JP2009516698A - グルカゴン受容体アンタゴニスト、製造及び治療的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2005年11月22日に出願された米国仮特許出願第60/738,723号の優先権を主張する。
式中、Mは−CH2−又は結合であり、
R1及びR2は独立に−H、又はハロゲンであり、
R3は−(C1−C8)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、(C3−C7)シクロアルキル基、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル基又は(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R4及びR5は独立に−H、ハロゲン、−ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、−CN、−(C1−C7)アルコキシ基、−(C2−C7)アルケニル基又は−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R6は
R7及びR8は独立に−H、ハロゲン、−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、(C1−C6)アルコキシル基、−(C3−C7)シクロアルキル基、−C(O)R10、−COOR10、OC(O)R10、OS(O)2R10、−SR10、S(O)R10、−S(O2)R10又は−O(C2−C7)アルケニル基であり、
R9は独立に−H、ハロゲン、−CN−(C3−C7)シクロアルキル、−C(O)R10、−COOR10、OC(O)R10、OS(O)2R10、−SR10、S(O)R10、−S(O2)R10)又は−O(C2−C7)アルケニル基、(C1−C3)アルコキシ基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R10は各々独立に−水素又は−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である。
Mは−CH2−又は結合であり、
R1及びR2は水素であり、
R3は−(C1−C8)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、(C3−C6)シクロアルキル基、−(C1−C6)アルキル(C3−C6)シクロアルキル基又は(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R4及びR5は独立に水素、ハロゲン又は(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R6は
R7及びR8は独立に水素、ハロゲン、−(C1−C3)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は(C1−C3)アルコキシル基であり、
R9は独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である。
Mは−CH2−又は結合であり、
R1及びR2は水素であり、
R3は−(C1−C8)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、(C3−C6)シクロアルキル基、−(C1−C6)アルキル(C3−C6)シクロアルキル基又は(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R4及びR5は独立に水素、ハロゲン又は−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R6は
R9は独立に−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である。
Mは−CH2−であり、
R1及びR2は水素であり、
R3は−(C1−C8)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、(C3−C6)シクロアルキル)基、−(C1−C6)アルキル(C3−C6)シクロアルキル基又は(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、
R4及びR5は−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であって、各々R6が結合するフェニル環上のR6に隣接する位置を占め、
R6は
R7及びR8は水素であり、
R9は独立に−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である。
Mは−CH2−であり、
R1及びR2は独立に水素又はハロゲンであり、
R3はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、3,3−ジメチルブチル基、2−メチルプロピル基、3−メチルブチル基、tert−ブチル基、4−メチルペンチル基、2,2−ジメチルプロピル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、4,4,4−トリフルオロブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
R4及びR5は独立に水素、メチル基、エチル基、tert−ブチル基、シクロヘキシル基、ペンチル基、イソプロポキシ基、クロロ基、フルオロ基、ブロモ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、−CN、メトキシ基、ヒドロキシメチル基、4−メチルペンチルオキシ基又はペンチルオキシ基であり、
R7及びR8は独立に水素、フルオロ基、クロロ基、メチル基、エチル基、ペンチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、アセチル基、2−メチルプロピル基、メトキシ基、シクロヘキシル基又はトリフルオロメトキシ基であり、
R9は水素、ブロモ基、フルオロ基、メチル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基又はイソプロピル基である。
ee=(E1−E2)×100/(E1+E2)
本発明の全ての化合物は、例えば以下の反応式、並びに下記調製例及び/又は実施例に記載の合成経路を経て化学的に調製できる。しかしながら、以下の説明は、いかなる形であれ本発明の範囲を限定するものではない。例えば、記載されている経路における各々の具体的な合成工程を異なる方式で組み合わせ、あるいは別の反応式中の工程と組み合わせて、式Iの化合物を別途調製してもよい。
4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(115.00g、571.96mmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルホウ酸(130.36g、686.35mmol)、(オキシジ−2,1−フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)(126.00g、233.96mmol)、フッ化カリウム(99.69g、1.72モル)及びPd(OAc)2(25.68g、114.39mmol)を、窒素散布したテトラヒドロフラン(3.0L)中に添加し、還流加熱した。出発材料(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール)の消費をGCによってモニターした。4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノールが消費されるまで(通常18時間)還流を継続させた。反応完了後、バッチを約25℃に冷却した。粗反応混合物をシリカ(〜500g)上へ吸収させ、ヘプタン中の10%の酢酸エチルでシリカ(1.5kg)から溶出しし、固体(132.9g、87.3%)として生成物を得た。ヘプタン(23L/kg)及びイソプロパノール(0.4L/kg)から結晶化し、オフホワイトの固体として標題化合物(119.5g、78.5%の収率)を得た。MS(ES):265.21[M−1]−。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.68(d、2H)7.26(d、2H)6.62(s、2H)4.73(s、1H)1.97(s、6H)。
4−tert−ブチルフェニルホウ酸を使用して、基本的に調製1で説明した手順に従い、標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.43(d、2H)7.06(d、2H)6.61(s、2H)4.85(s、1H)2.02(s、6H)1.38(s、9H)。
22Lの反応器中で、メチル−4−ホルミルベンゾエート(500g)をTHF(5L)中に溶解させた。溶液を−40℃に冷却し、イソブチルマグネシウム臭化物(Et2O(1.67L)中2.0M)を滴下漏斗で添加し、−20℃未満の内部温度を維持した。反応後にHPLCを行い、メチル−4−ホルミルベンゾエートの量が1%未満であることを確認した後、2℃以下に内部温度を維持しながらMeOH(148mL)によって反応をクエンチさせた。10℃の下で内部温度を維持しながら、反応液に5MのHCl(700mL)を添加した。得られる二相混合液を下部弁を有する12L容器へ移し、300mLのヘプタンでリンスした。形成される層を分離し、有機層を1MのHCl(500mL)で洗浄した。水性層を混合し、tert−ブチルメチルエーテル(500mL)で抽出した。混合有機抽出液を真空濃縮した。得られる残余物をヘプタン(800mL)で希釈し、真空濃縮して共沸的に材料を乾燥させた。得られる油状物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、黄色の油状物として所望のカルビノール246.3g(37%)を得、冷蔵庫中に保存し、白い蝋様の固体に凝固させた。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.0(d、2H)7.4(d、2H)4.8(dd、1H)3.9(s、3H)1.85(s、1H)1.71(m、2H)1.48(m、1H)0.95(d、6H)。
ラセミ体としてのメチル4−(1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ベンゾエート(68g)を調製用ChiralcelOD−Hカラムを用いて(R)及び(S)鏡像異性体に分離させ、1−プロパノール/ヘプタン(10:90)で溶出した。溶出する第1の異性体を濃縮し、96%eeのキラル純度を有する異性体34.7gを得た。
メチル4−(1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ベンゾエート(44.00g、197.94mmol)をトルエン(1.12L)中に溶解させい、バッチ温度を0℃に調節した。固体のアゾジカルボキシル酸ジピペリジン(74.92g、296.92mmol)を反応溶液に添加した。トリ−n−ブチルホスフィン(78.0mL、296.92mmol)を滴下して反応溶液に添加し、バッチ温度を0℃に維持した。2,6−ジメチル−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−オル(65.92g、237.53mmol)(トルエン(1L)中に溶解)を反応液に液滴により添加し、バッチ温度を0℃に維持した。反応混合液を25℃に加温し、約16時間撹拌した。反応液をヘキサン中の30% EtOAcを用い、TLCにより分析した。生成物のrf=0.63、カルビノールのrf=0.34及びビアリールのrf=0.39。メチル4−(1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ベンゾエートがTLCにより観察されなくなるまで反応を継続させた。反応完了後、溶媒を減圧蒸留により除去し、ヘキサンで置換した。混合液をシリカを使用したクロマトグラフィに供し、ヘキサンで溶出した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、45℃、減圧下で粘稠な油状物85.89g(92.2%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.92(d、2H)7.72(d、2H)7.55(d、2H)7.29(d、2H)6.68(s、2H)5.44(dd、1H)3.81(s、3H)1.83(m、1H)1.82(s、6H)1.75(m、1H)1.52(m、1H)0.94(dd、6H)。
マグネシウム(5.2g、199mmol)を窒素雰囲気下で無水THF(60mL)中に懸濁させた。ヨウ素の小結晶を添加した。1−ブロモ−2,2−ジメチルプロパン(25g、165mmol)を無水THF(90mL)中に溶解させ、一部の溶液をマグネシウムに添加した。混合液を還流温度まで加熱し、反応を開始させた。残りの臭化物溶液を滴下して添加した。添加終了後、混合液を4時間還流した。グリニャール試薬を室温に冷却し、滴下してメチル−4−ホルミルベンゾエート(15g、91.5mmol)のTHF中の溶液に添加し、アイスバスで冷却した。添加終了後、得られる溶液を室温で2時間撹拌した。反応をMeOHでクエンチし、精製し、濃縮し、黄色の油状物として標題の化合物8.07g(37%)を得た。H NMR。
4−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチル)安息香酸メチルエステル(2.00g、8.47mmol)をTHF/トルエン中で撹拌し、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)(3.21g、12.71mmol)を0〜5℃の温度で添加し、トリ−n−ブチルホスフィン(3.2mL、12.71mmol)及び4−ブロモ−2,6−ジメチルフェノール(2.04g、10.17mmol)を更に添加した。反応液を24〜48時間撹拌しながら室温に加温した。反応液をシリカゲル上にロードし、0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用して抽出した。クロマトグラフィの後、得られる固体をMeOHで洗浄し、フィルターに通し、白色固体として標題の化合物1.74g(49%)を得た。以下の条件を使用して、キラルクロマトグラフィにより鏡像異性体を分離した:カラム:Chiralcel OJ−H(4.6×150mm)、溶離剤:100%のMeOH、流速:0.6ml/分、UV:250nm。異性体1を862mg(ee>95%)、及び異性体2を802mg(ee>95%)得た。
4−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−3,3−ジメチルブチル]−安息香酸メチルエステル、異性体1(440mg、1.05mmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルホウ酸(403mg、2.1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(121mg、0.105mmol)及びフッ化カリウム(183mg、3.15mmol)をトルエン/水(20mL/5mL)中に添加し、窒素パージした。混合液を16時間還流し、直接シリカゲル上にロードし、カラムクロマトグラフィにより精製し、標題の化合物550mgを得た。1H NMR。
4−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチルブチル]−安息香酸メチルエステル(異性体1)(550mg)をMeOH(10mL)中に溶解させ、5N NaOH(2mL)で処理した。反応液を室温で4時間撹拌し、5N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。混合有機相を乾燥させ、濃縮し、標題の化合物440mgを得た。1H NMR。
4−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチルブチル]−安息香酸(異性体1)(220mg、0.47mmol)をジクロロメタン(5mL)と混合した。トリエチルアミン(0.20mL、1.4mmol)、DMAP(5mg)、アミノアセトニトリル塩酸塩(65mg、0.70mmol)及びEDCI(270mg、1.4mmol)を添加し、反応液を室温で24〜48時間撹拌した。反応混合液をシリカゲルカラムにロードし、0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用して溶出し、標題の化合物の160mg(68%)を得た。
N−シアノメチル−4−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチルブチル]−ベンズアミド(160mg、0.32mmol)をトルエン(20mL)中に溶解させた。トリエチルアミン塩酸塩(132mg、0.96mmol)、更にアジ化ナトリウム(62mg、0.96mmol)を添加し、反応液を24時間還流させた。混合液を室温に冷却し、水に注入し、HCl水溶液でpH=3に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、標題の化合物の145mg(82%)を得た。MS(ES):552.2[M+1]+、550.2[M−1]−。
メチル4−(1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ベンゾエート(異性体1)(調製4)(2.00g、9.01mmol)を0〜5℃の温度でTHF/トルエン中で撹拌し、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)(3.41g、13.51mmol)、更にトリ−n−ブチルホスフィン(3.36mL、13.51mmol)及び4’−tert−ブチル−2,6−ジメチルビフェニル−4−オル(調製2)(2.75、10.81mmol)を添加した。反応液を24〜48時間撹拌し、室温に加温した。反応液をシリカゲル上にロードし、0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用して抽出し、生成物2.90g(70%)を得た。1H NMR。
4−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチルブチル]−安息香酸メチルエステル(2.90g)をMeOH(20mL)に溶解させ、5N NaOH(3mL)で処理した。反応液を室温で5時間撹拌し、5N HClで酸性化し、酢酸エチルにより抽出した。混合有機相を乾燥させ、濃縮し、標題の化合物2.69gを得た。
4−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチルブチル]−安息香酸(1.00g、2.25mmol)及び2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−triazine(593mg、3.38mmol)を、窒素雰囲気下でTHF(25mL)中で撹拌した。N−メチルモルホリン(0.37mL、3.38mmol)を添加し、更に塩酸アミノアセトニトリル(229mg、2.48mmol)を添加し、室温で24時間撹拌した。反応液を濾過し、得られる濾過液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用して溶出し、白色固体として標題の化合物806mg(74%)を得た。1H NMR。
標題の化合物を、基本的に実施例1(工程F)で説明した手順に従い、4−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチルブチル]−N−シアノメチル−ベンズアミド(異性体1)を使用して調製し、200mgの生成物を得た。MS(ES):526.5[M+1]+。
塩化イソプロピルマグネシウムを用いて、基本的に実施例1、工程A又は調製3に記載の手順に従い、標題の化合物を調製した。
4−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−安息香酸メチルエステル(5.00g、24.04mmol)のトルエン(240mL)中溶液に、0℃で更に1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP、9.10g、36mmol)、更にトリブチルホスフィン(8.98mL、36mmol)及び4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノール(5.80g、28.85mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。混合液をシリカゲルにロードし、0%〜50%の酢酸エチル勾配によって抽出し、黄色の油状物として標題の化合物(5.54g)を得た。ラセミ体としての4−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピル]−安息香酸メチルエステルをChiralcel OJ−Hカラム(4.6×150mm)で分解した。メタノール/ジメチルエチルアミン(99.8/0.02)で溶出し、適当なフラクションを濃縮し、純粋な鏡像異性体エステル(異性体1:ee>99%、異性体2:ee=98.4%)を得た。
4−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピル]−安息香酸メチルエステル、異性体1(500mg、1.28mmol)、フッ化カリウム(223mg、3.84mmol)、4−イソプロピルフェニルホウ酸(419mg、2.56mmol)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(148mg、0.128mmol)をフラスコに添加した。反応液を数回窒素パージした後、トルエン/水(20ml/5ml)を添加した。得られる溶液を一晩還流し、シリカゲルにロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物(510mg)を得た。
4−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−安息香酸メチルエステル(異性体1)(510mg、1.19mmol)をメタノール(10mL)中に溶解させ、室温で3時間、5N水酸化ナトリウム(2mL)で処理した。混合液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、5N HCl(2mL)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、白色固体として標題の化合物450mg(91%)を得た。
4−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−安息香酸(異性体1)(150mg、0.36mmol)のメチレンクロライド(4mL)中の混合液に、室温で、トリエチルアミン(0.15mL、1.08mmol)、DMAP(5.0mg)、1H−テトラゾル−5−イルアミン(46mg、0.54mmol)及びEDCI(208mg、1.08mmol)を添加した。反応混合液を24〜48時間室温で撹拌した。反応液をシリカゲルカラム上に直接ロードし、0〜100%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用して抽出し、白色固体として標題の化合物44mg(25%)を得た。MS(ES):484.2[M+1]+。
以下に、本発明の化合物の効率の評価に有用な結合試験並びに機能試験について記述した。グルカゴン受容体への化合物の結合は、クローニングされたヒトのグルカゴン受容体に対する選択性を用いる競合結合アッセイにおいて決定することができる。拮抗作用は、5nMのグルカゴンの存在下にアッセイにおいて形成されるcAMPの量を阻害する本発明の化合物の能力として決定してもよい。
本受容体結合アッセイは、クローニングされた293HEK膜から分離されたヒトのグルカゴン受容体を使用した(Lok S,Kuijper JL,Jelinek LJ,Kramer JM,Whitmore TE,Sprecher CA,Mathewes S,Grant FJ,Biggs SH,Rosenberg GB,ら、Gene140、2),203−209、1994。このhGlucR cDNAを発現プラスミドphDにサブクローニングした(完全にγ−カルボキシル化された組換えヒトのプロテインCのトランス活性化発現、抗血液凝固性因子(Grinnell,B.W.,Berg,D.T.,Walls,J.及びYan,S.B.Bio/Technology5:1189−1192(1987)参照)にサブクローニングした。このプラスミドDNAを239HEK細胞にトランスフェクションして200μg/mLのハイグロマイシンを用いて選択した。
受容体結合アッセイでは、293HEK細胞膜から分離し、クローニングしたヒトグルカゴン様ペプチド1受容体(hGlp1−R)(Graziano,MP,Hey,PJ,Borkowski,D,Chicchi,GG,Strader,CD,Biochem Biophys Res Commun.1993 Oct 15、196(1):141−6)を使用した。hGlp1−R cDNAを、発現プラスミドphD(完全にγ−カルボキシル化された組換えヒトプロテインC(抗血液凝固性因子のトランス活性化因子)のトランス活性化発現、Grinnell,B.W.,Berg,D.T.,Walls,J.及びYan,S.B.Bio/Technology 5:1189−1192(1987)を参照)にサブクローニングした。このプラスミドDNAを239HEK細胞にトランスフェクションし、200μg/mLのハイグロマイシンを用いて選抜した。
cAMP機能アッセイでは、上記hGlucR結合アッセイ用に単離したヒトグルカゴン受容体細胞系と同一のクローンを使用した。化合物の存在下で、EC80用量のグルカゴン含有混合物を用い、細胞を刺激した。細胞内で生じたcAMPを、Perkin Elmer社製のAmplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay,Alpha Screen(6760625R)を用いて定量した。
Claims (16)
- 式I:
[式中、
Mは−CH2−又は結合であり;
R1及びR2は独立に−H又は−ハロゲンであり;
R3は−(C1−C8)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C3−C7)シクロアルキル基、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル基又は−(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり;
R4及びR5は独立に−H、−ハロゲン、−ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、−CN、−(C1−C7)アルコキシ基、−(C2−C7)アルケニル基又は−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり;
R6は式:
R7及びR8は独立に−H、−ハロゲン、−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C6)アルコキシル基、−(C3−C7)シクロアルキル基、−C(O)R10、−COOR10、−OC(O)R10、−OS(O)2R10、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10又は−O(C2−C7)アルケニル基であり;
R9は独立に−H、−ハロゲン、−CN、−(C3−C7)シクロアルキル、−C(O)R10、−COOR10、−OC(O)R10、−OS(O)2R10、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10又は−O(C2−C7)アルケニル基、−(C1−C3)アルコキシ基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり;
R10は各々独立に−水素又は−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である]
で表される構造を有する化合物又はその薬理学的に許容できる塩。 - Mが−CH2−又は結合であり;
R1及びR2が−Hであり;
R3が−(C1−C8)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C3−C6)シクロアルキル基、−(C1−C6)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル基又は−(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり;
R4及びR5が独立に−H、−ハロゲン又は−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり;
R6が式:
R7及びR8が独立に−H、−ハロゲン、−(C1−C3)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は−(C1−C3)アルコキシ基であり;
R9が独立に−H、ハロゲン又は−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である、請求項1記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。 - Mが−CH2−又は結合であり;
R1及びR2が−Hであり;
R3が−(C1−C8)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C3−C6)シクロアルキル基、−(C1−C6)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル基又は−(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり;
R4及びR5が独立に−H、−ハロゲン又は−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり;
R6が式:
R7及びR8が独立に−H又は−ハロゲンであり;
R9が独立に−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である、請求項1記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。 - Mが−CH2−であり;
R1及びR2が−Hであり;
R3が−(C1−C8)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C3−C6)シクロアルキル基、−(C1−C6)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル基又は−(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり;
R4及びR5が−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、各々R6が結合するフェニル環上にてR6に隣接する位置を占めており;
R6が式:
R7及びR8が−Hであり;
R9が独立に−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である、請求項1記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。 - Mが−CH2−又は結合であり;
R1及びR2が独立に水素又はハロゲンであり;
R3がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、3,3−ジメチルブチル基、2−メチルプロピル基、3−メチル−ブチル基、tert−ブチル基、4−メチルペンチル基、2,2−ジメチルプロピル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、4,4,4−トリフルオロブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり;
R4及びR5が独立に水素、メチル基、エチル基、tert−ブチル基、シクロヘキシル基、ペンチル基、イソプロポキシ基、クロロ基、フルオロ基、ブロモ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、−CN、メトキシ基、ヒドロキシメチル基、4−メチルペンチルオキシ基又はペンチルオキシ基であり;
R7及びR8が独立に水素、フルオロ基、クロロ基、メチル基、エチル基、ペンチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基、アセチル基、2−メチルプロピル基、メトキシ基、シクロヘキシル基又はトリフルオロメトキシ基であり;
R9が水素、ブロモ基、フルオロ基、メチル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基又はイソプロピル基である、請求項1記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。 - 以下の群から選択される、請求項1記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩:
4−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチルブチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イルメチル)−ベンズアミド(異性体1)、
4−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチルブチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イルメチル)−ベンズアミド(異性体2)、
4−[1−(−4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチルブチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イルメチル)−ベンズアミド(異性体1)、
4−[1−(−4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチルブチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イルメチル)−ベンズアミド(異性体2)、
4−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−N−(1H−テトラゾル−5−イルメチル)−ベンズアミド(異性体1)、
4−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−N−(1H−テトラゾル−5−イルメチル)−ベンズアミド(異性体2)、
4−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イルメチル)−ベンズアミド(異性体1)、
4−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イルメチル)−ベンズアミド(異性体2)、
4−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチルブチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イルメチル)−ベンズアミド(異性体1)、
4−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチルブチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イルメチル)−ベンズアミド(異性体1)、
4−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−5,5,5−トリフルオロ−ペンチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イルメチル)−ベンズアミド(異性体1)、
4−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イルメチル)−ベンズアミド(異性体1)、
4−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イルメチル)−ベンズアミド(異性体2)、
4−[シクロブチル−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−メチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イルメチル)−ベンズアミド(異性体1)、
4−[シクロブチル−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−メチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イルメチル)−ベンズアミド(異性体2)、
4−[シクロペンチル−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−メチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イルメチル)−ベンズアミド(異性体1)、
4−[シクロペンチル−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−メチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イルメチル)−ベンズアミド(異性体2)、
4−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−N−(1H−テトラゾル−5−イル)−ベンズアミド(異性体1)、
4−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−N−(1H−テトラゾル−5−イル)−ベンズアミド(異性体2)、
4−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−N−(1H−テトラゾル−5−イル)−ベンズアミド(異性体1)、
4−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−N−(1H−テトラゾル−5−イル)−ベンズアミド(異性体2)、
4−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチルブチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イル)−ベンズアミド(異性体1)、
4−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチルブチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イル)−ベンズアミド(異性体2)、
4−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチルブチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イル)−ベンズアミド(異性体1)、
4−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチルブチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イル)−ベンズアミド(異性体2)、
4−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イル)−ベンズアミド(異性体1)、
4−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イル)−ベンズアミド(異性体2)、
4−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチルブチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イル)−ベンズアミド(異性体1)及び
4−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチルブチル]−N−(1H−テトラゾル−5−イル)−ベンズアミド(異性体1)。 - 請求項1から7のいずれか1項記載の化合物及び薬理学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
- 治療を必要とする哺乳類にグルカゴン受容体阻害用量の請求項1から8のいずれか1項記載の式Iの化合物又はその塩を投与することを含む、哺乳類のグルカゴン受容体を阻害する方法。
- 治療を必要とする哺乳類にグルカゴン受容体阻害用量の請求項1から8のいずれか1項記載の式Iの化合物又はその塩を投与することを含む、哺乳類の血糖レベルを選択的に低下させる方法。
- 治療又は予防を必要とする哺乳類に有効量の請求項1から8のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、糖尿病又は他のグルカゴン関連の代謝異常の治療方法。
- 治療又は予防を必要とする哺乳類に有効量の請求項8記載の医薬組成物を投与することを含む、糖尿病又は他のグルカゴン関連の代謝異常の治療方法。
- 治療を必要とする対象に有効量の請求項1から8のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、グルカゴン受容体の阻害が有効である障害又は疾患の治療方法。
- 治療又は予防を必要とする対象に有効量の請求項8記載の医薬組成物を投与することを含む、グルカゴン受容体の阻害が有効である障害又は疾患の治療又は予防方法。
- 糖尿病又は他のグルカゴン関連代謝異常の治療における使用のための請求項1から7のいずれか1項記載の式Iの化合物又はその塩。
- 糖尿病又は他のグルカゴン関連代謝異常の治療用薬剤の製造のための請求項1から8のいずれか1項記載の式Iの化合物又はその塩の使用。
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