JP4988604B2 - グルカゴン受容体アンタゴニストとしての置換チオフェン誘導体、その調製及び治療への使用 - Google Patents

Description

（関連出願）
本願は、２００５年２月１１日に出願された米国仮特許出願第６０／６５２４９２号の優先権を主張する。

（技術分野）
本発明はグルカゴン受容体へのグルカゴンの作用のアンタゴニスト、又はグルカゴン受容体の逆アゴニストである化合物、及びそれらを含む医薬組成物、及びヒト又は動物体の治療への該化合物及び組成物の使用に関する。本発明はまた、中間体、並びにグルカゴンアンタゴニスト、逆アゴニスト及びそれらを含む医薬組成物の調製方法に関する。本発明の化合物は、グルカゴン受容体への高い親和性及び選択的な結合を示すため、グルカゴン受容体の調節に反応した障害（例えば糖尿病及び他のグルカゴンに関連する代謝異常など）の治療において有用である。

グルカゴンは、インシュリンと協同して血糖の恒常性調節を媒介する、重要なホルモン物質である。グルカゴンは主に、血糖レベルが減少したとき、特定の細胞（これらの中で肝細胞が重要）を刺激してグルコースを放出させる機能を有する。グルカゴンは、血糖レベルが上昇したときにグルコースを取り込んで保存するように細胞を刺激するインシュリンとは反対の作用を持つ。グルカゴン及びインシュリンはペプチドホルモンであり、天然のグルカゴンは２９アミノ酸ペプチドで膵臓α細胞において産生され、インシュリンはβ細胞において産生される。グルカゴンはその受容体（７回膜貫通型のＧタンパク質共役受容体ファミリーのグルカゴン−セクレチン分岐のメンバーである）と結合し、活性化させるように作用する。該受容体は、アデニリルシクラーゼの第二メッセンジャー系を活性化させ、ｃＡＭＰ濃度の増加をもたらすことにより機能を果たす。グルカゴン受容体又は該受容体の天然変異体は、ｉｎ ｖｉｖｏ並びにｉｎ ｖｉｔｒｏにおいても固有の構成的な活性（すなわちアゴニストの非存在下での活性）を有すると考えられる。逆アゴニストとして作用する化合物は、この活性を阻害できる。

真性糖尿病は、一般的な糖代謝の異常である。該疾患は高血糖症が特徴であるインシュリン依存型の１型糖尿病、又は非インシュリン依存性が特徴である２型糖尿病に分類できる。１型糖尿病に罹患している被験者は高血糖及び低インシュリン活性が特徴であり、インシュリン投与はこのタイプの疾患の従来の治療法である。しかしながら、一部の１型又は２型糖尿病患者で、絶対的又は相対的に高いグルカゴンレベルによって高血糖状態となることが示されている。すなわち健常の対照動物、並びに１型及び２型糖尿病のモデル動物で、選択的及び特異的な抗体により循環グルカゴンを除去した結果、血糖レベルの減少が生じた。グルカゴン受容体を欠失（ホモ型）するマウスでは糖耐性が増加する。また、アンチセンスオリゴヌクレオチドによるグルカゴン受容体発現の抑制により、ｄｂ／ｄｂマウスの糖尿病の症状が改善した。これらの知見は、グルカゴンを抑制又は拮抗する作用が、糖尿病患者の高血糖症の従来の治療に有用であることを示唆するものである。グルカゴンの作用は、アンタゴニスト又は逆アゴニスト（すなわち、グルカゴン受容体が媒介する構造的な（又はグルカゴンにより誘発された）反応を防止又は阻害する物質）の提供により抑制できる。

幾つかの刊行物において、グルカゴンアンタゴニストとして作用すると言われるペプチドが開示されている。最も詳細に同定された典型的なアンタゴニストはＤｅｓＨｉｓ¹［Ｇｌｕ⁹］−グルカゴンアミド（Ｕｎｓｏｎら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １０，１１７１（１９８９）、Ｐｏｓｔら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０，１６６２（１９９３））である。他のアンタゴニストは、ＤｅｓＨｉｓ¹（Ｐｈｅ⁶［Ｇｌｕ⁹］−グルカゴンアミド（Ａｚｉｚｈら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６，１８４９（１９９５））、及びＮＬｅｕ⁹，Ａｌａ^11,16−グルカゴンアミド（Ｕｎｓｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（１７），１２５４８（１９９４）））である。ペプチドホルモンに対するペプチドアンタゴニストの作用は通常強力であるが、それらは、ｉｎ ｖｉｖｏで生体内の酵素により分解され、十分に分布しないため、経口的に使用できないことが一般に知られている。したがって、ペプチドホルモンに対する経口的に利用できる非ペプチドアンタゴニストが通常では好ましい。

近年多くの刊行物において、グルカゴン受容体上で作用する非ペプチド物質が報告されている。グルカゴンに関連する疾患の治療が数多くあるにもかかわらず、現行の治療では幾つかの不十分な点が存在し、例えば特定の患者集団における不十分又は不完全な有効性、容認できない副作用及び逆作用が挙げられる。そこで、グルカゴン受容体活性を調節し、グルカゴン受容体の調節が有効である疾患を処理するための代替的な又は改良された医薬品を使用した、改良された治療方法に対するニーズが今なお存在する。本発明は、新しい種類の化合物がグルカゴン受容体に対する高い親和性、及び選択的、強力な阻害活性を有するという発見に基づき、従来技術に対してかかる解決手段を提供するものである。本発明は特定の構造及びそれらの作用に関して明瞭である。

本発明は、式Ｉで表される構造の化合物、

（Ｉ）
及びその薬理学的に許容できる塩を提供する。ＹはＯ−、−Ｓ−又は−Ｏ−ＣＨ₂−であり、Ｑ、Ｄ、Ｘ及びＴは独立に炭素又は窒素を表し、但しＱ、Ｄ、Ｘ及びＴのうちの２つ以内が窒素であり、Ｒ１は水素、−ＯＨ又は−ハロゲンであり、Ｒ２は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基であり、Ｒ３及びＲ４は各々独立に−水素、−ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル又は（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル基であり、Ｒ５及びＲ１４は独立に−水素、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−フェニル−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル基であり、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−フェニル−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル基は各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−ＣＯＯＲ１２、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂からなる群から各々独立に選択される１から３個の置換基によって任意に置換され、Ｒ５及びＲ１４は任意にそれらが結合する原子により４、５又は６員環を形成してもよく、それにより形成される環は１個又は２個の二重結合を任意に含んでもよく、最大４個のハロゲンにより任意に置換されてもよく、Ｒ６及びＲ７は独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシル基、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル基であり、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキルは各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−ＣＯＯＲ１２、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及びＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂からなる群から独立に選択される１から３個の置換基により任意に置換され、Ｄが窒素のときはＲ６又はＲ７はＤに結合せず、Ｔが窒素のときはＲ６又はＲ７はＴに結合せず、Ｑが窒素のときはＲ６又はＲ７はＱに結合せず、Ｘが窒素のときはＲ６又はＲ７はＸに結合せず、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合する原子により６員環を任意に形成してもよく、それにより形成される環は２つ以下の酸素を任意に含んでもよく、更に、それにより形成される環は４つ以下のハロゲンにより任意に置換されてもよく、Ｒ８及びＲ９は各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ＣＦ₃、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２又はＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂であり、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−アリールオキシ基は各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−ＣＯＯＲ１２、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及びＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂からなる群から独立に選択される１から３個の置換基により任意に置換され、Ｒ１０は独立に−水素、−ハロゲン、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル基であり、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル基が各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−ＣＯＯＲ１２−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシル−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂ Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及びＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂からなる群から各々独立に選択される１から３個の置換基により任意に置換され、Ｒ１１は各々独立に−水素又は

（ジグザクのマークは、式ＩのＲ１１位置に結合する位置を表し、Ａ、Ｇ及びＥは独立に炭素又は窒素を表し、Ａ、Ｇ及びＥのうち２つまでが窒素であり、Ａが窒素のときはＲ８又はＲ９がＡに結合せず、Ｇが窒素のときはＲ８又はＲ９はＧに結合せず、Ｅが窒素のときはＲ８又はＲ９はＥに結合しない）又は、

（ジグザクのマークは式ＩのＲ１１位置に結合する位置を表し、ｍは０、１、２、又は３の整数であり、ｍが０のときは（ＣＨ₂）ｍは結合であり、Ｄが窒素のときはＲ１１はＤに結合せず、Ｔが窒素のときはＲ１１はＴに結合せず、Ｑが窒素のときはＲ１１はＱに結合せず、Ｘが窒素のときはＲ１１はＸに結合しない）であり、Ｒ１２は各々独立に−水素又は（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基であり、Ｒ１３は各々独立に−水素、−ハロゲン、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃又は（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル基であり、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル基は各々任意に−ＣＦ₃及び−ＯＣＦ₃からなる群から独立に選択される置換基により一置換される。

本発明はグルカゴン受容体アンタゴニスト又は逆アゴニストとして有用である化合物及び医薬組成物を提供する。別の態様においては、本発明はＧＬＰ−１受容体よりもグルカゴン受容体に選択的なアンタゴニスト又は逆アゴニストである化合物を提供する。更に他の態様では、本発明は糖尿病及び他のグルカゴンに関連する代謝障害、並びに他のグルカゴン受容体と関連した障害の治療に有用な組成物、医薬組成物、及び方法を提供する。別の態様においては、本発明は本発明のグルカゴン受容体アンタゴニストの調製に有用な新規な中間体を提供する。

実施態様において、本発明は本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。本発明の化合物の全てが有用であるが、特定の化合物が特に興味深く、好適である。以下のリストにおいて、好ましい化合物の幾つかの群を示す。本明細書に記載のように、リストの各々を他のリストのものと組み合わせて好ましい付加的な実施態様の群を構成してもよいことが理解できる。

好ましい実施態様において、本発明は式Ｉａの構造で表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩を提供する。

（Ｉａ）
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−又はＯ−ＣＨ₂−であり、Ｑ、Ｄ及びＴは独立に炭素又は窒素を表し、Ｑ、Ｄ及びＴの２つ以下が窒素であり、Ｒ１は水素又は−ＯＨであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３及びＲ４は各々独立に−水素又はハロゲンであり、Ｒ５及びＲ１４は独立に−水素、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル基であり、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル基が１〜３個のハロゲンにより、各々任意に置換され、Ｒ５及びＲ１４は任意に４、５又は６員環をそれらが結合する原子と形成でき、それにより形成される環は１又は２個の二重結合を任意に含んでよく、最大３個のハロゲンにより任意に置換されてもよく、Ｒ６及びＲ７は独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル基であり、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル又は−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル基が１〜３個のハロゲンにより各々任意に置換され、但しＤが窒素のときはＲ６又はＲ７はＤに結合せず、Ｔが窒素のときはＲ６又はＲ７はＴに結合せず、Ｑが窒素のときはＲ６又はＲ７はＱに結合せず、Ｒ６及びＲ７は６員環をそれらが結合する原子と任意に形成してもよく、それにより形成される環は最大２個の酸素原子を任意に含んでもよく、更にそれにより形成される環は最大４個のハロゲンにより任意に置換されてもよく、Ｒ８及びＲ９は各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ＣＦ₃、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２又はＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂であり、式中−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基は１から３個のハロゲンで各々任意に置換され、Ｒ１０は、独立に−水素であり、Ｒ１１は各々独立に−水素又は

（ジグザクのマークは、式ＩのＲ１１位置に結合する位置を表し、Ａ、Ｇ及びＥは独立に炭素又は窒素を表し、Ａ、Ｇ及びＥのうち２つまでが窒素であり、Ａが窒素のときはＲ８又はＲ９がＡに結合せず、Ｇが窒素のときはＲ８又はＲ９はＧに結合せず、Ｅが窒素のときはＲ８又はＲ９はＥに結合しない）であり、Ｒ１２は各々独立に−水素又は（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基である。

好ましい実施態様において、本発明は式Ｉｂの構造で表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩を提供する。

（Ｉｂ）
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−又はＯ−ＣＨ₂−であり、Ｑ、Ｄ及びＴは独立に炭素又は窒素を表し、Ｑ、Ｄ及びＴの２つ以下が窒素であり、Ｒ１は水素又は−ＯＨであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５及びＲ１４は独立に−水素、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル基であり、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル基が１〜３個のハロゲンにより、各々任意に置換され、Ｒ５及びＲ１４は任意に４、５又は６員環をそれらが結合する原子と形成でき、それにより形成される環は１又は２個の二重結合を任意に含んでよく、最大３個のハロゲンにより任意に置換されてもよく、Ｒ６及びＲ７は独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル基であり、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル又は−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル基が１〜３個のハロゲンにより各々任意に置換され、但しＤが窒素のときはＲ６又はＲ７はＤに結合せず、Ｔが窒素のときはＲ６又はＲ７はＴに結合せず、Ｑが窒素のときはＲ６又はＲ７はＱに結合せず、Ｒ６及びＲ７は６員環をそれらが結合する原子と任意に形成してもよく、それにより形成される環は最大２個の酸素原子を任意に含んでもよく、更にそれにより形成される環は最大４個のハロゲンにより任意に置換されてもよく、Ｒ８及びＲ９は各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ＣＦ₃、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２又はＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂であり、式中−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基は１から３個のハロゲンで各々任意に置換され、Ｒ１０は、独立に−水素であり、Ｒ１１は各々独立に−水素又は

（ジグザクのマークは、式ＩのＲ１１位置に結合する位置を表し、Ａ、Ｇ及びＥは独立に炭素又は窒素を表し、Ａ、Ｇ及びＥのうち２つまでが窒素であり、Ａが窒素のときはＲ８又はＲ９がＡに結合せず、Ｇが窒素のときはＲ８又はＲ９はＧに結合せず、Ｅが窒素のときはＲ８又はＲ９はＥに結合しない）Ｒ１２は各々独立に−水素又は（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基である。

好ましい実施態様において、本発明は式Ｉｃの構造で表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩を提供する。

（Ｉｃ）
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−又はＯ−ＣＨ₂−であり、Ｑ、Ｄ及びＴは炭素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ１４は−水素、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル基であり、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル基が１〜３個のハロゲンにより、各々任意に置換され、Ｒ６及びＲ７は独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル基であり、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル又は−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル基が１〜３個のハロゲンにより各々任意に置換され、Ｒ６及びＲ７は６員環をそれらが結合する原子と任意に形成してもよく、それにより形成される環は最大２個の酸素原子を任意に含んでもよく、更にそれにより形成される環は最大４個のハロゲンにより任意に置換されてもよく、Ｒ８及びＲ９は各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ＣＦ₃、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２又はＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂であり、式中−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基は１から３個のハロゲンで各々任意に置換され、Ｒ１０は独立に−水素であり、Ｒ１１は各々独立に

（ジグザクのマークは、式ＩのＲ１１位置に結合する位置を表し、Ａ、Ｇ及びＥは独立に炭素又は窒素を表し、Ａ、Ｇ及びＥのうち２つまでが窒素であり、Ａが窒素のときはＲ８又はＲ９がＡに結合せず、Ｇが窒素のときはＲ８又はＲ９はＧに結合せず、Ｅが窒素のときはＲ８又はＲ９はＥに結合しない）であり、Ｒ１２は各々独立に−水素又は（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基である。

本発明の他の実施態様は、本明細書の上記に記載されている実施態様の各々が以下の選択にて説明するように更に限定して提供する。具体的に、下記の選択の各々は上記の実施態様の各々と独立に組み合わされ、特定の組合せは他の実施態様を提供し、選択において示される変数が選択によって限定される。

好ましくは、ＹはＯ−である。好ましくは、ＹはＳ−である。好ましくは、Ｙは−Ｏ−ＣＨ₂−である。好ましくは、Ｑ、Ｄ、Ｘ及びＴは独立に炭素を表す。好ましくは、Ｘは炭素であり、Ｒ１１はＸに結合する。好ましくは１つは窒素である。好ましくは、Ｔは窒素である。好ましくは、Ｑ、Ｄ及びＴのうちの２つは窒素である。

好ましくは、Ｒ１は−水素又は−ＯＨである。好ましくは、Ｒ１は−水素である。好ましくは、Ｒ１は−ＯＨである。好ましくは、Ｒ２は−水素である。好ましくは、Ｒ３及びＲ４は−水素である。好ましくは、Ｒ３はハロゲンであり、Ｒ４は−水素である。

好ましくは、Ｒ５は−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンにより置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ５はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、３，３−ジメチルブチル、２−メチルプロピル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル又は４，４，４−三フッ化ブチル基である。好ましくは、Ｒ５はイソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−ブチル、ペンチル、３，３−ジメチルブチル、２−メチルプロピル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−トリフルオロプロピル又は４，４，４−三フッ化ブチル基である。好ましくは、Ｒ５はイソプロピル、３−メチル−ブチル、トリフルオロプロピル又は４，４，４−三フッ化ブチル基である。

好ましくは、Ｒ５は−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基である。好ましくは、Ｒ５はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。好ましくは、Ｒ５はシクロプロピル基である。好ましくは、Ｒ５はシクロブチル基である。好ましくは、Ｒ５はシクロペンチル基である。好ましくは、Ｒ５はシクロヘキシル基である。

好ましくは、Ｒ５は−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基である。好ましくは、Ｒ５は−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル基である。好ましくは、Ｒ５は−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−シクロプロピル基である。好ましくは、Ｒ５は−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−シクロブチル基である。好ましくは、Ｒ５は−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−シクロペンチル基である。好ましくは、Ｒ５は−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルシクロヘキシル基である。

好ましくは、Ｒ５は（任意に１〜３個のハロゲンで置換される）−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である。好ましくは、Ｒ５は（任意に１〜３個のハロゲンで置換される）−シクロプロピル−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である。好ましくは、Ｒ５は（任意に１〜３個のハロゲンで置換される）−シクロブチル−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である。好ましくは、Ｒ５は（任意に１〜３個のハロゲンで置換される）−シクロペンチル−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である。好ましくは、Ｒ５は（任意に１〜３個のハロゲンで置換される）−シクロヘキシル−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である。

好ましくは、Ｒ６はＨ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、ヒドロキシメチル又は（任意に、１〜３個のハロゲンで置換される）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である。好ましくは、Ｒ６はＨ、−ハロゲン又は（任意に１〜３個のハロゲンで置換される）（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基である。好ましくは、Ｒ６はＨ、−ハロゲン又は−ＣＨ３である。好ましくは、Ｒ６はＨである。好ましくは、Ｒ６はフッ素、塩素又は臭素である。好ましくは、Ｒ６はＣＨ３である。

好ましくは、Ｒ７はＨ、−ハロゲン、−ヒドロキシ、ヒドロキシメチル又は（任意に１〜３個のハロゲンで置換される）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である。好ましくは、Ｒ７はＨ、−ハロゲン又は（任意に１〜３個のハロゲンで置換される）（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基である。好ましくは、Ｒ７はＨ、−ハロゲン、又は−ＣＨ３である。好ましくは、Ｒ７はＨである。好ましくは、Ｒ７はフッ素、塩素又は臭素である。好ましくは、Ｒ７はＣＨ３である。

好ましくは、Ｒ６及びＲ７はＨである。好ましくは、Ｒ６はハロゲンであり、Ｒ７は−Ｈである。好ましくは、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は−ＣＨ３である。好ましくは、Ｒ６及びＲ７はＣＨ３である。好ましくは、Ｒ６及びＲ７はＣＨ３であり、それぞれＤ及びＴと結合する。

好ましくはＲ１１は

であり、ジグザクのマークは式ＩのＲ１１位置に結合する位置を表し、Ａ、Ｇ及びＥは炭素である。

好ましくは、Ｒ８はハロゲン、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換される）又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシル基である。好ましくは、Ｒ８はＨ又は−ハロゲンである。好ましくは、Ｒ８はＨである。好ましくは、Ｒ９は−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基（任意に、１〜３個のハロゲンで置換される）である。好ましくは、Ｒ９はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、３−メチル−ブチル、ペンチル、ヘキシル、３，３−ジメチルブチル、２−メチルプロピル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−トリフルオロプロピル又は４−三フッ化ブチル基である。好ましくは、Ｒ９はイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はトリフルオロメチル基である。好ましくは、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はトリフルオロメチル基である。

好ましくは、Ｒ１４は−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換される）である。好ましくは、Ｒ１４はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、３，３−ジメチルブチル、２−メチルプロピル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル又は４，４，４−三フッ化ブチル基である。好ましくは、Ｒ１４はイソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−ブチル、ペンチル、３，３−ジメチルブチル、２−メチルプロピル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−トリフルオロプロピル又は４，４，４−三フッ化ブチル基である。好ましくは、Ｒ１４はイソプロピル、３−メチル−ブチル、トリフルオロプロピル又は４，４，４−三フッ化ブチル基である。

好ましくは、Ｒ１４は−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基である。好ましくは、Ｒ１４はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。好ましくは、Ｒ１４はシクロプロピル基である。好ましくは、Ｒ１４はシクロブチル基である。好ましくは、Ｒ１４はシクロペンチル基である。好ましくは、Ｒ１４はシクロヘキシル基である。

好ましくは、Ｒ１４は−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基である。好ましくは、Ｒ１４は−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル基である。好ましくは、Ｒ１４は−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−シクロプロピル基である。好ましくは、Ｒ１４は−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−シクロブチル基である。好ましくは、Ｒ１４は−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−シクロペンチル基である。好ましくは、Ｒ１４は−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルシクロヘキシル基である。

好ましくは、Ｒ１４は任意に１〜３個のハロゲンで置換される−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である。好ましくは、Ｒ１４は任意に１〜３個のハロゲンで置換される−シクロプロピル−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である。好ましくは、Ｒ１４は任意に１〜３個のハロゲンで置換される−シクロブチル−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である。好ましくは、Ｒ１４は任意に１〜３個のハロゲンで置換される−シクロペンチル−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である。好ましくは、Ｒ１４は任意に１〜３個のハロゲンで置換される−シクロヘキシル−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である。

本発明の実施態様には、表１の式Ｘ１からＸ１２６で表される化合物、及びそれらの薬理学的に許容できる塩類が含まれる。

以下のリストに、好ましい化合物の幾つかの基を示す。リストの各々を他のリストのものと組み合わせて好ましい実施態様の更なる群を構成してもよいと理解できる。

他の実施態様は、
１．式（ＩＩ）の化合物又は薬理学的に許容できる塩である。

（ＩＩ）
Ｑ、Ｄ、Ｘ、Ｔ及びＲ１−Ｒ１４は本明細書に記載のように定義される。
２．式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。

（ＩＩＩ）
Ｑ、Ｄ、Ｘ、Ｔ及びＲ１−Ｒ１４が本明細書に記載のように定義される。
３．式（ＩＶ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。

（ＩＶ）
Ｑ、Ｄ、Ｘ、Ｔ及びＲ１−Ｒ１４は本明細書に記載のように定義される。他の実施態様には、以下のような式Ｉ〜ＩＶの化合物が含まれる。
４．Ｙは−Ｏ−である。
５．Ｙは−Ｓ−である。
６．Ｙは−Ｏ−ＣＨ₂−である。
７．Ｒ１は−水素、−ＯＨ又は−ハロゲンである。
８．Ｒ１は水素である。
９．Ｒ１は−ＯＨである。
１０．Ｒ１はハロゲンである。
１１．Ｒ２は−水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基である。
１２．Ｒ２は水素である。
１３．Ｒ２は−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基である。
１４．Ｒ３は−水素、−ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₇）−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル又は（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル気である。
１５．Ｒ３は水素、又は、−ハロゲンである。
１６．Ｒ４は−水素、−ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₇）−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル又は（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル基である。
１７．Ｒ４は水素、又は、−ハロゲンである。
１８．Ｒ５及びＲ１４は独立に−水素、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−フェニル−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル基であり、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−フェニル−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル基は各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−ＣＯＯＲ１２、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂からなる群から各々独立に選択される１から３個の置換基によって任意に置換され、
１９．Ｒ５及びＲ１４は独立に−水素、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−フェニル−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル基であり、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−フェニル−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル基であり、Ｒ５及びＲ１４は任意にそれらが結合する原子により４、５又は６員環を形成してもよく、それにより形成される環は１個又は２個の二重結合を任意に含んでもよく、最大４個のハロゲンにより任意に置換されてもよい。
２０．Ｒ５及びＲ１４は独立に−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−フェニル−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル基であり、任意にＲ５及びＲ１４がそれらが結合する原子と４、５又は６員環を形成してもよく、そのように形成される環は１又は２個の二重結合を任意に含んでもよく、最大４個のハロゲンにより任意に置換されてもよい。
２１．Ｒ５及びＲ１４は独立に−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル基であり、任意にＲ５及びＲ１４がそれらが結合する原子と４、５又は６員環を形成してもよく、そのように形成される環は１または２つの二重結合を任意に含んでもよく、最大４個のハロゲンにより任意に置換されてもよい。
２２．Ｒ６及びＲ７は独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシル基、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル基であり、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキルは各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−ＣＯＯＲ１２、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及びＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂からなる群から独立に選択される１から３個の置換基により任意に置換され、Ｄが窒素のときはＲ６又はＲ７はＤに結合せず、Ｔが窒素のときはＲ６又はＲ７はＴに結合せず、Ｑが窒素のときはＲ６又はＲ７はＱに結合せず、Ｘが窒素のときはＲ６又はＲ７はＸに結合せず、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合する原子により６員環を任意に形成してもよく、それにより形成される環は２つ以下の酸素を任意に含んでもよく、更に、それにより形成される環は４つ以下のハロゲンにより任意に置換されてもよい。
２３．Ｒ６及びＲ７が独立に−ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−アリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル基であり、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル基が各々任意に、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−ＣＯＯＲ１２、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及びＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂からなる基から独立に選択される１から３個の置換基により置換され、Ｄが窒素のときはＲ６又はＲ７はＤに結合せず、Ｔが窒素のときはＲ６又はＲ７はＴに結合せず、Ｑが窒素のときはＲ６又はＲ７はＱに結合せず、Ｘが窒素のときはＲ６又はＲ７はＸに結合せず、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合する原子により６員環を任意に形成してもよく、それにより形成される環は２つ以下の酸素を任意に含んでもよく、更に、それにより形成される環は４つ以下のハロゲンにより任意に置換されてもよい。
２４．Ｒ６及びＲ７が各々独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基であり、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキルであり、Ｄが窒素のときはＲ６又はＲ７はＤに結合せず、Ｔが窒素のときはＲ６又はＲ７はＴに結合せず、Ｑが窒素のときはＲ６又はＲ７はＱに結合せず、Ｘが窒素のときはＲ６又はＲ７はＸに結合しない。
２５．Ｒ８及びＲ９が各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及びＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂であり、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−アリールオキシ基が各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−ＣＯＯＲ１２、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及びＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂からなる群から独立に選択される、１から３個の置換基により任意に置換される。
２６．Ｒ８及びＲ９が各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及びＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂であり、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルが各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−ＣＯＯＲ１２、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及びＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂からなる群から独立に選択される１から３個の置換基により任意に置換される。
２７．Ｒ８及びＲ９が各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ＣＦ₃、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及びＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂である。
２８．Ｒ１０が独立に−水素、−ハロゲン、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル基であり、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル基が各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−ＣＯＯＲ１２−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシル−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂、Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及びＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂からなる群から独立に選択される１から３個の置換基により任意に置換される。
２９．Ｒ１０が−水素、−ハロゲン、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−シクロアルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル基である。
３０．Ｒ１０が−水素、−ハロゲン、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル基である。
３１．Ｒ１０が−Ｈである。
３２．Ｒ１１が各々独立に−Ｈ又は

であり、ジグザクのマークは式Ｉ〜ＩＶのＲ１１位置に結合する位置を表し、Ａ、Ｇ及びＥのうちの２つ以下が窒素であるときは、Ａ、Ｇ及びＥは独立に炭素又は窒素を表し、Ａが窒素のときはＲ８又はＲ９がＡに結合せず、Ｇが窒素のときはＲ８又はＲ９はＧに結合せず、Ｅが窒素のときはＲ８又はＲ９はＥに結合しないか、又は

であって、ジグザクのマークは式ＩのＲ１１位置に結合する位置を表し、ｍは０、１、２、又は３の整数であり、ｍが０のときは（ＣＨ₂）ｍは結合であり、Ｄが窒素のときはＲ１１はＤに結合せず、Ｔが窒素のときはＲ１１はＴに結合せず、Ｑが窒素のときはＲ１１はＱに結合せず、Ｘが窒素のときはＲ１１はＸに結合しない。
３３．Ａ、Ｇ及びＥは炭素である。
３４．Ａ、Ｇ又はＥのうちの１つは窒素である。
３５．Ａ、Ｇ又はＥのうちの２つは窒素である。
３６．Ｒ１２は各々独立に−水素、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基である。
３７．Ｒ１３は各々独立に−水素、−ハロゲン、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃又は（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル基であり、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル基は各々任意に−ＣＦ₃及び−ＯＣＦ₃からなる群から独立に選択される置換基により一置換される。
３８．Ｑ、Ｄ、Ｘ及びＴのうちの２つ以下が窒素であるときは、Ｑ、Ｄ、Ｘ及びＴは独立に炭素又は窒素を表す。
３９．Ｄ、Ｑ、Ｘ及びＴは炭素である。
４０．Ｘは炭素であり、Ｒ１１はＸと結合する。
４１．Ｄは炭素であり、Ｒ１１はＤと結合する。
４２．Ｘは炭素であり、Ｒ１１はＸと結合し、Ｒ１１は以下からなる群から選択される。

４３．ジグザクのマークが式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ中のＲ１１位置への結合部位を表し、Ａ、Ｇ及びＥのうちの２つ以下が窒素であるとき、Ａ、Ｇ及びＥが独立に炭素又は窒素を表す。
４４．Ｘは炭素であり、Ｒ１１はＸに結合し、Ｒ１１は以下からなる群から選択される。

４５．ジグザクのマークが式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ中のＲ１１位置への結合部位を表し、Ａ、Ｇ及びＥのうちの２つ以下が窒素であるとき、Ａ、Ｇ及びＥが独立に炭素又は窒素を表し、Ｒ８及びＲ９が各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及びＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂からなる群から選択される。
４６．Ｘは炭素であり、Ｒ１１はＸに結合し、Ｒ１１は以下からなる群から選択される。

４７．ジグザクのマークが式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ中のＲ１１位置への結合部位を表し、及びＡ、Ｇ、及びＥが独立に炭素又は窒素を表し、Ａ、Ｇ及びＥのうちの２つ以下が窒素であり、Ｒ８及びＲ９が各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルからなる群から選択される。
４８．Ｘは炭素であり、Ｒ１１はＸに結合し、Ｒ１１は以下からなる群から選択される。

４９．ジグザクのマークが式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶのＲ１１位置への結合部位を表し、Ａ、Ｇ及びＥは炭素である。
５０．Ｘは炭素であり、Ｒ１１はＸに結合し、Ｒ１１は以下からなる群から選択される。

５１．ジグザクのマークが式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶのＲ１１位置への結合部位を表し、Ａ、Ｇ及びＥが炭素であり、Ｒ８及びＲ９は各々独立に、−水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及びＳ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂からなる群から選択される。
５２．Ｘは炭素であり、Ｒ１１はＸに結合し、Ｒ１１は以下からなる群から選択される。

５３．ジグザクのマークが式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶのＲ１１位置への結合部位を表し、Ａ、Ｇ及びＥが炭素であり、Ｒ８及びＲ９は各々独立に、−水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルからなる群から選択される。
５４．Ｄ、Ｘ、Ｑ又はＴの１つは窒素である。
５５．Ｄは窒素である。
５６．Ｘは窒素である。
５７．Ｑは窒素である。
５８．Ｔは窒素である。
５９．Ｄ、Ｘ、Ｑ及びＴのうち２つは窒素である。
６０．Ｄ及びＴは窒素である。
６１．Ｑ及びＸは窒素である。
６２．ｍは、０、１、２又は３である。
６３．（ＣＨ₂）ｍは結合である。
６４．（ＣＨ₂）ｍは−ＣＨ₂−である。

グルカゴン受容体と相互作用するため、グルカゴン受容体との相互作用が有益である一般的な症状及び障害の治療において本発明の化合物は有用である。これらの障害及び症状は、「糖尿病性及びその他のグルカゴン関連の代謝異常」として本明細書にて定義する。当業者であれば「糖尿病及び他のグルカゴン関連の代謝異常」を、障害の病態生理学又は障害への恒常性反応のいずれにおける、グルカゴン受容体により媒介されるシグナリングに関連するものとして同定できる。このように、本発明の処理と関連した不必要な副作用の１つ以上を減少及び／又は除去する一方で、例えば内分泌系、中枢神経系、末梢神経系、心臓血管系、肺系及び胃腸系の疾患又は症状又は関連する徴候又は後遺症の予防、治療又は軽減するための該化合物の使用が考えられる。「糖尿病及び他のグルカゴン関連の代謝異常」としては、限定はされないが、糖尿病、高血糖症、高インシュリン症、β細胞休息、第１相応答の復元によるβ細胞機能の向上、食事の高血糖症、アポトーシス防止、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、メタボリックシンドローム、低血糖症、高／低カリウム血症、正常化グルカゴン濃度、改善したＬＤＬ／ＨＤＬ比率、間食の減少、摂食障害、体重減少、多嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、糖尿病の結果としての肥満、成人の潜在的な自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、インスリン炎、小島移植、小児性糖尿病、妊娠糖尿病、遅発性糖尿病合併症、低／高蛋白尿、腎症、網膜症、神経障害、糖尿病による足潰瘍、グルカゴン投与による腸運動の低下、短小腸症候群、下痢止め、胃液分泌の増加、血流量減少、勃起障害、緑内障、手術後侵襲、虚血の後の血流の再潅流により生じる器官組織損傷の改善、虚血心傷害、心不全、うっ血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、不整脈、早死、抗アポトーシス、創傷治癒、糖耐性（ＩＧＴ）、インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、異脂肪血症、過トリグリセリド血症、リポ蛋白過剰血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化を含む動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心臓血管疾患、高血圧、心臓肥大症、胃腸の障害、肥満、肥満の結果としての糖尿病、糖尿病性異脂肪血症などが挙げられる。

更に、本発明は式Ｉ〜ＩＶの化合物又はその製薬塩の、グルカゴン受容体の阻害のための、哺乳類のグルカゴン受容体が媒介する細胞応答を阻害するための、哺乳類における血糖を減少させるための、過剰なグルカゴンに起因する疾患を処理するための、哺乳類における糖尿病及び他のグルカゴン関連代謝異常における、及び糖尿病、肥満、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、脳卒中、神経障害及び創傷治癒の治療のための使用に関する。そこで、本発明の使用及び方法は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の予防及び治療的な投与を含む。

本発明は式Ｉ〜ＩＶ又は製薬塩の化合物の、グルカゴン受容体を阻害する薬物の製造のための、哺乳類におけるグルカゴン受容体が媒介する細胞反応を阻害する薬物の製造のための、哺乳類における血糖レベルを減少させるための薬物の製造のための、過剰なグルカゴンに起因する疾患を処理するための薬物の製造のための、哺乳類における糖尿病及び他のグルカゴン関連代謝異常の治療用の薬物の製造のための、及び糖尿病、肥満、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、脳卒中、神経障害の治療及び創傷の治療用薬物の製造への使用に関する。

更に本発明は、哺乳類の過剰なグルカゴンから生じる症状の治療方法、哺乳類のグルカゴン受容体の阻害方法、哺乳類のグルカゴン受容体が媒介する細胞反応の阻害方法、哺乳類の血糖レベルの低下方法、哺乳類の糖尿病及び他のグルカゴン関連の代謝異常の治療方法、並びに糖尿病、肥満、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、脳卒中、神経障害の治療及び創傷治癒方法であって、この種の治療を必要とする哺乳類に式Ｉ〜ＩＶの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を、グルカゴン受容体を阻害するのに十分な量を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、式Ｉ〜ＩＶ（又は製薬塩）及び薬理学的に許容できる担体の化合物を含む医薬組成物、希釈剤又は添加剤を提供する。

更に、本発明は式Ｉ〜ＩＶの化合物（又は製薬塩）及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は添加剤を含む医薬組成物であって、グルカゴン受容体の阻害のための使用に適する、グルカゴン受容体が媒介する細胞反応の阻害のための使用に適する、哺乳類の血糖レベルの低下のための使用に適する、哺乳類の糖尿病性及び他のグルカゴン関連の代謝異常の治療のための使用に適する、糖尿病、肥満、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、脳卒中、神経障害の予防又は治療、並びに創傷治癒のための使用に適するものに関する。

本発明は式Ｉ〜ＩＶの化合物（又は製薬塩）及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は添加剤を含む医薬組成物の使用であって、グルカゴン受容体を阻害するための薬物の製造のための、グルカゴン受容体が媒介する細胞反応を阻害する薬物の製造のための、哺乳類における血糖レベルを減少させる薬物の製造のための、哺乳類における糖尿病性及び他のグルカゴン関連代謝異常の治療用薬物の製造のための、及び、糖尿病、肥満、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、脳卒中、神経障害の治療用、並びに創傷治癒のための薬物の製造のための使用に関する。

更に本発明は、哺乳類の過剰なグルカゴンから生じる症状の治療方法であって、この種の処置を必要とする哺乳類にグルカゴン受容体を阻害するのに十分な量の、式Ｉ〜ＩＶの化合物（またはその製薬塩）、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、
選択的に哺乳類の血糖レベルを低下させる方法、哺乳類の高血糖症を阻害する方法、哺乳類の糖尿病及び他のグルカゴン関連の代謝異常の治療方法であって、この種の処置を必要とする哺乳類にグルカゴン受容体を阻害するのに十分な量の、式Ｉ〜ＩＶの化合物（またはその製薬塩）、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。更にまた、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、グルカゴン受容体の欠陥を有する患者を同定するための診断薬として、及び胃酸分泌を増加させグルカゴン投与による腸の蠕動低下を回復させる治療薬として適用しうる。

更に式Ｉ〜ＩＶの医薬組成物は、グルカゴン受容体活性の調節が有益効果を有する障害又は疾患の治療又は予防に有用であると考えられる。更に本発明は、ＧＬＰ−１受容体への親和性と比較し、より高いグルカゴン受容体への親和性により特徴づけられる式Ｉ〜ＩＶのアンタゴニスト又は逆アゴニストを提供する。

本化合物は絶食時及び食後段階の両方で血糖低下に有効である。本発明のなお別の実施形態において、本化合物はＩＧＴ治療のための医薬組成物の調製に用いられる。本発明の更なる実施形態において、本化合物はＩＩ型糖尿病の治療のための医薬組成物調製に用いられる。本発明の更なる実施形態において、本化合物はＩＧＴからＩＩ型糖尿病への進行を遅らせ、又は防止するための医薬組成物の調製に用いられる。本発明のなお別の実施形態において、本化合物はインスリン非要求性ＩＩ型糖尿病からインスリン要求性ＩＩ型糖尿病への進行を遅らせ又は防止するための医薬組成物の調製に用いられる。本発明の更なる実施形態において、本化合物はＩ型糖尿病治療のための医薬組成物の調製に用いられる。このような治療は通常インスリン療法を伴う。本発明の更なる実施形態において、本化合物は肥満治療のための医薬組成物の調製に用いられる。本発明の更なる実施形態において、本化合物は脂質代謝疾患治療のための医薬組成物調製に用いられる。本発明の更に別の実施形態において、本化合物は食欲調整又はエネルギー消滅疾患治療のための医薬組成物調製に用いられる。本発明の更なる実施形態において、本化合物による患者の治療は食餌及び／又は運動と組み合わされる。

本明細書に記載の化合物、組成物及び方法の記述に用いられる一般用語は通常の意味を有する。本明細書を通じて以下の用語は指摘された意味を有する。

「ＧＬＰ−１」とはグルカゴン様ペプチド１を意味する。用語「グルカゴン受容体」は、特異的にグルカゴンと相互作用する１つ以上の受容体であって結果的に生体シグナルを生じさせるものを意味する。「ＧＬＰ−１受容体」という用語は生体信号に結果としてなるために特にグルカゴンのようなペプチド１と対話する１つ以上の受容体を意味する。

用語「グルカゴン受容体アンタゴニスト」とは、グルカゴン応答によるｃＡＭＰ産生を阻害する能力を有する本発明の化合物として定義される。

用語「グルカゴン受容体逆アゴニスト」とは、グルカゴン受容体の構成的な活性を阻害する能力を有する本発明の化合物として定義される。用語「選択的な」アンタゴニスト又は逆アゴニストは、ＧＬＰ−１受容体への親和性と比較したグルカゴン受容体へのより大きな親和性を有する化合物を意味する。

本発明の文書の一般の式において、一般の化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、

「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。

用語「アルキル」は、特に指示されない限り、直鎖又は分枝した飽和構造の指定数の炭素原子を持つそれらアルキル基を指す。「（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びそれらの分岐状又は異性体状のような１個から３個の炭素原子であって、任意に１個から３個のハロゲン又は本明細書に列挙された実施形態に記載の指定された数の置換基で置換されていてもよく、「（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びそれらの分岐状又は異性体状のような１個から７個の炭素原子であって、任意に１個から３個のハロゲン又は本明細書に列挙された実施形態に記載の指定された数の置換基で置換されていてもよく、又、「（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル、デシル及びそれらの分岐状又は異性体状のような１個から１０個の炭素原子であって、任意に１個から３個のハロゲン又は本明細書に列挙された実施形態に記載の指定された数の置換基で置換されてもよい。「（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル、デシル及びそれらの分岐状又は異性体状のような１個から１２個の炭素原子であって、任意に１個から３個のハロゲン又は本明細書に列挙された実施形態に記載の指定された数の置換基で置換されてもよい。

用語「（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル」は、任意に３個以下のハロゲンで置換された３個から１２個の炭素原子、典型的には３個から７個の炭素原子を持つ１つ又はそれ以上の環を含む飽和又は部分飽和の炭素環を指す。（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキルの例には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等が含まれる。「（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロビチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのような３個から７個の炭素原子を持つ環を意味し、任意に３個以下のハロゲンで置換される。

用語「（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコシキ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシのような酸素ブリッジで結合された１個から７個の炭素原子のアルキル基を表し、任意に３個のハロゲン又は本明細書に列挙される実施形態に記載される指定数の置換基で置換されてもよい。

用語「（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル」、「（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル」「（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルキレニル」「（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル」、又は「（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキレニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ビニル、アルキル、２−ブテニルのような、その炭素鎖に沿って任意の場所にも生じ得る少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を持つ直鎖又は分枝構造の指定数の炭素原子からなる炭化水素を意味し、必要に応じて１個から３個のハロゲン、又は本明細書に列挙の実施形態に記載される指定数の置換基で置換されてもよい。

用語「（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル」は３個から１２個の炭素原子、典型的には３個から７個の炭素原子からなる１つ又はそれ以上の環を含む部分飽和の炭素環を指し、任意に３個以下のハロゲンで置換される。

用語「（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル」は直鎖又は分枝構造の２個から１２個の炭素原子からなり、その炭素鎖に沿って任意の場所にも生じ得る少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素を意味する。アルキニルの例はアセチレンである。上記に定義されたアルキニルは、任意に３個以下のハロゲン又は本明細書に列挙される実施形態に記載される指定数の置換基で置換されてもよい。

用語「（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキニル」は、３個から１２個の炭素原子、典型的には３個から７個の炭素原子からなる１つ又はそれ以上の環を含む炭化水素を指し、その鎖又は環に沿って任意の場所にも起こり得る少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、任意に３個以下のハロゲンで置換されてもよい。上記に定義されたアルキニルは、任意に３個以下のハロゲン又は本明細書に列挙される実施形態に記載される指定数の置換基で置換されてもよい。

本発明において「アリール」の用語は、炭素環式芳香環システム（例えばフェニル）、縮合した多環式芳香環系（例えばナフチル及びアントラセニル）、及び炭素環式非芳香族環系と縮合した芳香環系（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）であって、１つ以上の縮合型又は非縮合型のフェニル環を含んでもよく、例えばフェニル、ビフェニル、１−又は２−ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、などが挙げられる。更に、アリール基は、未置換でもよく、又は本明細書に記載の実施態様で記載されるように、特定の数の置換基により任意に置換してもよい。

「アリールオキシ」という用語は、酸素橋により親分子に結合したアリール基をいう。用語「アリールオキシ」とは、炭素環式芳香環系（例えばフェニル）、縮合した多環式芳香環系（例えばナフチル及びアントラセニル）及び炭素環式非芳香族の環系と縮合した芳香環システム（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）を包含するがこれらに限定されるものではなく、１つ以上の縮合型又は非縮合型のフェニル環を含んでもよく、例えばフェニル、ビフェニル、１−又は２−ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが酸素橋により親分子に結合したものが挙げられる。

本明細書に用いられる用語「ヘテロアリール」基は、窒素、硫黄、又は酸素のような少なくとも１つの異種原子を持つアリール環系であって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択された１個又はそれ以上の異種原子を含む５個から１４個の炭素原子からなる単環式、二環式又は三環式芳香環を包含する。上記定義された「ヘテロアリール」は、任意に、本明細書に列挙される実施形態に記載の指定数の置換基で置換されてもよい。ヘテロアリールの例は、これらに限定されるものではないが、フラニル、インドリル、チエニル（本明細書においては「チオフェニル」と呼ばれる）、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキザゾイル、オキサゾイル、ピラゾイル、ピロリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリミジニル、及びピュリニル、シノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリン、イソオキゾリル、イソキノリン等である。用語「ヘテロアリール」はまた以下のものを含むが、これらに限定されるものではない。

ジグザクのマークは、親分子中のヘテロアリール基の指示された位置に結合する位置を表す。

用語「アリール」、「アルキル」は、アルキル基を介して親分子結合するアリールアルキル基を指し、本明細書に記載する実施態様にて説明するように、特定の数の置換基により更に任意に置換してもよい。同様に、アリールヘテロアルキル基とは、ヘテロアルキル基を介して親分子に結合するアリール基を意味する。

「アシル」という用語は、アルキルカルボニル種をいう。

用語「ヘテロシクロアルキル」とは１つ又はそれ以上の酸素、窒素又は硫黄を含む非芳香環を指し、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択された１つ又はそれ以上の異種原子を含む、３個から１４個の炭素原子からなる単環式、二環式、又は三環式の非芳香環を包含する。用語「（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル」とは１つ又はそれ以上の酸素、窒素又は硫黄を含む非芳香環を指し、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択された１つ又はそれ以上の異種原子を含む、３個から７個の炭素原子からなる単環式、二環式、又は三環式の非芳香環を包含する。

本明細書に用いられる用語「任意に置換」又は「任意の置換体」は、基が１つ以上の特定の置換基で置換される又は置換されないことを意味する。基が１つ以上の特定の置換基で置換される場合、それらの置換基は同一でも異なってもよい。

更に、用語「独立して」、「独立して〜である」及び「独立して選択される」が用いられる場合、それらの基は同一でも異なってもよい。

用語「患者」はヒト及びペット（イヌ及びネコ等）並びに家畜動物のような非ヒト動物を包含する。家畜動物は、食用生産のために飼育される動物である。家畜動物の例として、雌ウシ、雄ウシ、子ウシ、去勢した子ウシ、ヒツジ、バッファロー、バイソン、ヤギ、及びカモシカのような反芻動物が挙げられる。家畜動物の他の例には、ブタ及びニワトリ、アヒル、七面鳥、並びにガチョウ等鳥類（家禽）が含まれる。家畜のなお他の例には養殖の魚類、貝類及び甲殻類が含まれる。ワニ、スイギュウ、及び走鳥類（例えば、エミュー、レア、又はダチョウ）等の食用生産に用いられる珍しい動物も包含される。治療を必要とする患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。

用語「グルカゴン受容体が媒介する細胞応答」にはグルカゴン刺激又はグルカゴン受容体活性に対する哺乳動物細胞による種々の応答が含まれる。例えば、「グルカゴン受容体が媒介する細胞応答」には、これらに限定されないが、グルカゴン刺激又はグルカゴン受容体活性に応じた肝臓又は他の細胞からのグルコース放出が含まれる。当事者は、グルカゴン受容体活性が媒介する他の細胞の応答を、例えば上記細胞を有効用量のグルカゴンと接触させた後、応答性細胞の終末点における変化を観察することによって容易に確認することができる。

本明細書に用いられる用語「治療」、「処置する」及び「治療する」はそれらの一般的に容認される意味を包含し、即ち、本明細書に記載の病気、疾患又は病理的状態の進行又は重症化を防止、阻害、抑制、緩和、改善、緩慢化、停止、遅延又は逆転する目的のための患者の管理及び看護を含み、症状又は合併症の緩和又は軽減、又はその病気、疾患又は病理的状態の治癒又は排除を包含する。

「組成物」とは医薬組成物を意味し、式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む有効成分、並びに担体を構成する非有効成分を含んでなる医薬生成物を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と薬理学的に許容できる担体を混合して調製される組成物を包含する。

用語「適当な溶媒」とは、反応物質を十分に可溶化して所望の反応を与える媒体であって、進行中の反応に対して不活性である溶媒又は溶媒の混合物を指す。

用語「一回量の形態」とは被験者及び他の非ヒト動物に対する単位の薬用量として適切な物理的に個別の単位を意味し、各単位は適当な医薬担体と提携して所望の治療効果を生じると計算された活性物質の所定量を含有する。

上記の定義済み用語の幾つかは二回以上同じ構造式で使用されてもよく、各用語はその使用ごとに他の用語と独立に定められる。

本明細書における「立体異性体」という用語は、交換可能でない異なる三次元構造を有する点以外は、同じ結合を有し同じ原子から構成される化合物を指す。三次元構造は、立体配置と呼ばれている。本明細書における用語「鏡像異性体」とは、相互に分子を重ね合わせることができない鏡像である、２つの立体異性体を指す。用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が付着する炭素原子を指す。本明細書で用いられるように、用語「ジアステレオマー」は、鏡像異性体でない立体異性体を指す。更に、本明細書において、１つのキラル中心のみにおいて異なる構成を有する２つのジアステレオマーは、「エピマー」として言及する。用語「ラセミ体化合物」、「ラセミ体混合物」、又は「ラセミ体」とは、鏡像異性体の等しい割合の混合物を指す。

本発明の化合物はキラルであってもよく、精製又は部分精製された任意の鏡像異性体も、又はラセミ体混合物も本発明の範囲内に包含されるものとする。更に、二重結合、又は完全または部分飽和の環系、又は１つ以上の不斉中心、又は回転の制限された結合が分子内に存在する場合、ジアステレオマーが形成されうる。任意のジアステレオマーであっても、分離され、精製又は部分精製されたジアステレオマー又はそれらの混合物の場合、本発明の範囲内に含まれる。更に、本発明の化合物には異なる互変異性体状で存在する可能性があり、その化合物が形成し得る任意の互変異性体状も本発明の範囲内に含まれる。このように、当事者に周知のように、ある種のアリール化合物は互変異性体で存在する可能性がある。本発明は構造式Ｉ〜ＩＶの又互変異性体、鏡像異性体及び他の立体異性体を包含する。このような変異は本発明の範囲内にあるものと考えられる。

本明細書において用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、有機化学において通常用いるように用いられ、キラル中心の特定の立体配置を意味する。用語「Ｒ」（ｒｅｃｔｕｓ）は、最低優先順位のグループに向って結合に沿って見た場合、時計回りの（右回りの）グループの優先順位関係（最高優先順位群から２番目に最も低い優先順位グループに向かって）を持つキラル中心の立体配置を指す。用語「Ｓ」（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）は、最低優先順位のグループに向って結合に沿って見た場合、逆時計回りの（左回りの）グループの優先順位関係（最高優先順位群から２番目に最も低い優先順位グループに向かって）を持つキラル中心の立体配置を指す。基の優先順位はそれらの原子番号に基づく（原子番号の大きい順）。優先順位の部分的なリスト及び立体化学に関する議論は、”Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ”，（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９７４）１０３−１２０に存在する。表記

は、ページの平面から前方へ突出する結合を指す。
表記

は、ページの平面から後方に突出する結合を指す。
表記

は、立体化学が不特定の場合の結合を示す。構造式Ｉ〜ＩＶの化合物は、ジアステレオマーの混合物として存在する場合、例えば適当な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合液から分別結晶によって鏡像異性体のジアステレオマー対に分離されうる。このようにして得られた鏡像異性体対は通常の手段により、例えば光学活性の酸を分割剤として用いて個々の立体異性体に分離することが可能である。別の方法として、構造式Ｉ〜Ｖの化合物の何れかの鏡像異性体は、既知の立体配置の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いる立体特異的合成により、又は鏡像異性体特異的な合成により得ることが可能である。

本明細書で用いられる用語「鏡像異性体富化」は、一方の鏡像異性体の量の、他方の鏡像異性体と比較しての増大を指す。達成された鏡像異性体富化を表現する簡便な方法は、鏡像異性体過剰率の概念、又は「ｅｅ」の概念であって、以下の式を用いて表される。ｅｅ＝（Ｅ¹−Ｅ²）×１００／（Ｅ¹＋Ｅ²）ここでＥ¹は第１の鏡像異性体の量であり、又Ｅ²は第２の鏡像異性体の量である。このようにして、二つの鏡像異性体の最初の比がラセミ体混合物に存在するように５０：５０であり、かつ、７０：３０の最終比を生じるに十分な鏡像異性体富化が達成される場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は４０％である。しかしながら、最終比が９０：１０である場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は８０％である。９０％以上のｅｅが好ましく、９５％以上のｅｅが最も好ましく、９９％以上のｅｅが特に最も好ましい。鏡像異性体富化は当事者によりキラルカラムによるガスクロマトグラフィー又は高性能液体クロマトグラフィーのような標準の技法及び方法を使用して容易に決定される。鏡像異性体対の分離実施に必要な適当なキラルカラム、溶出液及び条件の選択は、当事者にとって十分に公知である。更に、式Ｉ〜ＩＶの化合物の特異的な立体異性体及び鏡像異性体は当事者によって、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９８１、及びＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌとＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ １９９４）、並びに１９９８年４月２９日発行の欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書に開示されたような周知の技法及び分離法を利用して調製できる。分離の例には、再結晶技法又はキラルクロマトグラフィーが含まれる。

一般に、用語「薬理学的」は形容詞として用いられる場合、生体には実質的に無毒であることを意味する。例えば、本明細書に用いられる用語「薬理学的に許容できる塩」は構造式Ｉ〜ＩＶの化合物の塩を指し、この化合物は実質的に生体に対して無毒である。例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ，Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１，１９７７を参照のこと。また、本発明は又本化合物の薬理学的に許容できる塩を包含する。このような塩には、薬理学的に許容できる酸付加塩、薬理学的に許容できる金属塩、アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。薬理学的に許容できる酸付加塩として、本化合物が形成する任意の水和物も含まれる。更に、薬理学的に許容できる塩はリジン、アルギニン及びオルニチンのような塩基性アミノ酸の塩を包含する。典型的な薬理学的に許容できる塩には構造式Ｉの化合物の無機酸又は有機酸又は塩基との反応によって調製される塩が含まれる。そのような塩はそれぞれ酸付加塩又は塩基付加塩として知られている。これらの薬理学的に許容できる塩は、それらが誘導された元の化合物と比較して溶解度特性が高いことを特徴とする場合があり、そのようにして液体又は乳濁液としての製剤化により順応することが多い。

用語「酸付加塩」は構造式Ｉ〜ＩＶの化合物の無機又は有機酸との反応によって調製された構造式Ｉ〜ＩＶの化合物の塩を指す。薬理学的な付加塩の典型的な具体例については、例えばＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ，Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．とＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１，１９７７を参照のこと。本発明の化合物は本来塩基性であるので、多くの無機及び有機酸と反応して薬理学的に許容できる酸付加塩を形成する。

上記酸付加塩は化合物合成の直接生成物として得てもよい。別の方法においては、遊離塩基を適当な酸を含む適切な溶媒に溶解し、溶媒を蒸発し、又は塩と溶媒を分離して塩を単離してもよい。

酸付加塩を形成するために通常用いられる酸は、塩酸，臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸のような無機酸、及びｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸のような有機酸である。好ましい薬理学的に許容できる酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸及び硫酸のような無機酸で形成された酸付加塩、並びにマレイン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸のような有機酸で形成された酸付加塩である。このような薬理学的に許容できる塩類は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタール酸塩、スルフォン酸塩、キシレンスルフォン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルフォン酸塩、プロパンスルフォン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩等である。

当業者は、構造式Ｉの化合物のあるものが本来塩基性であり、多くの無機塩及び有機塩基と反応して薬理学的に許容できる塩基付加塩を形成することができることを認識する。用語「塩基付加塩」は、構造式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の、ある無機又は有機塩基との反応によって調製された構造式Ｉ〜ＩＶの化合物の塩を指す。薬理学的に許容できる塩基付加塩の典型的な具体例については、例えばＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ，Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．とＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１，１９７７を参照のこと。薬理学的に許容できる塩基付加塩を形成するために通常用いられる塩基はアンモニウム又はアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩のような無機塩基である。本発明の塩類の調製に有用なこのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が含まれる。薬理学的に許容できる塩基付加塩の例は、構造式Ｉ〜ＩＶの化合物のアンモニウム、リチウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチレンジアミノ、シクロヘキシルアミノ及びエタノールアミノ塩等である。カリウム及びナトリウム塩の形態が特に好ましい。本発明にはまた、構造式Ｉ〜ＩＶの化合物の薬理学的に許容できる塩基付加塩も含まれる。

一般的に、本発明の薬理学的に許容できる塩は、Ｉ〜ＩＶの化合物を等モル又は過剰量の酸又は塩基と反応させることによって形成される。酸付加塩については、反応物質は一般に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びベンゼンのような共同溶媒中で混合され、塩基付加塩については、水、アルコール、又はジクロロメタンのようなクロール化溶媒中で混合される。上記塩類は溶液から通常は約１時間から約１０日以内に析出する。

本発明の塩の一部も形成しているいかなる特定の反イオンも、その塩が全体として薬理学的に許容でき、その反イオンが全体として望ましくない特性をその塩に与えない限り、重要な性質ではないと認識すべきである。

本発明の化合物は、当業者に公知の方法により、標準の低分子量の溶媒を用いて溶媒和物を形成してもよい。この種の溶媒和物も、本発明の範囲内であると考察される。

本発明は又本化合物のプロドラッグを含み、このプロドラッグは、投与すると代謝過程により化学的転換を受けて薬理学的に活性な物質となる。一般に、このようなプロドラッグは本化合物の機能的誘導体であって、生体内で本発明の化合物に容易に転換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択と調製のための通常の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”， ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５に記載される。

本発明の更なる実施形態において、本化合物は１つ以上の更なる活性物質と任意の適当な比率で組み合わせて投与される。このような活性物質は、例えば抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高圧剤、糖尿病、又は糖尿病に関連した合併症の治療用薬剤及び肥満に関連した合併症の治療用薬剤から選択してもよい。以下にグループの組合せをいくつか列挙する。当然のことながら、以下に指定される薬剤の各々と他に指定される薬剤によって、組合せを増やしてもよい。

本発明の更なる実施形態において、一種以上の抗糖尿病剤と併用して本化合物を投与してもよい。

適当な抗糖尿病剤には、インスリン、インスリンアナログ及び誘導体、（例えばＮ^εB29−テトラデカノイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（欧州特許第７９２２９０号明細書（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示）、Ａｓｐ^B28ヒトインスリン（欧州特許第２１４８２６号明細書及び欧州特許第７０５２７５号明細書（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示）、Ｌｙｓ^B28 Ｐｒｏ^B29ヒトインスリン（米国特許第５，５０４，１８８号明細書（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）に開示）、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）（欧州特許第３６８１８７号明細書（Ａｖｅｎｔｉｓ）に開示）が全て本明細書に援用される。）、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１誘導体（国際公開第９８／０８８７１号パンフレット（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示、本明細書に援用される。）、その他、経口で活性のある血糖値低下剤のようなインスリンアナログ及び誘導体が挙げられる。

経口で有効な血糖降下薬としては好ましくは以下のものが包含される：イミダゾリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インシュリン増感剤、インシュリン分泌促進物質（例えばグリメピリド）、α−グルコシダーゼ阻害剤、及びβ−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する物質（例えば国際公開第９７／２６２６５、国際公開第９９／０３８６１及び国際公開第００／３７４７４号パンフレット（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）において開示されるようなカリウムチャネル開放物質、本明細書に援用される）、又はミチグリニド、又はカリウムチャネルブロッカー（例えばＢＴＳ−６７５８２）、ナテグリニド、グルカゴンアンタゴニスト（例えば国際公開第９９／０１４２３及び国際公開第００／３９０８８号パンフレット（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ及びＡｇｏｕｒｏｎ医薬社）において開示されるもの、本明細書に援用される）、ＧＬＰ−１アンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰアーゼ（チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関係する肝酵素阻害剤、グルコース取り込み調節因子（国際公開第００／５８２９３、国際公開第０１／４４２１６、国際公開第０１／８３４６５、国際公開第０１／８３４７８、国際公開第０１／８５７０６、国際公開第０１／８５７０７及び国際公開第０２／０８２０９号パンフレット（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ社）に開示されるもの、又は国際公開第０３／００２６２、国際公開第０３／００２６７及び国際公開第０３／１５７７４号パンフレット（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）において開示されるグルコキナーゼ（ＧＫ）の活性剤）、本明細書において組み込まれる。）、ＧＳＫ−３（グリコゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤（スタチン）ような抗脂質物質のような脂質代謝調節化合物、摂食を低下させる化合物、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δサブタイプを含むＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤で活性化する受容体）リガンド及びＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト（例えばＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８又はＬＧ−１０６９）。

別の実施形態において、本化合物はインスリン又はＮ^εB29−テトラデカノイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ａｓｐ^B28ヒトインスリン、Ｌｙｓ^B28 Ｐｒｏ^B29ヒトインスリン、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）のようなインスリンアナログ又は誘導体、又はこれらの１つ又はそれ以上からなる混合製剤と併用して投与される。

本発明の更なる実施形態において、本化合物はグリベンクラミド、グリピジド、トルブタマイド、クロロパミデム、トラザミド、グリメプリド、グリカジド及びグリブリドのようなスルホニル尿素と併用して投与される。

本発明の別の実施形態において、本化合物はビグアニド例えばメトルミンと併用して投与される。

本発明の更に別の実施形態において、本化合物はメグリチニド例えばレパグリニド又はナテグリニドと併用して投与される。

本発明のなお別の実施形態において、本化合物はチアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７又はＴ１７４又は、本明細書に引用して組み込まれている国際公開第９７／４１０９７号パンフレット、国際公開第９７／４１１１９号パンフレット、国際公開第９７／４１１２０号パンフレット、国際公開第００／４１１２１号パンフレット及び国際公開第９８／４５２９２号パンフレット（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示された化合物と併用して投与される。

本発明のなお別の実施形態において、本化合物は、例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＫＲＰ−１９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６のようなインスリン抵抗性改善薬と、又は、ラガグリタザール（ＮＮ ６２２又は（−）ＤＲＦ ２７２５）（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）のような国際公開第９９／１９３１３号パンフレット、国際公開第００／５０４１４号パンフレット、国際公開第００／６３１９１号パンフレット、国際公開第００／６３１９２号パンフレット、国際公開第００／６３１９３号パンフレット及び本明細書に引用して組み込まれている国際公開第００／２３４２５号パンフレット、国際公開第００／２３４１５号パンフレット、国際公開第００／２３４５１号パンフレット、国際公開第００／２３４４５号パンフレット、国際公開第００／２３４１７号パンフレット、国際公開第００／２３４１６号パンフレット、国際公開第００／６３１５３号パンフレット、国際公開第００／６３１９６号パンフレット、国際公開第００／６３２０９号パンフレット、国際公開第００／６３１９０号パンフレット及び国際公開第００／６３１８９号パンフレット（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示される化合物と併用して投与してもよい。

本発明の更なる実施形態において、本化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、ミグリトール又はアカルボースと併用して投与される。

本発明の別の実施形態において、本化合物はβ−細胞のＡＴＰ−依存性のカリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタマイド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ−６７５８２又はレパグリニドと併用して投与される。

本発明の更に別の実施形態において、ナテグリニドと併用して本化合物を投与してもよい。

本発明のなお別の実施形態において、本化合物は抗脂血薬又は抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポル、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、プロブコル、デキストロチロキシン、フェノフィブレート又はアトロバスチンと併用して投与される。

本発明のなお別の実施形態において、本化合物は食物摂取を低下する化合物と併用して投与される。

本発明の別の実施形態において、本化合物は一種以上の上記化合物と併用して、例えば、メトホルミンとグリブライドのようなスルホニル尿素、スルホニル尿素とアカルボース、ナテグリニドとメトホルミン、レパグリニドとメトホルミン、アカルボースとメトホルミン、スルホニル尿素、メトホルミンとトログリタゾン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と併用して投与される。

本発明の更なる実施形態において、本化合物は一種以上の抗肥満剤又は食欲調整剤と併用して投与されてもよい。

そのような薬剤は、以下の物質からなる群から選択されてもよい：ＣＡＲＴ（コカイン、アンフェタミンで制御される転写産物ペプチド）作動薬、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）拮抗物質、ＭＣ４（メラノコルチン４）作動薬、ＭＣ３（メラノコルチン３）作動薬、オレキシン拮抗物質、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）作動薬、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）作動薬、ＣＲＦ ＢＰ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合タンパク質）拮抗物質、ウロコルチン作動薬、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−０６０４、ＬＹ３６２８８４、ＬＹ３７７２６７、のようなβ３アドレナリン作動性作動薬又はＡＺ−４０１４０ ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）拮抗物質、ＣＣＫ（コレシストキニン）作動薬、フルオキセチン、セロキサット又はシタロプラムのようなセロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬、混合セロトニン及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）作動薬、ビンベシン作動薬、ゲラニン拮抗物質、成長ホルモン、プロラクチン又は胎盤性ラクトゲンのような成長因子、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）作動薬、ＵＣＰ２又は３（脱共役タンパク質２又は３）モジュレーター（活性調節因子）、レプチン作動薬、ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子応答性受容体）モジュレーター（活性調節因子）、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）モジュレーター（活性調節因子）、ＴＲ β作動薬、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、Ｈ３ヒスタミン拮抗物質、オピオイド拮抗物質（ナルトレキソンなど）、エクセジン−４、ＧＬＰ−１及び繊毛神経栄養因子（アクソキンなど）、及びカンナビド受容体拮抗物質例えばＣＢ−１（リモナバントなど）、ＵＣＰ２又は３（脱カップリングタンパク質２又は３）調節因子、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤により活性化される受容体）調節因子、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）調節因子、ＴＲβアゴニスト、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、エキセンディン−４、ＧＬＰ−１及びシリア線毛神経組織栄養因子（例えば軸畜牛）、カンナボイド受容体アンタゴニスト（例えばＣＢ−１（例えばリモナバント）。

別の実施形態において、抗肥満薬はデキサフェタミン又はアンフェタミンである。別の実施形態において、抗肥満薬はレプチンである。別の実施形態において、抗肥満薬はフェンフルラミン又はエクセフェンフルラミンである。なお別の実施形態において、抗肥満薬はシブトラミンである。更なる実施形態において、抗肥満薬はオルリスタットである。別の実施形態において、抗肥満薬はマジンドール又はフェンテルミンである。なお別の実施形態において、抗肥満薬はフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキチン、ブプロピオン、トピラメート又はエコピパムである。

更に、本発明の化合物を一種以上の血圧降下薬と併用して投与してもよい。血圧降下薬の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロールのようなβ−遮断薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル及びラミプルのようなＳＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断薬、並びにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシンのようなα−遮断薬である。更にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５を参照してもよい。

本発明の化合物はＦＡＳ阻害剤と併用して投与してもよい。

本発明の化合物は又化学脱共役剤、ホルモン感受性リパーゼ阻害剤、イミダゾリン類、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ活性化因子、ＡＭＰＫ活性化因子、免疫抑制薬、ニコチンアミド、ＡＳＩＳ、抗男性ホルモン、又はカルボキシペプチダーゼ阻害剤と併用して投与してもよい。

当然のことながら、本明細書に記載の化合物は、食餌及び／又は運動や、一種以上の上記化合物並びに任意に一種以上の他の活性物質との任意の適当な併用は、本発明の範囲内にあるものと考える。

構造式Ｉ〜ＩＶの化合物は当事者により種々の手段に従って調製することができ、それらの幾つかは下記の工程とスキームにおいて説明される。構造式Ｉ〜ＩＶの化合物の生成に要する特定の工程順序は、合成されるべき特定の化合物、出発化合物、及び置換部分の相対的反応次第である。試薬又は出発物質は当事者には容易に入手可能であり、市販製品ではない範囲の材料まで当事者により当分野で通常用いられる標準の工程に従い、下記の種々の工程及びスキームに沿って容易に合成される。

以下の図式、調製、実施例及び手段は本発明の実施をより詳細に説明するために提供されるのであって、本発明の範囲を制限するためと解釈すべきではない。当事者は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく多様な改善をなし得ることを認識する。本明細書で言及された全ての刊行物は本発明が属する分野の当事者のレベルを示す。

図式、調製、実施例及び工程において反応を行う最適時間は、反応の進行を通常のクロマトグラフィー技法を介して測定することによって決定することができる。更に、本発明の反応をアルゴン又は特に窒素のような不活性の雰囲気下で行うことが好ましい。溶媒の選択は、用いられる溶媒が進行中の反応に不活性で、かつ、反応物質を十分に可溶化して所望の反応を実施する限り、一般に重大とはならない。化合物はその後の反応に使用する前に分離して精製されることが好ましい。幾つかの化合物を、形成の間に反応溶液から析出して濾過により収集してもよいし、反応溶媒は抽出、蒸発又は流出させて除去してもよい。構造式Ｉ〜ＩＶの中間体及び最終産物は、必要に応じ、再結晶又はシリカゲル又はアルミナのような固体支持体上のクロマトグラフィーのような通常の技法によって更に精製することが可能である。

熟練した当業者は全ての置換基が全ての反応条件下と互換性を持つわけではないと認識する。これらの化合物は合成の際、公知の方法により適切な位置で保護又は修飾されてもよい。

本明細書の図式、調製、実施例及び手段に用いられる用語並びに略語は、特に指示されない限り、通常の意味を有する。例えば、本明細書で用いられるように、以下の用語は指示された意味を持つ。「ｅｑ」は当量、「Ｎ」はノルマル又は規定度、「Ｍ」はモル又はモル濃度、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「ｍｏｌ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｐｓｉ」は１平方インチ当たりのポンド、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」又は「ｈｒ」は時間、「℃」は摂氏温度、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィー、「ＨＰＬＣ」は高性能液体クロマトグラフィー、「Ｒｆ」は保持率（移動率）、「Ｒｔ」は滞留時間を、「δ」はテトラメチルシランから低磁場に向けてのｐｐｍ単位の化学シフト、「ＭＳ」は質量分析法を指し、観察された質量は特に指示がない限り［Ｍ＋Ｈ］で示される。「ＭＳ」（ＦＤ）は電界脱離質量分析を指し、「ＭＳ」（ＩＳ）はイオンスプレー質量分析を指し、「ＭＳ」（ＦＩＡ）は流れ注入分析質量分析を指し、「ＭＳ」（ＦＡＢ）は高速原子衝撃質量分析を指し、「ＭＳ」（ＥＩ）は電子衝撃質量分析を指し、「ＭＳ」（ＥＳ）は電子スプレー質量分析を指し、「ＵＶ」は紫外線分光測定を指し、「１Ｈ ＮＭＲ」は陽子核磁気共鳴分光測定を指す。加えて、「ＩＲ」は赤外線分光分析法、又は、赤外線スペクトルについて表示された吸収極大は問題の極大のみであり、観察された極大の全てではない。「ＲＴ」とは、室温をいう。

赤外線スペクトルはＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ７８１分光計上で記録される。１Ｈ ＮＭＲはＶａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ分光計上で外界温度において記録される。データは以下のように報告される。δスケールで内部標準テトラメチルシランからのｐｐｍ単位の化学シフト、多重度（ｂ＝広い一重項、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｎ＝五重項及びｍ＝多重項）、積分強度、カップリング定数（Ｈｚ）、及び解析値。１３Ｃ ＮＭＲはＶａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ分光計上で外界温度において記録される。化学シフトは内部標準（７７．０ｐｐｍにおけるＣＤＣｌ₃及び ３９．５ｐｐｍにおけるＤＭＳＯ）として採用した溶媒共鳴によって、δスケール上テトラメチルシランからのｐｐｍ単位で記録される。燃焼分析はＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ社の微量分析研究所で行われる。高解像度、高分解能質量スペクトルはＶＧ ＺＡＢ ３Ｆ又はＶＧ ７０ ＳＥで得られる。分析用薄層クロマトグラフィーはＥＭ Ｒｅａｇｅｎｔの０．２５ｍｍシリカゲル６０−Ｆプレート上で行われる。可視化は紫外線光で行われる。
一般スキーム

本発明の化合物を実施例に記述されるようにして形成した。更に、多くの化合物は、一般的には、ａ）アルコール、フェノール又はチオフェノールのハロゲン化物によるアルキル化、ｂ）光延プロトコル（反応）（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，１９８１ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ１）、及びｃ）当事者にとって周知の他の方法を用いて調製される。代替合成法も又効果的で当事者には既知である。

例えば、Ａのような中間体を、ある塩基（例えば、ＮａＨ、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃等）の存在下にアルキル化剤Ｂによってアルキル化する。水性のＮａＯＨ又はＬｉＯＨの存在下の加水分解によって酸生成物を得る。

反応式ＧＺ１

別の方法として、Ａのような中間体は光延の反応条件下（ＤＥＡＤ／ＰＰｈ₃、ＡＤＤＰ／ＰＢｕ₃等）にアルコールＣと共役する。水性のＮａＯＨ又はＬｉＯＨの存在下の加水分解によって酸生成物を得る。

反応式ＧＺ２

特定の状況では合成順序は変更でき、Ｄのような中間物をスズキ反応条件下（Ｐｄ触媒、塩基）でアリールホウ酸又はエステルとカップリングさせる。水性ＮａＯＨ又はＬｉＯＨが存在する場合には、加水分解により酸性の生成物が得られる。Ｙ＝Ｓである場合、チオフェノールＡはヨウ化亜鉛を使用してアルコールＣとカップリングできる。

反応式ＧＺ３

アルコール中間体Ｃは、Ａ）ケトンの減少（キラルの有無と無関係）Ｂ）例えばグリニャール試薬などの有機金属化合物試薬によるアルデヒドのアルキル化、又はＣ）チオフェンの直接のアルキル化
により調製できる。

反応式ＧＺ４

ビアリールフェノールアナログは、パラジウムにより触媒されるクロスカップリング反応により調製できる。

反応式ＧＺ５

反応式ＧＺ６に示すようにウィッティヒ反応がホモベンジルアルコールのアナログに用いられる。

反応式ＧＺ６

あるいは、ジェミナル二置換ホモベンジルアルコールのアナログは、チオフェンエステルのビスアルキル化及び続く水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄｉｂａｌ Ｈ）によるアルコールへの還元により合成できる。チアゾールのリチウム化は、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを使用してなされる。得られる陰イオンを二酸化炭素により封入し、次いでエステル化し、二置換ホモベンジルアナログをを得る。

鏡像異性純粋な生成物は、Ａ）キラルクロマトグラフィ又はＢ）当業者に公知の方法を使用して調製できるフェノール又はチオフェノール及びキラルアルコールとの間のＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング反応により調製される。

本明細書に記載する実施例は本発明を例示するものであり、請求項に記載された本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。

（調製１）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル

工程Ａ
５−アセチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
５−アセチル−チオフェン−２−カルボン酸（１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（８１３ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（０．３６８ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６０時間撹拌した。反応混合物を二回酸性化し、酢酸エチルで抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで酢酸エチル抽出し、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥した。更にフィルター濾過し、濃縮し５−アセチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（６５３ｍｇ）を得た。
工程Ｂ
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
５−アセチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（６５０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を、Ｎ₂雰囲気下で０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温し、一晩撹拌した。水性バッファ（ｐＨ＝７）で反応をクエンチし、酢酸エチルで二回抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルに通し、０％〜６０％の酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出し、目的化合物（５３５ｍｇ）を得た。

（調製２）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

工程Ａ
５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
ジイソプロピルアミン（０．５８８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をＮ２下で−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン（１．６６ｍＬ）中、２．５Ｍ）で処理した。次いで混合物を１０分間０℃で加温し、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）のチオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、５分撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３２４ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応温度を室温に加温し、一晩撹拌した。水性バッファ（ｐＨ＝７）を添加し、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。複合有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られる残余物をシリカゲルに通し、０％〜４０％の酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出して５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（３２５ｍｇ）を得た。
工程Ｂ
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１３６ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．４ｍＬ）溶液を、Ｎ₂下で０℃に冷却し、臭化エチルマグネシウム（Ｅｔ₂Ｏ中３．０Ｍ、０．２７１ｍＬ、０．８１３ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温し、一晩撹拌した。反応液を次いで酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出し、乾燥し、フィルター濾過し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、０％から４０％まで酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出し目的化合物（８１ｍｇ）を得た。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（調製３）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

この化合物は、５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及びｎ−プロピルマグネシウム臭化物を開始材料として調製２と同様の方法により調製した。

（調製４）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

この化合物は、５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及びｎ−ペンチルマグネシウム臭化物を開始材料として調製２と同様の方法により調製した。

（調製５）
（Ｒ，Ｓ）−５−（シクロヘキシルヒドロキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

この化合物は、５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及びシクロヘキシルマグネシウム臭化物を開始材料として調製２と同様の方法により調製した。

（調製６）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

この化合物は、５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及びｔ−ブチル塩化マグネシウムを開始材料として調製２と同様の方法により調製した。

（調製７）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

この化合物は、５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び新ペンチル塩化マグネシウムを開始材料として調製２と同様の方法により調製した。

（調製８）
５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

この材料は、調製２（工程Ｂ）の副産物である。

（調製９）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

ＴＨＦ（３５０ｍＬ）のジイソプロピルアミン（８．５５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ₂下で−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン（２４ｍＬ）中、２．５Ｍ）で処理した。混合物を次いで１０分間０℃に加温し、−７８℃へ再度冷却し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）のチオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（７．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、５分撹拌した。次いで３−メチル−ブチルアルデヒド（６．４８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温に加温し、一晩撹拌した。水性バッファ（ｐＨ＝７）を添加し、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。複合有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、０％〜６０％の酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出し、目的化合物（８．０３ｇ）を得た。

（調製１０）
５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

この化合物を実質的に調製９に記載のように調製した。

（調製１１）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（４４４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）溶液を、Ｎ₂下で−１０℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル酸塩（０．０３３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及び３−メチルブチル亜鉛臭化物（０．５ＭのＴＨＦ溶液、２．８７ｍｍｏｌ、５．７３ｍＬ）で処理し、室温に加温し、一晩撹拌した。次いで反応液を酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出し、乾燥し、フィルター濾過し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、０％から５０％まで酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出して目的化合物（２０４ｍｇ）を得た。

（調製１２）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

−７８℃のｉ−Ｐｒ₂ＮＨ（１．２６ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を、３分間ｎ−ＢｕＬｉ（５．６ｍＬ、１．６Ｍ、９．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１０分間の室温で加温し、７８℃に再度冷却した。エチル２−チオフェンカルボン酸エステル（１．００ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、生成した溶液を１５分間撹拌し、イソブチルアルデヒド（０．８１ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で加温し、一晩撹拌した。生成した溶液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２５ｍＬ）により急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。複合抽出物は、ＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、Ｈ₂Ｏ（塩水）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜３０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用してヘキサンで溶出させ、黄色の油状物として５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１．２５ｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：２１１．１［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］⁺。
実質的に同様の方法で以下の化合物を調製した。

（調製１３）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

この化合物は、アセトアルデヒドを出発原料として使用し、調製１１と同様の一般手法により調製した（１０．９８ｇ、８５％の収率）。ＭＳ（ＥＳ）：２０１．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（調製１４）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

この化合物は、ブチルアルデヒドを出発原料として使用し、調製１１と同様の一般手法により調製した（９．９２ｇ、６８％の収率）。ＭＳ（ＥＳ）：２２９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（調製１５）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

この化合物は、３−メチル−ブチルアルデヒドを出発原料として使用し、調製１１と同様の一般手法により調製した（０．３７３ｇ、２１％の収率）。ＭＳ（ＥＳ）：２２５．１［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］⁺。

（調製１６）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−ペンチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

この化合物は、ペンタナールを出発原料として使用し、調製１１と同様の一般手法により調製した（１０．６５ｇ、６９％の収率）。ＭＳ（ＥＳ）：２４３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（調製１７）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−オクチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

この化合物は、オクタナールを出発原料として使用し、調製１１と同様の一般手法により調製した（０．４６７ｇ、２２％の収率）。ＭＳ（ＥＳ）：２６８．１［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］⁺。

（調製１８）
（Ｒ，Ｓ）−３−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

この化合物は、３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを出発原料として使用し、調製１１と同様の一般手法により調製した（０．４９９ｇ、３７％の収率）。

（調製１９）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

（調製２０）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

（調製２１）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル

０℃の５−ホルミル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（０．５０４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のＥｔ₂Ｏ（３０ｍＬ）溶液を、ネオペンチル塩化マグネシウム（７．１ｍＬ、Ｅｔ₂Ｏ中０．５Ｍ、３．６ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌した。溶液を室温に加温し、Ｅｔ₂Ｏ（１０ｍＬ）を更に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後Ｈ₂Ｏ（３０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。複合抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜５０％の酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出した。次いで生成した混合物をＣ₁₈上へロードし、１５％〜１００％のＨ₂Ｏ及びＭｅＣＮ勾配を使用して溶出し、淡黄色のシロップ状物質として（±）−５−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（０．３１６ｇ、４４％）を得た。

（調製２２）
（Ｒ，Ｓ）−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル

工程Ａ
４，５−ジクロロ−チオフェン−２−カルボン酸
−７８℃のｉ−Ｐｒ₂ＮＨ（１．８０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（７．８ｍＬ、１．６Ｍ、１２．５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１０分間０℃に加温し、−７８℃に再度冷却した。２，３−ジクロロチオフェン（２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を滴下して添加し、生成した溶液を４０分間撹拌し、無水のＣＯ₂（ｇ）で溶液をバブリングした。反応液を室温で加温し、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）により酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。複合抽出物は、ＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体として４，５−ジクロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１．９４ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：１９７．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。
工程Ｂ
４−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
−５３℃の４，５−ジクロロ−チオフェン−２−カルボン酸のＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液を、ＬｉＨＭＤＳ（２．５ｍＬ、１ＭのＴＨＦ）で処理し、次いで１０分間−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（３．２ｍＬ、ペンタン中１．７Ｍ、５．４ｍｍｏｌ）を１２分間滴下して添加し、次いでプロパナール（０．２５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）で処理した。５分後に、反応液を室温で加温し、一晩撹拌した。次いで反応混合物はを１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）により酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。複合有機抽出液をＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、濾過し、濃縮し、茶色のシロップ状物（０．２８０ｇ）として粗４−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸を得、それを更なる精製を行わず次の工程に用いた。

４−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸（０．２６２ｇ）のジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）溶液を、Ｋ₂ＣＯ₃（０．５０２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．１７ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。反応混合物を次いでＨ₂Ｏ（１５ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機抽出液を塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてヘキサン溶出し、黄色のシロップ状物として４−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（８７．６ｍｇ、１５％、２工程）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：２１６．９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（調製２３）
５−（１−エチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル

工程Ａ
２−エチル−２−チオフェン−２−イル−酪酸メチルエステル
チオフェン−２−イル−酢酸メチルエステル（３．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（８５ｍＬ）の０℃の混合物を、ＮａＨで処理した（１．７１ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％で分散）。５分後に、ヨードエタン（３．５ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で加温し、一晩撹拌した。混合物を冷却した水槽で冷却し、Ｈ₂Ｏ（１５０ｍＬ）により急冷した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。複合抽出物をＭｇＳＯ₄を通じて乾燥してＨ₂Ｏ（塩水）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてヘキサン溶出し、淡黄色の油状物として２−エチル−２−チオフェン−２−イル−酪酸メチルエステルを得た（３．６７ｇ、９０９％、）。
工程Ｂ
２−エチル−２−チオフェン−２−イル−ブタン−１−オール
０℃のＣＨ₂Ｃｌ₂（８５ｍＬ）の２−メチル−２−チオフェン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（３．６６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソブチルアルミニウムヒドライド（Ｄｉｂａｌ−Ｈ、ＰｈＭｅ中１．０Ｍ、３８．０ｍＬ、３８４．０ｍｍｏｌ）で処理し、一晩室温で加温した。反応混合物を慎重に１Ｎ酒石酸（１００ｍＬ）に注入し、３日撹拌した。層を分離させ、水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）で抽出した。複合抽出物をＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜７５％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてヘキサン溶出し、ピンクの油状物として２−エチル−２−チオフェン−２−イル−ブタン−１−オール（２．８７ｇ、９０％）を得た。
工程Ｃ
５−（１−エチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸
２−エチル−２−チオフェン−２−イル−ブタン−１−オール（２．８７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、１０分以上ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、１９．３ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。２０分間撹拌した後に、ＣＯ₂（ｇ）で溶液を３分間バブリングした。次いで溶液を室温で加温し、一晩撹拌した。反応液を１Ｎ ＨＣｌ（３５ｍＬ）により酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。複合抽出物をＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、濾過し、濃縮した。残余物をＣ₁８樹脂上へロードし、１５％〜１００％のＭｅＣＮの勾配を用いてＨ₂Ｏ溶出し、白色固体として５−（１−エチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸（０．７４７１ｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：２２７．１［Ｍ−Ｈ］^-。
工程Ｄ
５−（１−エチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
５−（１−エチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸（０．７５０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６．０ｍＬ）溶液を、Ｋ₂ＣＯ₃（０．６８４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．２７ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩室温で撹拌した。
混合物をＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。複合抽出物をＭｇＳＯ₄を通じて乾燥してＨ₂Ｏ（塩水）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜７５％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてヘキサン溶出し、澄んだシロップ状物として５−（１−エチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５７１ｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：２４３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。
実質的に同様の方法で以下の化合物を調製した。

（調製２４）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル

この化合物は、１等量のナトリウム水素化物及びヨードエタンを開始材料ととして用い、実施例２３の工程Ａの同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（調製２５）
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

工程Ａ
５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
ジイソプロピルアミン（０．５８８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、Ｎ₂下で−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン（１．６６ｍＬ）中２．５Ｍ）で処理した。次いで混合物を１０分間０℃で加温し、−７８℃へ再度冷却し、チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液で滴下して処理し、５分撹拌した。次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３２４ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温に加温し、一晩撹拌した。水性バッファ（ｐＨ＝７）を添加し、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。複合有機層を、乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、０％から４０％まで酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出し、５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（３２５ｍｇ）を得た。
工程Ｂ
臭化３，３−ジメチルブチルマグネシウム
オーブン乾燥したフラスコ中で、マグネシウム（１．８２ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の懸濁液（回転）を分子ヨウ素（２５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物に調整した分液漏斗から３，３−ジメチルブチル臭化物（７．１４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を２０滴添加した。生成した混合物を加熱して還流し、その後残留する３，３−ジメチルブチル臭化物溶液を添加した。反応混合物を１時間還流させ、室温に冷却し、３，３−ジメチルブチルマグネシウム臭化物のＴＨＦ（５０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの溶液として用いた。
工程Ｃ
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（３．１２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６９ｍＬ）溶液を、Ｎ₂下で０℃に冷却し、３，３−ジメチルブチルマグネシウム臭化物（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１６．９ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温し、一晩撹拌した。次いで反応液を酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出し、乾燥し、フィルター濾過し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、０％から６０％まで酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出し、目的化合物（７３０ｍｇ）を得た。

（調製２６）
２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール

４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノール（３．３５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８１ｍｌ）溶液中に、（４−トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（３．３５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．９４ｍｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）酢酸（１５２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス−（ジフェニルホスフィン）（７３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチルと水に分割した。水性層を酢酸エチルにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濃縮し、生成した残余物をシリカゲルに通し、０％から７０％まで酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出して目的化合物（３．３ｇ）を得た。

（調製２７）
４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オール

この化合物は４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルホウ酸及び４−ブロモ−３，５ジメチルフェノールを開始材料として、調製２６と実質的に同様の方法で調製した。

（調製２７）
４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−オール

この化合物は、４−ブロモ−３−メチルフェノール及び４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルホウ酸をを開始材料として、調製２６と実質的に同様の方法で調製した。

（調製２８）
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−オール

６−クロロ−ピリジン−３−オール（３．１０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液中に、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルホウ酸（５．４６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２．８２ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス トリフェニルホスフィン（１．２０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。水（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水に分割した。水性層を酢酸エチルにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濃縮し、生成した残余物をシリカゲルに通し、酢酸エチル勾配を用いてヘキサン溶出し、目的化合物（２．０６ｇ）を得た。

（調製２９）
６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−オール

標題の化合物は、６−クロロ−ピリジン−３−オール及び４−トリフルオロメチルフェニルホウ酸を開始材料とし、調製２８と実質的に同様の方法で調製した。

（調製３０）
４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−チオール

工程Ａ
ジメチル−チオカルバミン酸のＯ−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イル）エステル
４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オール（１０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５７ｍｌ）溶液中に、４−ジメチルアミノピリジン（４７６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ、７８．６ｍｍｏｌ）及びジメチルチオカルバモイルクロライド（６．１ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水に分割した。水性層を酢酸エチルにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濃縮し、生成した残余物をシリカゲルに通し、２０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いて溶出し、ジメチル−チオ・カルバミン酸のＯ−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イル）エステル（１２．２ｇ）を得た。
工程Ｂ
ジメチル−チオカルバミン酸のＳ−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イル）エステル
ジメチル−チオカルバミン酸のＯ−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イル）エステル（１２．１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のをテトラデカン中懸濁液（８０ｍＬ）で１６時間、２４５℃で加熱した。室温に冷却した後、固体沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。生成した残余物をシリカゲルに通し、０％から６０％まで酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出し、ジメチル−チオカルバミン酸のＳ−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イル）エステル（８．８６ｇ）を得た。
工程Ｃ
４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−チオール
ジメチル−チオカルバミン酸のＳ−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イル）のエステル（８．８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１．３９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を５Ｎ ＨＣｌにより中和し、１／３体積に濃縮し、塩水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。水性層をジクロロメタンにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、０％〜５０％の酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出し、目的化合物（５．８４ｇ）を得た。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（調製３１）
２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−チオール

ＭＳ（ＥＳ）：２８１．１［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製３２）
４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−チオール

（調製３３）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

工程Ａ
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
（±）−５−（１−ヒドロキシエチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４０２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール（０．５９３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．７９８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ、０．７６３ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物が均一になるまでＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜４０％の酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出し、澄んだシロップ状物として（±）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（０．６３８ｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４４７．３［Ｍ−Ｈ］^-。
工程Ｂ
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボン酸
（±）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボン酸のエチルエステル（０．６３６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム（１Ｎ水溶液、１４ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で加温し、一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）により酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、濃縮し、白いフォーム状物として（±）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボン酸（０．５５２ｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４１９．２［Ｍ−Ｈ］^-。
工程Ｃ
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル
（±）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボン酸（０．５４５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．１９９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのＤＭＦ（１３．０ｍＬ）の水和物（ＨＯＢｔ、０．２１７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）混合物に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、０．３３０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。複合有機抽出液をＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、Ｈ₂Ｏ（塩水）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜７５％の酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出し、白いフォーム状物として（±）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．４９０ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５０４．３［Ｍ−Ｈ］^-。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（調製３４）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［２−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５０４．２［Ｍ−Ｈ］^-。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：５０％ヘプタン：５０％イソプロパノール、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光波長：２７０ｎｍ）により分離し、ラセミ体（１８３ｍｇ）としてキラル異性体１（７１ｍｇ、９８．４％ｅｅ（鏡像体過剰率））及びキラル異性体２（７４ｍｇ、９９．８％ｅｅ）を得た。

（調製３５）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５１８．３［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製３６）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−オクチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５６０．２［Ｍ−Ｈ］^-。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：１００％の３Ａエタノール、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２７０ｎｍ）により分離し、ラセミ体（２８７ｍｇ）としてキラル異性体１（１３１ｍｇ、９８．１％ｅｅ）及びキラル異性体２（１２５ｍｇ、９８．３％ｅｅ）を得た。

（調製３７）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：４９２．１［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製３８）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛３−クロロ−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５５２．２［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製３９）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛３−クロロ−５−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５３８．２［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製４０）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５３２．２［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製４１）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［２−メチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５１８．１［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製４２）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５２２．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：１００％のＭｅＯＨ、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２７０ｎｍ）により分離し、ラセミ体（２６１ｍｇ）として、キラル異性体１（１２０ｍｇ、９９．５％ｅｅ）及びキラル異性体２（１１９ｍｇ、１００％ｅｅ）を得た。

（調製４３）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５０６．２［Ｍ−Ｈ］^-。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：９０％のヘプタン：１０％のイソプロパノール、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２５０ｎｍ）により分離し、ラセミ体（２３５ｍｇ）として、キラル異性体１（１０５ｍｇ、９９．８％ｅｅ）及びキラル異性体２（１０９ｍｇ、９７．３％ｅｅ）を得た。

（調製４４）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５３２．１［ＭＨ］−。

（調製４５）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５１８．２［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製４６）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５２２．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（調製４７）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５０８．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（調製４８）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５６０．３［Ｍ−Ｈ］^-。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：２．５％の３Ａエタノール：２．５％のＭｅＯＨ：９５％のヘプタン、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２５０ｎｍ）により分離し、ラセミ体（１８６ｍｇ）として、キラル異性体１（９２ｍｇ、９５．４％ｅｅ）及びキラル異性体２（８３ｍｇ、１００％ｅｅ）を得た。

（調製４９）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５４６．３［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製５０）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５３２．３［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製５１）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５３４．２［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製５２）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−オールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５２０．３［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製５３）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５００．１［Ｍ−Ｈ］^-。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：１００％のＭｅＯＨ、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２８０ｎｍ）により分離し、ラセミ体（２．１２２ｇ）として、キラル異性体１（１．０６ｇ、９９．７％ｅｅ）及びキラル異性体２（１．０７ｇ、９９．４％ｅｅ）を得た。

（調製５４）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５１４．０［Ｍ−Ｈ］^-。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：１００％のＭｅＯＨ、流速：０．６ｍＬ／分、 ＵＶ吸光度波長：２７０ｎｍ）により分離し、ラセミ体（１．７９３ｇ）として、キラル異性体１（０．８３１ｇ、９９．７％ｅｅ）及びキラル異性体２（０．８８５ｇ、９８．６％ｅｅ）を得た。

（調製５５）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノールを出発原料として使用し、調製３３と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５１６．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：１００％のＭｅＯＨ、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２８０ｎｍ）により分離し、ラセミ体（１．６９７ｇ）として、キラル異性体１（０．７３３ｇ、９９．２％ｅｅ）及びキラル異性体２（０．８２０ｇ、９９．８％ｅｅ）を得た。

（調製５６）
５−［２−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル

工程Ａ
２−メチル−２−チオフェン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル
０℃のチオフェン−２−イル−酢酸メチルエステル（２．００１ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物をＮａＨ（鉱油中の６０％分散、１．１４４ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ）で処理した。２分後にヨウ化メチル（１．９３ｍＬ、３１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で加温し、一晩撹拌した。混合物を冷水浴において冷却し、Ｈ₂Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物を更にＨ₂Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。Ｈ₂Ｏ（塩水）により複合抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてヘキサン溶出し、澄んだ油状物として２−メチル−２−チオフェン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（２．１０７ｇ、８９％）を得た。
工程Ｂ
２−メチル−２−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オール
０℃の２−メチル−２−チオフェン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（２．０８５ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５５ｍＬ）溶液を、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（Ｄｉｂａｌ−Ｈ、ＰｈＭｅ中１．０Ｍ、２４．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）で処理し、４分後に室温に加温した。１．５ｈ後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ酒石酸（５０ｍＬ）により急冷し、２日間撹拌した。層分離させ、水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂（１×５０ｍＬ）で抽出した。複合抽出物をＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜７５％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてヘキサン溶出し、澄んだ油状物として２−メチル−２−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オール（１．４９４ｇ、８４％）を得た。
工程Ｃ
５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸
２−メチル−２−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オール（１．４８１ｇ、９．４７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、１４分以上ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、１１．７ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。１５分間撹拌した後に、ＣＯ₂（ｇ）で５分間溶液をバブリングした。次いで溶液を室温で加温し、一晩撹拌した。反応液をＨ₂Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注入した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ（２×２５ｍＬ））で抽出した。複合抽出物をＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、フィルターに通し、濃縮した。残余物をＣ₁₈上へロードし、１５％〜１００％のＭｅＣＮの勾配を用いてＨ₂Ｏ溶出し、白色固体として５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸（０．５１１ｇ、２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：１９９．０［Ｍ−Ｈ］^-。
工程Ｄ
５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸（０．４９５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２．０ｍＬ）溶液を、Ｋ₂ＣＯ₃（０．５１５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．２３ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）で処理し、一晩室温で撹拌した。混合物をＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。複合抽出物をＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、Ｈ₂Ｏ（塩水）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜７５％のＥｔＯＡｃの勾配を使用してヘキサン溶出し、５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４３９ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
工程Ｅ
５−［２−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４３６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール（０．５９６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．７９３ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ、０．７６３ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で一晩撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、均一になるまでＭｅＯＨで希釈し、凝集した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜４０％の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、５−［２−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３９４ｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（調製５７）
５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−エチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル

この化合物は、ヨードエタンを出発原料として使用し、調製５６と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：４９１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（調製５８）
５−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル

この化合物は、臭化アリルをを出発原料として使用し、調製５６と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５１５．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（調製５９）
３−（｛５−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

工程Ａ
５−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−チオフェン−２−カルボン酸
５−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１８６ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）の溶液を、ＬｉＯＨ（１Ｎ水溶液、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で加温し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液、４．２ｍＬ）により酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。複合抽出物をＭｇＳＯ₄通じて乾燥し、フィルターに通し、濃縮し、白いフォーム状物として５−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−チオフェン−２−カルボン酸（０．１７１ｇ、９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５０１．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。
工程Ｂ
３−（｛５−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル
５−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−チオフェン−２−カルボン酸（０．１６９５ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．０５３３ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの水和物（ＨＯＢｔ、０．０５６１ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の混合物に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、０．０８３６ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機抽出液をＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、Ｈ₂Ｏ（塩水）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜７５％の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、白いフォームとして３−（｛５−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．１３８ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５８４．３［Ｍ−Ｈ］^-。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（調製６０）
３−（｛５−［２−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、５−［２−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを出発原料として使用し、調製５９と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５３４．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（調製６１）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−エチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−エチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを出発原料として使用し、調製５９と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５６２．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（調製６２）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペント−３−エニル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

工程Ａ
５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペント−３−エニル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
５−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２９２ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２７０ｍＬ）溶液を、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム］（０．０５２８ｇ、０．０６２２ｍｍｏｌ）で４時間処理し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜４０％の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、無色のシロップ状物として５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペント−３−エニル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２４０ｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４８７．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。
工程Ｂ
５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペント−３−エニル］−チオフェン−２−カルボン酸
５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペント−３−エニル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２３９ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ（１Ｎ水溶液、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で加温し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液、５．２ｍＬ）により酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。複合抽出物をＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色のフォーム状物として５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペント−３−エニル］−チオフェン−２−カルボン酸（０．２１０ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４７１．２［Ｍ−Ｈ］^-。
工程Ｃ
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペント−３−エニル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル
５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペント−３−エニル］−チオフェン−２−カルボン酸（０．２０４ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．０６６５ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの水和物（ＨＯＢｔ、０．０７１６ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中混合物に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４０ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、０．１０６ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機抽出液をＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、Ｈ₂Ｏ（塩水）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜７５％の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、白いフォームとして３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペント−３−エニル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．１５８ｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５５６．３［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製６３）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペント−３−エニル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．０８２８ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）溶液を、１０％のパラジウム炭素（１６ｍｇ）で処理し、Ｈ₂を通し、５０分間、１気圧下で撹拌した。次いで混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、白いフォーム状物として３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．０７７０ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５５８．３［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製６４）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−プロピル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

３−（｛５−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．０６７９ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）溶液を、１０％のパラジウム炭素（１２ｍｇ）で処理し、Ｈ₂を通し、２時間、１気圧下で撹拌した。次いで混合物をセライト（登録商標）で濾過して濃縮し、白いフォーム状物として３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−プロピル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．０５９１ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５８８．４［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製６５）
（Ｒ，Ｓ）−５−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

リチウムジイソプロピルアミド（３７．３５ｍＬ、６７．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）のチオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（７．０ｇ、４４．８１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、５分間撹拌した。次いで３−トリフルオロメチル−ブチルアルデヒド（９．８１ｇ、６７．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温に加温し、一晩撹拌した。水性バッファ（ｐＨ＝７）を添加し、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。複合有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、０％〜６０％の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、目的化合物（４．５４ｇ）を得た。

（調製６６）
４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゼン・チオール

工程Ａ
ジメチル−チオカルバミン酸のＯ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エステル
４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノール（１０．０ｇ、５０．０１ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、４−ｄｉメチルアミノピリジン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．７７ｍＬ、１００．１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノチオカルバモイル塩化物（７．６９ｇ、６２．５１ｍｍｏｌ）と混合した。反応液を窒素条件下で加熱還流した。２０時間、フェノールの全てが消費されるまで反応液をＴＬＣでモニターした。室温に冷却後、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。水（７５ｍＬ）を添加し、２つの層を分離した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、残余物をカラムクロマトグラフィ（６．４ｇ又は５５％の収率）により精製した。
工程Ｂ
ジメチル−チオ・カルバミン酸のＳ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エステルジメチル−チオカルバミン酸のＯ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エステル（６．４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラデカンで希釈し、窒素雰囲気下で加熱還流した。全ての転換が完了するまで（２０時間）、反応液をＴＬＣによりモニターした。反応液を室温に冷却し、次いでシリカゲルカラム上へロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、目標生成物を５．７８ｇ又は９０％の収率で得た。
工程Ｃ
４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゼンチオール
ジメチル−チオカルバミン酸のＳ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エステル（５．７８ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、これにナトリウムメトキシド（メタノール中４．２５Ｍ、４．７５ｍＬ、２０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素雰囲気下で加熱還流し、ＴＬＣによりモニターした。２０時間の完全転化の後、反応液を室温に冷却した。反応液を１Ｎ ＨＣｌ（７．５ｍＬ）により中和し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、有機層を水（７５ｍＬ）及び塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥し、次いで濃縮し、シリカゲルカラム上へロードした。目的化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、４．０ｇ又は９２％の収率で得た。

（調製６７）
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノール（３．２９ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を脱気し、窒素で３回充填した。トリブチルホスフィン（４．８７ｍＬ、１９．７３ｍｍｏｌ）は０℃で窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、更に１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（４．９８ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌し、混合物をシリカゲルカラムにロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４．１ｇ又は６０％の収率で得た。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（調製６８）
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

この化合物は４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノール及び５−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを開始材料とし、調製６７と同様の一般手法により調製した。

（調製６９）
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゼンチオール及び５−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを開始材料とし、調製６７と同様の一般手法により調製した。

（調製７０）
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸

５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（４．１ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の混合物に、室温で水酸化ナトリウム（水の５Ｎ、１０ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下で還流し、一晩撹拌した。反応混合物を５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、３．７ｇ又は９６．６％の収率で目的化合物を得た。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（調製７１）
（Ｒ，Ｓ）−５−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸

この化合物は、５−［１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを開始材料とし、調製７０と同様の一般手法により調製した。

（調製７２）
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４−ブロモ−３、５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸

この化合物は、５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを開始材料とし、調製７０と同様の一般手法により調製した。

（調製７３）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸（３．７ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中混合物に、窒素雰囲気下でクロロ−ジメトキシ−トリアジン化合物（１．６９ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（１．０８ｍＬ、９．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。次いでβアラニンメチルエステル塩酸塩（１．８５ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで４−メチルモルホリン（２．１６ｍＬ、１９．６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。若干の水（＜１０％体積）を添加し、溶解性を助長した。反応液をＨＰＬＣでモニターし、酸消費の完了後、反応液をジクロロメタンで希釈した。反応液を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでリンスした。酸性化後、２つの層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィを行い、純粋な化合物を４．２ｇ又は９３．４％の収率で得た。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（調製７４）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は５−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸を開始材料として、調製７３と同様に一般手法により調製した。

（調製７５）
３−（｛５−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル、異性体１

方法ＡＡ：キラル分離
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨカラム（０．４６×１５．０ｃｍ）を用い、０．６ｍＬ／分の流速及び２７０ｎｍの検出により分離した。３Ａアルコール溶媒で溶出し、フラクションを濃縮し、純粋な鏡像異性体エステル（キラル異性体１、９９％ｅｅ）を得た。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）、又はＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪカラム（４．６×２５０ｍｍ）を使用してキラル分離の方法ＡＡと同様の方法により、以下の鏡像異性純粋な化合物を得た。

（調製７６）
３−（｛５−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル、異性体２

（調製７７）
３−（｛５−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル、異性体２

３−（｛５−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）に溶解し、更にパラジウムテトラキス トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルフェニルホウ酸（１７３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（６１．２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液に窒素を通し、加熱還流し、水（１．５ｍＬ）を添加した。反応液をＨＰＬＣによりモニターし、完了後、室温に冷却した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでセライト（登録商標）、更に水を添加した。次いでこの混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過した。溶液を分液漏斗で分離し、有機層を０．１Ｎ水酸化ナトリウム、水及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２２５ｍｇ）により精製した。ＭＳ（ＥＳ）：５６２．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（調製７８）
３−（｛５−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル、異性体１

ＭＳ（ＥＳ）：５６２．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（調製７９）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）及び４−トリフルオロメトキシ−フェニルホウ酸を開始材料として使用し、調製７７と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：６０４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（調製８０）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル、異性体２

ＭＳ（ＥＳ）：６０４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（調製８１）
３−（｛５−［１−（４’−エチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル、異性体１

この化合物は３−（｛５−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）及び４−エチルフェニルホウ酸を開始材料として使用し、調製７７と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５４８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（調製８２）
３−（｛５−［１−（４’−エチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル、異性体２

ＭＳ（ＥＳ）：５４８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（調製８３）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸を開始材料とし、調製７３と同様の一般手法により作られる。

（調製８４）
３−（｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル、異性体１

ラセミ体を方法ＡＡのキラル分離と同様の方法を用いて分離し、異性体１及び異性体２（調製８５）の純粋な鏡像異性体エステルを得た。

（調製８５）
３−（｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル、異性体２

（調製８６）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体２）及び４−ｔ−ブチルフェニルホウ酸を開始材料として用い、調製７７と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５９２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（調製８７）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）及び４−ｔ−ブチルフェニルホウ酸を開始材料として用い、調製７７と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５９２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（調製８８）
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オール（５６３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｓ）５−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を脱気し、窒素で３回充填した。トリブチルホスフィン（０．６６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（６７１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をその後添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌し、混合物をシリカゲルカラムにロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィにより８６２ｍｇ又は９４％の収率で精製した。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（調製８９）
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル

２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール及び（Ｒ，Ｓ）５−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを開始材料とした。

（調製９０）
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸

５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（８００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物に室温で水酸化ナトリウム（水の５Ｎ、５ｍＬ）を添加し、窒素条件下で還流し、一晩撹拌した。反応混合物を５Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、真空下で乾燥し、目的化合物を７４７ｍｇ又は９８．７％の収率で得た。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（調製９１）
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸

この化合物は５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを開始材料とし、調製９０と同様の一般手法により調製した。

（調製９２）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸（７４７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、窒素条件下でクロロ−ジメトキシ−トリアジン化合物（２７６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（０．１８０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。次いでβアラニンメチルエステル塩酸塩（３０２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、４−メチルモルホリン（０．３６０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）をその後添加し、室温で撹拌した。若干の水（＜１０％体積）を添加し、溶解度を助長した。反応液をＨＰＬＣによりモニターし、酸消費の完了後、反応液をジクロロメタンで希釈した。反応液を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌによりリンスした。酸性化の後、２つの層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、純粋な化合物、２５２ｍｇ又は２８．８％の収率を得た。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（調製９３）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸から調製９２と同様の一般手法により調製した。

（調製９４）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

工程Ａ
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
（±）−５−（１−ヒドロキシエチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４１６ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オール（０．５６１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．７８７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１９ｍＬ）に溶解し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ、０．７６０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物が均一となるまでＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜４０％の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、澄んだシロップ状物として（±）−５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（０．６０４ｇ、６７１％）を得た。
工程Ｂ
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボン酸
（±）−５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボン酸のエチルエステル（０．６０３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中の混合物に、水酸化リチウム（１Ｎ水溶液、１４ｍＬ）を添加した。
混合物を７０℃で加温し、一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）により酸性化し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、濃縮し、白いフォーム状物として（±）−５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボン酸（０．５５４ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４０７．３［Ｍ−Ｈ］^-。
工程Ｃ
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル
（±）−５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボン酸（０．５４６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．２０４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、０．２１７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２．３ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、０．３３３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。複合有機抽出液をＭｇＳＯ₄を通じて乾燥してＨ₂Ｏ（塩水）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜７５％の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、白色固体として（±）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．４７２ｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４９２．１［Ｍ−Ｈ］^-。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：１０：９０ ３Ａアルコール／ヘプタン、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２７０ｎｍ）により分離し、ラセミ体として異性体１（０．１８０ｇ、９８．３％ｅｅ）及び異性体２（０．１９０ｇ、９６．７％ｅｅ）を得た。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（調製９５）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノール及び５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを開始材料として使用して、調製９４の工程Ａと同様の一般手法により、白色固体として（±）−３−（｛５−［１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１．７９６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５１４．０［Ｍ−Ｈ］^-。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：１００％のＭｅＯＨ、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２７０ｎｍ）により分離し、ラセミ体として異性体１（０．８８５ｇ、９８．６７％ｅｅ）及び異性体２（０．８３１ｇ、９９．７％ｅｅ）を得た。

（調製９６）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｒ−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、調製９４と同様の一般手法により、２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを工程Ａの出発原料として、及び２Ｒ−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを工程Ｃの出発原料として使用し、白いフォーム状物として（±）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｒ−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．２９１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５４８．２［Ｍ−Ｈ］^-。ジアステレオマー材料をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、溶離液：１００％ＭｅＯＨ、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２８０ｎｍ）により分離し、異性体１（０．１１３ｇ、９９％ｄｅ（ジアステレオマー過剰率））及び異性体２（０．１０７ｇ、９９％ｄｅ）を得た。

（調製９７）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｒ−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、調製９４と同様の一般手法により、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールを工程Ａの出発原料として、及び２Ｒ−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を工程Ｃの出発原料として使用し、白／黄褐色の固体として（±）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．３２７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５３６．３［Ｍ−Ｈ］^-。ジアステレオマー材料をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：１００％のＭｅＯＨ、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２８０ｎｍ）により分離し、異性体１（０．１３２ｇ、＞９９％ｄｅ）及び異性体２（０．１２７ｇ、＞９９％ｄｅ）を得た。

（調製９８）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｓ−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル

この化合物は、調製９４と同様の一般手法により、２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを工程Ａの出発原料として、及び２Ｓ−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩を工程Ｃの出発原料として使用し、白いフォーム状物としてとして（±）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｓ−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．３８７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５６２．２［Ｍ−Ｈ］^-。ジアステレオマー材料をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：１００％のＭｅＯＨ、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２８０ｎｍ）により分離し、異性体１（０．１５７３ｇ、＞９９％ｄｅ）及び異性体２（０．１４９ｇ、９８．９％ｄｅ）を得た。

（調製９９）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｓ−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル

この化合物は、調製９４と同様の一般手法により、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールを工程Ａの出発原料として、及び２Ｓ−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩を工程Ｃの出発原料として使用し、白いフォームとして（±）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．３２６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５５０．３［Ｍ−Ｈ］^-。ジアステレオマーの材料をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：１００％のＭｅＯＨ、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２８０ｎｍ）により分離し、異性体１（０．１２７ｇ、９９％ｄｅ）及び異性体２（０．１１６ｇ、＞９９％ｄｅ）を得た。

（調製１００）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、調製９４と同様の一般手法により、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−オールを工程Ａの出発原料として、及び３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を工程Ｃの出発原料として使用し、白色固体として（±）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．３９８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５０８．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：８５：１５ ヘプタン／ＩＰＡ、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２６０ｎｍ）により分離し、異性体１（０．１７０ｇ、９９％ｅｅ）及び異性体２（０．１４７ｇ、９６．２％ｅｅ）を得た。

（調製１０１）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、調製９４と同様の一般手法により、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールを工程Ａの出発原料として、及び３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を工程Ｃの出発原料として使用し、白色固体として（±）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．４３４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５２２．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ外径−Ｈ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：５：９５ ３Ａアルコール／ヘプタン、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２７０ｎｍ）により分離し、異性体１（０．１８７ｇ、９７．０％ｅｅ）及び異性体２（０．１６７ｇ、９２．８％ｅｅ）を得た。

（調製１０２）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、調製９４と同様の一般手法により、２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを工程Ａの出発原料として、及び３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を工程Ｃの出発原料として使用し、澄んだシロップ状物として（±）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．３９１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５４６．３［Ｍ−Ｈ］^-。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：１０：９０ ＩＰＡ／ヘプタン、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２７０ｎｍ）により分離し、異性体１（０．１５５ｇ、９９．０％ｅｅ）及び異性体２（０．１１７ｇ、９８．５％ｅｅ）を得た。

（調製１０３）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−エチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、調製９４と同様の一般手法により、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オール及び５−（１−エチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを工程Ａの出発原料として、及び３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を工程Ｃの出発原料として使用し、白色固体として３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−エチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．１８９ｇ）を得た。

（調製１０４）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、調製９４と同様の一般手法により、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オール及び５−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを工程Ａの出発原料として、及び３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を工程Ｃの出発原料として使用し、白色固体として（±）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．２１３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５２０．３［Ｍ−Ｈ］^-。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：２０：８０ ＩＰＡ／超臨界ＣＯ₂、流速：５ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２７０ｎｍ）により分離し、異性体１（０．０７４ｇ、＞９９％ｅｅ）及び異性体２（０．０７８ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。

（調製１０５）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、調製９４と同様の一般手法により、２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール及び５−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを工程Ａの出発原料として、及び３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を工程Ｃの出発原料として使用し、白色固体として（±）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．２２５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５３２．３［Ｍ−Ｈ］^-。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：２０：８０ ＩＰＡ／超臨界ＣＯ₂、流速：５ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２７０ｎｍ）により分離し、異性体１（０．０４９ｇ、＞９９％ｅｅ）及び異性体２（０．０４９ｇ、９６．８％ｅｅ）を得た。

（調製１０６）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛４−クロロ−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、調製９４と同様の一般手法により、２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール及び４−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを工程Ａの出発原料として、及び３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を工程Ｃの出発原料として使用し、白いフォーム状物として（±）−３−（｛４−クロロ−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．０９４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５５２．２［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製１０７）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

工程Ａ
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
１，２‐ジクロロエタン（１３ｍＬ）の（±）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（０．３２１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−チオール（０．４２７ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ヨウ化亜鉛（０．４７４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水層及びジクロロメタン層に分割した。反応混合物を濾過し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、０％〜４０％の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、澄んだシロップ状物として（±）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４６９ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
工程Ｂ
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸
（±）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４５８ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０ｍＬ）中の混合物に、水酸化リチウム（１Ｎ水溶液、９．０ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（９．５ｍＬ）により酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、濃縮し、白いフォーム状物として（±）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸（０．４３１ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４６３．２［Ｍ−Ｈ］^-。
工程Ｃ
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル
（±）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸（０．４２０ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．１４８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、０．１５１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．０ｍＬ）中混合物に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、０．０．２２８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。複合有機抽出液をＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、Ｈ₂Ｏ（塩水）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜７５％の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、白いフォーム状物として（±）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．３４７ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５４８．１［Ｍ−Ｈ］^-。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：１０：９０ ３Ａアルコール／ヘプタン、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２８０ｎｍ）により分離し、異性体１（０．１２６ｇ、＞９９％ｅｅ）及び異性体２（０．１１９ｇ、９４．５％ｅｅ）を得た。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（調製１０８）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、調製１０７と同様の一般手法により、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−チオール及び（±）−５−（１−ヒドロキシエチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを工程Ａの出発原料として、及び３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を工程Ｃの出発原料として使用し、白いフォーム状物として（±）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．２７９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５０８．３［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製１０９）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、調製１０７と同様の一般手法により、（±）−５−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを工程Ａの出発原料として、及び３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を工程Ｃの出発原料として使用し、白いフォーム状物として（±）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．１６８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５６２．１［Ｍ−Ｈ］^-。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：５：９５：０．２のＥｔＯＨ／ヘプタン／ＤＭＥＡ（ジメチルエチルアミン）、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２７０ｎｍ）により分離し、異性体１（０．０５９ｇ、＞９９％ｅｅ）及び異性体２（０．０５３ｇ、９５％ｅｅ）を得た。

（調製１１０）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、調製１０７と同様の一般手法により、（±）−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを工程Ａの出発原料として、及び３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を工程Ｃの出発原料として使用し、白いフォーム状物として（±）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．１９１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５６２．１［Ｍ−Ｈ］^-。
（調製１１１）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、調製１０７と同様の一般手法により、（±）−５−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを工程Ａの出発原料として、及び３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を工程Ｃの出発原料として使用し、白いフォーム状物として（±）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．３６２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５７６．２［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製１１２）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、調製１０７と同様の一般手法により、（±）−５−（１−ヒドロキシ−ペンチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを工程Ａの出発原料として、及び３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を工程Ｃの出発原料として使用し、白いフォーム状物として（±）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．３１４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５６２．３［Ｍ−Ｈ］^-。

（調製１１３）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル

この化合物は、調製１０７と同様の一般手法により、（±）−５−（１−ヒドロキシ−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを工程Ａの出発原料として、及び３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を工程Ｃの出発原料として使用し、白いフォーム状物として（±）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．１６３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５４８．０［Ｍ−Ｈ］^-。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：１５：８５：０．２のＥｔＯＨ／ヘプタン／ＤＭＥＡ（ジメチル・エチル・アミン）、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２７０ｎｍ）により分離し、異性体１（０．０７６９ｇ、９８．３％ｅｅ）及び異性体２（０．１００ｇ、９６．６％ｅｅ）を得た。

（調製１１４）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル、異性体２

３−（｛５−［１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）（０．３０４ｇ、０．５９０２ｍｍｏｌ）、（４−トリフルオロメトキシ）フェニルホウ酸（０．１５３ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（０．０８６９ｇ、１．８０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍｌ）中の混合物に、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（３０．２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及び（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス−（ジフェニルホスフィン）（１４１ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。生成した黄色のエマルジョンをセライト（登録商標）のパッドによる吸引濾過により除去した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。複合抽出物を塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、０％〜７５％の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、生成物及び出発原料の混合物を得た。次いでこの材料をＣ₁８上へロードし、１５％〜１００％のＭｅＣＮ勾配によりＨ₂Ｏ溶出し、白いフォーム状物として３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）（０．１２６ｇ、３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５０８．４４［Ｍ＋Ｈ］⁺。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（調製１１５）
３−（｛５−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル、異性体２

この化合物は、出発原料として４−イソプロピルフェニルホウ酸を使用し、調製１１４と同様の一般手法により、白色固体として３−（｛５−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）（０．０９１ｇ）を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５５０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

工程Ａ
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（７４．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（３．５ｍＬ）溶液に室温で１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ、１３１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリフェニルホスフィン（１３７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲル上へロードし、０％〜６５％の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（８７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４３３．１［Ｍ−Ｈ］^-。
工程Ｂ
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（８５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中混合物に、室温で、水酸化ナトリウム（水の５Ｎ、０．１９６ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（０．１９８ｍＬ）により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸（５９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４０５．１［Ｍ−Ｈ］^-。
工程Ｃ
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸（５６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中混合物に、室温で３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１９．３ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ））、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加し１０分撹拌した。次いで混合物をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。反応混合物を０．１Ｎ ＨＣｌで処理し、酢酸エチルで２回抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（８１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
工程Ｄ
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸のメチルエステル（６１．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．６６２ｍＬ）中混合物に、室温で水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、０．１２６ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（０．６６２ｍＬ）により酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、目的化合物（５６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４７８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（実施例２）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例３）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシエチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例４）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘキシル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例５）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［シクロヘキシル−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−メチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（シクロヘキシル・ヒドロキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例６）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［２，２−ジメチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例７）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［３，３−ジメチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例８）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［４−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５４２．３の［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

（実施例９）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５３４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１０）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５４８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１１）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５３４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１２）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５２２．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１３）
（Ｒ，Ｓ）−３−［（５−｛３，３−ジメチル−１−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ブチル｝−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１４）
（Ｒ，Ｓ）−３−［（５−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−３，３−ジメチル−ブチル｝−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１５）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１６）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［２，２−ジメチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１７）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１８）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１９）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例２０）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例２１）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３４．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例２２）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２２．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例２３）
３−｛［５−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸

この化合物は、５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４６６．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例２４）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［３−メチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例２５）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル及び４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−オールを開始材料として用い、実施例１と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例２６）
３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

工程Ａ
３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル、異性体１
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（３７５ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：１００％ ３Ａエタノール、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２８０ｎｍ）により分離し、３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）（５１ｍｇ）を得た。
工程Ｂ
３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１
３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）（１７０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）のメタノール（７．１ｍＬ）溶液を、５Ｎ ＮａＯＨ（０．７１２ｍＬ）で処理し、２時間室温で振とうした。反応液を１Ｎ ＨＣｌ（０．７４８ｍＬ）により中和し、酢酸エチル（×２）で抽出した。複合有機層を乾燥し、濃縮し、目的化合物（１４２ｍｇ）を得た。MS（ES）：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（実施例２７）
３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例２６と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例２８）
３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例２６と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例２９）
３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例２６と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例３０）
３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例２６と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例３１）
３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例２６と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例３２）
３−（｛５−［２，２−ジメチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［２，２−ジメチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例２６と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例３３）
３−（｛５−［２，２−ジメチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［２，２−ジメチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例２６と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例３４）
３−（｛５−［３，３−ジメチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［３，３−ジメチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例２６と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例３５）
３−（｛５−［３，３−ジメチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［３，３−ジメチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例２６と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例３６）
３−（｛５−［２，２−ジメチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

工程Ａ
３−（｛５−［２，２−ジメチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［２，２−ジメチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（９３．４ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：ヘプタン中１０％エタノール、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２２５ｎｍ）により分離し、３−（｛５−［２，２−ジメチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）（３６ｍｇ）を得た。
工程Ｂ
３−（｛５−［２，２−ジメチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸（キラル異性体１）
３−（｛５−［２，２−ジメチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）（３６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液を、５Ｎ ＮａＯＨ（０．０６７ｍＬ）で処理し、一晩室温で振とうした。反応液を１Ｎ ＨＣｌ（０．０６８ｍＬ）により中和し、酢酸エチル（２×）で抽出した。複合有機層を乾燥し、濃縮し、目的化合物（２１．６ｍｇ）を得た。MS（ES）：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（実施例３７）
３−（｛５−［２，２−ジメチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［２，２−ジメチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例３６と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２０．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例３８）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例３６と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４８０．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例３９）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例３６と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４８０．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例４０）
３−（｛５−［３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例３６と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例４１）
３−（｛５−［３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例３６と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例４２）
３−（｛５−［３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例３６と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例４３）
３−（｛５−［３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例３６と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例４４）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

工程Ａ
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）
３−（｛５−［１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）（１８７．３ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．７ｍｌ）溶液に、（４−トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（９２．５ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（５３．９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（４．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及び（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス−（ジフェニルホスフィン）（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチルと水に分割した。水性層を酢酸エチルにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濃縮し、次いでＣ₁₈上へロードし、１５％〜１００％の水勾配によりアセトニトリルを使用して抽出し、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）（８１．１ｍｇ）を得た。MS（ES）：５２０．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。
工程Ｂ
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸（キラル異性体１）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）（７９．６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５４ｍＬ）溶液を５Ｎ ＮａＯＨ（０．１５４ｍＬ）で処理し、一晩室温で振とうした。反応液を１Ｎ ＨＣｌ（０．１５８ｍＬ）により中和し、酢酸エチル（２×）で抽出した。複合有機層を乾燥し、濃縮し、目的化合物（７６ｍｇ）を得た。MS（ES）：５０６．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（実施例４５）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）及び（４−トリフルオロメチル）フェニルホウ酸を開始材料として用い、実施例４４と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例４６）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）及び（４−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルホウ酸を開始材料として用い、実施例４４と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４９４．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例４７）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［２−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

（±）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．０８８７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、室温で水酸化リチウム（１Ｎ水溶液、２．０ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２．４ｍＬ）により酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出し、ＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、フィルターに通し、濃縮し、目的化合物（０．０７８８ｇ、９２％）を得た。MS（ES）：４９２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（実施例４８）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［２−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［２−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）を出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例４９）
３−（｛５−［２−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［２−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体２）を出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例５０）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、（±）−３−（｛５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例５１）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−オクチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−オクチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５４８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例５２）
３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−オクチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−オクチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）を出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例５３）
３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−オクチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−オクチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体２）を出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例５４）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５４８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例５５）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１）

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）を出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５４８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例５６）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体２）を出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５４８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例５７）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛３−クロロ−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛３−クロロ−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３８．１［Ｍ−Ｈ］^-。

（実施例５８）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

混合物にの（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）は、室温で、添加された水酸化ナトリウム（水の５Ｎ、１．０ｍＬ）であり、一晩撹拌した。反応混合物は５Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍＬ）により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、及び、真空下で乾燥し、目的化合物（４５ｍｇ）を得た。MS（ES）：５６２．０［Ｍ−Ｈ］^-。

（実施例５９）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５１８．１［Ｍ−Ｈ］^-。

（実施例６０）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［２−メチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ） − プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［２−メチル−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０４．１［Ｍ−Ｈ］^-。

（実施例６１）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５１８．１［Ｍ−Ｈ］^-。

（実施例６２）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０４．１［Ｍ−Ｈ］^-。

（実施例６３）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０６．２［Ｍ−Ｈ］^-。

（実施例６４）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）を出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０６．２［Ｍ−Ｈ］^-。

（実施例６５）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体２）を出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０６．２［Ｍ−Ｈ］^-。

（実施例６６）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４９２．２［Ｍ−Ｈ］^-。

（実施例６７）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）を出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４９２．３［Ｍ−Ｈ］^-。

（実施例６８）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、キラル異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体２）を出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４９２．３［Ｍ−Ｈ］^-。

（実施例６９）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０６．３［Ｍ−Ｈ］^-。

（実施例７０）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４９２．３［Ｍ−Ｈ］^-。

（実施例７１）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４９２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例７２）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例７３）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例７４）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例７５）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例７６）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例７７）
３−（｛５−［２−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［２−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例７８）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−エチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−エチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５４８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例７９）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−プロピル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−プロピル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５７６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例８０）
３−（｛５−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−アリル−１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ブト−３−エニル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５７２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例８１）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペント−３−エニル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペント−３−エニル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５４４．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例８２）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−シクロペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５４６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例８３）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例４７と実質的に同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例８４）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実質的に実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例８５）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実質的に実施例４７と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２３．７、５３５．８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例８６）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

工程Ａ
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル
３−（｛５−［１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）（０．２１８ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、（４−トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（０．１１０ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（０．０６２８ｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０７ｍｌ）中の混合物に、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（５．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス−（ジフェニルホスフィン）（２５．８ｍｇ、０．０４７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。更にパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１３．５ｍｇ、０．０６０１ｍｍｏｌ）、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス−（ジフェニルホスフィン）（５５．７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４．０ｍＬ）を添加した。反応液を一晩加熱還流した。反応混合物をシリカゲル上へロードし、室温に冷却し、濃縮し、０％〜８０％の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、生成物と出発原料の混合物を得た。次いでこの材料をＣ₁₈上へロードし、３５％〜１００％のＭｅＣＮ勾配にてＨ₂Ｏで溶出し、白いフォーム状物として３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．０３９２ｇ、１７％）を得た。MS（ES）：５３４．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。
工程Ｂ
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸のメチルエステル（０．０３９０ｍｇ、０．０７３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、室温で水酸化リチウム（１Ｎ水溶液、２．０ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２．４ｍＬ）により酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出し、ＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、フィルターに通し、濃縮し、目的化合物（０．０３５６ｇ、９４％）を得た。MS（ES）：５２０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した：

（実施例８７）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体２）を出発原料として使用し、実施例８６と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例８８）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

工程Ａ
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル
３−（｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸のメチルエステル（１５８ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液に、フッ化カリウム（３８．１ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）フェニルホウ酸（８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。水（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチルと水に分割した。水性層を酢酸エチルにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、目的化合物（２．０６ｇ）を得た。MS（ES）：４７８．２［Ｍ−Ｈ］^-。
工程Ｂ
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
前の工程から得た（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルのテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中混合物に、室温で水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、１．０ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を５Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍＬ）により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、真空下で乾燥し、目的化合物（５０ｍｇ）を得た。MS（ES）：４６４．０［Ｍ−Ｈ］^-。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（実施例８９）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、４−ｔ−Ｂｕ−フェニルホウ酸を工程Ａの材料として使用し、実施例８８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２２．７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例９０）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、２−トリフルオロメチルフェニルホウ酸を工程Ａの材料として使用し、実施例８８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例９１）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−トリフルオロメチルフェニル・ホウ酸を工程Ａの材料として使用し、実施例８８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例９２）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−エチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、４−エチルフェニルホウ酸を工程Ａの材料として使用し、実施例８８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例９３）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［３−メチル−１−（２，６，４’−トリメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、４−メチルフェニルホウ酸を工程Ａの材料として使用し、実施例８８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４８０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例９４）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、４−イソプロピルフェニルホウ酸を工程Ａの材料として使用し、実施例８８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例９５）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−ペンチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、４−ｎ−ペントイルフェニルホウ酸を工程Ａの材料として使用し、実施例８８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例９６）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−シクロヘキシル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、４−シクロヘキシルフェニルホウ酸を工程Ａの材料として使用し、実施例８８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５４８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例９７）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−シアノ−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、４−シアノフェニルホウ酸を工程Ａの材料として使用し、実施例８８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例９８）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、４−トリフルオロメトキシフェニルホウ酸を工程Ａの材料として使用し、実施例８８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５５０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例９９）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ジメチルアミノ−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、４−ｎ−ｎ−ジメチルフェニルホウ酸を工程Ａの材料として使用し、実施例８８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１００）
（Ｒ，Ｓ）−３−［（５−｛１−［４−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−３，５−ジメチル−フェノキシ］−３−メチル−ブチル｝−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸

この化合物は、５−アセチル−２−チオ・フェニルホウ酸を工程Ａの材料として使用し、実施例８８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５１４．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１０１）
（Ｒ，Ｓ）−３−［（５−｛１−［４−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−３，５−ジメチル−フェノキシ］−３−メチル−ブチル｝−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸

この化合物は５−シアノ２−チオフェニルホウ酸を工程Ａの材料として使用し、実施例８８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４９７．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１０２）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（３，５−ジメチル−４−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、２−チオフェニルホウ酸を工程Ａの材料として使用し、実施例８８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４７２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１０３）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、４−ｔ−ブチルフェニルホウ酸及びメチル−３（｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸を工程Ａの材料として使用し、実施例８８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５７８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１０４）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、４−トリフルオロメチルホウ酸及びメチル−３（｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸を工程Ａの材料として使用し、実施例８８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５９０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１０５）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、（±）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例５８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５７４．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。
方法ＢＢ：キラル分離
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨカラム（０．４６×１５．０ｃｍ）を用い、０．６ｍＬ／分の流速及び２７０ｎｍの検出により分離した。０．２％のジメチルエチルアミンを有する、イソプロピルアルコールのヘプタン溶液により溶出し、フラクションを濃縮し、純粋な鏡像異性体エステル（キラル異性体１、９７．３％ｅｅ）を得た。エステルの純粋な鏡像異性体を加水分解し、白色固体として目的化合物を得た。MS（ES）：５７７．３４（Ｍ⁺＋１）（５７５．３４（Ｍ⁺−１））。またその構造を陽子ＮＭＲで確認した。以下の鏡像異性純粋な化合物を、方法ＢＢと同様のキラル分離方法（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨカラム（４．６×１５０ｍｍ）又はＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪカラム（４．６×２５０ｍｍ）を使用）により得た。

（実施例１０６）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）を出発原料として使用し、実施例５８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５６２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１０７）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体２）を出発原料として使用し、実施例５８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５６２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１０８）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体１）を出発原料としての使用し、実施例５８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５７４．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１０９）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（キラル異性体２）を出発原料として使用し、実施例５８と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５７４．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１１０）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸のメチルエステル（異性体２）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（２．０ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２．２ｍＬ）により酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。複合抽出物をＭｇＳＯ₄を通じて乾燥し、濾過し、濃縮し、白いフォーム状物として３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸（異性体２）（０．１０１ｇ、８９％）を得た。MS（ES）：５３６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１１１）
３−（｛５−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１１２）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｒ−ヒドロキシ−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１１３）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｓ−ヒドロキシ−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｒ−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１１４）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｓ−ヒドロキシ−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｓ−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステルを出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１１５）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１１６）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１１７）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１１８）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１１９）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１２０）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１２１）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１２２）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３４．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１２３）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｒ−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｒ−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１２４）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｒ−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｒ−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１２５）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｓ−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｒ−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１２６）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｓ−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｒ−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１２７）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｒ−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｒ−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１２８）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｒ−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｒ−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１２９）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｓ−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｓ−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１３０）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｓ−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−２Ｓ−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１３１）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−エチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−エチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１３２）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１３３）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１３４）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１３５）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１３６）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１３７）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１３８）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−４−クロロ−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−４−クロロ−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５２８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１３９）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１４０）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１４１）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５５０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１４２）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５５０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１４３）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１４４）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１４５）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５５０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１４６）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５５０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１４７）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５６４．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１４８）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５５０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１４９）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１５０）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１５１）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

この化合物は、３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）を出発原料として使用し、実施例１１０と同様の一般手法により調製した。MS（ES）：５３５．８［Ｍ＋Ｈ］⁺。』

（実施例１５２）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

工程Ａ
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１９０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：１００％の３Ａエタノール、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ吸光度波長：２８０ｎｍ）により分離し、３−（｛５−［３−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）（９１ｍｇ）を得た。
工程Ｂ
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸（異性体１）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）（９１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．６６ｍＬ）の溶液を、５Ｎ ＮａＯＨ（０．１６６ｍＬ）で処理し、２時間室温で振とうした。反応液を１Ｎ ＨＣｌ（０．１７０ｍＬ）により中和し、酢酸エチル（２×）で抽出した。複合有機層を乾燥し、濃縮し、目的化合物（１４２ｍｇ）を得た。MS（ES）：５３４．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（実施例１５３）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

ＭＳ（ＥＳ）：５３４．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１５４）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

ＭＳ（ＥＳ）：５２２．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１５５）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

ＭＳ（ＥＳ）：５２２．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１５６）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

工程Ａ
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル、異性体２
３−（｛５−［１−（４−ヨード−３，５−ジメチル−フェノキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸のメチルエステル（異性体２）（２０３．５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．１ｍｌ）溶液に、（４−トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（８７ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）フッ化カリウム（５９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及び（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス−（ジフェニルホスフィン）（８６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水に分割した。水性層を酢酸エチルにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濃縮し、次いでＣ₁₈上へロードし、１５％〜１００％の水勾配によりアセトニトリル抽出し、３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体１）（９３ｍｇ）を得た。
工程Ｂ
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（異性体２）（９０．２ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．８ｍＬ）の溶液を、５Ｎ ＮａＯＨ（０．１７８ｍＬ）で処理し、一晩室温で振とうした。反応液を１Ｎ ＨＣｌ（０．１８２ｍＬ）により中和し、酢酸エチル（×２）で抽出した。複合有機層を乾燥し、濃縮し、目的化合物（７０．５ｍｇ）を得た。MS（ES）：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（実施例１５７）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

ＭＳ（ＥＳ）：５２０．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１５８）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

ＭＳ（ＥＳ）：５２０．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１５９）
３−（｛５−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

ＭＳ（ＥＳ）：４９４．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１６０）
３−（｛５−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

ＭＳ（ＥＳ）：４９４．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１６１）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

ＭＳ（ＥＳ）：５３６．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１６２）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

ＭＳ（ＥＳ）：５３６．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１６３）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

ＭＳ（ＥＳ）：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１６４）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

ＭＳ（ＥＳ）：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１６５）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

ＭＳ（ＥＳ）：５５２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１６６）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

ＭＳ（ＥＳ）：５３８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１６７）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

ＭＳ（ＥＳ）：５３８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１６８）
３−（｛５−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

ＭＳ（ＥＳ）：５１０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１６９）
３−（｛５−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

ＭＳ（ＥＳ）：５１０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１７０）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

ＭＳ（ＥＳ）：５１０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１７１）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

ＭＳ（ＥＳ）：５１０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１７２）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

工程Ａ
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−３−｛［５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（３５５．８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゼンチオール（５０９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の１，２‐ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を、ヨウ化亜鉛（３９９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いで水層及びジクロロメタン層との間に分割した。水性層はジクロロメタンにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、０％〜７０％の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（３３６ｍｇ）を得た。
工程Ｂ
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２４４ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、（４−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルホウ酸（２６９ｍｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７３ｍｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）及び（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス−（ジフェニルホスフィン）（１０９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却の後、反応混合物を酢酸エチルと水に分割した。水性層を酢酸エチルにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濃縮し、次いでＣ₁８上へロードし、１５％〜１００％の水勾配を有するアセトニトリルを使用して抽出し、（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（８３ｍｇ）を得た。
工程Ｃ
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（７７．７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液を、５Ｎ ＮａＯＨ（０．１４４ｍＬ）で処理し、一晩室温で振とうした。反応液を１Ｎ ＨＣｌ（０．１４８ｍＬ）により中和し、酢酸エチル（倍速）で抽出した。複合有機層を乾燥し、濃縮し、目的化合物（７４．５ｍｇ）を得た。MS（ES）：５２４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（実施例１７３）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

ＭＳ（ＥＳ）：５３８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１７４）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

工程Ａ
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（７６６．７ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゼンチオール（１．２ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の１，２‐ジクロロエタン（１２ｍＬ）溶液を、ヨウ化亜鉛（９５１ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いで水層及びジクロロメタン層に分割した。水性層をジクロロメタンにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残余物をＣ₁８にロードし、１５％〜１００％の水勾配を有するアセトニトリルを用いて溶出し、（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１．１２ｇ）を得た。
工程Ｂ
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１．１０１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（２４．２ｍＬ）の混合物に、室温で５Ｎ ＮａＯＨ（２．４２ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２．４６ｍＬ）により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、真空下で乾燥し、（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸（８９６．２ｍｇ）を得た。
工程Ｃ
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボン酸（８８６．５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２１ｍＬ）中の混合物に、室温で３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（３４６ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ））、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３３５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７２４ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、１０分を撹拌した。次いで、混合物をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７９４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。反応混合物を０．１Ｎ ＨＣｌで処理し、酢酸エチルで２回抽出した。複合有機層を、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（８８５ｍｇ）を得た。
工程Ｄ
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（７４９．１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４．６ｍｌ）溶液に、（４−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルホウ酸（７８０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２１１ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１３１ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）及び（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス−（ジフェニルホスフィン）（６２９ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチルと水に分割した。水性層は酢酸エチルにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濃縮し、次いでＣ₁８上へロードし、１５％〜１００％の水勾配を有するアセトニトリルを使用して抽出し，（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２７４．７ｍｇ）を得た。
工程Ｅ
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（３１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５４８ｍＬ）中の混合物に、室温で５Ｎ ＮａＯＨ（０．０５５ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物は１Ｎ ＨＣｌ（０．０５６ｍＬ）により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、目的化合物（２８．８ｍｇ）を得た。MS（ES）：５５２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（実施例１７５）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−３−メチル−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

ＭＳ（ＥＳ）：５３８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１７６）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−１−メチル−エチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

ＭＳ（ＥＳ）：５１０．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１７７）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

工程Ａ
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（４６７．６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及び４’−トリフルオロメチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−チオール（９２３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の１，２‐ジクロロエタン（８．７２ｍＬ）溶液を、ヨウ化亜鉛（６９４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いで水層及びジクロロメタン層とに分割した。水性層はジクロロメタンにより再度抽出し、及び、複合有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、０％〜４０％の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（８４６．８ｍｇ）を得た。
工程Ｂ
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１１４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のエタノール（２．４ｍＬ）中の混合物に、室温で５Ｎ ＮａＯＨ（０．２３８ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物は１Ｎ ＨＣｌ（０．２４２ｍＬ）により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸（１０７ｍｇ）を得た。
工程Ｃ
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸（１０７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の混合物に、室温で３−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（４０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３８．４ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで混合物をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。反応混合物を０．１Ｎ ＨＣｌで処理し、酢酸エチルで２回抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（８１ｍｇ）を得た。
工程Ｄ
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（８６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．６ｍＬ）中の混合物に、室温で５Ｎ ＮａＯＨ（０．１６２ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物は１Ｎ ＨＣｌ（０．１６６ｍＬ）により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、目的化合物（７５ｍｇ）を得た。MS（ES）：５２２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。

（実施例１７８）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

ＭＳ（ＥＳ）：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１７９）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−４，４−ジメチル−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

ＭＳ（ＥＳ）：５６６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１８０）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

ＭＳ（ＥＳ）：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１８１）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

ＭＳ（ＥＳ）：５２４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１８２）
（Ｒ，Ｓ）−３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−ペンチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸

ＭＳ（ＥＳ）：５３８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。
以下の化合物は、適当なメチルエステルから実施例１７７（工程Ｄ）のような実質的に同様の方法で調製した。

（実施例１８３）
３−（｛５−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

ＭＳ（ＥＳ）：５４８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１８４）
３−（｛５−［４，４，４−トリフルオロ−１−（４’−イソプロピル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

ＭＳ（ＥＳ）：５４８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１８５）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

ＭＳ（ＥＳ）：５９０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１８６）
３−（｛５−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

ＭＳ（ＥＳ）：５９０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１８７）
３−（｛５−［１−（４’−エチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

ＭＳ（ＥＳ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１８８）
３−（｛５−［１−（４’−エチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

ＭＳ（ＥＳ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１８９）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体１

ＭＳ（ＥＳ）：５７８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（実施例１９０）
３−（｛５−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルスルファニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、異性体２

ＭＳ（ＥＳ）：５７８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

構造式Ｉ−ＩＶの化合物は投与に先立ち、一回量の形態で製剤することが好ましい。ゆえに、本発明の更に別の実施形態は、構造式Ｉ〜ＩＶの化合物と一種以上の薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤からなる医薬組成物である。

本発明の医薬組成物は周知の、かつ容易に入手可能な材料を用いて既知の手段により調製される。本発明の製剤を調製するに当たり、有効成分（構造式Ｉ〜ＩＶの化合物）は通常、担体と混合されるか、又は担体によって希釈されるか、又はカプセル、小袋、紙若しくは他の容器の形態の担体内に封入される。担体を希釈剤として利用する場合、上記有効成分のビヒクル、賦形剤、又は媒体として役立つ固体、半固体、又は液状の物質であってもよい。つまり上記組成物は、錠剤、丸剤、粉末、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、（固体として、又は液状媒体中の）エアロゾル、軟ゼラチンカプセル又は硬ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射液、及び無菌包装粉末の形態であってよい。

適切な担体、賦形剤、及び希釈剤の例には、乳糖、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシ安息香酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油が含まれる。製剤は追加として潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤又は矯味、嬌臭剤を含むことができる。本発明の組成物を製剤化して患者に投与後、有効成分の迅速放出、徐放出又は遅延放出をもたらすことも可能である。

本発明の組成物は徐放出型に製剤化して構成要素又は有効成分の何れか一種又はそれ以上の速度制御放出をもたらし、治療効果を最適化することができる。徐放出に適した剤形には、異なる分解速度を持つ層を含む層を形成させた錠剤、又は有効成分を充填して錠剤形に形成させた制御放出ポリマーマトリックス、又はこのような有効成分を充填し、又は封入した多孔質のポリマーマトリックスなどのカプセルが包含される。

液状の調製物としては水剤、懸濁剤及び乳剤が包含される。一例として、非経口注射用の水又は水−プロピレングリコール溶液、又は経口溶液、懸濁剤及び乳剤用の甘味料及び乳白剤の付加が挙げられる。液状の調製物にはまた、鼻内投与の水剤も挙げられる。

吸入に適切なエアロゾル製品は、溶液及び粉末型の固体を含み、それらは薬理学的に許容できる不活性の圧縮ガス、例えば窒素のような薬理学的に許容できる担体と共に服用してもよい。

坐薬を調製するためには、カカオ脂のような脂肪酸グリセリドの混合物である低温溶融ワックスを最初に融かし、それに有効成分を撹拌又は同様の混合法により均等に分散する。溶融した均等な混合物を次いで便利な大きさの型に注いで冷却するに任せて固める。

また、使用直前に、経口又は非経口的適用の液状の調製物に調製することを目的とする固体も含まれる。この種の液状物としては溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。

本発明の化合物は経皮的にも輸送可能である。経皮的組成物は、クリーム、化粧水、エアロゾル及び／又は乳剤の形態を取ってもよく、また当該分野において慣用されているマトリックスの経皮パッチ又はリザーバーも含まれる。

本化合物は経口投与するのが好ましい。

製剤は一回量の形態であることが好ましい。このような形態において、製剤は有効成分の適切量、例えば所望の目的を達成するための有効量を含む適当なサイズの単位用量に再分割される。

製剤の一回量における様々な有効成分の量は、特定の投与に従って、一般に約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇまで、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約９５０ｍｇまで、より好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇまで、典型的には約１ｍｇ〜約２５０ｍｇまで変動させ又は調整してもよい。実際に採用される用量は患者の年齢、性別、体重及び状態の重症度に応じて変動させることが可能である。このような技法は当業者に周知である。一般に、有効成分を含むヒトの経口投与形態は、一日当たり１回〜２回投与とすることができる。
（薬理学的方法）

以下に、本発明の化合物の効率の評価に有用な結合試験並びに機能試験について記述する。

グルカゴン受容体への化合物の結合は、クローニングされたヒトのグルカゴン受容体に対する選択性を用いる競合結合検定において決定することができる。拮抗作用は、５ｎＭのグルカゴンの存在下に検定において形成されるｃＡＭＰの量を阻害する本化合物の能力として決定してもよい。

（グルカゴン受容体（ｈＧｌｕｃＲ）結合アッセイ）

本受容体結合アッセイは、クローニングされた２９３ＨＥＫ膜から分離されたヒトのグルカゴン受容体を使用した（Ｌｏｋ Ｓ，Ｋｕｉｊｐｅｒ ＪＬ，Ｊｅｌｉｎｅｋ ＬＪ，Ｋｒａｍｅｒ ＪＭ，Ｗｈｉｔｍｏｒｅ ＴＥ，Ｓｐｒｅｃｈｅｒ ＣＡ，Ｍａｔｈｅｗｅｓ Ｓ，Ｇｒａｎｔ ＦＪ，Ｂｉｇｇｓ ＳＨ，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ＧＢ，ら、Ｇｅｎｅ１４０（２），２０３−２０９（１９９４））。このｈＧｌｕｃＲ ｃＤＮＡを発現プラスミドｐｈＤにサブクローニングした（完全にγ−カルボキシル化された組換えヒトのプロテインＣのトランス活性化発現、抗血液凝固性因子（Ｇｒｉｎｎｅｌｌ，Ｂ．Ｗ．，Ｂｅｒｇ，Ｄ．Ｔ．，Ｗａｌｌｓ，Ｊ．及びＹａｎ，Ｓ．Ｂ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ５：１１８９−１１９２（１９８７）参照）にサブクローニングした。このプラスミドＤＮＡを２３９ＨＥＫ細胞にトランスフェクションして２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを用いて選択した。

懸濁培養した細胞を用いて粗原形質膜を調製した。上記細胞を２５ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、ＤＮａｓｅ１ ２０μｇ／ｍＬ、及びＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＥＤＴＡフリー）（Ｒｏｃｈｅ社）を含有する低張緩衝液中で氷上で溶解した。その細胞懸濁液をガラス製のダウンスのホモジナイザーによりテフロン棒を用いて２５回上下して均一化した。このホモジネートを４℃において１８００×ｇで１５分間遠心した。上清を集め、ペレットを低張緩衝液に再懸濁して再びホモジナイズした。混合物を１８００×ｇで１５分間遠心した。第２の上清を第１の上清と合わせた。混合した上清を１８００×ｇで１５分間再遠心して清澄化した。清澄化した上清を高速遠心管に移して４℃において２５０００×ｇで３０分間遠心した。ホモジネーション緩衝液に再懸濁して必要となるまで−８０℃の冷凍室に凍結分割量として膜ペレットを貯蔵した。

グルカゴンを、１２５Ｉ−ラクトペルオキシダーゼ法によって放射性ヨードで標識し、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／ＮＥＮ （ＮＥＸ２０７）において逆相ＨＰＬＣによって精製した。比活性は２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌであった。Ｋｄの決定は、１２５Ｉ−グルカゴン物質中にプロパノールの含量が高いために、飽和結合の代わりに均一競合によって行われた。Ｋｄは３ｎＭと推定され、全ての試験化合物についてＫｉ値の計算に使用した。

結合アッセイは、脂肪酸フリーの１％のＢＳＡ（ＩＣＮ）によって予めブロッキングされたＷＧＡビーズによるシンチレーション近接アッセイ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて行った。結合緩衝液は２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％の脂肪酸不含ＢＳＡ（ＩＣＮ）、０．００３％のＴｗｅｅｎ−２０、及びＥＤＴＡフリーＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｒｏｃｈｅ社）を含有させた。グルカゴンを０．０１Ｎ ＨＣｌに１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、３０μｌの分割量にして直ちに−８０℃で凍結した。上記グルカゴンの分割量を希釈して１時間以内に結合アッセイに使用した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解してＤＭＳＯ中で段階希釈した。１０μｌの希釈化合物、又はＤＭＳＯを、Ｃｏｒｎｉｎｇ３６３２（９０μｌのアッセイ結合緩衝液又は非放射性グルカゴン（ＮＳＢ、最終濃度１μＭ）を含む不透明で底が透明なアッセイプレート）に移した。５０μｌの１２５Ｉ−グルカゴン（反応中最終濃度０．１５ｎＭ）、５０μｌの膜（ウエル当たり３００μｇ）、及び４０μｌのＷＧＡビーズ（ウエル当たり１５０μｇ）を加え、カバーをし、反転させて混合した。プレートを、室温で１４時間静置した後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａで読取った。

化合物の存在下、１２５Ｉ−グルカゴンの特異的な結合パーセントとして算出し、結果を得た。化合物の絶対ＥＣ５０用量を、付加化合物の用量に対する１２５Ｉ−グルカゴンの特異的結合パーセントの非線形回帰によって導出した。ＥＣ５０用量をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ Ｗ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８，１９７３）を用いてＫｉに変換した。

（グルカゴン様ペプチド１（Ｇｌｐ１−Ｒ）受容体結合アッセイ）

受容体結合アッセイは、２９３ＨＥＫ細胞膜から分離され、クローニングされたヒトグルカゴン様ペプチド１受容体（ｈＧｌｐ１−Ｒ）（Ｇｒａｚｉａｎｏ，ＭＰ，Ｈｅｙ，ＰＪ，Ｂｏｒｋｏｗｓｋｉ，Ｄ，Ｃｈｉｃｃｈｉ，ＧＧ，Ｓｔｒａｄｅｒ，ＣＤ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３ Ｏｃｔ １５；１９６（１）：１４１−６）を使用した。ｈＧｌｐ１−Ｒ ｃＤＮＡを、発現プラスミドｐｈＤ（完全にγ−カルボキシル化された組換えヒトのプロテインＣ、抗血液凝固性因子のトランス活性化因子のトランス活性化発現。Ｇｒｉｎｎｅｌｌ，Ｂ．Ｗ．，Ｂｅｒｇ，Ｄ．Ｔ．，Ｗａｌｌｓ，Ｊ．及びＹａｎ，Ｓ．Ｂ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ５：１１８９−１１９２（１９８７）を参照）にサブクローニングした。このプラスミドＤＮＡを２３９ＨＥＫ細胞にトランスフェクションして２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを用いて選択した。

懸濁培養した細胞を使用して粗製の原形質膜を調製した。細胞を氷冷して２５ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ＤＮａｓｅ ２０μｇ／ｍＬ、及びＲｏｃｈｅ社のＥＤＴＡフリーのＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓを含む低張緩衝液中で溶解した。その細胞懸濁液をガラス製のダウンスのホモジナイザーによりテフロン棒を用いて２５回上下して均一化した。このホモジネートを４℃において１８００×ｇで１５分間遠心した。上清を集め、ペレットを低張緩衝液に再懸濁して再びホモジナイズした。混合物を１８００×ｇで１５分間遠心した。第２の上清を第１の上清と合わせた。混合した上清を１８００×ｇで１５分間再遠心して清澄化した。清澄化した上清を高速遠心管に移して４℃において２５０００×ｇで３０分間遠心した。ホモジネーション緩衝液に再懸濁して必要となるまで−８０℃の冷凍室に凍結分割量として膜ペレットを貯蔵した。

グルカゴン様ペプチド１（Ｇｌｐ−１）を、１２５Ｉ−ラクトペルオキシダーゼ法によって放射性ヨードで標識し、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／ＮＥＮ （ＮＥＸ３０８）において逆相ＨＰＬＣによって精製した。比活性は２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌであった。１２５Ｉ−Ｇｌｐ−１グルカゴン物質中のプロパノールの含量が高かったため、Ｋｄの決定は飽和結合の代わりに均一競合によって行った。Ｋｄは３ｎＭと推定され、全ての試験化合物についてＫｉ値の計算に使用した。

結合アッセイは、脂肪酸フリーの１％ＢＳＡ（ＩＣＮ）によって予めブロッキングした小麦麦芽アグルチニン（ＷＧＡ）ビーズによりシンチレーション近接アッセイ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて行われた。結合緩衝液は２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％の脂肪酸不含ＢＳＡ（ＩＣＮ）、０．００３％のＴｗｅｅｎ−２０、及びＥＤＴＡフリーのＲｏｃｈｅ社製Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓを含有させた。グルカゴン様ペプチド１（Ｇｌｐ−１）をＰＢＳに１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、３０μｌの分割量にして直ちに−８０℃で凍結した。上記グルカゴン様ペプチドの分割量を希釈して１時間以内に結合アッセイに使用した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解してＤＭＳＯ中で段階希釈した。１０μｌの希釈された化合物、又はＤＭＳＯを、Ｃｏｒｎｉｎｇ３６３２（９０μｌのアッセイ結合緩衝液又は非放射性グルカゴン様ペプチド１（ＮＳＢ、最終濃度１μＭ）を含む不透明で底が透明なアッセイプレート）に移した。５０μｌの１２５Ｉグルカゴン様ペプチド１（反応中最終濃度０．１５ｎＭ）、５０μｌの膜（ウエル当たり６００μｇ）、及び４０μｌのＷＧＡビーズ（ウエル当たり１５０μｇ）を加え、カバーをして逆さまにひっくり返して混合した。プレートを、室温で１４時間静置した後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａで読取った。

結果は化合物の存在下、特異的な１２５Ｉ−グルカゴン様ペプチド１結合のパーセントとして計算した。化合物の絶対ＥＣ５０用量を、付加化合物の用量に対する１２５Ｉ−グルカゴン様ペプチド１の特異的結合パーセントの非線形回帰によって誘導した。ＥＣ５０用量をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ Ｗ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８，１９７３）を用いてＫｉに変換した。

グルカゴン刺激によるｃＡＭＰ機能拮抗物質アッセイ

ｃＡＭＰ機能アッセイでは、上記ｈＧｌｕｃＲ結合アッセイのために分離された同一のクローニングしたヒトのグルカゴン受容体細胞系を使用した。細胞を、化合物の存在下のＥＣ８０用量のグルカゴン混合物で刺激した。細胞内に生成されたｃＡＭＰを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製の増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ、Ａｌｐｈａスクリーン（６７６０６２５Ｒ）を用いて定量した。簡潔には、細胞内のｃＡＭＰとキット由来のビオチン化ｃＡＭＰとで、抗ｃＡＭＰ抗体被覆アクセプター側ビーズとストレプトアビジンコーティングされたドナー側ビーズに対して結合を競合させる。細胞内のｃＡＭＰ濃度の増加にしたがい、アクセプター側ビーズ−ビオチン化ｃＡＭＰ−ドナー側ビーズ複合体が生じるため、シグナルが減少する。

グルカゴンを０．０１Ｎ ＨＣｌに１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、３０μｌの分割量にして直ちに−８０℃で凍結した。グルカゴンの分割量を希釈して１時間以内に機能アッセイに使用した。集密状態前の組織培養皿から酵素フリーの細胞分離溶液（特製培地５−００４−Ｂ）で細胞を採集した。細胞を低速で沈殿し、アッセイ緩衝液（Ｍｇ及びＣａ添加ＨＢＳＳ中、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ＧＩＢＣＯ、１４０２５−０９２）、０．１％の脂肪酸フリーのＢＳＡ（ＩＣＮ）を含む）で３回洗浄し、次いで希釈して１ｍＬ当たり２５０，０００細胞の最終濃度にした。化合物をＤＭＳＯ中に段階希釈し、次いで３倍濃度のグルカゴン及び３％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中に希釈した。グルカゴンのＥＣ８０を最大グルカゴン用量応答から決定し、グルカゴンが最大グルカゴン反応の８０％を引き起こす用量を表した。Ａｌｐｈａスクリーンキットからのビオチン化ｃＡＭＰ（最終量、ウエル当たり１単位）と３×ＩＢＭＸ（１５００μＭ）の混合物はアッセイ緩衝液中で調製した。

機能アッセイは、９６ウエル、低容量、白色、ポリスチレンのコスタープレート内で行った。ビオチン化ｃＡＭＰ／ＩＢＭＸ混合物、０．０２ｍＬを各ウエルに入れ、続いてグルカゴン用量応答ｃＡＭＰ標準曲線の、又は化合物／グルカゴン混合物の０．０２ｍＬを添加した。０．０２ｍＬの細胞（最終５０００個／ウエル）を添加して反応を開始した。室温で６０分後、０．０３ｍＬの溶解緩衝液［１０ｍＭヘペス、ｐＨ７．４、１％ＭＰ４０、及びＡｌｐｈａスクリーンキットからのアクセプター及びドナービーズをウエル当たり各１ユニット含有する０．０１％の脂肪酸フリーＢＳＡ（ＩＣＮ）］を加えて反応を停止した。溶解緩衝液の添加を緑色光の下で行い、検出ビーズの退色を防止した。プレートを（アルミ）箔で包み、室温に一晩放置して平衡状態にした。プレートをＰａｃｋａｒｄ ＦｕｓｉｏｎＴＭ装置で読み取った。

Ａｌｐｈａスクリーン単位を、ｃＡＭＰ標準曲線に基づきウエル当たりに生成されるｃＡＭＰのｐｍｏｌｅ値に変換した。化合物の存在下で生成したｃＡＭＰのｐｍｏｌｅ値を、グルカゴンのＥＣ８０用量のみによる最大反応に対するパーセンテージに変換した。各実験について、ｐｍｏｌｅのｃＡＭＰの５０％の反応を起こすに必要なグルカゴンの用量を決定した。このＥＣ５０用量を使用して、改変Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８，１９７３、Ｋｂ＝（化合物のＥＣ５０）／［１＋（使用したグルカゴンのｐＭ／ｐＭで表したグルカゴン用量応答のＥＣ５０）を用いて結果をＫｂに対して標準化した。

本明細書に記載の化合物を、本明細書に開示されるグルカゴン受容体（ｈＧｌｕｃＲ）結合アッセイで測定した場合、５０μＭ以下のＫｉ値を有することが好ましい。設けられている実施例は、５０μＭ未満のＫｉ値を有する。より好ましくは、本明細書に記載の化合物は本明細書に開示されるグルカゴン受容体（ｈＧｌｕｃＲ）結合アッセイで測定した場合、５μＭ以下、好ましくは５００ｎＭ以下、更により好ましくは１００ｎＭ以下のＫｉ値を有する。一般に、本明細書に記載の化合物はＧＬＰ−１受容体と比較してグルカゴン受容体に対してより高い親和性、好ましくはＧＬＰ−１受容体よりもグルカゴン受容体に対して１０〜１０，０００倍高い結合親和性を示すことが好ましい。

開示した化合物に関する結果を以下に記す。

上記より、当事者であれば本発明の本質的な特徴を理解し、本発明の技術的思想と範囲から逸脱することなく本発明を種々変更及び修正し、多様な用途及び状況に適応させることができる。
したがって、他の実施形態も又本発明の特許請求の範囲内とされる。

Claims (9)

1. 式Ｉにより構造的に表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩：
   

   

   （Ｉ）
   ［式中、
   Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｏ−ＣＨ₂−であり；
   Ｑ、Ｄ、Ｘ及びＴは独立に炭素又は窒素を表し、但しＱ、Ｄ、Ｘ及びＴのうちの２つ以下が窒素であり；
   Ｒ１は−水素、−ＯＨ又は−ハロゲンであり；
   Ｒ２は−水素又は−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基であり；
   Ｒ３及びＲ４は各々独立に−水素、−ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル基であり；
   Ｒ５及びＲ１４は独立に−水素、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−フェニル−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル基であり、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−フェニル−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル基は各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−ＣＯＯＲ１２、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂からなる群から各々独立に選択される１から３個の置換基によって任意に置換され、Ｒ５及びＲ１４は任意にそれらが結合する原子により４、５又は６員環を形成してもよく、それにより形成される環は１個又は２個の二重結合を任意に含んでもよく、最大４個のハロゲンにより任意に置換されてもよく；
   Ｒ６及びＲ７は各々独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキルであり、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−アリール、−ヘテロアリール、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキルは各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−ＣＯＯＲ１２、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂からなる群から独立に選択される１から３個の置換基により任意に置換され；
   Ｄが窒素のときはＲ６又はＲ７はＤに結合せず、Ｔが窒素のときはＲ６又はＲ７はＴに結合せず、Ｑが窒素のときはＲ６又はＲ７はＱに結合せず、Ｘが窒素のときはＲ６又はＲ７はＸに結合せず、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合する原子により６員環を任意に形成してもよく、それにより形成される環は２つ以下の酸素を任意に含んでもよく、更に、それにより形成される環は４つ以下のハロゲンにより任意に置換されてもよく；
   Ｒ８及びＲ９は各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ＣＦ₃、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂であり；−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−アリールオキシ基は各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−ＣＯＯＲ１２、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂からなる群から独立に選択される１から３個の置換基により任意に置換され；
   Ｒ１０は独立に−水素、−ハロゲン、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニルであり、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル、−アリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル、−ヘテロアリール−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル基が各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−ＣＯＯＲ１２、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂からなる群から各々独立に選択される１から３個の置換基により任意に置換され；
   Ｒ１１は各々独立に−水素又は
   

   

   （ジグザクのマークは、式ＩのＲ１１位置に結合する位置を表し、Ａ、Ｇ及びＥは独立に炭素又は窒素を表し、Ａ、Ｇ及びＥのうち２つまでが窒素であり；Ａが窒素のときはＲ８又はＲ９がＡに結合せず、Ｇが窒素のときはＲ８又はＲ９はＧに結合せず、Ｅが窒素のときはＲ８又はＲ９はＥに結合しない）；又は
   

   

   （ジグザクのマークは式ＩのＲ１１位置に結合する位置を表し、ｍは０、１、２、又は３の整数であり、ｍが０のときは（ＣＨ₂）ｍは結合であり、Ｄが窒素のときはＲ１１はＤに結合せず、Ｔが窒素のときはＲ１１はＴに結合せず、Ｑが窒素のときはＲ１１はＱに結合せず、Ｘが窒素のときはＲ１１はＸに結合しない）であり；
   Ｒ１２は各々独立に−水素、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基であり；
   Ｒ１３は各々独立に−水素、−ハロゲン、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル基であり、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル基は各々任意に−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃からなる群から独立に選択される置換基により一置換される］。
2. 式Ｉｂにより更に表される請求項１の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩：
   

   

   （Ｉｂ）
   ［式中、
   Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｏ−ＣＨ₂−であり；
   Ｑ、Ｄ及びＴは独立に炭素又は窒素を表し、Ｑ、Ｄ及びＴの２つ以下が窒素であり；
   Ｒ１は−水素又は−ＯＨであり；
   Ｒ２は−水素であり；
   Ｒ３及びＲ４は−水素であり；
   Ｒ５及びＲ１４は独立に−水素、−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル基であり；−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル基が１〜３個のハロゲンにより、各々任意に置換され；Ｒ５及びＲ１４は任意に４、５又は６員環をそれらが結合する原子と形成でき、それにより形成される環は１又は２個の二重結合を任意に含んでよく、最大３個のハロゲンにより任意に置換されてもよく；
   Ｒ６及びＲ７は独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル又は−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル基であり、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル又は−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル基が１〜３個のハロゲンにより各々任意に置換され；但しＤが窒素のときはＲ６又はＲ７はＤに結合せず、Ｔが窒素のときはＲ６又はＲ７はＴに結合せず、Ｑが窒素のときはＲ６又はＲ７はＱに結合せず、Ｒ６及びＲ７は６員環をそれらが結合する原子と任意に形成してもよく、それにより形成される環は最大２個の酸素原子を任意に含んでもよく、更にそれにより形成される環は最大４個のハロゲンにより任意に置換されてもよく；
   Ｒ８及びＲ９は各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ＣＦ₃、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂であり；ここに、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基は１から３個のハロゲンで各々任意に置換され；
   Ｒ１０は、独立に−水素であり；
   Ｒ１１は各々独立に−水素又は
   

   

   （ジグザクのマークは、式ＩのＲ１１位置に結合する位置を表し；Ａ、Ｇ及びＥは独立に炭素又は窒素を表し、Ａ、Ｇ及びＥのうち２つ以下が窒素であり；Ａが窒素のときはＲ８又はＲ９がＡに結合せず、Ｇが窒素のときはＲ８又はＲ９はＧに結合せず、Ｅが窒素のときはＲ８又はＲ９はＥに結合しない）であり；
   Ｒ１２は各々独立に−水素又は−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基である］。
3. 式Ｉｃにより更に表される請求項１の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩：
   

   

   （Ｉｃ）
   ［式中、
   Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｏ−ＣＨ₂−であり；
   Ｑ、Ｄ及びＴは炭素であり；
   Ｒ１は−水素であり；
   Ｒ２は−水素であり；
   Ｒ３及びＲ４は−水素であり；
   Ｒ５は水素であり；
   Ｒ１４は−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル基であり；−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルケニル、−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルキニル又は−（Ｃ₈−Ｃ₁₂）シクロアルキニル基は１〜３個のハロゲンにより、各々任意に置換され；
   Ｒ６及びＲ７は独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル又は−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル基であり、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル又は−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル基は１〜３個のハロゲンにより各々任意に置換され；Ｒ６及びＲ７は６員環をそれらが結合する原子と任意に形成してもよく、それにより形成される環は最大２個の酸素原子を任意に含んでもよく、更にそれにより形成される環は最大４個のハロゲンにより任意に置換されてもよく；
   Ｒ８及びＲ９は各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−ＣＮ、−ニトロ、−ハロ、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ＣＦ₃、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）₂、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ₂Ｒ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ１２又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ１２）₂であり；ここに、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基は１から３個のハロゲンで各々任意に置換され；
   Ｒ１０は独立に−水素であり；
   Ｒ１１は各々独立に
   

   

   （ジグザクのマークは、式ＩのＲ１１位置に結合する位置を表し；Ａ、Ｇ及びＥは独立に炭素又は窒素を表し、Ａ、Ｇ及びＥのうち２つまでが窒素であり；Ａが窒素のときはＲ８又はＲ９がＡに結合せず、Ｇが窒素のときはＲ８又はＲ９はＧに結合せず、Ｅが窒素のときはＲ８又はＲ９はＥに結合しない）であり；
   Ｒ１２は各々独立に−水素又は−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基である］。
4. Ｄ、Ｘ、Ｑ及びＴが炭素である、請求項１から２のいずれか一項記載の化合物。
5. Ａ、Ｇ及びＥが炭素である、請求項１から４のいずれか一項記載の化合物。
6. Ｙが−Ｏ−である、請求項３記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
7. Ｙが−Ｓ−である、請求項３記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
8. 式：
   

   

   で示される請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
9. 請求項１から８のいずれか一項記載の化合物及び薬理学的に許容できる担体を含む医薬組成物。