JP2008530102A - グルカゴン受容体アンタゴニストとしての置換チオフェン誘導体、その調製及び治療への使用 - Google Patents
グルカゴン受容体アンタゴニストとしての置換チオフェン誘導体、その調製及び治療への使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2005年2月11日に出願された米国仮特許出願第60/65249号の優先権を主張する。
本発明はグルカゴン受容体へのグルカゴンの作用のアンタゴニスト、又はグルカゴン受容体の逆アゴニストである化合物、及びそれらを含む医薬組成物、及びヒト又は動物体の治療への該化合物及び組成物の使用に関する。本発明はまた、中間体、並びにグルカゴンアンタゴニスト、逆アゴニスト及びそれらを含む医薬組成物の調製方法に関する。本発明の化合物は、グルカゴン受容体への高い親和性及び選択的な結合を示すため、グルカゴン受容体の調節に反応した障害(例えば糖尿病及び他のグルカゴンに関連する代謝異常など)の治療において有用である。
及びその薬理学的に許容できる塩を提供する。YはO−、−S−又は−O−CH2−であり、Q、D、X及びTは独立に炭素又は窒素を表し、但しQ、D、X及びTのうちの2つ以内が窒素であり、R1は水素、−OH又は−ハロゲンであり、R2は水素又は(C1−C3)アルキル基であり、R3及びR4は各々独立に−水素、−ハロゲン、−CN、−(C1−C7)アルコキシ、−(C1−C7)アルキル又は(C2−C7)アルケニル基であり、R5及びR14は独立に−水素、−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−(C1−C12)アルキル、−フェニル−(C3−C12)シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C12)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−アリール−(C2−C10)アルケニル、−ヘテロアリール−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−(C8−C12)シクロアルキニル、−アリール−(C2−C12)アルキニル又は−ヘテロアリール−(C2−C12)アルキニル基であり、−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−(C1−C12)アルキル、−フェニル−(C3−C12)シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C12)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C12)アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−アリール−(C2−C10)アルケニル、−ヘテロアリール−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−(C8−C12)シクロアルキニル、−アリール−(C2−C12)アルキニル又は−ヘテロアリール−(C2−C12)アルキニル基は各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−COOR12、−(C1−C7)アルコキシル、−(C3−C7)シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2−NR12C(O)R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12及び−S(O)2N(R12)2からなる群から各々独立に選択される1から3個の置換基によって任意に置換され、R5及びR14は任意にそれらが結合する原子により4、5又は6員環を形成してもよく、それにより形成される環は1個又は2個の二重結合を任意に含んでもよく、最大4個のハロゲンにより任意に置換されてもよく、R6及びR7は独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−CN、−(C1−C7)アルコキシル基、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル又は(C3−C7)ヘテロシクロアルキル基であり、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルコキシ、−アリール、−ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C3−C7)ヘテロシクロアルキルは各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−COOR12、−(C1−C7)アルコキシル、−(C3−C7)シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−C(O)NR12R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12及びS(O)2N(R12)2からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により任意に置換され、Dが窒素のときはR6又はR7はDに結合せず、Tが窒素のときはR6又はR7はTに結合せず、Qが窒素のときはR6又はR7はQに結合せず、Xが窒素のときはR6又はR7はXに結合せず、R6及びR7はそれらが結合する原子により6員環を任意に形成してもよく、それにより形成される環は2つ以下の酸素を任意に含んでもよく、更に、それにより形成される環は4つ以下のハロゲンにより任意に置換されてもよく、R8及びR9は各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−CN、−ニトロ、−ハロ、−(C1−C7)アルキル、−CF3、−(C1−C7)アルコキシル、−(C3−C7)シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C7)アルキル、−アリールオキシ、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12又はS(O)2N(R12)2であり、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルコキシル、−(C3−C7)シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C7)アルキル、−アリールオキシ基は各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−COOR12、−(C1−C7)アルコキシル、−(C3−C7)シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−C(O)NR12R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12及びS(O)2N(R12)2からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により任意に置換され、R10は独立に−水素、−ハロゲン、−(C1−C12)アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C7)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−アリール−(C2−C10)アルケニル、−ヘテロアリール−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−(C8−C12)シクロアルキニル、−アリール−(C2−C12)アルキニル又は−ヘテロアリール−(C2−C12)アルキニル基であり、−(C1−C12)アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C7)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−アリール−(C2−C10)アルケニル、−ヘテロアリール−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−(C8−C12)シクロアルキニル、−アリール−(C2−C12)アルキニル、−ヘテロアリール−(C2−C12)アルキニル基が各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ−(C1−C7)アルキル−(C1−C7)アルキル−COOR12−(C1−C7)アルコキシル−(C3−C7)シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−C1−C7アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12SO2 R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12及びS(O)2N(R12)2からなる群から各々独立に選択される1から3個の置換基により任意に置換され、R11は各々独立に−水素又は
Yは−O−、−S−又はO−CH2−であり、Q、D及びTは独立に炭素又は窒素を表し、Q、D及びTの2つ以下が窒素であり、R1は水素又は−OHであり、R2は水素であり、R3及びR4は各々独立に−水素又はハロゲンであり、R5及びR14は独立に−水素、−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルキニル又は(C8−C12)シクロアルキニル基であり、−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルキニル又は(C8−C12)シクロアルキニル基が1〜3個のハロゲンにより、各々任意に置換され、R5及びR14は任意に4、5又は6員環をそれらが結合する原子と形成でき、それにより形成される環は1又は2個の二重結合を任意に含んでよく、最大3個のハロゲンにより任意に置換されてもよく、R6及びR7は独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−CN、−(C1−C7)アルコキシ、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル又は(C3−C7)ヘテロシクロアルキル基であり、−(C1−C7)アルコキシ、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル又は−(C3−C7)ヘテロシクロアルキル基が1〜3個のハロゲンにより各々任意に置換され、但しDが窒素のときはR6又はR7はDに結合せず、Tが窒素のときはR6又はR7はTに結合せず、Qが窒素のときはR6又はR7はQに結合せず、R6及びR7は6員環をそれらが結合する原子と任意に形成してもよく、それにより形成される環は最大2個の酸素原子を任意に含んでもよく、更にそれにより形成される環は最大4個のハロゲンにより任意に置換されてもよく、R8及びR9は各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−CN、−ニトロ、−ハロ、−(C1−C7)アルキル、−CF3、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12又はS(O)2N(R12)2であり、式中−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル基は1から3個のハロゲンで各々任意に置換され、R10は、独立に−水素であり、R11は各々独立に−水素又は
Yは−O−、−S−又はO−CH2−であり、Q、D及びTは独立に炭素又は窒素を表し、Q、D及びTの2つ以下が窒素であり、R1は水素又は−OHであり、R2は水素であり、R3及びR4は水素であり、R5及びR14は独立に−水素、−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルキニル又は(C8−C12)シクロアルキニル基であり、−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルキニル又は(C8−C12)シクロアルキニル基が1〜3個のハロゲンにより、各々任意に置換され、R5及びR14は任意に4、5又は6員環をそれらが結合する原子と形成でき、それにより形成される環は1又は2個の二重結合を任意に含んでよく、最大3個のハロゲンにより任意に置換されてもよく、R6及びR7は独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−CN、−(C1−C7)アルコキシ、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル又は(C3−C7)ヘテロシクロアルキル基であり、−(C1−C7)アルコキシ、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル又は−(C3−C7)ヘテロシクロアルキル基が1〜3個のハロゲンにより各々任意に置換され、但しDが窒素のときはR6又はR7はDに結合せず、Tが窒素のときはR6又はR7はTに結合せず、Qが窒素のときはR6又はR7はQに結合せず、R6及びR7は6員環をそれらが結合する原子と任意に形成してもよく、それにより形成される環は最大2個の酸素原子を任意に含んでもよく、更にそれにより形成される環は最大4個のハロゲンにより任意に置換されてもよく、R8及びR9は各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−CN、−ニトロ、−ハロ、−(C1−C7)アルキル、−CF3、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12又はS(O)2N(R12)2であり、式中−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル基は1から3個のハロゲンで各々任意に置換され、R10は、独立に−水素であり、R11は各々独立に−水素又は
Yは−O−、−S−又はO−CH2−であり、Q、D及びTは炭素であり、R1は水素であり、R2は水素であり、R3及びR4は水素であり、R5は水素であり、R14は−水素、−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルキニル又は(C8−C12)シクロアルキニル基であり、−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルキニル又は(C8−C12)シクロアルキニル基が1〜3個のハロゲンにより、各々任意に置換され、R6及びR7は独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−CN、−(C1−C7)アルコキシ、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル又は(C3−C7)ヘテロシクロアルキル基であり、−(C1−C7)アルコキシ、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル又は−(C3−C7)ヘテロシクロアルキル基が1〜3個のハロゲンにより各々任意に置換され、但しDが窒素のときはR6又はR7はDに結合せず、Tが窒素のときはR6又はR7はTに結合せず、Qが窒素のときはR6又はR7はQに結合せず、R6及びR7は6員環をそれらが結合する原子と任意に形成してもよく、それにより形成される環は最大2個の酸素原子を任意に含んでもよく、更にそれにより形成される環は最大4個のハロゲンにより任意に置換されてもよく、R8及びR9は各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−CN、−ニトロ、−ハロ、−(C1−C7)アルキル、−CF3、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12又はS(O)2N(R12)2であり、式中−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル基は1から3個のハロゲンで各々任意に置換され、R10は独立に−水素であり、R11は各々独立に
1.式(II)の化合物又は薬理学的に許容できる塩である。
Q、D、X、T及びR1−R14は本明細書に記載のように定義される。
2.式(III)の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
Q、D、X、T及びR1−R14が本明細書に記載のように定義される。
3.式(IV)の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
Q、D、X、T及びR1−R14は本明細書に記載のように定義される。他の実施態様には、以下のような式I〜IVの化合物が含まれる。
4.Yは−O−である。
5.Yは−S−である。
6.Yは−O−CH2−である。
7.R1は−水素、−OH又は−ハロゲンである。
8.R1は水素である。
9.R1は−OHである。
10.R1はハロゲンである。
11.R2は−水素又は(C1−C3)アルキル基である。
12.R2は水素である。
13.R2は−(C1−C3)アルキル基である。
14.R3は−水素、−ハロゲン、−CN、アルコキシ−(C1−C7)−(C1−C7)アルキル又は(C2−C7)アルケニル気である。
15.R3は水素、又は、−ハロゲンである。
16.R4は−水素、−ハロゲン、−CN、アルコキシ−(C1−C7)−(C1−C7)アルキル又は(C2−C7)アルケニル基である。
17.R4は水素、又は、−ハロゲンである。
18.R5及びR14は独立に−水素、−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−(C1−C12)アルキル、−フェニル−(C3−C12)シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C12)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−アリール−(C2−C10)アルケニル、−ヘテロアリール−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−(C8−C12)シクロアルキニル、−アリール−(C2−C12)アルキニル又は−ヘテロアリール−(C2−C12)アルキニル基であり、−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−(C1−C12)アルキル、−フェニル−(C3−C12)シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C12)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C12)アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−アリール−(C2−C10)アルケニル、−ヘテロアリール−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−(C8−C12)シクロアルキニル、−アリール−(C2−C12)アルキニル又は−ヘテロアリール−(C2−C12)アルキニル基は各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−COOR12、−(C1−C7)アルコキシル、−(C3−C7)シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12及び−S(O)2N(R12)2からなる群から各々独立に選択される1から3個の置換基によって任意に置換され、
19.R5及びR14は独立に−水素、−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−(C1−C12)アルキル、−フェニル−(C3−C12)シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C12)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−アリール−(C2−C10)アルケニル、−ヘテロアリール−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−(C8−C12)シクロアルキニル、−アリール−(C2−C12)アルキニル又は−ヘテロアリール−(C2−C12)アルキニル基であり、−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−(C1−C12)アルキル、−フェニル−(C3−C12)シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C12)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C12)アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−アリール−(C2−C10)アルケニル、−ヘテロアリール−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−(C8−C12)シクロアルキニル、−アリール−(C2−C12)アルキニル又は−ヘテロアリール−(C2−C12)アルキニル基であり、R5及びR14は任意にそれらが結合する原子により4、5又は6員環を形成してもよく、それにより形成される環は1個又は2個の二重結合を任意に含んでもよく、最大4個のハロゲンにより任意に置換されてもよい。
20.R5及びR14は独立に−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−(C1−C12)アルキル、−フェニル−(C3−C12)シクロアルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルキニル又は−(C8−C12)シクロアルキニル基であり、任意にR5及びR14がそれらが結合する原子と4、5又は6員環を形成してもよく、そのように形成される環は1又は2個の二重結合を任意に含んでもよく、最大4個のハロゲンにより任意に置換されてもよい。
21.R5及びR14は独立に−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルキニル又は−(C8−C12)シクロアルキニル基であり、任意にR5及びR14がそれらが結合する原子と4、5又は6員環を形成してもよく、そのように形成される環は1または2つの二重結合を任意に含んでもよく、最大4個のハロゲンにより任意に置換されてもよい。
22.R6及びR7は独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−CN、−(C1−C7)アルコキシル基、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル又は(C3−C7)ヘテロシクロアルキル基であり、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルコキシ、−アリール、−ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C3−C7)ヘテロシクロアルキルは各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−COOR12、−(C1−C7)アルコキシル、−(C3−C7)シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−C(O)NR12R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12及びS(O)2N(R12)2からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により任意に置換され、Dが窒素のときはR6又はR7はDに結合せず、Tが窒素のときはR6又はR7はTに結合せず、Qが窒素のときはR6又はR7はQに結合せず、Xが窒素のときはR6又はR7はXに結合せず、R6及びR7はそれらが結合する原子により6員環を任意に形成してもよく、それにより形成される環は2つ以下の酸素を任意に含んでもよく、更に、それにより形成される環は4つ以下のハロゲンにより任意に置換されてもよい。
23.R6及びR7が独立に−ハロゲン、−ヒドロキシ、−CN、−(C1−C7)アルコキシ、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−アリール、−ヘテロアリール−(C3−C7)シクロアルキル、−(C3−C7)ヘテロシクロアルキル基であり、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルコキシ、−アリール、−ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C3−C7)ヘテロシクロアルキル基が各々任意に、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ−(C1−C7)アルキル−(C1−C7)アルキル−COOR12、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−C(O)NR12R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12及びS(O)2N(R12)2からなる基から独立に選択される1から3個の置換基により置換され、Dが窒素のときはR6又はR7はDに結合せず、Tが窒素のときはR6又はR7はTに結合せず、Qが窒素のときはR6又はR7はQに結合せず、Xが窒素のときはR6又はR7はXに結合せず、R6及びR7はそれらが結合する原子により6員環を任意に形成してもよく、それにより形成される環は2つ以下の酸素を任意に含んでもよく、更に、それにより形成される環は4つ以下のハロゲンにより任意に置換されてもよい。
24.R6及びR7が各々独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−CN、−(C1−C7)アルコキシ、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル基であり、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルコキシ、−アリール、−ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C3−C7)ヘテロシクロアルキルであり、Dが窒素のときはR6又はR7はDに結合せず、Tが窒素のときはR6又はR7はTに結合せず、Qが窒素のときはR6又はR7はQに結合せず、Xが窒素のときはR6又はR7はXに結合しない。
25.R8及びR9が各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−CN、−ニトロ、−ハロ、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C7)アルキル、−アリールオキシ、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12及びS(O)2N(R12)2であり、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C7)アルキル、−アリールオキシ基が各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−COOR12、−(C1−C7)アルコキシル、−(C3−C7)シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−C(O)NR12R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12及びS(O)2N(R12)2からなる群から独立に選択される、1から3個の置換基により任意に置換される。
26.R8及びR9が各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−CN、−ニトロ、−ハロ、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12及びS(O)2N(R12)2であり、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキルが各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−COOR12、−(C1−C7)アルコキシル、−(C3−C7)シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−C(O)NR12R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12及びS(O)2N(R12)2からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により任意に置換される。
27.R8及びR9が各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−CN、−ニトロ、−ハロ、−(C1−C7)アルキル、−CF3、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12及びS(O)2N(R12)2である。
28.R10が独立に−水素、−ハロゲン、−(C1−C12)アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C7)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−アリール−(C2−C10)アルケニル、−ヘテロアリール−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−(C8−C12)シクロアルキニル、−アリール−(C2−C12)アルキニル、−ヘテロアリール−(C2−C12)アルキニル基であり、−(C1−C12)アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C7)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−アリール−(C2−C10)アルケニル、−ヘテロアリール−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−(C8−C12)シクロアルキニル、−アリール−(C2−C12)アルキニル、−ヘテロアリール−(C2−C12)アルキニル基が各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−(C1−C7)アルキル−(C1−C7)アルキル−COOR12−(C1−C7)アルコキシル−(C3−C7)シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−C1−C7アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12SO2、R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12及びS(O)2N(R12)2からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により任意に置換される。
29.R10が−水素、−ハロゲン、−(C1−C12)アルキル、−シクロアルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−アリール−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−(C8−C12)シクロアルキニル基である。
30.R10が−水素、−ハロゲン、−(C1−C12)アルキル基である。
31.R10が−Hである。
32.R11が各々独立に−H又は
33.A、G及びEは炭素である。
34.A、G又はEのうちの1つは窒素である。
35.A、G又はEのうちの2つは窒素である。
36.R12は各々独立に−水素、−(C1−C7)アルキル基である。
37.R13は各々独立に−水素、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル、−CF3、−OCF3又は(C2−C7)アルケニル基であり、−(C1−C7)アルキル、−(C2−C7)アルケニル基は各々任意に−CF3及び−OCF3からなる群から独立に選択される置換基により一置換される。
38.Q、D、X及びTのうちの2つ以下が窒素であるときは、Q、D、X及びTは独立に炭素又は窒素を表す。
39.D、Q、X及びTは炭素である。
40.Xは炭素であり、R11はXと結合する。
41.Dは炭素であり、R11はDと結合する。
42.Xは炭素であり、R11はXと結合し、R11は以下からなる群から選択される。
44.Xは炭素であり、R11はXに結合し、R11は以下からなる群から選択される。
46.Xは炭素であり、R11はXに結合し、R11は以下からなる群から選択される。
48.Xは炭素であり、R11はXに結合し、R11は以下からなる群から選択される。
50.Xは炭素であり、R11はXに結合し、R11は以下からなる群から選択される。
52.Xは炭素であり、R11はXに結合し、R11は以下からなる群から選択される。
54.D、X、Q又はTの1つは窒素である。
55.Dは窒素である。
56.Xは窒素である。
57.Qは窒素である。
58.Tは窒素である。
59.D、X、Q及びTのうち2つは窒素である。
60.D及びTは窒素である。
61.Q及びXは窒素である。
62.mは、0、1、2又は3である。
63.(CH2)mは結合である。
64.(CH2)mは−CH2−である。
選択的に哺乳類の血糖レベルを低下させる方法、哺乳類の高血糖症を阻害する方法、哺乳類の糖尿病及び他のグルカゴン関連の代謝異常の治療方法であって、この種の処置を必要とする哺乳類にグルカゴン受容体を阻害するのに十分な量の、式I〜IVの化合物(またはその製薬塩)、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。更にまた、式I〜IVの化合物は、グルカゴン受容体の欠陥を有する患者を同定するための診断薬として、及び胃酸分泌を増加させグルカゴン投与による腸の蠕動低下を回復させる治療薬として適用しうる。
表記
表記
一般スキーム
により調製できる。
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−エチル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
5−アセチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
5−アセチル−チオフェン−2−カルボン酸(1g、5.88mmol)のDMF(24mL)溶液を、炭酸カリウム(813mg、5.88mmol)、次いでヨウ化メチル(0.368mL、5.88mmol)で処理し、室温で60時間撹拌した。反応混合物を二回酸性化し、酢酸エチルで抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで酢酸エチル抽出し、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥した。更にフィルター濾過し、濃縮し5−アセチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(653mg)を得た。
工程B
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−エチル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
5−アセチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(650mg、3.53mmol)のTHF(35mL)溶液を、N2雰囲気下で0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(54mg、1.44mmol)で処理し、室温に加温し、一晩撹拌した。水性バッファ(pH=7)で反応をクエンチし、酢酸エチルで二回抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルに通し、0%〜60%の酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出し、目的化合物(535mg)を得た。
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
5−ホルミル−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
ジイソプロピルアミン(0.588mL、60mmol)のTHF(20mL)溶液をN2下で−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン(1.66mL)中、2.5M)で処理した。次いで混合物を10分間0℃で加温し、−78℃に冷却し、THF(12mL)のチオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(0.5g、3.2mmol)の溶液を滴下して処理し、5分撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(0.324mL、4.16mmol)を次いで添加し、反応温度を室温に加温し、一晩撹拌した。水性バッファ(pH=7)を添加し、生成物を酢酸エチル(3×)で抽出した。複合有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られる残余物をシリカゲルに通し、0%〜40%の酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出して5−ホルミル−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(325mg)を得た。
工程B
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
5−ホルミル−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(136mg、0.739mmol)のTHF(7.4mL)溶液を、N2下で0℃に冷却し、臭化エチルマグネシウム(Et2O中3.0M、0.271mL、0.813mmol)で処理し、室温に加温し、一晩撹拌した。反応液を次いで酸性化し、酢酸エチル(2×)で抽出し、乾燥し、フィルター濾過し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、0%から40%まで酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出し目的化合物(81mg)を得た。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−ブチル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−ヘキシル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−(シクロヘキシルヒドロキシメチル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
実質的に同様の方法で以下の化合物を調製した。
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−エチル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−ブチル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−ペンチル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−オクチル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−3−クロロ−5−(1−ヒドロキシ−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチル)−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル
(R,S)−4−クロロ−5−(1−ヒドロキシ−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
4,5−ジクロロ−チオフェン−2−カルボン酸
−78℃のi−Pr2NH(1.80mL、12.9mmol)のTHF(65mL)溶液を、n−BuLi(7.8mL、1.6M、12.5mmol)で処理した。溶液を10分間0℃に加温し、−78℃に再度冷却した。2,3−ジクロロチオフェン(2.00g、13.1mmol)のTHF(3.0mL)溶液を滴下して添加し、生成した溶液を40分間撹拌し、無水のCO2(g)で溶液をバブリングした。反応液を室温で加温し、1N HCl(25mL)により酸性化し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。複合抽出物は、MgSO4を通じて乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体として4,5−ジクロロ−チオフェン−2−カルボン酸(1.94g、75%)を得た。MS(ES):197.0[M+H]+。
工程B
4−クロロ−5−(1−ヒドロキシ−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
−53℃の4,5−ジクロロ−チオフェン−2−カルボン酸のTHF(25mL)の溶液を、LiHMDS(2.5mL、1MのTHF)で処理し、次いで10分間−78℃に冷却した。tert−ブチルリチウム(3.2mL、ペンタン中1.7M、5.4mmol)を12分間滴下して添加し、次いでプロパナール(0.25mL、3.4mmol)で処理した。5分後に、反応液を室温で加温し、一晩撹拌した。次いで反応混合物はを1N HCl(10mL)により酸性化し、EtOAc(25mL×3)で抽出した。複合有機抽出液をMgSO4を通じて乾燥し、濾過し、濃縮し、茶色のシロップ状物(0.280g)として粗4−クロロ−5−(1−ヒドロキシ−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸を得、それを更なる精製を行わず次の工程に用いた。
5−(1−エチル−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
2−エチル−2−チオフェン−2−イル−酪酸メチルエステル
チオフェン−2−イル−酢酸メチルエステル(3.00g、19.2mmol)とDMF(85mL)の0℃の混合物を、NaHで処理した(1.71g、42.8mmol、鉱油中60%で分散)。5分後に、ヨードエタン(3.5mL、43.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で加温し、一晩撹拌した。混合物を冷却した水槽で冷却し、H2O(150mL)により急冷した。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。複合抽出物をMgSO4を通じて乾燥してH2O(塩水)で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、0%〜50%のEtOAcの勾配を用いてヘキサン溶出し、淡黄色の油状物として2−エチル−2−チオフェン−2−イル−酪酸メチルエステルを得た(3.67g、909%、)。
工程B
2−エチル−2−チオフェン−2−イル−ブタン−1−オール
0℃のCH2Cl2(85mL)の2−メチル−2−チオフェン−2−イル−プロピオン酸メチルエステル(3.66g、17.2mmol)の溶液を、ジイソブチルアルミニウムヒドライド(Dibal−H、PhMe中1.0M、38.0mL、384.0mmol)で処理し、一晩室温で加温した。反応混合物を慎重に1N酒石酸(100mL)に注入し、3日撹拌した。層を分離させ、水性層をCH2Cl2(100mL)で抽出した。複合抽出物をMgSO4を通じて乾燥し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、0%〜75%のEtOAcの勾配を用いてヘキサン溶出し、ピンクの油状物として2−エチル−2−チオフェン−2−イル−ブタン−1−オール(2.87g、90%)を得た。
工程C
5−(1−エチル−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸
2−エチル−2−チオフェン−2−イル−ブタン−1−オール(2.87g、15.6mmol)のTHF(100mL)溶液を−78℃に冷却し、10分以上t−BuLi(ペンタン中1.7M、19.3mL、32.8mmol)を滴下して処理した。20分間撹拌した後に、CO2(g)で溶液を3分間バブリングした。次いで溶液を室温で加温し、一晩撹拌した。反応液を1N HCl(35mL)により酸性化した。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。複合抽出物をMgSO4を通じて乾燥し、濾過し、濃縮した。残余物をC18樹脂上へロードし、15%〜100%のMeCNの勾配を用いてH2O溶出し、白色固体として5−(1−エチル−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(0.7471g、21%)を得た。MS(ES):227.1[M−H]-。
工程D
5−(1−エチル−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
5−(1−エチル−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸(0.750g、3.28mmol)のDMF(16.0mL)溶液を、K2CO3(0.684g、6.00mmol)、ヨウ化メチル(0.27mL、4.34mmol)で処理し、一晩室温で撹拌した。
混合物をH2O(30mL)に注入し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。複合抽出物をMgSO4を通じて乾燥してH2O(塩水)で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、0%〜75%のEtOAcの勾配を用いてヘキサン溶出し、澄んだシロップ状物として5−(1−エチル−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(0.571g、72%)を得た。MS(ES):243.2[M+H]+。
実質的に同様の方法で以下の化合物を調製した。
(R,S)−5−(1−ヒドロキシメチル−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
5−ホルミル−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
ジイソプロピルアミン(0.588mL、60mmol)のTHF(20mL)溶液を、N2下で−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン(1.66mL)中2.5M)で処理した。次いで混合物を10分間0℃で加温し、−78℃へ再度冷却し、チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(0.5g、3.2mmol)のTHF(12mL)溶液で滴下して処理し、5分撹拌した。次いでN,N−ジメチルホルムアミド(0.324mL、4.16mmol)を添加し、反応液を室温に加温し、一晩撹拌した。水性バッファ(pH=7)を添加し、生成物を酢酸エチル(3×)で抽出した。複合有機層を、乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、0%から40%まで酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出し、5−ホルミル−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(325mg)を得た。
工程B
臭化3,3−ジメチルブチルマグネシウム
オーブン乾燥したフラスコ中で、マグネシウム(1.82g、75mmol)のTHF(40mL)中の懸濁液(回転)を分子ヨウ素(254mg、1mmol)で処理した。この混合物に調整した分液漏斗から3,3−ジメチルブチル臭化物(7.14mL、50mmol)のTHF(10mL)溶液を20滴添加した。生成した混合物を加熱して還流し、その後残留する3,3−ジメチルブチル臭化物溶液を添加した。反応混合物を1時間還流させ、室温に冷却し、3,3−ジメチルブチルマグネシウム臭化物のTHF(50mmol)中の1.0Mの溶液として用いた。
工程C
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
5−ホルミル−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(3.12g、16.9mmol)のTHF(169mL)溶液を、N2下で0℃に冷却し、3,3−ジメチルブチルマグネシウム臭化物(THF中1.0M、16.9mL、16.9mmol)で処理し、室温に加温し、一晩撹拌した。次いで反応液を酸性化し、酢酸エチル(2×)で抽出し、乾燥し、フィルター濾過し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、0%から60%まで酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出し、目的化合物(730mg)を得た。
2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−オール
4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−オール
4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−オール
6−(4−tert−ブチル−フェニル)−ピリジン−3−オール
6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−オール
4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−チオール
ジメチル−チオカルバミン酸のO−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イル)エステル
4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−オール(10g、37.3mmol)のジオキサン(157ml)溶液中に、4−ジメチルアミノピリジン(476mg、3.9mmol)、トリエチルアミン(10mL、78.6mmol)及びジメチルチオカルバモイルクロライド(6.1g、49.1mmol)を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水に分割した。水性層を酢酸エチルにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濃縮し、生成した残余物をシリカゲルに通し、20%酢酸エチルのヘキサン溶液を用いて溶出し、ジメチル−チオ・カルバミン酸のO−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イル)エステル(12.2g)を得た。
工程B
ジメチル−チオカルバミン酸のS−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イル)エステル
ジメチル−チオカルバミン酸のO−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イル)エステル(12.1g、35.4mmol)のをテトラデカン中懸濁液(80mL)で16時間、245℃で加熱した。室温に冷却した後、固体沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、40℃で真空乾燥した。生成した残余物をシリカゲルに通し、0%から60%まで酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出し、ジメチル−チオカルバミン酸のS−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イル)エステル(8.86g)を得た。
工程C
4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−チオール
ジメチル−チオカルバミン酸のS−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イル)のエステル(8.8g、25.8mmol)のメタノール(65mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(1.39g、25.8mmol)を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を5N HClにより中和し、1/3体積に濃縮し、塩水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。水性層をジクロロメタンにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、0%〜50%の酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出し、目的化合物(5.84g)を得た。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−チオール
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(±)−5−(1−ヒドロキシエチル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(0.402g、2.01mmol)、2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−オール(0.593g、2.23mmol)及びPPh3(0.798g、3.04mmol)の混合物をトルエン(20mL)に溶解し、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP、0.763g、3.02mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物が均一になるまでMeOHで希釈し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、0%〜40%の酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出し、澄んだシロップ状物として(±)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(0.638g、71%)を得た。MS(ES):447.3[M−H]-。
工程B
(R,S)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボン酸
(±)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボン酸のエチルエステル(0.636g、1.42mmol)のTHF(14mL)中混合物に、水酸化リチウム(1N水溶液、14mL)を添加した。混合物を70℃で加温し、一晩撹拌した。反応混合物を1N HCl(15mL)により酸性化し、酢酸エチル(25mL×3)で抽出し、MgSO4を通じて乾燥し、濃縮し、白いフォーム状物として(±)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボン酸(0.552g、92%)を得た。MS(ES):419.2[M−H]-。
工程C
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(±)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボン酸(0.545g、1.30mmol)、3−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(0.199g、1.43mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾールのDMF(13.0mL)の水和物(HOBt、0.217g、1.60mmol)混合物に、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.67mL、3.84mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、0.330g、1.72mmol)を添加し、一晩撹拌した。反応混合物をH2O(25mL)に注入し、EtOAc(25mL×3)で抽出した。複合有機抽出液をMgSO4を通じて乾燥し、H2O(塩水)で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、0%〜75%の酢酸エチル勾配を有するヘキサンを使用して溶出し、白いフォーム状物として(±)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(0.490g、75%)を得た。MS(ES):504.3[M−H]-。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
(R,S)−3−({5−[2−メチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[3−メチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−オクチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({3−クロロ−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({3−クロロ−5−[1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[2−メチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4−ヨード−3,5−ジメチル−フェノキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4−ヨード−3,5−ジメチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4−ヨード−3,5−ジメチル−フェノキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
5−[2−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
2−メチル−2−チオフェン−2−イル−プロピオン酸メチルエステル
0℃のチオフェン−2−イル−酢酸メチルエステル(2.001g、12.81mmol)のDMF(40mL)中混合物をNaH(鉱油中の60%分散、1.144g、28.60mmol)で処理した。2分後にヨウ化メチル(1.93mL、31.00mmol)を添加した。反応混合物を室温で加温し、一晩撹拌した。混合物を冷水浴において冷却し、H2O(40mL)でクエンチした。混合物を更にH2O(40mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。H2O(塩水)により複合抽出物を洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、0%〜40%のEtOAcの勾配を用いてヘキサン溶出し、澄んだ油状物として2−メチル−2−チオフェン−2−イル−プロピオン酸メチルエステル(2.107g、89%)を得た。
工程B
2−メチル−2−チオフェン−2−イル−プロパン−1−オール
0℃の2−メチル−2−チオフェン−2−イル−プロピオン酸メチルエステル(2.085g、11.32mmol)のCH2Cl2(55mL)溶液を、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(Dibal−H、PhMe中1.0M、24.0mL、24.0mmol)で処理し、4分後に室温に加温した。1.5h後、反応混合物を0℃に冷却し、1N酒石酸(50mL)により急冷し、2日間撹拌した。層分離させ、水性層をCH2Cl2(1×50mL)で抽出した。複合抽出物をMgSO4を通じて乾燥し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、0%〜75%のEtOAcの勾配を用いてヘキサン溶出し、澄んだ油状物として2−メチル−2−チオフェン−2−イル−プロパン−1−オール(1.494g、84%)を得た。
工程C
5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−チオフェン−2−カルボン酸
2−メチル−2−チオフェン−2−イル−プロパン−1−オール(1.481g、9.476mmol)のTHF(70mL)溶液を−78℃に冷却し、14分以上t−BuLi(ペンタン中1.7M、11.7mL、19.9mmol)を滴下して処理した。15分間撹拌した後に、CO2(g)で5分間溶液をバブリングした。次いで溶液を室温で加温し、一晩撹拌した。反応液をH2Oで希釈し、1N HCl(20mL)に注入した。混合物をEtOAc(50mL(2×25mL))で抽出した。複合抽出物をMgSO4を通じて乾燥し、フィルターに通し、濃縮した。残余物をC18上へロードし、15%〜100%のMeCNの勾配を用いてH2O溶出し、白色固体として5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−チオフェン−2−カルボン酸(0.511g、27%)を得た。MS(ES):199.0[M−H]-。
工程D
5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−チオフェン−2−カルボン酸(0.495g、2.47mmol)のDMF(12.0mL)溶液を、K2CO3(0.515g、3.73mmol)、ヨウ化メチル(0.23mL、3.69mmol)で処理し、一晩室温で撹拌した。混合物をH2O(25mL)に注入し、EtOAc(25mL×3)で抽出した。複合抽出物をMgSO4を通じて乾燥し、H2O(塩水)で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、0%〜75%のEtOAcの勾配を使用してヘキサン溶出し、5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(0.439g、83%)を得た。MS(ES):215.1[M+H]+。
工程E
5−[2−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(0.436g、2.04mmol)、2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−オール(0.596g、2.24mmol)及びPPh3(0.793g、3.02mmol)の混合物をトルエン(20mL)に溶解し、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP、0.763g、3.02mmol)で処理し、80℃で一晩撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、均一になるまでMeOHで希釈し、凝集した。残余物をシリカゲル上へロードし、0%〜40%の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、5−[2−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(0.394g、42%)を得た。MS(ES):463.3[M+H]+。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−1−エチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
5−[1−アリル−1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−ブト−3−エニル]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
3−({5−[1−アリル−1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−ブト−3−エニル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
5−[1−アリル−1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−ブト−3−エニル]−チオフェン−2−カルボン酸
5−[1−アリル−1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−ブト−3−エニル]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(0.186g、0.361mmol)のTHF(4.0mL)の溶液を、LiOH(1N水溶液、4.0mL、4.0mmol)で処理し、70℃で加温し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、HCl(1N水溶液、4.2mL)により酸性化し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。複合抽出物をMgSO4通じて乾燥し、フィルターに通し、濃縮し、白いフォーム状物として5−[1−アリル−1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−ブト−3−エニル]−チオフェン−2−カルボン酸(0.171g、94%)を得た。MS(ES):501.4[M+H]+。
工程B
3−({5−[1−アリル−1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−ブト−3−エニル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
5−[1−アリル−1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−ブト−3−エニル]−チオフェン−2−カルボン酸(0.1695g、0.338mmol)、3−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(0.0533g、0.382mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの水和物(HOBt、0.0561g、0.415mmol)のDMF(3.5mL)中の混合物に、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL、1.00mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、0.0836g、0.436mmol)を添加し、一晩撹拌した。反応混合物をH2O(10mL)に注入し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。複合有機抽出液をMgSO4を通じて乾燥し、H2O(塩水)で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、0%〜75%の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、白いフォームとして3−({5−[1−アリル−1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−ブト−3−エニル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(0.138g、70%)を得た。MS(ES):584.3[M−H]-。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
3−({5−[2−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−1−エチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−シクロペント−3−エニル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−シクロペント−3−エニル]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
5−[1−アリル−1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−ブト−3−エニル]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(0.292g、0.567mmol)のCH2Cl2(270mL)溶液を、[1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)−(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム](0.0528g、0.0622mmol)で4時間処理し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、0%〜40%の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、無色のシロップ状物として5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−シクロペント−3−エニル]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(0.240g、87%)を得た。MS(ES):487.4[M+H]+。
工程B
5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−シクロペント−3−エニル]−チオフェン−2−カルボン酸
5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−シクロペント−3−エニル]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(0.239g、0.492mmol)のTHF(5.0mL)溶液を、LiOH(1N水溶液、5.0mL、5.0mmol)で処理し、70℃で加温し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、HCl(1N水溶液、5.2mL)により酸性化し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。複合抽出物をMgSO4を通じて乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色のフォーム状物として5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−シクロペント−3−エニル]−チオフェン−2−カルボン酸(0.210g、90%)を得た。MS(ES):471.2[M−H]-。
工程C
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−シクロペント−3−エニル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−シクロペント−3−エニル]−チオフェン−2−カルボン酸(0.204g、0.433mmol)、3−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(0.0665g、0.476mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの水和物(HOBt、0.0716g、0.530mmol)のDMF(4.0mL)中混合物に、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.240mL、1.37mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、0.106g、0.553mmol)を添加し、一晩撹拌した。反応混合物をH2O(10mL)に注入し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。複合有機抽出液をMgSO4を通じて乾燥し、H2O(塩水)で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、0%〜75%の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、白いフォームとして3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−シクロペント−3−エニル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(0.158g、65%)を得た。MS(ES):556.3[M−H]-。
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−シクロペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−1−プロピル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−5−(4,4,4−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−ブチル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
4−ブロモ−3,5−ジメチル−ベンゼン・チオール
ジメチル−チオカルバミン酸のO−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)エステル
4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノール(10.0g、50.01mmol)を無水ジオキサン(200mL)に溶解し、4−diメチルアミノピリジン(1.0g、5.2mmol)、トリエチルアミン(12.77mL、100.1mmol)及びジメチルアミノチオカルバモイル塩化物(7.69g、62.51mmol)と混合した。反応液を窒素条件下で加熱還流した。20時間、フェノールの全てが消費されるまで反応液をTLCでモニターした。室温に冷却後、反応液を酢酸エチル(200mL)で希釈した。水(75mL)を添加し、2つの層を分離した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、塩水(75mL)で洗浄した。溶媒を除去し、残余物をカラムクロマトグラフィ(6.4g又は55%の収率)により精製した。
工程B
ジメチル−チオ・カルバミン酸のS−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)エステルジメチル−チオカルバミン酸のO−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)エステル(6.4g、22.3mmol)を50mLのテトラデカンで希釈し、窒素雰囲気下で加熱還流した。全ての転換が完了するまで(20時間)、反応液をTLCによりモニターした。反応液を室温に冷却し、次いでシリカゲルカラム上へロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、目標生成物を5.78g又は90%の収率で得た。
工程C
4−ブロモ−3,5−ジメチル−ベンゼンチオール
ジメチル−チオカルバミン酸のS−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)エステル(5.78g、20.14mmol)をメタノール(50mL)で希釈し、これにナトリウムメトキシド(メタノール中4.25M、4.75mL、20.14mmol)を添加した。反応液を窒素雰囲気下で加熱還流し、TLCによりモニターした。20時間の完全転化の後、反応液を室温に冷却した。反応液を1N HCl(7.5mL)により中和し、酢酸エチル(150mL)で希釈した。2つの層を分離し、有機層を水(75mL)及び塩水(75mL)で洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥し、次いで濃縮し、シリカゲルカラム上へロードした。目的化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、4.0g又は92%の収率で得た。
(R,S)−5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−[1−(4−ヨード−3,5−ジメチル−フェノキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニルスルファニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボン酸
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
(R,S)−5−[4,4,4−トリフルオロ−1−(4−ヨード−3,5−ジメチル−フェノキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボン酸
(R,S)−5−[1−(4−ブロモ−3、5−ジメチル−フェニルスルファニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[4,4,4−トリフルオロ−1−(4−ヨード−3,5−ジメチル−フェノキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
3−({5−[4,4,4−トリフルオロ−1−(4−ヨード−3,5−ジメチル−フェノキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル、異性体1
(R,S)−3−({5−[4,4,4−トリフルオロ−1−(4−ヨード−3,5−ジメチル−フェノキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステルを、Chiralpak ADHカラム(0.46×15.0cm)を用い、0.6mL/分の流速及び270nmの検出により分離した。3Aアルコール溶媒で溶出し、フラクションを濃縮し、純粋な鏡像異性体エステル(キラル異性体1、99%ee)を得た。Chiralcel OD−Hカラム(4.6×250mm)、Chiralpak AD−Hカラム(4.6×150mm)、又はChiralcel OJカラム(4.6×250mm)を使用してキラル分離の方法AAと同様の方法により、以下の鏡像異性純粋な化合物を得た。
3−({5−[4,4,4−トリフルオロ−1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル、異性体2
3−({5−[4,4,4−トリフルオロ−1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル、異性体1
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル、異性体1
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル、異性体2
3−({5−[1−(4’−エチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル、異性体1
3−({5−[1−(4’−エチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル、異性体2
(R,S)−3−({5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニルスルファニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
3−({5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニルスルファニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル、異性体1
3−({5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニルスルファニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル、異性体2
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル、異性体2
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル、異性体1
(R,S)−5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボン酸
(R,S)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(±)−5−(1−ヒドロキシエチル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(0.416g、2.08mmol)、4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−オール(0.561g、2.20mmol)及びPPh3(0.787g、3.00mmol)の混合物をトルエン(19mL)に溶解し、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP、0.760g、3.01mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物が均一となるまでMeOHで希釈し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、0%〜40%の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、澄んだシロップ状物として(±)−5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(0.604g、671%)を得た。
工程B
(R,S)−5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボン酸
(±)−5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボン酸のエチルエステル(0.603g、1.38mmol)のTHF(14mL)中の混合物に、水酸化リチウム(1N水溶液、14mL)を添加した。
混合物を70℃で加温し、一晩撹拌した。反応混合物を1N HCl(15mL)により酸性化し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、MgSO4を通じて乾燥し、濃縮し、白いフォーム状物として(±)−5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボン酸(0.554g、98%)を得た。MS(ES):407.3[M−H]-。
工程C
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(±)−5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボン酸(0.546g、1.34mmol)、3−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(0.204g、1.46mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt、0.217g、1.60mmol)のDMF(12.3mL)中混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.70mL、4.01mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、0.333g、1.74mmol)を添加し、一晩撹拌した。反応混合物をH2O(25mL)に注入し、EtOAc(25mL×3)で抽出した。複合有機抽出液をMgSO4を通じて乾燥してH2O(塩水)で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、0%〜75%の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、白色固体として(±)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(0.472g、71%)を得た。MS(ES):492.1[M−H]-。キラルHPLC(カラム:Chiralpak OD−H 4.6×150mm、溶離液:10:90 3Aアルコール/ヘプタン、流速:0.6mL/分、UV吸光度波長:270nm)により分離し、ラセミ体として異性体1(0.180g、98.3%ee)及び異性体2(0.190g、96.7%ee)を得た。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
(R,S)−3−({5−[1−(4−ヨード−3,5−ジメチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2R−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2R−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2S−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2S−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−1−エチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({4−クロロ−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
1,2‐ジクロロエタン(13mL)の(±)−5−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(0.321g、1.41mmol)及び4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−チオール(0.427g、1.51mmol)の溶液を、ヨウ化亜鉛(0.474g、1.48mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水層及びジクロロメタン層に分割した。反応混合物を濾過し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、0%〜40%の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、澄んだシロップ状物として(±)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(0.469g、70%)を得た。MS(ES):481.1[M+H]+。
工程B
(R,S)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸
(±)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(0.458g、0.961mmol)のTHF(9.0mL)中の混合物に、水酸化リチウム(1N水溶液、9.0mL)を添加した。混合物を70℃に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1N HCl(9.5mL)により酸性化し、酢酸エチル(25mL×3)で抽出し、MgSO4を通じて乾燥し、濃縮し、白いフォーム状物として(±)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸(0.431g、96%)を得た。MS(ES):463.2[M−H]-。
工程C
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(±)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸(0.420g、0.905mmol)、3−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(0.148g、1.06mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt、0.151g、1.12mmol)のDMF(9.0mL)中混合物に、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.49mL、2.81mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、0.0.228g、1.19mmol)を添加し、一晩撹拌した。反応混合物をH2O(25mL)に注入し、EtOAc(25mL×3)で抽出した。複合有機抽出液をMgSO4を通じて乾燥し、H2O(塩水)で洗浄し、濾過し、濃縮した。残余物をシリカゲル上へロードし、0%〜75%の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、白いフォーム状物として(±)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(0.347g、70%)を得た。MS(ES):548.1[M−H]-。ラセミ体をキラルHPLC(カラム:Chiralpak ADH 4.6×150mm、溶離液:10:90 3Aアルコール/ヘプタン、流速:0.6mL/分、UV吸光度波長:280nm)により分離し、異性体1(0.126g、>99%ee)及び異性体2(0.119g、94.5%ee)を得た。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(調製111)
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル、異性体2
3−({5−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル、異性体2
(R,S)−3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(74.3mg、0.35mmol)のトルエン(3.5mL)溶液に室温で1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP、131mg、0.52mmol)を添加し、続いてトリフェニルホスフィン(137mg、0.52mmol)及び4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−オール(83mg、0.35mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲル上へロードし、0%〜65%の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、(R,S)−5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(87mg)を得た。MS(ES):433.1[M−H]-。
工程B
(R,S)−5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸
(R,S)−5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(85mg、0.195mmol)のエタノール(2.0mL)中混合物に、室温で、水酸化ナトリウム(水の5N、0.196mL)を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を1N HCl(0.198mL)により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、(R,S)−5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸(59mg)を得た。MS(ES):405.1[M−H]-。
工程C
(R,S)−3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸(56mg、0.138mmol)のDMF(1.4mL)中混合物に、室温で3−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(19.3mg(0.138mmol))、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(23mg、0.166mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.048mL、0.276mmol)を添加し10分撹拌した。次いで混合物をN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(53mg、0.276mmol)で処理し、一晩撹拌した。反応混合物を0.1N HClで処理し、酢酸エチルで2回抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、(R,S)−3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(81mg)を得た。MS(ES):464.1[M+H]+。
工程D
(R,S)−3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸のメチルエステル(61.3mg、0.125mmol)のメタノール(0.662mL)中混合物に、室温で水酸化ナトリウム(5N水溶液、0.126mL)を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を1N HCl(0.662mL)により酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、目的化合物(56mg)を得た。MS(ES):478.1[M+H]+。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
(R,S)−3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ヘキシル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[シクロヘキシル−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−メチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[2,2−ジメチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[3,3−ジメチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[4−メチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[3,3−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−[(5−{3,3−ジメチル−1−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ]−ブチル}−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(R,S)−3−[(5−{1−[6−(4−tert−ブチル−フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ]−3,3−ジメチル−ブチル}−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[2,2−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−{[5−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−チオフェン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[3−メチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル、異性体1
(R,S)−3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(375mg)をキラルHPLC(カラム:Chiralpak AD 4.6×150mm、溶離液:100% 3Aエタノール、流速:0.6mL/分、UV吸光度波長:280nm)により分離し、3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(キラル異性体1)(51mg)を得た。
工程B
3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(キラル異性体1)(170mg、0.356mmol)のメタノール(7.1mL)溶液を、5N NaOH(0.712mL)で処理し、2時間室温で振とうした。反応液を1N HCl(0.748mL)により中和し、酢酸エチル(×2)で抽出した。複合有機層を乾燥し、濃縮し、目的化合物(142mg)を得た。MS(ES):464.2[M+H]+。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[2,2−ジメチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[2,2−ジメチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[3,3−ジメチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[3,3−ジメチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[2,2−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[2,2−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(キラル異性体1)
(R,S)−3−({5−[2,2−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(93.4mg)をキラルHPLC(カラム:Chiralpak AD 4.6×150mm、溶離液:ヘプタン中10%エタノール、流速:1.0mL/分、UV吸光度波長:225nm)により分離し、3−({5−[2,2−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(キラル異性体1)(36mg)を得た。
工程B
3−({5−[2,2−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸(キラル異性体1)
3−({5−[2,2−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(キラル異性体1)(36mg、0.067mmol)のメタノール(1.0mL)溶液を、5N NaOH(0.067mL)で処理し、一晩室温で振とうした。反応液を1N HCl(0.068mL)により中和し、酢酸エチル(2×)で抽出した。複合有機層を乾燥し、濃縮し、目的化合物(21.6mg)を得た。MS(ES):520.3[M+H]+。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
3−({5−[2,2−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[3,3−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[3,3−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[3,3−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[3,3−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(キラル異性体1)
3−({5−[1−(4−ヨード−3,5−ジメチル−フェノキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(キラル異性体1)(187.3g、0.347mmol)のTHF(3.7ml)溶液に、(4−トリフルオロメチル)フェニルホウ酸(92.5g、0.449mmol)、フッ化カリウム(53.9mg、1.12mmol)、パラジウム(II)酢酸塩(4.3mg、0.019mmol)及び(オキシジ−2,1−フェニレン)ビス−(ジフェニルホスフィン)(20mg、0.037mmol)を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチルと水に分割した。水性層を酢酸エチルにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濃縮し、次いでC18上へロードし、15%〜100%の水勾配によりアセトニトリルを使用して抽出し、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(キラル異性体1)(81.1mg)を得た。MS(ES):520.4[M+H]+。
工程B
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸(キラル異性体1)
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(キラル異性体1)(79.6mg、0.153mmol)のメタノール(1.54mL)溶液を5N NaOH(0.154mL)で処理し、一晩室温で振とうした。反応液を1N HCl(0.158mL)により中和し、酢酸エチル(2×)で抽出した。複合有機層を乾燥し、濃縮し、目的化合物(76mg)を得た。MS(ES):506.4[M+H]+。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
(R,S)−3−({5−[2−メチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
(R,S)−3−({5−[2−メチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−({5−[2−メチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
(R,S)−3−({5−[3−メチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
(R,S)−3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−オクチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−オクチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−オクチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1)
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
(R,S)−3−({3−クロロ−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[2−メチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ) − プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、キラル異性体2
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−({5−[2−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−1−エチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−1−プロピル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−({5−[1−アリル−1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−ブト−3−エニル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−シクロペント−3−エニル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−シクロペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(3,5−ジメチル−フェノキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニルスルファニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
3−({5−[1−(4−ヨード−3,5−ジメチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(キラル異性体1)(0.218g、0.422mmol)、(4−トリフルオロメチル)フェニルホウ酸(0.110g、0.536mmol)及びフッ化カリウム(0.0628g、1.306mmol)のTHF(4.07ml)中の混合物に、パラジウム(II)酢酸塩(5.5mg、0.024mmol)及び(オキシジ−2,1−フェニレン)ビス−(ジフェニルホスフィン)(25.8mg、0.0479mmol)を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。更にパラジウム(II)酢酸塩(13.5mg、0.0601mmol)、(オキシジ−2,1−フェニレン)ビス−(ジフェニルホスフィン)(55.7mg、0.103mmol)及びTHF(4.0mL)を添加した。反応液を一晩加熱還流した。反応混合物をシリカゲル上へロードし、室温に冷却し、濃縮し、0%〜80%の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、生成物と出発原料の混合物を得た。次いでこの材料をC18上へロードし、35%〜100%のMeCN勾配にてH2Oで溶出し、白いフォーム状物として3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(0.0392g、17%)を得た。MS(ES):534.4[M+H]+。
工程B
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸のメチルエステル(0.0390mg、0.0731mmol)のTHF(2.0mL)溶液に、室温で水酸化リチウム(1N水溶液、2.0mL)を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を1N HCl(2.4mL)により酸性化し、EtOAc(3×10mL)により抽出し、MgSO4を通じて乾燥し、フィルターに通し、濃縮し、目的化合物(0.0356g、94%)を得た。MS(ES):520.0[M+H]+。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した:
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸エチルエステル
3−({5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸のメチルエステル(158mg、0.330mmol)のトルエン(1.5mL)溶液に、フッ化カリウム(38.1mg、0.660mmol)フェニルホウ酸(80mg、0.66mmol)及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(19mg、0.02mmol)を添加した。水(1mL)を添加し、反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチルと水に分割した。水性層を酢酸エチルにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、目的化合物(2.06g)を得た。MS(ES):478.2[M−H]-。
工程B
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
前の工程から得た(R,S)−5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステルのテトラヒドロフラン(1.0mL)中混合物に、室温で水酸化ナトリウム(5N水溶液、1.0mL)を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を5N HCl(1.0mL)により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、真空下で乾燥し、目的化合物(50mg)を得た。MS(ES):464.0[M−H]-。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−エチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[3−メチル−1−(2,6,4’−トリメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−ペンチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−シクロヘキシル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−シアノ−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−ジメチルアミノ−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−[(5−{1−[4−(5−アセチル−チオフェン−2−イル)−3,5−ジメチル−フェノキシ]−3−メチル−ブチル}−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(R,S)−3−[(5−{1−[4−(5−シアノ−チオフェン−2−イル)−3,5−ジメチル−フェノキシ]−3−メチル−ブチル}−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(3,5−ジメチル−4−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
方法BB:キラル分離
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステルを、Chiralpak ADHカラム(0.46×15.0cm)を用い、0.6mL/分の流速及び270nmの検出により分離した。0.2%のジメチルエチルアミンを有する、イソプロピルアルコールのヘプタン溶液により溶出し、フラクションを濃縮し、純粋な鏡像異性体エステル(キラル異性体1、97.3%ee)を得た。エステルの純粋な鏡像異性体を加水分解し、白色固体として目的化合物を得た。MS(ES):577.34(M++1)(575.34(M+−1))。またその構造を陽子NMRで確認した。以下の鏡像異性純粋な化合物を、方法BBと同様のキラル分離方法(Chiralcel OD−Hカラム(4.6×250mm)、Chiralpak ADHカラム(4.6×150mm)又はChiralcel OJカラム(4.6×250mm)を使用)により得た。
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2R−ヒドロキシ−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2S−ヒドロキシ−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2S−ヒドロキシ−プロピオン酸
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2R−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2R−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2S−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2S−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2R−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2R−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2S−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2S−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−1−エチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−4−クロロ−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(異性体1)
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(190mg)をキラルHPLC(カラム:Chiralpak AD 4.6×150mm、溶離液:100%の3Aエタノール、流速:0.6mL/分、UV吸光度波長:280nm)により分離し、3−({5−[3−メチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(異性体1)(91mg)を得た。
工程B
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸(異性体1)
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(異性体1)(91mg、0.166mmol)のメタノール(1.66mL)の溶液を、5N NaOH(0.166mL)で処理し、2時間室温で振とうした。反応液を1N HCl(0.170mL)により中和し、酢酸エチル(2×)で抽出した。複合有機層を乾燥し、濃縮し、目的化合物(142mg)を得た。MS(ES):534.4[M+H]+。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル、異性体2
3−({5−[1−(4−ヨード−3,5−ジメチル−フェノキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸のメチルエステル(異性体2)(203.5mg、0.406mmol)のTHF(4.1ml)溶液に、(4−トリフルオロメチル)フェニルホウ酸(87mg、0.487mmol)フッ化カリウム(59mg、1.22mmol)、パラジウム(II)酢酸塩(18mg、0.081mmol)及び(オキシジ−2,1−フェニレン)ビス−(ジフェニルホスフィン)(86mg、0.16mmol)を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水に分割した。水性層を酢酸エチルにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濃縮し、次いでC18上へロードし、15%〜100%の水勾配によりアセトニトリル抽出し、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(異性体1)(93mg)を得た。
工程B
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(異性体2)(90.2mg、0.178mmol)のメタノール(1.8mL)の溶液を、5N NaOH(0.178mL)で処理し、一晩室温で振とうした。反応液を1N HCl(0.182mL)により中和し、酢酸エチル(×2)で抽出した。複合有機層を乾燥し、濃縮し、目的化合物(70.5mg)を得た。MS(ES):494.3[M+H]+。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−{[5−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−チオフェン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル(355.8mg、1.25mmol)及び4−ブロモ−3,5−ジメチル−ベンゼンチオール(509mg、1.88mmol)の1,2‐ジクロロエタン(5mL)溶液を、ヨウ化亜鉛(399mg、1.25mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いで水層及びジクロロメタン層との間に分割した。水性層はジクロロメタンにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、0%〜70%の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、(R,S)−3−({5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(336mg)を得た。
工程B
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(244mg、0.504mmol)のTHF(5ml)溶液に、(4−tert−ブチル)フェニルホウ酸(269mg、1.512mmol)、フッ化カリウム(73mg、1.512mmol)、パラジウム(II)酢酸塩(23mg、0.101mmol)及び(オキシジ−2,1−フェニレン)ビス−(ジフェニルホスフィン)(109mg、0.202mmol)を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却の後、反応混合物を酢酸エチルと水に分割した。水性層を酢酸エチルにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濃縮し、次いでC18上へロードし、15%〜100%の水勾配を有するアセトニトリルを使用して抽出し、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(83mg)を得た。
工程C
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(77.7mg、0.144mmol)のメタノール(1.5mL)溶液を、5N NaOH(0.144mL)で処理し、一晩室温で振とうした。反応液を1N HCl(0.148mL)により中和し、酢酸エチル(倍速)で抽出した。複合有機層を乾燥し、濃縮し、目的化合物(74.5mg)を得た。MS(ES):524.3[M+H]+。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブチル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(766.7mg、2.99mmol)及び4−ブロモ−3,5−ジメチル−ベンゼンチオール(1.2mg、4.49mmol)の1,2‐ジクロロエタン(12mL)溶液を、ヨウ化亜鉛(951mg、2.99mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いで水層及びジクロロメタン層に分割した。水性層をジクロロメタンにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残余物をC18にロードし、15%〜100%の水勾配を有するアセトニトリルを用いて溶出し、(R,S)−5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(1.12g)を得た。
工程B
(R,S)−5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボン酸
(R,S)−5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(1.101g、2.42mmol)のエタノール(24.2mL)の混合物に、室温で5N NaOH(2.42mL)を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を1N HCl(2.46mL)により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、真空下で乾燥し、(R,S)−5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボン酸(896.2mg)を得た。
工程C
(R,S)−3−({5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボン酸(886.5mg、2.07mmol)のDMF(21mL)中の混合物に、室温で3−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(346mg(2.48mmol))、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(335mg、2.48mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.724mL、4.14mmol)を添加し、10分を撹拌した。次いで、混合物をN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(794mg、4.14mmol)で処理し、一晩撹拌した。反応混合物を0.1N HClで処理し、酢酸エチルで2回抽出した。複合有機層を、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、(R,S)−3−({5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(885mg)を得た。
工程D
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−3−({5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(749.1mg、1.46mmol)のTHF(14.6ml)溶液に、(4−tert−ブチル)フェニルホウ酸(780mg、4.38mmol)、フッ化カリウム(211mg、4.38mmol)、パラジウム(II)酢酸塩(131mg、0.584mmol)及び(オキシジ−2,1−フェニレン)ビス−(ジフェニルホスフィン)(629mg、0.584mmol)を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチルと水に分割した。水性層は酢酸エチルにより再度抽出し、複合有機層を乾燥し、濃縮し、次いでC18上へロードし、15%〜100%の水勾配を有するアセトニトリルを使用して抽出し,(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(274.7mg)を得た。
工程E
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(31mg、0.055mmol)のメタノール(0.548mL)中の混合物に、室温で5N NaOH(0.055mL)を添加し、一晩撹拌した。反応混合物は1N HCl(0.056mL)により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、目的化合物(28.8mg)を得た。MS(ES):552.2[M+H]+。
以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−1−メチル−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
(R,S)−5−(1−ヒドロキシ−プロピル)−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(467.6mg、2.18mmol)及び4’−トリフルオロメチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−チオール(923mg、3.27mmol)の1,2‐ジクロロエタン(8.72mL)溶液を、ヨウ化亜鉛(694mg、2.18mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いで水層及びジクロロメタン層とに分割した。水性層はジクロロメタンにより再度抽出し、及び、複合有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残余物をシリカゲルに通し、0%〜40%の酢酸エチル勾配によりヘキサン溶出し、(R,S)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(846.8mg)を得た。
工程B
(R,S)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸
(R,S)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(114mg、0.238mmol)のエタノール(2.4mL)中の混合物に、室温で5N NaOH(0.238mL)を添加し、一晩撹拌した。反応混合物は1N HCl(0.242mL)により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、(R,S)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸(107mg)を得た。
工程C
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
(R,S)−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボン酸(107mg、0.237mmol)のDMF(2.4mL)中の混合物に、室温で3−アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(40mg、0.284mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(38.4mg、0.284mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.083mL、0.474mmol)を添加し、10分間撹拌した。次いで混合物をN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(91mg、0.284mmol)で処理し、一晩撹拌した。反応混合物を0.1N HClで処理し、酢酸エチルで2回抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(81mg)を得た。
工程D
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(86mg、0.161mmol)のメタノール(1.6mL)中の混合物に、室温で5N NaOH(0.162mL)を添加し、一晩撹拌した。反応混合物は1N HCl(0.166mL)により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、目的化合物(75mg)を得た。MS(ES):522.1[M+H]+。以下の化合物は、実質的に同様の方法で調製した。
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−4,4−ジメチル−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
以下の化合物は、適当なメチルエステルから実施例177(工程D)のような実質的に同様の方法で調製した。
3−({5−[4,4,4−トリフルオロ−1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[4,4,4−トリフルオロ−1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−エチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−エチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1
3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2
(薬理学的方法)
したがって、他の実施形態も又本発明の特許請求の範囲内とされる。
Claims (16)
- 式Iにより構造的に表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩:
[式中、
Yは、−O−、−S−又は−O−CH2−であり;
Q、D、X及びTは独立に炭素又は窒素を表し、但しQ、D、X及びTのうちの2つ以下が窒素であり;
R1は−水素、−OH又は−ハロゲンであり;
R2は−水素又は−(C1−C3)アルキル基であり;
R3及びR4は各々独立に−水素、−ハロゲン、−CN、−(C1−C7)アルコキシ、−(C1−C7)アルキル、−(C2−C7)アルケニル基であり;
R5及びR14は独立に−水素、−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−(C1−C12)アルキル、−フェニル−(C3−C12)シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C12)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−アリール−(C2−C10)アルケニル、−ヘテロアリール−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−(C8−C12)シクロアルキニル、−アリール−(C2−C12)アルキニル、−ヘテロアリール−(C2−C12)アルキニル基であり、−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−フェニル、−フェニル−フェニル−(C1−C12)アルキル、−フェニル−(C3−C12)シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C12)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C12)アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−アリール−(C2−C10)アルケニル、−ヘテロアリール−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−(C8−C12)シクロアルキニル、−アリール−(C2−C12)アルキニル又は−ヘテロアリール−(C2−C12)アルキニル基は各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−COOR12、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12及び−S(O)2N(R12)2からなる群から各々独立に選択される1から3個の置換基によって任意に置換され、R5及びR14は任意にそれらが結合する原子により4、5又は6員環を形成してもよく、それにより形成される環は1個又は2個の二重結合を任意に含んでもよく、最大4個のハロゲンにより任意に置換されてもよく;
R6及びR7は各々独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−CN、−(C1−C7)アルコキシ、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C3−C7)ヘテロシクロアルキルであり、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルコキシ、−アリール、−ヘテロアリール、−(C3−C7)シクロアルキル、−(C3−C7)ヘテロシクロアルキルは各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−COOR12、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−C(O)NR12R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12及び−S(O)2N(R12)2からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により任意に置換され;
Dが窒素のときはR6又はR7はDに結合せず、Tが窒素のときはR6又はR7はTに結合せず、Qが窒素のときはR6又はR7はQに結合せず、Xが窒素のときはR6又はR7はXに結合せず、R6及びR7はそれらが結合する原子により6員環を任意に形成してもよく、それにより形成される環は2つ以下の酸素を任意に含んでもよく、更に、それにより形成される環は4つ以下のハロゲンにより任意に置換されてもよく;
R8及びR9は各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−CN、−ニトロ、−ハロ、−(C1−C7)アルキル、−CF3、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C7)アルキル、−アリールオキシ、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12及び−S(O)2N(R12)2であり;−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C7)アルキル、−アリールオキシ基は各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−COOR12、−(C1−C7)アルコキシル、−(C3−C7)シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−C(O)NR12R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12及び−S(O)2N(R12)2からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により任意に置換され;
R10は独立に−水素、−ハロゲン、−(C1−C12)アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C7)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−アリール−(C2−C10)アルケニル、−ヘテロアリール−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−(C8−C12)シクロアルキニル、−アリール−(C2−C12)アルキニル、−ヘテロアリール−(C2−C12)アルキニルであり、−(C1−C12)アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1−C7)アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−(C1−C7)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−アリール−(C2−C10)アルケニル、−ヘテロアリール−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C12)アルキニル、−(C8−C12)シクロアルキニル、−アリール−(C2−C12)アルキニル、−ヘテロアリール−(C2−C12)アルキニル基が各々、−水素、−ヒドロキシ、−シアノ、−ニトロ、−ハロ、−オキソ、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−COOR12、−(C1−C7)アルコキシル、−(C3−C7)シクロアルキル、−アリールオキシ、−アリール、−アリール−C1−C7アルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12及び−S(O)2N(R12)2からなる群から各々独立に選択される1から3個の置換基により任意に置換され;
R11は各々独立に−水素又は
R12は各々独立に−水素、−(C1−C7)アルキル基であり;
R13は各々独立に−水素、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル、−CF3、−OCF3、−(C2−C7)アルケニル基であり、−(C1−C7)アルキル、−(C2−C7)アルケニル基は各々任意に−CF3、−OCF3からなる群から独立に選択される置換基により一置換される]。 - 式Iaにより更に表される請求項1の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩:
[式中、
Yは−O−、−S−又は−O−CH2−であり;
Q、D及びTは独立に炭素又は窒素を表し、Q、D及びTの2つ以下が窒素であり;
R1は−水素又は−OHであり;
R2は−水素であり;
R3及びR4は各々独立に−水素又はハロゲンであり;
R5及びR14は独立に−水素、−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルキニル又は(C8−C12)シクロアルキニル基であり;−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルキニル又は−(C8−C12)シクロアルキニル基が1〜3個のハロゲンにより、各々任意に置換され;R5及びR14は任意に4、5又は6員環をそれらが結合する原子と形成でき、それにより形成される環は1又は2個の二重結合を任意に含んでよく、最大3個のハロゲンにより任意に置換されてもよく;
R6及びR7は独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−CN、−(C1−C7)アルコキシ、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル又は−(C3−C7)ヘテロシクロアルキル基であり、−(C1−C7)アルコキシ、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル又は−(C3−C7)ヘテロシクロアルキル基が1〜3個のハロゲンにより各々任意に置換され;但しDが窒素のときはR6又はR7はDに結合せず、Tが窒素のときはR6又はR7はTに結合せず、Qが窒素のときはR6又はR7はQに結合せず、R6及びR7は6員環をそれらが結合する原子と任意に形成してもよく、それにより形成される環は最大2個の酸素原子を任意に含んでもよく、更にそれにより形成される環は最大4個のハロゲンにより任意に置換されてもよく;
R8及びR9は各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−CN、−ニトロ、−ハロ、−(C1−C7)アルキル、−CF3、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12又は−S(O)2N(R12)2であり;ここに、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル基は1から3個のハロゲンで各々任意に置換され;
R10は、独立に−水素であり;
R11は各々独立に−水素又は
A、G及びEは独立に炭素又は窒素を表し、A、G及びEのうち2つまでが窒素であり;
Aが窒素のときはR8又はR9がAに結合せず、Gが窒素のときはR8又はR9はGに結合せず、Eが窒素のときはR8又はR9はEに結合しない)であり;
R12は各々独立に−水素又は−(C1−C7)アルキル基である]。 - 式Ibにより更に表される請求項1の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩:
[式中、
Yは−O−、−S−又は−O−CH2−であり;
Q、D及びTは独立に炭素又は窒素を表し、Q、D及びTの2つ以下が窒素であり;
R1は−水素又は−OHであり;
R2は−水素であり;
R3及びR4は−水素であり;
R5及びR14は独立に−水素、−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルキニル又は−(C8−C12)シクロアルキニル基であり;−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルキニル又は−(C8−C12)シクロアルキニル基が1〜3個のハロゲンにより、各々任意に置換され;R5及びR14は任意に4、5又は6員環をそれらが結合する原子と形成でき、それにより形成される環は1又は2個の二重結合を任意に含んでよく、最大3個のハロゲンにより任意に置換されてもよく;
R6及びR7は独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−CN、−(C1−C7)アルコキシ、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル又は−(C3−C7)ヘテロシクロアルキル基であり、−(C1−C7)アルコキシ、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル又は−(C3−C7)ヘテロシクロアルキル基が1〜3個のハロゲンにより各々任意に置換され;但しDが窒素のときはR6又はR7はDに結合せず、Tが窒素のときはR6又はR7はTに結合せず、Qが窒素のときはR6又はR7はQに結合せず、R6及びR7は6員環をそれらが結合する原子と任意に形成してもよく、それにより形成される環は最大2個の酸素原子を任意に含んでもよく、更にそれにより形成される環は最大4個のハロゲンにより任意に置換されてもよく;
R8及びR9は各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−CN、−ニトロ、−ハロ、−(C1−C7)アルキル、−CF3、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12又は−S(O)2N(R12)2であり;ここに、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル基は1から3個のハロゲンで各々任意に置換され;
R10は、独立に−水素であり;
R11は各々独立に−水素又は
R12は各々独立に−水素又は−(C1−C7)アルキル基である]。 - 式Icにより更に表される請求項1の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩:
[式中、
Yは−O−、−S−又は−O−CH2−であり;
Q、D及びTは炭素であり;
R1は−水素であり;
R2は−水素であり;
R3及びR4は−水素であり;
R5は水素であり;
R14は−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルキニル又は−(C8−C12)シクロアルキニル基であり;−(C1−C12)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C3−C12)シクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルケニル、−(C3−C12)シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル−(C1−C12)アルキル、−(C2−C12)アルキニル又は−(C8−C12)シクロアルキニル基は1〜3個のハロゲンにより、各々任意に置換され;
R6及びR7は独立に−水素、−ハロゲン、−ヒドロキシ、−CN、−(C1−C7)アルコキシ、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル又は−(C3−C7)ヘテロシクロアルキル基であり、−(C1−C7)アルコキシ、−(C2−C7)アルケニル、−(C1−C7)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル又は−(C3−C7)ヘテロシクロアルキル基は1〜3個のハロゲンにより各々任意に置換され;但しDが窒素のときはR6又はR7はDに結合せず、Tが窒素のときはR6又はR7はTに結合せず、Qが窒素のときはR6又はR7はQに結合せず、R6及びR7は6員環をそれらが結合する原子と任意に形成してもよく、それにより形成される環は最大2個の酸素原子を任意に含んでもよく、更にそれにより形成される環は最大4個のハロゲンにより任意に置換されてもよく;
R8及びR9は各々独立に−水素、−ヒドロキシ、−CN、−ニトロ、−ハロ、−(C1−C7)アルキル、−CF3、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル、−C(O)R12、−COOR12、−OC(O)R12、−OS(O)2R12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、−NR12SO2R12、−SR12、−S(O)R12、−S(O)2R12又は−S(O)2N(R12)2であり;ここに、−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルコキシ、−(C3−C7)シクロアルキル基は1から3個のハロゲンで各々任意に置換され;
R10は独立に−水素であり;
R11は各々独立に
R12は各々独立に−水素又は−(C1−C7)アルキル基である]。 - D、X、Q及びTが炭素である、請求項1から4のいずれか一項記載の化合物。
- A、G及びEが炭素である、請求項1から5のいずれか一項記載の化合物。
- (R,S)−3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ヘキシル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[シクロヘキシル−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−メチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[2,2−ジメチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[3,3−ジメチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[4−メチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[3,3−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−[(5−{3,3−ジメチル−1−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ]−ブチル}−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、(R,S)−3−[(5−{1−[6−(4−tert−ブチル−フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ]−3,3−ジメチル−ブチル}−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[2,2−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−{[5−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−チオフェン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[3−メチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[2,2−ジメチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[2,2−ジメチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[3,3−ジメチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[3,3−ジメチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[2,2−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[2,2−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[3,3−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[3,3−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[3,3−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[3,3−ジメチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、(R,S)−3−({5−[2−メチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[2−メチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[2−メチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、(R,S)−3−({5−[3−メチル−1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、(R,S)−3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−オクチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−オクチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−オクチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸。異性体1、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、(R,S)−3−({3−クロロ−5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[2−メチル−1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−(R,S)−3−({5−[1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イ
ルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(2−メチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[2−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−1−エチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−1−プロピル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−アリル−1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−ブト−3−エニル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−シクロペント−3−エニル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−シクロペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(3,5−ジメチル−フェノキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニルスルファニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、『(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−エチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[3−メチル−1−(2,6,4’−トリメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−ペンチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−シクロヘキシル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−シアノ−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−ジメチルアミノ−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−[(5−{1−[4−(5−アセチル−チオフェン−2−イル)−3,5−ジメチル−フェノキシ]−3−メチル−ブチル}−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、(R,S)−3−[(5−{1−[4−(5−シアノ−チオフェン−2−イル)−3,5−ジメチル−フェノキシ]−3−メチル−ブチル}−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(3,5−ジメチル−4−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2R−ヒドロキシ−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2S−ヒドロキシ−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2S−ヒドロキシ−プロピオン酸、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2−メチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イ
ルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2R−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2R−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2S−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2S−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2R−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2R−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2S−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−2S−ヒドロキシ−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−1−エチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシメチル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−4−クロロ−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2,2−ジメチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3,3−ジメチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−3−メチル−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−1−メチル−エチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−4−イルスルファニル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−4,4−ジメチル−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−2−メチル−プロピル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、(R,S)−3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−ペンチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、3−({5−[4,4,4−トリフルオロ−1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[4,4,4−トリフルオロ−1−(4’−イソプロピル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(2,6−ジメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−エチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、3−({5−[1−(4’−エチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体1、及び3−({5−[1−(4’−tert−ブチル−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イルスルファニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブチル]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸、異性体2、からなる群から選択される請求項1の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩又は溶媒和物。 - 請求項1から7記載のいずれか一項記載の化合物及び薬理学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 哺乳類のグルカゴン受容体を阻害する方法であって、それを必要とする哺乳類に、グルカゴン受容体を阻害する量の請求項1から8のいずれか一項記載の式Iの化合物又はその塩を投与することを含んでなる方法。
- 哺乳類の血糖レベルを選択的に低下させる方法であって、それを必要とする哺乳類に、グルカゴン受容体を阻害する量の請求項1から8のいずれか一項記載の式Iの化合物又はその塩を投与することを含んでなる方法。
- 糖尿病又は他のグルカゴン関連の代謝異常の治療方法であって、この種の治療又は予防を必要とする哺乳類に有効量の請求項1から8のいずれか一項記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 糖尿病又は他のグルカゴン関連の代謝異常の治療方法であって、この種の治療又は予防を必要とする哺乳類に有効量の請求項8記載の医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
- グルカゴン受容体の阻害が有効である障害又は疾患の治療方法であって、この種の治療を必要とする被験者に有効量の請求項1から8のいずれか一項記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
- グルカゴン受容体の阻害が有効である障害又は疾患の治療方法であって、この種の治療を必要とする被験者に有効量の請求項8記載の医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
- 糖尿病又は他のグルカゴン関連の代謝異常の治療における使用のための、請求項1から7のいずれか一項記載の式Iの化合物又はその塩。
- 糖尿病又は他のグルカゴン関連の代謝異常の治療用医薬を製造するための、請求項1から8のいずれか一項記載の式Iの化合物又はその塩の使用。
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KR20140023441A (ko) | 2011-07-22 | 2014-02-26 | 화이자 인코포레이티드 | 퀴놀린일 글루카곤 수용체 조절제 |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
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TW201427658A (zh) | 2012-12-10 | 2014-07-16 | Merck Sharp & Dohme | 藉由投予升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑治療糖尿病之方法 |
EP3065736B1 (en) | 2013-11-04 | 2018-11-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Glucagon receptor antagonist compounds, compositions thereof, and methods of use |
JP2017519000A (ja) | 2014-06-12 | 2017-07-13 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | グルカゴンアンタゴニスト |
EP3350200A4 (en) | 2015-09-18 | 2019-03-27 | Wake Forest University Health Services | ANGIOTENSIN ANALOGUES (1-7) AND ASSOCIATED METHODS |
CA2914601A1 (en) * | 2015-12-11 | 2017-06-11 | Wake Forest University Health Sciences | Angiotensin-(1-7) analogs and methods relating thereto |
KR20190044079A (ko) | 2016-08-30 | 2019-04-29 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 글루카곤 수용체 신호전달을 간섭함에 의한 중증 인슐린 저항성의 치료 방법 |
WO2018075792A1 (en) | 2016-10-20 | 2018-04-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of lowering blood glucose levels |
US20210130480A1 (en) | 2017-08-22 | 2021-05-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating urea cycle disorders by interfering with glucagon receptor signaling |
WO2019160940A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Glucagon receptor antagonists |
CA3165267A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted thiophene carboxamides, thiophene carboxylic acids and derivatives thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003048109A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon antagonists |
WO2004002480A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon antagonists/inverse agonists |
WO2005118542A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
WO2005123668A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-29 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003048109A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon antagonists |
WO2004002480A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon antagonists/inverse agonists |
WO2005118542A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
WO2005123668A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-29 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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