることができる。Ｍが、Ｒ１により表されるヘテロアリール中の炭素と接続している金属である場合、反応は、典型的には、式Ｖｅの化合物を提供するための反応スキームＩＩにおける第１ステップについて前に記載されているように、パラジウムを触媒とするカップリング反応である。Ｍが、ヘテロアリールＲ１中の窒素と接続している水素である場合、求核置換反応は、典型的には、塩基の存在下、適切な溶媒中で行われる。次いで、式Ｖｅの化合物を、１〜２４時間にわたって０℃〜室温において塩基として水酸化ナトリウムを使用する典型的にはメタノールおよびテトラヒドロフラン中での加水分解に供すると、式ＩＶｅの遊離酸が得られる。次いで、式ＩＶｅの遊離酸を、反応スキームＩＩについて前に記載されているアミドカップリング条件を使用してアミンＲ３’−ＮＨ２と反応させると、式ＩＩＩｅの化合物を得ることができる。次いで、式ＩＩＩｅの化合物を、水素化に供してオレフィン部を還元すると、式ＩＩｅの化合物が得られる。水素化は、典型的には、室温から最高で５０℃までの温度においてメタノールなどの適切な溶媒中、１０％炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）などの適切な水素化触媒の存在下で行う。１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ付きのＴｈａｌｅｓＮａｎｏ Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素化器（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ、Ｂｕｄａｐｅｓｔ、Ｈｕｎｇａｒｙ）などの水素化装置を、このステップのために用いることができる。次いで、式ＩＩｅの化合物を、必要であれば反応スキームＩＩについて前に記載されているように脱保護すると、式Ｉｅの化合物を得ることができる。
反応スキームＶＩＩＩは、式Ｉｃを有する本発明の化合物を提供するために使用することができる別の一般手順の概略を示している。式Ｉｃの化合物は、Ｌが、−Ｘ−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘが、Ｏであり、Ｒ２が、Ｈである式Ｉの化合物である。
Figure 2014504631
Ｌｇが、適切なハライド、好ましくは、ヨージドであり、Ｒ３’が、保護されたＲ３基（適切なＲ３カルボン酸基のエステルなど）である式Ｖｆの化合物を、適切な溶媒中、マグネシウムで処理すると、対応するグリニャール試薬を得ることができる。次いで、グリニャール試薬を、アルデヒドＲ５−ＣＨＯと反応させると、式ＩＶｆの化合物を得ることができる。式ＩＶｆの化合物は、反応スキームＶについて前に記載されているような式ＩＶｃ’の化合物との光延カップリングを受けると、式ＩＩＩｆの化合物を得ることができる。次いで、例えば、前に記載されているようなエステルの加水分解により、式ＩＩＩｆの化合物を脱保護すると、式Ｉｃの化合物が得られる。
本発明の化合物は、それ自体で、または可能な場合に、その薬学的に許容できる塩の形態で単離および使用することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機および有機の塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中にその場で、または化合物を適当な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と別個に反応させ、そのようにして形成される塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などを包含する。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属などに基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを包含するがこれらに限定されない無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを包含することがある。例えば、Ｂｅｒｇｅ、ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１〜１９（１９７７）を参照されたい。
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性形態で存在することがある。他に指定がない限り、本発明の化合物のすべての立体異性形態ならびにラセミ混合物を包含するそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が、二重結合または縮合環を組み入れる場合、シス形態とトランス形態の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によるなどの、当業者によく知られている方法により、それらの物理的化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールなどのキラル補助基またはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へ変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーへ変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離することができる。同様に、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。あるいは、特定の立体異性体は、光学活性な出発材料を使用することにより、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換により１つの立体異性体を他の立体異性体へ変換することにより合成することができる。
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性形態で存在することも可能であり、すべてのそのような形態は、本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動を介する相互変換を包含する。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが、２個の環窒素の間を移動することがあるイミダゾール部である。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を包含する。例えば、本発明のピリミジノン環は、そのヒドロキシピリミジン形態で存在することもある。両方のそのような形態は、式Ｉの化合物に包含される。
本発明のある種の化合物は、分離可能でありうる異なる安定な立体配座形態で存在することがある。不斉単結合の周りの束縛回転に起因するねじれ不斉は、例えば、立体障害または環ひずみのために、異なるコンフォーマーの分離を可能にしうる。
本発明は、１個または複数個の原子が、天然において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて、本明細書に列挙されているものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体を包含する。
本発明のある種の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されているもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の軽減）よりもたらされるある種の治療上の利点を提供することがあるため、一部の状況において好ましいことがある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより、スキームおよび／または下の本明細書における実施例に開示されているものに類似した手順に従うことにより調製することができる。
本発明のある種の化合物は、２種以上の結晶形態（「多形体」と一般的に呼ばれる）で存在することがある。多形体は、例えば、再結晶のための異なる溶媒または異なる溶媒混合物；異なる温度における結晶化；および／または結晶化の間の極めて速い冷却から極めて遅い冷却に及ぶ様々な冷却様式を使用し、様々な条件下での結晶化により調製することができる。多形体は、本発明の化合物を加熱または融解し、続いて、徐々にまたは急速に冷却することにより得ることもできる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技法により決定することができる。
本発明の化合物は、グルカゴンによりモジュレートされる疾患、状態および／または障害を治療するのに有用であり、したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物である。本発明の化合物（そこで使用される組成物およびプロセスを包含する）は、本明細書に記載されている治療上の応用のために医薬の製造においても使用することができる。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、賦形剤または添加剤を混ぜることにより調製される。適当な担体、賦形剤および添加剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性のポリマー、親水性または疎水性の材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を包含する。使用される特定の担体、賦形剤または添加剤は、本発明の化合物が適用されている手段および目的によって決まるはずである。溶媒は、一般的に、哺乳動物へ投与することが安全である（ＧＲＡＳ）と当業者に認識されている溶媒を基準として選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの無毒性の水性溶媒および水に可溶か混和可能である他の無毒性溶媒である。適当な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、ならびにそれらの混合物を包含する。製剤は、１つまたは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、矯味剤および洗練された体裁の薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するか医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるための他の知られている添加物を包含することもできる。
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、原薬物質（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化された形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の知られている複合体形成剤との複合体））を、上に記載されている添加剤の１つまたは複数の存在下で適当な溶媒に溶かす。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な用量の薬物を提供し、洗練されかつ容易に取り扱える製品を患者に与えるための医薬剤形に製剤化される。
医薬組成物は、式Ｉの化合物の溶媒和物および水和物も包含する。「溶媒和物」という用語は、式Ｉにより表される化合物（薬学的に許容できるその塩を包含する）の、１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに対して無害であることが知られている、医薬技術分野において一般に使用されるもの、例えば、水、エタノール、エチレングリコールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。溶媒和物および／または水和物は、結晶形態で存在することが好ましい。メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコール、１，４−ブチン−ジオールなどの他の溶媒は、より望ましい溶媒和物の調製における中間溶媒和物として使用することができる。
適用のための医薬組成物（または、製剤）は、薬物を投与するのに使用される方法に応じて、様々な方法で包装することができる。一般的に、流通用の製品は、適切な形態で医薬製剤をその中に配置した容器を包含する。適当な容器は、当業者によく知られており、瓶（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料を包含する。容器は、包装物の内容物への不用意な接近を防止するための不正開封防止部材を包含することもある。さらに、容器は、容器の内容物について記載するラベルがその上に貼られている。ラベルは、適切な警告を包含することもある。
本発明は、動物においてグルカゴンによりモジュレートされる疾患、状態および／または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明の化合物または有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物を投与するステップを包含する方法をさらに提供する。方法は、摂食障害（例えば、過食障害、拒食症、過食症、体重の減少または管理および肥満症）、肥満症およびインスリン抵抗性の予防を包含するグルカゴンのモジュレーションが有益である疾患、状態および／または障害を治療するのに特に有用である。
本発明の一態様は、肥満症、および肥満症関連障害（例えば、過体重、体重増加、または体重維持）の治療である。
肥満症および過体重は、一般的に、総体脂肪と相関性があって疾患の相対リスクを予測するボディマス指数（ＢＭＩ）により定義される。ＢＭＩは、二乗した身長（メートル）で除された体重（キログラム）（ｋｇ／ｍ２）により算出される。過体重は、典型的には、２５〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義され、肥満症は、典型的には、３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義される。例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ、Ｔｈｅ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９８〜４０８３（１９９８）を参照されたい。
本発明の別の態様は、１型糖尿病（「ＩＤＤＭ」とも呼ばれるインスリン依存性糖尿病）および２型糖尿病（「ＮＩＤＤＭ」とも呼ばれるインスリン非依存性糖尿病）、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびに糖尿病性合併症（アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧症、神経障害、および網膜症など）を包含する糖尿病または糖尿病関連障害を治療するまたはその進行もしくは発症を遅らせるためである。
本発明のさらに別の態様は、代謝症候群などの糖尿病関連または肥満症関連の共存症の治療である。代謝症候群は、脂質異常症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、体重増加、冠状動脈疾患および心不全などの疾患、状態または障害を包含する。代謝症候群に関するより詳細な情報については、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．、ら、「Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；Ｐｅｒｈａｐｓ ａｎ Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ Ｍｙｓｔｅｒｙ ｂｕｔ Ｆａｒ Ｆｒｏｍ ａ Ｍｙｔｈ−Ｗｈｅｒｅ Ｄｏｅｓ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ Ｓｔａｎｄ？」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）；およびＡｌｂｅｒｔｉ，Ｋ．Ｇ．、ら、「Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ−Ａ Ｎｅｗ Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい。本発明の化合物の投与は、薬物を含有しないビヒクル対照と比較して、血漿レプチン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および／またはコレステロールの低下など、少なくとも１つの心臓血管疾患危険因子の統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下を提供することが好ましい。本発明の化合物の投与は、グルコース血清レベルの統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下を提供することもできる。
本発明のさらに別の態様において、治療される状態は、耐糖能異常、高血糖症、糖白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症および糖尿病性心筋症などの糖尿病性合併症、拒食症、過食症、悪液質、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血性再灌流傷害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄症、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌および卵巣癌である。
本発明は、本発明の式Ｉの化合物が、療法の利益を得るために設計される適切な用量レジメンの一部として投与される、ヒトを包含する哺乳動物において上に記載されている状態を治療するための治療法にも関する。適切な用量レジメン、投与される各投与量の量および化合物の投与間隔は、使用されている本発明の式（Ｉ）の化合物、使用されている医薬組成物のタイプ、治療されている対象の特徴および状態の重症度によって異なるはずである。
一般に、本発明の化合物にとって有効な用量は、単一投与量または分割投与量で活性化合物０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。しかしながら、一般的用量範囲における一部の変動が、治療されている対象の年齢および体重、意図された投与経路、投与されている特定の化合物などに応じて必要とされることがある。特定の患者についての用量範囲および最適用量の決定は、本開示の利益を有する当業者の能力の十分範囲内にある。実務者は、「ｋｇ」とは、キログラムで測定される患者の体重を指すことを理解しているはずである。
本発明の化合物または組成物は、単回投与（例えば、１日１回）もしくは反復投与で、または一定注入を介して投与することができる。本発明の化合物は、単回または反復投与で、単独か薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤と組み合わせて投与することもできる。適当な薬学的な担体、ビヒクルおよび賦形剤は、不活性な固体の賦形剤または充填剤、無菌の水性溶液および様々な有機溶媒を包含する。
本発明の化合物または組成物は、経口でおよび非経口で（例えば、静脈内に、皮下にまたは髄内の）を包含する様々な従来の投与経路により、治療を必要としている対象に投与することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、坐剤として、または「フラッシュ」製剤を使用して、すなわち、医薬が、水を使用する必要なく口内で溶けることを可能にして、鼻腔内に投与することができる。
本発明の化合物は、それらの形態も当業者によく知られている持続放出製剤、制御放出製剤、および遅延放出製剤で使用することができることも留意される。
本発明の化合物は、本明細書に記載されている疾患、状態および／または障害を治療するための他の医薬剤と併せて使用することもできる。したがって、他の医薬剤と組み合わせて本発明の化合物を投与するステップを包含する治療の方法も提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適当な医薬剤は、抗肥満薬（食欲抑制薬を包含する）、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、脂質低下薬、および抗高血圧薬を包含する。
適当な抗糖尿病薬は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ−２）阻害剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイヤビニーズ（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγ作動薬（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ作動薬（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬（例えば、エキセンジン−３およびエキセンジン−４）、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロデュスケミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．、ら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）により開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レスベラトロール）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン）、ＳＧＬＴ１阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジンおよびＡＶＥ２２６８）、インスリン分泌促進薬、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、およびＶＰＡＣ２受容体作動薬を包含する。組合せ態様にとって好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミン、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジンおよびＡＶＥ２２６８）およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン）である。好ましい組合せは、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と共にまたはメトホルミンおよびＳＧＬＴ２阻害剤と共に式Ｉの本化合物を包含する。
適当な抗肥満薬は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害剤、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取り込み阻害剤（シブトラミンなど）、交感神経興奮作用薬、β３アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬（ブロモクリプチンなど）、メラノサイト刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃ作動薬、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタットなど）、食欲抑制薬（ボンベシン作動薬など）、ニューロペプチド−Ｙ拮抗薬（例えば、ＮＰＹ Ｙ５拮抗薬）、ＰＹＹ３−３６（その類似体を包含する）、甲状腺ホルモン様薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドの作動薬または拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１作動薬、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク（ＡＧＲＰ）阻害剤、グレリン拮抗薬、ヒスタミン３の拮抗薬または逆作動薬、ニューロメディンＵ作動薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤（例えば、ジルロタピドなどの腸選択的ＭＴＰ阻害剤）、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬などを包含する。
本発明の組合せ態様において使用するための好ましい抗肥満薬は、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａ作動薬（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載されているＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃ作動薬（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４作動薬（例えば、ＵＳ６，８１８，６５８に記載されている化合物）、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用されているように「ＰＹＹ３−３６」は、ペグ化されたＰＹＹ３−３６などの類似体、例えば、米国公開２００６／０１７８５０１に記載されているものを包含する）、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンを包含する。本発明の化合物および組合せ療法は、運動および理にかなった食事と併せて投与されることが好ましい。
上に引用されている米国特許および刊行物はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
本発明の実施形態は、下記の実施例により例示される。しかしながら、本発明の実施形態は、それらの他の変形形態が、当業者に、知られているか、本開示を踏まえて明らかであることから、これらの実施例の具体的詳細に限定されないことが理解されるべきである。
他に指示がない限り、出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）などの商用ソースから一般的に入手可能である。
一般的実験手順
ＮＭＲスペクトルは、プロトンについて、４００ＭＨｚで室温においてＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ（商標）４００（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で記録した。化学シフトは、内部基準としての残留溶媒に対して百万分率（δ）で表される。ピーク形状は、下記の通り、すなわち、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重二重線；ｔ、三重線；、ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｓ、ブロードな一重線；２ｓ、２本の一重線で示される。大気圧化学イオン化質量スペクトル（ＡＰＣＩ）は、Ｆｉｓｏｎｓ（商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（キャリアガス：アセトニトリル：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｌｔｄ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫから入手可能）で得た。化学イオン化質量スペクトル（ＣＩ）は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（商標）５９８９機器（アンモニアイオン化、ＰＢＭＳ：Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で得た。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ（商標）ＺＭＤ機器（キャリアガス：アセトニトリル：Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡから入手可能）で得た。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、飛行時間法を使用してＡｇｉｌｅｎｔ（商標）Ｍｏｄｅｌ ６２１０で得た。塩素または臭素を含有するイオンの強度が記載される場合、予想される強度比が観察され（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ含有イオンについておおよそ３：１および７９Ｂｒ／８１Ｂｒ含有イオンについておおよそ１：１）、より低い質量のイオンのみの強度が示される。一部の場合において、代表的な１Ｈ ＮＭＲピークのみが示される。旋光度は、指定温度においてナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を使用するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）２４１旋光計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡから入手可能）で決定し、下記、すなわち［α］Ｄ ｔｅｍｐ、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）、および溶媒のように報告される。
カラムクロマトグラフィーは、低窒素圧下でガラスカラムまたはＦｌａｓｈ ４０ Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）中のＢａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）またはＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ５０（ＥＭ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）かＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰカートリッジＫＰｓｉｌまたはＲｅｄｉｓｅｐ Ｒｆシリカ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ（商標）Ｉｓｃｏ（商標）から）のどちらかで行った。キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）は、規定されているようなキラルカラム上で行った。
ある種の溶媒および試薬は、例えば、ジクロロメタンについてはＤＣＭ、ジメチルホルムアミドについてはＤＭＦ、エタノールについてはＥｔＯＨ、酢酸エチルについてはＥｔＯＡｃ、およびメタノールについてはＭｅＯＨなどのよく用いられる略語を使用して言及されてよい。
出発材料および中間体の調製
下記の出発材料は、対応するソースから入手可能である：ヘキサフルオロリン酸（Ｚ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）アリリデン）−Ｎ−メチルメタナミニウム−Ａｎｉｃｈｅｍ ＬＬＣ（Ｎｏｒｔｈ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ、ＵＳＡ）；４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−Ａｎｉｃｈｅｍ ＬＬＣ（Ｎｏｒｔｈ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ、ＵＳＡ）；３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル−Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）；２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−Ａｍｂｉｎｔｅｒ（Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；６−ホルミルニコチン酸メチル−Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ、ＵＳＡ）；４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−Ａｎｉｃｈｅｍ ＬＬＣ（Ｎｏｒｔｈ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ、ＵＳＡ）；４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ、ＵＳＡ）；４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−ＡＳＤＩ Ｉｎｃ．（Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ、ＵＳＡ）；３−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−Ａｃｃｅｌ Ｐｈａｒｍｔｅｃｈ ＬＬＣ（Ｅａｓｔ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ、ＵＳＡ）；３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−Ｂｅｔａ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．（Ｂｒａｎｆｏｒｄ、ＣＴ、ＵＳＡ）；２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−ＡＰＡＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＬＬＣ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＡ、ＵＳＡ）；２−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル−Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ、ＵＳＡ）；２−シクロプロピルアセトアルデヒド−Ａｎｉｃｈｅｍ ＬＬＣ（Ｎｏｒｔｈ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ、ＵＳＡ）；４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、ＵＳＡ）；２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、ＵＳＡ）；および４−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−Ａｃｅｓ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（Ｂｒａｎｆｏｒｄ、ＣＴ、ＵＳＡ）。
中間体の調製
中間体（１）：（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタノール
Figure 2014504631
 ジメチルスルホキシド（７．５ｍＬ）中の（４−ヨードフェニル）メタノール（１０３０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（６００ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６８ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２３１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９００ｍｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間にわたって８５℃まで加熱した。混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４５％酢酸エチル）により精製すると、（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタノールが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.16(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.65(d, J=8.39Hz, 2H), 7.47(d,
J=8.39Hz, 2H), 4.74(d, J=5.66Hz, 2H), 1.85(t, J=5.86Hz, 1H).
中間体（２）：４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド
Figure 2014504631
 ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中の中間体（１）（２３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１．３５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６６２ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却した。三酸化硫黄ピリジン錯体（０．４５４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、少しずつ加え、混合物を、２時間にわたって０℃において撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 10.04(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.99-8.05(m, 2H), 7.95(s, 1H),
7.87-7.92(m, 2H).
中間体（３）：１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2014504631
 アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１９８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（２１６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間にわたって８５℃まで加熱した。混合物を、水および飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールが得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 8.30(d, J=2.44Hz, 1H), 8.21-8.25(m, 1H), 7.70(s, 1H),
7.45-7.49(m, 2H), 2.38(s, 3H).
中間体（４）：３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンアミン
Figure 2014504631
 エタノール（６ｍＬ）中の中間体（３）（３２５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および１０重量％炭素上パラジウム（４０ｍｇ）の混合物を、４８ｐｓｉ水素まで加圧し、６時間にわたってかき混ぜた。混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチルおよびメタノールですすいだ。濾液を濃縮すると、３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンアミンが得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 7.56(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.01(d, J=8.54Hz, 1H), 6.62(d,
J=2.68Hz, 1H), 6.57(dd, J=8.29, 2.44Hz, 1H), 3.85(br. s., 2H), 2.08(s, 3H).
MS(M+1): 242.3.
中間体（５）：４−ブチリル安息香酸エチル
Figure 2014504631
 −４０℃において、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム（１５．３ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、１９．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−ヨード安息香酸エチル（５０００ｍｇ、１８．１１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。溶液を、４０分にわたって−４０℃において撹拌した。ブチルアルデヒド（１８３０ｍｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３時間かけて室温まで温めた。反応物を、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸エチルが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.02(d, J=8.6Hz, 2H), 7.41(d, J=8.0Hz, 2H), 4.83-4.66(m, 1H),
4.38(q, J=7.2Hz, 2H), 1.86(d, J=3.7Hz, 1H), 1.83-1.61(m, 2H), 1.51-1.42(m, 1H),
1.39(t, J=7.2Hz, 3H), 1.36-1.23(m, 1H), 0.94(t, J=7.6Hz, 3H).
ジクロロメタン（１６．７ｍＬ）中の粗製のアルコール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４．７９ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．２８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却した。三酸化硫黄ピリジン錯体（２．１５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、少しずつ加え、混合物を、１時間にわたって０℃において撹拌した。次いで、反応物を、室温まで温め、２時間にわたって撹拌した。反応物を、塩水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水性層を、ジクロロメタンで再び抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、４−ブチリル安息香酸エチルが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.05-8.17(m, 2H), 8.04-7.92(m, 2H), 4.40(q, J=7.15Hz, 2H),
2.96(t, J=7.22Hz, 2H), 1.86-1.69(m, 2H), 1.40(t, J=7.12Hz, 3H), 1.00(t,
J=7.22Hz, 3H).
中間体（６）：６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 2014504631
 アセトニトリル（１４．７ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（２０００ｍｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（２３３０ｍｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０６０ｍｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩にわたって８５℃において加熱した。反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、エタノール（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かした。１０重量％炭素上パラジウム（５００ｍｇ）を、溶液に加えた。混合物を、５０ｐｓｉ水素まで加圧し、５時間にわたって振盪した。反応物を、セライトに通して濾過し、メタノールですすいだ。濾液を濃縮すると、６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミンが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.15(s, 1H), 7.93(d, J=2.73Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.20-7.15(m,
1H), 7.14-7.09(m, 1H), 3.13-2.30(m, 2H). MS(M+HCO2-): 273.0.
中間体（７Ａ）：ヘキサフルオロリン酸（Ｚ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）アリリデン）−Ｎ−メチルメタナミニウム（Ｖ）
Figure 2014504631
 塩化ホスホリル（１８．０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を、０℃において無水ジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）に３０分かけて添加漏斗中で加えた。添加の終了後、薄いピンク色の溶液を、室温まで温め、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（８．９０ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を、１０分かけて滴下添加した。次いで、溶液を、５５℃まで温め、５５℃において４時間にわたって撹拌した。明るい黄色の溶液を、室温まで冷却し、１０℃未満に内温を維持しながら水（２５０ｍＬ）中のヘキサフルオロリン酸ナトリウム（１９．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に３０分かけてゆっくりと加えた。黄色の沈殿物を、真空濾過により集め、氷冷水（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。黄色の固体を、真空中で乾燥し、次いで、トルエンと２回共沸させ、真空中で再び乾燥すると、黄色の固体としてヘキサフルオロリン酸（Ｚ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）アリリデン）−Ｎ−メチルメタナミニウム（Ｖ）（２２．０ｇ、６４％）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3CN, δ): 7.72(s, 2H), 3.41(s, 6H), 3.23(d, J=1.4Hz, 6H).
中間体（７Ｂ）：１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩
Figure 2014504631
 機械式撹拌機を備えた３Ｌの三つ口丸底フラスコに、濃塩酸（１２５ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）を加えた。４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゼンアミン（１００ｇ、５００ｍｍｏｌ）を、０℃においてゆっくりと加えた。撹拌を、さらに１５分にわたって続けると、濃厚な白色のスラリーが得られた。水（１００ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３４．５ｇ、５００ｍｍｏｌ）の新たに調製した溶液を、５℃未満に内温を維持してスラリーに滴下添加した。３０分にわたって撹拌した後、深いオレンジ色の溶液が形成された。１：１濃塩酸：水（３００ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２８２ｇ、１２５０ｍｍｏｌ）を、０〜５℃に内温を維持しながら滴下添加した。得られた混合物を、１時間にわたって０℃において撹拌し、次いで、室温まで温め、１５時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を、０〜１０℃で水酸化ナトリウムの１０Ｍ水性溶液（１Ｌ）にゆっくりと加え、酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出した。有機層を、塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）ヒドラジン（７６．０ｇ、３５３ｍｍｏｌ）が得られた。ヒドラジンを、酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶かし、塩酸／メタノール（８８．２ｍＬ）を加えた。混合物を、２５分にわたって撹拌した。反応物を濾過し、固体が白色になるまで酢酸エチルで洗浄した。白色の固体を、真空中で乾燥すると、１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（８０．０ｇ、６４％）が得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.71(s, 3H), 7.32(s, 2H), 6.78(s, 1H), 2.37(s, 6H).
中間体（７）：１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2014504631
 ヘキサフルオロリン酸（Ｚ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）アリリデン）−Ｎ−メチルメタナミニウム（３０００ｍｇ、８．８１９ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２４８０ｍｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランに懸濁した。懸濁液を、０℃まで冷却した。ナトリウムメトキシド（５５１ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、一度に固体として加えた。氷浴を取り外し、混合物を、室温まで温め、４８時間にわたって撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、室温において加えた。反応物を、５時間にわたって８０℃まで加熱し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。合わせた水性洗浄物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル）により精製すると、油として１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.93(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.31(s, 2H), 1.99(s, 6H).
中間体（８）：３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンアミン
Figure 2014504631
 中間体（７）（１２００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１９７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５７０ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルを、窒素でパージした。ジメチルスルホキシド（７．５ｍＬ）と、続いて、アンモニア（３．７３ｍＬ、約２８％水溶液）を加えた。バイアルを密封し、２０時間にわたって７５℃まで加熱した。反応物を、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンアミンが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.84(s, 1H), 7.65(s, 1H), 6.37(s, 2H), 3.82-3.47(br s, 2H),
1.85(s, 6H). MS(M+H+CH3CN): 297.2.
中間体（９）：（＋／−）−４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（５３ｍＬ）中の４−ホルミル安息香酸メチルエステル（１．５６ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。次いで、塩化イソブチルマグネシウム（４．７５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、１５分かけて滴下添加した。反応物を、１時間にわたって０℃において撹拌した。氷浴を取り外し、反応物を、室温まで温め、１時間にわたって撹拌した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌを注意深く加えることによりクエンチした。反応物を、水およびジエチルエーテルで希釈し、層を分離した。水性層を、ジエチルエーテルでさらに３回抽出した、合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％酢酸エチル）により精製すると、澄明な無色の油として（＋／−）−４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）安息香酸メチル（４０４．６ｍｇ、１９％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.99(d, J=8.2Hz, 2H), 7.40(d, J=8.2Hz, 2H), 4.79(br. s., 1H),
3.89(s, 3H), 1.94(d, J=2.73, 1H), 1.65-1.78(m, 2H), 1.42-1.52(m, 1H),
0.91-0.97(m, 6H).
中間体（１０）：４−（３−メチルブタノイル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 中間体（９）（４０４．６ｍｇ、１．８２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６．０７ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。クロロクロム酸ピリジニウム（７８５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外し、反応物を、室温まで温め、４８時間にわたって撹拌した。反応物を、ジクロロメタンで希釈し、硫酸マグネシウムを加えた。この混合物を、１０分にわたって撹拌し、次いで、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、澄明な無色の油として４−（３−メチルブタノイル）安息香酸メチル（３６３．７ｍｇ、９１％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.07-8.13(m, 2H), 7.95-8.00(m, 2H), 3.93(s, 3H), 2.82-2.86(m,
2H), 2.28(dt, J=13.4, 6.8Hz, 1H), 0.99(d, 6H).
中間体（１１）：４−フルオロ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2014504631
 アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８０３ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロニトロベンゼン（４３０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２時間にわたって７０℃において撹拌した。次いで、反応物を、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−フルオロ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ、６７％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.34(d, 2H), 7.91(d, 1H), 7.81(d, 2H), 7.67(d, 1H).
中間体（１２）：４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン
Figure 2014504631
 エタノール（１０ｍＬ）中の中間体（１１）（２００ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）および１０重量％炭素上パラジウム（１００ｍｇ）の混合物を、１５ｐｓｉ水素まで加圧し、一晩にわたって３５℃において撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（１５０ｍｇ、８８％）が得られた。1HNMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.65(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.37(d, 2H), 6.72(d, 2H), 3.76(br s,
2H).
中間体（１３）：４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2014504631
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、６０重量％水素化ナトリウム（１３２ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３０分にわたって０℃において撹拌した。４−フルオロベンゾニトリル（９７９ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、一晩にわたって８０℃まで加熱した。飽和塩化アンモニウムを加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１．２ｇ、７２％）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.84(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.78(d, 2H).
中間体（１４）：（＋／−）−３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブタン−１−アミン
Figure 2014504631
 マイクロ波バイアルに、中間体（１３）（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を装入した。臭化イソブチルマグネシウム（１．９０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１時間にわたってマイクロ波照射下で１００℃まで加熱した。混合物を、室温においてメタノール（５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（９５．７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に注意深く加えた。５分にわたって撹拌した後、反応物を、乾固状態まで濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（＋／−）−３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブタン−１−アミン（２５０ｍｇ、６７％）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.69(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.76(d, 2H), 7.46(d, 2H), 4.09-4.05(m,
1H), 1.67-1.60(m, 2H), 1.37-1.34(m, 1H), 0.86(d, 3H), 0.82(d, 3H).
中間体（１５）：（＋／−）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の中間体３０（１．２８ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の−２０℃溶液に、臭化イソブチルマグネシウム（２．１３ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温まで温め、５時間にわたって撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（＋／−）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、２４％）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 7.45-7.43(m, 2H), 7.35-7.33(m, 2H), 4.73(m, 1H), 3.62-3.58(m,
2H), 2.48-2.45(m, 2H), 1.72-1.67(m, 2H), 1.57(s, 9H), 1.50-1.47(m, 1H), 1.36(s,
9H), 0.97-0.96(m, 6H).
中間体（１６）：（＋／−）−４−（２−シクロプロピル−１−ヒドロキシエチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中の４−ヨード安息香酸メチル（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の−４０℃溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム（１．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、１．９５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−４０℃において３０分にわたって撹拌した後、２−シクロプロピルアセトアルデヒド（１９０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、得られた混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水と酢酸エチルの間で分配した。層を分離し、水性層を、酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（＋／−）−４−（２−シクロプロピル−１−ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（１５０ｍｇ、４５％）が得られた。1HNMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.89(d, 2H), 7.32(d, 2H), 4.75-4.72(m, 1H), 3.79(s, 3H),
1.60-1.51(m, 2H), 0.60-0.51(m, 1H), 0.49-0.25(m, 2H), 0.07--0.12(m, 2H).
中間体（１７）：（＋／−）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の中間体（３０）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の−２０℃溶液に、臭化イソプロピルマグネシウム（０．４５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において５時間にわたって撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウムを加え、混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（＋／−）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、４０％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.26-7.32(m, 4H), 4.39-4.41(m, 1H), 3.53-3.57(m, 2H), 2.37-2.41(m,
2H), 1.93-1.95(m, 1H), 1.53(s, 9H), 1.34(s, 9H), 0.97(m, 3H), 0.79(m, 3H).
中間体（１８）：１−アジド−４−ニトロベンゼン
Figure 2014504631
 水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７６１ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の４−ニトロアニリン（５０８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。１０分にわたって撹拌した後、アジ化ナトリウム（１．５５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと加えた。得られた黄色の懸濁液を、５時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、１−アジド−４−ニトロベンゼン（６００ｍｇ、９９％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.16-8.19(m, 2H), 7.05-7.09(m, 2H).
中間体（１９）：（＋／−）−４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、シクロプロパンカルバルデヒドを使用して中間体（１６）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.96(d, J=6.8Hz, 2H), 7.43(d, J=8.4Hz, 2H), 4.00(d, J=8.4Hz, 1H),
3.85(s, 3H), 1.19-1.12(m, 1H), 0.59-0.52(m, 2H), 0.43-0.34(m, 2H).
中間体（２０）：（＋／−）−４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−ホルミル安息香酸メチル（２．０９２ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。この溶液に、２０分かけて臭化ｎ−プロピルマグネシウム（６．４ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を滴下添加した。反応物を、２時間にわたって０℃において撹拌した。次いで、反応物を、飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチした。この混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％酢酸エチル）により精製すると、無色の油として（＋／−）−４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸メチル（１．２５２ｇ、４７％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.97-8.02(m, 2H), 7.40(d, J=8.4Hz, 2H), 4.74(dd,
J=7.8, 5.7Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 1.61-1.82(m, 2H), 1.23-1.49(m, 2H), 0.92(t,
J=7.32Hz, 3H).
中間体（２１）：４−ブチリル安息香酸メチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（２０）を使用して中間体（１０）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.08-8.13(m, 2H), 7.97-8.01(m, 2H), 3.94(s, 3H), 2.96(t, J=7.3Hz,
2H), 1.77(m, 2H), 1.00(t, J=7.41Hz, 3H).
中間体（２２）：４−ブチリル安息香酸
Figure 2014504631
 中間体（２１）（２５６．１ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）に溶かした。１Ｎ ＮａＯＨ（３．７３ｍＬ）を加え、反応物を、３時間にわたって５０℃まで加熱した。次いで、反応物を、室温まで冷却し、濃縮した。粗製の残渣を、水に取り、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性化した。白色の沈殿物が形成した。固体を濾別し、真空下で乾燥すると、白色の固体として４−ブチリル安息香酸（１５５．４ｍｇ、６５％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.16-8.21(m, 2H), 8.01-8.05(m, 2H), 2.98(t, J=7.2Hz, 2H), 1.78(m,
2H), 1.01(t, J=7.41Hz, 3H).
中間体（２３）３−（４−ブチリルベンズアミド）プロパン酸メチル
Figure 2014504631
 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５４ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中の中間体（２２）（１５４ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩（９０．８ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１０９ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１２０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、１９時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、ジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜６０％酢酸エチル）により精製すると、白色の固体として３−（４−ブチリルベンズアミド）プロパン酸メチル（１２４．１ｍｇ、５６％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.99(d, J=8.4Hz, 2H), 7.83(d, J=8.2Hz, 2H), 6.89(br. s., 1H),
3.69-3.77(m, 5H), 2.95(t, J=7.2Hz, 2H), 2.66(t, J=5.8Hz, 2H), 1.71-1.82(m, 2H),
1.00(t, J=7.43Hz, 3H). MS(M+1): 278.2.
中間体（２４）：５−ヨード−２−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
Figure 2014504631
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ヨードピリジン（３６８．３ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）、４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（２３８．２ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４５７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、２１時間にわたって８５℃まで加熱した。次いで、反応物を濃縮し、粗製の残渣を、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性層を、酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、白色の固体として５−ヨード−２−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５３７．２ｍｇ、９４％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.76(s, 1H), 8.61(d, J=1.8Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.7, 2.2Hz, 1H),
8.01(s, 1H), 7.82(d, J=8.6Hz, 1H), 7.55-7.61(m, 2H), 7.36-7.43(m, 2H),
7.25-7.31(m, 1H). MS(M+1): 348.0.
中間体（２５）：６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 2014504631
 反応バイアルをオーブン乾燥し、窒素下で冷却した。このバイアルに、中間体（２４）（１００．９ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１５．２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（０．５８ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし、排気し、窒素を４回再充填した。次いで、水酸化アンモニウム（２８重量％、０．２９ｍＬ）を加えた。反応物を、１８時間にわたって８０℃まで加熱した。次いで、反応物を、室温まで冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性層を、酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機物を、塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜６０％酢酸エチル）により精製すると、淡黄色の固体として６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（４２．１ｍｇ、６１％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.66(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.89(d, J=2.9Hz, 1H), 7.78(d, J=8.8Hz,
1H), 7.54-7.60(m, 2H), 7.34-7.41(m, 2H), 7.21-7.27(m, 1H), 7.14(dd, J=8.7,
2.8Hz, 1H), 3.69(br. s., 2H). MS(M+1): 237.2.
中間体（２６）：３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール
Figure 2014504631
 マイクロ波バイアルに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７５．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２２．１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（１１３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルに蓋をし、排気し、窒素を３回再充填した。１，４−ジオキサン（０．３８ｍＬ）中の中間体（７）（２０４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液と、続いて、脱気水（０．３８ｍＬ）を加えた。反応物を、２．５時間にわたって１００℃において加熱した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１５％酢酸エチル）により精製すると、白色の固体として３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（１２０ｍｇ、７３％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.94(s, 1H), 7.72(s, 1H), 6.50(s, 2H), 1.92(s, 6H). MS(M+1): 257.
あるいは、中間体（２６）は、下記の通り調製することができる。１，４−ジオキサン（２８．１ｍＬ）および脱気水（２８．１ｍＬ）中の中間体（７）（１５．０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（３．３ｇ、１４１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、窒素でパージし、次いで、１時間にわたって９５℃において加熱した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、シリカのプラグに通して濾過した（ヘプタン中５〜１０％酢酸エチル）。次いで、濃縮した材料を、ヘプタンと３回トリチュレートすると、白色の固体として３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（１１ｇ、９１％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.94(s, 1H), 7.72(s, 1H), 6.50(s, 2H), 1.92(s, 6H). MS(M+H): 257.
中間体（２７）：（＋／−）−４−（１−（４−ヨードフェノキシ）ブチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８８０μＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中の中間体（２０）（９２９ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、４−ヨードフェノール（９８７ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．１７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の室温溶液に加えた。反応物を、一晩にわたって室温において撹拌した。次いで、反応物を、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を、１Ｎ ＮａＯＨおよび飽和塩化アンモニウムで順に洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として（＋／−）−４−（１−（４−ヨードフェノキシ）ブチル）安息香酸メチル（１．３８ｇ、７５％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.95-8.00(m, 2H), 7.39-7.45(m, 2H), 7.32-7.38(m, 2H),
6.52-6.59(m, 2H), 5.03-5.10(m, 1H), 3.88(s, 3H), 1.89-2.01(m, 1H), 1.70-1.82(m,
1H), 1.33-1.52(m, 2H), 0.89-0.95(m, 3H).
中間体（２８）：１−（４−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
Figure 2014504631
 ヘキサフルオロリン酸（Ｚ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）アリリデン）−Ｎ−メチルメタナミニウム（４．４６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（２．５５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に懸濁し、０℃まで冷却した。ナトリウムメトキシド（８２０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を、一度に固体として加えた。混合物を、１０分にわたって０℃において撹拌した。氷浴を取り外し、混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、０℃まで再び冷却し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。氷浴を取り外し、混合物を、還流状態まで加熱した。還流状態で１８時間後、反応物を、室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、洗浄物が塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウムで順に洗浄した。合わせた水性洗浄物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、シリカゲル（１００ｇ）のプラグに通し、ジクロロメタン（６００ｍＬ）で溶出した。濾液を濃縮すると、１−（４−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．７ｇ、８５％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.06(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.53-7.59(m, 2H), 6.94-7.00(m, 2H),
3.84(s, 3H).
中間体（２９）：４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール
Figure 2014504631
 中間体（２８）（２．６３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした。溶液を、−７８℃まで冷却した。三臭化ホウ素（２．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、１０分かけて滴下添加した。添加に続き、混合物を、室温まで徐々に温め、一晩にわたって撹拌した。得られた澄明な赤色の溶液を、０℃まで冷却し、追加の三臭化ホウ素（１ｍＬ）を加えた。氷浴を取り外し、溶液を、室温において撹拌した。６時間後、溶液を、０℃まで冷却し、無水メタノール（１５ｍＬ）をゆっくりと加えることによりクエンチした。得られた混合物を、水で洗浄した。水層を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（２．４６ｇ、９９％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.04(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.45-7.51(m, 2H), 6.85-6.92(m, 2H),
5.65-5.85(br s, 1H).
中間体（３０）：３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ホルミルベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2014504631
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５μＬ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−カルボキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（１．１４ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）の室温懸濁液に加えた。反応物を、３０分にわたって室温において撹拌し、次いで、５時間にわたって還流状態まで加熱した。反応混合物を濃縮した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を、粗製の酸塩化物に加えた。混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応物を、水、次いで、塩水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ホルミルベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４７ｇ、１００％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 10.01(s, 1H), 7.86-7.91(m, 2H), 7.45-7.49(m, 2H), 3.46-3.54(m,
2H), 2.34-2.41(m, 2H), 1.52(s, 9H), 1.31(s, 9H).
中間体（３１）：４−（シクロペンタンカルボニル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 −４０℃において、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム（１３．９ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−ヨード安息香酸エチル（４９７１ｍｇ、１８．０１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。溶液を、５０分にわたって−４０℃において撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（１．０３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、−１５℃まで温め、８分にわたって撹拌した。溶液を、−４０℃まで再冷却し、塩化シクロペンタンカルボニル（３５８０ｍｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、３時間かけて０℃まで徐々に温めた。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。混合物を、５分にわたって室温において撹拌した。白色の沈殿物が形成した。混合物を、セライトに通して濾過し、濾液を、分液漏斗に移した。層を分離した。水性層を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル）により精製すると、油として４−（シクロペンタンカルボニル）安息香酸エチルが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.13-8.08(m, 2H), 8.02-7.97(m, 2H), 4.39(q, J=7.22Hz, 2H),
3.77-3.65(m, 1H), 1.99-1.79(m, 4H), 1.77-1.60(m, 4H), 1.40(t, J=7.22Hz, 3H).
中間体（３２）：６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 2014504631
 表題化合物は、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して中間体（６）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.68(s, 1H), 7.86(d, J=2.73Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.75(d,
J=8.58Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.68, 2.83Hz, 1H), 3.77(br. s, 2H). MS(M+1): 229.1.
中間体（３３）：（＋／−）−１−（４−ブロモフェニル）−３−メチルブタン−１−オール
Figure 2014504631
 ４−ブロモ−ヨードベンゼン（１．４２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、−４０℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウムの溶液（５ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を、５分かけて滴下添加した。混合物を、３０分にわたって−４０℃において撹拌し、次いで、３−メチルブタナール（０．８１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温まで温め、１時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機物を、水（５０ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、澄明な油として（＋／−）−１−（４−ブロモフェニル）−３−メチルブタン−１−オール（９５８ｍｇ、７９％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.47-7.41(m, 2H), 7.22-7.17(m, 2H), 4.68(dd, J=8.1, 5.4Hz, 1H),
1.97(br.s, 1H), 1.71-1.61(m, 2H), 1.49-1.39(m, 1H), 0.94-0.90(m, 6H).
中間体（３４）：（＋／−）−４−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチルブトキシ）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（６０９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモフェニル）−３−メチルブタン−１−オール（１．９５ｇ、８．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．１０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５８ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）および塩水で洗浄した。有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、澄明な油として（＋／−）−４−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチルブトキシ）安息香酸メチル（１．４ｇ、９３％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.89-7.83(m, 2H), 7.46-7.40(m, 2H), 7.21-7.16(m, 2H),
6.83-6.78(m, 2H), 5.16(dd, J=9, 4.7Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 1.99-1.91(m, 1H),
1.88-1.75(m, 1H), 1.58-1.51(m, 1H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.92(d, J=6.6Hz, 3H).
中間体（３５）：（＋／−）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ブタン−１−オール
Figure 2014504631
 ２，５−ジブロモピリジン（１．０８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、数回トルエンと共沸させ、次いで、窒素雰囲気下で無水トルエン（１２ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．４ｍＬ、ヘキサン中２．１Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、−７０℃未満に内温を維持した。得られたオレンジ色の溶液を、−７８℃において３０分にわたって撹拌し、次いで、ブチルアルデヒドを加えた。得られた溶液を、−７８℃において３０分にわたって撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチした。得られた混合物を、室温まで温め、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、澄明な油として（＋／−）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ブタン−１−オール（７３８ｍｇ、７０％）が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3, δ): 8.57(d, J=2.3Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.3, 2.2Hz, 1H), 7.17(d,
J=8.4Hz, 1H), 4.72-4.66(m, 1H), 3.58(d, J=5.7Hz, 1H), 1.79-1.57(m, 2H),
1.47-1.35(m, 2H), 0.91(t, J=7.4Hz, 3H).
中間体（３６）：（＋／−）−５−ブロモ−２−（１−（４−ヨードフェノキシ）ブチル）ピリジン
Figure 2014504631
 中間体（３５）（７３８ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、４−ヨードフェノール（１．０６ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６８ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３４ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応物を、５０℃まで加熱し、２４時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）により精製すると、澄明な油として（＋／−）−５−ブロモ−２−（１−（４−ヨードフェノキシ）ブチル）ピリジン（５４０ｍｇ、３９％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.61(d, J=2.3Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.4, 2.3Hz, 1H), 7.48-7.42(m,
2H), 7.22(d, J=8.4Hz, 1H), 6.62-6.56(m, 2H), 5.13(dd, J=8.1, 4.8Hz, 1H),
1.99-1.81(m, 2H), 1.57-1.36(m, 2H), 0.94(t, J=7.4Hz, 3H). MS(M+1): 432.0.
中間体（３７）：（＋／−）−４−（シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、シクロペンタンカルバルデヒドを使用して中間体（１６）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.005(m, 2H), 7.413(m, 2H), 4.50(m, 1H), 3.90(s, 3H),
2.25-2.15(m, 1H), 1.87-1.71(m, 2H), 1.70-1.49(m, 6H), 1.47-1.43(m, 1H), 1.30-1.11(m,
1H).
中間体（３８）：６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−オール
Figure 2014504631
 濃硫酸（５．５ｍＬ）を、水（２０ｍＬ）に加え、０℃まで冷却した。中間体（３２）（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、水（１．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１３３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を、３０分にわたって０℃において撹拌した。次いで、反応物を、水（２９ｍＬ）と濃硫酸（２．６ｍＬ）の沸騰混合物中に注ぎ、３０分にわたって撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−オール（２２０ｍｇ、４４％）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.71(s, 1H), 7.89(m, 1H), 7.84(s, 1H), 7.71(m, 1H), 7.27-7.24(m,
1H).
中間体（３９）：１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール
Figure 2014504631
 １−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。２Ｎ ＮａＯＨ（７．０３ｍＬ、１４．０６ｍｍｏｌ）および３０％過酸化物（１４．０７ｍＬ）を加え、反応物を、４５分にわたって室温において撹拌した。反応物を、２Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ＝２まで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の固体として１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（１．５４ｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.25-7.21(m, 3H), 7.08-7.07(m, 3H), 6.91(s, 1H), 5.06(s, 2H).
中間体（４０）：１−ベンジル−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2014504631
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．７ｍＬ）中の中間体（３９）（５８８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５４０ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（６７２ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油として１−ベンジル−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（０．５８６ｇ、９２％）が得られた。1HNMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.29-7.22(m, 3H), 7.19(s, 1H), 7.14(m, 2H), 6.95(s, 1H), 5.13(s,
2H), 3.64(s, 3H).
中間体（４１）：４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2014504631
 中間体（４０）（５８６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（７０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（７．７８ｍＬ）に溶かした。炭素上水酸化パラジウム（０．７３４ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０ｐｓｉ水素まで加圧し、一晩にわたって室温においてかき混ぜた。反応混合物を、セライトに通して濾過し、濾液を濃縮すると、黄色の油として４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（１１０ｍｇ、３６％）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 7.64(br s, 2H), 3.64(s, 3H).
中間体（４２）：（＋／−）−４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−ヨード安息香酸メチル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の−４０℃溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム（３．８２ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３０分にわたって−４０℃において撹拌した。３，３−ジメチルブタナール（５７３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、４時間にわたって室温において撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（＋／−）−４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）安息香酸メチル（６４０ｍｇ、９５％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.93(d, 2H), 7.34(d, 2H), 4.81-4.84(m, 1H), 3.84(s, 3H),
1.70-1.61(m, 1H), 1.53-1.49(m, 1H), 0.94(s, 9H).
中間体（４３）：４−（３，３−ジメチルブタノイル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の中間体（４２）（０．３００ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、トリフルオロ酢酸（２６１ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）と、続いて、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（８６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、１Ｍヒドロ亜硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−（３，３−ジメチルブタノイル）安息香酸メチル（２２０ｍｇ、７４％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.04(d, 2H), 7.90(d, 2H), 3.88(s, 3H), 2.82(s, 2H), 0.99(s, 9H).
中間体（４４）：４−（シクロヘキサンカルボニル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 マグネシウムターニング（３２４ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁した。ヨウ素の結晶を加えた。ブロモシクロヘキサン（２．００ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、２時間にわたって還流した。次いで、混合物を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）安息香酸メチル（４５６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の−５℃溶液に加えた。反応物を、１時間撹拌し、０℃未満に内温を維持した。反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−（シクロヘキサンカルボニル）安息香酸メチル（１６０ｍｇ、３２％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.10-8.12(m, 2H), 7.96-7.98(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.22-3.25(m,
1H), 1.90-1.82(m, 4H), 1.76-1.72(m, 1H), 1.25-1.50(m, 5H).
中間体（４５）：（＋／−）−４−（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、シクロブタンカルバルデヒドを使用して中間体（１６）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.93-8.00(m, 2H), 7.35-7.39(m, 2H), 4.64(m, 1H), 3.90(s, 3H),
2.57-2.65(m, 1H), 1.95-2.08(m, 2H), 1.80-1.91(m, 4H).
中間体（４６）：（＋／−）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、臭化エチルマグネシウムを使用し、中間体（１７）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.29-7.35(m, 4H), 4.59-4.62(m, 1H), 3.53-3.57(m, 2H),
2.37-2.41(m, 2H), 1.71-1.83(m, 2H), 1.53(s, 9H), 1.34(s, 9H), 0.87-0.91(m, 3H).
中間体（４７）：４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン
Figure 2014504631
 トルエン（３ｍＬ）中の１−アジド−４−ニトロベンゼン（０．５００ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパ−１−イン（１．４５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中で２４時間にわたって６０℃まで加熱した。追加の３−ブロモプロパ−１−イン（１．４５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、一晩にわたって６０℃において撹拌した。反応混合物を濃縮してオレンジ色の固体とした。粗製の残渣を、エタノール（１００ｍＬ）に溶かした。１０重量％炭素上パラジウム（１５０ｍｇ）を加え、混合物を、５０ｐｓｉ水素まで加圧し、１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル中でスラリー化した。混合物を濾過し、固体を、真空下で乾燥すると、４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン（３００ｍｇ）が得られた。1HNMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.37(s, 1H), 8.03(m, 2H), 7.58(m, 2H), 2.44(s, 3H).
中間体（４８）：（＋／−）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−ヒドロキシブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、臭化ｎ−プロピルマグネシウムを使用して中間体（１７）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.33(m, 4H), 4.69(m, 1H), 3.55(m, 2H), 2.41(m, 2H), 1.77(m, 4H),
1.52(s, 9H), 1.42(s, 9H), 0.90(m, 3H).
中間体（４９）：（＋／−）−４−（１−（５−ヨードピリジン−２−イルオキシ）ブチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、２−ヒドロキシ−５−ヨードピリジンを使用して中間体（２７）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.19(d, J=2.5Hz, 1H), 7.99-7.94(m, 2H), 7.73(dd, J=8.7, 2.4Hz,
1H), 7.44-7.39(m, 2H), 6.61(d, J=8.6Hz, 1H), 6.00(dd, J=7.8, 5.7Hz, 1H),
3.87(s, 3H), 2.03-1.92(m, 1H), 1.85-1.74(m, 1H), 1.49-1.27(m, 2H), 0.92(t,
J=7.41Hz, 3H). MS(M+1): 412.1.
中間体（５０）：６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−オール
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（６）を使用して中間体（３８）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.71(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.71(m, 1H), 7.27-7.24(m,
1H).
中間体（５１）：１−（４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2014504631
 表題化合物は、１−フルオロ−４−ニトロベンゼンおよび４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを使用し、中間体（３）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.38(m, 1H), 8.30(m, 1H), 7.97(s, 2H), 7.90(m, 2H).
中間体（５２）：４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（５１）を使用して中間体（４）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.03(m, 1H), 7.85(s, 1H), 7.43(dt, J=9.0, 2.9Hz, 2H), 6.75(dt,
J=9.0, 3.1Hz, 2H).
中間体（５３）：１−（４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2014504631
 表題化合物は、１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを使用して中間体（３）について記載されているものに類似した方法により調製した。粗製の生成物を、トルエンおよび最小限の酢酸エチルから再結晶すると、白色の粉末として生成物が得られた。MS(M+1):257.0。
中間体（５４）：４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アニリン
Figure 2014504631
 エタノール（１１７ｍＬ）中の中間体（５３）（３．０２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ反応器（５０℃、５０バール、１ｍＬ／分、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ）に通した。反応混合物を濃縮し、粗製の油を、一晩にわたって４０℃において加熱した。次いで、粗製の油を、ジクロロメタン（１５．６ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（８．７ｍＬ）で処理した。混合物を、３０分にわたって撹拌したらすぐに、反応混合物を濃縮し、残留トリフルオロ酢酸を、トルエン共沸を介して除去した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル）を介して精製すると、固体として４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アニリン（１．２３ｇ、４６％）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.15(s, 1H), 8.02(m, 1H), 7.48(dd, J=8.8, 2.9Hz, 2H), 7.10(dd,
J=8.6, 2.9Hz, 2H).
中間体（５５）：４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノール
Figure 2014504631
 ４−ブロモフェノール（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−インダゾール（１．６４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５．１５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、トランス−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．３６５ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１０ｍＬ）と混ぜ合わせた。反応物を、２１時間にわたって還流し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルと水／水酸化アンモニウムの間で分配した。有機層を、０．５Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％酢酸エチル）により精製すると、黄褐色の固体として４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノール（０．４７９ｇ、２０％）が得られた。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO,
δ): 9.84(s, 1H), 8.90(s, 1H), 7.86(d, J=8.8Hz, 2H),
7.74(d, J=8.4Hz, 1H), 7.68(d, J=8.8Hz, 1H), 7.22-7.33(m, 1H), 7.03-7.12(m, 1H),
6.94(d, J=8.8Hz, 2H). MS(M+1): 211.2.
中間体（５６）：（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 中間体（５）（３０．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）および［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６−η）−１，３，５−トリメチルベンゼン］−ルテニウム（２．１２ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、ギ酸およびトリエチルアミンの５：２共沸混合物（６８．１ｍＬ）に懸濁した。混合物を、１２時間にわたって周囲温度において撹拌した。反応物を、水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、濃重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の油を、ジクロロメタン（１．０Ｌ）に溶かし、ｓｉｌａｃｙｃｌｅ Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ（９０ｇ）を加えた。混合物を、周囲温度において１２時間にわたってスラリー化した。粗製の混合物を濾過し、真空中で濃縮すると、主として（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸エチル（３０．０ｇ、１００％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.98(d, J=8.4Hz, 2H), 7.38(d, J=8.0Hz, 2H), 4.71(dd, J=7.4,
5.7Hz, 1H), 4.34(q, J=7.0Hz, 2H), 1.58-1.81(m, 2H), 1.29-1.48(m, 2H), 1.36(t,
J=7.1Hz, 3H), 0.90(t, J=7.3Hz, 3H).キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ；ＳＦＣ移動相８０：２０ ＣＯ２／メタノール、２．５ｍＬ／分、保持時間：３．１３分（Ｒ−エナンチオマー、９２．９％）、３．４１分（Ｓ−エナンチオマー、７．１％）、８６％ｅｅ。（Ｒ）−エナンチオマーを、キラルＳＦＣによりさらに分割すると、光学的に純粋な（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸エチルが得られた。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：２１×２５０ｍｍ。移動相：８０／２０ ＣＯ２／メタノール。流速：６５ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：２．９１分。
中間体（５７）：４−（３−メチルブタノイル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４−ヨード安息香酸エチル（２０ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃において、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム（６２ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を滴下添加し、−３０℃未満に内温を維持した。混合物を、３０分にわたって撹拌し、次いで、３−メチルブタナール（８．６８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、−３５℃未満に内温を維持した。添加に続き、反応物を、−３５℃において１５分にわたって撹拌し、次いで、室温まで温めた。反応物を、１Ｎ塩酸水溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機物を、塩水（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、油として４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）安息香酸エチル（１６ｇ、９３％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.95(d, J=8.4Hz, 2H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H), 4.73-4.76(m, 1H),
4.28-4.33(m, 2H), 1.60-1.71(m, 2H), 1.41-1.46(m, 1H), 1.31-1.39(m, 3H),
0.87-0.92(m, 6H).
ステップＢ：４−（３−メチルブタノイル）安息香酸エチル
４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）安息香酸エチル（１５ｇ、６３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（１９８ｇ、２５４０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３２ｇ、３１７ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却した。三酸化硫黄ピリジン錯体（３０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、５０℃未満に内温を維持した。混合物を、１時間にわたって０℃において撹拌した。次いで、反応物を、室温まで温め、３６時間にわたって撹拌した。反応物を、塩水（３００ｍＬ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、１Ｎ塩酸水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として４−（３−メチルブタノイル）安息香酸エチル（１２ｇ、８０％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.11(dd, J=1.6, 6.8Hz, 2H), 7.98(d, J=6.8Hz, 2H), 4.40(q,
J=7.2Hz, 2H), 2.85(d, J=6.8Hz, 2H), 2.24-2.34(m, 1H), 1.39-1.43(t, J=7.2Hz,
3H), 1.50(d, J=6.8Hz, 6H).
中間体（５８）：３−（４−（３−メチルブタノイル）ベンズアミド）プロパン酸メチル
Figure 2014504631
ステップＡ：４−（３−メチルブタノイル）安息香酸
Figure 2014504631
 メタノール（８０ｍＬ）中の中間体（５７）（１２ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、４０分にわたって室温において撹拌した。次いで、メタノールを、真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタンで抽出した。水相を、３Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝４まで酸性化し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、白色の固体として４−（３−メチルブタノイル）安息香酸（９．５ｇ、８６％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.13(d, J=8.4Hz, 2H), 7.96(d, J=8.0Hz, 2H), 2.81(d, J=6.8Hz, 2H),
2.19-2.29(m, 1H), 0.96(d, J=6.8Hz, 6H).
ステップＢ：３−（４−（３−メチルブタノイル）ベンズアミド）プロパン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の４−（３−メチルブタノイル）安息香酸（９．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２６．３ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４０分にわたって撹拌した。３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩（７．７２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３．３ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温まで温め、１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色の固体として３−（４−（３−メチルブタノイル）ベンズアミド）プロパン酸メチル（１０ｇ、７７％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.98(d, J=8.0Hz, 2H), 7.83(d, J=8.4Hz, 2H), 6.91(s, 1H),
3.72-3.76(m, 5H), 2.84(d, J=6.0Hz, 2H), 2.66-2.69(t, J=6.0Hz, 2H), 2.23-2.33(m,
1H), 0.99(d, J=6.4Hz, 6H).
中間体（５９）：４−（シクロブタンカルボニル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、４−ヨード安息香酸エチルおよびシクロブタンカルバルデヒドを使用し、中間体（１６）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.93(d, J=8.0Hz, 2H), 7.31(d, J=8.0Hz, 2H), 4.58(d, J=8.0Hz, 1H),
4.29(q, J=6.8Hz, 2H), 2.50-2.58(m, 1H), 1.70-2.02(m, 6H), 1.34(t, J=7.2Hz, 3H).
ステップＢ：４−（シクロブタンカルボニル）安息香酸エチル
トリフルオロ酢酸（６１３ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）安息香酸エチル（７００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。次いで、デス−マーチンペルヨージナン（２．０３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温まで温め、２時間にわたって撹拌した。反応物を、１Ｎヒドロ亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、油として４−（シクロブタンカルボニル）安息香酸エチル（５４０ｍｇ、７８％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.04(d, J=8.4Hz, 2H), 7.86(d, J=8.4Hz, 2H), 4.33(q, J=7.2Hz, 2H),
3.90-3.99(m, 1H), 2.20-2.40(m, 4H), 2.00-2.09(m, 1H), 1.81-1.90(m, 1H), 1.34(t,
J=7.2Hz, 3H).
中間体（６０）：４−（２−シクロプロピルアセチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、２−シクロプロピルアセトアルデヒドを使用し、中間体（５９）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.15(d, J=7.2Hz, 2H), 8.01(d, J=7.2Hz, 2H), 4.44(q, J=7.2Hz, 2H),
2.94(d, J=6.8Hz, 2H), 1.45(t, J=7.2Hz, 3H), 1.10-1.22(m, 1H), 0.59-0.68(m, 2H),
0.21-0.26(m, 2H).
中間体（６１）：３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール
Figure 2014504631
ステップＡ：１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2014504631
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物に、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１２ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、酸化銅（ＩＩ）（１０７ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４．８６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間にわたって１２０℃までマイクロ波中で加熱した。混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（５５０ｍｇ、２９％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.81(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.16(m, 1H), 6.74(m, 2H), 3.77(s, 3H),
2.10(s, 3H).
ステップＢ：３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、三臭化ホウ素（１ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温まで温め、一晩にわたって撹拌した。反応物を、メタノール（２ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、茶色の固体として３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（３９０ｍｇ、９９％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.83(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.08(d, J=8.4Hz, 1H), 6.65(s, 1H),
6.62(d, J=8.4Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 2.05(s, 3H).
中間体（６２）：４−ブチリル−３−フルオロ安息香酸メチル
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ブタン−１−オール
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（６００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、２０分かけて塩化ｎ−プロピルマグネシウム（２．２２ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を、０℃まで温め、２時間にわたって撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。調製用薄層クロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として（＋／−）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ブタン−１−オール（４４０ｍｇ、６０％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.26-7.30(m, 1H), 7.21(d, J=8.0Hz, 1H), 7.13(d, J=8.0Hz, 1H),
4.90(t, J=5.6Hz, 1H), 1.53-1.79(m, 2H), 1.30-1.45(m, 2H), 0.85(s, J=5.6Hz, 3H).
ステップＢ：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ブタン−１−オン
Figure 2014504631
 トリフルオロ酢酸（３６６ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ブタン−１−オール（４４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。デス−マーチンペルヨージナン（１．２１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温まで温め、２時間にわたって撹拌した。反応物を、１Ｎヒドロ亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ブタン−１−オン（３３０ｍｇ、７５％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.65-7.69(m, 1H), 7.32-7.45(m, 2H), 2.83-2.87(m, 2H),
1.62-1.71(m, 2H), 0.90(m, 3H).
ステップＣ：４−ブチリル−３−フルオロ安息香酸メチル
メタノール（２０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ブタン−１−オン（３００ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（２５８ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（７９０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、一酸化炭素５０ｐｓｉまで加圧した。反応物を、８０℃まで加熱し、１０時間にわたって撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色の固体として４−ブチリル−３−フルオロ安息香酸メチル（２６０ｍｇ、８７％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.81(d, J=8.4Hz, 1H), 7.79(d, J=8.4Hz, 1H), 7.73(d, 1H), 3.88(s,
3H), 2.88-2.92(m, 2H), 1.64-1.73(m, 2H), 0.92(t, J=7.6Hz, 3H).
中間体（６３）：４−ブチリル−３−メチル安息香酸メチル
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（１−ヒドロキシブチル）−３−メチル安息香酸メチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、４−ヨード−３−メチル安息香酸メチルおよびブチルアルデヒドを使用し、中間体（１６）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.87(d, J=8.4Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.56(d, J=8.4Hz, 1H), 4.98(q,
J=4.4Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.63-1.72(m, 2H), 1.50-1.54(m, 1H),
1.39-1.43(m, 1H), 0.98(t, J=7.6Hz, 3H).
ステップＢ：４−ブチリル−３−メチル安息香酸メチル
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（＋／−）−４−（１−ヒドロキシブチル）−３−メチル安息香酸メチル（０．８ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（３．１３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一晩にわたって３０℃において撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が残っているのを示し、反応物を、５時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を、室温まで冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、油として４−ブチリル−３−メチル安息香酸メチル（２９０ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.90(d, J=7.6Hz, 2H), 7.59(d, J=7.6Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.86(t,
J=7.6Hz, 2H), 2.49(s, 3H), 1.69-1.78(m, 2H), 0.99(t, J=7.6Hz, 3H).
中間体（６４）：２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−アミン
Figure 2014504631
ステップＡ：５−ニトロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン
Figure 2014504631
 アセトニトリル（４０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリミジン（１．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．４１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．６０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、８０℃まで加熱し、一晩にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を、水で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として５−ニトロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１．５ｇ、６２％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.48(s, 2H), 8.92(s, 1H), 8.05(s, 1H).
ステップＢ：２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−アミン
氷酢酸（２．７８ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中の５−ニトロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および鉄粉（１．９４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。反応物を、３時間にわたって室温において撹拌した。次いで、反応物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を、飽和炭酸カリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の固体として２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−アミン（８５０ｍｇ、６４％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.68(s, 1H), 8.16(s, 2H), 7.87(s, 1H), 3.82(s, 2H).
中間体（６５）：４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３，３−ジメチルシクロブタンカルボン酸（１．３５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、塩化オキサリル（４．０１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴をゆっくりと加えた。反応物を、室温まで温め、２時間にわたって撹拌した。反応物を、真空中で濃縮すると、黄色の油として粗製の塩化３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル（１．５４ｇ）が得られた。
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−ヨード安息香酸エチル（２．３０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の−４０℃溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム（７．１ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、９．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、−４０℃において１時間にわたって撹拌した。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（４７６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、−１０℃まで温め、２０分にわたって撹拌した。溶液を、−４０℃まで再び冷却し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の前に調製した塩化３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル（１．５４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を、０℃まで温め、２時間にわたって撹拌した。反応物を、１Ｎ塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色の固体として４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）安息香酸エチル（１．８０ｇ、８３％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.15(d, J=8.4Hz, 2H), 7.98(d, J=8.4Hz, 2H), 4.20-4.47(m, 2H),
3.89-3.98(m, 1H), 2.22-2.27(m, 2H), 2.09-2.15(m, 2H), 1.45(t, J=7.2Hz, 3H),
1.32(s, 3H), 1.13(s, 3H).
中間体（６６）：４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−メチルフェノール
Figure 2014504631
ステップＡ：２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−メトキシ−２−メチルアニリン（１．３７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンズアルデヒド（１．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間にわたって還流状態で撹拌した。反応物を濃縮した。残渣に、亜リン酸トリエチル（１０ｍＬ）を加え、混合物を、４０時間にわたって還流状態で撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール（１．５ｇ、６３％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.05(s, 1H), 7.80(d, J=8.8Hz, 1H), 7.74(d, J=8.8Hz, 1H),
7.31-7.35(m, 2H), 7.12-7.16(m, 1H), 6.82-6.88(m, 2H), 3.87(s, 3H), 2.20(s, 3H).
ステップＢ：４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−メチルフェノール
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却した。三臭化ホウ素（２．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１時間にわたって−７８℃において撹拌した。反応物を、室温まで温め、一晩にわたって撹拌した。反応物を、メタノールおよび水で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の固体として４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−メチルフェノール（３５０ｍｇ、７４％）が得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.82(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.76(d, J=8.4Hz, 1H), 7.68(d, J=8.8Hz,
1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.07-7.11(m, 1H), 6.80(d, J=2.4Hz, 1H), 6.75(dd, J=8.4,
2.4Hz, 1H), 2.06(s, 3H).
中間体（６７）：２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2014504631
 アセトニトリル（８ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（１．１６ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温において炭酸カリウム（１．９６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を、８０℃まで加熱し、一晩にわたって撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、水中に注いだ。層を分離し、水性層を、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（７１０ｍｇ、４０％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.26(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.72-7.74(m, 2H), 7.61-7.64(m, 1H),
2.64(s, 3H).
中間体（６８）：（＋／−）−４−（シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、シクロペンタンカルバルデヒドおよび４−ヨード安息香酸エチルを使用して中間体（１６）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.01(d, J=8.4Hz, 2H), 7.40-7.44(m, 2H), 4.49(d, J=8.0Hz, 1H),
4.39(q, J=7.2Hz, 2H), 2.19-2.21(m, 1H), 1.82-1.87(m, 2H), 1.41-1.67(m, 6H),
1.39(t, J=7.2Hz, 3H).
中間体（６９）：６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 2014504631
ステップＡ：４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2014504631
 クロロホルム（１００ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール（１０．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム（１８．６ｍＬ）中の塩素（２．０８ｇ、０．０２９４ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を、０℃まで冷却し、次いで、一晩にわたって撹拌し、室温まで徐々に温めた。重亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離した。水性層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、薄黄色の固体として４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール（４００ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 7.58(s, 1H), 7.05(s, 1H).
ステップＢ：２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン
Figure 2014504631
 バイアルに、４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール（４５０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．０４ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を装入した。バイアルに蓋をし、２時間にわたって８０℃まで加熱した。反応物を、室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン（６７５ｍｇ、６８％）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 9.35(d, J=2.4Hz, 1H), 8.78(dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H), 8.64(d,
J=1.6Hz, 1H), 8.05(d, J=1.6Hz, 1H), 7.95(d, J=8.8Hz, 1H).
ステップＣ：６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
バイアルに、２−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン（６７５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．０３ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１０ｍＬ）を装入した。バイアルを密封し、９０℃まで加熱し、１６時間にわたって撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、水（２０ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色の固体として６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（３８０ｍｇ、６５％）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.20(d, J=1.6Hz, 1H), 7.89(d, J=2.4Hz, 1H), 7.68(d, J=1.6Hz, 1H),
7.38(d, J=8.8Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H).
中間体（７０）：１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン
Figure 2014504631
 ジクロロメタン（４００ｍＬ）およびメタノール（１６０ｍＬ）中の３，３−ジメチルブタン−２−オン（１８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（９５．３ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を、メチルｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）に溶かした。溶液を、１ＮＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ＊３）および塩水（２５０ｍＬ＊２）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、無色の油として粗製の１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（２８ｇ）が得られ、さらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.17(s, 2H), 1.23(s, 9H).
中間体（７１）：４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2014504631
 ホルムアミド（１５ｍＬ）中の中間体（７０）（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間にわたって１６０℃まで加熱した。混合物を、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）中に注いだ。溶液を、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を、１０％炭酸カリウム水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、茶色の油として４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（１．１ｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.57(s, 1H), 6.76(s, 1H), 1.31(s, 9H).
中間体（７２）：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン
Figure 2014504631
 アセトニトリル（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ニトロピリジン（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体（７１）（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２時間にわたって８０℃において撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン（１．４ｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.23(d, J=2.8Hz, 1H), 8.53(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 8.33(s, 1H),
7.39(d, J=9.2Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 1.28(s, 9H).
中間体（７３）：６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 2014504631
 エタノール（４０ｍＬ）中の中間体（７２）（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。混合物を、２４時間にわたって４０ｐｓｉ水素雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮すると、黄色の固体として６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（１．１ｇ）が得られ、さらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.22(s, 1H), 7.93(d, J=2.8Hz, 1H), 7.42-7.40(m, 2H), 7.28(d,
J=2.4Hz, 1H), 1.38(s, 9H).
中間体（７４）：４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2014504631
 ホルムアミド（６０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（１５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間にわたって還流した。混合物を、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）中に注ぎ、ｐＨ＝９．５に調整した。溶液を、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を、１０％炭酸カリウム水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、茶色の油として４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５．５ｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)
δ 7.51(s, 1H), 6.70(s, 1H), 2.92-2.85(m, 1H), 1.22(d,
6H).
中間体（７５）：２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン
Figure 2014504631
 アセトニトリル（１５ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体（７４）（１．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２時間にわたって８０℃において撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として２−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン（８６０ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.23(d, J=2.4Hz, 1H), 8.53(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 8.35(d, J=0.8Hz,
1H), 7.39(d, J=9.2Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 2.94-2.87(m, 1H), 1.27(d, J=6.8Hz, 6H).
中間体（７６）：６−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 2014504631
 メタノール（２０ｍＬ）中の中間体（７５）（８００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加えた。混合物を、１２時間にわたって４０ｐｓｉ水素雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、減圧下で濃縮すると、黄色の固体として６−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（６００ｍｇ）が得られ、さらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.04(d, J=1.2Hz, 1H), 7.77(d, J=2.8Hz, 1H), 7.22-7.26(m, 2H),
7.10(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 2.83-2.76(m, 1H), 1.18(d, J=7.2Hz, 6H).
中間体（７７）：（＋／−）−４−（１−（４−ブロモフェノキシ）ブチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（１．８７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸エチル（２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．８３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＤＩＤＡ（２．１８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、一晩にわたって３０℃において撹拌した。反応混合物を、塩水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３＊２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油として（＋／−）−４−（１−（４−ブロモフェノキシ）ブチル）安息香酸エチル（２．３ｇ、６７．７％）が得られた。1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 8.00(d, J=8.4Hz, 2H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 7.25(d, J=8.8Hz, 2H),
6.67(d, J=8.8Hz, 2H), 5.08(m, 1H), 4.35(q, J=7.2Hz, 2H), 1.98-1.94(m, 1H),
1.80-1.74(m, 1H), 1.52-1.50(m, 1H), 1.43-1.39(m, 1H), 1.37(t, J=7.2Hz, 3H),
0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
中間体（７８）：４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2014504631
 ホルムアミド（３５．４ｍｌ、１．０４ｍｏｌ）中の２−ブロモ−１−フェニルエタノン（５．５６ｇ、３０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間にわたって１８５℃において撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（４．６ｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J=13.6Hz, 1H), 7.72-7.75(m, 3H), 7.34-7.42(m 2H),
7.26-7.29(m, 1H).
中間体（７９）：２−ブロモ−５−メトキシ−１，３−ジメチルベンゼン
Figure 2014504631
 ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１．００ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ヨードメタン（１．４１ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温において５時間にわたって撹拌した。混合物を、水中に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍｌ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油として２−ブロモ−５−メトキシ−１，３−ジメチルベンゼン（１．００ｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.57(s, 2H), 3.69(s, 3H), 2.31(s, 6H).
中間体（８０）：４−クロロ−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2014504631
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体（７９）（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液０．９８ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、−７８℃において３０分にわたって撹拌した。ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（５６５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。反応混合物を、室温まで温め、３０分にわたって撹拌した。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２−クロロマロンアルデヒド（２６０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において滴下添加した。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、一晩にわたって還流状態で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をｐＨ＝７とした。混合物を、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色の油として４−クロロ−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.57(s, 1H), 7.35(s, 1H), 6.57(s, 2H), 3.74(s, 3H), 1.92(s, 6H).
中間体（８１）：４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジメチルフェノール
Figure 2014504631
 ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中の中間体（８０）（８５０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の−１０℃溶液に、三臭化ホウ素（２．７２ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温まで温め、一晩にわたって撹拌した。得られた混合物を、メタノールの添加によりクエンチし、減圧下で濃縮すると、黄色の固体として４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジメチルフェノール（７９５ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 7.83(d, J=0.4Hz, 1H), 7.72(d,
J=0.4Hz, 1H), 6.60(s, 2H), 1.94(s, 6H).
中間体（８２）：１−（２，６−ジメチル−４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2014504631
 ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２，６−ジメチル−４−ニトロフェノール（３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．２５ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、無水トリフル酸（７．６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を、２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色の固体として粗製のトリフルオロメタンスルホン酸２，６−ジメチル−４−ニトロフェニル（５．５ｇ）が得られた。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１．８２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化ナトリウム（０．８１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。上で調製された粗製のトリフルオロメタンスルホン酸２，６−ジメチル−４−ニトロフェニル（４．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２時間にわたって８０℃において撹拌した。反応物を、水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として１−（２，６−ジメチル−４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（８０５ｍｇ、２１％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.01(s, 2H), 7.47(s, 1H), 7.23(s, 1H), 2.11(s, 6H).
中間体（８３）：３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール
Figure 2014504631
 エタノール（４０ｍＬ）中の中間体（８２）（４７０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。混合物を、２４時間にわたって１５℃において４０ｐｓｉ水素雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（２０ｍＬ）中の濃Ｈ２ＳＯ４（５．５ｍＬ）の溶液に加え、０℃まで冷却した。水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１４６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を、３０分にわたって０℃において撹拌した。反応物を、濃Ｈ２ＳＯ４（２．９ｍＬ）および水（２６ｍＬ）の沸騰混合物中に注ぎ、２時間にわたって還流した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、氷水中にゆっくりと加えた。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール（３３０ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.80(s, 1H), 7.68(s, 1H), 6.64(s, 2H), 2.03(s, 6H).
中間体（８４）：６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−オール
Figure 2014504631
 中間体２５（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、水（２０ｍｌ）中の濃Ｈ２ＳＯ４（５．５ｍｌ）の０℃溶液に加えた。水（１．５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１２８．５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を、１時間にわたって０℃において撹拌した。反応混合物を、水（２９ｍｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（２．６ｍｌ）の沸騰混合物中に注ぎ、１時間にわたって還流した。混合物を冷却し、氷水中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジ色の固体として６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−オール（２００ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.75(s, 1H), 8.14(d, J=2.8Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.93(d, J=8.8Hz,
1H), 7.59(d, J=7.6Hz, 2H), 7.38-7.42(m, 3H), 7.26-7.29(m, 1H).
中間体（８５）：４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2014504631
 ピラゾール（４０ｇ、０．５８７ｍｏｌ）および２−クロロ−２−メチルプロパン（８１．７ｇ、０．８８１ｍｏｌ）の混合物を、オートクレーブ中で６時間にわたって２２０℃において加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で約ｐＨ９に調整した。混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾固状態まで濃縮すると、大部分が４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾールおよび１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾールからなる混合物５０ｇが得られた。この粗製の混合物５００ｍｇを、ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かした。溶液を、０℃まで冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４５分にわたって０℃において撹拌した。二炭酸ジ−ｔ−ブチル（９６７ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.82(s, 1H), 7.63(s, 1H), 1.64(s, 9H), 1.26(s, 9H).
中間体（８６）：４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2014504631
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体（８５）（１２０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、黄色の固体として４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（８０ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.98(br s, 1H), 7.47(br s, 2H), 1.20(s, 9H).
中間体（８７）：６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 2014504631
 アセトニトリル（１５ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ニトロピリジンの溶液に、炭酸カリウム（８３３ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩にわたって還流状態で撹拌した。混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、黄色の固体３５０ｍｇが得られた。固体を、エタノール（１０ｍＬ）に溶かした。１０重量％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。混合物を、４０ｐｓｉ水素雰囲気下で３０℃において一晩にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（１４０ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.04(s, 1H), 7.72(d, J=2.4Hz,1H), 7.43-7.47(m, 2H), 7.09(dd, J=8.8,
2.8Hz, 2H), 1.19(s, 9H).
中間体（８８）：４−（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノール
Figure 2014504631
 ４−（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノールは、４−メトキシアニリンおよび５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒドから出発し、中間体（Ｑ１０）について記載されているものに類似した方法を使用して調製した。黄色の固体。1HNMR(400MHz メタノール-d4) δ 8.60(d, J=1.6Hz, 1H),
7.71-7.75(m, 3H), 7.65(d, J=9.2Hz, 1H), 7.27(dd, J=9.2, 2.0Hz, 1H), 6.95(d,
J=8.8Hz, 2H).
中間体（８９）：３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール
Figure 2014504631
ステップＡ：６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
Figure 2014504631
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−クロロニコチン酸（２．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（６．１１ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン（４．９ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、およびＮ−メトキシメチルアミン塩酸塩（１．４８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一晩にわたって２５℃において撹拌した。反応溶液を、塩水（４０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、油として６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（２．３ｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.70(d, J=2.0Hz, 1H), 7.95(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.32(d, J=8.0Hz,
1H), 3.49(s, 3H), 3.32(s, 3H).
ステップＢ：１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルブタン−１−オン
Figure 2014504631
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、臭化ｉｓｏ−ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．３３Ｍ溶液１５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたって２５℃において撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を、塩水（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルブタン−１−オン（１．８ｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.85(d, J=2.0Hz, 1H), 8.12(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.37(d, J=8.0Hz,
1H), 2.75(d, J= 6.8Hz, 2H), 2.26-2.19(m, 1H), 0.94(d, J= 6.8Hz, 6H).
ステップＣ：３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブタン−１−オン
Figure 2014504631
 無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルブタン−１−オン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（７６６ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．１２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６時間にわたって５０℃において撹拌した。反応混合物を、塩水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（１．４ｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.92(d, J=2.0Hz, 1H), 8.85(s, 1H), 8.33(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H),
8.02(d, J=8.4Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 2.79(d, J=6.8Hz, 2H), 2.31-2.21(m, 1H),
0.96(d, J=6.8Hz, 6H).
ステップＤ：３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール
メタノール（２０ｍＬ）中の３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３６７ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１時間にわたって２０℃において撹拌した。水を加え、混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、無色の固体として３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール（１．４ｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.78(s, 1H), 8.32(d, J=2.0Hz, 1H), 7.91(d, J=8.4Hz, 1H),
7.82-7.79(m, 2H), 4.82-4.77(m, 1H), 1.83(s, 1H), 1.75-1.64(m, 2H),
1.47-1.43(m,1H), 0.88-0.92(m, 6H).
中間体（９０）：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2014504631
 二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４０ｍＬ中の６−アミノニコチン酸メチル（２．６５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の室温懸濁液に加えた。得られたオレンジ色の混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。懸濁液を濾過した。固体を、アセトニトリルで洗浄し、空気乾燥すると、無色の固体として６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ニコチン酸メチル２．６４ｇが得られた。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ニコチン酸メチルの追加１．５０ｇが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.89-8.92(m, 1H), 8.49-8.59(br s, 1H), 8.24(dd, J=8.0, 2.3Hz, 1H),
8.04(d, J=8.0Hz), 3.89(s, 3H), 1.54(s, 9H).
中間体（９１）：ヘキサフルオロリン酸（Ｅ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−３−（ジメチルアミノ）アリリデン）−Ｎ−メチルメタナミニウム（Ｖ）
Figure 2014504631
 ヘキサフルオロリン酸（Ｅ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−３−（ジメチルアミノ）アリリデン）−Ｎ−メチルメタナミニウム（Ｖ）は、２−シクロプロピル酢酸から出発し、中間体（７Ａ）の調製について記載されているものに類似した方法を使用して調製した。黄色の固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ7.38(s, 2H), 3.42(s, 6H), 3.25(s, 6H), 1.80-1.78(m, 1H),
0.89-0.85(m, 2H), 0.47-0.43(m, 2H).
中間体（９２）：１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2014504631
 １−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールは、中間体（７Ｂ）および中間体（９１）から出発し、中間体（７）の調製について記載されているものに類似した方法を使用して調製した。茶色の油。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.42(s, 1H), 7.19(s, 2H), 7.10(s, 1H), 1.91(s, 6H), 1.72-1.67(m, 1H),
0.85-0.80(m, 2H), 0.52-0.48(m, 2H).
中間体（９３）：４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジメチルフェノール
Figure 2014504631
 ４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジメチルフェノールは、中間体（９２）から出発し、中間体（２６）について記載されているものに類似した方法を使用して調製した。黄色の固体。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.55(br, 1H), 7.42(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.30(s, 1H), 1.79(s, 6H),
1.71-1.67(m, 1H), 0.85-0.80(m, 2H), 0.52-0.48(m, 2H).
中間体（９４）：１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
Figure 2014504631
 ４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン（３０２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、１８％ＨＣｌ水溶液４ｍＬに懸濁した。混合物を、０℃まで冷却した。水５００μＬ中の亜硝酸ナトリウム（１２５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、５分かけて滴下添加した。添加の間に、懸濁液は、澄明になり始め、黄色の溶液が得られる。溶液を、１時間０℃において撹拌した。水５ｍＬ中の酢酸ナトリウム（２．５０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２０１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を、３０分にわたって０℃において撹拌し、次いで、室温まで温めた。混合物を、酢酸エチル３×２０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、加熱することなく減圧下で濃縮すると、茶色の油５２０ｍｇが得られた。残渣を、厚肉の密封可能なガラス管中のエタノール１５ｍＬに溶かした。溶液を、−７８℃まで冷却した。３，３，３−トリフルオロメチルプロピンを、５分にわたって溶液に通して泡立てた。水５００μＬ中のヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応容器を密封し、室温まで温めた。１５時間後、反応混合物を、−７８℃まで冷却した。容器を、この温度において開け、次いで、室温まで温めた。反応混合物を濃縮すると、淡黄色の固体として１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４４７ｍｇ）が得られた。ヘプタンから再結晶すると、細かい無色の針状物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.89-7.92(m, 1H), 7.38(s, 2H), 1.98(s, 6H).
中間体（９５）：３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェノール
Figure 2014504631
 ３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェノールは、中間体（９４）から出発し、中間体（２６）について記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.87-7.90(m, 1H), 6.65(s, 2H), 5.09(s, 1H), 1.93(s, 6H).
中間体（９６）：３−（４−（１−ヒドロキシブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
Figure 2014504631
ステップ（Ａ）：４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸
中間体５に対応するアルコール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）、水（１０．０ｍＬ）、およびメタノール（１０．０ｍＬ）を装入した。次いで、水酸化リチウム一水和物（９４４ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、ｐＨ３まで１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料１．４ｇが得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、白色の固体として４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸（７３０ｍｇ、８３％収率）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.09(d, J=8.0Hz, 2H), 7.46(d, J=8.2Hz, 2H), 4.79(dd, J=7.6, 5.5Hz,
1H), 1.86-1.75(m, 1H), 1.75-1.64(m, 1H), 1.52-1.24(m, 2H), 0.95(t, J=7.4Hz,
3H).
ステップ（Ｂ）：３−（４−（１−ヒドロキシブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．６０ｍＬ）を、４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（３９５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（９７９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１．１２ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１６時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、油として３−（４−（１−ヒドロキシブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（３５０ｍｇ、９３％収率）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.73(d, J=8.2Hz, 2H), 7.40(d, J=8.0Hz, 2H), 6.84(br.s., 1H), 4.74(t,
J=6.5Hz, 1H), 4.23-4.07(m, 2H), 3.72(q, J=5.9Hz, 2H), 2.64(t, J=5.9Hz, 2H),
1.85-1.72(m, 1H), 1.72-1.58(m, 1H), 1.52-1.37(m, 1H), 1.37-1.30(m, 1H), 1.28(t,
J=7.2Hz, 3H), 0.93(t, J=7.3Hz, 3H). MS(M+1) 294.3.
中間体（９７）：５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−オール
Figure 2014504631
ステップ（Ａ）：５−ブロモ−３−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
フラスコに、５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリジン（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１６５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、および無水ジメチルホルムアミド（１．２１ｍＬ）を装入した。反応物を、３６時間にわたって８５〜１３０℃において加熱した。反応物を濃縮すると、粗製の材料６９０ｍｇが得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５％酢酸エチル）により精製すると、５−ブロモ−３−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（出発材料おおよそ３０％を含有する）が得られ、次の反応に進めた。MS(M+1)308.1。
ステップ（Ｂ）：５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−オール
１，４−ジオキサン（０．１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５５．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）および脱気水（０．１００ｍＬ）を含有するフラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１．３ｍｇ、０．０３６０ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６．１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（３１．９ｍｇ、０．０５４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、窒素でパージし、次いで、２時間にわたって１００℃において加熱した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２５％酢酸エチル）により精製すると、固体として不純な５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−オール（不純物おおよそ３０％を含有するが得られた。MS(M+H):244.2。
中間体（９８）：３−（４−（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
Figure 2014504631
ステップ（Ａ）：シクロブタンカルバルデヒド
フラスコに、塩化オキサリル（１．１２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）および無水塩化メチレン（２１．０ｍＬ）を装入した。溶液を、−７８℃まで冷却し、ジメチルスルホキシド（１．８２ｍＬ、２５．５ｍＬ）を滴下添加し、反応物を、−７８℃において３０分にわたって撹拌した。塩化メチレン（８．０ｍＬ）中のシクロブチルメタノール（１．１０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応物を、同じ温度において１時間にわたって寝かせた。次いで、トリエチルアミン（８．２０ｍＬ、５８．０ｍＬ）を滴下添加し、反応物を、室温まで温め、１８時間にわたって寝かせた。反応物を、水でクエンチし、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、トリエチルアミンおおよそ１．０ｇを含有する粗製の油としてシクロブタンカルバルデヒド（２．００ｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.73(d, J=2.0Hz, 1H), 3.18(s, 1H), 2.34-2.22(m, 2H), 2.22-2.11(m,
2H), 2.11-1.99(m, 1H), 1.99-1.84(m, 1H).
ステップ（Ｂ）：４−（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）安息香酸エチル
無水テトラヒドロフラン（１４．５ｍＬ）中の４−ヨード安息香酸エチル（１．４５ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（８．０ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた茶色の溶液を、−４０℃において４０分にわたって撹拌した。粗製のシクロブタンカルバルデヒド（１．８ｇ、おおよそ１０．５ｍｍｏｌ純粋）を加え、反応物を、室温まであたため、１８時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を、１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料２．０ｇが得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル）により精製すると、油として４−（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）安息香酸エチル（１．０５ｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.01(d, J=8.4Hz, 2H), 7.39(d, J=8.2Hz, 2H), 4.64(d, J=7.6Hz, 1H),
4.47-4.25(m, 2H), 2.73-2.47(m, 1H), 2.13-1.94(m, 2H), 1.95-1.70(m, 4H),
1.55(br. s., 1H), 1.38(t, J=7.0Hz, 3H).
ステップ（Ｃ）：４−（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）安息香酸
４−（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）安息香酸エチル（５３０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、テトラヒドロフラン（５．６０ｍＬ）、水（５．６０ｍＬ）、およびメタノール（５．６０ｍＬ）を加えた。次いで、水酸化リチウム一水和物（４７５ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、ｐＨ３まで１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料４９０ｍｇが得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル）により精製すると、白色の固体として４−（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）安息香酸（３６０ｍｇ、７７％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.07(d, J=8.2Hz, 2H), 7.43(dd, J=8.0, 1.0Hz, 2H), 4.67(d, J=7.6Hz,
1H), 2.62(d, J=8.0Hz, 1H), 2.09-1.98(m, 2H), 1.91-1.80(m, 4H). MS(M-1): 205.2.
ステップ（Ｄ）：３−（４−（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．００ｍＬ）を、４−（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）安息香酸（３７０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（５５１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．３６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１．５時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、白色の固体として３−（４−（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（５７０ｍｇ、１００％収率）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.73(d, J=8.2Hz, 2H), 7.38(d, J=8.2Hz, 2H), 4.63(d, J=7.8Hz, 1H),
4.17(q, J=7.2Hz, 2H), 3.72(q, J=6.0Hz, 2H), 2.64(t, J=5.9Hz, 2H), 2.61-2.54(m,
1H), 2.08-1.95(m, 2H), 1.88-1.75(m, 4H), 1.27(t, J=7.1Hz, 3H). MS(M+1): 306.3.
中間体（９９）：４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
ステップ（Ａ）−塩化３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル
３，３−ジメチル−シクロブタンカルボン酸（Ｐａｒｋｗａｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、ＵＳＡ）（５００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、塩化オキサリル（１．０２ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、４時間にわたって室温において撹拌した後、真空中で濃縮すると、塩化３，３−ジメチルシクロブタンカルボニルが得られ、精製することなく進めた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.49(五重線, J=8.9Hz, 1H) 2.27-2.15(m, 2H)
2.14-2.06(m, 2H) 1.18(s, 3H) 1.12(s, 3H).
ステップ（Ｂ）：４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）安息香酸エチル
無水テトラヒドロフラン（１４８ｍＬ）中の４−ヨード安息香酸エチル（２５．０ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）を含有する−３０℃（熱電対でモニターされている）における三つ口フラスコに、３０分かけて塩化イソプロピルマグネシウム（５１．０ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで、さらに１０５分にわたって同じ温度において撹拌した。次いで、ヨウ化銅（５．０７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を、一度に手早く加えた。混合物を、２５分にわたって−２０℃にし、固体が溶けたことを確認した。次いで、反応物を、−４０℃まで戻す。次いで、塩化３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル（１５．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を、５分かけて加えた。次いで、反応物を、４時間かけて０℃まで温めた。次いで、混合物を、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。次いで、合わせた有機層を、塩水で２回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の茶色の油２６．６ｇが得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５％酢酸エチル）により２回精製すると、油として４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）安息香酸エチル（１７．２ｇ、７４％収率）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.11(d, J=8.2Hz, 2H), 7.93(d, J=8.2Hz, 2H), 4.40(q, J=7.2Hz, 2H),
3.89(五重線, J=8.8Hz, 1H), 2.27-2.14(m, 2H), 2.12-2.02(m,
2H), 1.41(t, J=7.1Hz, 3H), 1.27(s, 3H), 1.08(s, 3H). MS(M+1): 261.2.
中間体（１００）：４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 中間体（９９）（３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、無水メタノール（６．７０ｍＬ）を加えた。溶液を、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料４２０ｍｇが得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１５％酢酸エチル）により精製すると、固体として不純な４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸エチル（２６０ｍｇ、７３．８％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.00(d, J=8.6Hz, 2H), 7.38(d, J=8.0Hz, 2H), 4.60(d, J=7.8Hz, 1H),
4.37(q, J=7.0Hz, 2H), 2.61-2.39(m, 1H), 1.89-1.71(m, 2H), 1.66-1.51(m, 2H),
1.38(t, J=7.2Hz, 3H), 1.11(s, 3H), 1.07(s, 3H).
中間体（１０１）：３−（４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
Figure 2014504631
ステップ（Ａ）：４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）安息香酸
中間体（９９）（３．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、無水テトラヒドロフラン（２８．８ｍＬ）、メタノール（２８．８ｍＬ）、および１Ｎ水酸化ナトリウム（２８．８ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を濃縮し、白色の固体とした。固体を、水７００ｍＬに再び溶かした。激しく撹拌しながら、１Ｎ ＨＣｌ（２９．０ｍＬ）を滴下添加し、懸濁液を、室温において３０分にわたって撹拌した。次いで、固体を、ブフナー漏斗で集め、固体を、水で２回洗浄した。次いで、固体を、トルエンと共沸させると、白色の固体として４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）安息香酸（２．１５ｇ、９２％収率）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.21-8.15(m, 2H), 8.01-7.94(m, 2H), 3.91(五重線, J=8.9Hz, 1H), 2.28-2.17(m, 2H), 2.15-2.04(m, 2H), 1.28(s, 3H),
1.09(s, 3H). MS(M-1): 231.4.
ステップ（Ｂ）：３−（４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
テトラヒドロフラン（１３８ｍＬ）を、４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）安息香酸（３．２０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（３．１７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）および１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール一水和物（２．２２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに加えた。次いで、トリエチルアミン（９．１１ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１６時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３５％酢酸エチル）により精製すると、油として不純な３−（４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（４．２２ｇ、おおよそ８．９０ｍｍｏｌ純粋）が得られた。MS(M+1)332.2。
中間体（１０２）：３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（ヒドロキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
Figure 2014504631
 ３−（４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（１．２１ｇ、おおよそ２．５５ｍｍｏｌ純粋）を含有するフラスコに、無水メタノール（１８．３ｍＬ）を加えた。溶液を、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４１４ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料１．１０ｇが得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、油として不純な３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（ヒドロキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（７５０ｍｇ、おおよそ１．８ｍｍｏｌ純粋）が得られた。MS(M+1):334.3。
中間体（１０３）：３−メトキシ−５−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール
Figure 2014504631
ステップ（Ａ）：１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
中間体７Ａ（１．７７ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｅｍｐａｒｔｎｅｒ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）（１．００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０．８ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を、０℃まで冷却した。ナトリウムメトキシド（３２５ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を、一度に固体として加えた。氷浴を取り外し、混合物を、室温まで温め、１８時間にわたって撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸（１．７７ｍＬ）を、室温において加えた。反応物を、５時間にわたって８０℃まで加熱し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。合わせた水性洗浄物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）により精製すると、固体として１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（８１０ｍｇ、６１％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.93(s, 1H), 7.81-7.71(m, 1H), 7.33(t, J=8.1Hz, 1H), 6.96-6.81(m,
2H), 3.76(s, 3H), 2.07(s, 3H). MS(M+1): 257.2.
ステップ（Ｂ）：３−メトキシ−５−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール
１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（７５．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ジ−μ−メトキソビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）（２．００ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７５．２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、４，４’ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（１．６０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および脱気したメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．５０ｍＬ）を加えた。得られた赤色の溶液を、１８時間にわたって８０℃まで、次いで、３日にわたって室温において加熱した。反応物を濃縮した。アセトン（０．９８０ｍＬ）を加えて均一な溶液とし、続いて、水０．９８ｍＬ中のオキソン（１８０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の水性溶液を２分かけて滴下添加した。反応物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。次いで、反応物を、水性重硫酸ナトリウムでクエンチし、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を、塩水および水で洗浄した。次いで、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２５％酢酸エチル）により精製すると、固体として３−メトキシ−５−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（２６．０ｍｇ、３３％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.93(s, 1H), 7.75-7.70(m, 1H), 6.27(dd, J=15.8, 2.5Hz, 2H), 3.68(s,
3H), 1.96(s, 3H). MS(M+1): 273.2.
中間体（１０４）：４−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
ステップ（Ａ）：塩化３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル
３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（Ｐａｒｋｗａｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、ＵＳＡ）（５３１ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３．００ｍＬ）に溶かし、塩化オキサリル（１．０２ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、４時間にわたって室温において撹拌した後、真空中で濃縮すると、塩化３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル（約５０％純粋）が得られ、精製することなく進めた。
ステップ（Ｂ）：４−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）安息香酸エチル
無水テトラヒドロフラン（６．００ｍＬ）中の４−ヨード安息香酸エチル（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を含有する−３０℃における三つ口フラスコに、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（１．８４ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで、さらに４０分にわたって同じ温度において撹拌した。次いで、ヨウ化銅（１２４ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を、一度に手早く加えた。混合物を、２０分にわたって−１５℃にし、固体が溶けたことを確認した。次いで、反応物を、−４０℃まで戻す。次いで、粗製の塩化３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル（４７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ純粋）を加え、次いで、反応物を、１時間かけて０℃まで温め、次いで、１８時間にわたって室温において撹拌した。次いで、混合物を、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。次いで、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の油６８０ｍｇが得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）により精製すると、固体として不純な４−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）安息香酸エチル（１３０ｍｇ、おおよそ０．２４ｍｍｏｌ純粋）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.09(d, J=9.0Hz, 2H), 7.18(d, J=9.2Hz, 2H), 4.39(q, J=7.4Hz, 2H),
3.34-3.15(m, 1H), 3.12-2.78(m, 4H), 1.40(t, J=7.4Hz, 3H).
中間体（１０５）：２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−オール
Figure 2014504631
ステップ（Ａ）：５−ブロモ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（４．３２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．９２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、および乾燥した炭酸カリウム（８．９０ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ジメチルホルムアミド（３１．５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を、４時間にわたって８５℃において加熱した。反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の黄色の固体１２．４ｇが得られた。粗製の材料を、ヘプタン中１５％酢酸エチルで溶出するシリカのプラグに通すと、固体として５−ブロモ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（６．２ｇ、９９％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.87(s, 1H), 8.83(s, 2H), 8.02(s, 1H).
ステップ（Ｂ）：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン
５−ブロモ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（２．９０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ビス（ジピナコラト）ボラン（３．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．９０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物（３６６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。窒素でパージした後、無水ジメチルホルムアミド（１２．４ｍＬ）を加えた。反応物を、８０℃において加熱した。２時間後、反応物を、室温まで冷却し、酢酸エチルと塩水の間で分配した。混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで溶出した。濾液を、塩水で２回洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料５．３０ｇが得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、黄色の固体として５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（３．２２ｇ、９６％収率）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.05(s, 2H), 9.00-8.89(m, 1H), 8.02(s, 1H), 1.38(s, 12H).
ステップ（Ｃ）：２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−オール
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（３．２０ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、メタノール（７２．４ｍＬ）および５０％過酸化水素水溶液（１．７１ｍＬ）を加えた。２時間後、反応物を、注意深く濃縮し、固体を、ジエチルエーテルに溶かし、水で２回、次いで、塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の固体８８０ｍｇが得られた。茶色の固体を、水に懸濁し、ブフナー漏斗に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄すると、白色の固体（５８０ｍｇ）が得られた。上の水層も、ブフナー漏斗に通して濾過すると、白色の固体９２６ｍｇが得られた。バッチを合わせると、白色の固体として純粋な２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−オール（１．５０ｇ、６９％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3):
8.79(s, 1H), 8.43(s, 2H), 7.96(s, 1H). MS(M+1) 231.1.
中間体（１０６）：２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−アミン
Figure 2014504631
ステップ（Ａ）：５−ニトロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン
丸底フラスコに、２−クロロ−５−ニトロピリミジン（２．５０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．３５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．３３ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３９ｍＬ）を装入した。反応物を、２時間にわたって８０℃において加熱した。炭酸カリウムを、ブフナー漏斗で濾別し、アセトニトリルを、減圧下で除去した。粗製の材料を、酢酸エチルに溶かし、分液漏斗に移した。有機物を、水（３×）で、塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、原材料が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、黄色の固体として５−ニトロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１．９５ｇ、４９％）が得られる。MS(M+1):259.2。
ステップ（Ｂ）：２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−アミン
Ｐａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ瓶に、酢酸エチル（９１ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０％湿；デグサタイプ；３００ｍｇ）および５−ニトロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（１．１８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を装入した。８時間にわたってＨ２（ｇ）４０ｐｓｉにおいて振盪した。粗製の混合物を、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮すると、オレンジ色の固体として２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−アミン（１．７８ｇ、９８％）が得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 5.85(s, 2H) 8.15(s, 1H) 8.18(s, 2H) 8.95(s, 1H); MS(M+1): 230.2.
中間体（１０７）：６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 2014504631
ステップＡ：５−ヨード−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン
Figure 2014504631
 表題化合物は、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾールを使用し、中間体（２４）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.69(d, J=2.1Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.11(dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H),
7.89(s, 1H), 7.85(d, J=7.2Hz, 2H), 7.41(t, J=7.7Hz, 2H), 7.22-7.32(m, 2H).
MS(M+1) 348.1.
ステップＢ：６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
表題化合物は、５−ヨード−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンを使用し、中間体（２５）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.20(s, 1H), 7.94(d, J=2.7Hz, 1H), 7.79-7.87(m, 3H), 7.38(t,
J=7.6Hz, 2H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.16-7.21(m, 1H), 7.08-7.12(m, 1H), 3.72(br.
s., 2H). MS(M+1) 237.3.
中間体（１０８）：６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 2014504631
 表題化合物は、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、中間体（１０７）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.28(s, 1H), 7.82(d, J=2.9Hz, 1H), 7.62-7.66(m, 1H), 7.07-7.11(m,
1H), 3.68(br. s., 2H), 2.30(s, 3H). MS(M+1) 209.2.
中間体（１０９）：６−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 2014504631
 表題化合物は、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンを使用して中間体（１０７）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.88-8.90(m, 1H), 8.56-8.59(m, 1H), 8.19(s, 1H), 7.88(d, J=2.7Hz,
1H), 7.77(d, J=8.6Hz, 1H), 7.62-7.68(m, 1H), 7.50-7.55(m, 1H), 7.08-7.14(m,
2H), 3.73(br. s., 2H). MS(M+1) 238.3.
中間体（１１０）：６−（４−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 2014504631
 表題化合物は、４−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、中間体（１０７）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.07(s, 1H), 7.82(d, J=2.3Hz, 1H), 7.65(d, J=8.6Hz, 1H), 7.08(dd,
J=8.7, 2.8Hz, 1H), 3.56(br. s., 2H), 2.44(q, J=7.6Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 1.20(t,
J=7.5Hz, 3H). MS(M+1) 203.3.
中間体（１１１）：３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2014504631
 マイクロ波バイアルに、中間体（７）（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１９９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（２２．９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、亜鉛末（８．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１７．８ｍｇ、０．０３１０ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５２．６ｍｇ、０．０９４０ｍｍｏｌ）を装入した。固体を、乾燥窒素でパージし、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１３ｍＬ）および水（０．３１ｍＬ）に溶かした。反応物を密封し、３時間にわたって１００℃まで加熱した。混合物を、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.00(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.50(s, 2H), 2.09(s, 6H). MS(M+1):
266.1.
中間体（１１２）：３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（８．５７ｍＬ）中の中間体（１１１）（２５０ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ、１．５７ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間後、反応物を、０℃まで温めた。３０分後、混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、室温まで温め、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 10.04(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.70(s, 2H), 2.13(s, 6H).
MS(M+1): 269.2.
中間体（１１３）：（＋／−）−Ｎ−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2014504631
 ジクロロメタン（１９．６ｍＬ）中の中間体（１１２）（５２６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および（＋／−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２４５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（０．８２２ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１時間にわたって還流し、次いで、室温まで冷却した。メタノール（２ｍＬ）と、続いて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを、１時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した後、スラリーを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトに通して濾過した（酢酸エチル溶出液）。濾液を、減圧下で濃縮すると、（＋／−）−Ｎ−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.59(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.66(s, 2H), 2.10(s, 6H),
1.30(s, 9H).
中間体（１１４）：（＋／−）−Ｎ−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（５．０１ｍＬ）中の中間体（１１３）（１８６ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、−７８℃まで冷却した。イソブチルリチウム（ヘプタン中１．７Ｍ、０．３５３ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間後、追加のイソブチルリチウム（ヘプタン中１．７Ｍ、０．３５３ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（６ｍＬ）の添加により−７８℃においてクエンチした。得られたスラリーを、室温まで温めた。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬで希釈し、次いで、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、（＋／−）−Ｎ−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.94(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.12(s, 2H), 4.37(t, J=7.4Hz, 1H),
2.03(s, 6H), 1.89-1.79(m, 1H), 1.68-1.45(m, 4H), 1.24(s, 9H), 0.95(d, J=6.6Hz,
3H), 0.91(d, J=6.6Hz, 3H). MS(M+1): 430.5.
中間体（１１５）：（＋／−）−１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブタン−１−アミン塩酸塩
Figure 2014504631
 メタノール（２．６２ｍＬ）中の中間体（１１４）（２２６ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、０．５２４ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を、減圧下で濃縮すると、（＋／−）−１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブタン−１−アミン塩酸塩が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.33(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.32(s, 2H), 4.35(dd, J=9.8, 5.9Hz,
1H), 2.06(s, 6H), 1.99-1.87(m, 1H), 1.84-1.74(m, 1H), 1.50-1.37(m, 1H), 0.99(d,
J=6.4Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H).
中間体（１１６）：（＋／−）−６−（（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）アミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2014504631
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０５ｍＬ）中の中間体（１１５）（１９０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、６−フルオロニコチン酸メチル（８８．１ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、８５℃まで加熱した。１９時間後、反応物を、室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、（＋／−）−６−（（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）アミノ）ニコチン酸メチルが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.67(d, J=1.8Hz, 1H), 8.03(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.94(s, 1H),
7.74(s, 1H), 7.12(s, 2H), 6.33(d, J=9.0Hz, 1H), 4.67-4.61(m, 1H), 3.88(s, 3H),
2.01(s, 6H), 1.89-1.71(m, 2H), 1.71-1.61(m, 1H), 1.02(d, J=6.4Hz, 3H), 0.98(d,
J=6.4Hz, 3H). MS(M+1): 461.5.
中間体（１１７）：（＋／−）−６−（（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）アミノ）ニコチン酸
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（２．１４ｍＬ）およびメタノール（２．１４ｍＬ）中の中間体（１１６）（１９７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．１４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。２２時間後、溶液を、減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランおよびメタノールを除去した。１Ｎ塩酸水溶液を、混合物がｐＨ３．５になるまで加えた。混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮すると、（＋／−）−６−（（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）アミノ）ニコチン酸が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.71(s, 1H), 8.16(d, J=9.0Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.75(s, 1H),
7.14(s, 2H), 6.40(d, J=9.2Hz, 1H), 4.55-4.48(m, 1H), 2.02(s, 6H), 1.99-1.91(m,
1H), 1.89-1.77(m, 1H), 1.71-1.60(m, 1H), 1.03(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz,
3H). MS(M+1): 447.5.
中間体（１１８）：（Ｒ）−３−（６−（（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸エチルおよび中間体（１１９）：（Ｓ）−３−（６−（（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸エチル
Figure 2014504631
 ジクロロメタン（４．１０ｍＬ）中の中間体（１１７）（１８３ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９９．４ｍｇ、０．６１５）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６９．０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．１７２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）と、続いて、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９５．８ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、追加のβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（９９．４ｍｇ、０．６１５）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６９．０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９５．８ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（２．１０ｍＬ）を加えた。７時間後、混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）と、続いて、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈカラム、１０ｍｍ×２５０ｍｍ、１５％２−プロパノール／二酸化炭素溶出液）により精製すると、（Ｒ）−３−（６−（（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸エチル（ＳＦＣ保持時間４．５４分）および（Ｓ）−３−（６−（（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸エチル（ＳＦＣ保持時間６．９４分）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.49(d, J=1.6Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.77(dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H),
7.74(s, 1H), 7.09(s, 2H), 6.71(t, J=5.9Hz, 1H), 6.24(d, J=8.8Hz, 1H), 5.55(br.
s., 1H), 4.68(d, J=6.4Hz, 1H), 4.16(q, J=7.0Hz, 2H), 3.67(q, J=5.9Hz, 2H),
2.60(t, J=5.9Hz, 2H), 1.98(s, 6H), 1.80-1.67(m, 2H), 1.67-1.56(m, 1H), 1.26(t,
J=7.1Hz, 3H), 0.99(d, J=6.2Hz, 3H), 0.96(d, J=6.2Hz, 3H). MS(M+1): 546.4.
（Ｒ）−３−（６−（（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸エチルの不斉合成は、中間体（１１３）の調製について記載されているものと同じように、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドおよび中間体（１１２）を利用することにより達成することもできる。次いで、（Ｒ）−３−（６−（（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸エチルは、ラセミ経路と同じように調製することができる。
中間体（１２０）：４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
ステップＡ：ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の４−ヨード安息香酸メチル（１．２１ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃において、ＴｕｒｂｏＧｒｉｇｎａｒｄ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、６．１３ｍｌ、７．９７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、おおよそ６０分にわたって撹拌したらすぐに、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（０．７６１ｍｌ、０．７２４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、１５分にわたって撹拌し、１２時間かけて室温までゆっくりと温めた。反応物を、ＨＣｌ（１Ｎ、水溶液）でクエンチし、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、４−（ヒドロキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）安息香酸エチルが得られた。粗製の混合物は、いかなるさらなる精製も行わずに次のステップに使用した。ステップＢ：丸底フラスコに、４−（ヒドロキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）安息香酸エチル（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、デス−マーチン試薬（３．６６ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を装入した。反応物を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応物を、ＤＣＭで希釈し、固体を濾別した。母液を濃縮し、シリカゲルカラム上にロードした。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ）により精製すると、白色の固体として４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸メチル（２９０ｍｇ、ｍｍｏｌ）が得られる。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.75-1.96(m, 4H) 3.45-3.62(m, 3H) 3.97(s, 3H) 4.07(dt, J=11.88,
3.25Hz, 2H) 7.98-8.02(m, 2H) 8.12-8.17(m, 2H); MS(M-1): 246.8.
中間体（１２１）：（±）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 丸底フラスコに、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）安息香酸メチル（１５０ｍｇ、５７２ｍｍｏｌ）、６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（１３０ｍｇ、５７２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）を装入した。デカボラン試薬（２６．４ｍｇ、２２９ｍｍｏｌ）を、一度に加え、反応物を、週末にかけて撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ溶液（１Ｎ、水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、無色のガムとして（±）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル（２０６ｍｇ、７８％）が得られる。MS(M+1):461.3。
中間体（１２２）：３−（４−ピバロイルベンズアミド）プロパン酸エチル：
Figure 2014504631
ステップＡ：丸底フラスコに、４−ヨード安息香酸エチル（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４５ｍＬ）を装入した。溶液を、０℃まで冷却した。次いで、ＴＨＦ中Ｔｕｒｂｏ Ｇｒｉｇｎａｒｄ １．３Ｍ（３０．６ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を、一度に加え、反応物を、０℃において３０分にわたって撹拌した。次いで、塩化ピバロイル（５．３５ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で第二のフラスコに装入し、予め形成されたアニオンを、塩化アシルにカニューレを介して移した。次いで、反応物を、室温までゆっくりと温め、一晩にわたって撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム溶液（飽和水溶液）でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出し、塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の黄色のガムとして４−ピバロイル安息香酸エチル（８．５０ｇ）が得られた。さらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.30-1.36(m, 9H) 1.42(t, J=7.04Hz, 3H) 4.40(q, J=7.24Hz, 2H)
7.61-7.69(m, 2H) 8.04-8.12(m, 2H); MS(M): 234.
ステップＢ：丸底フラスコに、４−ピバロイル安息香酸エチル（７．６７ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を装入した。次いで、水酸化ナトリウム１Ｎ、水溶液（６５．５ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。反応物を、１時間にわたって４０℃において撹拌した。有機溶媒を、減圧下で除去し、水（１５０ｍＬ）を、フラスコに加えた。約ｐＨ１までＨＣｌ １Ｎ水溶液で酸性化し、続いて、ブフナー漏斗上に形成された固体を濾過すると、薄黄色の固体として４−ピバロイル安息香酸（９．２５ｇ）が得られる。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.27(m, 9H) 7.70-7.74(m, 2H) 7.97-8.01(m, 2H) 13.00(br. s.,
1H); MS(M-1): 205.3.
ステップＣ：丸底フラスコに、４−ピバロイル安息香酸（７．６７ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（６．８６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（５．５７ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（９３ｍＬ）およびＴＥＡ（７．８０ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、ＥＤＣ塩酸塩（７．９２ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を、一度に加え、反応物を、２時間にわたって室温において撹拌した。ＤＣＭを、反応混合物に加え、有機物を、塩化アンモニウム溶液（飽和水溶液；１×）、水（２×）、塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製の材料が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、黄色の油として３−（４−ピバロイルベンズアミド）プロパン酸エチル（４．２５ｇ、３７．４％；３ステップで）が得られる。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.26(m, J=7.02, 7.02Hz, 3H) 1.32(s, 9H) 2.63(t, J=5.95Hz, 2H)
3.72(m, J=6.05, 6.05, 6.05Hz, 2H) 4.16(m, J=7.22, 7.22, 7.22Hz, 2H) 6.92(br.
s., 1H) 7.64-7.68(m, 2H) 7.75-7.79(m, 2H); MS(M+1): 306.3.
中間体（１２３）（±）−３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
Figure 2014504631
 丸底フラスコに、中間体（３２）（１．１２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、３−（４−ピバロイルベンズアミド）プロパン酸エチル（１．５０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、デカボラン（３０９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）を装入した。反応混合物を、室温において一晩にわたって撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製の材料が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、オレンジ色のガムとして（±）−３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（１．９７ｇ、７７．５％）が得られる。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.05(s, 9H) 1.27(t, J=7.12Hz, 3H) 2.59-2.67(m, 2H) 3.72(q,
J=6.18Hz, 2H) 4.12-4.21(m, 3H) 6.83(t, J=5.95Hz, 1H) 6.90(dd, J=8.78, 2.34Hz,
1H) 7.37(d, J=8.00Hz, 2H) 7.65(d, J=8.78Hz, 1H) 7.71(d, J=8.58Hz, 2H) 7.76(br.
s., 1H) 7.79(s, 1H) 8.67(s, 1H); MS(M+1): 518.4.
中間体（１２４）（±）−３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
Figure 2014504631
 丸底フラスコに、中間体（６）（７４７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、３−（４−ピバロイルベンズアミド）プロパノエート（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、デカボラン（２０６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）を装入した。反応混合物を、室温において一晩にわたって撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製の材料が得られた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ）により精製すると、オレンジ色の油として（±）−３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸エチルが得られる。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.99(s, 9H) 1.16(m, J=6.83, 6.83Hz, 3H) 2.54(t, J=6.93Hz, 2H)
3.42-3.50(m, 2H) 4.00-4.08(m, 2H) 4.34(d, J=8.39Hz, 1H) 6.55(d, J=8.39Hz, 1H)
7.11(dd, J=8.88, 2.83Hz, 1H) 7.42-7.48(m, 3H) 7.71-7.77(m, 2H) 7.89(d,
J=2.73Hz, 1H) 8.26-8.30(m, 1H) 8.38(s, 1H) 8.46(t, J=5.56Hz, 1H); MS(M+1):
518.4.
中間体（１２５）：４−（５−フルオロ−インダゾール−２−イル）−フェノール
Figure 2014504631
 ４−ブロモフェノール（１．２７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１．０００ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６９．９ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．２８２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、トルエン（１５ｍＬ）、およびジメチルエチレンジアミン（０．１５８ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせた。これを、３日にわたって混合物として還流した。反応物を冷却し、酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。水性層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル）により精製すると、インダゾール出発材料で不純な４−（５−フルオロ−インダゾール−２−イル）−フェノール（０．１１４ｇ）が得られた。そのまま使用した。他の位置異性体も観察されたが、クロマトグラフィーにより分離された。MS(M+1):229.2。
中間体（１２６）：４−（６−フルオロ−インダゾール−２−イル）−フェノール
Figure 2014504631
 ４−ブロモフェノール（１．２７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１．０００ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６９．９ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．２８２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、トルエン（１５ｍＬ）、およびジメチルエチレンジアミン（０．１５８ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせた。これを、３日にわたって混合物として還流した。反応物を冷却し、酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。水性層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル）により精製すると、黄褐色の固体として４−（６−フルオロ−インダゾール−２−イル）−フェノール（０．１２９ｇ、８％）が得られた。他の位置異性体も観察されたが、クロマトグラフィーにより分離された。1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.86(s, 1H) 8.96(s, 1H) 7.75-7.91(m, 3H) 7.41(d, J=10.6Hz, 1H)
6.99(td, J=9.3, 2.2Hz, 1H) 6.93(d, J=8.8Hz, 2H); MS(M+1): 229.2.
中間体（１２７）：４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３，５−ジメチルフェノール
Figure 2014504631
ステップ（Ａ）：（Ｅ）−４−（（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ジアゼニル）−３，５−ジメチルフェノール
Figure 2014504631
 （２−アミノフェニル）メタノール（４０００ｍｇ、３２．４８ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（６Ｎ、７．００ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）と共に水（２５ｍＬ）に溶かし、溶液を、−５℃まで氷／ＮａＣｌ浴中で冷却し、その後、水２０ｍＬ中の亜硝酸ナトリウム（２４２０ｍｇ、３９ｍｍｏｌ）を、２０分かけて滴下添加した。固体が沈殿した。有機混合物／懸濁液を、２５分にわたって−５℃〜＞０℃において撹拌した。ＣＨ３ＣＮ ５ｍＬを加えた。ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３，５−ジメチルフェノール（３９７０ｍｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液と混合した。混合溶液を、−５℃〜＞０℃においてゆっくりと上のジアゾニウム溶液に加えた。混合物を、２時間にわたって−５℃〜＞０℃において撹拌した。茶色がかった固体が沈殿した。混合物を、濃ＨＣｌ（１２Ｎ）で中和し、ＥｔＯＡｃで希釈した。懸濁液を、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、抽出のために使用した。４回の抽出後、合わせた暗く茶色がかった有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、暗く茶色がかった固体が得られた。粗製物を、ＥｔＯＡｃに溶かし、カラムにロードし、ＩＳＣＯ（１２０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０〜＞４５％）により精製すると、オレンジ色の固体として所望の生成物が得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42(s, 6H) 4.96(d, J=5.66Hz, 2H) 5.14-5.25(m, 1H) 6.58(s, 2H)
7.29-7.36(m, 1H) 7.41-7.50(m, 2H) 7.65(d, J=0.78Hz, 1H) 9.92(s, 1H). LCMS:
m/z=257.3 [M+H].
ステップ（Ｂ）：４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３，５−ジメチルフェノール
ヨウ素（３９８０ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を、室温においてテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ジアゼニル）−３，５−ジメチルフェノール（２６８０ｍｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４１１０ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２１４０ｍｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のオレンジ色の溶液に加えた。混合物を、４０分にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨに溶かし、カラムにロードし、ＩＳＣＯ（４０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０〜＞５０％）により精製すると、白色／淡黄色の固体として所望の生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.85(s, 6H) 6.49(s, 2H) 7.07-7.21(m, 1H) 7.32-7.42(m, 1H)
7.75(d, J=8.58Hz, 1H) 7.80(dd, J=8.78, 0.98Hz, 1H) 7.96(d, J=0.78Hz, 1H)
7.99(s, 1H). LCMS: m/z=239.2 [M+H].
中間体（１２８）：１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール
Figure 2014504631
ステップＡ：１−（６−クロロピリジン−３−イル）ブタン−１−オール
Figure 2014504631
 ＴＨＦ ３．５ｍＬ中の６−クロロニコチンアルデヒド（５５３ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の−１０℃溶液に、臭化ｎ−プロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液２．３４ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、１０分にわたって−１０℃において撹拌し、次いで、室温まで温めた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油として１−（６−クロロピリジン−３−イル）ブタン−１−オール（４００ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.24-8.31(m, 1H), 7.61-7.67(m, 1H), 7.25-7.30(m, 1H), 4.68-4.74(m,
1H), 2.05-2.26(br s, 1H), 1.69-1.82(m, 1H), 1.57-1.68(m, 1H), 1.19-1.49(m, 2H),
0.91(t, J=7.43Hz, 3H).
ステップＢ：１−（６−クロロピリジン−３−イル）ブタン−１−オン
Figure 2014504631
 ジクロロメタン１０ｍＬ中の１−（６−クロロピリジン−３−イル）ブタン−１−オール（２１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、シリカゲル２ｇと、続いて、クロロクロム酸ピリジニウム（４８８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、シリカゲルのプラグに通して濾過し、ジクロロメタン１００ｍＬで溶出した。溶出液を濃縮すると、１−（６−クロロピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（２１０ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.88-8.96(m, 1H), 8.14-8.20(m, 1H), 7.42(d, J=8.4Hz, 1H), 2.92(t,
J=7.2Hz, 2H), 1.70-1.82(m, 2H), 0.99(t, J=7.4Hz, 3H).
ステップＣ：１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブタン−１−オン
Figure 2014504631
 ４−（トリフルオロメチル）ピラゾール（１１６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１−（６−クロロピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（１３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２９４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃において４時間にわたって撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、一晩にわたって撹拌した。混合物を、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（２００ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.97-8.99(m. 1H), 8.90-8.91(m, 1H), 8.39(dd, J= 8.5, 2.4Hz, 1H),
8.08(dd, J=8.58, 0.78Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 2.94(t, J=7.4Hz, 2H), 1.74-1.85(m,
2H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H).
ステップＤ：１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール
１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（１４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍＬに溶かした。水素化ホウ素ナトリウム（１８．７ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を濃縮し、残渣を、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を濃縮すると、１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール（１４０ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.84(s, 1H), 8.34-8.40(m, 1H), 7.96(d, J= 8.4Hz, 1H), 7.82-7.90(m,
2H), 4.75-4.82(m, 1H), 1.64-1.89(m, 2H), 1.27-1.53(m, 2H), 0.94(t, J=7.4Hz,
3H).
中間体（１２９）：２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−アミン
Figure 2014504631
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（５７２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）５−ブロモ−２−クロロピリミジン（８１３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７４０ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間にわたって８５℃において加熱した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製の残渣（３７６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６１．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（８４．１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５３７ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。ジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）と、続いて、水酸化アンモニウム（１．４０ｍＬ、２８％水性溶液）を加えた。混合物を、２０時間にわたって７５℃において加熱した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−アミンが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)
3.86(br s, 2H), 8.13-8.15(m, 1H), 8.15(s, 2H), 8.50(s, 1H). LCMS: m/z=230.1
[M+H].
式Ｉの化合物の調製
（実施例１）
（＋／−）−３−（４−（１−（３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（１−（３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 メタノール（１２ｍＬ）中の中間体（２１）（２４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および中間体（４）（２９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温においてデカボラン（４４．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３５％酢酸エチル）により精製すると、泡として（＋／−）−４−（１−（３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）安息香酸メチルが得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 8.02(d, J=8.29Hz, 2H), 7.48(s, 1H), 7.42(d, J=8.29Hz, 2H),
7.25(s, 1H), 6.90(d, J=8.54Hz, 1H), 6.41(m, 1H), 6.34(m, 1H), 4.40(m, 2H),
3.91(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.72-1.87(m, 2H), 1.34-1.52(m, 2H), 0.96(t, J=7.32Hz
3H). MS(M+1): 432.4.
ステップＢ：（＋／−）−３−（４−（１−（３−メチル−４−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2014504631
 メタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、および水（１ｍＬ）中の（＋／−）−４−（１−（３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）安息香酸メチル（０．１００ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．４０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、６０時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
粗製の残渣に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（６９．８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１４６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（９９．３ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、４時間にわたって室温において撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル）により精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（３−メチル−４−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｍｇ、８８％）が得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 7.73(d, J=8.29Hz, 2H), 7.46(s, 1H), 7.39(d, J=8.05Hz, 2H),
7.24(s, 1H), 6.99-6.93(m, 1H), 6.89-6.85(m, 1H), 6.41-6.39(m, 1H), 6.34-6.30(m,
1H), 4.54-4.43(m, 1H), 4.41-4.31(m, 1H), 3.70-3.62(m, 2H), 2.57-2.50(m, 2H),
1.96(s, 3H), 1.85-1.70(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.43-1.27(m, 2H), 0.94(t, J=7.44Hz,
3H). MS(M+1): 545.2.
ステップＣ：（＋／−）−３−（４−（１−（３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を、ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中の（＋／−）−３−（４−（１−（３−メチル−４−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびトルエンから順に蒸発させると、固体として（＋／−）−３−（４−（１−（３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（１０ｍｇ、１６％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.77-7.72(m, 1H), 7.72-7.68(m, 2H), 7.40-7.35(m, 2H),
7.30-7.25(m, 1H), 6.90-6.84(m, 2H), 6.40-6.36(m, 1H), 6.33-6.28(m, 1H),
4.41-4.32(m, 1H), 3.82-3.67(m, 2H), 2.75-2.66(m, 2H), 1.97(s, 3H), 1.89-1.73(m,
2H), 1.49-1.31(m, 2H), 0.94(t, J=7.44Hz, 3H). MS(M+1): 489.2.
（実施例２）
（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ブトキシ）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ブトキシ）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を、中間体（３４）（１２８ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）イミダゾール（５５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（９．９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）が装入されたスクリュートップ反応バイアルに加えた。バイアルを排気し、繰り返し窒素を再充填し、次いで、一晩にわたって１００℃まで撹拌しながら加熱した。１８時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機層を、水（２×２０ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、澄明な油として（＋／−）−４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ブトキシ）安息香酸メチル（６５ｍｇ、４４％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.94-7.89(m, 2H), 7.84(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.53-7.48(m, 2H),
7.40-7.36(m, 2H), 6.89-6.84(m, 2H), 5.31(dd, J=9, 4.6Hz, 1H), 3.86(s, 3H),
2.04(m, 1H), 1.96-1.83(m, 1H), 1.67-1.59(m, 1H), 1.04(d, J=6.6Hz, 3H), 0.99(d,
J=6.6Hz, 3H). MS(M+1): 433.0.
ステップＢ：（＋／−）−４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ブトキシ）安息香酸
Figure 2014504631
 ４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ブトキシ）安息香酸メチル（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＮａＯＨ（０．７５ｍＬ）を、室温において加えた。得られた混合物を、一晩にわたって撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、ガムとして（＋／−）−４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ブトキシ）安息香酸（６５ｍｇ、１００％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.98(d, J=9Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.59(d, J=8.5Hz, 2H), 7.58(s,
1H), 7.39(d, J=8.5Hz, 2H), 6.89(d, J=8.8Hz, 2H), 5.33(dd, J=9, 4.6Hz, 1H),
2.05(m, 1H), 1.96-1.83(m, 1H), 1.67-1.60(m, 1H), 1.04(d, J =6.6Hz, 3H), 0.99(d,
J-6.6Hz, 3H). MS(M+1): 419.0.
ステップＣ：（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ブトキシ）ベンズアミド）プロパン酸メチル
Figure 2014504631
 ４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ブトキシ）安息香酸（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、メチルβ−アラニン塩酸塩（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０３１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、１５分にわたって室温において撹拌し、次いで、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の溶液を、一晩にわたって撹拌した。１８時間後、反応物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）により精製すると、（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ブトキシ）ベンズアミド）プロパン酸メチル（７０ｍｇ、９０％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.84(s, 1H), 7.67-7.62(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.53-7.46(m, 2H),
7.39-7.34(m 2H), 6.89-6.84(m, 2H), 6.72(t, J=5.9Hz, 1H), 5.29(dd, J=8.9, 4.5Hz,
1H), 3.72-3.65(m, 5H), 2.63(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.95-1.83(m, 1H), 1.65-1.58(m,
1H), 1.03(d, J=6.6Hz, 3H), 0.99(d, J=6.3Hz, 3H). MS(M+1): 504.0.
ステップＤ：（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ブトキシ）ベンズアミド）プロパン酸
３−（４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ブトキシ）ベンズアミド）プロパン酸メチル（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）に溶かし、１Ｍ水酸化リチウム（１ｍＬ）を加えた。反応物を、１時間にわたって室温において撹拌した。メタノールを、減圧下で除去し、残渣を、水（２ｍＬ）で希釈した。撹拌すると、沈殿物が形成する。溶液を、水（１５ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（３ｍＬ）でさらに希釈した。溶液を、エーテル（２０ｍＬ）で抽出した。有機物を、水（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を混ぜ合わせた。水性溶液を、１Ｍ ＨＣｌで酸性化すると、濁った溶液が得られた。溶液を、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、灰色がかった白色の固体として（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ブトキシ）ベンズアミド）プロパン酸（５３．１ｍｇ、７８％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.89(s, 1H), 7.66-7.60(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.49(d, J=8.5Hz, 2H),
7.36(d, J=8.5Hz, 2H), 6.97-6.92(m, 2H), 6.77(t, J=6Hz, 1H), 5.29(dd, J=9,
4.4Hz, 1H), 3.73-3.63(m, 2H), 2.66-2.64(m, 2H), 2.06-2.00(m, 1H), 1.95-1.83(m,
1H), 1.62(m, 1H), 1.03(d, J=6.6Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H). MS(M+1): 490.2.
（実施例３）
（＋／−）−３−（６−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−５−ブロモ−２−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ピリジン
Figure 2014504631
 中間体（３６）（２１６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルピラゾール（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２６．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシドに懸濁し、１８時間にわたって撹拌しながら８５℃まで加熱した。反応物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、澄明な油として５−ブロモ−２−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ピリジン（８１ｍｇ、３７％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.63(d, J=2.3Hz, 1H), 8.00(br. s, 1H), 7.82(br. s, 1H), 7.75(dd,
J=8.4, 2.3Hz, 1H), 7.49-7.43(m, 2H), 7.26(d, CHCl3と重複, 1H), 6.94-6.88(m, 2H), 5.22(dd, J=8.0, 4.9Hz, 1H), 2.03-1.86(m,
2H), 1.62-1.38(m, 2H), 0.96(t, J=7.4Hz, 3H).
ステップＢ：（＋／−）−３−（６−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸エチル
Figure 2014504631
 ５−ブロモ−２−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ピリジン（８１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（８５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（８．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、９μｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに入れ、乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁した。バイアルに蓋をし、２分にわたって１７０℃までＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波により加熱した。得られた暗い琥珀色の混合物を、シリカゲルの１”プラグに通して濾過し、酢酸エチルで溶出した。残渣を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）により精製すると、淡い琥珀色のガラスとして（＋／−）−３−（６−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸エチル（４２ｍｇ、４５％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.63(dd, J=2.2, 0.9Hz, 1H), 8.01-7.97(m, 2H), 7.82(s, 1H),
7.48-7.40(m, 3H), 6.94-6.85(m, 3H), 5.30(dd, J=7.90, 4.8Hz, 1H), 4.15(q,
J=7.2Hz, 2H), 3.74-3.68(m, 2H), 2.65-2.60(m, 2H), 2.05-1.87(m, 2H),
1.63-1.39(m, 2H), 1.28-1.23(m, 3H), 0.96(t, J=7.4Hz, 3H). MS(M+1): 505.4.
ステップＣ：（＋／−）−３−（６−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸
（＋／−）−３−（６−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸エチル（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）に溶かした。１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を、室温において撹拌しながら加えた。６時間にわたって撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。ｐＨを、１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ ＮａＯＨを使用し、おおよそ４に調整した。得られた濁った溶液を、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、泡状の固体として（＋／−）−３−（６−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸（４２ｍｇ、１００％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.23(d, J=1.6Hz, 1H), 8.38(dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H), 7.99(s, 1H),
7.85-7.80(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.49-7.42(m, 2H), 6.92-6.85(m, 2H), 5.31(dd,
J=7.7 , 4.8Hz, 1H), 3.83-3.76(m, 2H), 2.75-2.69(m, 2H), 2.09-1.85(m, 2H),
1.60-1.39(m, 2H), 0.96(t, J=7.3Hz, 3H). MS(M+1): 477.3.
（実施例４）
（＋／−）−３−（４−（４−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペンタン−２−イル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：４−（１−（４−ブロモフェニル）−４−メチルペンタ−１−エン−２−イル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 臭化４−ブロモベンジルトリフェニルホスホニウム（２．０７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を、トルエン（４．０ｍＬ）に懸濁し、０℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．０４ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ）を加えた。氷浴を取り外し、反応物を、室温まで温め、１時間にわたって撹拌した。次いで、トルエン（０．８ｍＬ）中の中間体（１０）（１８０ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応物を、１８時間にわたって撹拌した。反応物を、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性層を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を、１Ｎ ＨＣｌで２回および塩水で１回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の固体を、ヘプタンに取り、残った固体（トリフェニルホスフィンオキシド）を濾別した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）により精製すると、Ｅ／Ｚ異性体のおおよそ１：１混合物として４−（１−（４−ブロモフェニル）−４−メチルペンタ−１−エン−２−イル）安息香酸メチル（１８４．７ｍｇ、６１％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.04-8.00(m, 2H), 7.97-7.92(m, 2H), 7.50-7.46(m, 4H),
7.22-7.16(m, 6H), 6.77-6.72(m, 2H), 6.69(s, 1H), 6.39(s, 1H), 3.92(s, 3H),
3.90(s, 3H), 2.58(d, J=7.4Hz, 2H), 2.37(dd, J=7.2, 1.2Hz, 2H), 1.68-1.57(m,
1H), 1.51(dt, J=13.5, 6.8Hz, 1H), 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 0.78(d, J=6.6Hz, 6H).
ステップＢ：４−（４−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペンタ−１−エン−２−イル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 オーブン乾燥しかつ窒素冷却したバイアルに、４−トリフルオロメチルピラゾール（７７．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、ジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）中の４−（１−（４−ブロモフェニル）−４−メチルペンタ−１−エン−２−イル）安息香酸メチル（１８２．７ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をして排気し、窒素を４回再充填した。次いで、反応物を、１８時間にわたって９０℃まで加熱した。反応物を、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルの間で分配した。水層を、酢酸エチルで再び抽出し、合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）により、Ｅ／Ｚ異性体のおおよそ１：１混合物として４−（４−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペンタ−１−エン−２−イル）安息香酸メチル（１９．８ｍｇ、９．５％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.20(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.05-8.01(m, 2H), 7.98-7.93(m, 2H),
7.91(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.71-7.66(m, 2H), 7.53-7.49(m, 2H), 7.46-7.42(m, 2H),
7.41-7.36(m, 2H), 7.24-7.20(m, 2H), 7.01-6.96(m, 2H), 6.78(s, 1H), 6.49(s, 1H),
3.92(s, 3H), 3.90(s, 3H), 2.62(d, J=7.2Hz, 2H), 2.41(dd, J=7.2, 1.0Hz, 2H),
1.70-1.48(m, 2H), 0.90(d, J=6.6Hz, 6H), 0.80(d, J=6.6Hz, 6H). MS(M+1): 429.3.
ステップＣ：４−（４−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペンタ−１−エン−２−イル）安息香酸
Figure 2014504631
 ４−（４−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペンタ−１−エン−２−イル）安息香酸メチル（１９．８ｍｇ、０．０４６０ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶かした。１Ｎ水酸化ナトリウム（０．０９２ｍＬ）を加え、反応物を、６０時間にわたって室温において撹拌した。反応物を濃縮した。粗製の残渣を、水に取り、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。この溶液を、酢酸エチルで４回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、Ｅ／Ｚ異性体のおおよそ１：１混合物として４−（４−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペンタ−１−エン−２−イル）安息香酸（１８．３ｍｇ、９６％）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.76(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.02(d, J=8.4Hz, 2H), 7.98(s, 1H),
7.97-7.93(m, 2H), 7.90(s, 1H), 7.85-7.79(m, 2H), 7.58(d, J=8.4Hz, 2H),
7.54-7.47(m, 4H), 7.30-7.24(m, 2H), 7.06-7.00(m, 2H), 6.84(s, 1H), 6.56(s, 1H),
2.70(d, J=7.2Hz, 2H), 2.46(dd, J=7.2, 1.0Hz, 2H), 1.63(dt, J=13.5, 6.7Hz, 1H),
1.57-1.46(m, 1H), 0.92(d, J=6.6Hz, 6H), 0.80(d, J=6.6Hz, 6H).
ステップＤ：（＋／−）−３−（４−（４−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペンタン−２−イル）ベンズアミド）プロパン酸メチル
Figure 2014504631
 ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の４−（４−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペンタ−１−エン−２−イル）安息香酸（１８．３ｍｇ、０．０４４０ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩（６．７０ｍｇ、０．０４８０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６．００ｍｇ、０．０４４０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６．６μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．５０ｍｇ、０．０４４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、ジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
この粗製の材料を、メタノール（１５ｍＬ）に溶かし、２時間にわたってＴＨＡＬＥＳ Ｎａｎｏ Ｈ−ｃｕｂｅ（１０％Ｐｄ／Ｃ触媒カートリッジ、５０℃、完全水素設定、１ｍＬ／分）に通して循環させた。粗製の反応物を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％酢酸エチル）により精製すると、３−（４−（４−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペンタン−２−イル）ベンズアミド）プロパン酸メチル（４．２ｍｇ、１９％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.10(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.65-7.60(m, 2H), 7.48-7.42(m, 2H),
7.14-7.09(m, 2H), 7.06-7.00(m, 2H), 6.79-6.72(m, 1H), 3.73-3.67(m, 5H),
3.00-2.91(m, 2H), 2.86-2.78(m, 1H), 2.66-2.61(m, 2H), 1.67(m, 1H), 1.52-1.43(m,
1H), 1.38-1.27(m, 1H), 0.82(dd, J=6.5, 2.4Hz, 6H). MS(M+1): 502.4.
ステップＥ：（＋／−）−３−（４−（４−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペンタン−２−イル）ベンズアミド）プロパン酸
３−（４−（４−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペンタン−２−イル）ベンズアミド）プロパン酸メチル（４．２ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）を、１：１メタノール：テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）に溶かした。１Ｎ ＮａＯＨ（０．０２４ｍＬ）を加え、反応物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、乾固状態まで濃縮した。粗製の残渣を、水に取り、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。この溶液を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、白色の固体として（＋／−）−３−（４−（４−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペンタン−２−イル）ベンズアミド）プロパン酸（４．０ｍｇ、１００％）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.62(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.69-7.64(m, 2H), 7.58-7.53(m, 2H), 7.22-7.17(m,
2H), 7.14-7.09(m, 2H), 3.62-3.55(m, 2H), 3.09-2.96(m, 2H), 2.90-2.81(m, 1H),
2.60(t, J=6.9Hz, 2H), 1.78-1.68(m, 1H), 1.52(ddd, J=13.7, 9.2, 4.9Hz, 1H),
1.39-1.25(m, 1H), 0.83(dd, J=6.4, 4.7Hz, 6H). MS(M+1): 488.4.
（実施例５）
（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（３２）を使用して実施例１について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.54(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.81(d, J=2.8Hz, 1H), 7.69(d, J=8.4Hz,
2H), 7.62(d, J=8.97Hz, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 2H), 7.06(t, J=5.95Hz, 1H),
6.98(dd, J=8.97, 2.8Hz, 1H), 4.37(t, J=6.83Hz, 1H), 3.71(m, 2H), 2.70(t,
J=5.85Hz, 2H), 1.92-1.72(m, 2H), 1.50-1.26(m, 2H), 0.93(t, J=7.32Hz, 3H). MS(M+1):
476.3.
（実施例６）
３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸実施例５を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：７０／３０ ＣＯ２／メタノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：４．０５分。
（実施例７）
３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、実施例５の化合物を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：７０／３０ ＣＯ２／メタノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：６．４０分。
（実施例８）
（＋／−）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（３１）および中間体（６）を使用して実施例１について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.29(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.76(d, J=2.73Hz, 1H), 7.69(d,
J=8.19Hz, 2H), 7.37(d, J=8.19Hz, 2H), 7.09-7.05(m, 1H), 6.96-6.90(m, 1H),
6.85-6.80(m, 1H), 4.14(d, J=8.39Hz, 1H), 3.73-3.66(m, 2H), 2.72-2.64(m, 2H),
2.24-2.14(m, 1H), 2.00-1.88(m, 1H), 1.75-1.20(m, 7H). MS(M+1): 502.2.
（実施例９）
（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（６）を使用して実施例１について記載されているものに類似した方法により調製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ。モディファイアー：ＴＦＡ ０．０５％。グラジエント：４．０分かけて９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮへ直線的に、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持する。流量：２．０ｍＬ／分。保持時間：２．８３分。MS(M+1):476.4。
（実施例１０）
３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸実施例９を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：６５／３５ ＣＯ２／エタノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：４．９９０分。
（実施例１１）
３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸実施例９を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：６５／３５ ＣＯ２／エタノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：７．４１０分。
（実施例１２）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（５）および中間体（５２）を使用して実施例１について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.91(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.67(d, J=7.6Hz, 2H), 7.35(d, J=6.8Hz,
2H), 7.27(d, J=7.2Hz, 2H), 7.03-6.88(m, 1H), 6.60-6.42(m, 2H), 4.33(t, J=6.3Hz,
1H), 3.64(s, 2H), 2.72-2.54(m, 2H), 1.87-1.65(m, 2H), 1.51-1.22(m, 2H), 0.90(t,
J=7.0Hz, 3H). MS(M+1): 475.2.
（実施例１３）
（＋／−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（８）を使用して実施例１について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.91(s, 1H), 7.72-7.61(m, 3H), 7.39(d, J=8.00Hz, 2H),
7.21-7.12(br. t, J=5.6Hz, 1H), 6.49(s, 2H), 4.36(m, 1H), 3.75-3.59(m, 2H),
2.71-2.57(m, 2H), 1.91-1.76(m, 2H), 1.84(s, 6H), 1.40-1.16(m, 2H), 0.88(t,
J=7.32Hz, 3H). MS(M+1): 503.2.
（実施例１４）
３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸実施例１３を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：７５／２５ ＣＯ２／２−プロパノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：３．７７分。
（実施例１５）
３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸実施例１３を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：７５／２５ ＣＯ２／２−プロパノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：４．６２分。
（実施例１６）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（５）および中間体（５４）を使用して実施例１について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.77(s, 1H), 7.73(d, J=8.2Hz, 2H), 7.43(s, 1H), 7.39(d, J=8.4Hz,
2H), 7.06(dt, J=8.8, 3.5Hz, 2H), 6.83(t, J=6.1Hz, 1H), 6.53(dt, J=8.8, 3.3Hz,
2H), 4.38(t, J=6.7Hz, 1H), 3.73(q, J=6.0Hz, 2H), 2.71(t, J=5.8Hz, 2H),
1.88-1.73(m, 2H), 1.53-1.31(m, 2H), 0.97(t, J=7.3Hz, 3H). MS(M+1): 475.2.
（実施例１７）
３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸実施例１６を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相：７０／３０ ＣＯ２／メタノール。流速：１０．０ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：７．２５分。
（実施例１８）
３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸実施例１６を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相：７０／３０ ＣＯ２／メタノール。流速：１０．０ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：８．８０分。
（実施例１９）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中の中間体（２７）（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（７．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９０．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩にわたって１００℃において窒素下で撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムの間で分配した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（＋／−）−４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸メチル（９５ｍｇ、７１％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.02-7.98(m ,2H), 7.68(s, 1H), 7.44-7.42(m, 1H), 7.41-7.37(m,
2H), 7.18-7.14(m, 2H), 6.91-6.86(m, 2H), 5.18-5.12(m, 1H), 3.88(s, 3H),
2.07-1.94(m, 1H), 1.87-1.75(m, 1H), 1.60-1.36(m, 2H), 0.98-0.91(m, 3H).
ステップＢ：（＋／−）−４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸
Figure 2014504631
 水酸化リチウム（１．０ｍＬ、水中１Ｎ、１．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸メチル（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の室温溶液に加えた。溶液を、１８時間にわたって周囲温度において、次いで、２時間にわたって還流状態で撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、（＋／−）−４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸（８０ｍｇ、８７％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.09-8.04(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.46-7.41(m, 3H), 7.20-7.14(m,
2H), 6.92-6.87(m, 2H), 5.20-5.14(m, 1H), 2.08-1.95(m, 1H), 1.88-1.76(m, 1H),
1.62-1.36(m, 2H), 1.01-0.92(m, 3H).
ステップＣ：（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル
Figure 2014504631
 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（＋／−）−４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の室温溶液に加えた。溶液を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水、次いで、塩水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル（８９ｍｇ、９０％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.74-7.70(m, 2H), 7.69-7.66(s, 1H), 7.44-7.41(m, 1H),
7.40-7.36(m, 2H), 7.18-7.13(m, 2H), 6.91-6.86(m, 2H), 6.83-6.75(m, 1H),
5.16-5.12(m, 1H), 3.72-3.66(m, 5H), 2.66-2.60(m, 2H), 2.06-1.93(m, 1H),
1.86-1.74(m, 1H), 1.55-1.35(m, 2H), 0.99-0.91(m, 3H).
ステップＤ：（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
水酸化リチウム（１．０ｍＬ、水中１Ｎ、１．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル（８９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の室温溶液に加えた。溶液を、５時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（８４ｍｇ、９８％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.74-7.68(m, 3H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.39-7.34(m, 2H),
7.18-7.12(m, 2H), 6.91-6.85(m, 2H), 6.84-6.77(m, 1H), 5.17-5.11(m, 1H),
3.73-3.65(m, 2H), 2.71-2.64(m, 2H), 2.03-1.94(m, 1H), 1.86-1.74(m, 1H),
1.60-1.35(m, 2H), 0.99-0.91(m, 3H). MS(M+1): 475.9.
（実施例２０）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 ヨウ化銅（１．３１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、キノリン−８−オール（１．００ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．５ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を、混ぜ合わせて粉砕した。この混合物７８ｍｇを、２ドラムバイアル中の４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール（０．４００ｍｍｏｌ）に加えた。ジメチルスルホキシド（０．５００ｍＬ）中の中間体（２７）（１２３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥窒素流下でバイアルに加えた。バイアルに蓋をし、１２時間にわたって１２０℃においてオービタルシェーカー上でかき混ぜた。反応混合物を、真空中で濃縮した。
粗製の残渣に、メタノール（２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、および水酸化リチウム水溶液（２．０Ｍ、２．０ｍＬ）を加えた。反応物を、１２時間にわたって６０℃においてオービタルシェーカー上でかき混ぜた。反応混合物を、真空中で濃縮し、残った粗製の残渣を、１．０Ｍ塩酸水溶液（５．０ｍＬ）で注意深く酸性化した。得られた酸性化混合物を、真空中で濃縮した。
３−アミノプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１２．３ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．８９ｇ、４５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２．９ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）に懸濁した。この溶液のアリコート３．０ｍＬを、前の変換からの粗製の酸に移した。トリエチルアミン（０．１６７ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、一晩にわたってオービタルシェーカー上でかき混ぜた。反応混合物を、Ｓｉ−ジアミンスカベンジャー（約５．０当量）で処理し、オービタルシェーカー上で１２時間にわたってかき混ぜた。反応物を、シリカゲルプラグに通して濾過し、テトラヒドロフラン（３回）で洗浄した。合わせた有機濾液を、真空中で濃縮した。
粗製の残渣に、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）と、続いて、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。反応物を、１２時間にわたってオービタルシェーカー上でかき混ぜた。反応混合物を、真空中で濃縮した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（３９．７ｍｇ、４ステップで２３％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．２５分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):454.0。
（実施例２１）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（５０．３ｍｇ、４ステップで２９％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．７１分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):464.0。
（実施例２２）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（３１．４ｍｇ、４ステップで１８％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．４４分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):456.0。
（実施例２３）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（４０．１ｍｇ、４ステップで２４％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．３１分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):441.0。
（実施例２４）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、４−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（１５．２ｍｇ、４ステップで９％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．１９分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):450.0。
（実施例２５）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（２４．４ｍｇ、１４．１％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．３１分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):464.1。
（実施例２６）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、４−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（５７．５ｍｇ、４ステップで３６％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．１０分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):422.0。
（実施例２７）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（３８．６ｍｇ、４ステップで２３％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．４３分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):450.0。
（実施例２８）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（３４．４ｍｇ、４ステップで２３％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．２５分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):454.0。
（実施例２９）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、３−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（５２ｍｇ、４ステップで３２％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．０２分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):422.0。
（実施例３０）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（１８．７ｍｇ、４ステップで１２％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．０７分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):409.0。
（実施例３１）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、３−ブチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（１５．３ｍｇ、４ステップで９％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．４分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):464.0。
（実施例３２）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（５−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、５−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（５−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（３３．３ｍｇ、４ステップで１９％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．２３分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):466.0。
（実施例３３）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（３６．３ｍｇ、４ステップで２１％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．０７分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):452.0。
（実施例３４）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、４−ブチル−１Ｈ−イミダゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（５．９ｍｇ、４ステップで３％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．４５分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):464.1。
（実施例３５）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（２−シアノ−３，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、３，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（２−シアノ−３，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（３１．９ｍｇ、４ステップで１８％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．６分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):474.0。
（実施例３６）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−シアノ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−シアノ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（１９．９ｍｇ、４ステップで１２％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．４分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):460.0。
（実施例３７）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（２−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（２−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（３７．１ｍｇ、４ステップで２２％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．３６分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):446.0。
（実施例３８）
（＋／−）−３−（６−（１−（４−（３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、３−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（６−（１−（４−（３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸（４．４ｍｇ、４ステップで３％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．２４分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):450.0。
（実施例３９）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（２２．８ｍｇ、４ステップで１４％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．０７分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):436。
（実施例４０）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（４６．１ｍｇ、４ステップで２９％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．９３分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):408.0。
（実施例４１）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（２９．６ｍｇ、４ステップで１８％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．７４分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):447.0。
（実施例４２）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、３−エチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（１０．０ｍｇ、４ステップで６％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．０７分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):436.0。
（実施例４３）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（５．１ｍｇ、４ステップで３％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．４８分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):456.0。
（実施例４４）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４，５−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、４，５−ジエチル−１Ｈ−イミダゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４，５−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（５６．１ｍｇ、４ステップで３２％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．５０分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):464.0。
（実施例４５）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（４２．０ｍｇ、４ステップで２５％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．９７分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):436.0。
（実施例４６）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（３０．３ｍｇ、４ステップで１９％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．５８分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):423.0。
（実施例４７）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（４４．２ｍｇ、４ステップで２８％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．５９分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):409.0。
（実施例４８）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、２−ブチル−１Ｈ−イミダゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（８２ｍｇ、４ステップで４７％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．３６分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):464.1。
（実施例４９）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（４３．１ｍｇ、４ステップで２６％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．１９分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):436.0。
（実施例５０）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 マイクロ波バイアル中の１−プロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９５．２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（０．１７０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）に、ジメトキシメタン（３．３ｍＬ）中の中間体（２７）（１２３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液と、続いて、炭酸カリウムの水性溶液（２．０Ｍ、１．７ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし、１時間にわたって１００℃まで加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂を、テトラヒドロフラン（２×１．０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機濾液を、真空中で濃縮した。
粗製の残渣に、メタノール（２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、および水酸化リチウム水溶液（２．０ｍＬ、２．０Ｍ）を加えた。反応物を、１２時間にわたって６０℃においてオービタルシェーカー上でかき混ぜた。反応混合物を、真空中で濃縮し、残った粗製の残渣を、１．０Ｍ塩酸水溶液（５．０ｍＬ）で注意深く酸性化した。得られた酸性化混合物を、真空中で濃縮した。
３−アミノプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１２．３ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．８９ｇ、４５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２．９ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）に懸濁した。この溶液のアリコート３．０ｍＬを、前の変換からの粗製の酸に移した。トリエチルアミン（０．１６７ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、一晩にわたってオービタルシェーカー上でかき混ぜた。反応混合物を、Ｓｉ−ジアミンスカベンジャー（約５．０当量）で処理し、混合物を、オービタルシェーカー上で１２時間にわたってかき混ぜた。反応物を、シリカゲルのプラグに通して濾過し、テトラヒドロフラン（３回）で洗浄した。合わせた有機濾液を、真空中で濃縮した。
粗製の残渣に、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）と、続いて、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。反応物を、周囲温度において１２時間にわたってオービタルシェーカー上でかき混ぜた。粗製の反応混合物を、真空中で濃縮した。粗製の材料を、アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（５６．１ｍｇ、４ステップで３３％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．１１分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):450.0。
（実施例５１）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、実施例５０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物（３．８ｍｇ、４ステップで２％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．６５分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):408.0。
（実施例５２）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、実施例５０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（４０．３ｍｇ、４ステップで２４％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．１４分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):437.0。
（実施例５３）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、実施例５０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（５３．５ｍｇ、４ステップで３０％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．４２分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):490.0。
（実施例５４）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、実施例５０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（２．５ｍｇ、４ステップで２％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．８５分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):422.0。
（実施例５５）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、実施例５０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（７．０ｍｇ、４ステップで４％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．８６分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):436.0。
（実施例５６）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、実施例５０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（１．８ｍｇ、４ステップで１％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．６２分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):408.0。
（実施例５７）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、実施例５０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（８．１ｍｇ、４ステップで５％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．８５分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):422.0。
（実施例５８）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、実施例５０について記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（２１ｍｇ、４ステップで１２％）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．８１分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):450.0。
（実施例５９）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを使用し、実施例１９について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.00-7.97(m, 1H), 7.84-7.80(m, 1H), 7.73-7.68(m, 2H),
7.46-7.36(m, 4H), 6.90-6.84(m, 2H), 6.77-6.70(m, 1H), 5.18-5.11(m, 1H),
3.74-3.66(m, 2H), 2.72-2.66(m, 2H), 2.02-1.93(m, 1H), 1.85-1.74(m, 1H),
1.59-1.36(m, 2H), 0.99-0.91(m, 3H). MS(M-1): 474.0.
（実施例６０）
３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸実施例５９を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相：８０／２０ ＣＯ２／メタノール。流速：１０．０ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：３．６６分。
（実施例６１）
３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸実施例５９を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ。寸法：１０ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相：８０／２０ ＣＯ２／メタノール。流速：１０．０ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：４．８１分。
（実施例６２）
（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル
Figure 2014504631
 中間体（２５）（４２．１ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．８ｍＬ）に溶かした。中間体（２３）（５４．４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）と、続いて、デカボラン（１３．１ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１８時間にわたって室温において撹拌し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜１００％酢酸エチル）により精製すると、白色の固体として（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル（８１．３ｍｇ、９２％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.61(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.76-7.66(m, 4H), 7.53(d, J=7.2Hz, 2H),
7.42-7.31(m, 4H), 7.26-7.19(m, 1H), 6.94(m, 1H), 6.81-6.74(m, 1H), 4.41-4.34(m,
1H), 3.73-3.66(m, 5H), 2.66-2.60(m, 2H), 1.94-1.72(m, 2H), 1.50-1.29(m, 2H),
0.98-0.90(m, 3H). MS(M+1): 498.4.
ステップＢ：（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル（８２．１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶かした。１Ｎ水酸化ナトリウム（０．３３ｍＬ）を加え、反応物を、２４時間にわたって室温において撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。粗製の残渣を、水に取り、ｐＨ＝３まで１Ｎ塩酸で酸性化した。白色の沈殿物が形成した。固体を濾別し、真空下で乾燥すると、灰色がかった白色の固体として（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（６１．６ｍｇ、７７％）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.57(d, J=1.0Hz, 1H), 7.96(d, J=0.8Hz, 1H), 7.78-7.69(m, 3H),
7.61-7.50(m, 3H), 7.47(d, J=8.4Hz, 2H), 7.38-7.31(m, 2H), 7.24-7.16(m, 1H),
7.05(dd, J=8.9, 3.0Hz, 1H), 4.48-4.41(m, 1H), 3.63-3.55(m, 2H), 2.60(t,
J=6.9Hz, 2H), 1.94-1.69(m, 2H), 1.58-1.33(m, 2H), 0.96(t, J=7.4Hz, 3H).
MS(M+1): 484.4.
（実施例６３）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（１２）を使用して実施例６２について記載されているものに類似した方法により調製した。1HNMR(400MHz, CD3OD, δ): 7.91(d, 1H), 7.72(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.44(d, 2H), 7.23(d, 2H),
6.58(d, 2H), 4.39(m, 1H), 3.59(m, 2H), 2.60(m, 2H), 1.84-1.80(m, 1H),
1.74-1.68(m, 1H), 1.50-1.48(m, 1H), 1.40-1.35(m, 1H), 0.94(m, 3H). MS(M+1):
425.3.
（実施例６４）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−６−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチン酸
Figure 2014504631
 マイクロ波反応バイアルに、中間体（１４）（１８０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（５ｍＬ）を装入した。６−クロロニコチン酸メチル（１１４ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３１３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波照射下で１５時間にわたって１３０℃まで加熱した。混合物を濃縮し、粗製の残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（＋／−）−６−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチン酸メチル（３０ｍｇ）が得られた。
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（＋／−）−６−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチン酸メチル（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．１０３ｍＬ、水中２Ｎ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩にわたって５０℃において撹拌した。混合物を、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、白色の固体として６−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチン酸（２５ｍｇ、８７％）が得られた。MS(M+1):419.1。
ステップＢ：（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル
Figure 2014504631
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（＋／−）−６−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（６７．７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４５分にわたって撹拌した。３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（２４．６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６１．５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウムで希釈した。溶液を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、茶色の油として、３−（６−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル（５０ｍｇ、８３％）が得られた。MS(M+1):504.1。
ステップＣ：（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
３−（６−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（０．３８７ｍＬ、水中２Ｎ、０．７７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ ＯＤＳ−Ｈ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；モディファイアー：ギ酸０．２２５％；グラジエント：水中１０〜８０％アセトニトリル）により精製すると、（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸（２５ｍｇ、５２％）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.70(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.74(d, 2H),
7.53(d, 2H), 6.59(d, 1H), 5.12-5.02(m, 1H), 3.57(m, 2H), 2.59(m, 2H), 1.89-1.69(m,
2H), 1.68-1.58(m, 1H), 1.02(d, 3H), 0.98(d, 3H). MS(M+1): 490.5.
（実施例６５）
（＋／−）−３−（４−（２−シクロプロピル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（２−シクロプロピル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の中間体（１６）（５０．０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、中間体（２９）（６２．２ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（７９．１ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルの間で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（＋／−）−４−（２−シクロプロピル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）安息香酸メチル（３２ｍｇ、３３％）が得られた。1HNMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.95-7.93(m, 3H), 7.79(s, 1H), 7.45-7.33(m, 4H), 6.84(d, 2H),
5.19(m, 1H), 3.83(s, 3H), 1.99-1.94(m, 1H), 1.64-1.55(m, 1H), 0.79-0.69(m, 1H),
0.46-0.42(m, 2H), 0.10--0.10(m, 2H).
ステップＢ：（＋／−）−３−（４−（２−シクロプロピル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル
Figure 2014504631
 メタノール（１．２ｍＬ）および水（０．２Ｌ）中の（＋／−）−４−（２−シクロプロピル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）安息香酸メチル（１０４ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温において水酸化リチウム一水和物（５０．０８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、一晩にわたって撹拌した。反応混合物を、水中に注ぎ、１Ｎ塩酸でｐＨ＝６まで酸性化した。溶液を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８４ｍＬ）に溶かし、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（９５．８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）と、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（５０．９ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において３０分にわたって撹拌した。次いで、３−アミノプロピオン酸メチル（２３．４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、４８時間にわたって撹拌した。反応混合物を、塩水と酢酸エチルの間で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（２−シクロプロピル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル（９２ｍｇ、７６％）が得られた。MS(M+Na):524.1。
ステップＣ：（＋／−）−３−（４−（２−シクロプロピル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ベンズアミド）プロパン酸
メタノール（０．９ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の３−（４−（２−シクロプロピル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（３８．４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、一晩にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、水中に注ぎ、ｐＨ＝６まで１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（２−シクロプロピル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ベンズアミド）プロパン酸（５２ｍｇ、５９％）が得られた。1HNMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.47(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.50(d, 2H), 7.42(d, 2H),
6.92(d, 2H), 5.34(m, 1H), 3.53(m, 2H), 2.48(m, 2H), 1.98-1.94(m, 1H),
1.60-1.58(m, 1H), 0.75-0.77(m, 1H), 0.42-0.33(m, 2H), 0.08-0.01(m, 2H).
MS(M+Na): 510.3.
（実施例６６）
（＋／−）−３−（４−（シクロペンチル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（３７）を使用して実施例６５について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.55(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.78(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.51(d, 2H),
6.99(d, 2H), 5.15(d, 1H), 3.64-3.60(m, 2H), 2.65-2.61(m, 2H), 2.50-2.41(m, 1H),
1.97-1.90(m, 1H), 1.80-1.38(m, 7H). MS(M+1): 502.3.
（実施例６７）
３−（４−（シクロペンチル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（シクロペンチル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸実施例６６を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：１０×２５０ｍｍ。移動相：７０／３０ ＣＯ２／２−プロパノール。流速：１０．０ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：４．２４分。
（実施例６８）
３−（４−（シクロペンチル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（シクロペンチル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸実施例６６を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：１０×２５０ｍｍ。移動相：７０／３０ ＣＯ２／２−プロパノール。流速：１０．０ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：６．００分。
（実施例６９）
（＋／−）−３−（４−（シクロブチル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（４５）を使用して実施例６５について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.56(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.48(d, 2H),
7.01(d, 2H), 5.27-5.25(m, 1H), 3.63-3.60(m, 2H), 2.88-2.78(m, 1H), 2.65-2.59(m,
2H), 2.21-2.00(m, 3H), 2.00-1.70(m, 3H). MS(M+1): 488.5.
（実施例７０）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例１９について記載されているものに類似した方法により調製した。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．４８分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):475.98。
（実施例７１）
（＋／−）−３−（４−（３，３−ジメチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（４２）を使用して実施例６５について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.57(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.79(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.49(d, 2H),
6.99(d, 2H), 5.47-5.45(m, 1H), 3.64-3.60(m, 2H), 2.65-2.61(m, 2H), 2.12-2.05(m,
1H), 1.66-1.63(m, 1H), 1.08(s, 9H). MS(M+1): 504.4.
（実施例７２）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例１９について記載されているものに類似した方法により調製した。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．６３分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):489.98。
（実施例７３）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを使用して実施例１９について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.99(s, 1H), 7.76(d, J=8.2Hz, 2H), 7.57-7.63(m, 2H), 7.46(d,
J=8.4Hz, 2H), 6.99-7.05(m, 2H), 5.35(dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H), 3.55-3.62(m, 2H),
2.59(t, J=6.9Hz, 2H), 1.94-2.05(m, 1H), 1.76-1.87(m, 1H), 1.36-1.61(m, 2H),
0.96(t, 3H). MS(M+1): 477.1.
（実施例７４）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、３−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例１９について記載されているものに類似した方法により調製した。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．５７分（Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):490.04。
（実施例７５）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールを使用して実施例１９について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.75-7.70(m, 2H), 7.40-7.35(m, 2H), 7.23(s, 1H), 7.11-7.05(m,
2H), 6.93-6.85(m, 3H), 5.16-5.11(m, 1H), 3.73-3.67(m, 2H), 2.71-2.65(m, 2H),
2.31(s, 3H), 2.03-1.94(m, 1H), 1.84-1.74(m, 1H), 1.58-1.48(m, 1H), 1.47-1.37(m,
1H), 0.98-0.92(m, 3H). MS(M+1): 490.3.
（実施例７６）
（＋／−）−３−（４−（シクロプロピル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（１９）を使用して実施例６５について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.00(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.73(m, 2H), 7.44-7.42(m, 4H),
6.89-6.87(m, 2H), 6.77-6.76(m, 1H), 4.69-4.67(m, 1H), 3.74-3.70(m, 2H),
2.71-2.69(m, 2H), 1.38-1.34(m, 1H), 0.73-0.68(m, 1H), 0.63-0.46(m, 3H).
MS(M+1): 474.4, MS(M+23): 496.3.
（実施例７７）
（＋／−）−３−（４−（２−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2014504631
 トルエン（２ｍＬ）中の中間体（１７）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および中間体（２９）（１０３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、トリブチルホスフィン（１２９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と、続いて、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１３４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、周囲温度まで温め、一晩にわたって撹拌した。塩水（２０ｍＬ）を加え、混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、３２％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.93(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.37-7.32(m, 2H), 7.30-7.20(m, 4H),
6.81-6.79(m, 2H), 4.78(d, 1H), 3.47-3.43(m, 2H), 2.31-2.27(m, 2H), 2.10-2.05(m,
1H), 1.44(s, 9H), 1.21(s, 9H), 0.97(d, 3H), 0.85(d, 3H).
ステップＢ：（＋／−）−３−（４−（２−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の室温溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を、３時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（２−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸（１１．４ｍｇ、２４％）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.53(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.76(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.45(d, 2H),
6.97(d, 2H), 5.06(d, 1H), 3.61-3.58(m, 2H), 2.62-2.59(m, 2H), 2.21-2.11(m, 1H),
1.08(d, 3H), 0.93(d, 3H). MS(M+1): 476.4.
（実施例７８）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（４６）を使用して実施例７７について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO,
δ): 8.97(s, 1H), 8.49-8.47(m, 1H), 8.11(s, 1H),
7.80-7.78(d, 2H), 7.69-7.65(m, 2H), 7.49-7.47(m, 2H), 7.05-7.01(m, 2H),
5.40-5.37(m, 1H), 3.51-3.40(m, 2H), 2.50-2.46(m, 2H), 2.00-1.81(m, 2H),
0.96-0.92(m, 3H). MS(M+1): 462.5.
（実施例７９）
（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ブトキシ）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（４１）を使用して実施例１９について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 7.78-7.77(m, 3H), 7.50-7.44(m,4H), 7.39(s, 1H), 6.96-6.92(m, 2H),
5.33-5.31(m,1H), 3.75(s, 3H), 3.67-3.59(m, 2H), 2.64-2.60(m, 2H), 2.05-1.95(m,
1H), 1.87-1.61(m, 1H), 1.61-1.41(m, 2H), 0.98-0.94(m, 3H). MS(M+1): 438.1.
（実施例８０）
（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（１５）を使用して実施例７７について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.52(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.76(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.47(d, 2H),
6.97(d, 2H), 5.39-5.36(m, 1H), 3.61-3.57(m, 2H), 2.62-2.58(m, 2H), 2.00-1.92(m,
1H), 1.89-1.82(m, 1H), 1.63-1.57(m, 1H), 1.02-0.97(m, 6H). MS(M+1): 490.5.
（実施例８１）
３−（４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、実施例８０の化合物を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：１０×２５０ｍｍ。移動相：７０／３０ ＣＯ２／２−プロパノール。流速：１０．０ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：３．３９分（溶出された第二ピーク）。
（実施例８２）
（＋／−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１４ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．４ｍＬ）中の中間体（２６）（１１９．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸エチル（９８．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１７８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。１８時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％酢酸エチル）により精製すると、油として（＋／−）−４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸エチル（１４０ｍｇ、６９％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.02(d, J=8.8Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.40(d, J=8.2Hz,
2H), 6.57(s, 2H), 5.16(dd, J=7.9, 5.0Hz, 1H), 4.37(q, J=7.0Hz, 2H),
2.06-1.91(m, 1H), 1.88(s, 6H), 1.86-1.74(m, 1H), 1.54-1.41(m, 2H), 1.38(t,
J=7.1Hz, 3H), 0.96(t, J=7.3Hz, 3H). MS(M+1): 461.
ステップＢ：（＋／−）−４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸
Figure 2014504631
 ４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸エチル（１３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、水（０．５９ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５９１ｍＬ）、およびメタノール（０．５９ｍＬ）を加えた。次いで、水酸化リチウム一水和物（６１５．０ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、真空中で濃縮した。残渣を、クエン酸（５％）でｐＨ＝３まで酸性化した。混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、白色の固体として（＋／−）−４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸（１２０ｍｇ、９５％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.07(d, J=8.4Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.45(d, J=8.2Hz,
2H), 6.58(s, 2H), 5.18(dd, J=8.0, 4.9Hz, 1H), 2.04-1.92(m, 1H), 1.89(s, 6H),
1.87-1.75(m, 1H), 1.61-1.36(m, 2H), 0.97(t, J=7.4Hz, 3H). MS(M+1): 433.
ステップＣ：（＋／−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
Figure 2014504631
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８８ｍＬ）を、４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸（１２２．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（８６．６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２１４．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。４時間にわたって撹拌した後、反応物を、飽和塩化アンモニウムで希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２５％酢酸エチル）により精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（１１７ｍｇ、７８％収率）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.87(s, 1H), 7.73(d, J=8.0Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.39(d, J=8.2Hz,
2H), 6.84(d, J=5.9Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 5.15(dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H), 4.17(q,
J=7.1Hz, 2H), 3.71(q, J=6.0Hz, 2H), 2.63(t, J=5.7Hz, 2H), 2.04-1.91(m, 1H),
1.88(s, 6H), 1.86-1.71(m, 1H), 1.58-1.33(m, 2H), 1.26(t, J=7.0Hz, 3H), 0.96(t,
J=7.4Hz, 3H). MS(M+1): 532.
ステップＤ：（＋／−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（１１７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水（０．５５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５５ｍＬ）、およびメタノール（０．５５ｍＬ）を加えた。次いで、水酸化リチウム一水和物（５０８ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を濃縮し、クエン酸（１０％）でｐＨ＝３まで酸性化した。白色の沈殿物が形成した。固体を濾過し、水ですすぎ、真空下で乾燥すると、白色の固体として（＋／−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（９０ｍｇ、８１％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.88(s, 1H), 7.73(d, J=8.2Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.39(d, J=8.4Hz,
2H), 6.80(t, J=5.9Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.16(dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H), 3.71(q,
J=5.9Hz, 2H), 2.69(t, J=5.8Hz, 2H), 2.04-1.91(m, 1H), 1.88(s, 6H), 1.86-1.67(m,
1H), 1.63-1.31(m, 2H), 0.96(t, J=7.3Hz, 3H). MS(M+1): 504.
（実施例８３）：（Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、実施例８２の化合物を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：１０×２５０ｍｍ。移動相：８０／２０ ＣＯ２／２−プロパノール。流速：１０．０ｍＬ／分。モディファイアー：０．２％イソプロピルアミン。保持時間：３．２３分。
あるいは、（Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、実施例８３の化合物は、下記の通りキラル合成により調製することができる。
ステップＡ：（Ｓ）−４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の中間体（５６）（４．５１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）および中間体（２６）（５．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３．１ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。トリブチルホスフィン（７．８６ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を、室温において滴下添加し、３０℃未満に内温を維持した。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタンおよび塩酸（１Ｎ）で希釈した。混合物を、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜８％酢酸エチル）により精製すると、油として（Ｓ）−４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸エチル（６．９ｇ、７４％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.02(d, J=8.8Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.40(d, J=8.2Hz,
2H), 6.57(s, 2H), 5.16(dd, J=7.9, 5.0Hz, 1H), 4.37(q, J=7.0Hz, 2H),
2.06-1.91(m, 1H), 1.88(s, 6H), 1.86-1.74(m, 1H), 1.54-1.41(m, 2H), 1.38(t,
J=7.1Hz, 3H), 0.96(t, J=7.3Hz, 3H). MS(M+1): 461.
ステップＢ：（Ｓ）−４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸
Figure 2014504631
 （Ｓ）−４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸エチル（１１．８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水（３２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３２．０ｍＬ）、およびメタノール（３２．０ｍＬ）を加えた。次いで、水酸化リチウム一水和物（２．１５ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、室温において撹拌した。１．５時間後、別の水酸化リチウム一水和物（１．０７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物を濃縮した。粗製の残渣を、水に溶かし、溶液を、１Ｎ塩酸でｐＨ＝３まで酸性化した。白色の沈殿物が形成した。固体を濾過し、水ですすぎ、真空下で乾燥すると、白色のガムとして（Ｓ）−４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸（１１．１ｇ、１００％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.07(d, J=8.4Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.45(d, J=8.2Hz,
2H), 6.58(s, 2H), 5.18(dd, J=8.0, 4.9Hz, 1H), 2.04-1.92(m, 1H), 1.89(s, 6H),
1.87-1.75(m, 1H), 1.61-1.36(m, 2H), 0.97(t, J=7.4Hz, 3H). MS(M+1): 433.
ステップＣ：（Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
Figure 2014504631
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７．６ｍＬ）を、（Ｓ）−４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸（６．１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（４．３３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１０．７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１２．３ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、無色のガムとして（Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（７．０７ｇ、９４％収率）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.87(s, 1H), 7.73(d, J=8.0Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.39(d, J=8.2Hz,
2H), 6.84(d, J=5.9Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 5.15(dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H), 4.17(q,
J=7.1Hz, 2H), 3.71(q, J=6.0Hz, 2H), 2.63(t, J=5.7Hz, 2H), 2.04-1.91(m, 1H),
1.88(s, 6H), 1.86-1.71(m, 1H), 1.58-1.33(m, 2H), 1.26(t, J=7.0Hz, 3H), 0.96(t,
J=7.4Hz, 3H). MS(M+1): 532.
ステップＤ：（Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
（Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（６．９５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水（３３．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３３．０ｍＬ）、およびメタノール（３３．０ｍＬ）を加えた。次いで、水酸化リチウム一水和物（１．１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、１３時間にわたって室温において撹拌した。反応物を濃縮した。粗製の残渣を、水に溶かし、溶液を、１Ｎ塩酸でｐＨ＝４まで酸性化した。白色の沈殿物が形成した。固体を濾過し、水ですすぎ、真空下で乾燥すると、白色の固体として（Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（５．７ｇ、８７％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.88(s, 1H), 7.73(d, J=8.2Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.39(d, J=8.4Hz,
2H), 6.80(t, J=5.9Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.16(dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H), 3.71(q, J=5.9Hz,
2H), 2.69(t, J=5.8Hz, 2H), 2.04-1.91(m, 1H), 1.88(s, 6H), 1.86-1.67(m, 1H),
1.63-1.31(m, 2H), 0.96(t, J=7.3Hz, 3H). MS(M+1): 504.
（Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、実施例８３の化合物の別の代替合成は、下記の通りキラル合成により提供される。
ステップＡ：（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸
Figure 2014504631
 中間体（５６）（３．２５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２５．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）、およびメタノール（２５．０ｍＬ）を加えた。次いで、水酸化リチウム一水和物（１．２３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、室温において撹拌した。２．５時間後、反応物を濃縮した。粗製の残渣を、酢酸エチルに溶かし、溶液を、１Ｎ塩酸でｐＨ＝３まで酸性化した。混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、白色の固体として（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸（２．６３ｇ、９３％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.09(d, J=8.2Hz, 2H), 7.46(d, J=8.2Hz, 2H), 4.79(dd, J=7.6,
5.5Hz, 1H), 1.86-1.76(m, 1H), 1.76-1.64(m, 1H), 1.54-1.40(m, 1H), 1.40-1.27(m,
1H), 0.95(t, J=7.3Hz, 3H). MS(M-1): 193.
ステップＢ：（Ｒ）−３−（４−（１−ヒドロキシブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
Figure 2014504631
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６．９ｍＬ）を、（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸（２．６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（４．１６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１０．３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１１．８ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、油として（Ｒ）−３−（４−（１−ヒドロキシブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（３．９７ｇ、１００％収率）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.75(d, J=8.2Hz, 2H), 7.40(d, J=8.0Hz, 2H), 6.83(br. s., 1H),
4.74(t, J=8.2Hz, 1H), 4.18(q, J=7.1Hz, 2H), 3.73(q, J=5.9Hz, 2H), 2.64(t,
J=6.4Hz, 2H), 1.87(br. s., 1H), 1.84-1.62(m, 2H), 1.49-1.30(m, 2H), 1.28(t,
J=7.1Hz, 3H), 0.93(t, J=7.3Hz, 3H). MS(M+1): 294.
ステップＣ：（Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（４９．２ｍＬ）中の（トルエンと）共沸乾燥させた（Ｒ）−３−（４−（１−ヒドロキシブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（２．６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジピペリジン（３．８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温においてトリブチルホスフィン（３．９ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、中間体（２６）（２．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、少しずつ加えた。混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、次いで、水酸化ナトリウム（１Ｎ）で２回、水で１回、塩酸（１Ｎ）で１回、最後に、塩水で１回抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、無色のガムとして（Ｓ）−４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸エチル（３．５３ｇ、７５％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.87(s, 1H), 7.73(d, J=8.0Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.39(d, J=8.2Hz,
2H), 6.84(d, J=5.9Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 5.15(dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H), 4.17(q,
J=7.1Hz, 2H), 3.71(q, J=6.0Hz, 2H), 2.63(t, J=5.7Hz, 2H), 2.04-1.91(m, 1H),
1.88(s, 6H), 1.86-1.71(m, 1H), 1.58-1.33(m, 2H), 1.26(t, J=7.0Hz, 3H), 0.96(t,
J=7.4Hz, 3H). MS(M+1): 532.キラルＳＦＣ。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６×２５０ｍｍ。移動相：８０／２０ ＣＯ２／エタノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：３．０５分。
ステップＤ：（Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
（Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（３．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、テトラヒドロフラン（１６．５ｍＬ）、メタノール（１６．５ｍＬ）、および水酸化ナトリウム（１Ｎ）（１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を濃縮した。粗製の残渣を、水に溶かし、溶液を、１Ｎ塩酸でｐＨ＝３まで酸性化した。白色の沈殿物が形成した。固体を濾過し、水ですすぎ、真空下で乾燥すると、白色の固体として（Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（２．８７ｇ、８７％）が得られた。再結晶を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを使用して行うと、結晶性の化合物が得られた。結晶性の化合物を、粉末Ｘ線回折により特徴付けると、実質的に図１に示されるようなスペクトルを得ることができる。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.88(s, 1H), 7.73(d, J=8.2Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.39(d, J=8.4Hz,
2H), 6.80(t, J=5.9Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.16(dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H), 3.71(q,
J=5.9Hz, 2H), 2.69(t, J=5.8Hz, 2H), 2.04-1.91(m, 1H), 1.88(s, 6H), 1.86-1.67(m,
1H), 1.63-1.31(m, 2H), 0.96(t, J=7.3Hz, 3H). MS(M+1): 504. Mp 157-159℃. [α]D=-43.8(c=1; CHCl3).
実施例８３の化合物のさらなる合成は、下に提供される。
Figure 2014504631
ステップ（１）：（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸メチル
テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中のボランジエチルアニリン錯体（２０．６ｇ、２５．２ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃において、（ｓ）−メチルオキサザボリリジン（ｏｘａｚａｂｏｒｉｌｉｄｉｎｅ）（６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中のケトン（２６．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液を、２．５時間かけて加えた。反応物を、１０分撹拌した後、メタノール（１５．３ｍＬ）でクエンチした。クエンチした溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（１２５ｍＬ）を加え、生成物を、ヘプタン（２×１３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、１Ｍ ＨＣｌ（１２５ｍＬ）で洗浄し、２５０ｍＬの最終体積まで濃縮した。溶液を、−１０℃まで冷却し、生成物を濾過し、冷ヘプタンで洗浄すると、白色の固体として（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸メチル（２３．３ｇ、８９％収率）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.99(d, J=8.4Hz, 2H), 7.39(d, J=8.4Hz, 2H), 4.73(dd, J=7.4, 5.9Hz,
1H), 3.89(s, 3H), 1.81-1.61(m, 2H), 1.47-1.26(m, 2H), 0.92(t, J=7.4Hz, 3H).
Figure 2014504631
ステップ（１ｓ）：３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール
Ｎ−メチルピロリドン（３８ｍＬ）および水（３８ｍＬ）中の臭化アリール（中間体７）（１５．３ｇ、４９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（９．５０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリジンアセトン（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｉｎｅａｃｅｔｏｎｅ））ジパラジウム（０．４４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルＸ−Ｐｈｏｓ（０．４１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、９０℃まで加熱した。３０分後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）を加えた。溶液を、濃ＨＣｌ（９ｍＬ）で酸性化した。水相を分け、有機層を、０．５Ｍ三塩基性リン酸カリウム溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、トルエン（７５ｍＬ）を加えた。トルエン溶液を、０℃まで冷却し、濾過すると、灰色がかった白色の固体として３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（９．２１ｇ、７５％収率）が得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 9.71(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.09(s, 1H), 6.57(s, 1H), 1.82(s, 6H).
ステップ（２、３、４）：（Ｓ）−４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸トロメタミン塩。
Figure 2014504631
ステップ（２）：（Ｒ）−４−（１−（メチルスルホニルオキシ）ブチル）安息香酸メチル：
トリエチルアミン（６．３２ｇ、６２ｍｍｏｌ）を含有するメチルｔ−ブチルエーテル（８０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸メチル、中間体（２６）（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃においてゆっくりと塩化メタンスルホニル（６．０５ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を濾過し、トリエチルアミン塩を除去し、溶液を、単離することなく次のステップで使用した。
ステップ（３）：（Ｓ）−４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸メチル：
２−メチルテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（中間体２６）（１２．６ｇ、４９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２３．５ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびステップ２からのメシレートの溶液を加えた。反応物を、５時間にわたって６５℃まで加熱した。次いで、反応物を、室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）を加えた。水層を分け、有機溶液を、単離することなく次のステップで使用した。
ステップ（４）：（Ｓ）−４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸トロメタミン塩：
ステップ３からの溶液に、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２９ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）を加えた。溶液を、６時間にわたって３５℃まで加熱した。室温まで冷却した後、溶液を、濃ＨＣｌ（１２．４ｍＬ）で酸性化した。反応物を、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、残渣を、アセトニトリル（１００ｍＬ）に取った。水（５ｍＬ）中のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（５．８２ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと加えた。得られたスラリーを、０℃まで冷却した。生成物を濾過し、アセトニトリルで洗浄すると、白色の固体として所望の塩（２０．５ｇ、７７％収率）が得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 8.53(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.80(d, J=8.2Hz, 2H), 7.35(d, J=8.2Hz,
2H), 6.74(s, 2H), 5.38(dd, J=7.4, 5.1Hz, 1H), 3.37(s, 6H), 1.94-1.85(m, 1H),
1.79(s, 6H), 1.76-1.68(m, 1H), 1.45-1.29(m, 2H), 0.89(t, J=7.5Hz, 3H).
ステップ（５〜６）：（Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸：
Figure 2014504631
ステップ（５）：（Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル
２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のトロメタミン塩（２０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に、β−アラニンエチルエステル（７．０８ｇ、４５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（８．２５ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（７．３１ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２時間にわたって２０℃において撹拌した。反応物を、水（２×７２ｍｌ）で洗浄し、有機溶液を、単離することなく次のステップで使用した。
ステップ（６）：（Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸：
ステップ５からの溶液に、メタノール（４０ｍＬ）、水（５４ｍＬ）および水酸化ナトリウム（４．３４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、３０℃において１時間撹拌した。溶液を、濃ＨＣｌ（９．３３ｍＬ）で酸性化し、水相を分けた。有機溶液を、１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣を、アセトニトリル（３００ｍＬ）に取った。溶液を、０℃まで冷却し、５時間にわたって撹拌した。固体生成物を濾過し、冷アセトニトリルで洗浄すると、白色の固体として所望の化合物（１４．６ｇ、８０％収率）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.38(d, J=8.3Hz,
2H), 6.89(t, J=6.2Hz, 1H), 6.55(s, 2H), 5.15(dd, J=7.8, 4.6Hz, 1H), 3.68(q,
J=6.2Hz, 2H), 2.65(t, J=6.2Hz, 2H), 1.95(m, 1H), 1.86(s, 6H), 1.78(m, 1H),
1.55-1.38(m, 2H), 0.94(t, J=7.4Hz, 3H).最終化合物を、アセトニトリル（５体積）から再結晶した。化合物を、８０℃まで加熱し、次いで、０℃まで冷却すると、９９．０１％の純度が得られた。
（実施例８４）
（Ｒ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、実施例８２の化合物を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：１０×２５０ｍｍ。移動相：８０／２０ ＣＯ２／２−プロパノール。流速：１０．０ｍＬ／分。モディファイアー：０．２％イソプロピルアミン。保持時間：３．６５分。
（実施例８５）
（＋／−）−３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（４９）および４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例１９について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.62(s, 1H), 8.42(d, J=2.3Hz, 1H), 8.03(dd, J=9.0, 2.9Hz, 1H),
7.94(s, 1H), 7.76-7.72(m, 2H), 7.49-7.44(m, 2H), 6.99-6.93(m, 1H), 6.09(dd,
J=7.9, 5.6Hz, 1H), 3.63-3.55(m, 2H), 2.60(t, J=6.9Hz, 2H), 2.08-1.96(m, 1H),
1.90-1.78(m, 1H), 1.54-1.33(m, 2H), 0.98-0.92(m, 3H). MS(M+1): 477.3.
（実施例８６）
（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ブチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の中間体（２０）（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および中間体（３８）（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の０℃混合物に、トリフェニルホスフィン（２５２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と、続いて、アゾジカルボン酸ジエチル（１６７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩にわたって４０℃において撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（＋／−）−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ブチル）安息香酸メチル（１７０ｍｇ、８４％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.60(s, 1H), 7.97-7.93(m, 3H), 7.75(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.34(d,
2H), 7.20-7.17(m, 1H), 5.13-5.10(m ,1H), 3.83(s, 3H), 2.01-1.95(m, 1H) ,
1.81-1.78(m, 1H), 1.48-1.47(m, 1H), 1.38-1.36(m, 1H), 0.92-0.89(m, 3H).
ステップＢ：（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ブチル）安息香酸メチル（１７０．０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、２Ｎ水酸化リチウム（６１０μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩にわたって５０℃において撹拌した。反応物を、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、無色の固体１６４ｍｇが得られた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の粗製の残渣１００ｍｇの溶液に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４５分にわたって撹拌し、次いで、３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（５１．１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウムで希釈し、層を分離した。有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、水（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした。２Ｎ水酸化リチウム（３３０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ ＯＤＳ−Ｈ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；モディファイアー：ギ酸０．２２５％；グラジエント：水中４７〜６７％アセトニトリル）により精製すると、無色の固体として（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（９０ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.71(s, 1H), 7.98(m, 1H), 7.84(s, 1H), 7.71-7.69(m, 3H),
7.42-7.35(m, 3H), 5.33-5.30(m, 1H), 3.53-3.50(m, 2H), 2.54-2.51(m, 2H),
1.97-1.92(m, 1H) , 1.79-1.73(m, 1H), 1.49-1.38(m, 1H), 1.37-1.34(m, 1H),
0.90(t, 3H). MS(M+1): 477.5.
（実施例８７）
（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（５０）を使用して実施例８６について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.43(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.14(d, 1H), 7.80-7.78(m, 2H),
7.57-7.55(m, 1H), 7.47-7.44(m, 3H), 5.44-5.41(m, 1H), 3.61-3.57(m, 2H),
2.62-2.58(m, 2H), 2.06-2.03(m, 1H), 1.89-1.85(m, 1H), 1.57-1.55(m, 1H),
1.47-1.43(m, 1H), 1.00-0.96(m, 3H). MS(M+1): 477.2.
（実施例８８）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2014504631
 エタノール（１２０ｍＬ）中の（４−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（８．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（８．３ｇ、０．０５ｍｏｌ）の混合物を、１時間にわたって還流状態まで加熱した。次いで、反応物を、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水性相を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油として１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（７．７ｇ、９７％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.82(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.59(d, J=9.2Hz, 2H), 6.97(d, J=9.2Hz,
2H), 6.43(m, 1H), 3.83(s, 3H).
ステップＢ：４−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（７．２ｇ、０．０４２ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．３ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を加えた。反応物を、３時間にわたって室温において撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として４−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（８．９ｇ、８４％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.83(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.52(d, J=8.8Hz, 2H), 6.97(d, J=8.8Hz,
2H), 3.84(s, 3H).
ステップＣ：１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
Figure 2014504631
 無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（５０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（０．９５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、−７８℃において２時間にわたって撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１時間にわたって−７８℃において、次いで、２時間にわたって室温において撹拌し続けた。反応物を、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油として１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（８０ｍｇ、２０％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.95(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.62(d, J=9.2Hz, 2H),
7.01(d, J=9.2Hz, 2H), 3.86(s, 3H).
ステップＤ：１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水酸化アンモニウム（３ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ素（１３８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、５時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、飽和チオ硫酸ナトリウム（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の固体として１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（７８ｍｇ、１００％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.19(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.56(d, J=9.2Hz, 2H), 7.01(d, J=9.2Hz,
2H), 3.86(s, 3H).
ステップＥ：１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Figure 2014504631
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１１５ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃において三臭化ホウ素（４３１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を、室温まで温め、１６時間にわたって撹拌した。反応物を、メタノール（０．５ｍＬ）および水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の固体として１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（４６ｍｇ、４３％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.89(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.62(d, J=9.2Hz, 2H),
6.90(d, J=9.2Hz, 2H).
ステップＦ：（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
表題化合物は、中間体（４８）、１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジエチルを使用して実施例７７について記載されているものに類似した方法により調製した。分析用ＬＣＭＳ：保持時間１．３１０分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):433.2。
（実施例８９）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（１−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 中間体（２７）（１１１ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール（３９．４ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８．６ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、トランス−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（９．０μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２ｍＬ）と混ぜ合わせた。反応物を、１６時間にわたって還流し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルと水／水酸化アンモニウムの間で分配した。有機層を、０．５Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、澄明な油として（＋／−）−４−（１−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸メチル（０．０５６ｇ、５１％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.01(d, J=8.2Hz, 2H), 7.35-7.48(m, 5H), 6.84(d, J=9.0Hz, 2H),
5.15(dd, J=7.6, 5.1Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 2.74(t, J=6.2Hz, 2H), 2.58(t, J=6.1Hz,
2H), 1.94-2.04(m, 1H), 1.70-1.90(m, 5H), 1.37-1.56(m, 2H), 0.96(t, 3H).
MS(M+1): 405.2.
ステップＢ：（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
表題化合物は、４−（１−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸メチルを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；モディファイアー：ＴＦＡ ０．０５％；グラジエント：４．０分かけて９５％Ｈ２Ｏ／５％アセトニトリルから５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルへ直線的に、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルで保持する。流量：２．０ｍＬ／分；保持時間：３．３９分。MS(M+1):462.2。
（実施例９０）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（１−（４−（５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール塩酸塩を使用し、実施例８９、ステップＡについて記載されているものに類似した方法により調製した。得られた生成物は、位置異性体の４：１混合物であった。1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 8.01(d, J=8.1Hz, 2H), 7.46-7.29(m, 5H), 6.88-6.79(m, 2H),
5.19-5.11(m, 1H), 3.91(s, 3H), 2.93-2.36(m, 6H), 2.04-1.94(m, 1H), 1.87-1.75(m,
1H), 1.56-1.38(m, 2H), 0.97(t, 3H). MS(M+1): 391.3.
ステップＢ：（＋／−）−３−（４−（１−（４−（５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
表題化合物は、４−（１−（４−（５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸メチルを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.72(d, J=8.2Hz, 2H), 7.45-7.30(m, 5H), 6.90-6.76(m, 3H), 5.13(dd,
J=7.5, 5.4Hz, 1H), 3.76-3.64(m, 2H), 2.94-2.73(m, 2H), 2.73-2.35(m, 6H),
2.10-1.93(m, 1H), 1.88-1.74(m, 1H), 1.64-1.36(m, 2H), 0.96(t, 3H).
MS(M+1): 448.4.
（実施例９１）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（１−（４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（５５）を使用し、中間体（２７）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.26(s, 1H), 8.03(d, J=8.4Hz, 2H), 7.75(d, J=9.0Hz, 1H),
7.72-7.64(m, 3H), 7.44(d, J=8.2Hz, 2H), 7.31(d, J=7.4Hz, 1H), 7.14-7.05(m, 1H),
6.95(d, J=9.0Hz, 2H), 5.21(dd, J=7.6, 5.3Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 2.11-1.97(m, 1H),
1.91-1.77(m, 1H), 1.65-1.37(m, 2H), 0.98(t, J=7.3Hz, 3H). MS(M+1): 211.2.
ステップＢ：（＋／−）−３−（４−（１−（４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
表題化合物は、４−（１−（４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸メチルを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；モディファイアー：ＴＦＡ ０．０５％；グラジエント：４．０分かけて９５％Ｈ２Ｏ／５％アセトニトリルから５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルへ直線的に、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルで保持する。流量：２．０ｍＬ／分；保持時間：３．２３分。MS(M+1):458.2。
（実施例９２）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（４７）および中間体（２３）を使用して実施例６２について記載されているものに類似した方法により調製した。1HNMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.0(s, 1H), 7.76(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.37(d, 2H), 6.65(d, 2H),
4.47(m, 1H), 3.62(m, 2H), 2.63(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.89-1.84(m, 1H),
1.79-1.72(m, 1H), 1.57-1.45(m, 1H), 1.44-1.38(m, 1H), 1.00(m, 3H). MS(M+1):
422.4.
（実施例９３）
（＋／−）−３−（２−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−２−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 2014504631
 バイアルに、中間体（１４）（１８０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ）、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１１５ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（１５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を装入した。得られた混合物を、２０分にわたって１００℃においてマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（＋／−）−２−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、４４％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.80(s, 2H), 8.13(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.62(d, 2H), 7.46(d, 2H),
5.97-5.95(m, 1H), 5.29-5.22(m, 1H), 4.34-4.29(m, 2H), 1.82-1.78(m, 1H),
1.70-1.66(m, 2H), 1.35-1.32(m, 3H), 0.99-0.95(m, 6H).
ステップＢ：（＋／−）−３−（２−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸
無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩にわたって５０℃において撹拌した。混合物を、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした。ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１４９ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温において４５分にわたって撹拌した。３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（５４．３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
残渣を、水（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした。１Ｎ水酸化リチウム（０．７７４ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ−５−Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；モディファイアー：ギ酸０．２２５％；グラジエント：水中３６〜５６％アセトニトリル）により精製すると、（＋／−）−３−（２−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸（５０ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.70(s, 1H), 8.64(s, 2H), 7.96(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.53(d, 2H),
5.27-5.21(m, 1H), 3.62-3.53(m, 2H), 2.68-2.53(m, 2H), 1.94-1.82(m, 1H),
1.79-1.68(m, 1H), 1.68-1.58(m, 1H), 1.06-0.91(m, 6H). MS(M+1): 491.4.
（実施例９４）
（＋／−）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（３１）および中間体（３２）を使用して実施例１について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.54(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.77(d, J=2.73Hz, 1H), 7.69(d, J=8.19Hz,
2H), 7.60(d, J=8.97Hz, 1H), 7.40(d, J=8.19Hz, 2H), 7.01-6.95(m, 1H), 6.93(dd,
J=8.88, 2.83Hz, 1H), 4.15(d, J=8.58Hz, 1H), 3.77-3.66(m, 2H), 2.76-2.65(m, 2H),
2.25-2.12(m, 1H), 2.00-1.87(m, 1H), 1.73-1.16(m, 7H). MS(M+1): 502.2.
（実施例９５）
３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、実施例９４の化合物を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：８０／２０ ＣＯ２／メタノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：０．２％イソプロピルアミン。保持時間：３．４９分。
（実施例９６）
３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、実施例９４の化合物を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：８０／２０ ＣＯ２／メタノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：０．２％イソプロピルアミン。保持時間：４．３８分。
（実施例９７）
３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、実施例８の化合物を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：６５／３５ ＣＯ２／２−プロパノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：３．９２分。
（実施例９８）
３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、実施例８の化合物を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：６５／３５ ＣＯ２／２−プロパノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：４．９１分。
（実施例９９）
（＋／−）−３−（２−（シクロヘキシル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−６−（シクロヘキシル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2014504631
 冷却器を備えた丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体（２）（２３０ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（１２０ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を装入した。チタン（ＩＶ）エトキシド（４３７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を、２時間にわたって還流状態で撹拌した。次いで、メタノール（１．５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１．５ｍＬ）を、反応物に加えた。沈殿物が形成した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、スラリーを、セライトに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２９０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）が得られた。
この粗製の残渣を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中で希釈し、−７８℃まで冷却した。次いで、塩化シクロヘキシルマグネシウム（１．２７ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｍ、２．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温まで温め、３時間にわたって撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、メタノール（４．２ｍＬ）に溶かした。塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）を加えた。混合物を、３時間にわたって室温において撹拌した。次いで、反応物を濃縮した。この粗製の残渣に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、６−フルオロニコチン酸メチル（１５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２時間にわたって１２０℃まで加熱した。混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４５％酢酸エチル）により精製すると、（＋／−）−６−（シクロヘキシル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチン酸メチルが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.69(d, J=1.56Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.93-7.82(m, 2H),
7.67-7.53(m, 2H), 7.45-7.33(m, 2H), 6.16(d, J=8.78Hz, 1H), 5.67-5.51(m, 1H),
4.61-4.41(m, 1H), 3.81(s, 3H), 1.94-0.98(m, 11H). MS(M+1): 459.1.
ステップＢ：（＋／−）−３−（２−（シクロヘキシル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2014504631
 水酸化リチウム（８００ｍｇ）を、メタノール（１．６７ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．６７ｍＬ）、および水（１．６７ｍＬ）中の６−（シクロヘキシル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチン酸メチル（１２９ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、４時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、４Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
粗製の酸に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、３−アミノプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（９４．１ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム）（１９７ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２５１μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩にわたって室温において撹拌し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４５％酢酸エチル）により精製すると、（＋／−）−３−（２−（シクロヘキシル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.49-8.40(m, 1H), 8.12(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.75-7.66(m, 1H),
7.59(d, J=8.41Hz, 2H), 7.36(d, J=8.41Hz, 2H), 6.73-6.58(m, 1H), 6.24-6.10(m,
1H), 5.58-5.41(m, 1H), 4.57-4.38(m, 1H), 3.66-3.50(m, 2H), 2.53-2.40(m, 2H),
2.08-0.95(m, 11H), 1.41(s, 9H). MS(M+1): 572.3.
ステップＣ：（＋／−）−３−（２−（シクロヘキシル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）を、ジクロロメタン（０．４ｍＬ）中の３−（２−（シクロヘキシル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびトルエンと数回共蒸発させると、固体として（＋／−）−３−（２−（シクロヘキシル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.81(br. s, 1H), 8.94(br. s, 1H), 8.31-8.21(m, 1H), 8.15(s, 1H),
7.87(s, 1H), 7.66(d, J=8.58Hz, 2H), 7.61-7.51(m, 1H), 7.39(d, J=8.39Hz, 2H),
6.70-6.58(m, 1H), 4.29-4.17(m, 1H), 3.69-3.53(m, 2H), 2.76-2.65(m, 2H),
2.00-0.91(m, 11H). MS(M+1): 516.2.
（実施例１００）
（＋／−）−３−（４−（３，３−ジメチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（３，３−ジメチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 メタノール（４８ｍＬ）中の中間体（４３）（２２０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）および中間体（６）（２１４ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）の溶液に、デカボラン（５７．３ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４８時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を濃縮し、調製用ＴＬＣにより精製すると、４−（３，３−ジメチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸メチル（５０ｍｇ、１２％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.03(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.71(m, 2H), 7.32(d, 2H), 7.01(d, 1H),
6.78-6.75(m, 1H), 4.41-4.34(m, 1H), 3.83(s, 3H), 1.71-1.68(m, 2H), 0.95(s, 9H).
ステップＢ：（＋／−）−３−（４−（３，３−ジメチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−（３，３−ジメチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸メチル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化リチウム（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２時間にわたって７０℃まで加熱した。混合物を、１Ｎ塩酸水溶液の添加によりｐＨ＝２に調整し、得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした。ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（７０．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、３０分にわたって室温において撹拌した。３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（１９．３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）と、続いて、ジイソプロピルアミン（４７．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かし、２Ｎ水酸化リチウム（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液を加え、ｐＨ＝２に調整し、溶液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ ＯＤＳ−Ｈ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；モディファイアー：ギ酸０．２２５％；グラジエント：水中３９〜５９％アセトニトリル）により精製すると、（＋／−）−３−（４−（３，３−ジメチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（２２．７ｍｇ、４１％）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.21(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.65(d, 2H), 7.36(d, 2H),
7.26(d, 1H), 6.94(m, 1H), 4.48-4.45(m, 1H), 3.51-3.48(m, 2H), 2.53-2.49(m, 2H),
1.81-1.75(m, 1H), 1.58-1.53(m, 1H), 0.94(s, 9H). MS(M+1): 504.3.
（実施例１０１）
（＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（４４）および中間体（３２）を使用して実施例１００について記載されているものに類似した方法により調製した。1HNMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.64(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.74-7.72(m, 3H), 7.55(d, 1H), 7.42(d,
2H), 7.04(m, 1H), 4.19(m, 1H), 3.59(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.07-2.04(m, 1H),
1.79-1.66(m, 4H), 1.43-1.40(m, 1H), 1.30-1.04(m, 5H). MS(M+1): 516.2.
（実施例１０２）
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 2014504631
 表題化合物は、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールおよび２−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−ピリジンを使用して中間体（６）について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.21(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.75(d, J=2.4Hz, 1H), 6.93(d, J=2.4Hz,
1H), 3.85(s, 2H), 2.32(s, 3H).
ステップＢ：６−（（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルイミノ）メチル）ニコチン酸メチル
Figure 2014504631
 トルエン（８ｍＬ）中の６−ホルミルニコチン酸メチル（２５１．３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（３６９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩にわたって窒素下で、還流状態で加熱した。反応混合物を濃縮すると、６−（（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルイミノ）メチル）ニコチン酸メチル（５９２ｍｇ、１００％）が得られた。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO,
δ): 9.09(d, 1H), 8.83(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.35-8.30(m,
2H), 8.20-8.17(m, 1H), 8.11(s, 1H), 7.90(d, 1H), 3.79(s, 3H), 2.32(s, 3H).
ステップＣ：（＋／−）−６−（３−メチル−１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ニコチン酸メチル
Figure 2014504631
 無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の６−（（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルイミノ）メチル）ニコチン酸メチル（５９２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、臭化イソブチルマグネシウム（１．０ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温まで温め、３時間にわたって撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。調製用ＴＬＣにより精製すると、６−（３−メチル−１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ニコチン酸メチル（２５０ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.18-9.17(m, 1H), 8.26-8.23(m, 1H), 8.16(s, 1H), 7.81(s, 1H),
7.69-7.68(m, 1H), 7.40-7.38(m, 1H), 6.79-6.78(m, 1H), 4.65-4.58(m, 1H), 4.00(s,
3H), 2.27(s, 3H), 1.78-1.66(m, 3H), 1.02(d, 3H), 0.96(d, 3H).
ステップＤ：（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸
表題化合物は、６−（３−メチル−１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ニコチン酸メチルを使用して実施例１００ステップＢについて記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.91(d, 1H), 8.32(s, 1H), 8.14-8.11(m, 1H), 7.91(s, 1H),
7.65-7.64(d, 1H), 7.55-7.53(m, 1H), 6.90-6.89(m, 1H), 4.63-4.60(m, 1H),
3.62-3.59(m, 2H), 2.63-2.59(m, 2H), 2.08(s, 3H), 1.81-1.78(m, 2H), 1.70-1.65(m,
1H), 1.01(d, 3H), 0.97(d, 3H). MS(M+1): 505.3.
（実施例１０３）
３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
ステップＡ：４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）安息香酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（５）および中間体（５２）を使用して実施例１について記載されているものに類似した方法により調製した。MS(M-1):402.0。
ステップＢ：３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル、異性体１および２
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（１８．２ｍＬ）中の３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（４１８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）安息香酸（７３２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２９２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２０ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５５７ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、周囲温度において４８時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の材料を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）により精製すると、固体としてラセミの３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（６８４ｍｇ、８５％）が得られた。ラセミ化合物を、キラルＳＦＣを介してさらに精製すると、異性体１ ３００ｍｇおよび異性体２ ３００ｍｇが得られ、最終のエナンチオピュアな生成物への変換に使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3,δ): 7.94(q, J=0.8Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.73(d, J=8.2Hz, 2H), 7.39(d,
J=8.2Hz, 2H), 7.32(d, J=9.0Hz, 2H), 6.84(t, J=5.8Hz, 1H), 6.53(d, J=8.8Hz, 2H),
4.42-4.34(m, 1H), 4.31(d, J=4.7Hz, 1H), 4.16(q, J=7.2Hz, 2H), 3.71(q, J=6.1Hz,
2H), 2.63(t, J=5.9Hz, 2H), 1.88-1.71(m, 2H), 1.53-1.31(m, 2H), 1.27(t, J=7.0Hz,
3H), 0.95(t, J=7.3Hz, 3H).キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、１０×２５０ｍｍ；移動相６５／３５ ＣＯ２／メタノール、６５ｍＬ／分、保持時間：３．９５分（異性体１）、６．８１分（異性体２）。
ステップＣ：３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチルの異性体１（０．３００ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を、メタノール（８．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）に溶かし、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（４．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、４時間にわたって周囲温度において撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留固体を、水に溶かし、１．０Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝４まで酸性化した。茶色の沈殿物が形成した。沈殿物を、濾過により集め、水で洗浄し、真空中で乾燥すると、固体として３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１（０．２２０ｇ、７８％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.91(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.67(d, J=7.6Hz, 2H), 7.35(d, J=6.8Hz,
2H), 7.27(d, J=7.2Hz, 2H), 7.03-6.88(m, 1H), 6.60-6.42(m, 2H), 4.33(t, J=6.3Hz,
1H), 3.64(s, 2H), 2.72-2.54(m, 2H), 1.87-1.65(m, 2H), 1.51-1.22(m, 2H), 0.90(t,
J=7.0Hz, 3H). MS(M+1): 475.2.
（実施例１０４）
３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 表題化合物は、３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチルの異性体２を使用して実施例１０３について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.91(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.67(d, J=7.6Hz, 2H), 7.35(d, J=6.8Hz,
2H), 7.27(d, J=7.2Hz, 2H), 7.03-6.88(m, 1H), 6.60-6.42(m, 2H), 4.33(t, J=6.3Hz,
1H), 3.64(s, 2H), 2.72-2.54(m, 2H), 1.87-1.65(m, 2H), 1.51-1.22(m, 2H), 0.90(t,
J=7.0Hz, 3H). MS(M+1): 475.2.
（実施例１０５）
（＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（５８）および５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（実施例１０２のステップＡ）を使用し、実施例６２について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.32(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.77(dd, J=2.4, 8.4Hz, 2H), 7.65(d,
J=2.4Hz, 1H), 7.48(dd, J=2.0, 8.4Hz, 2H), 6.91(s, 1H), 4.54-4.58(m, 1H),
3.61(t, J=4.8Hz, 2H), 2.60-2.64(m, 2H), 2.08(d, J=2.0Hz, 3H), 1.72-1.86(m, 2H),
1.53-1.61(m, 1H), 0.97-1.04(m, 6H). MS(M+1): 504.3.
（実施例１０６）
（＋／−）−３−（４−（シクロブチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（５９）および中間体（３２）を使用し、実施例１００について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.66(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.76(d, J=1.6Hz, 1H), 7.75(s, 2H),
7.58(d, J=8.8Hz, 1H), 7.48(d, J=1.6Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.05(dd, J=2.8, 8.8Hz,
1H), 4.36(d, J=8.4Hz, 1H), 3.60(t, J=6.0Hz, 2H), 2.59-2.68(m, 3H), 2.24(s, 1H),
1.75-2.00(m, 5H). MS(M+1): 510.2.
（実施例１０７）
（＋／−）−３−（４−（２−シクロプロピル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）エチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（６０）および中間体（３２）を使用し、実施例１００について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.61(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.70-7.72(m, 3H), 7.54(d, J=6.4Hz, 1H),
7.46(d, J=6.4Hz, 2H), 7.01(d, J=6.4Hz, 1H), 4.48-4.52(m, 1H), 3.55(t, J=6.8Hz,
2H), 2.56(t, J=6.8Hz, 2H), 1.78-1.89(m, 1H), 1.52-1.61(m, 1H), 0.67-0.79(m,
1H), 0.31-0.49(m, 2H), 0.00-0.14(m, 2H). MS(M+1) 488.4.
（実施例１０８）
（＋／−）−３−（４−（１−（３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（６１）を使用し、実施例８６について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.23(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.79(d, J=8.0Hz, 2H), 7.49(d, J=8.0Hz,
2H), 7.16(d, J=8.8Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 6.82(d, J=8.8Hz, 1H), 5.36-5.39(m, 1H),
3.61-3.64(m, 2H), 2.62-2.65(m, 2H), 2.06(s, 3H), 1.98-2.05(m, 1H), 1.81-1.86(m,
1H) 1.54-1.58(m, 1H), 1.45-1.51(m, 1H), 0.97-1.01(m, 3H). MS(M+1) 490.4.
（実施例１０９）
３−（３−フルオロ−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−３−フルオロ−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸メチル
Figure 2014504631
 デカボラン（６５．４ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）中の中間体（３２）（２４４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および中間体（６２）（２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、２４時間にわたって６０℃まで加熱した。反応物を、３５℃まで冷却し、さらに２４時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油として（＋／−）−３−フルオロ−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸メチル（４００ｍｇ、８６％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.55(s, 1H), 7.60-7.90(m, 5H), 7.29-7.33(m, 1H), 6.86(dd, J=8.8,
2.8Hz, 1H), 4.64-4.69(m, 1H), 4.16(d, J=6.8Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 1.75-1.98(m,
2H), 1.21-1.45(m, 2H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H).
ステップＢ：３−（３−フルオロ−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体１および２
Figure 2014504631
 ２Ｎ水酸化リチウム水溶液（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（＋／−）−３−フルオロ−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸メチル（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を、１２時間にわたって８０℃まで加熱した。反応物を、室温まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ約２まで酸性化した。混合物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の固体（３８０ｍｇ）が得られた。固体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に取り、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．８６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３０分にわたって室温において撹拌した。３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩（５１１ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１時間にわたって撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体としてラセミの３−（３−フルオロ−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル（４５０ｍｇ、９６％）が得られた。ラセミ化合物を、キラルＳＦＣを介してさらに精製すると、異性体１ １８０ｍｇおよび異性体２ １５０ｍｇが得られ、最終のエナンチオピュアな生成物への変換に使用した。キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ。モディファイアー：０．０５％ＤＥＡ。グラジエント：３．０分かけて９５％ＣＯ２／５％エタノールから６０％ＣＯ２／４０％エタノールへ直線的に。流量：４ｍＬ／分。保持時間：１．４４分（異性体１）、１．７５分（異性体２）。
ステップＣ：３−（３−フルオロ−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の３−（３−フルオロ−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチルの異性体１（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、白色の固体として３−（３−フルオロ−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１（１０４ｍｇ、５９％）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.57(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.50(d, J=8.8Hz, 1H),
7.43-7.46(m, 2H), 7.34-7.38(m, 1H), 6.93(d, J=8.8Hz, 1H), 4.66(t, J=6.8Hz, 1H),
3.48(t, J=6.8Hz, 2H), 2.50(t, J=6.8Hz, 2H), 1.65-1.82(m, 2H), 1.17-1.49(m, 2H),
0.89(t, J=6.8Hz, 3H). MS(M+1) 494.2.キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ。モディファイアー：０．０５％ＤＥＡ。グラジエント：３．０分かけて９５％ＣＯ２／５％エタノールから６０％ＣＯ２／４０％エタノールへ直線的に。流量：４ｍＬ／分。保持時間：１．７４分、１００％ｅｅ（異性体１）。
（実施例１１０）
３−（３−フルオロ−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 表題化合物は、ステップＣにおいて３−（３−フルオロ−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチルの異性体２を使用し、実施例１０９について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.57(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.50(d, J=8.4Hz, 1H),
7.43-7.46(m, 2H), 7.34-7.38(m, 1H), 6.94(d, J=8.4Hz, 1H), 4.66(t, J=7.2Hz, 1H),
3.48(t, J=7.2Hz, 2H), 2.50(t, J=6.8Hz, 2H), 1.67-1.82(m, 2H), 1.29-1.48(m, 2H),
0.89(t, J=7.6Hz, 3H). MS(M+1) 494.2.キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ。モディファイアー：０．０５％ＤＥＡ。グラジエント：３．０分かけて９５％ＣＯ２／５％エタノールから６０％ＣＯ２／４０％エタノールへ直線的に。流量：４ｍＬ／分。保持時間：１．４２分、９９％ｅｅ（異性体２）。
（実施例１１１）
３−（３−メチル−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
ステップＡ：３−（３−メチル−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体１および２
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（６３）を使用し、実施例１０９のステップＡ〜Ｂに記載されているものに類似した方法により調製した。キラルＳＦＣを介してラセミの３−（３−メチル−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチルを精製すると、異性体１ １４０ｍｇおよび異性体２ １４０ｍｇが得られ、最終のエナンチオピュアな生成物への変換に使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.60(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.59-7.66(m, 3H), 7.49(d, J=8.0Hz, 1H),
7.36(d, J=8.4Hz, 1H), 6.75-6.82(m, 2H), 4.56-4.61(m, 1H), 4.26(d, J=4.8Hz, 1H),
3.66-3.72(m, 5H), 2.64(t, J=5.8Hz, 2H), 2.50(s, 3H), 1.73-1.78(m, 2H),
1.40-1.57(m, 2H), 0.99(t, J=7.2Hz, 3H).キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−２、３０×５０ｍｍ、３μｍ。モディファイアー：なし。移動相：６０／４０ ＣＯ２／エタノール。流速：８０ｍＬ／分。保持時間：１．４６分（異性体１）および２．１３分（異性体２）。
ステップＢ：３−（３−メチル−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
表題化合物は、３−（３−メチル−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチルの異性体１を使用し、実施例１０９のステップＣに記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.65(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.63(d, J=2.8Hz, 2H), 7.53-7.58(m, 2H),
7.40(d, J=8.0Hz, 1H), 6.92(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 4.60-4.64(m, 1H), 3.58(t,
J=6.4Hz, 2H), 2.59(t, J=7.0Hz, 2H), 2.52(s, 3H), 1.70-1.79(m, 2H), 1.61-1.67(m,
1H), 1.46-1.51(m, 1H), 0.99(t, J=7.2Hz, 3H). MS(M+1) 490.1.キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ。モディファイアー：０．０５％ＤＥＡ。移動相：７５／２５ ＣＯ２／エタノール。流速：３５ｍＬ／分。保持時間：３．９２分、９９．９％ｅｅ（異性体１）。
（実施例１１２）
３−（３−メチル−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 表題化合物は、３−（３−メチル−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチルの異性体２を使用し、実施例１１１について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.65(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.63(d, J=2.8Hz, 2H), 7.53-7.58(m, 2H),
7.40(d, J=8.0Hz, 1H), 6.92(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 4.60-4.64(m, 1H), 3.58(t,
J=6.4Hz, 2H), 2.59(t, J=7.0Hz, 2H), 2.52(s, 3H), 1.70-1.79(m, 2H), 1.61-1.67(m,
1H), 1.46-1.51(m, 1H), 0.99(t, J=7.2Hz, 3H). MS(M+1) 490.1.キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ。モディファイアー：０．０５％ＤＥＡ。移動相：７５／２５ ＣＯ２／エタノール。流速：３５ｍＬ／分。保持時間：５．３８分、９９．７％ｅｅ（異性体２）。
（実施例１１３）
３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
ステップＡ：３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体１および２
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（６４）を使用し、実施例６２のステップＡに記載されているものに類似した方法により調製した。キラルＳＦＣを介してラセミの３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチルを精製すると、異性体１ ４００ｍｇおよび異性体２ ４２０ｍｇが得られ、最終のエナンチオピュアな生成物への変換に使用した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.84(s, 1H), 8.08(s, 2H), 7.99(s, 1H), 7.79(d, J=8.4Hz, 2H),
7.50(d, J=8.4Hz, 2H), 4.52(t, J=7.0Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.63(t, J=6.8Hz, 2H),
2.66(t, J=6.8Hz, 2H), 1.75-1.99(m, 2H), 1.39-1.60(m, 2H), 1.00(t, J=7.2Hz, 3H).キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、５０×２５０ｍｍ、１０μｍ。モディファイアー：０．０５％ＤＥＡ。移動相：７０／３０ ＣＯ２／メタノール。流速：２００ｍＬ／分。保持時間：８．６５分（異性体１）および１０．５分（異性体２）。
ステップＢ：３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
表題化合物は、３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチルの異性体２を使用し、実施例１０９のステップＣに記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.73(s, 1H), 7.97(s, 2H), 7.89(s, 1H), 7.68(d, J=8.4Hz, 2H),
7.38(d, J=8.4Hz, 2H), 4.40(t, J=6.8Hz, 1H), 3.50(t, J=6.8Hz, 2H), 2.52(t,
J=6.4Hz, 2H), 1.67-1.82(m, 2H), 1.20-1.50(m, 2H), 0.87(t, J=7.2Hz, 3H). MS(M+1)
477.2.キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、４．６×１５０ｍｍ、３μｍ。モディファイアー：０．０５％ＤＥＡ。グラジエント：１６．０分かけて９５％ＣＯ２／５％メタノールから６０％ＣＯ２／４０％メタノールへ直線的に。流速：２．５ｍＬ／分。保持時間：７．６９分、９９．８％ｅｅ（異性体１）。
（実施例１１４）
３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（６５）および中間体（３２）を使用し、実施例１のステップＡに記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.54(s, 1H), 7.93(d, J=8.00Hz, 2H), 7.72(s, 1H), 7.55-7.60(m,
2H), 7.31(d, J=8.00Hz, 2H), 6.79(d, J=8.80Hz, 1H), 4.26-4.31(m, 2H), 4.14(d,
J=8.80Hz, 1H), 2.38-2.43(m, 1H), 1.92-1.98(m, 1H), 1.50-1.67(m, 3H), 1.30(t,
J=7.20Hz, 3H), 1.06(s, 3H), 1.01(s, 3H). MS(M+1) 473.2.
ステップＢ：３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
表題化合物は、（＋／−）−４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸エチルを使用し、実施例９９のステップＢ〜Ｃに記載されているものに類似した方法により調製した。キラルＳＦＣを介してラセミの３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸を精製すると、単一エナンチオマー生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.53(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.80(d, J=2.7Hz, 1H), 7.68(d, J=8.4Hz,
2H), 7.61(d, J=9.0Hz, 1H), 7.38(d, J=8.2Hz, 2H), 6.98-7.05(m, 1H), 6.95(dd,
J=8.9, 2.8Hz, 1H), 4.21(d, J=9.4Hz, 1H), 3.72(q, J=5.9Hz, 2H), 2.72(t, J=5.9Hz,
2H), 2.42-2.56(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.53-1.73(m, 3H), 1.11(s, 3H), 1.07(s, 3H).
MS(M+1) 516.1.キラルＳＦＣ：ＭｉｎｉＧｒａｍ−２、２０×２５０ｍｍ。モディファイアー：なし。移動相：６０／４０ ＣＯ２／エタノール。流速：１０．０ｍＬ／分。保持時間：２．３７分（異性体１）。
（実施例１１５）
３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 表題化合物は、（＋／−）−４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸エチルを使用し、実施例９９のステップＢ〜Ｃに記載されているものに類似した方法により調製した。キラルＳＦＣを介してラセミの３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸を精製すると、単一エナンチオマー生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.53(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.80(d, J=2.7Hz, 1H), 7.68(d, J=8.4Hz,
2H), 7.61(d, J=9.0Hz, 1H), 7.38(d, J=8.2Hz, 2H), 6.98-7.05(m, 1H), 6.95(dd,
J=8.9, 2.8Hz, 1H), 4.21(d, J=9.4Hz, 1H), 3.72(q, J=5.9Hz, 2H), 2.72(t, J=5.9Hz,
2H), 2.42-2.56(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.53-1.73(m, 3H), 1.11(s, 3H), 1.07(s, 3H).
MS(M+1) 516.1.キラルＳＦＣ：ＭｉｎｉＧｒａｍ−２、２０×２５０ｍｍ。モディファイアー：なし。移動相：６０／４０ ＣＯ２／エタノール。流速：１０．０ｍＬ／分。保持時間：４．１２分（異性体２）。
（実施例１１６）
３−（４−（１−（４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−メチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
ステップＡ：３−（４−（１−（４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−メチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体１および２
Figure 2014504631
 表題化合物は、ステップＡにおいて中間体（６６）を、かつステップＣにおいて３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩を使用し、実施例８２のステップＡ〜Ｃに記載されているものに類似した方法により調製した。ラセミの３−（４−（１−（４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−メチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチルを、キラルＳＦＣを介して精製すると、異性体１および異性体２が得られ、最終のエナンチオピュアな生成物への変換に使用した。キラルＳＦＣ：Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ ＳＦＣ、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｃｏ Ｌｔｄ．、ＯＤ ３０×２５０ｍｍ、５μｍ。モディファイアー：なし。移動相：６０／４０ ＣＯ２／メタノール。流速：５０ｍＬ／分。保持時間：８．８９分（異性体１）および９．４２分（異性体２）。
ステップＢ：３−（４−（１−（４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−メチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
表題化合物は、３−（４−（１−（４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−メチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチルの異性体２を使用し、実施例８２のステップＤに記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.25(s, 1H), 7.78(d, J=8.4Hz, 2H), 7.74(d, J=8.4Hz, 1H), 7.62(d,
J=8.8Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 2H), 7.30-7.35(m, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H),
7.09-7.13(m, 1H), 6.92(d, J=2.4Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H),
5.37-5.40(m, 1H), 3.60(t, J=6.4Hz, 2H), 2.61(t, J=6.8Hz, 2H), 1.96-2.02(m, 4H),
1.80-1.86(m, 1H), 1.44-1.57(m, 2H), 1.00(t, J=6.4Hz, 3H). MS(M+1) 472.3.キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ。モディファイアー：０．０５％ＤＥＡ。グラジエント：３分かけて９５％ＣＯ２／５％メタノールから６０％ＣＯ２／４０％メタノールへ直線的に。流速：４ｍＬ／分。保持時間：１．９４分、９６．１％ｅｅ（異性体２）。
（実施例１１７）
３−（６−（シクロヘキシル（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−シクロヘキシル（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタナミン
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の中間体（６７）（３００．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シクロヘキシルマグネシウム（１．７９ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。反応容器を密封し、２０分にわたってマイクロ波中で１２０℃まで加熱した。反応物を、０℃まで冷却し、メタノール（１ｍＬ）と、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（９０．４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１０分にわたって０℃において撹拌した。反応物を、水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、茶色の固体として（＋／−）−シクロヘキシル（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタナミン（８０ｍｇ、２０％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.09(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.41-7.45(m, 3H), 3.87(d, J=8.00Hz,
1H), 2.34(s, 3H), 1.94-1.98(m, 1H), 0.98-1.85(m, 10H).
ステップＢ：（＋／−）−６−（シクロヘキシル（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2014504631
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（＋／−）−シクロヘキシル（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタナミン（８０．０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液に、６−フルオロニコチン酸メチル（５５．２ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９８．４ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１１０℃まで加熱し、一晩にわたって撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として（＋／−）−６−（シクロヘキシル（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチン酸メチル（２０ｍｇ、１５％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.63(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.79-7.82(m, 2H), 7.43(s, 1H),
7.33-7.36(m, 1H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 6.03(d, J=8.8Hz, 1H), 5.39(d, J=6.8Hz,
1H), 4.74(m, 1H), 3.75(s, 3H), 2.49(s, 3H), 1.85-1.88(m, 1H), 1.58-1.72(m, 5H),
1.05-1.19(m, 5H).
ステップＣ：３−（６−（シクロヘキシル（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１および２
Figure 2014504631
 表題化合物は、ステップＢにおいて（＋／−）−６−（シクロヘキシル（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチン酸メチルを、かつステップＣにおいて３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩を使用し、実施例８２のステップＢ〜Ｃに記載されているものに類似した方法により調製した。ラセミの３−（６−（シクロヘキシル（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチルを、キラルＳＦＣにより精製すると、異性体１および異性体２が得られ、最終のエナンチオピュアな生成物への変換に使用した。キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ。モディファイアー：０．０５％ＤＥＡ。移動相：６０／４０ ＣＯ２／エタノール。流量：２．３５ｍＬ／分。保持時間：５．１９分（異性体１）および７．８３分（異性体２）。
ステップＤ：３−（６−（シクロヘキシル（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１
表題化合物は、３−（６−（シクロヘキシル（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチルの異性体１を使用し、実施例８２のステップＤに記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.68(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.72-7.75(m, 1H),
7.54-7.57(m, 2H), 7.45(d, 1H), 6.49(d, 1H), 5.08(d, 1H), 3.55(t, 2H),
2.56-2.60(m, 5H), 2.08(m, 1H), 1.68-1.79(m, 4H), 1.40-1.50(m, 1H), 1.00-1.35(m,
5H). MS(M+1) 530.1.キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ。モディファイアー：０．０５％ＤＥＡ。移動相：６０／４０ ＣＯ２／２−プロパノール。流量：４ｍＬ／分。保持時間：０．７８分、９９．７％ｅｅ（異性体１）。
（実施例１１８）
３−（６−（シクロヘキシル（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 表題化合物は、３−（６−（シクロヘキシル（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチルの異性体２を使用し、実施例８２のステップＤに記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.68(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.72-7.75(m, 1H),
7.54-7.57(m, 2H), 7.45(d, 1H), 6.49(d, 1H), 5.08(d, 1H), 3.55(t, 2H),
2.56-2.60(m, 5H), 2.08(m, 1H), 1.68-1.79(m, 4H), 1.40-1.50(m, 1H), 1.00-1.35(m,
5H). MS(M+1) 530.1.キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ。モディファイアー：０．０５％ＤＥＡ。移動相：６０／４０ ＣＯ２／２−プロパノール。流量：４ｍＬ／分。保持時間：１．４６分、１００％ｅｅ（異性体２）。
（実施例１１９）
（＋／−）−３−（４−（（４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、ステップＡにおいて中間体（５５）および中間体（６８）を使用し、かつ１８時間にわたって１１０℃までトルエン中で反応物を加熱し、実施例８６について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.64(s, 1H), 7.84(d, J=8.4Hz, 2H), 7.79(dd, J=9.2, 2.8Hz, 3H),
7.70(d, J=8.8Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 2H), 7.38(t, J=7.2Hz, 1H), 7.16(t,
J=8.0Hz, 1H), 7.10(d, 2H), 5.24(d, J=7.6Hz, 1H), 3.67(t, J=6.8Hz, 2H), 2.68(t,
J=6.8Hz, 2H), 1.99-2.10(m, 1H), 1.62-1.80(m, 6H), 1.49-1.56(m, 2H). MS(M+1)
484.4.
（実施例１２０）
３−（４−（（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
ステップＡ：４−（（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（３１）および中間体（６９）を使用し、実施例１のステップＡに記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.11(d, J=1.6Hz, 1H), 7.97(d, J=8.4Hz, 2H), 7.80(d, J=2.8Hz, 1H),
7.59(d, J=1.6Hz, 1H), 7.52(d, J=8.0Hz, 2H), 7.26(d, J=8.8Hz, 1H), 7.04(dd,
J=8.8, 2.8Hz, 1H), 4.35(q, J=7.2Hz, 2H), 4.22(d, J=8.8Hz, 1H), 2.21-2.32(m,
1H), 2.03-2.11(m, 1H), 1.68-1.78(m, 3H), 1.48-1.66(m, 2H), 1.25-1.45(m, 5H).
ステップＢ：３−（４−（（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
表題化合物は、４−（（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）安息香酸エチルを使用し、実施例６５，ステップＢ〜Ｃに記載されているものに類似した方法により調製した。ラセミの３−（４−（（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸を、キラルＳＦＣにより分割すると、単一エナンチオマー生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 7.99(d, J=1.2Hz, 1H), 7.68(d, J=2.8Hz, 1H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H),
7.47(d, J=1.6Hz, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 2H), 7.14(d, J=8.8Hz, 1H), 6.92(dd,
J=8.8, 2.8Hz, 1H), 4.09(d, J=9.2Hz, 1H), 3.50(t, J=6.8Hz, 2H), 2.50(t, J=6.8Hz,
2H), 2.11-2.18(m, 1H), 1.91-1.97(m, 1H), 1.51-1.63(m, 3H), 1.37-1.43(m, 2H),
1.17-1.28(m, 2H). MS(M+1) 468.1.キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ。モディファイアー：０．０５％ＤＥＡ。移動相：４０／６０ ＣＯ２／メタノール。流速：３ｍＬ／分。保持時間：０．８１分、１００％ｅｅ（異性体１）。
（実施例１２１）
（＋／−）−３−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）エチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 2014504631
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。中間体（６）（２２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、３０℃まで温め、１８時間にわたって撹拌した。反応物を、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、３０℃まで温め、２時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、油として（＋／−）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、２１％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.09(s, 1H), 7.84(d, J=2.8Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.51(d, J=8.4Hz,
2H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2H), 7.11(d, J=9.2Hz, 1H), 6.97(dd, J=6.0, 8.8Hz, 1H),
4.82(m, 1H).
ステップＢ：（＋／−）−３−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）エチル）ベンズアミド）プロパン酸
アセトニトリル（２ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１６５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（９．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で５分にわたって１７０℃まで加熱した。反応物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣（４０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に取り、０℃まで冷却した。２Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温まで温め、１時間にわたって撹拌した。ｐＨを、１Ｎ塩酸水溶液で４に調整した。混合物を、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として（＋／−）−３−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）エチル）ベンズアミド）プロパン酸（１２ｍｇ、３１％）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.29(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.94(d, J=2.8Hz, 1H), 7.75(d, J=8.4Hz,
2H), 7.58(d, J=8.0Hz, 2H), 7.38(d, J=9.2Hz, 1H), 7.23(dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H),
5.40(m, 1H), 3.51(t, J=6.8Hz, 2H), 2.53(t, J=6.8Hz, 2H). MS(M+1) 502.0.
（実施例１２２）
３−（４−（（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 無水ジクロロメタン（３０ｍ）中の中間体（６８）（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、トリエチルアミン（６ｇ、６０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２．５４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、４時間にわたって２０℃において撹拌した。混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油として粗製の４−（シクロペンチル（メチルスルホニルオキシ）メチル）安息香酸エチル（６ｇ）が得られた。
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の粗製の４−（シクロペンチル（メチルスルホニルオキシ）メチル）安息香酸エチル（１．４３ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）および中間体（７３）（９００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．１５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２時間にわたって８０℃において撹拌した。反応物を、水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として不純な４−（（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）安息香酸エチル（２５０ｍｇ）が得られ、ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かした。２Ｎ水酸化リチウム水溶液８ｍＬを加えた。混合物を、２時間にわたって還流した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ１〜２に調整し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色の固体が得られ、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。ＨＡＴＵ（４２５．７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩（１１６．１３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（３６１．７８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色の固体が得られ、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。２Ｎ水酸化リチウム水溶液５ｍＬを加えた。混合物を、２時間にわたって２５℃において撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ１〜２に調整し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。水中２３〜４３％アセトニトリル（０．２２５％ギ酸モディファイアー）で溶出するＫｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ−５−Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラムを使用してＨＰＬＣ精製すると、無色の固体として（＋／−）−３−（４−（（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸（３４ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.96(s, 1H), 8.46-8.50(m, 1H), 7.84(d, J=2.8Hz, 1H), 7.76(d,
J=8.0Hz, 2H), 7.66(d, J=1.2Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 2H), 7.39(d, J=9.2Hz, 1H),
7.07(dd, J=8.8, 3.2Hz, 1H), 4.22(d, J=9.2Hz, 1H), 3.59-3.63(m, 2H),
2.60-2.64(m, 2H), 2.30-2.24(m, 1H), 2.08-2.04(m, 1H), 1.75-1.65(m, 3H),
1.55-1.51(m, 2H), 1.29-1.49(m, 11H). MS(M+1) =490.2
（実施例１２３）
３−（４−（シクロペンチル（６−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（７６）および中間体（６８）から出発して、実施例１２２に記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 9.23(d, J= 1.6Hz, 1H), 7.88(d, J= 2.8Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.77(d,
J=8.4Hz, 2H), 7.50(d, J=8.4Hz, 2H), 7.44(d, J=8.8Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.8Hz,
J=3.2Hz, 1H), 4.24(d, J=9.2Hz, 1H), 3.60-3.64(m, 2H), 3.12-3.02(m, 1H),
2.61-2.65(m, 2H), 2.48-2.25(m, 1H), 2.13-2.02(m, 1H), 1.81-1.62(m, 3H), 1.59-1.49(m,
2H), 1.48-1.30(m, 1H), 1.36(d, J=6.8Hz, 6H). MS(M+1) =476.3.
（実施例１２４）
３−（４−（１−（４−（２−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−３−（４−（１−（４−（２−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
ラセミの３−（４−（１−（４−（２−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸は、中間体５５および４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸エチル（中間体５の調製に記載されているように調製される）を使用して実施例８６について記載されているものに類似した方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.78(d, J =8.4Hz, 2H), 7.73-7.70(m, 3H), 7.63(d,
J=8.8Hz, 1H), 7.50(d, J=8.4Hz, 2H), 7.32-7.28(m, 1H), 7.10-7.01(m, 3H),
5.39-5.36(m, 1H), 3.59(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.02-1.99(m, 1H), 1.86-1.83(m,
1H),1.58-1.45(m, 2H), 0.98(t, J=7.2Hz , 3H). MS(M+1) =458.2
ステップＢ：３−（４−（１−（４−（２−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
ラセミの３−（４−（１−（４−（２−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸を、ＳＦＣ（カラム：ＯＪ ３００×５０ｍｍ×１０μｍ；溶出液：６０：４０ ＣＯ２：メタノール；流速：２００ｍＬ／分；モディファイアー：なし）により分割すると、無色の固体として３−（４−（１−（４−（２−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１（保持時間：１．３８分）および３−（４−（１−（４−（２−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２（保持時間：０．７５分）が得られた。異性体１についてのスペクトルデータ：1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.78(d, J =8.4Hz, 2H), 7.73-7.70(m, 3H), 7.63(d,
J=8.8Hz, 1H), 7.50(d, J=8.4Hz, 2H), 7.32-7.28(m, 1H), 7.10-7.01(m, 3H),
5.39-5.36(m, 1H), 3.59(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.02-1.99(m, 1H), 1.86-1.83(m,
1H),1.58-1.45(m, 2H), 0.98(t, J=7.2Hz , 3H). MS(M+1) =458.2
（実施例１２５）
３−（４−（１−（４−（７−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 トルエン（３ｍＬ）中の中間体（７７）（３００ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、７−メチルインダゾール（１２６ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．５ｍｇ、０．０３９７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３５４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン１，２−ジアミン（２２．７ｍｇ ０．１５９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で１１０℃において４８時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、調製用ＴＬＣにより精製すると、油として不純な４−（１−（４−（７−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸エチル１１０ｍｇが得られた。この材料を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを加えた。得られた混合物を、一晩にわたって３０℃において撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ３まで酸性化した。混合物を、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。ＨＡＴＵ（１２８．３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０分にわたって撹拌した。３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩（４６．８ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１４５．４ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、３０分にわたって室温において撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。２Ｎ水酸化リチウム水溶液５ｍＬを加えた。得られた混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ５に調整した。混合物を、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。水中５２〜６８％アセトニトリル（０．２２５％ギ酸モディファイアー）で溶出するＫｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ−５−Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラムを使用して調製用ＨＰＬＣ精製すると、無色の固体として３−（４−（１−（４−（７−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（１９．１ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.46(s, 1H), 7.76(d, J=8.4Hz, 2H), 7.68(d, J=8.8Hz, 2H),
7.45-7.51(m, 3H), 7.04-6.94(m, 4H), 5.32-5.35(m, 1H), 3.57-3.61(m, 2H),
2.58-2.62(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.01-1.97(m, 1H), 1.84-1.80(m, 1H), 1.56-1.53(m,
1H), 1.46-1.42(m, 1H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H). MS(M+1)=472.1.
（実施例１２６）
３−（４−（１−（４−（６−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（７７）および６−メチルインダゾールを使用して実施例１２５について記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.47(d, J=1.2Hz, 1H), 7.77(d, J=8.4Hz, 2H), 7.67(d, J=8.8Hz, 2H),
7.58(d, J=8.8Hz, 1H), 7.47(d, J=8.4Hz, 2H), 7.37(s, 1H), 7.01(d, J=8.8Hz, 2H),
6.93(dd, J=8.8, 1.2Hz, 1H), 5.33-5.36(m, 1H), 3.56-5.59(m, 2H), 2.50-2.54(m,
2H), 2.41(s, 3H), 2.04-1.96(m, 1H), 1.85-1.79(m, 1H), 1.60-1.52(m, 1H),
1.50-1.42(m, 1H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H). MS(M+1)=472.4.
（実施例１２７）
３−（４−（１−（４−（４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（７７）および４−メチルインダゾールを使用して実施例１２６について記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1H NMR(400MHz CD3OD) δ 8.63(s, 1H), 7.77(d, J=8.4Hz, 2H), 7.72(d, J=8.8Hz, 2H), 7.49(d,
J=8.4Hz, 2H), 7.43(d, J=8.8Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.8, 6.8Hz, 1H), 7.03(d,
J=8.8Hz, 2H), 6.84(d, J=6.8Hz, 1H), 5.35-5.38(m, 1H), 3.57-3.61(m, 2H),
2.59-2.62(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.02-1.98(m, 1H), 1.85-1.82(m, 1H), 1.56-1.55(m,
1H), 1.48-1.44(m, 1H), 0.98(t, J=7.2Hz, 3H). MS(M+1)=472.1.
（実施例１２８）
３−（４−（１−（４−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（７７）および５−メチルインダゾールを使用して実施例１２６について記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.42(s, 1H), 7.77(d, J=8.4Hz, 2H), 7.67(d, J=8.8Hz, 2H),
7.44-7.52(m, 4H), 7.15(dd, J=8.8, 1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=8.8Hz, 2H),
5.33-5.36(m, 1H), 3.57-3.60(m, 2H), 2.53-2.56(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.04-1.96(m,
1H), 1.85-1.78(m, 1H), 1.61-1.52(m, 1H), 1.50-1.40(m, 1H), 0.97(t, J=7.2Hz,
3H). MS(M+1)= 472.1.
（実施例１２９）
３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
 アセトニトリル（３０ｍＬ）中の中間体（７８）（３．９ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）５−ニトロ−２−クロロピリジン（５．１５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７．４７ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、一晩にわたって８５℃において撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を加えた。混合物を、４０ｐｓｉ水素雰囲気下で３５℃において一晩にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の固体が得られた。固体を、メタノール（１５ｍｌ）に溶かした。中間体（２３）（３．５２ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）と、続いて、デカボラン（７７６．６ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、７２時間にわたって３５℃において撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル（１．１ｇ）が得られた。固体を、ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かした。２Ｎ水酸化リチウム水溶液８ｍＬを加えた。混合物を、２時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４まで酸性化し、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体としてラセミの３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸が得られた。ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ×２０μｍ、移動相：４５：５５ ＣＯ２：メタノール、流速：８０ｍＬ／分）によりこの材料を分割すると、３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１（保持時間：２．６３分）および３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２（保持時間：０．８５分）が得られた。異性体１についてのスペクトルデータ：1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.29(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.81(d, J=2.4Hz, 1H), 7.78(d, J=5.6Hz,
4H), 7.49(d, J=8.0Hz, 2H), 7.40-7.35(m, 3H), 7.26(t, J=7.0Hz, 1H), 7.06(dd,
J=8.8, 2.0Hz, 1H), 4.47(t, J=7.0Hz, 1H), 3.61(t, J=7.0Hz, 2H), 2.62(t, J=6.8Hz,
2H), 1.95-1.86(m, 1H), 1.83-1.76(m, 1H), 1.59-1.56(m, 1H), 1.46-1.39(m, 1H),
0.99(t, J=7.4Hz, 3H).MS(M+1)=484.2.
（実施例１３０）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸は、中間体（８１）および４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸エチル（中間体５の調製に記載されているように調製される）から出発して実施例８６に記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 8.50-8.60(m, 1H), 7.77-7.81(m, 3H)
7.68(s, 1H), 7.48(d, J=8.0Hz, 2H), 6.70(s, 2H), 5.35-5.38(m, 1H), 3.61-3.64(m,
2H), 2.62-2.68(m, 2H), 2.00-1.96(m, 1H), 1.89(s, 6H), 1.87-1.79(m, 1H),
1.57-1.44(m, 2H), 0.99(t, J=7.2Hz, 3H). MS(M+23) =492.2.
（実施例１３１）
（＋／−）−３−（４−（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 （＋／−）−３−（４−（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸は、中間体（８３）および中間体（６８）から出発して実施例８６に記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.74-7.78(m, 3H), 7.62(s, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 2H), 6.73(s, 2H),
5.15(d, J=7.6Hz, 1H), 3.60-3.63(m, 2H), 2.60-2.64(m, 2H), 2.42-2.38(m, 1H),
1.92(s, 6H), 1.89-1.87(m, 1H), 1.67-1.54(m, 5H), 1.47-1.40(m, 2H). MS(M+1)
=530.2.
（実施例１３２）
（＋／−）−３−（６−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 （＋／−）−３−（６−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸は、中間体２５および６−ホルミルニコチン酸メチルから出発し、かつステップＣにおいて塩化ｎ−プロピルマグネシウムを使用して実施例１０２について記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.88(d, J=1.2Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.23(d, J=7.6Hz, 1H), 7.92(s,
1H), 7.67-7.63(m, 2H), 7.55-7.50(m, 3H), 7.28-7.25(m 2H), 7.15-7.11(m 1H),
7.03-7.06(m, 1H), 4.54-4.58(m, 1H), 3.52-3.55(m, 1H), 2.52-2.55(m, 1H),
1.84-1.80(m, 2H), 1.52-1.37(m, 2H), 0.90(t, J=6.8Hz, 3H). MS(M+1)=485.3.
（実施例１３３）
（＋／−）−３−（６−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 （＋／−）−３−（６−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸は、中間体（２０）および中間体（８４）から出発し、実施例８６に記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.71(s, 1H), 8.04(d, J=2.8Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.73-7.79(m, 3H),
7.60(d, J=7.6Hz, 2H), 7.49(d, J=8.4Hz, 2H), 7.43-7.46(m, 1H), 7.35(t, J=7.6Hz,
2H), 7.22(t, J=7.6Hz, 1H). 5.37-5.40(m, 1H), 3.57-3.61(m,
2H), 2.58-2.62(m, 2H), 2.05-2.02(m, 1H), 1.87-1.84(m, 1H), 1.57-1.55(m, 1H),
1.47-1.43(m, 1H), 0.98(t, J=7.2Hz, 3H). MS(M+1) =485.2.
（実施例１３４）
３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１および
（実施例１３５）
３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
ステップＡ：３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体１および異性体２
Figure 2014504631
 （＋／−）−３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸メチルは、ステップＡにおいて中間体６などの適切に置換された中間体を、かつステップＢにおいて３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩を使用し、実施例１に記載されているものに類似した方法を使用して調製した。黄色の固体。（＋／−）−３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸メチルを、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ×５μｍ；移動相：ＣＯ２中５％〜４０％メタノール；モディファイアー：０．０５％ジエチルアミン；流速：２．３５ｍＬ／分）により分割すると、３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体１（保持時間：８．２６分）および３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体２（保持時間：７．４３分）が得られた。
ステップＢ：３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体１（５５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（５．００ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において１時間にわたって撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ３まで酸性化した。混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾固状態まで濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１（２５５．８ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 8.33(s, 1H), 8.12(s, 1H),
7.82-7.76(m, 3H), 7.48(d, J=8.40Hz, 2H), 7.35(d, J=8.80Hz, 1H), 7.04(d, J=8.80Hz,
1H), 4.31(d, J=8.80Hz, 1H), 3.62(t, J=6.80Hz, 2H), 2.64-2.55(m, 3H),
2.11-2.03(m, 1H), 1.77-1.68(m, 2H), 1.59-1.50(m, 1H), 1.16(s, 3H), 1.11(s, 3H).
MS(M+1)=516.1.
ステップＣ：３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体２（５５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（５．００ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において１時間にわたって撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ３まで酸性化した。混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾固状態まで濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２（２５５．８ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 8.33(s, 1H), 8.12(s, 1H),
7.82-7.76(m, 3H), 7.48(d, J=8.40Hz, 2H), 7.35(d, J=8.80Hz, 1H), 7.04(d,
J=8.80Hz, 1H), 4.31(d, J=8.80Hz, 1H), 3.62(t, J=6.80Hz, 2H), 2.64-2.55(m, 3H),
2.11-2.03(m, 1H), 1.77-1.68(m, 2H), 1.59-1.50(m, 1H), 1.16(s, 3H), 1.11(s, 3H).
MS(M+1)=516.1.
（実施例１３６）
３−（４−（１−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１および
（実施例１３７）
３−（４−（１−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
ステップＡ：３−（４−（１−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体１および３−（４−（１−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体２
Figure 2014504631
 無水メタノール（１５ｍＬ）中の中間体（８７）（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および中間体（２３）（１．５４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、デカボラン（３４０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、一晩にわたって３０℃において撹拌した。溶液を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル（１．６ｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.06(d, J=0.8Hz, 1H), 7.74(d, J=8.4Hz, 1H),7.68(d, J=2.8Hz, 1H),
7.48(s, 1H), 7.44-7.47(m, 3H), 7.01-7.04(m, 1H), 4.43(t, 1H), 3.67(s, 3H),
3.59-3.62(m, 2H), 2.61-2.65(m, 2H), 1.95-1.70(m, 2H), 1.60-1.35(m, 2H), 1.29(s,
9H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H).（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチルを、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ×５μｍ；移動相：ＣＯ２中５％〜４０％メタノール；モディファイアー：０．０５％ジエチルアミン；流速：２．３５ｍＬ／分）により分割すると、３−（４−（１−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体１（保持時間６．４３分）および３−（４−（１−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体２（保持時間、７．３７分）が得られた。
ステップＢ：３−（４−（１−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（４−（１−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体１（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾固状態まで濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として３−（４−（１−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１（２６１．５ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, MeOD): δ8.06(s, 1H), 7.74(d, J=8.4Hz, 1H),7.68(d, J=2.8Hz, 1H), 7.48(s, 1H),
7.46(m, 3H), 7.03(dd, J=8.8Hz, 1H), 4.43(t, 1H), 3.61(t, J=6.8Hz, 2H), 2.64(t,
J=6.8Hz, 2H), 1.95-1.70(m, 2H), 1.60-1.35(m, 2H), 1.29(s, 9H), 0.97(t, J=7.2Hz,
3H). MS(M+1)=464.2
ステップＣ：３−（４−（１−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（４−（１−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体２（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水性水酸化リチウム（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾固状態まで濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固体として３−（４−（１−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２（２７１．３ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, MeOD): δ8.06(s, 1H), 7.74(d, J=8.4Hz, 1H),7.68(d, J=2.8Hz, 1H), 7.48(s, 1H),
7.46(m, 3H), 7.03(dd, J=8.8Hz, 1H), 4.43(t, 1H), 3.61(t, J=6.8Hz, 2H), 2.64(t,
J=6.8Hz, 2H), 1.95-1.70(m, 2H), 1.60-1.35(m, 2H), 1.29(s, 9H), 0.97(t, J=7.2Hz,
3H). MS(M+1)=464.2
（実施例１３８）
３−（４−（シクロブチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
ステップＡ：３−（４−（シクロブチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体１
Figure 2014504631
 （＋／−）−３−（４−（シクロブチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸メチルは、中間体（２６）および中間体（４５）から出発し、実施例６５、ステップＡ〜Ｂに記載されているものに類似した方法を使用して調製した。ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：グラジエントＣＯ２中５〜４０％メタノール；モディファイアー：０．０５％ジエチルアミン；流速：２．５ｍＬ／分）によりラセミの材料を分割すると、無色の固体として３−（４−（シクロブチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体１（保持時間：５．１４分）および３−（４−（シクロブチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体２（保持時間：５．７４分）が得られた。異性体１についてのスペクトルデータ：1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.80(s, 1H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 7.30(d, J=8.0Hz,
2H), 6.73(t, J=6.0Hz, 1H), 6.51(s, 2H), 4.97(d, J=7.2Hz, 1H), 3.67-3.63(m, 5H),
2.71-2.65(m, 1H), 2.58-2.60(m, 2H), 2.02-1.91(m, 3H), 1.91-1.76(m, 9H).
ステップＢ：３−（４−（シクロブチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−（４−（シクロブチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体１（４５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１時間にわたって２０℃において撹拌した。ＴＨＦを、減圧下で除去した。残渣を、ｐＨ３〜４まで１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加により酸性化し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を濃縮すると、無色の固体として３−（４−（シクロブチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１（３３０ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 8.08(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.65(d,
J=8.0Hz, 2H), 7.35(d, J=8.0Hz, 2H), 6.61(s, 2H), 5.15(d, J=7.2Hz, 1H), 3.50(t,
J=6.8Hz, 2H), 2.70-2.67(m, 1H), 2.52(t, J=6.8Hz, 2H), 2.04-1.94(m, 3H),
1.82-1.72(m, 9H). MS(M+1)=516.1.
（実施例１３９）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（７−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 （＋／−）−３−（４−（１−（４−（７−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸は、中間体（７７）および７−クロロインダゾールから出発し、実施例１２５に記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1HNMR(400MHz メタノール-d4) δ 8.67(s, 1H), 7.74-7.78(m, 4H) 7.66(d,
J=8.4Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 2H), 7.33(d, J=7.2Hz, 1H), 7.01-7.05(m, 3H),
5.36-5.39(m, 1H), 3.59(t, J=6.8Hz, 2H), 2.60(t, J=6.8Hz, 2H), 2.02-1.98(m, 1H),
1.87-1.81(m, 1H), 1.58-1.53(m, 1H), 1.50-1.44(m, 1H), 0.98(t, J=7.2Hz, 3H).
MS(M+1)=492.2.
（実施例１４０）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 （＋／−）−３−（４−（１−（４−（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸は、中間体（８８）および４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸エチル（中間体５の調製に記載されているように調製される）から出発し、実施例８２に記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 8.56(s, 1H), 7.77(d,
J=8.4Hz, 2H), 7.70-7.72(m, 3H), 7.62(d, J=8.4Hz, 1H), 7.48(d, J=8.4Hz, 2H), 7.24(dd,
J=9.2, 2.0Hz, 1H), 7.03(d, J=9.2Hz, 2H), 5.35-5.38(m, 1H), 3.59(t, J=6.8Hz,
2H), 2.59(t, J=6.8Hz, 2H), 2.02-1.98(m, 1H), 1.86-1.82(m, 1H), 1.57-1.54(m,
1H), 1.48-1.44(m, 1H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H). MS(M+1)=492.2.
（実施例１４１）
（＋／−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 （＋／−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸は、中間体（８３）および４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸エチル（中間体５の調製に記載されているように調製される）から出発して実施例８６に記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.78-7.80(m, 3H), 7.65(s, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 2H), 6.76(s, 2H),
5.36-5.39(m, 1H), 3.64(t, J=6.8Hz, 1H), 2.65(t, J=6.8Hz, 2H), 2.03-1.97(m, 1H),
1.94(s, 6H), 1.87-1.79(m, 1H), 1.58-1.43(m, 2H), 0.99(t, J=7.2Hz, 3H).
MS(M+1)=504.2.
（実施例１４２）
３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１および
（実施例１４３）
３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチル）アミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2014504631
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体（８９）（１．４０ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、中間体（９０）（１．１８ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２．０５ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｉｓｏ−プロピル（１．５８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２５℃まで温め、一晩にわたって撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、油として（＋／−）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチル）アミノ）ニコチン酸メチル（１．１０ｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.95(d, J=1.6Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 8.47(d, J=2.4Hz, 1H), 8.15(dd,
J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.95(dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.86-7.82(m, 2H), 7.50(d,
J=8.4Hz, 1H), 5.95-5.92(m,1H), 3.87(s, 3H), 2.27-2.20(m, 1H), 1.91-1.84(m,1H),
1.57-1.54(m, 1H), 1.19(s, 9H), 0.88(d, J=6.8Hz, 3H), 0.79(d, J=6.8Hz, 3H).
ステップＢ：（＋／−）−６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2014504631
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（＋／−）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチル）アミノ）ニコチン酸メチル（１１０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。溶液を、２時間にわたって２０℃において撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、無色の固体として（＋／−）−６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸メチル（８００ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.11(d, J=4.0Hz, 1H), 8.76(s, 1H), 8.45(d, J=1.6Hz, 1H), 8.36(d,
J=1.6Hz, 1H), 8.17(d, J=9.2Hz, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 1H), 7.86-7.82(m, 2H),
6.59(d, J=9.6Hz, 1H), 4.54-4.49(m, 1H), 3.83(s, 3H), 2.06-1.97(m, 1H),
1.72-1.58(m, 2H), 0.96(d, J=6.4Hz, 3H), 0.89(d, J=6.4Hz, 3H).
ステップＣ：３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１および３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２
Figure 2014504631
 メタノール（５ｍＬ）中の（＋／−）−６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチン酸メチル（８００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９．２ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２時間にわたって２０℃において撹拌した。メタノールを、減圧下で除去し、残渣を、ｐＨ３〜４まで１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加により酸性化し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。ＨＡＴＵ（１．３６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン（１．１５ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を加えた。３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩（３７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１時間にわたって３０℃において撹拌した。混合物を、塩水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾固状態まで濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、油として（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル（８５０ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.75(s, 1H), 8.37(d, J=12.0Hz, 2H), 7.87(d, J=8.4Hz, 1H), 7.80(s,
1H), 7.76-7.70(m, 2H), 6.52(s, 1H), 6.22(d, J=8.4Hz, 1H), 5.07(d, J=4.0Hz, 1H),
4.86(d, J=9.2Hz, 1H), 3.62-3.58(m, 5H), 2.54(t, J=5.6Hz, 2H), 1.77-1.59(m, 3H),
1.75-1.63(m, 2H), 0.95(d, J=6.0Hz, 3H), 0.91(d, J=6.0Hz, 3H).
（＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチルを、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、５０×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相：ＣＯ２中４０％メタノール；モディファイアー：０．０５％ジエチルアミン；流速：４ｍＬ／分）により分割すると、３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１（４５０ｍｇ、保持時間：０．６２分）および３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２（４００ｍｇ、保持時間：１．３０分）が得られた。
ステップＤ：３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体１（４５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（４．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１時間にわたって２０℃において撹拌した。メタノールを、減圧下で除去した。残渣を、ｐＨ３〜４まで１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加により酸性化し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を濃縮すると、無色の固体として３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１（４００ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 8.87(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.22(d,
J=1.2Hz, 1H), 8.10(dd, J=2.0, 9.2Hz, 1H), 7.94-7.90(m, 3H), 7.01(d, J=9.6Hz,
1H), 5.00-4.97(m, 1H), 3.47(t, J=6.8Hz, 2H), 2.49(t, J=6.8Hz, 2H), 1.92-1.82(m,
1H), 1.75-1.63(m, 2H), 0.90-0.95(m, 6H). MS(M+1)= 491.1.
ステップＥ：３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸メチル、異性体２（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１時間にわたって２０℃において撹拌した。メタノールを、減圧下で除去した。残渣を、ｐＨ３〜４まで１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加により酸性化し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮すると、無色の固体として３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２（３３０ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 8.87(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.22(d,
J=1.2Hz, 1H), 8.10(dd, J=2.0, 9.2Hz, 1H), 7.94-7.90(m, 3H), 7.01(d, J=9.6Hz,
1H), 5.00-4.97(m, 1H), 3.47(t, J=6.8Hz, 2H), 2.49(t, J=6.8Hz, 2H), 1.92-1.82(m,
1H), 1.75-1.63(m, 2H), 0.90-0.95(m,, 6H). MS(M+1)=491.1.
（実施例１４４）
（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸は、中間体（９３）および４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸エチルから出発し、実施例８２について記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.75(d, J=8.0Hz , 2H), 7.44(s, J=8.0Hz, 2H), 7.36(s, 1H), 6.64(s,
2H), 5.33-5.30(m, 1H), 3.59(t, J=6.8Hz, 2H), 2.63(t, J=6.8Hz , 2H),
1.98-1.92(m, 1H), 1.81(s, 6H), 1.81-1.72(m, 2H), 159-1.35(m, 2H), 096(t,
J=7.6Hz, 3H), 0.88-0.84(m, 2H), 0.56-0.52(m, 2H). MS(M+1)=476.3.
（実施例１４５）
３−（４−（１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
 （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチルは、ステップＡにおいて中間体（８１）を、かつステップＣにおいて３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩を使用し、実施例８２、ステップＡ〜Ｃに記載されているものに類似した方法を使用して調製した。（＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチルを、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０×４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：グラジエント溶出ＣＯ２中５〜４０％メタノール；モディファイアー：０．０５％ジエチルアミン；流速：４ｍＬ／分）により分割すると、３−（４−（１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体１（保持時間：１．３２分）および３−（４−（１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体２（保持時間：１．４９分）が得られた。３−（４−（１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル、異性体１（７０．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１．５０ｍＬ、１．５０）を加えた。反応混合物を、室温において１時間にわたって撹拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ３まで酸性化した。混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として３−（４−（１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１（２３．９ｍｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 7.77-7.81(m, 3H)
7.68(s, 1H), 7.48(d, J=8.0Hz, 2H), 6.70(s, 2H), 5.35-5.38(m, 1H), 3.61-3.64(m,
2H), 2.62-2.68(m, 2H), 2.00-1.96(m, 1H), 1.89(s, 6H), 1.87-1.79(m, 1H),
1.57-1.44(m, 2H), 0.99(t, J=7.2Hz, 3H). MS(M+23) =492.2.
（実施例１４６）
３−（４−（シクロヘキシル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１および
（実施例１４７）
３−（４−（シクロヘキシル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 （＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸（実施例１０１）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５×４．６ｍｍ；移動相：ＣＯ２中２５％エタノール；モディファイアー：０．２％イソプロピルアミン；流速：２．５ｍＬ／分）により分割すると、それらのイソプロピルアンモニウム塩として３−（４−（シクロヘキシル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１（保持時間：６．９３分）および３−（４−（シクロヘキシル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２（保持時間：９．５８分）が得られた。塩を、水に溶かし、ｐＨを、１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加により３．５に調整した。混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、３−（４−（シクロヘキシル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１および３−（４−（シクロヘキシル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２が得られた。異性体１についてのスペクトルデータ：1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.65-7.72(m, 3H), 7.60(d, J=8.8Hz),
7.32(d, J=8.2Hz, 2H), 6.82-6.88(m, 1H), 6.71-6.78(m, 1H), 4.15(d, J=6.2Hz, 1H),
3.65-3.73(m, 2H), 2.63-2.73(m, 2H), 1.83-1.93(m, 1H), 1.59-1.82(m, 4H),
1.46-1.56(m, 1H), 0.94-1.28(m, 6H). MS(M+H)=516.2.
（実施例１４８）
（＋／−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 （＋／−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸は、中間体（９５）から出発し、実施例８２に記載されているものに類似した方法を使用して調製した。無色の固体。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.84(s, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 2H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H),
6.82-6.91(m, 1H), 6.59(s, 1H), 5.12-5.20(m, 1H), 3.64-3.74(m, 2H), 2.63-2.72(m,
2H), 1.90-2.01(m, 1H), 1.84(s, 6H), 1.71-1.82(m, 1H), 1.34-1.57(m, 2H), 0.94(t,
J=7.2Hz, 3H). MS(M+H)=505.0.
（実施例１４９）
（＋／−）−３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（１０５）および中間体（９６）を使用して実施例８２−ステップＡおよびＤについて記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．９５分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):478.2。
（実施例１５０）
（＋／−）−３−（４−（１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（９７）および中間体（９６）を使用して実施例８２−ステップＡおよびＤについて記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．２７分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):491.2。
（実施例１５１）
（＋／−）−３−（４−（シクロブチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（９８）および中間体（２６）を使用して実施例８２−ステップＡおよびＤについて記載されているものに類似した方法により調製した。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、（＋／−）−３−（４−（シクロブチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間３．４６分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):516.2。
（実施例１５２）
（＋／−）−３−（４−（（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップ（Ａ）：４−（（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３１０ｍＬ、０．７３０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．２０ｍＬ）中の中間体２６（１２０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、中間体１００（１２８ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、およびトリブチルホスフィン（０．１９０ｍＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。１８時間後、さらに０．５当量のアゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリブチルホスフィンの両方を加えた。さらに３時間後、反応物を濃縮した。混合物を、塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化した。次いで、混合物を、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料１．００ｇが得られた。粗製の材料を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜８％酢酸エチル）により精製すると、油として４−（（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）安息香酸エチル（１３４ｍｇ、５４％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.00(d, J=8.2Hz, 2H), 7.87(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37(d, J=8.2Hz,
2H), 6.57(s, 2H), 5.01(d, J=6.8Hz, 1H), 4.36(q, J=7.0Hz, 2H), 2.67(d, J=7.0Hz,
1H), 1.88(s, 6H), 1.87-1.74(m, 3H), 1.69-1.59(m, 1H), 1.38(t, J=7.4Hz, 3H),
1.14(s, 3H), 1.10(s, 3H). MS(M+1): 501.4.
ステップ（Ｂ）：４−（（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）安息香酸
Figure 2014504631
 ４−（（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）安息香酸エチル（１３５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、無水テトラヒドロフラン（０．６８０ｍＬ）、メタノール（０．６８０ｍＬ）、水（０．６８０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（５５．７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。８時間後、反応物を濃縮し、酢酸エチルおよび水に溶かした。１Ｎ塩酸を、ｐＨ３まで加え、混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、油として４−（（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）安息香酸（１１０ｍｇ、８６％収率）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.06(d, J=8.2Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz,
2H), 6.58(s, 2H), 5.03(d, J=6.8Hz, 1H), 2.80-2.55(m, 1H), 2.07-1.72(m, 9H),
1.67(dd, J=8.2, 3.5Hz, 1H), 1.14(s, 3H), 1.10(s, 3H). MS(M+1): 473.5.
ステップ（Ｃ）：３−（４−（（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）を、４−（（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）安息香酸（１１５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（７４．７ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１８５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、油として３−（４−（（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（１１０ｍｇ、３９％収率）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.87(s, 1H), 7.71(d, J=8.6Hz, 2H), 7.64(s, 1H), 7.36(d, J=8.2Hz, 2H),
6.81(t, J=4.8Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 5.00(d, J=6.8Hz, 1H), 4.17(q, J=7.2Hz, 2H),
3.71(q, J=6.1Hz, 2H), 2.57-2.74(m, 3H), 1.87-1.92(m, 7H), 1.80-1.87(m, 1H),
1.72-1.80(m, 1H), 1.59-1.68(m, 1H), 1.21-1.35(m, 3H), 1.13(s, 3H), 1.10(s,
3H). MS(M+1): 572.3.
ステップ（Ｄ）：（＋／−）−３−（４−（（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
３−（４−（（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水（０．４３７ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．４３７ｍＬ）、およびメタノール（０．４３７ｍＬ）を加えた。次いで、水酸化ナトリウム（３６．１ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、ｐＨ３まで１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料１０８ｍｇが得られた。粗製の材料を、トルエンと３回および塩化メチレンと３回共沸させ、次いで、１８時間にわたって真空中で乾燥すると、固体として（＋／−）−３−（４−（（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸（９９．０ｍｇ、１００％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.88(s, 1H), 7.71(d, J=8.2Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz,
2H), 6.76(t, J=6.2Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.01(d, J=7.0Hz, 1H), 3.72(q, J=5.9Hz,
2H), 2.74-2.59(m, 3H), 1.88(s, 6H), 1.87-1.68(m, 3H), 1.68-1.58(m, 1H), 1.13(s,
3H), 1.10(s, 3H). MS(M+1): 544.3.
（実施例１５３）
（＋／−）−３−（４−（１−（３−メトキシ−５−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップ（Ａ）：３−（４−（１−（３−メトキシ−５−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（０．４５０ｍＬ）を、アゾジカルボン酸ジピペリジン（３４．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、中間体（９６）（２６．０ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）および中間体（１０３）（２４．２ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）に加えた。トリブチルホスフィン（０．０３５ｍＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、室温において滴下添加した。テトラヒドロフランをさらに０．４５０ｍＬ加えた。混合物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、次いで、水酸化ナトリウム（１Ｎ）で２回、水で１回、塩酸（１Ｎ）で１回、最後に、塩水で１回抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、油として３−（４−（１−（３−メトキシ−５−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（３９．５ｇ、８１％）が得られた：1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.86(s, 1H), 7.74(d, J=8.2Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 7.40(d, J=8.4Hz,
2H), 6.84(t, J=6.0Hz, 1H), 6.35(d, J=2.5Hz, 1H), 6.26(d, J=2.5Hz, 1H), 5.16(dd,
J=7.7, 5.2Hz, 1H), 4.17(q, J=7.2Hz, 2H), 3.77-3.67(m, 2H), 3.64(s, 3H),
2.70-2.54(m, 2H), 2.08-1.93(m, 1H), 1.91(s, 3H), 1.87-1.72(m, 1H), 1.60-1.36(m,
2H), 1.36-1.18(m, 3H), 0.97(t, J=7.4Hz, 3H). MS(M+1): 548.4.
ステップ（Ｂ）：（＋／−）−３−（４−（１−（３−メトキシ−５−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
３−（４−（１−（３−メトキシ−５−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（３７．０ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、テトラヒドロフラン（０．１７０ｍＬ）、メタノール（０．１７０ｍＬ）を加え、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１７０ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、ｐＨ２まで１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料が得られた。粗製の材料を、塩化メチレンと３回共沸させ、次いで、１８時間にわたって真空中で乾燥すると、固体として（＋／−）−３−（４−（１−（３−メトキシ−５−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（２６．０ｍｇ、７４％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.87(s, 1H), 7.73(d, J=8.4Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 7.39(d, J=8.2Hz,
2H), 6.88(t, J=6.0Hz, 1H), 6.41-6.21(m, 2H), 5.17(dd, J=7.7, 5.2Hz, 1H),
3.75-3.65(m, 2H), 3.63(s, 3H), 2.66(t, J=5.9Hz, 2H), 2.04-1.93(m, 1H), 1.89(s,
3H), 1.86-1.74(m, 1H), 1.62-1.35(m, 2H), 0.96(t, J=7.4Hz, 3H). MS(M+1): 520.4.
（実施例１５４）
（＋／−）−３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップ（Ａ）：４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 メタノール（０．６７０ｍｌ）中の不純な中間体（１０４）（７２．０ｍｇ、おおよそ０．２１４ｍｍｏｌ純粋）および中間体６（６１．２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液に、デカボラン（１９．７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、周囲温度において１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を、１．０Ｍ塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、固体として不純な４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸エチル（３０．０ｍｇ、おおよそ０．０５０ｍｍｏｌ純粋）が得られた。MS(M+1):481.1。
ステップ（Ｂ）：４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸
Figure 2014504631
 不純な４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸エチル（３５．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、テトラヒドロフラン（０．１８０ｍＬ）、メタノール（０．１８０ｍＬ）を加え、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１８０ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、水酸化ナトリウム水溶液さらに５当量を加えた。懸濁液を、１８時間にわたって室温において撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液さらに５当量を加え、反応物を、５０℃まで加熱した。２時間後、反応物を、ｐＨ３まで１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の材料が得られた。粗製の材料を、塩化メチレンと３回共沸させ、次いで、１８時間にわたって真空中で乾燥すると、粗製の４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸（２４．０ｍｇ）が得られた。MS(M+1):453.2。
ステップ（Ｃ）：３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
Figure 2014504631
 ジメチルホルムアミド（０．２７０ｍＬ）を、粗製の４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸（２４．０ｍｇ、おおよそ０．１２０ｍｍｏｌ純粋）、３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（１６．３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（４０．３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１６時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）により精製すると、油として３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（７．００ｍｇ）が得られた。MS(M+1):552.3。
ステップ（Ｄ）：（＋／−）−３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパノエート（７．００ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水（０．０６５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．０６５０ｍＬ）、およびメタノール（０．０６５０ｍＬ）を加えた。次いで、水酸化リチウム一水和物（２７．３ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、２時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、ｐＨ３まで１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、ガラス様材料として（＋／−）−３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸（４．５ｍｇ、７０％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.36-8.34(m, 1H), 8.16-8.12(m, 1H), 7.86(d, J=2.9Hz, 1H),
7.84-7.77(m, 2H), 7.58-7.51(m, 2H), 7.39(dd, J=8.8, 0.6Hz, 1H), 7.10(dd, J=8.8,
2.9Hz, 1H), 4.48(d, J=8.8Hz, 1H), 3.63(t, J=6.9Hz, 2H), 2.94-2.73(m, 1H),
2.64(t, J=6.9Hz, 2H), 2.61-2.49(m, 2H), 2.49-2.33(m, 2H). MS(M+1): 524.3.
（実施例１５５）
３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１および
（実施例１５６）
３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
ステップ（Ａ）：３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル、異性体１および異性体２
Figure 2014504631
 アゾジカルボン酸ジピペリジン（８１４ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）および中間体（１０２）（７８１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、トルエンと２回共沸させた。この混合物に、無水テトラヒドロフラン（１０．６ｍＬ）を加えた。次いで、トリブチルホスフィン（０．８４０ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、中間体（１０５）（４９０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、一度に固体として加えた。１８時間後、反応が終了しなかったため、さらに０．５当量のアゾジカルボン酸ジピペリジンおよびトリブチルホスフィンを加えた。さらに４時間後、反応物を、酢酸エチルで希釈し、固体を完全に溶かした。混合物を、１．０Ｍ水酸化ナトリウム、水、１．０Ｍ塩酸、および塩水で２回洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粘稠な油とした。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、白色の固体として３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（５２０ｍｇ、４５％収率）が得られた。
異性体１は、キラルＳＦＣにより（＋／−）−３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチルを分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ。寸法：２１ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：７０／３０ ＣＯ２／メタノール。流速：６５．０ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：２．０５分、異性体１、２．７１分、異性体２。異性体１：1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.92(s, 1H), 7.74(d, J=8.4Hz, 2H),
7.35(d, J=8.2Hz, 2H), 6.81(t, J=6.2Hz, 1H), 5.08(d, J=7.4Hz, 1H), 4.27-4.02(m,
2H), 3.70(q, J=6.0Hz, 2H), 2.85-2.66(m, 1H), 2.62(t, J=5.9Hz, 2H), 1.96-1.82(m,
2H), 1.79-1.69(m, 1H), 1.69-1.59(m, 1H), 1.30-1.21(m, 3H), 1.15(s, 3H), 1.11(s,
3H). MS(M+1): 546.4.異性体２：）1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.72(s,
1H), 8.29(s, 2H), 7.92(s, 1H), 7.74(d, J=8.2Hz, 2H), 7.35(d, J=8.2Hz, 2H),
6.81(t, J=6.1Hz, 1H), 5.08(d, J=7.4Hz, 1H), 4.23-4.03(m, 2H), 3.71(q, J=6.0Hz,
2H), 2.84-2.67(m, 1H), 2.62(t, J=5.8Hz, 2H), 1.97-1.84(m, 2H), 1.78-1.69(m,
1H), 1.69-1.58(m, 1H), 1.31-1.22(m, 3H), 1.15(s, 3H), 1.11(s, 3H). MS(M+1):
546.4.
ステップ（Ｂ）：３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
表題化合物は、実施例１５２、ステップＤにおける条件を使用して３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル、異性体１を加水分解することにより得られる。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.92(s, 1H), 7.80-7.68(m, 2H),
7.42-7.31(m, 2H), 6.74(t, J=6.1Hz, 1H), 5.08(d, J=7.2Hz, 1H), 3.72(q, J=6.0Hz,
2H), 2.82-2.74(m, 1H), 2.71(t, J=6.0Hz, 2H), 1.97-1.82(m, 2H), 1.80-1.68(m,
1H), 1.68-1.58(m, 1H), 1.15(s, 3H), 1.11(s, 3H). MS(M+1): 518.2.キラルＳＦＣ。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６×２５０ｍｍ。移動相：６０／４０ ＣＯ２／メタノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：３．８０分。
ステップ（Ｂ）：３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
表題化合物は、実施例１５２、ステップＤにおける条件を使用して３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル、異性体２を加水分解することにより得られる。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.92(s, 1H), 7.77-7.67(m, 2H),
7.42-7.32(m, 2H), 6.75(t, J=6.3Hz, 1H), 5.08(d, J=7.4Hz, 1H), 3.72(q, J=6.2Hz,
2H), 2.82-2.73(m, 1H), 2.71(t, J=6.0Hz, 2H), 1.96-1.83(m, 2H), 1.80-1.69(m,
1H), 1.69-1.58(m, 1H), 1.15(s, 3H), 1.11(s, 3H). MS(M+1): 518.2.キラルＳＦＣ。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：４．６×２５０ｍｍ。移動相：６０／４０ ＣＯ２／メタノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：なし。保持時間：５．９３分。
（実施例１５７）
３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１および
（実施例１５８）
３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
ステップ（Ａ）：３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
Figure 2014504631
 メタノール（１０．９ｍｌ）中の中間体（１０１）（１．１９ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）および中間体（１０６）（７５０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、デカボラン（２４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、周囲温度において１２時間にわたって撹拌した。反応混合物を、１．０Ｍ塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル）により精製すると、黄色の固体として３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（８４２ｍｇ、４７％収率）が得られた。
（＋／−）−３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチルを、キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ。寸法：１０ｍｍ×２５ｃｍ。移動相：６５／３５ ＣＯ２／メタノール。流速：１０．０ｍＬ／分。モディファイアー：なし）により分割すると、３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル異性体１（保持時間：３．４２分）および３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル異性体２（保持時間：４．５５分）が得られた。異性体１：1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 7.97(s, 2H), 7.88(s, 1H), 7.79-7.64(m, 2H),
7.41-7.31(m, 2H), 6.82(t, J=5.9Hz, 1H), 4.22(d, J=9.4Hz, 1H), 4.16(q, J=7.0Hz,
2H), 3.80-3.64(m, 2H), 2.61(t, J=5.9Hz, 2H), 2.58-2.45(m, 1H), 2.05-1.97(m ,
1H), 1.75-1.63(m, 2H), 1.63-1.55(m, 1H), 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 1.13(s, 3H),
1.09(s, 3H). MS(M+1): 545.4.異性体２：1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.64(s,
1H), 7.97(s, 2H), 7.88(s, 1H), 7.80-7.67(m, 2H), 7.43-7.30(m, 2H), 6.82(t,
J=6.0Hz, 1H), 4.22(d, J=9.4Hz, 1H), 4.16(q, J=7.2Hz, 2H), 3.77-3.64(m, 2H),
2.63(t, J=5.7Hz, 2H), 2.58-2.40(m, 1H), 2.05-1.97(m, 1H), 1.76-1.64(m, 2H),
1.64-1.52(m, 1H), 1.26(t, J=7.1Hz, 3H), 1.13(s, 3H), 1.09(s, 3H). MS(M+1):
545.4.
ステップ（Ｂ）：３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
表題化合物は、実施例１５２、ステップＤにおける条件を使用して３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル、異性体１を加水分解することにより得られる。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.80-8.53(m, 1H), 8.01(br. s., 2H), 7.89(br. s., 1H), 7.78-7.67(m,
2H), 7.41-7.30(m, 2H), 6.84(s, 1H), 4.22(d, J=9.4Hz, 1H), 3.71(q, J=4.7Hz, 2H),
2.70(t, J=5.7Hz, 2H), 2.64-2.40(m, 1H), 2.12-1.90(m, 1H), 1.77-1.47(m, 3H),
1.12(s, 3H), 1.08(s, 3H). MS(M+1): 517.3.
ステップ（Ｃ）：３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
表題化合物は、実施例１５２、ステップＤにおける条件を使用して３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル、異性体２を加水分解することにより得られる。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.72-8.58(m, 1H), 8.00(br. s., 2H), 7.89(br. s., 1H), 7.76-7.65(m,
2H), 7.40-7.29(m, 2H), 6.87(br. s, 1H), 4.22(d, J=9.4Hz, 1H), 3.78-3.66(m, 2H),
2.70(t, J=5.5Hz, 2H), 2.62-2.42(m, 1H), 2.08-1.93(m, 1H), 1.77-1.51(m, 3H),
1.12(s, 3H), 1.08(s, 3H). MS(M+1): 517.3.
（実施例１５９）
３−（４−（１−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：１−（ベンジルオキシ）−４−ヨード−２−メチルベンゼン
Figure 2014504631
 ４−ヨード−２−メチルフェノール（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（５６３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１５ｍｌ）の混合物を、３日にわたって周囲温度において撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、残渣を、水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲル上にロードした。ヘプタン中酢酸エチルの５％から３０％までのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、無色の固体として標的生成物（９５０ｍｇ、９８％）が得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.48(d, 1H), 7.38-7.45(m, 5H), 7.33-7.37(m, 1H), 6.66(d, J=8.54Hz,
1H), 5.07(s, 2H), 2.25(s, 3H).
ステップＢ：１−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2014504631
 １−（ベンジルオキシ）−４−ヨード−２−メチルベンゼン（８５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（５３５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ジメチルグリシン（５４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９０６ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１０ｍｌ）の混合物を、２０時間にわたって＋１２０°において撹拌した。反応物を、周囲温度まで冷却し、５％アンモニア水溶液１０ｍｌおよび酢酸エチル１０ｍｌで希釈し、２０分にわたって激しく撹拌した。混合物を、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲル上にロードした。ヘプタン中酢酸エチルの５％から３０％までのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、油として標的生成物が得られ、放置すると無色の固体へ結晶化した（６７０ｍｇ、７７％）。MS(M+1):333.1。
ステップＣ：２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール
Figure 2014504631
 １−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（６７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２０％活性炭上水酸化パラジウム（５０ｍｇ）、エタノール（２０ｍｌ）、およびＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物を、３日にわたって周囲温度において、および１日にわたって＋５０°において４０ｐｓｉの水素ガス下で振盪し、反応を終了させた。反応物を、セライトのパッドに通して濾過し、母液を濃縮すると、無色の固体として標的生成物（４２０ｍｇ、８６％）が得られた。MS(M+1):243.0。
ステップＤ：４−（１−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 ２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸エチル（中間体５を参照）（１９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせ、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした。トリフェニルホスフィン（３４７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、続いて、アゾジカルボン酸ジアゾエチルの１．５Ｍ溶液０．８３ｍｌ（１．２４ｍｍｏｌ）を、撹拌下で０℃において加えた。反応物を、黄色の溶液として室温において撹拌した。１７時間後、反応物を濃縮し、酢酸エチル１０ｍｌおよびヘプタン５ｍｌを加えた。固体を濾別し、母液を、シリカゲル上にロードした。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチルの５％から４０％までのグラジエント）により、無色のガラスとして標的生成物（９０ｍｇ、２４％）が得られた。MS(M+1):447.2。
ステップＥ：４−（１−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸
Figure 2014504631
 ４−（１−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸エチル（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、および水（１ｍｌ）の混合物を、１８時間にわたって＋４５°において撹拌した。混合物を濃縮し、水８ｍｌおよび１Ｍ硫酸水素カリウム２ｍｌで希釈した。混合物を、酢酸エチル−ヘプタン（１；１）で抽出し、抽出物を、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると、白色の固体として標的生成物（８４ｍｇ、９９％）が得られた。MS(M+1):419.2。
ステップＦ：３−（４−（１−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル
Figure 2014504631
 ３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−（１−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）安息香酸（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３３ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物に、周囲温度において一度にＥＤＣＩ塩酸塩（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、３日にわたって同じ温度において撹拌した。混合物を、酢酸エチル３ｍｌ、ヘプタン３ｍｌで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲル上にロードした。ヘプタン中酢酸エチルの１０％から５０％までのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより、無色のガムとして標的生成物（５５ｍｇ、５３％）が得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.01(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.75(d, J=8.29Hz, 2H), 7.45(d, J=2.68Hz,
1H), 7.40(d, J=8.05Hz, 2H), 7.20(dd, J=2.68, 8.78Hz, 1H), 6.81-6.87(m, 1H),
6.61(d, J=8.78Hz, 1H), 5.21(dd, J=5.12, 7.56Hz, 1H), 4.18(q, J=7.16Hz, 2H),
3.73(q, J=6.02Hz, 2H), 2.64(t, J=5.85Hz, 2H), 2.40(s, 3H), 2.00-2.10(m, 1H),
1.81-1.90(m, 1H), 1.52-1.61(m, 1H), 1.44-1.51(m, 1H), 1.28(t, J=7.20Hz, 3H),
0.98(t, J=7.44Hz, 3H). MS(M+1): 518.2.
ステップＧ：３−（４−（１−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 ３−（４−（１−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（７．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）、および水（０．３ｍｌ）の混合物を、３日にわたって２２°において撹拌した。混合物を濃縮し、水８ｍｌおよび１Ｍ硫酸水素カリウム０．３５ｍｌで希釈した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、抽出物を、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると、白色の固体として３−（４−（１−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸（５０ｍｇ、９６％）が得られた。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.00(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.73(d, J=8.29Hz, 2H), 7.43(d, J=2.68Hz,
1H), 7.39(d, J=8.29Hz, 2H), 7.18(dd, J=2.68, 8.78Hz, 1H), 6.84-6.90(m, 1H),
6.59(d, J=8.78Hz, 1H), 5.20(dd, J=5.12, 7.56Hz, 1H), 3.71(q, J=5.94Hz, 2H),
2.69(t, J=5.85Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 1.99-2.09(m, 1H), 1.80-1.89(m, 1H), 1.51-1.61(m,
1H), 1.42-1.50(m, 1H), 0.98(t, J=7.32Hz, 3H). MS(M+1): 490.2.
（実施例１６０）
３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸実施例６２を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相：６０／４０ ＣＯ２／イソプロパノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：０．２％イソプロピルアミン。保持時間：５．３３分。
（実施例１６１）
３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 表題化合物は、キラルＳＦＣにより、ラセミの３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸実施例６２を分割することにより得られる。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ−Ｈ。寸法：４．６ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相：６０／４０ ＣＯ２／イソプロパノール。流速：２．５ｍＬ／分。モディファイアー：０．２％イソプロピルアミン。保持時間：６．２５分。
（実施例１６２）
（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−アミンを使用し、実施例６２について記載されているものに類似した方法により調製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ。モディファイアー：ＴＦＡ ０．０５％。グラジエント：４．０分かけて９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮへ直線的に、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持する。流量：２．０ｍＬ／分；保持時間：２．３８分。MS(M+1):484.0。
（実施例１６３）
（＋／−）−３−（４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（３１）および中間体（１０８）を使用し、実施例１のステップＡに記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.18(s, 1H), 7.96-8.00(m, 2H), 7.62(d, J=2.7Hz, 1H), 7.52(d,
J=8.8Hz, 1H), 7.36-7.40(m, 2H), 6.85(dd, J=8.9, 2.8Hz, 1H), 4.34(q, J=7.0Hz,
2H), 4.13(d, J=8.4Hz, 1H), 2.26(s, 3H), 2.13-2.22(m, 1H), 1.87-1.96(m, 1H),
1.38-1.72(m, 6H), 1.33-1.38(m, 3H), 1.22-1.32(m, 2H). MS(M+1) 439.3.
ステップＢ：（＋／−）−４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）安息香酸
Figure 2014504631
 メタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（＋／−）−４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）安息香酸エチル（７８．６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１０分にわたって５０℃まで加熱した。熱を除去し、反応物を、１時間にわたって室温において撹拌した。反応物を濃縮した。残渣を、水に取り、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝４まで酸性化した。得られた沈殿物を、濾過により集め、真空下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物（６８．３ｍｇ、９３％）が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.19(s, 1H), 7.92-7.96(m, 2H), 7.66-7.69(m, 1H), 7.48(d, J=8.4Hz,
2H), 7.42-7.45(m, 1H), 7.03(dd, J=8.9, 2.8Hz, 1H), 4.18(d, J=9.2Hz, 1H),
2.22(s, 3H), 1.98-2.07(m, 1H), 1.43-1.74(m, 6H), 1.23-1.38(m, 2H). MS(M+1)
411.3.
ステップＣ：（＋／−）−３−（４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸メチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、（＋／−）−４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）安息香酸を使用し、実施例２のステップＣに記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.18(s, 1H), 7.66-7.72(m, 2H), 7.61(d, J=2.7Hz, 1H), 7.49-7.54(m,
1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 6.85(dd, J=8.8, 2.9Hz, 1H), 6.78(t, J=6.0Hz, 1H),
4.09-4.14(m, 1H), 3.65-3.73(m, 5H), 2.59-2.65(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.86-1.96(m,
1H), 1.35-1.73(m, 6H), 1.19-1.32(m, 2H). MS(M+1) 496.4.
ステップＤ：（＋／−）−３−（４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
表題化合物は、（＋／−）−３−（４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸メチルを使用し、実施例４のステップＥに記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.19(s, 1H), 7.70-7.75(m, 2H), 7.66(d, J=2.5Hz, 1H), 7.41-7.49(m,
3H), 7.05(dd, J=9.0, 2.9Hz, 1H), 4.17(d, J=9.2Hz, 1H), 3.58(t, J=6.9Hz, 2H),
2.59(t, J=6.9Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 1.97-2.08(m, 1H), 1.42-1.75(m, 5H),
1.23-1.39(m, 3H). MS(M+1) 482.4.
（実施例１６４）
（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（１−（６−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 メタノール（１．８ｍＬ）中の中間体（１０９）（４２．３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸（２０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）および中間体（５）（４３．０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、デカボラン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、６５時間にわたって室温において反応物を撹拌させた。反応物を濃縮した。粗製の残渣を、酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜７０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、４−（１−（６−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸エチル（１９．６ｍｇ、２５％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.82(s, 1H), 8.56(dd, J=4.9, 1.0Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8.00(d,
J=8.2Hz, 2H), 7.61-7.72(m, 3H), 7.50(d, J=8.0Hz, 1H), 7.39(d, J=8.2Hz, 2H),
7.10(ddd, J=7.5, 5.0, 1.0Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.9, 2.8Hz, 1H), 4.34(q, J=7.2Hz,
2H), 4.23(d, J=5.5Hz, 1H), 1.71-1.90(m, 2H), 1.31-1.54(m, 5H), 0.94(t, J=7.3Hz,
3H). MS(M+1) 442.4.
ステップＢ：（＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
表題化合物は、（＋／−）−４−（１−（６−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸エチルを使用し、実施例１６３、ステップＢ〜Ｄについて記載されているものに類似した方法により調製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ。モディファイアー：ＴＦＡ ０．０５％。グラジエント：４．０分かけて９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮへ直線的に、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持する。流量：２．０ｍＬ／分；保持時間：２．２０分。MS(M+1):485.0。
（実施例１６５）
（＋／−）−３−（Ｎ−メチル−４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（５）を使用し、実施例６２のステップＡに記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.59(s, 1H), 7.98-8.03(m, 2H), 7.90(s, 1H), 7.65-7.71(m, 2H),
7.51-7.56(m, 2H), 7.32-7.43(m, 4H), 7.20-7.25(m, 1H), 6.90(dd, J=8.8, 2.9Hz,
1H), 4.31-4.41(m, 3H), 1.73-1.90(m, 2H), 1.32-1.51(m, 5H), 0.92-0.98(m, 3H).
MS(M+1) 441.4.
ステップＢ：（＋／−）−３−（Ｎ−メチル−４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2014504631
 表題化合物は、４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）安息香酸エチルおよび３−（メチルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例２のステップＢおよびＣに記載されているものに類似した方法により調製した。MS(M+1)554.5。
ステップＣ：（＋／−）−３−（Ｎ−メチル−４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
表題化合物は、（＋／−）−３−（Ｎ−メチル−４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例１のステップＣに記載されているものに類似した方法により調製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ。モディファイアー：ＴＦＡ ０．０５％。グラジエント：４．０分かけて９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮへ直線的に、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持する。流量：２．０ｍＬ／分；保持時間：３．２７分。MS(M+1):498.1。
（実施例１６６）
３−（４−（１−（６−（４−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１および
（実施例１６７）
３−（４−（１−（６−（４−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 ラセミの３−（４−（１−（６−（４−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸は、中間体（１１０）を使用し、実施例６２について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 7.95(s, 1H), 7.72-7.76(m, 2H), 7.61(d, J=2.5Hz, 1H), 7.40-7.47(m,
3H), 7.08(dd, J=8.9, 2.8Hz, 1H), 4.41(t, J=6.9Hz, 1H), 3.58(t, J=6.9Hz, 2H),
2.60(t, J=6.9Hz, 2H), 2.44(q, J=7.5Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 1.67-1.92(m, 2H),
1.31-1.56(m, 2H), 1.18(t, J=7.5Hz, 3H), 0.95(t, J=7.4Hz, 3H). MS(M+1) 450.4.
ラセミの３−（４−（１−（６−（４−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸を、キラルＳＦＣにより分割すると、２つの単一エナンチオマーが得られた。キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、１０×２５０ｍｍ；移動相６５：３５ ＣＯ２／メタノール、１０ｍＬ／分、保持時間：３．０３分（異性体１）、５．４７分（異性体２）。
（実施例１６８）
（Ｒ）−３−（６−（（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）およびメタノール（２．００ｍＬ）中の中間体（１１８）（２１８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、溶液を、減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランおよびメタノールを除去した。１Ｎ塩酸水溶液を、混合物がｐＨ４になるまで加えた。混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮すると、（Ｒ）−３−（６−（（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.25-9.15(m, 1H), 8.25(s, 1H), 8.18(d, J=9.2Hz, 1H), 7.93(s, 1H),
7.78-7.68(m, 2H), 7.11(s, 2H), 6.46(d, J=9.2Hz, 1H), 4.48-4.39(m, 1H),
3.85-3.65(m, 2H), 2.64(t, J=5.6Hz, 2H), 2.10(s, 1H), 2.00(s, 6H), 1.96-1.86(m,
1H), 1.81-1.70(m, 1H), 1.70-1.59(m, 1H), 1.02(d, J=6.4Hz, 3H), 0.96(d, J=6.4Hz,
3H). MS(M+1): 518.7.
（実施例１６９）
（Ｓ）−３−（６−（（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（１１９）を使用して実施例１６８について記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.25-9.15(m, 1H), 8.25(s, 1H), 8.18(d, J=9.2Hz, 1H), 7.93(s, 1H),
7.78-7.68(m, 2H), 7.11(s, 2H), 6.46(d, J=9.2Hz, 1H), 4.48-4.39(m, 1H),
3.85-3.65(m, 2H), 2.64(t, J=5.6Hz, 2H), 2.10(s, 1H), 2.00(s, 6H), 1.96-1.86(m,
1H), 1.81-1.70(m, 1H), 1.70-1.59(m, 1H), 1.02(d, J=6.4Hz, 3H), 0.96(d, J=6.4Hz,
3H). MS(M+1): 518.7.
（実施例１７０）
（３−（６−（（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−Ｎ−（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2014504631
 臭化シクロペンチルマグネシウム（ジエチルエーテル中２Ｍ、３．４６ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）およびジメチル亜鉛（トルエン中２Ｍ、３．８９ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）を、１５分にわたって撹拌した。次いで、この溶液を、−７８℃においてテトラヒドロフラン（３４．６ｍＬ）中の中間体（１００３）（１．２８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。５時間後、１５分にわたって混合した臭化シクロペンチルマグネシウム（ジエチルエーテル中２Ｍ、０．８６ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）およびジメチル亜鉛（トルエン中２Ｍ、０．９５ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）の追加部分を、−７８℃において反応混合物に滴下添加した。１時間後、溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）の添加により−７８℃においてクエンチした。得られたスラリーを、室温まで温めた。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液１２０ｍＬおよび十分な水で希釈し、沈殿した固体を溶かした。次いで、この溶液を、酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、（＋／−）−Ｎ−（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.94(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.09(s, 2H), 4.03(d, J=9.2Hz, 1H),
2.41-2.27(m, 1H), 2.02(s, 6H), 1.99-1.87(m, 1H), 1.72-1.35(m, 7H), 1.23(s, 9H),
1.16-1.04(m, 1H). MS(M+1): 442.5.
ステップＢ：（＋／−）−シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタナミン塩酸塩
Figure 2014504631
 メタノール（１３．４ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ−（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１８４ｇ、２．６８０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、３．３５ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を、減圧下で濃縮すると、（＋／−）−シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタナミン塩酸塩が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.33(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.31(s, 2H), 4.05(d, J=10.6Hz, 1H),
2.35-2.51(m, 1H), 2.10-1.98(m, 7H), 1.89-1.39(m, 6H), 1.20-1.14(m, 1H).
ステップＣ：（＋／−）−６−（（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）アミノ）ニコチン酸メチル
Figure 2014504631
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．３６ｍＬ）中の（＋／−）−シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタナミン塩酸塩（１．００２ｇ、２．６８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、６−フルオロニコチン酸メチル（４７２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、８５℃まで加熱した。１５時間後、反応物を、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、（＋／−）−６−（（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）アミノ）ニコチン酸メチルが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.67(d, J=1.6Hz, 1H), 7.99(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 7.93(s, 1H),
7.75(s, 1H), 7.12(s, 2H), 6.28(d, J=9.0Hz, 1H), 4.43-4.33(m, 1H), 3.87(s, 3H),
2.36-2.23(m, 1H), 2.04-1.97(m, 7H), 1.77-1.41(m, 6H), 1.37-1.28(m, 1H).
MS(M+1): 473.2.
ステップＤ：（＋／−）−６−（（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）アミノ）ニコチン酸
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（７．９７ｍＬ）およびメタノール（７．９７ｍＬ）中の（＋／−）−６−（（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）アミノ）ニコチン酸メチル（７５３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．９７ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、溶液を、減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランおよびメタノールを除去した。１Ｎ塩酸水溶液を、混合物がｐＨ４になるまで加えた。混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮すると、（＋／−）−６−（（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）アミノ）ニコチン酸が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.68(s, 1H), 8.14(d, J=9.2Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.75(s, 1H),
7.15(s, 2H), 6.39(d, J=9.2Hz, 1H), 4.28-4.18(m, 1H), 2.44-2.31(m, 1H),
2.12-2.05(m, 1H), 2.01(s, 6H), 1.78-1.40(m, 6H), 1.36-1.28(m, 1H). MS(M+1):
459.5.
ステップＥ：３−（６−（（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸エチル、異性体１および３−（６−（（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸エチル、異性体２
Figure 2014504631
 ジクロロメタン（１５．９ｍＬ）中の（＋／−）−６−（（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）アミノ）ニコチン酸（７３１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（５１６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３３６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．７８２ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）と、続いて、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。７０時間後、混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）と、続いて、キラルＳＦＣ（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２カラム、２１ｍｍ×２５０ｍｍ、３５％メタノール／二酸化炭素溶出液）により精製すると、３−（６−（（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸エチル、異性体１（ＳＦＣ保持時間２．７１分）および３−（６−（（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸エチル、異性体２（ＳＦＣ保持時間３．４３分）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.45(d, J=2.0Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.81-7.72(m, 2H), 7.09(s, 2H),
6.84(t, J=5.7Hz, 1H), 6.41-6.27(m, 1H), 6.26(d, J=9.0Hz, 1H), 4.33(t, J=7.6Hz,
1H), 4.14(q, J=7.1Hz, 2H), 3.65(q, J=6.0Hz, 2H), 2.59(t, J=6.0Hz, 2H),
2.33-2.19(m, 1H), 1.98(s, 6H), 1.96-1.85(m, 1H), 1.74-1.37(m, 6H), 1.34-1.21(m,
4H). MS(M+1): 558.5.
ステップＦ：３−（６−（（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１（実施例１７０）
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（２．２９ｍＬ）およびメタノール（２．２８ｍＬ）中の３−（６−（（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸エチル、異性体１（２５５ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．２８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、溶液を、減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランおよびメタノールを除去した。１Ｎ塩酸水溶液を、混合物がｐＨ３になるまで加えた。混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮すると、３−（６−（（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体１が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.54-9.42(m, 1H), 8.58-8.48(m, 1H), 8.22(d, J=9.2Hz, 1H), 7.93(s,
1H), 7.82-7.72(m, 2H), 7.12(s, 2H), 6.54(d, J=9.4Hz, 1H), 4.20-4.08(m, 1H),
3.81-3.64(m, 2H), 2.67(t, J=5.5Hz, 2H), 2.44-2.33(m, 1H), 2.18-2.06(m, 1H),
2.01(s, 6H), 1.75-1.36(m, 6H), 1.33-1.19(m, 1H). MS(M+1): 530.4.
（実施例１７１）
３−（６−（（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 表題化合物は、３−（６−（（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸エチル、異性体２を使用し、実施例１７０、ステップＦについて記載されているものに類似した方法により調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.54-9.42(m, 1H), 8.58-8.48(m, 1H), 8.22(d, J=9.2Hz, 1H), 7.93(s,
1H), 7.82-7.72(m, 2H), 7.12(s, 2H), 6.54(d, J=9.4Hz, 1H), 4.20-4.08(m, 1H),
3.81-3.64(m, 2H), 2.67(t, J=5.5Hz, 2H), 2.44-2.33(m, 1H), 2.18-2.06(m, 1H),
2.01(s, 6H), 1.75-1.36(m, 6H), 1.33-1.19(m, 1H). MS(M+1): 530.4.
（実施例１７２）
Ｎ−｛４−［４，４，４−トリフルオロ−１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ブチル］ベンゾイル｝−β−アラニン、異性体１および
（実施例１７３）
Ｎ−｛４−［４，４，４−トリフルオロ−１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ブチル］ベンゾイル｝−β−アラニン、異性体２
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中の４−ヨード安息香酸エチル（１．２１ｍｌ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃において、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（６．１３ｍｌ、７．９７ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．３Ｍ）を滴下添加した。混合物を、おおよそ１時間にわたって撹拌したらすぐに、４，４，４−トリフルオロブタナール（０．７６１ｍｌ、０．７２４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、１５分にわたって−４０℃において撹拌し、１２時間かけて周囲温度までゆっくりと温めた。反応物を、１．０Ｍ塩酸水溶液でクエンチし、水層を、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。アルコールは、さらに精製することなく使用した。
ステップＢ：４−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 ジクロロメタン（２８ｍｌ）、ジメチルスルホキシド（２２ｍｌ）、およびトリエチルアミン（５．２９ｍｌ、３８．０ｍｍｏｌ）中の（＋／−）−４−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブチル）安息香酸エチル（２．１０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却した。三酸化硫黄ピリジン錯体（３．６３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を、１時間にわたって０℃において撹拌し、次いで、１２時間かけて周囲温度までゆっくりと上げた。反応物を、水でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。水層を、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、固体として粗製の生成物が得られ、さらに精製することなく使用した。
ステップＣ：（＋／−）−４−［４，４，４−トリフルオロ−１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ブチル］安息香酸エチル
Figure 2014504631
 メタノール（２．２ｍｌ）中の粗製の４−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）安息香酸エチル（０．０６０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−アミン（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、デカボラン（８．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、周囲温度において１２時間にわたって撹拌した。反応混合物を、１．０Ｍ塩酸水溶液でクエンチし、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ＩＳＣＯ ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）を介して精製すると、油として生成物（４７ｇ、４２％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.63(s, 1H), 8.06(d, J=8.4Hz, 2H), 7.80(s, 1H), 7.75(d, J=2.5Hz,
1H), 7.70(d, J=8.8Hz, 1H), 7.38-7.45(m, 2H), 6.96(dd, J=8.8, 2.7Hz, 1H),
4.50(t, J=6.2Hz, 1H), 4.37(q, J=7.0Hz, 2H), 2.07-2.32(m, 4H), 1.39(t, J=7.2Hz,
3H). MS(M+1): 487.3.
ステップＤ：（＋／−）−４−［４，４，４−トリフルオロ−１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ブチル］安息香酸
Figure 2014504631
 メタノール（０．１９ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（０．０９５ｍｌ）中の（＋／−）−４−［４，４，４−トリフルオロ−１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ブチル］安息香酸エチル（４６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物を、水酸化リチウム水溶液（０．０９５ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）で処理した。混合物を、１２時間にわたって周囲温度において撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、次いで、水で希釈し、１．０Ｍ塩酸水溶液で酸性化した。次いで、混合物を、真空中で二度目の濃縮をし、粗製の残渣を、さらなる変換のために直接使用した。
ステップＥ：（＋／−）−エチルＮ−｛４−［４，４，４−トリフルオロ−１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ブチル］ベンゾイル｝−β−アラニネート（ａｌａｎｉｎａｔｅ）
Figure 2014504631
 ジクロロメタン（０．９６ｍｌ）中の３−アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（＋／−）−４−［４，４，４−トリフルオロ−１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ブチル］安息香酸（４４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５５ｕｌ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、周囲温度において２時間にわたって撹拌した。反応物を、水で希釈し、有機層を分離した。水層を、ジクロロメタン（２×）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、さらに精製することなく使用した。
ステップＦ：（＋）および（−）−Ｎ−｛４−［４，４，４−トリフルオロ−１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ブチル］ベンゾイル｝−β−アラニン
粗製の（＋／−）−エチルＮ−｛４−［４，４，４−トリフルオロ−１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ブチル］ベンゾイル｝−β−アラニネート（５２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（０．２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（０．１０ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム水溶液（０．０９３ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）で処理した。混合物を、１時間にわたって周囲温度において撹拌した。粗製の反応混合物を、真空中で濃縮し、残留固体を、水（０．５０ｍｌ）に溶かし、おおよそｐＨ６に達するまで１．０Ｍ塩酸水溶液で処理すると、白色のガム状の固体としてラセミのＮ−｛４−［４，４，４−トリフルオロ−１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ブチル］ベンゾイル｝−β−アラニンが沈殿した。２つのエナンチオマー生成物を、キラルＳＦＣにより分離した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：２１×２５０ｍｍ。移動相：７０／３０ ＣＯ２／メタノール、（ピーク１、０．３０ｇ、２２％およびピーク２、０．３０ｇ、２２％）。流速：６５ｍＬ／分。モディファイアー：なし。分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ；ＳＦＣ移動相７０：３０ ＣＯ２／メタノール、２．５ｍＬ／分、分析用保持時間：２．９７分（異性体１）および５．１５（異性体２）。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.64(s, 1H), 7.73-7.84(m, 4H), 7.70(d, J=8.8Hz, 1H), 7.37-7.43(m,
2H), 6.98(br. dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 6.73-6.86(m, 1H), 4.48(br. t, J=6.3Hz,
1H), 3.73(br. q, J=5.9Hz, 2H), 2.72(br. t, J=5.8Hz, 2H), 2.06-2.34(m,
4H). MS(M+1): 530.3.
（実施例１７４）
Ｎ−｛４−［｛［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル］ベンゾイル｝−β−アラニン、異性体１および
（実施例１７５）
Ｎ−｛４−［｛［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル］ベンゾイル｝−β−アラニン、異性体２
Figure 2014504631
ステップＡ：２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン
Figure 2014504631
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．８ｍｌ）中の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（４．５９ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．７５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸カリウム（３．７６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、１２時間にわたって８０℃まで加熱した。反応混合物を、過剰の水で希釈すると、固体が沈殿し、濾過により集めた。真空中でさらに乾燥すると、黄色の固体として生成物（７．５ｇ、１００％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.27(d, J=2.3Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.62(dd, J=9.0, 2.5Hz, 1H),
8.12(d, J=9.0Hz, 1H), 7.80(s, 1H).
ステップＢ：２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン
Figure 2014504631
 フラスコに、２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン（０．６００ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６５２ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１１２ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（１．４１ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の混合物を装入し、次いで、ミクロ還流冷却器を取り付け、乾燥窒素でパージした。新たに脱気したトルエン（１０ｍｌ）と、続いて、脱気水（０．４ｍｌ）を加え、混合物を、１２時間にわたって還流状態まで加熱した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、次いで、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を、酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ＩＳＣＯ ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜２５％酢酸エチル）を介して精製すると、固体として生成物（０．１２ｇ、２８％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.24(d, J=2.7Hz, 1H), 8.56(dd, J=9.1, 2.6Hz, 1H), 8.32(s, 1H),
8.08(d, J=9.0Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 1.79(tt, J=8.6, 5.1Hz, 1H), 0.97(ddd, J=8.2,
6.1, 4.3Hz, 2H), 0.64(dt, J=6.3, 4.7Hz, 2H).
ステップＣ：６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 2014504631
 酢酸エチル（２５０ｍｌ）中の２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン（２．９１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１ｍｌ／分で５０℃、５０バールにおいて１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃカートリッジを備えたＨ−Ｃｕｂｅ反応器に通した。溶液を、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ＩＳＣＯ ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）を介して精製すると、固体として生成物（９６４ｍｇ、３８％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.12(s, 1H), 7.85(d, J=2.7Hz, 1H), 7.71(d, J=8.8Hz, 1H), 7.48(s,
1H), 7.12(dd, J=8.7, 2.8Hz, 1H), 3.70(br. s., 2H), 1.75(tt, J=8.6, 5.3Hz, 1H),
0.88(ddd, J=8.4, 6.3, 4.5Hz, 1H), 0.59(dt, J=5.7, 4.5Hz, 2H).
ステップＤ：（＋／−）−エチルＮ−｛４−［｛［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル］ベンゾイル｝−β−アラニネート
Figure 2014504631
 メタノール（１０．９ｍｌ）中の中間体（１０１）（９６４ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）および６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（１．６０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、一度にデカボラン（２３５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２時間にわたって撹拌した。デカボランの追加アリコート（２３５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、さらに４時間にわたって撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、次いで、周囲温度において１２時間にわたって１．０Ｍ塩酸水溶液で処理した。粗製の生成物を、真空中で濃縮し、さらなる変換のために直接使用した。
ステップＥ：（＋）および（−）−Ｎ−｛４−［｛［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル］ベンゾイル｝−β−アラニン
粗製の（＋／−）−エチルＮ−｛４−［｛［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル］ベンゾイル｝−β−アラニネート（２．４８ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（４．８ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２．４ｍｌ）に溶かし、水性２．０Ｍ水酸化リチウム（４．８ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、１２時間にわたって周囲温度において撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、次いで、水で希釈し、１．０Ｍ塩酸水溶液で酸性化した。黄色の沈殿物が形成し、濾過により集めた。２つのエナンチオマー生成物を、キラルＳＦＣにより分離した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：２１×２５０ｍｍ。移動相：５０／５０ ＣＯ２／メタノール、（ピーク１、６３８ｍｇ、２７％およびピーク２、６８２ｇ、２９％）。流速：６５ｍＬ／分。モディファイアー：なし。分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ；ＳＦＣ移動相５０：５０ ＣＯ２／メタノール、２．５ｍＬ／分、分析用保持時間：３．９０分（異性体２）および９．３０（異性体１）。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.01(s, 1H), 7.70(d, J=8.0Hz, 2H), 7.60(d, J=2.5Hz, 1H), 7.55(d,
J=8.8Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.32(d, J=8.0Hz, 2H), 6.84(dd, J=8.8, 2.7Hz, 1H),
4.14(d, J=9.4Hz, 1H), 3.56-3.67(m, 2H), 2.40-2.47(m, 2H), 1.96(ddd, J=11.2,
8.0, 3.9Hz, 1H), 1.60-1.74(m, 3H), 1.54(ddd, J=11.9, 8.4, 3.7Hz, 1H),
1.28-1.34(m, 1H), 1.09(s, 3H), 1.07(s, 3H), 0.81-0.86(m, 2H), 0.50-0.56(m,
2H) MS(M+1): 488.4.
（実施例１７６）
（＋／−）−Ｎ−［４−（１−｛［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）ベンゾイル］−β−アラニン
Figure 2014504631
ステップＡ：（＋／−）−４−（１−｛［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）安息香酸エチル
Figure 2014504631
 メタノール（１．３ｍｌ）中の４−ブチリル安息香酸エチル（１２１ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）および６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（０．１１０ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）の溶液に、デカボラン（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、周囲温度において１２時間にわたって撹拌した。反応混合物を、１．０Ｍ塩酸水溶液でクエンチし、真空中で濃縮した。粗製の材料を、ＩＳＣＯ ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）を介して精製すると、油として生成物（２６ｍｇ、１２％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.05(s, 1H), 8.01(d, J=8.2Hz, 2H), 7.67(br. s., 1H), 7.62(d,
J=9.0Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.40(d, J=8.2Hz, 2H), 6.90(d, J=6.8Hz, 1H), 4.37(q,
J=7.2Hz, 3H), 1.76-1.90(m, 2H), 1.72(tt, J=8.4, 5.1Hz, 1H), 1.41-1.52(m, 2H),
1.38(t, J=7.1Hz, 3H), 0.96(t, J=7.3Hz, 3H), 0.86(ddd, J=8.2, 5.9, 3.9Hz, 2H),
0.56(dt, J=5.9, 4.1Hz, 2H).
ステップＢ：（＋／−）−４−（１−｛［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）安息香酸
Figure 2014504631
 （＋／−）−４−（１−｛［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）安息香酸エチル（２６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（０．１３ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（０．０７０ｍｌ）に溶かし、２．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（６４ｕｌ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、１２時間にわたって周囲温度において撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、残渣を、１．０Ｍ塩酸水溶液で酸性化した。粗製の生成物を、真空中で二度目の濃縮をし、さらに精製することなく使用した。
ステップＣ：（＋／−）−エチルＮ−［４−（１−｛［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）ベンゾイル］−β−アラニネート
Figure 2014504631
 ジクロロメタン（１．３ｍｌ）中の３−アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（＋／−）−４−（１−｛［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）安息香酸（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７６ｕｌ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、室温において１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８．９ｇ、２０１ｍｍｏｌ）（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、周囲温度において２時間にわたって撹拌した。反応物を、水で希釈し、有機層を分離した。水層を、ジクロロメタン（２×）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、さらに精製することなく使用した。
ステップＤ：（＋／−）−Ｎ−［４−（１−｛［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）ベンゾイル］−β−アラニン
粗製の（＋／−）−エチルＮ−［４−（１−｛［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）ベンゾイル］−β−アラニネート（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（０．２６ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（０．１３ｍｌ）に溶かし、２．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．１３ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、１２時間にわたって周囲温度において撹拌した。反応物を、真空中で濃縮した。残渣を、１．０Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、真空中で二度目の濃縮をした。アセトニトリル中水（０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー）のグラジエントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００ｍｍ、０．００５ｍｍカラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製すると、生成物が得られた。分析用ＬＣＭＳ：保持時間２．９４分（Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μＭカラム；４．０分かけて５％水／アセトニトリルへの９５％水／アセトニトリル直線グラジエント、５．０分まで５％水／アセトニトリルで保持する；０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイアー；流速２．０ｍＬ／分）；MS(M+1):448.2。
（実施例１７７）
（±）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、出発材料として中間体（１２１）を使用して実施例２（ステップＢ、ＣおよびＤ）について記載されているものに類似した方法により得られる。クエン酸（１０％、水溶液）で約ｐＨ３まで酸性化した後に形成される固体を濾過すると、白色の固体として（±）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸（９８．８ｍｇ、７７．９％）が得られる。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.13(br. s., 1H) 1.22-1.47(m, 2H) 1.84-1.94(m, 2H) 2.43-2.48(m, 2H)
3.14-3.23(m, 1H) 3.23-3.30(m, 1H) 3.38-3.47(m, 2H) 3.75-3.84(m, 1H)
3.87-3.95(m, 1H) 4.32(t, J=7.83Hz, 1H) 6.80(d, J=8.02Hz, 1H) 7.12(dd, J=8.80,
2.74Hz, 1H) 7.45(d, J=8.22Hz, 2H) 7.57(d, J=8.80Hz, 1H) 7.73-7.80(m, 3H)
8.09(s, 1H) 8.42(t, J=5.28Hz, 1H) 8.84(s, 1H) 12.18(s, 1H); MS(M+1): 518.4.
（実施例１７８）
（±）−３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 ２０ドラムバイアルに、（±）−３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸メチル（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．８ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）を装入した。次いで、ＮａＯＨ １Ｍ水溶液（０．９ｍＬ）を、一度に加え、得られた混合物を、室温において３０分にわたって撹拌した。有機溶媒を、減圧下で除去し、水５ｍＬを、バイアルに加えた。磁気撹拌下で、クエン酸溶液（１０％、水溶液）を滴下添加し、約ｐＨ３にした。形成された固体を、ブフナー漏斗で回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥すると、白色の固体として（±）−３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸（７６．９ｍｇ、８６．０％）が得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.98(s, 9H) 2.44-2.48(m, 2H) 3.38-3.47(m, 2H) 4.33(d, J=8.22Hz, 1H)
6.54(d, J=8.41Hz, 1H) 7.17(dd, J=8.90, 2.84Hz, 1H) 7.44(d, J=8.22Hz, 2H)
7.55(d, J=9.00Hz, 1H) 7.74(d, J=8.41Hz, 2H) 7.84(d, J=2.54Hz, 1H) 8.08(s, 1H)
8.44(t, J=5.28Hz, 1H) 8.84(s, 1H) 12.18(br. s., 1H); MS(M+1): 490.4.
（実施例１７９）
３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１および
（実施例１８０）
３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 中間体（１２３）を、調製用ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：２１ｍｍ×２５０ｃｍ。移動相：６５／３５ ＣＯ２／２−プロパノール。流速：６５ｍＬ／分。モディファイアー：なし）を使用して分割すると、３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸エチル、異性体１（保持時間：２．８７分）および３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸エチル、異性体２（保持時間：５．１０分）が得られた。続いて、実施例１７８について記載されているものに類似した方法により３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸エチル、異性体１および２を別々に鹸化すると、薄黄色の固体として、それぞれ、３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１および３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２が得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.98(s, 9H) 2.44-2.48(m, 2H) 3.38-3.46(m, 2H) 4.33(d, J=8.19Hz, 1H)
6.54(d, J=8.19Hz, 1H) 7.17(dd, J=8.97, 2.73Hz, 1H) 7.44(d, J=8.39Hz, 2H)
7.55(d, J=8.78Hz, 1H) 7.74(d, J=8.39Hz, 2H) 7.84(d, J=2.73Hz, 1H) 8.08-8.09(m,
1H) 8.44(t, J=5.46Hz, 1H) 8.82-8.85(m, 1H) 12.20(br. s., 1H); MS(M+1): 490.4.
（実施例１８１）
（±）−３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 丸底フラスコに、中間体（１２４）（３３ｍｇ、６４μｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）を装入した。次いで、ＮａＯＨ １Ｍ水溶液（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を、３０分にわたって室温において撹拌した。有機溶媒を、減圧下で除去し、水を加えると、良い溶液が得られた。約ｐＨ４．５にするためにＨＣｌ（１Ｎ水溶液）で水性溶液を酸性化して沈殿させた。形成された固体を、ブフナー漏斗上で回収し、沢山の水で洗浄した。固体を、一晩にわたって高真空下で乾燥すると、白色の固体として（±）−３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸（２５．７ｍｇ、８２％）が得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.98(s, 9H) 2.44-2.48(m, 2H) 3.38-3.46(m, 2H) 4.33(d, J=8.19Hz, 1H)
6.55(d, J=8.39Hz, 1H) 7.11(dd, J=8.88, 2.83Hz, 1H) 7.40-7.47(m, 3H) 7.74(d,
J=8.39Hz, 2H) 7.89(d, J=2.73Hz, 1H) 8.24-8.29(m, 1H) 8.37(s, 1H) 8.44(t,
J=5.46Hz, 1H) 12.19(br. s., 1H); MS(M+1): 490.4.
（実施例１８２）
３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１および
（実施例１８３）
３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 中間体（１２４）を、調製用ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ。寸法：２１ｍｍ×２５０ｃｍ。移動相：５５／４５ ＣＯ２／エタノール。流速：６５ｍＬ／分。モディファイアー：０．２％イソプロピルアミン）を使用して分割すると、３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸エチル、異性体１（保持時間：４．７７分）および３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸エチル、異性体２（保持時間：６．４５分）が得られた。続いて、実施例１８１について記載されているものに類似した方法により３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸エチル、異性体１および３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸エチル、異性体２を別々に鹸化すると、白色の固体として、それぞれ、３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１および３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２が得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.98(s, 9H) 2.44-2.48(m, 2H) 3.38-3.46(m, 2H) 4.33(d, J=8.19Hz, 1H)
6.55(d, J=8.39Hz, 1H) 7.11(dd, J=8.88, 2.83Hz, 1H) 7.40-7.47(m, 3H) 7.74(d,
J=8.39Hz, 2H) 7.89(d, J=2.73Hz, 1H) 8.24-8.29(m, 1H) 8.37(s, 1H) 8.44(t,
J=5.46Hz, 1H) 12.19(br. s., 1H); MS(M+1): 490.4.
（実施例１８４）
（＋／−）−３−（４−｛１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 2014504631
ステップＡ：１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2014504631
 オーブン乾燥し、Ｎ２パージした丸底中で、４−ブロモ−３，５−ジフルオロアニソール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶かし、−７８℃にした。ｎＢｕＬｉ（０．９６ｍＬ、ＴＨＦ中２．４４Ｍ、２．３５ｍｍｏｌ）を、２分かけて加えた。これを、５分にわたって撹拌し、次いで、オーブン乾燥し、Ｎ２パージしたナシフラスコ内の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５４２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して一度に加えた。反応物を、氷浴から外し、３０分かけて室温まで温めた。反応物、澄明な溶液を、飽和ＮＨ４Ｃ水溶液ｌの添加によりクエンチした。材料を、酢酸エチル２部分で抽出し、合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル）により精製すると、澄明な油として１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６８ｇ、酢酸エチルで不純）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 6.48(d, J=10.1Hz, 2H) 3.73-3.85(m, 3H) 1.36-1.60(m, 18H).
ステップＢ：（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩
Figure 2014504631
 １−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６１６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、還流状態で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中で加熱した。溶液は、時間と共に懸濁液になった。３０分目に、反応物を冷却し、ジエチルエーテルを加え、固体を、ミディアムフリットで集め、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、黄褐色の固体として（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（０．２４６ｇ、８６％）が得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.75(br. s., 3H) 7.46(s, 1H) 6.79-6.90(m, 2H) 3.78(s, 3H).
ステップＣ：１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2014504631
 （２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（２４４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、中間体（７Ａ）（４７７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）と混ぜ合わせた。この懸濁液を、０℃にし、固体ＮａＯＭｅ（８７．６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一晩にわたって撹拌し、浴を融解させた。２１時間目に、反応物は、茶色の溶液であり、一部の固体が存在した。トリフルオロ酢酸（０．４８ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流した。５時間目に、反応物を冷却し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。水性層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル）により精製すると、黄色の油として１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．２３０ｇ、５９％）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.97(s, 1H) 7.89(s, 1H) 6.64(d, J=9.4Hz, 2H) 3.87(s, 3H);
MS(M+1): 279.2.
ステップＤ：３，５−ジフルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェノール
Figure 2014504631
 １−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（２７８ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。三臭化ホウ素（２０．０ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流した。４２時間目に、反応物を、氷浴中で冷却し、メタノールでゆっくりとクエンチした。次いで、合わせた材料を濃縮し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル）により精製すると、黄褐色の油として３，５−ジフルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェノール（０．２３１ｇ、８８％）が得られ、放置すると固化した。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.99(s, 1H) 7.90(s, 1H) 6.50-6.60(m, 2H); MS(M+1): 265.2.
ステップＥ：（＋／−）−４−｛１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−安息香酸エチルエステル
Figure 2014504631
 ３，５−ジフルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェノール（２３０ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）を、４−（１−ヒドロキシブチル）安息香酸エチル（中間体５を参照）（１９４ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせ、無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かした。トリフェニルホスフィン（４５７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）と、続いて、アゾジカルボン酸ジアゾプロピル（０．４５１ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。これを、黄色の溶液として室温において撹拌した。１７時間目に、反応物を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル）により精製すると、澄明な油として不純な（＋／−）−４−｛１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−安息香酸エチルエステル（０．４１１ｇ）が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.06(d, J=8.2Hz, 2H) 7.93(s, 1H) 7.82(s, 1H) 7.39(d, J=8.4Hz, 2H)
6.54(d, J=9.4Hz, 2H) 5.15(dd, J=7.6, 5.3Hz, 1H) 4.39(q, J=7.2Hz, 2H) 1.96-2.10(m,
1H) 1.77-1.91(m, 1H) 1.19-1.61(m, 5H) 0.98(t, J=7.3Hz, 3H); MS(M+1): 469.3.
ステップＦ：（＋／−）−３−（４−｛１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
表題化合物は、（＋／−）−４−｛１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−安息香酸エチルエステルを使用して実施例２０について記載されているものに類似した方法により調製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；モディファイアー：ＴＦＡ ０．０５％：グラジエント：４．０分かけて９５％Ｈ２Ｏ／５％アセトニトリルから５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルへ直線的に、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルで保持する。流量：２．０ｍＬ／分；保持時間：３．３１分。MS(M+1):512.1。
（実施例１８５）
（＋／−）−３−（４−｛１−［４−（５−フルオロ−インダゾール−２−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（１２５）を使用して実施例１８４について記載されているものに類似した方法により調製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；モディファイアー：ＴＦＡ ０．０５％：グラジエント：４．０分かけて９５％Ｈ２Ｏ／５％アセトニトリルから５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルへ直線的に、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルで保持する。流量：２．０ｍＬ／分；保持時間：３．３５分。MS(M+1):476.0。
（実施例１８６）
（＋／−）−３−（４−｛１−［４−（６−フルオロ−インダゾール−２−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（１２６）を使用して実施例１８４について記載されているものに類似した方法により調製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ；モディファイアー：ＴＦＡ ０．０５％：グラジエント：４．０分かけて９５％Ｈ２Ｏ／５％アセトニトリルから５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルへ直線的に、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルで保持する。流量：２．０ｍＬ／分；保持時間：３．３３分。MS(M+1):476.0。
（実施例１８７）
（Ｓ）−３−（４−（１−（４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（１２７）から出発し、実施例８３に記載されているものに類似した方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 0.95(t, J=7.32Hz, 3H) 1.35-1.59(m, 2H) 1.74-1.86(m,1H) 1.82(s,
3H) 1.90-2.03(m, 1H) 2.55(t, J=5.85Hz, 2H) 3.55-3.67(m, 2H) 5.10-5.25(m, 1H)
6.57(br. s., 2H) 7.08-7.17(m, 2H) 7.31(ddd, J=8.73, 6.68, 0.98Hz, 1H) 7.37(d,
J=8.19Hz, 2H) 7.67-7.78(m, 4H) 7.88(d, J=0.78Hz, 1H). LCMS: m/z=486.2 [M+H].
（実施例１８８）
（＋＼−）−３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（１０１）および中間体６から出発し、実施例６２に記載されているものに類似した方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.05(s, 3H) 1.08(s, 3H) 1.49-1.72(m, 3H) 1.90-2.01(m, 1H)
2.45(d, J=8.80Hz, 1H) 2.62(m, 2H) 3.54-3.71(m, 2H) 4.16(d, J=9.19Hz, 1H)
6.80(dd, J=8.80, 2.74Hz, 1H) 7.07(d, J=8.80Hz, 1H) 7.12-7.19(m, 1H) 7.32(d,
J=8.22Hz, 2H) 7.67(d, J=8.02Hz, 2H) 7.72(d, J=2.74Hz, 1H) 7.82(s, 1H) 8.36(s,
1H). LCMS: m/z=516.2 [M+H].
（実施例１８９）
（＋＼−）−３−（４−（１−（４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（１２７）から出発し、実施例８３に記載されているものに類似した方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 0.95(t, J=7.32Hz, 3H) 1.35-1.59(m, 2H) 1.74-1.86(m,1H) 1.82(s,
3H) 1.90-2.03(m, 1H) 2.55(t, J=5.85Hz, 2H) 3.55-3.67(m, 2H) 5.10-5.25(m, 1H)
6.57(br. s., 2H) 7.08-7.17(m, 2H) 7.31(ddd, J=8.73, 6.68, 0.98Hz, 1H) 7.37(d,
J=8.19Hz, 2H) 7.67-7.78(m, 4H) 7.88(d, J=0.78Hz, 1H). LCMS: m/z=486.2 [M+H].
（実施例１９０）
（＋＼−）−３−（６−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（９０）および中間体（１２８）から出発し、実施例１４２について記載されているものに類似した方法を使用して調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.85-9.00(br s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.40(d, J=1.95Hz, 1H), 8.25(s,
1H), 8.13(dd, J=9.7, 2.1Hz, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 1H), 7.81-7.87(m, 2H),
7.50-7.57(m, 1H), 6.42(d, J=9.2Hz, 1H), 4.47-4.56(m, 1H), 3.65-3.76(m, 2H),
2.58-2.64(m, 2H), 1.77-2.06(m, 2H), 1.30-1.53(m, 2H), 0.95(t, J=7.4Hz, 3H).
MS(M+H)=477.4.
（実施例１９１）
３−（４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１および
（実施例１９２）
３−（４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２
Figure 2014504631
 ラセミの３−（４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチルを、ステップ３において３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩を使用し、実施例１６３、ステップＡ〜Ｃに記載されているものに類似した方法を使用して調製した。この材料を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ １０×２５０ｍｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ２／メタノール；モディファイアーなし；流速：１０ｍＬ／分）により分割すると、３−（４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル、異性体１（保持時間３．２３分）および３−（４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル、異性体２（保持時間４．５４分）が得られた。３−（４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル、異性体１および３−（４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル、異性体２を、実施例Ｘ１５８、ステップＤに記載されているものに類似した方法を使用して別々に鹸化すると、それぞれ、３−（４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体１および３−（４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸、異性体２が得られた。異性体１についてのスペクトルデータ：1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.17(s, 1H), 7.68(d, J=8.0Hz, 2H), 7.59-7.64(m, 1H), 7.50(d,
J=9.2Hz, 1H), 7.35(d, J=8.2Hz, 2H), 6.81-6.88(m, 1H), 6.74-6.81(m, 1H), 4.10(d,
J=8.4Hz, 1H), 3.64-3.73(m, 2H), 2.62-2.72(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.10-2.21(m,
1H), 1.83-1.95(m, 2H), 1.33-1.72(m, 4H), 1.15-1.30(m, 2H). MS(M+H)= 482.3.
（実施例１９３）
３−（４−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 2014504631
 表題化合物は、中間体（３１）および中間体（１２９）から出発し、実施例１６３に記載されているものに類似した方法を使用して調製した。分析用ＨＰＬＣ：保持時間２．９９分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０ｍｍ、５μｍ。モディファイアー：ＴＦＡ ０．０５％。グラジエント：４．０分かけて９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮへ直線的に、５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持する。流量：２．０ｍＬ／分）。LCMS:m/z=503.2[M+H]。
生物学的データ
グルカゴンｃＡＭＰアッセイ
Ｃｉｓｂｉｏ ｃＡＭＰ検出アッセイを使用し、グルカゴン誘発性ｃＡＭＰ産生をブロックする想定されるグルカゴン拮抗薬の能力を決定する。可能性があるグルカゴン拮抗薬を、１００％ＤＭＳＯ中で再懸濁および希釈する。グルカゴンｃＡＭＰアッセイにおける使用に先立って、１００×ＤＭＳＯ化合物ストックを、０．１％または４％のＢＳＡを含有するＤＭＥＭ−Ｆ１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で２０倍に希釈する。５×化合物ストック２μｌを、低結合白色ソリッドボトム３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の適切なウェル中にスポットする。５％ＤＭＳＯまたは知られているグルカゴン拮抗薬２μｌを、各プレートに添加し、アッセイウィンドウを定義する。ヒトグルカゴン受容体で安定にトランスフェクトされたＣＨＯＫ１細胞を、細胞解離緩衝液で培養フラスコから取り出す。細胞ペレットを、４％ＢＳＡおよび２００uＭ ＩＢＭＸを含むまたは含まないＤＭＥＭ−Ｆ１２に、８．３ｅ５細胞／ｍｌの濃度で再懸濁する。細胞懸濁液６μｌを、アッセイプレートに添加する。プレートを、グルカゴンの１００ｐＭチャレンジ用量の添加に先立って、室温において２０分にわたってインキュベートする。別のプレートにおいて、グルカゴン用量応答曲線を実行し、グルカゴンのＥＣ５０を決定する。３０分の室温インキュベーション後、反応を、ｃＡＭＰ検出試薬を含有する溶解緩衝液の添加により終了させる。プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ蛍光プレートリーダー上で読み取るのに先立って、室温においてさらに６０分にわたってインキュベートする。生データを、ｃＡＭＰ標準曲線に基づいて生成されるｃＡＭＰのｎＭへ変換する。次いで、変換されたデータを、Ｐｆｉｚｅｒデータ解析プログラムを使用して解析する。ＩＣ５０値は、作成されたシグモイド用量応答曲線から決定する。Ｋｂ値は、改変チェン−プルソフ式を使用して計算する。Ｎは、化合物がアッセイされた回数である。
Figure 2014504631
Figure 2014504631
Figure 2014504631
Figure 2014504631
Figure 2014504631
ヒトグルカゴンＳＰＡアッセイ
グルカゴンＳＰＡアッセイを使用し、グルカゴン−ｃｅｘのグルカゴン受容体への結合をブロックする試験化合物の能力を決定する。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で再懸濁および段階希釈する。所望の濃度の試験化合物１μｌを、９６ウェル低結合白色クリアボトムプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の適切なウェル中にスポットする。ＤＭＳＯ １μｌを、全結合ウェル中にスポットする。２０μＭの濃度の知られているグルカゴン拮抗薬１μｌを、非特異的結合ウェルに添加する。ヒトグルカゴン受容体で安定にトランスフェクトされたｃｈｅｍ−１細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）からの膜０．３〜０．７５μｇ、［１２５Ｉ］グルカゴン−Ｃｅｘ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）１２５ｐＭおよびＷＧＡ ＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）１７５μｇを、アッセイプレートのすべてのウェルに添加する。試験化合物を除いてすべてのアッセイ成分を、下記の緩衝液に再懸濁する；５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４；５ｍＭ ＭｇＣｌ２；１ｍＭ ＣａＣｌ；５％グリセロールおよび０．２％ＢＳＡ。室温における６〜１０時間インキュベーション後、細胞膜に結合している放射性リガンドの量を、Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ放射性放出検出器でプレートを読み取ることにより決定する。データを、Ｐｆｉｚｅｒデータ解析プログラムを使用して解析する。次いで、ＩＣ５０値を、作成されたシグモイド用量応答曲線から決定する。Ｋｉ値は、チェン−プルソフ式を使用して計算する。Ｎは、化合物がアッセイされた回数である。
Figure 2014504631
Figure 2014504631
Figure 2014504631

Claims (20)

  1. 式Ｉ
    Figure 2014504631
     の化合物、または薬学的に許容できるその塩（式中、
    Ｒ１は、炭素原子または窒素原子を通じて接続しており、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニルまたは６員のヘテロアリールと縮合していてもよい５員のヘテロアリール基であり、ここで、縮合していてもよい５員のヘテロアリールは、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、シアノ、１〜３個のハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されていてもよいフェニル、１〜３個のハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されていてもよい６員のヘテロアリール、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
    ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ３は、テトラゾリル、−ＣＨ２−テトラゾリル、−（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈもしくは−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＯ２Ｈであり、
    Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、各々独立して、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２個以下は、Ｎであり、
    Ｒ４は、出現するごとに独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
    Ｌは、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ５）−または−ＣＨ（Ｒ５）−Ｘ−であり、
    Ｘは、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり、
    Ｒ５は、１〜３個のフルオロ、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（ここで、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルの１〜２個の炭素は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯまたはＳで置き換えることができる）、または（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい）であり、
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、各々独立して、ＣＲ６またはＮであり、ただし、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちの２個以下は、Ｎであり、
    Ｒ６は、出現するごとに独立して、Ｈ、ハロ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである）。
  2. Ｒ１が、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４を含有する環のＡ１とＡ４の間の炭素と窒素原子を通じて接続している５員のヘテロアリールであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  3. Ｘが、Ｏである、請求項１もしくは２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  4. Ｘが、ＮＨである、請求項１もしくは２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  5. Ｘが、ＣＨ２である、請求項１もしくは２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  6. Ｌが、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ５）−であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が、各々独立して、ＣＲ４であるか、Ａ４が、Ｎであり、かつＡ１、Ａ２およびＡ３が、各々ＣＲ４であるか、Ａ１およびＡ４が、各々Ｎであり、かつＡ２およびＡ３が、各々ＣＲ４であるか、Ａ２およびＡ４が、各々Ｎであり、かつＡ１およびＡ３が、各々ＣＲ４であり、Ｒ４が、出現するごとに独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４が、各々ＣＲ６であるか、Ｂ１が、Ｎであり、かつＢ２、Ｂ３およびＢ４が、各々ＣＲ６であるか、Ｂ２およびＢ３が、各々Ｎであり、かつＢ１およびＢ４が、各々ＣＲ６であるか、Ｂ１およびＢ４が、各々Ｎであり、かつＢ２およびＢ３が、各々ＣＲ６であり、Ｒ６が、出現するごとにＨである、請求項３もしくは４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  7. Ｌが、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ５）−であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が、各々ＣＲ４であるか、Ａ４が、Ｎであり、かつＡ１、Ａ２およびＡ３が、各々ＣＲ４であるか、Ａ１およびＡ４が、各々Ｎであり、かつＡ２およびＡ３が、各々ＣＲ４であるか、Ａ２およびＡ４が、各々Ｎであり、かつＡ１およびＡ３が、各々ＣＲ４であり、Ｒ４が、出現するごとに独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４が、各々ＣＲ６であり、Ｒ６が、出現するごとに独立して、Ｈまたはメチルである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  8. Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｌが、−ＣＨ（Ｒ５）−Ｘ−であり、Ａ４が、Ｎであり、かつＡ１、Ａ２およびＡ３が、各々ＣＲ４であるか、Ａ１およびＡ４が、各々Ｎであり、かつＡ２およびＡ３が、各々ＣＲ４であるか、Ａ２およびＡ４が、各々Ｎであり、かつＡ１およびＡ３が、各々ＣＲ４であり、Ｒ４が、出現するごとに独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４が、各々ＣＲ６であり、Ｒ６が、出現するごとに独立して、Ｈまたはメチルである、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  9. Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｌが、−ＣＨ（Ｒ５）−Ｘ−であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が、各々独立して、ＣＲ４であり、Ｒ４が、出現するごとに独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちの１個が、Ｎであり、残りが、各々ＣＲ６であり、Ｒ６が、出現するごとに独立して、Ｈまたはメチルである、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  10. Ｒ５が、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジメチルシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロプロピルメチルである、請求項６、７、８もしくは９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  11. Ｒ１が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、クロロまたはフルオロから各々独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはインダゾリルである、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  12. Ｒ１が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、クロロまたはフルオロから各々独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはインダゾリルであり、Ｌが、−Ｘ−ＣＨＲ５−であり、Ｘが、Ｏであり、Ｒ５が、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジメチルシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロプロピルメチルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  13. Ｒ１が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、クロロまたはフルオロから各々独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはインダゾリルであり、Ｌが、−ＣＨＲ５−Ｘ−であり、Ｘが、ＮＨであり、Ｒ５が、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジメチルシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロプロピルメチルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  14. Ｒ１が、４−トリフルオロメチルピラゾール−１−イルまたは４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イルである、請求項１２もしくは１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  15. （＋／−）−３−（４−（１−（３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ブトキシ）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（６−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（４−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペンタン−２−イル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（５−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（２−シアノ−３，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−シアノ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（２−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（６−（１−（４−（３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４，５−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（２−シクロプロピル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）エチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（シクロペンチル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（４−（シクロペンチル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）−３−（４−（シクロペンチル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（シクロブチル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（３，３−ジメチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（シクロプロピル（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（２−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ブトキシ）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
    （＋／−）−３−（４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（２−（３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（２−（シクロヘキシル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（３，３−ジメチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（シクロヘキシル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
    （＋／−）−３−（６−（３−メチル−１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；および
    （Ｓ）−３−（４−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  16. （＋／−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；および
    （Ｓ）−３−（４−（シクロペンチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  17. （＋／−）−３−（４−（３−メチル−１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（シクロブチル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（２−シクロプロピル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）エチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（３−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（３−フルオロ−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （−）−３−（３−フルオロ−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（３−メチル−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （−）−３−（３−メチル−４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （−）−３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    ３−（４−（１−（４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３−メチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（６−（シクロヘキシル（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；
    （−）−３−（６−（シクロヘキシル（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（（４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（４−（（６−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）エチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    ３−（４−（（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    ３−（４−（シクロペンチル（６−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（４−（１−（４−（２−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    ３−（４−（１−（４−（７−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    ３−（４−（１−（４−（６−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    ３−（４−（１−（４−（４−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    ３−（４−（１−（４−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    ３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋＼−）−３−（４−（１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋＼−）−３−（４−（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋＼−）−３−（６−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ニコチンアミド）プロパン酸；
    （＋＼−）−３−（６−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （−）−３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（４−（１−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （−）−３−（４−（１−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（４−（シクロブチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （−）−３−（４−（シクロブチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋＼−）−３−（４−（１−（４−（７−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋＼−）−３−（４−（１−（４−（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋＼−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；
    （−）−３−（６−（３−メチル−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；
    （＋＼−）−３−（４−（１−（４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    ３−（４−（１−（４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（４−（シクロヘキシル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （−）−３−（４−（シクロヘキシル（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋＼−）−３−（４−（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（シクロブチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（３−メトキシ−５−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （−）−３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （−）−３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    ３−（４−（１−（２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （−）−３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−（１−（６−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（Ｎ−メチル−４−（１−（６−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（４−（１−（６−（４−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （−）−３−（４−（１−（６−（４−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（６−（（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）−３−（６−（（１−（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；
    （＋）−（３−（６−（（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；
    （−）−３−（６−（（シクロペンチル（３，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メチル）アミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；
    （＋）−Ｎ−｛４−［４，４，４−トリフルオロ−１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ブチル］ベンゾイル｝−β−アラニン；
    （−）−Ｎ−｛４−［４，４，４−トリフルオロ−１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）ブチル］ベンゾイル｝−β−アラニン；
    （＋）−Ｎ−｛４−［｛［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル］ベンゾイル｝−β−アラニン；
    （−）−Ｎ−｛４−［｛［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル］ベンゾイル｝−β−アラニン；
    （＋／−）−Ｎ−［４−（１−｛［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）ベンゾイル］−β−アラニン；
    （±）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （±）−３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （−）−３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （±）−３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （−）−３−（４−（２，２−ジメチル−１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋／−）−３−（４−｛１−［３，５−ジフルオロ−４−（４−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸；（＋／−）−３−（４−｛１−［４−（５−フルオロ−インダゾール−２−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸；
    （＋／−）−３−（４−｛１−［４−（６−フルオロ−インダゾール−２−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸；
    （Ｓ）−３−（４−（１−（４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋＼−）−３−（４−（（３，３−ジメチルシクロブチル）（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋＼−）−３−（４−（１−（４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （＋＼−）−３−（６−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）ニコチンアミド）プロパン酸；
    （＋）−３−（４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；
    （−）−３−（４−（（６−（４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）（シクロペンチル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸；および
    ３−（４−（シクロペンチル（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
    からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  18. （ｉ）治療有効量の請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および（ｉｉ）薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物。
  19. 動物において２型糖尿病および糖尿病関連障害を治療するまたはその進行もしくは発症を遅らせるための方法であって、そのような治療を必要としている動物に、治療有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。
  20. 動物において２型糖尿病および糖尿病関連障害を治療するまたはその進行もしくは発症を遅らせるための方法であって、そのような治療を必要としている動物に、請求項１８に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
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