CN101115735A - 作为高血糖素受体拮抗剂的取代的噻吩衍生物、制备和治疗用途 - Google Patents

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CN101115735A CNA2006800046189A CN200680004618A CN101115735A CN 101115735 A CN101115735 A CN 101115735A CN A2006800046189 A CNA2006800046189 A CN A2006800046189A CN 200680004618 A CN200680004618 A CN 200680004618A CN 101115735 A CN101115735 A CN 101115735A
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Abstract

本发明公开了新颖的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，它们具有高血糖素受体拮抗剂或反激动剂活性，以及使用这些化合物和中间体的方法和制备这类化合物的方法。在另一种实施方案中，本发明公开了包含式(I)化合物的药物组合物以及使用它们治疗糖尿病和其他高血糖素相关的代谢障碍等的方法。

Description

作为高血糖素受体拮抗剂的取代的噻吩衍生物、制备和治疗用途
本专利申请要求2005年2月11日提交的美国临时专利申请No.60/65249的权益。
本发明涉及化合物，它们是高血糖素对高血糖素受体作用的拮抗剂或者高血糖素受体的反激动剂，并涉及其药物组合物，和这些化合物和组合物在人或动物体治疗中的用途。本发明也涉及制备高血糖素拮抗剂、反激动剂及其药物组合物的中间体和方法。这些化合物对高血糖素受体显示高的亲和性和选择性结合，因此可用于治疗响应于高血糖素受体调控的障碍，例如糖尿病和其他高血糖素相关性代谢障碍等。
高血糖素是一种关键的激素成分，与胰岛素配合介导血液葡萄糖的内环境稳定性调节。高血糖素主要通过当血液葡萄糖水平下降时刺激某些细胞(其中重要的是肝细胞)释放葡萄糖来发挥作用。高血糖素的作用与胰岛素相反，后者刺激细胞吸收和贮存葡萄糖，只要血液葡萄糖水平上升。高血糖素和胰岛素都是肽类激素。天然的高血糖素是29个氨基酸的肽，在胰腺的α胰岛细胞中产生，胰岛素在β胰岛细胞中产生。高血糖素通过结合和活化其受体来发挥它的作用，其受体是七个跨膜G-蛋白偶联受体家族的高血糖素-促胰液素分支的成员。该受体通过活化腺苷酰环化酶第二信使系统来发挥功能，导致cAMP水平的升高。高血糖素受体或者天然存在的受体变体在体外以及体内可以具备内在的组成活性(也就是在没有激动剂存在下的活性)。充当反激动剂的化合物能够抑制这种活性。
糖尿病是一种常见的葡萄糖代谢障碍。该疾病以血糖过高为特征，可以分为1型糖尿病，即胰岛素-依赖型，或者2型糖尿病，它是非胰岛素-依赖特性的。1型糖尿病患者是血糖过高和血胰岛素过少的，这种疾病形式的常规治疗是提供胰岛素。不过，在有些1型或2型糖尿病患者中，已经显示绝对或相对升高的高血糖素水平对血糖过高状态有贡献。在健康对照动物以及1型和2型糖尿病动物模型中，用选择性与特异性抗体除去循环中的高血糖素已经导致血糖水平的降低。高血糖素受体纯合性缺失的小鼠表现增加了的葡萄糖耐量。而且，使用反义寡核苷酸抑制高血糖素受体表达改善db/db小鼠的糖尿病综合征。这些研究提示，高血糖素抑制或者拮抗高血糖素的作用可能是糖尿病患者血糖过高的常规治疗的辅助手段。通过提供拮抗剂或反激动剂也就是防止或抑制组成型、或者高血糖素-诱导的、高血糖素受体介导响应的物质能够抑制高血糖素的作用。
若干出版物公开了据称充当高血糖素拮抗剂的肽类。也许，最全面鉴别过的拮抗剂是DesHis1[Glu9]-高血糖素酰胺(Unson等人，Peptides 10，1171(1989)；Post等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90，1662(1993))。其他拮抗剂有DesHis1、Phe6[Glu9]-高血糖素酰胺(Azizh等人，Bioorganic & MedicinalChem.Lett.16，1849(1995))和NLeu9、Ala11，16-高血糖素酰胺(Unson等人，J.Biol.Chem.269(17)，12548(1994))。肽类激素的肽类拮抗剂经常是强效的，不过它们公知不是口服有效的，因为可被生理性酶所降解，并且体内分布差。因此，口服有效的肽类激素的非肽类拮抗剂一般是优选的。
一些出版物在近年来已经报道了作用于高血糖素受体的非肽类成分。尽管治疗众多牵涉高血糖素的疾病，不过目前的疗法面临一种或多种不足，包括较差或不完全的有效性、不可接受的副作用和某些患者群体的禁忌症。因而，仍然需要改进了的治疗，采用替代或改进了的药物成分，调控高血糖素受体活性，治疗可能受益于高血糖素受体调控的疾病。本发明为本领域提供这样一种贡献，在于发现一类新颖的对高血糖素受体具有高亲和性、选择性和强大的抑制活性的化合物。本发明的不同之处在于特定的结构和它们的活性。
发明概述
本发明提供式I结构的化合物：
Figure A20068000461800281
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是-O-、-S-或-O-CH2-；
Q、D、X和T独立地代表碳或氮，其条件是Q、D、X和T中不多于两个是氮；
R1是-氢、-OH或-卤素；
R2是-氢或-(C1-C3)烷基；
R3和R4在每次出现时独立地是-氢、-卤素、-CN、-(C1-C7)烷氧基、-(C1-C7)烷基或-(C2-C7)链烯基；
R5和R14独立地是
-氢、-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷基-(C1-C12)烷基、-苯基、-苯基-苯基-(C1-C12)烷基、-苯基-(C3-C12)环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C12)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-芳基-(C2-C10)烯基、-杂芳基-(C2-C10)链烯基、-(C2-C12)炔基、-(C8-C12)环炔基、-芳基-(C2-C12)炔基或-杂芳基-(C2-C12)炔基，
其中-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-苯基、-苯基-苯基-(C1-C12)烷基、-苯基-(C3-C12)环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C12)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C12)烷基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-芳基-(C2-C10)链烯基、-杂芳基-(C2-C10)链烯基、-(C2-C12)炔基、-(C8-C12)环炔基、-芳基-(C2-C12)炔基或-杂芳基-(C2-C12)炔基各自任选地被一至三个各自独立选自下组的取代基取代：-氢、-羟基、-氰基、-硝基、-卤代基、-氧代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-COOR12、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳氧基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基，-杂环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2；
其中任选地R5和R14可以与它们所连接的原子构成四、五或六元环，所构成的环可以任选地包括一或两条双键，并且任选地可以被至多四个卤素取代；
R6和R7独立地是
-氢、-卤素、-羟基、-CN、-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-芳基、-杂芳基、-(C3-C7)环烷基或-(C3-C7)杂环烷基，
其中-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-芳基、-杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)杂环烷基各自任选地被一至三个独立选自下组的取代基取代：-氢、-羟基、-氰基、-硝基、-卤代基、-氧代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-COOR12、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳氧基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-C(O)NR12R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2；
不过其条件是其中D是氮，则R6或R7不与D连接，并且其条件是其中T是氮，则R6或R7不与T连接，并且其条件是其中Q是氮，则R6或R7不与Q连接，并且其条件是其中X是氮，则R6或R7不与X连接；
并且其中R6和R7可以任选地与它们所连接的原子构成六元环，所构成的环可以任选地含有至多两个氧，并且进而所构成的环可以任选地被至多四个卤素取代；
R8和R9在每次出现时独立地是
-氢、-羟基、-CN、-硝基、-卤代基、-(C1-C7)烷基、-CF3、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C7)烷基、-芳氧基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R12)2；
其中-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C7)烷基、-芳氧基各自任选地被一至三个独立选自下组的取代基取代：-氢、-羟基、-氰基、-硝基、-卤代基、-氧代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-COOR12、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳氧基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-C(O)NR12R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2；
R10独立地是
-氢、-卤素、-(C1-C12)烷基、-环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C7)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-芳基-(C2-C10)链烯基、-杂芳基-(C2-C10)链烯基、-(C2-C12)炔基、-(C8-C12)环炔基、-芳基-(C2-C12)炔基或-杂芳基-(C2-C12)炔基，
其中-(C1-C12)烷基、-环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C7)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-芳基-(C2-C10)链烯基、-杂芳基-(C2-C10)链烯基、-(C2-C12)炔基、-(C8-C12)环炔基、-芳基-(C2-C12)炔基、-杂芳基-(C2-C12)炔基各自任选地被一至三个各自独立选自下组的取代基取代：-氢、-羟基、-氰基、-硝基、-卤代基、-氧代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-COOR12、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳氧基、-芳基、-芳基-C1-C7烷基、-杂芳基、-杂环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2；
R11在每次出现时独立地是
-氢；
或者
Figure A20068000461800311
其中Z形记号代表与式I中R11位连接的点，其中A、G和E独立地代表碳或氮，其条件是A、G和E中不多于两个是氮；
不过其条件是其中A是氮，则R8或R9不与A连接，并且其条件是其中G是氮，则R8或R9不与G连接，并且其条件是其中E是氮，则R8或R9不与E连接；
或者
Figure A20068000461800312
其中Z形记号代表与式I中R11位连接的点，其中m是整数0、1、2或3，若m是0，则(CH2)m是键，不过其条件是其中D是氮，则R11不与D连接，并且其条件是其中T是氮，则R11不与T连接，并且其条件是其中Q是氮，则R11不与Q连接，并且其条件是其中X是氮，则R11不与X连接；
R12在每次出现时独立地是-氢或-(C1-C7)烷基；
R13在每次出现时独立地是-氢、-卤素、-(C1-C7)烷基、-CF3、-OCF3或-(C2-C7)链烯基
其中-(C1-C7)烷基、-(C2-C7)链烯基各自任选地被独立选自下组的取代基取代一次：-CF3、-OCF3。
发明详细说明
本发明提供可用作高血糖素受体拮抗剂或反激动剂的化合物和药物组合物。另一方面，本发明提供化合物，它们是高血糖素受体之于GLP-1受体的选择性拮抗剂或反激动剂。另一方面，本发明提供化合物、药物组合物和方法，可用于治疗糖尿病和其他高血糖素相关性代谢障碍，和其他与高血糖素受体有关的障碍。另一方面，本发明提供新颖的中间体，可用于制备本发明的高血糖素受体拮抗剂。
在一种实施方案中，本发明提供如本文详细描述的式I化合物。尽管所有本发明化合物都是有用的，不过某些化合物是特别感兴趣的和优选的。下文列举若干组优选的化合物。将被理解的是，每种列表可以与其他列表组合，生成其他组如本文所示的优选实施方案。
在优选的实施方案中，本发明提供式Ia结构的化合物：
Figure A20068000461800321
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是-O-、-S-或-O-CH2-；
Q、D和T独立地代表碳或氮，其条件是Q、D和T中不多于两个是氮；
R1是-氢或-OH；
R2是-氢；
R3和R4在每次出现时独立地是-氢或-卤素；
R5和R14独立地是
-氢、-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)炔基或-(C8-C12)环炔基；
其中-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)炔基或-(C8-C12)环炔基各自任选地被一至三个卤素取代；
其中任选地R5和R14可以与它们所连接的原子构成四、五或六元环，所构成的环可以任选地包括一或两条双键，并且任选地可以被至多三个卤素取代；
R6和R7独立地是
-氢、-卤素、-羟基、-CN、-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-(C3-C7)环烷基或-(C3-C7)杂环烷基，
其中-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-(C3-C7)环烷基或-(C3-C7)杂环烷基各自任选地被一至三个卤素取代；
不过其条件是其中D是氮，则R6或R7不与D连接，并且其条件是其中T是氮，则R6或R7不与T连接，并且其条件是其中Q是氮，
则R6或R7不与Q连接，且
其中R6和R7可以任选地与它们所连接的原子构成六元环，所构成的环可以任选地含有至多两个氧，并且进而所构成的环可以任选地被至多四个卤素取代；
R8和R9在每次出现时独立地是
-氢、-羟基、-CN、-硝基、-卤代基、-(C1-C7)烷基、-CF3、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R12)2；
其中-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基各自任选地被一至三个卤素取代；
R10独立地是-氢；
R11在每次出现时独立地是
-氢；
或者
Figure A20068000461800331
其中Z形记号代表与式I中R11位连接的点；其中A、G和E独立地代表碳或氮，其条件是A、G和E中不多于两个是氮；
不过其条件是其中A是氮，则R8或R9不与A连接，并且其条件是其中G是氮，则R8或R9不与G连接，并且其条件是其中E是氮，
则R8或R9不与E连接；且
R12在每次出现时独立地是-氢或-(C1-C7)烷基。
在另一种优选的实施方案中，本发明提供式Ib结构的化合物：
Figure A20068000461800341
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是-O、-S-或-O-CH2-；
Q、D和T独立地代表碳或氮，其条件是Q、D和T中不多于两个是氮；
R1是-氢或-OH；
R2是-氢；
R3和R4是-氢；
R5和R14独立地是
-氢、-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)炔基或-(C8-C12)环炔基；
其中-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)炔基或-(C8-C12)环炔基各自任选地被一至三个卤素取代；
其中任选地R5和R14可以与它们所连接的原子构成四、五或六元环，所构成的环可以任选地包括一或两条双键，并且任选地可以被至多三个卤素取代；
R6和R7独立地是
-氢、-卤素、-羟基、-CN、-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-(C3-C7)环烷基或-(C3-C7)杂环烷基，
其中-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-(C3-C7)环烷基或-(C3-C7)杂环烷基各自任选地被一至三个卤素取代；
不过其条件是其中D是氮，则R6或R7不与D连接，并且其条件是其中T是氮，则R6或R7不与T连接，并且其条件是其中Q是氮，
则R6或R7不与Q连接，且
其中R6和R7可以任选地与它们所连接的原子构成六元环，所构成的环可以任选地含有至多两个氧，并且进而所构成的环可以任选地被至多四个卤素取代；
R8和R9在每次出现时独立地是
-氢、-羟基、-CN、-硝基、-卤代基、-(C1-C7)烷基、-CF3、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R12)2；
其中-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基各自任选地被一至三个卤素取代；
R10独立地是-氢；
R11在每次出现时独立地是
-氢；
或者
Figure A20068000461800351
其中Z形记号代表与式I中R11位连接的点；其中A、G和E独立地代表碳或氮，其条件是A、G和E中不多于两个是氮；
不过其条件是其中A是氮，则R8或R9不与A连接，并且其条件是其中G是氮，则R8或R9不与G连接，并且其条件是其中E是氮，则R8或R9不与E连接；且
R12在每次出现时独立地是-氢或-(C1-C7)烷基。
在另一种优选的实施方案中，本发明提供式Ic结构化合物：
Figure A20068000461800361
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是-O-、-S-或-O-CH2-；
Q、D和T是碳；
R1是-氢；
R2是-氢；
R3和R4是-氢；
R5是氢；
R14是
-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)炔基或-(C8-C12)环炔基；
其中-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)炔基或-(C8-C12)环炔基各自任选地被一至三个卤素取代；
R6和R7独立地是
-氢、-卤素、-羟基、-CN、-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-(C3-C7)环烷基或-(C3-C7)杂环烷基，
其中-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-(C3-C7)环烷基或-(C3-C7)杂环烷基各自任选地被一至三个卤素取代；
不过其条件是其中D是氮，则R6或R7不与D连接，并且其条件是其中T是氮，则R6或R7不与T连接，并且其条件是其中Q是氮，则R6或R7不与Q连接，且
其中R6和R7可以任选地与它们所连接的原子构成六元环，所构成的环可以任选地含有至多两个氧，并且进而所构成的环可以任选地被至多四个卤素取代；
R8和R9在每次出现时独立地是
-氢、-羟基、-CN、-硝基、-卤代基、-(C1-C7)烷基、-CF3、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R12)2；
其中-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基各自任选地被一至三个卤素取代；
R10独立地是-氢；
R11在每次出现时独立地是
Figure A20068000461800371
其中Z形记号代表与式I中R11位连接的点；
其中A、G和E独立地代表碳或氮，其条件是A、G和E中不多于两个是氮；
不过其条件是其中A是氮，则R8或R9不与A连接，并且其条件是
其中G是氮，则R8或R9不与G连接，并且其条件是其中E是氮，
则R8或R9不与E连接；且
R12在每次出现时独立地是-氢或-(C1-C7)烷基。
提供本发明的其他实施方案，其中上述每种实施方案进一步如下列优选所述被细化。具体而言，每种下列优选独立地与每种上述实施方案组合，特定的组合提供另一种实施方案，其中该优选中所示变量按照该优选被细化。
优选地，Y是-O-。优选地，Y是-S-。优选地，Y是-O-CH2-。优选地，Q、D、X和T独立地代表碳。优选地，X是碳，且R11与X连接。优选地，一个是氮。优选地，T是氮。优选地，Q、D和T中的两个是氮。
优选地，R1是-氢或-OH。优选地，R1是-氢。优选地，R1是-OH。优选地，R2是-氢。优选地，R3和R4是-氢。优选地，R3是卤素，且R4是-氢。
优选地，R5是-(C1-C8)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。优选地，R5是乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3-甲基-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、3，3-二甲基丁基、2-甲基丙基、4-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、3，3，3-三氟丙基或4，4，4-三氟丁基。优选地，R5是异丙基、丁基、叔丁基、3-甲基-丁基、戊基、3，3-二甲基丁基、2-甲基丙基、4-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、3-三氟丙基或4，4，4-三氟丁基。优选地，R5是异丙基、3-甲基-丁基、三氟丙基或4，4，4-三氟丁基。
优选地，R5是-(C3-C7)环烷基。优选地，R5是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选地，R5是环丙基。优选地，R5是环丁基。优选地，R5是环戊基。优选地，R5是环己基。
优选地，R5是-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基。优选地，R5是-(C1-C3)烷基-(C3-C6)环烷基。优选地，R5是-(C1-C3)烷基-环丙基。优选地，R5是-(C1-C3)烷基-环丁基。优选地，R5是-(C1-C3)烷基-环戊基。优选地，R5是-(C1-C3)烷基-环己基。
优选地，R5是-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。优选地，R5是-环丙基-(C1-C6)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。优选地，R5是-环丁基-(C1-C6)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。优选地，R5是-环戊基-(C1-C6)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。优选地，R5是-环己基-(C1-C6)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。
优选地，R6是-H、-卤素、-羟基、羟基甲基或-(C1-C6)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。优选地，R6是-H、-卤素或-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。优选地，R6是-H、-卤素或-CH3。优选地，R6是-H。优选地，R6是氟、氯或溴。优选地，R6是-CH3。
优选地，R7是-H、-卤素、-羟基、羟基甲基或-(C1-C6)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。优选地，R7是-H、-卤素或-(C1-C3)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。优选地，R7是-H、-卤素或-CH3。优选地，R7是-H。优选地，R7是氟、氯或溴。优选地，R7是-CH3。
优选地，R6和R7是-H。优选地，R6是卤素，且R7是-H。优选地，R6是-H，R7是-CH3。优选地，R6和R7是-CH3。优选地，R6和R7是-CH3，并且分别与D和T连接。
优选地，R11是
Figure A20068000461800391
其中Z形记号代表与式I中R11位连接的点；其中A、G和E是碳。
优选地，R8是-卤素、-(C1-C6)烷基(任选地被1至3个卤素取代)或-(C1-C6)烷氧基。优选地，R8是-H或-卤素。优选地，R8是-H。优选地，19是-(C1-C6)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。优选地，R9是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、3-甲基-丁基、戊基、己基、3，3-二甲基丁基、2-甲基丙基、4-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、3-三氟丙基或4-三氟丁基。优选地，R9是异丙基、叔丁基或三氟甲基。优选地，R8是-H，R9是异丙基、叔丁基或三氟甲基。
优选地，R14是-(C1-C8)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。优选地，R14是乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3-甲基-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、3，3-二甲基丁基、2-甲基丙基、4-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、3，3，3-三氟丙基或4，4，4-三氟丁基。优选地，R14是异丙基、丁基、叔丁基、3-甲基-丁基、戊基、3，3-二甲基丁基、2-甲基丙基、4-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、3-三氟丙基或4，4，4-三氟丁基。优选地，R14是异丙基、3-甲基-丁基、三氟丙基或4，4，4-三氟丁基。
优选地，R14是-(C3-C7)环烷基。优选地，R14是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选地，R14是环丙基。优选地，R14是环丁基。优选地，R14是环戊基。优选地，R14是环己基。
优选地，R14是-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基。优选地，R14是-(C1-C3)烷基-(C3-C6)环烷基。优选地，R14是-(C1-C3)烷基-环丙基。优选地，R14是-(C1-C3)烷基-环丁基。优选地，R14是-(C1-C3)烷基-环戊基。优选地，R14是-(C1-C3)烷基-环己基。
优选地，R14是-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。优选地，R14是-环丙基-(C1-C6)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。优选地，R14是-环丁基-(C1-C6)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。优选地，R14是-环戊基-(C1-C6)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。优选地，R14是-环己基-(C1-C6)烷基(任选地被1至3个卤素取代)。
本发明的实施方案包括表1中由式X1至X126代表的化合物及其药学上可接受的盐。
表1：
Figure A20068000461800401
Figure A20068000461800411
Figure A20068000461800421
Figure A20068000461800431
Figure A20068000461800451
Figure A20068000461800471
Figure A20068000461800481
Figure A20068000461800491
Figure A20068000461800501
Figure A20068000461800511
Figure A20068000461800531
Figure A20068000461800541
Figure A20068000461800551
下文列举若干组优选的化合物。应该理解的是，每种列表可以与其他列表组合，生成其他组优选的实施方案。其他实施方案有：
1.式(II)化合物
Figure A20068000461800552
或其药学上可接受的盐，其中Q、D、X、T和R1-R14是如本文所定义的。
2.式(III)化合物
Figure A20068000461800553
或其药学上可接受的盐，其中Q、D、X、T和R1-R14是如本文所定义的。
3.式(IV)化合物
或其药学上可接受的盐，其中Q、D、X、T和R1-R14是如本文所定义的。
其他实施方案包括如下式I-IV化合物：
4.其中Y是-O-。
5.其中Y是-S-。
6.其中Y是-O-CH2-。
7.其中R1是-氢、-OH或-卤素。
8.其中R1是氢。
9.其中R1是-OH。
10.其中R1是卤素。
11.其中R2是-氢或-(C1-C3)烷基。
12.其中R2是氢。
13.其中R2是-(C1-C3)烷基。
14.其中R3是-氢、-卤素、-CN、-(C1-C7)烷氧基、-(C1-C7)烷基或-(C2-C7)链烯基。
15.其中R3是-氢或-卤素。
16.其中R4是-氢、-卤素、-CN、-(C1-C7)烷氧基、-(C1-C7)烷基或-(C2-C7)链烯基。
17.其中R4是-氢或-卤素。
18.其中R5和R14独立地是-氢、-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷基-(C1-C12)烷基、-苯基、-苯基-苯基-(C1-C12)烷基、-苯基-(C3-C12)环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C12)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-芳基-(C2-C10)链烯基、-杂芳基-(C2-C10)链烯基、-(C2-C12)炔基、-(C8-C12)环炔基、-芳基-(C2-C12)炔基、-杂芳基-(C2-C12)炔基，其中-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-苯基、-苯基-苯基-(C1-C12)烷基、-苯基-(C3-C12)环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C12)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C12)烷基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-芳基-(C2-C10)链烯基、-杂芳基-(C2-C10)链烯基、-(C2-C12)炔基、-(C8-C12)环炔基、-芳基-(C2-C12)炔基或-杂芳基-(C2-C12)炔基各自任选地被一至三个各自独立选自下组的取代基取代：-氢、-羟基、-氰基、-硝基、-卤代基、-氧代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-COOR12、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳氧基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基，-杂环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2；
19.其中R5和R14独立地是-氢、-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-苯基、-苯基-苯基-(C1-C12)烷基、-苯基-(C3-C12)环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C12)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-芳基-(C2-C10)链烯基、-杂芳基-(C2-C10)链烯基、-(C2-C12)炔基、-(C8-C12)环炔基、-芳基-(C2-C12)炔基或-杂芳基-(C2-C12)炔基，其中任选地R5和R14可以与它们所连接的原子构成四、五或六元环，所构成的环可以任选地包括一或两条双键，并且任选地可以被至多四个卤素取代；
20.其中R5和R14独立地是-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-苯基、-苯基-苯基-(C1-C12)烷基、-苯基-(C3-C12)环烷基，-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)炔基或-(C8-C12)环炔基，其中任选地R5和R14可以与它们所连接的原子构成四、五或六元环，所构成的环可以任选地包括一或两条双键，并且任选地可以被至多四个卤素取代；
21.其中R5和R14独立地是-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)炔基或-(C8-C12)环炔基，其中任选地R5和R14可以与它们所连接的原子构成四、五或六元环，所构成的环可以任选地包括一或两条双键，并且任选地可以被至多四个卤素取代；
22.其中R6和R7在每次出现时独立地是-氢、-卤素、-羟基、-CN、-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-芳基、-杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)杂环烷基，其中-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-芳基、-杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)杂环烷基各自任选地被一至三个独立选自下组的取代基取代：-氢、-羟基、-氰基、-硝基、-卤代基、-氧代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-COOR12、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳氧基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基，-杂环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-C(O)NR12R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2；不过其条件是其中D是氮，则R6或R7不与D连接，并且其条件是其中T是氮，则R6或R7不与T连接，并且其条件是其中Q是氮，则R6或R7不与Q连接，并且其条件是其中X是氮，则R6或R7不与X连接；并且其中R6和R7可以任选地与它们所连接的原子构成六元环，所构成的环可以任选地含有至多两个氧，并且进而所构成的环可以任选地被至多四个卤素取代。
23.其中R6和R7在每次出现时独立地是-卤素、-羟基、-CN、-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-芳基、-杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)杂环烷基，其中-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-芳基、-杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)杂环烷基各自任选地被一至三个独立选自下列的取代基取代：-氢、-羟基、-氰基、-硝基、-卤代基、-氧代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-COOR12、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-杂环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-C(O)NR12R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2；不过其条件是其中D是氮，则R6或R7不与D连接，并且其条件是其中T是氮，则R6或R7不与T连接，并且其条件是其中Q是氮，则R6或R7不与Q连接，并且其条件是其中X是氮，则R6或R7不与X连接；并且其中R6和R7可以任选地与它们所连接的原子构成六元环，所构成的环可以任选地含有至多两个氧，并且进而所构成的环可以任选地被至多四个卤素取代。
24.其中R6和R7在每次出现时独立地是-氢、-卤素、-羟基、-CN、-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基，其中-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-芳基、-杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)杂环烷基，不过其条件是其中D是氮，则R6或R7不与D连接，并且其条件是其中T是氮，则R6或R7不与T连接，并且其条件是其中Q是氮，则R6或R7不与Q连接，并且其条件是其中X是氮，则R6或R7不与X连接。
25.其中R8和R9在每次出现时独立地是-氢、-羟基、-CN、-硝基、-卤代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基，-杂芳基-(C1-C7)烷基、-芳氧基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2；并且其中-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C7)烷基、芳氧基各自任选地被一至三个独立选自下列的取代基取代：-氢、-羟基、-氰基、-硝基、-卤代基、-氧代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-COOR12、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳氧基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-C(O)NR12R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2。
26.其中R8和R9在每次出现时独立地是-氢、-羟基、-CN、-硝基、-卤代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2；并且其中-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基各自任选地被一至三个独立选自下列的取代基取代：-氢、-羟基、-氰基、-硝基、-卤代基、-氧代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-COOR12、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-杂环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-C(O)NR12R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2。
27.其中R8和R9在每次出现时独立地是-氢、-羟基、-CN、-硝基、-卤代基、-(C1-C7)烷基、-CF3、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2。
28.其中R10独立地是-氢、-卤素、-(C1-C12)烷基、-环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C7)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基，-芳基-(C2-C10)链烯基、-杂芳基-(C2-C10)链烯基、-(C2-C12)炔基、-(C8-C12)环炔基、-芳基-(C2-C12)炔基、-杂芳基-(C2-C12)炔基，并且其中-(C1-C12)烷基、-环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C7)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-芳基-(C2-C10)链烯基、-杂芳基-(C2-C10)链烯基、-(C2-C12)炔基、-(C8-C12)环炔基、-芳基-(C2-C12)炔基、-杂芳基-(C2-C12)炔基各自任选地被一至三个各自独立选自下列的取代基取代：-氢、-羟基、-氰基、-硝基、-卤代基、-氧代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-COOR12、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳氧基、-芳基、-芳基-C1-C7烷基、-杂芳基、-杂环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2。
29.其中R10是-氢、-卤素、-(C1-C12)烷基、-环烷基-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-芳基-(C2-C10)链烯基、-(C2-C12)炔基、-(C8-C12)环炔基。
30.其中R10是-氢、-卤素、-(C1-C12)烷基。
31.其中R10是-H。
32.其中R11在每次出现时独立地是-H或者
Figure A20068000461800611
其中Z形记号代表与式I-IV中R11位连接的点，
其中A、G和E独立地代表碳或氮，其条件是A、G和E中不多于两个是氮；不过其条件是其中A是氮，则R8或R9不与A连接，并且其条件是其中G是氮，则R8或R9不与G连接，并且其条件是其中E是氮，则R8或R9不与E连接；或者
Figure A20068000461800612
其中Z形记号代表与式I-IV中R11位连接的点，其中m是整数0、1、2或3，若m是0，则(CH2)m是键，不过其条件是其中D是氮，则R11不与D连接，并且其条件是其中T是氮，则R11不与T连接，并且其条件是其中Q是氮，则R11不与Q连接，并且其条件是其中X是氮，则R11不与X连接；
33.其中A、G和E是碳。
34.其中A、G或E之一是氮。
35.其中A、G或E中的两个是氮。
36.其中R12在每次出现时独立地是-氢、-(C1-C7)烷基。
37.其中R13在每次出现时独立地是-氢、-卤素、-(C1-C7)烷基、-CF3、-OCF3、-(C2-C7)链烯基，其中-(C1-C7)烷基、-(C2-C7)链烯基各自任选地被独立选自下列的取代基取代一次：-CF3、-OCF3。
38.其中Q、D、X和T独立地代表碳或氮，其条件是Q、D、X和T中不多于两个是氮。
39.其中D、Q、X和T是碳。
40.其中X是碳，且R11与X连接。
41.其中D是碳，且R11与D连接。
42.其中X是碳，且R11与X连接，R11选自
Figure A20068000461800621
其中Z形记号代表与式I、II、III或IV中R11位连接的点，并且其中A、G和E独立地代表碳或氮，其条件是A、G和E中不多于两个是氮。
43.其中X是碳，且R11与X连接和R11选自
Figure A20068000461800622
其中Z形记号代表与式I、II、III或IV中R11位连接的点，并且其中A、G和E独立地代表碳或氮，其条件是A、G和E中不多于两个是氮，且R8和R9在每次出现时独立地选自-氢、-羟基、-CN、-硝基、-卤代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C7)烷基、-芳氧基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2。
44.其中X是碳，且R11与X连接和R11选自
Figure A20068000461800631
其中Z形记号代表与式I、II、III或IV中R11位连接的点，并且其中A、G和E独立地代表碳或氮，其条件是A、G和E中不多于两个是氮，且R8和R9在每次出现时独立地选自-氢、-羟基、-CN、-硝基、-卤代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基。
45.其中X是碳，且R11与X连接和R11选自
Figure A20068000461800632
其中Z形记号代表与式I、II、III或IV中R11位连接的点，并且其中A、G和E是碳。
46.其中X是碳，且R11与X连接和R11选自
Figure A20068000461800633
其中Z形记号代表与式I、II、III或IV中R11位连接的点，并且其中A、G和E是碳，且R8和R9在每次出现时独立地选自-氢、-羟基、-CN、-硝基、-卤代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C7)烷基、-芳氧基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2。
47.其中X是碳，且R11与X连接和R11选自
Figure A20068000461800634
其中Z形记号代表与式I、II、III或IV中R11位连接的点，并且其中A、G和E是碳，且R8和R9在每次出现时独立地选自-氢、-羟基、-CN、-硝基、-卤代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基。
48.其中D、X、Q或T之一是氮。
49.其中D是氮。
50.其中X是氮。
51.其中Q是氮。
52.其中T是氮。
53.其中D、X、Q和T中的两个是氮。
54.其中D和T是氮。
55.其中Q和X是氮。
56.其中m是0、1、2或3。
57.其中(CH2)m是键。
58.其中(CH2)m是-CH2-。
由于它们与高血糖素受体的相互作用，这些化合物可用于治疗多种病症和障碍，其中与高血糖素受体的相互作用是有益的。这些障碍和病症在本文中被定义为“糖尿病和其他高血糖素相关性代谢障碍”。本领域技术人员能够通过高血糖素受体介导的信号传导在障碍的病理生理学中或者在对该障碍的内环境稳定响应中的牵涉程度来鉴定“糖尿病和其他高血糖素相关性代谢障碍”。因而，这些化合物可以用于例如预防、治疗或减轻内分泌系统、中枢神经系统、外周神经系统、心血管系统、肺系统和胃肠系统的疾病或病症或者有关症状或后遗症，同时减少和/或消除一种或多种与当前治疗有关的有害的副作用。“糖尿病和其他高血糖素相关性代谢障碍”包括但不限于糖尿病、高血糖、高胰岛素血、β细胞静息、通过恢复一期响应提高β细胞功能、膳食性高血糖、预防细胞程序死亡、空腹葡萄糖受损(IFG)、代谢综合征、低血糖、高/低血钾、正常化高血糖素水平、提高LDL/HDL比例、减少零食、进食障碍、体重减轻、多囊性卵巢综合征(PCOS)、作为糖尿病后果的肥胖、潜伏性成人自体免疫性糖尿病(LADA)、胰岛炎、胰岛移植、小儿糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病晚期并发症、微/巨蛋白尿、肾病、视网膜病、神经病、糖尿病性足部溃疡、由高血糖素施用引起的肠运动性减少、短肠综合征、抗腹泻、增加胃分泌、血流降低、勃起功能障碍、青光眼、手术后应激反应、改善由局部缺血后血流再灌注所导致的器官组织损伤、缺血性心脏损伤、心机能不全、充血性心力衰竭、中风、心肌梗塞、心律失常、过早死亡、抗细胞程序死亡、伤口愈合、葡萄糖耐量减低(IGT)、胰岛素抵抗综合征、X综合征、1型糖尿病、2型糖尿病、高血脂、血脂异常、高甘油三酯血、高脂蛋白血、高胆固醇血、动脉硬化(包括动脉粥样硬化)、高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管疾病、高血压、心肥大、胃肠障碍、肥胖、作为肥胖后果的糖尿病、糖尿病性血脂异常等。
另外，本发明涉及式I-IV化合物或其药物盐：用于抑制高血糖素受体；用于抑制哺乳动物高血糖素受体介导的细胞响应；用于降低哺乳动物血糖水平；用于治疗由过量高血糖素引起的疾病；用于哺乳动物糖尿病和其他高血糖素相关性代谢障碍；和用于治疗糖尿病、肥胖、高血糖、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病和伤口愈合。因而，本发明的用途和方法涵盖式I-IV化合物的预防性和治疗性施用。
本发明进一步涉及式I-IV化合物或其药物盐的用途：用于制造抑制高血糖素受体的药品；用于制造抑制哺乳动物高血糖素受体介导的细胞响应的药品；用于制造降低哺乳动物血糖水平的药品；用于制造治疗由过量高血糖素引起的疾病的药品；用于制造治疗哺乳动物糖尿病和其他高血糖素相关性代谢障碍的药品；和用于制造治疗糖尿病、肥胖、高血糖、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病和伤口愈合的药品。
本发明进一步提供：治疗哺乳动物由过量高血糖素所致病症的方法；抑制哺乳动物高血糖素受体的方法；抑制哺乳动物高血糖素受体介导的细胞响应的方法；降低哺乳动物血糖水平的方法；治疗哺乳动物糖尿病和其他高血糖素相关性代谢障碍的方法；治疗糖尿病、肥胖、高血糖、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病和伤口愈合的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物施用高血糖素受体-抑制量的式I-IV化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供药物组合物，包含式I-IV化合物或其药物盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另外，本发明涉及药物组合物，其包含式I-IV化合物或其药物盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂：适合用于抑制高血糖素受体；适合用于抑制高血糖素受体介导的细胞响应；适合用于降低哺乳动物血糖水平；适合用于治疗哺乳动物糖尿病和其他高血糖素相关性代谢障碍；适合用于预防或治疗糖尿病、肥胖、高血糖、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病和伤口愈合。
本发明进一步涉及药物组合物的用途，它包含式I-IV化合物或其药物盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，用于制造抑制高血糖素受体的药品；用于制造抑制高血糖素受体介导的细胞响应的药品；用于制造降低哺乳动物血糖水平的药品；用于制造治疗哺乳动物糖尿病和其他高血糖素相关性代谢障碍的药品；和用于制造治疗糖尿病、肥胖、高血糖、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病和伤口愈合的药品。
本发明进一步提供治疗哺乳动物由过量高血糖素所致病症的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物施用高血糖素受体-抑制量的药物组合物，它包含式I-IV化合物或其药物盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明也提供：选择性降低哺乳动物血糖水平的方法；抑制哺乳动物血糖过高的方法；治疗哺乳动物糖尿病和其他高血糖素相关性代谢障碍的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物施用高血糖素受体-抑制量的药物组合物，它包含式I-IV化合物或其药物盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此外，式I-IV化合物可以作为诊断剂应用于鉴定患有高血糖素受体缺陷的患者，作为一种疗法增加胃酸分泌和逆转由高血糖素施用引起的肠运动性过低。
另外，式I-IV化合物的药物组合物可以用于治疗或预防其中高血糖素受体活性具有有益效果的障碍或疾病。本发明进一步提供式I-IV的拮抗剂或反激动剂，它是以与GLP-1受体亲和性相比具有更大的高血糖素受体亲和性为特征的。
这些化合物有效降低空腹和餐后阶段的血液葡萄糖。在本发明的另一种实施方案中，这些化合物用于制备治疗IGT的药物组合物。在本发明的进一步实施方案中，这些化合物用于制备治疗2型糖尿病的药物组合物。在本发明的进一步实施方案中，这些化合物用于制备延迟或预防IGT发展为2型糖尿病的药物组合物。在本发明的另一种实施方案中，这些化合物用于制备延迟或预防非胰岛素需求性2型糖尿病发展为胰岛素需求性2型糖尿病的药物组合物。在本发明的进一步实施方案中，这些化合物用于制备治疗1型糖尿病的药物组合物。这类治疗在正常情况下伴有胰岛素疗法。在本发明的进一步实施方案中，这些化合物用于制备治疗肥胖的药物组合物。在本发明的进一步实施方案中，这些化合物用于制备治疗脂质代谢障碍的药物组合物。在本发明的另一种实施方案中，这些化合物用于制备治疗食欲调节或能量消耗障碍的药物组合物。在本发明的进一步实施方案中，用这些化合物治疗患者组合有节食和/或锻炼。
用在本文所述化合物、组合物和方法说明中的一般术语拥有它们的通常含义。遍及本申请，下列术语具有所示含义：
“GLP-1”表示高血糖素样肽1。术语“高血糖素受体”表示一种或多种特异性地相互作用于高血糖素导致生物信号的受体。术语“GLP-1受体”表示一种或多种特异性地相互作用于高血糖素样肽1导致生物信号的受体。
术语“高血糖素受体拮抗剂”被定义为具有阻滞cAMP响应于高血糖素产生的能力的本发明化合物。术语“高血糖素受体反激动剂”被定义为具有抑制高血糖素受体组成活性的能力的本发明化合物。术语“选择性”拮抗剂或反激动剂表示与GLP-1受体亲和性相比具有更大高血糖素受体亲和性的化合物。
在本文的通式中，一般化学术语具有它们的通常含义。例如：
“卤素”或“卤代基”表示氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”除非另有指示，表示直链或支链饱和构型的指定数量碳原子的那些烷基。“(C1-C3)烷基”是一至三个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基等，及其支链或异构的形式，并且任选地可以被一至三个卤素或者指定数量的如本文实施方案所述取代基所取代。“(C1-C7)烷基”是一至七个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基等，及其支链或异构的形式，并且任选地可以被一至三个卤素或者指定数量的如本文实施方案所述取代基所取代。“(C1-C10)烷基”是一至十个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、壬基、癸基等，及其支链或异构的形式，并且任选地可以被一至三个卤素或者指定数量的如本文实施方案所述取代基所取代。“(C1-C12)烷基”是一至十二个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、壬基、癸基等，及其支链或异构的形式，并且任选地可以被一至三个卤素或者指定数量的如本文实施方案所述取代基所取代。
术语“(C3-C12)环烷基”表示饱和或部分饱和的碳环，含有一个或多个3至12个碳原子的环，通常3至7个碳原子，任选地被至多三个卤素取代。(C3-C12)环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。“(C3-C7)环烷基”表示具有三至七个碳原子的环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，任选地被至多三个卤素取代。
术语“(C1-C7)烷氧基”代表一至七个碳原子的烷基，通过氧桥连接，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等，并且可以任选地被三个卤素或者指定数量的如本文实施方案所述取代基所取代。
术语“(C2-C7)链烯基”、“(C2-C10)链烯基”、“(C2-C10)烯烃基”、“(C2-C12)链烯基”或“(C2-C12)烯烃基”表示直链或支链构型的所示数量碳原子的烃链，具有至少一条碳-碳双键，它可以位于该链的任意点，例如乙烯基(ethenyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙烯基(vinyl)、烷基、2-丁烯基等，并且可以任选地被一至三个卤素或者所示数量的如本文实施方案所述取代基所取代。
术语“(C3-C12)环烯基”表示部分饱和的碳环，含有一个或多个3至12个碳原子的环，通常3至7个碳原子，任选地被至多三个卤素取代。
术语“(C2-C12)炔基”表示直链或支链构型的二至十二个碳原子的烃链，具有至少一条碳-碳叁键，它可以位于该链的任意点。炔基的实例是乙炔。如上所定义的炔基可以任选地被至多三个卤素或者所示数量的如本文实施方案所述取代基所取代。
术语“(C8-C12)环炔基”表示含有一个或多个8至12个碳原子的环的碳环，具有至少一条碳-碳叁键，它可以位于该链或环的任意点，任选地被至多三个卤素取代。如上所定义的环炔基可以任选地被至多三个卤素或者所示数量的如本文实施方案所述取代基所取代。
本文所用的术语“芳基”或“芳基”包括碳环芳族环系(例如苯基)、稠合多环芳族环系(例如萘基和蒽基)和与碳环非芳族环系稠合的芳族环系(例如1，2，3，4-四氢萘基)，它可以含有一个或多个稠合或非稠合的苯基环，并包括例如苯基、联苯、1-或2-萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基等。另外，芳基可以是未取代的或者可以任选地被所示数量的如本文实施方案所述取代基所取代。
术语“芳氧基”表示通过氧桥与母体分子连接的芳基。术语“芳氧基”包括但不限于通过氧桥与母体分子连接的碳环芳族环系(例如苯基)、稠合多环芳族环系(例如萘基和蒽基)和与碳环非芳族环系稠合的芳族环系(例如1，2，3，4-四氢萘基)，它可以含有一个或多个稠合或非稠合的苯基环，并包括例如苯基、联苯、1-或2-萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基等。
本文所用的术语“杂芳基”是具有至少一个杂原子、例如氮、硫或氧的芳基环系，包括5至14个碳原子的单环、二环或三环芳族环，含有一个或多个选自O、N和S的杂原子。如上所定义的“杂芳基”可以任选地被指定数量的如本文实施方案所述取代基所取代。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、吲哚基、噻吩基(本文也称为“硫杂苯基”)、噻唑基、咪唑基、异唑基、唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘌呤基、噌啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并唑基、喹啉、异唑基、异喹啉等。术语“杂芳基”也包括但不限于如下：
Figure A20068000461800701
Figure A20068000461800702
其中Z形记号代表杂芳基与母体分子连接的点。
术语“芳基烷基”表示通过烷基与母体分子连接的芳基烷基，它可以进一步任选地被所示数量的如本文实施方案所述取代基所取代。同样，芳基杂烷基表示通过杂烷基与母体分子连接的芳基。
术语“酰基”表示烷基羰基类。
术语“杂环烷基”表示非芳族环，它含有一个或多个氧、氮或硫，包括3至14个碳原子的单环、二环或三环非芳族环，含有一个或多个选自O、N或S的杂原子。“-(C3-C7)杂环烷基”表示非芳族环，它含有一个或多个氧、氮或硫，包括3至7个碳原子的单环、二环或三环非芳族环，含有一个或多个选自O、N或S的杂原子。
本文所用的术语“任选被取代”意味着有关基团是未取代的或者被一个或多个所指定的取代基取代。当有关基团被一个以上取代基取代时，这些取代基可以是相同或不同的。
此外，在使用术语“独立地”、“独立地是”和“独立地选自”时，应当理解有关基团可以是相同或不同的。
术语“患者”包括人和非人类动物，例如宠物(狗和猫等)和牲畜。牲畜是喂养供粮食生产的动物。反刍类或“反刍”动物是牲畜的实例，例如母牛、公牛、小母牛、steer、绵羊、水牛、野牛、山羊和羚羊。其他牲畜的实例包括猪和鸟类(家禽)，例如鸡、鸭、火鸡和鹅。其他牲畜的实例包括在水产养殖中喂养的鱼、贝和甲壳动物。也包括用在粮食生产中的外来动物，例如短吻鳄、水牛和平胸鸟(例如鸸鹋、每周鸵或鸵鸟)。所要治疗的患者优选地是哺乳动物，特别是人类。
术语“高血糖素受体介导的细胞响应”包括哺乳动物细胞对高血糖素刺激或高血糖素受体活性的各种响应。例如，“高血糖素受体介导的细胞响应”包括但不限于葡萄糖响应于高血糖素刺激或高血糖素受体活性而从肝或其他细胞中释放。本领域普通技术人员能够容易地鉴定其他由高血糖素受体活性介导的细胞响应，例如通过使细胞与有效剂量的高血糖素接触后，观察响应性细胞终点的变化。
本文所用的术语“治疗”包括它们被普遍接受的含义，也就是对于患者的管理和护理，目的是预防、阻止、抑制、减轻、改善、延缓、终止、延迟或逆转本文所述疾病、障碍或病理条件的进展或严重性，包括症状或并发症的减轻或缓解，或者疾病、障碍或病症的愈合或消除。
“组合物”表示药物组合物，旨在涵盖药物产品，其包含包括式I-IV化合物的活性成分和构成载体的惰性成分。因此，本发明的药物组合物涵盖任意通过混合本发明化合物与药学上可接受的载体所制成的组合物。
术语“适合的溶剂”表示任意惰性于进行中的反应的溶剂或溶剂混合物，足以使反应剂溶解，以提供在其中进行所需反应的介质。
术语“单元剂型”表示物理上离散的单元，适合作为人类和其他非人类动物患者的单元剂量，每一单元含有预定量的活性成分，经过计算产生所需的治疗效果，以及适合的药物载体。
某些上文定义的术语可以在结构式中出现一次以上，一旦有这样的出现，每一术语都应当彼此独立地被定义。
本文所用的术语“立体异构体”表示由相同原子通过相同键键合所构成的化合物，但是具有不同的不可互换的三维结构。三维结构被称为构型。本文所用的术语“对映体”表示这样两种立体异构体，它们的分子是彼此的不可重叠镜像。术语“手性中心”表示连接四个不同基团的碳原子。本文所用的术语“非对映体”表示不是对映体的立体异构体。另外，在唯一一个手性中心上具有不同构型的两个非对映体在本文中被称为“差向异构体”。术语“外消旋物”、“外消旋混合物”或“外消旋变体”表示等份对映体的混合物。
本发明化合物可以是手性的，任意所分离的对映体、纯净或部分纯化的对映体或其外消旋混合物都旨在包括在本发明的范围内。此外，当分子中存在双键或者完全或部分饱和的环系或者一个以上具有有限旋转性的不对称中心或价键时，可以生成非对映体。任意所分离的非对映体、纯净或部分纯化的非对映体或其外消旋混合物都旨在包括在本发明的范围内。此外，有些本发明化合物可以存在不同的互变形式，化合物能够生成的任意互变形式都旨在包括在本发明的范围内。因而，正如本领域技术人员所知，某些芳基可以存在互变形式。本发明也包括式I-IV化合物的互变体、对映体和其他立体异构体。这类变化都被预期在本发明范围之内。
本文所用的术语“R”和“S”在有机化学中常用于表示手性中心的具体构型。术语“R”(右)表示当沿着键从手性碳向最低优先级基团观察时，手性中心的构型与基团优先级(最高到次低)呈顺时针关系。术语“S”(左)表示当沿着键从手性碳向最低优先级基团观察时，手性中心的构型与基团优先级(最高到次低)呈逆时针关系。基团的优先级基于它们的原子数(以原子数降低的顺序)。优先级的部分列表和立体化学的讨论参见″Nomenclature of Organic Compounds：Principles and Practice″，(J.H.Fletcher，等人，eds.，1974)第103-120页。
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Figure A20068000461800731
表示向页面平面外伸出的价键。标记
Figure A20068000461800732
表示向页面平面后伸出的价键。标记
Figure A20068000461800733
表示立体化学未被定义的价键。
式I-IV化合物当作为非对映体混合物存在时，可以分离为对映体的非对映体对，例如通过从适合的溶剂中分步结晶，例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物。所得到的对映体对可以通过常规手段分离为个别的立体异构体，例如使用旋光活性酸作为拆分剂。或者，式I-IV化合物的任意对映体可以通过立体特异性合成得到，使用已知构型的光学纯的原料或试剂，或者通过对映选择性合成。
本文所用的术语“对映体富集”表示一种对映体的量比另一种增加。表达所实现的对映体富集的适宜方法是对映体过量的概念，或者“ee”，其可利用下列方程进行计算：
ee = E 1 - E 2 E 1 + E 2 × 100
其中E1是第一种对映体的量，E2是第二种对映体的量。因而，如果两种对映体的初始比例为50∶50，例如在外消旋混合物中，并且实现了足以产生最终70∶30比例的对映体富集，那么关于第一种对映体的ee为40％。不过，如果最终比例为90∶10，关于第一种对映体的ee为80％。大于90％的ce是优选的，大于95％的ee是最优选的，大于99％的ee是最尤其优选的。本领域普通技术人员利用标准技术和方法容易测定对映体富集，例如气相色谱或手性柱高效液相色谱。进行对映体对分离所必需的适当的手性柱、洗脱剂和条件的选择完全在本领域普通技术人员的知识范围内。另外，本领域普通技术人员采用熟知的技术和方法可以制备式I-IV化合物的具体立体异构体和对映体，例如由J.Jacques，等人，″Enantiomers，Racemates， and Resolutions，″John Wiley and Sons，Inc.，1981，和E.L.Eliel和S.H.Wilen，”Stereochemistry of Organic Compounds，”(Wiley-Interscience1994)和1998年4月29日公布的欧洲专利申请No.EP-A-838448所公开的那些。拆分的实例包括重结晶技术或手性色谱。
一般而言，术语“药物”在用作形容词时表示基本上对活生物体无毒。例如，本文所用的术语“药物盐”表示式I-IV化合物的盐，它们基本上对活生物体无毒。例如参见Berge，S.M，Bighley，L.D.，和Monkhouse，D.C.，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，66：1，1977。本发明也涵盖这些化合物的药学上可接受的盐。这类盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐、铵和烷基化铵盐。作为药学上可接受的酸加成盐也包括这些化合物能够生成的任意水合物。此外，药学上可接受的盐包含碱性氨基酸盐，例如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。典型的药物盐包括式I-IV化合物与无机或有机酸或碱反应所制备的那些盐。这类盐分别被称为酸加成盐或碱加成盐。这些药物盐经常具有比衍生它们的化合物提高了的溶解性特征，因而经常更适合于配制成液体或乳浊液。
术语“酸加成盐”表示式I-IV化合物与无机或有机酸反应所制备的式I-IV化合物的盐。关于药物酸加成盐的示例，参见例如Berge，S.M，Bighley，L.D.，和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，66：1，1977。由于本发明化合物可能是碱性的，它们因此与任意数量的无机或有机酸反应生成药物酸加成盐。
酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物而得到。在替代方式中，可以将游离碱溶于含有适当的酸的适合的溶剂，再蒸发溶剂分离盐或者以其他方式分离盐和溶剂。
常用于生成酸加成盐的酸是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸，例如对-甲苯磺酸、乙磺酸、甲磺酸、草酸、对-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸等。优选的药物酸加成盐是与无机酸生成的那些，例如盐酸、氢溴酸和硫酸，和与有机酸生成的那些，例如马来酸、酒石酸和甲磺酸。这类药学上可接受的盐的实例是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。
技术人员将领会到，有些式I-IV化合物可以是酸性的，因此与任意数量的无机或有机碱反应生成药物碱加成盐。术语“碱加成盐”表示式I、II或III化合物与无机或有机碱反应所制备的式I-IV化合物的盐。关于药物碱加成盐的示例，参见例如Berge，S.M，Bighley，L.D.，和Monkhouse，ID.C.，J.Pharm.Sci.，66：1，1977。常用于生成药物碱加成盐的碱是无机碱，例如铵或者碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。这类可用于制备本发明盐的碱因而包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。药物碱加成盐的实例是式I-IV化合物的铵、锂、钾、钠、钙、镁、甲基氨基、二乙基氨基、亚乙基二氨基、环己基氨基和乙醇氨基的盐等。钾和钠盐形式是特别优选的。本发明也涉及式I-IV化合物的药物碱加成盐。
本发明的药物盐通常是如下生成的，使式I-IV化合物与等摩尔量或过量的酸或碱反应。一般将反应剂合并在互溶剂中，例如二乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、苯等用于酸加成盐，或者水、醇或氯代溶剂、例如二氯甲烷用于碱加成盐。盐在正常情况下在约一小时至约十天内从溶液中沉淀出来，可以过滤或者通过其他常规方法分离。
应当认识到，构成本发明任意盐的一部分的特定的相反离子不是关键属性，只要该盐作为整体是药理学上可接受的，并且只要该相反离子不对该盐作为整体的不可取性质作出贡献。
利用本领域技术人员熟知的方法，本发明化合物可以与标准的低分子量溶剂生成溶剂化物。这类溶剂化物也涵盖在本发明的范围内。
本发明也涵盖这些化合物的前体药物，它们在施用后经历代谢过程的化学转化作用，然后变为药理活性物质。一般而言，这类前体药物将是这些化合物的功能衍生物，它们容易在体内转化为本发明化合物。适合的前体药物衍生物的常规选择和制备方法被描述在例如“Design of Prodrugs”，cd.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
在本发明的进一方面，这些化合物以任意适合的比例与一种或多种其他活性物质联合施用。这类其他活性物质可以例如选自抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗高血压剂、糖尿病所致或与糖尿病有关的并发症的治疗剂和肥胖所致或与肥胖有关的并发症与障碍的治疗剂。下文列举若干组组合。应该理解的是，每种所提到的成分可以与其他所提到的成分组合创建另外的组合。
因而，在进一步的本发明实施方案中，这些化合物可以与一种或多种抗糖尿病剂联合施用。
适合的抗糖尿病剂包括胰岛素、胰岛素类似物与衍生物，例如公开在下列文献中的那些：EP 792 290(Novo Nordisk A/S)，例如NεB29-十四烷酰des(B30)人胰岛素；EP 214 826和EP 705 275(Novo Nordisk A/S)，例如AspB28人胰岛素；US 5,504,188(Eli Lilly)，例如LysB28ProB29人胰岛素，EP 368 187(Aventis)，例如Lantus，它们都引用在此作为参考文献；GLP-1和GLP-1衍生物，例如公开在WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中的那些，其被引用在此作为参考文献，以及口服有效的降血糖剂。
口服有效的降血糖剂优选地包含咪唑啉类；磺酰脲类；双胍类；氯茴苯酸类；二唑烷二酮类；噻唑烷二酮类；胰岛素致敏剂；胰岛素促分泌素例如格列美脲；α-糖苷酶抑制剂；作用于β细胞的ATP依赖型钾通道的药物，例如钾通道开放剂，例如公开在WO 97/26265、WO 99/03861和WO 00/37474(Novo Nordisk A/S)中的那些，它们被引用在此作为参考文献；或mitiglinide；或钾通道阻滞剂，例如BTS-67582、纳格列奈；胰高血糖素拮抗剂，例如公开在WO 99/01423和WO 00/39088(Novo NordiskA/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中的那些，它们被引用在此作为参考文献；GLP-1激动剂；DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂；PTP酶(蛋白质酪氨酸磷酸酶)抑制剂；参与糖异生和/或糖原分解调节的肝酶抑制剂；葡萄糖摄取调制剂；葡糖激酶(GK)激活剂例如在WO 00/58293、WO01/44216、WO 01/83465、WO 01/83478、WO 01/85706、WO 01/85707、和WO 02/08209(Hoffman-La Roche)中公开的那些，或在WO 03/00262、WO 03/00267和WO 03/15774(AstraZeneca)中公开的那些，此处引用作为参考；GSK-3(糖原合成激酶-3)抑制剂；改变脂质代谢的化合物，例如抗血脂剂例如HMG CoA抑制剂(他汀类)；降低食物摄取的化合物；包括PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ和PPAR-δ亚型的PPAR(过氧化物酶体增殖物活化受体)配体；和RXR(类视黄酸X受体)激动剂，例如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。
在另一种实施方案中，本发明化合物是与胰岛素或胰岛素类似物或衍生物例如NεB29-十四烷酰des(B30)人胰岛素、AspB28人胰岛素、LysB28ProB29人胰岛素、Lantus或者包含一种或多种它们的混合制备物联合施用的。
在进一步的发明实施方案中，本发明化合物是与一种磺酰脲例如格列本脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列美脲、格列齐特或格列本脲联合施用的。
在另一种发明实施方案中，本发明化合物是与一种双胍例如甲福明联合施用的。
在另外一种实施方案中，本发明化合物是与一种氯茴苯酸例如瑞格列奈或纳格列奈联合施用的。
在另一种发明实施方案中，本发明化合物是与一种噻唑烷二酮胰岛素致敏剂联合施用的，其为例如曲格列酮、西格列酮、吡格列酮、罗格列酮、伊格列酮、达格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T 174或者公开在WO 97/41097、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121和WO 98/45292(Dr.Reddy′s Research Foundation)中的化合物，此处引用作为参考。
在另一种发明实施方案中，本发明化合物可以与一种胰岛素致敏剂联合施用，其为例如GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或者公开在WO 99/19313、WO 00/50414、WO00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193例如ragaglitazar(NN 622或(-)DRF2725)(Dr.Reddy′s Research Foundation)和WO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190和WO00/63189(Novo NordiskA/S)中的化合物，此处引用作为参考。
在本发明的进一步实施方案中，本发明化合物是与一种α-糖苷酶抑制剂例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖联合施用的。
在另一种本发明实施方案中，本发明化合物是与一种作用于β细胞ATP依赖型钾通道的药物例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、BTS-67582或瑞格列奈联合施用的。
在另外一种本发明实施方案中，本发明化合物可以与纳格列奈联合施用。
在另外一种实施方案中，本发明化合物是与一种抗高血脂剂或抗血脂剂例如考来烯胺、考来替泊、氯贝特、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、罗伐他汀、普罗布考、右旋甲状腺素、非诺贝特或托伐他汀联合施用的。
在另外一种本发明实施方案中，本发明化合物是与降低食物摄取的化合物联合施用的。
在另一种本发明实施方案中，本发明化合物是与一种以上上述化合物联合施用的，其为例如甲福明与一种磺酰脲，例如格列本脲；一种磺酰脲与阿卡波糖；纳格列奈与甲福明；瑞格列奈和甲福明；阿卡波糖与甲福明；一种磺酰脲、甲福明与曲格列酮；胰岛素与一种磺酰脲；胰岛素与甲福明；胰岛素、甲福明与一种磺酰脲；胰岛素与曲格列酮；胰岛素与洛伐他汀；等。
在进一步的本发明实施方案中，本发明化合物是与一种或多种抗肥胖剂或食欲调节剂联合施用的。
这类活性剂可以选自：CART(可卡因苯丙胺调节的转录)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC4(melanocortin 4)激动剂、MC3(melanocortin 3)激动剂、orexin拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促皮质素释放因子)激动剂、CRF BP(促皮质素释放因子结合蛋白)拮抗剂、urocortin激动剂、β3-肾上腺素能激动剂(例如CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140)、MSH(促黑激素)激动剂、MCH(黑素细胞浓缩激素)拮抗剂、CCK(缩胆囊肽)激动剂、血清素再摄取抑制剂(例如氟西汀、seroxat或西酞普兰)、血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混合型血清素与去甲肾上腺素能化合物、5HT(血清素)激动剂、铃蟾肽激动剂、神经节肽拮抗剂、生长激素、生长因子(例如促乳素或胎盘催乳素)、生长激素释放化合物、TRH(促甲状腺素释放激素)激动剂、UCP2或3(解偶联蛋白2或3)调制剂、苗条蛋白激动剂、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂、PPAR(过氧化物酶体增殖物活化受体)调制剂、RXR(类视黄酸X受体)调制剂、TRβ激动剂、AGRP(刺豚鼠相关性蛋白)抑制剂、H3组胺拮抗剂、类阿片拮抗剂(例如纳曲酮)、exendin-4、GLP-1和睫状神经营养因子(例如axokine)、大麻素受体拮抗剂(例如CB-1(例如rimonabant))。
在另一种实施方案中，抗肥胖剂是右苯丙胺或苯丙胺。
在另一种实施方案中，抗肥胖剂是苗条蛋白。
在另一种实施方案中，抗肥胖剂是芬氟拉明或exfenfluramine。
在另一种实施方案中，抗肥胖剂是西布曲明。
在进一步的实施方案中，抗肥胖剂是奥利司他。
在另一种实施方案中，抗肥胖剂是马吲哚或芬特明。
在另外一种实施方案中，抗肥胖剂是苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯或ecopipam。
此外，本发明化合物可以与一种或多种抗高血压剂联合施用。抗高血压剂的实例是β-阻滞剂，例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔；ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利；钙通道阻滞剂，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、依拉地平、尼莫地平、地尔硫卓和维拉帕米；和α-阻滞剂，例如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。进一步可以参考Remington：The Science and Practice ofPharmacy，19th Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
本发明化合物可以与FAS抑制剂联合施用。
本发明化合物也可以与化学解偶联剂、激素敏感性脂酶抑制剂、咪唑啉类、11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、脂蛋白脂酶活化剂、AMPK活化剂、免疫抑制药、烟酰胺、ASIS、抗雄激素或羧基肽酶抑制剂联合施用。
应当理解，根据本发明化合物与节食和/或锻炼、一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其他活性物质的任意适合的组合都被视为在本发明的范围之内。
本领域普通技术人员遵循多种方法可以制备式I-IV化合物，有些阐述在下列方法和方案中。生产式I-IV化合物所需步骤的特定顺序依赖于所合成的特定化合物、起始化合物和被取代片段的相对倾向。试剂或原料是本领域技术人员容易获得的，即使不是商业上可获得的，本领域普通技术人员遵循本领域常用的标准方法以及下列各种方法和方案也容易合成。
下列方案、制备例、实施例和方法仅供更好地阐明本发明的实施，不应当以任意方式被解释为限制其范围。本领域技术人员将认识到，可以进行各种修改，而不背离本发明的精神和范围。在说明书中提到的所有出版物是本发明所属领域技术人员水平的指标。
经由常规色谱技术监测反应的进程，可以确定方案、制备例、实施例和方法的反应的最佳时间。此外，优选在惰性气氛下进行本发明的反应，例如氩，或者特别是氮。溶剂的选择一般不是关键，只要所采用的溶剂惰性于进行中的反应，并且足以使反应剂溶解以进行所需反应。优选地在用于随后的反应之前分离和纯化化合物。有些化合物可以在它们的生成期间从反应溶液中结晶出来，然后过滤收集，或者可以萃取、蒸发或滗析除去反应溶剂。中间体和式I-IV终产物可以进一步纯化，如果需要的话通过普通技术，例如重结晶或者固体载体例如硅胶或氧化铝的色谱。
技术人员将领会到，不是所有的取代基都与所有反应条件相容。通过本领域熟知的方法可以在合成中的适宜阶段保护或修饰这些化合物。
用在方案、制备例、实施例和方法中的术语和缩写具有它们的正常含义，另有指定除外。例如，本文所用的下列术语具有所示含义：“eq”表示当量；“N”表示正常或常态；“M”表示摩尔或摩尔浓度；“g”表示克或克数；“mg”表示毫克；“L”表示升；“mL”表示毫升；“μL”表示微升；“mol”表示摩尔；“mmol”表示毫摩尔；“psi”表示磅每平方英寸；“min”表示分钟；“h”或“hr”表示小时；“℃”表示摄氏度；“TLC”表示薄层色谱；“HPLC”表示高效液相色谱；“Rf”表示保留因子；“Rt”表示保留时间；“δ”表示从四甲基硅烷下移的百万分之份数；“MS”表示质谱；观测质量表示(M+1)，另有指示除外；“MS(FD)”表示场解吸质谱，“MS(IS)”表示离子喷射质谱；“MS(FIA)”表示流动注射分析质谱；“MS(FAB)”表示快速原子轰击质谱；“MS(EI)”表示电子撞击质谱；“MS(ES)”表示电子喷射质谱；“UV”表示紫外光谱；“1HNMR”表示质子核磁共振光谱。另外，“IR”表示红外光谱，关于IR光谱所列举的最大吸收仅仅是有关的那些，不是所有所观测的最大值。“RT”表示室温。
在Perkin Elmer 781分光计上记录红外光谱。在环境温度下，在Varian400MHz分光计上记录1H NMR光谱。如下报告数据：化学漂移为来自内标四甲基硅烷的ppm数，δ规模，多态性(b＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰，m＝多重峰)，整合，偶合常数(Hz)和赋值。在环境温度下，在Varian 400MHz分光计上记录13C NMR。化学漂移为来自内标四甲基硅烷的ppm数，δ规模，采用溶剂共振作为内标(CDCl3为77.0ppm，DMSO-d6为39.5ppm)。由Eli Lilly & CompanyMicroanalytical Laboratory进行燃烧分析。在VG ZAB 3F或VG 70 SE分光计上获得高分辨率质谱。在EM Reagent 0.25mm硅胶60-F平板上进行分析型薄层色谱。利用UV光完成可视化。
一般方案
具体如实施例所述生成本发明化合物。此外，如下更一般地制备很多化合物：采用a)醇、酚或硫酚与卤化物的烷基化，b)Mitsunobu方案(O.Mitsunobu，1981 Synthesis，p1)，和c)技术人员已知的其他方法。替代合成方法也可能是有效的，并且是技术人员已知的。
例如，在碱的存在下(例如NaH、K2CO3、Cs2CO3等)，将象A一样的中间体用烷基化剂B烷基化。在NaOH或LiOH水溶液存在下水解，得到酸产物。
方案GZ1
Figure A20068000461800821
或者，在Mitsunobu反应条件下(DEAD/PPh3，ADDP/PBu3等)，使象A一样的中间体与醇C偶联。在NaOH或LiOH水溶液存在下水解，得到酸产物：
方案GZ2
Figure A20068000461800831
在某些情况下，可以改变合成顺序，其中在Suzuki反应条件下(Pd催化剂，碱)，使象D一样的中间体与芳基代硼酸或酯偶联。在NaOH或LiOH水溶液的存在下水解，得到酸产物。如果Y＝S，那么也可以使用碘化锌使硫酚A与醇C偶联。
方案GZ3
Figure A20068000461800841
醇中间体C可以如下制备，A)用或不用手性助剂还原酮，B)用有机金属试剂例如Grignard试剂烷基化醛，或者C)直接烷基化噻吩。
方案GZ4
Figure A20068000461800851
联芳基酚类似物可以通过钯催化的交叉偶联反应制备：
方案GZ5
Figure A20068000461800852
利用Wittig反应得到均苄型醇类似物，如方案GZ6所示：
方案GZ6
Figure A20068000461800853
或者，孪位-二取代的均苄型醇类似物可以如下合成，双烷基化噻吩酯，随后二异丁基氢化铝(Dibal-H)还原为醇。使用叔丁基锂完成噻唑的锂化。用二氧化碳捕集所得阴离子，然后酯化，得到二取代的均苄型类似物。
Figure A20068000461800861
如下制备对映体纯的产物，通过A)手性色谱，或者B)酚或硫酚与手性醇之间的Mitsunobu偶联，后者可以利用本领域已知的方法制备。
制备例和实施例
本文提供的实施例仅是发明的阐述，不旨在以任何方式限制所要求保护的发明的范围。
制备例1
(R，S)-5-(1-羟基-乙基)-噻吩-2-甲酸甲酯
Figure A20068000461800862
步骤A
5-乙酰基-噻吩-2-甲酸甲酯
将5-乙酰基-噻吩-2-甲酸(1g，5.88mmol)的DMF(24mL)溶液用碳酸钾(813mg，5.88mmol)、再用碘代甲烷(0.368mL，5.88mmol)处理，在rt下搅拌60h。将反应混合物酸化，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，然后溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钾水溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩，得到5-乙酰基-噻吩-2-甲酸甲酯(653mg)。
步骤B
(R，S)-5-(1-羟基-乙基)-噻吩-2-甲酸甲酯
将5-乙酰基-噻吩-2-甲酸甲酯(650mg，3.53mmol)的THF(35mL)溶液在N2下冷却至0℃，用硼氢化钠(54mg，1.44mmol)处理，升温至rt，搅拌过夜。将反应用缓冲液水溶液(pH＝7)淬灭，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩。将粗产物装上硅胶，使用从0％至60％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到标题化合物(535mg)。
制备例2
(R，S)-5-(1-羟基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461800871
步骤A
5-甲酰基-噻吩-2-甲酸乙酯
将二异丙胺(0.588mL，60mmol)的THF(20mL)溶液在N2下冷却至-78℃，用正丁基锂(2.5M己烷溶液，1.66mL)处理。然后将混合物升温至0℃达10min，冷却回到-78℃，用噻吩-2-甲酸乙酯(0.5g，3.2mmol)的THF(12mL)溶液逐滴处理，搅拌5min。然后加入N，N-二甲基甲酰胺(0.324mL，4.16mmol)，使反应升温至rt，同时搅拌过夜。加入缓冲液水溶液(pH＝7)，将产物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，干燥，过滤，浓缩。将所得残余物装上硅胶，使用从0％至40％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到5-甲酰基-噻吩-2-甲酸乙酯(325mg)。
步骤B
(R，S)-5-(1-羟基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯
将5-甲酰基-噻吩-2-甲酸乙酯(136mg，0.739mmol)的THF(7.4mL)的溶液在N2下冷却至0℃，用乙基溴化镁(3.0M Et2O溶液，0.271mL，0.813mmol)处理，升温至rt，搅拌过夜。然后将反应酸化，用乙酸乙酯萃取(2x)，干燥，过滤，浓缩。将所得残余物装上硅胶，使用从0％至40％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到标题化合物(81mg)。
按照基本上相似的方式制备下列化合物：
制备例3
(R，S)-5-(1-羟基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461800881
通过如制备例2所示范的一般方法制备该化合物，使用5-甲酰基-噻吩-2-甲酸乙酯和正丙基溴化镁作为原料。
制备例4
(R，S)-5-(1-羟基-己基)-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461800882
通过如制备例2所示范的一般方法制备该化合物，使用5-甲酰基-噻吩-2-甲酸乙酯和正戊基溴化镁作为原料。
制备例5
(R，S)-5-(环己基-羟基-甲基)-噻吩-2-甲酸乙酯
通过如制备例2所示范的一般方法制备该化合物，使用5-甲酰基-噻吩-2-甲酸乙酯和环己基溴化镁作为原料。
制备例6
(R，S)-5-(1-羟基-2，2-二甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯
通过如制备例2所示范的一般方法制备该化合物，使用5-甲酰基-噻吩-2-甲酸乙酯和叔丁基氯化镁作为原料。
制备例7
(R，S)-5-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461800891
通过如制备例2所示范的一般方法制备该化合物，使用5-甲酰基-噻吩-2-甲酸乙酯和新戊基氯化镁作为原料。
制备例8
5-羟基甲基-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461800892
该产物是制备例2步骤B的副产物。
制备例9
(R，S)-5-(1-羟基-3-甲基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461800893
将二异丙胺(8.55mL，60mmol)的THF(350mL)溶液在N2下冷却至-78℃，用正丁基锂(2.5M己烷溶液，24mL)处理。然后将混合物升温至0℃达10min，冷却回到-78℃，用噻吩-2-甲酸乙酯(7.8g，50mmol)的THF(150mL)的溶液逐滴处理，搅拌5min。然后加入3-甲基-丁醛(6.48mL，60mmol)，使反应升温至rt，同时搅拌过夜。加入含水缓冲液(pH＝7)，产物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，干燥，过滤，浓缩。将所得残余物装上硅胶，使用从0％至60％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到标题化合物(8.03g)。
制备例10
5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461800894
基本上如制备例9所述制备该化合物。
制备例11
(R，S)-5-(1-羟基-4-甲基-戊基)-噻吩-2-甲酸乙酯
将5-甲酰基-噻吩-2-甲酸乙酯(444mg，2.61mmol)的THF(26mL)溶液在N2下冷却至-10℃，用三氟化硼二乙醚合物(0.033mL，0.26mmol)和3-甲基丁基溴化锌(0.5M THF溶液，2.87mmol，5.73mL)处理，升温至rt，搅拌过夜。然后将反应酸化，用乙酸乙酯萃取(2x)，干燥，过滤，浓缩。将所得残余物装上硅胶，使用从0％至50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到标题化合物(204mg)。
制备例12
(R，S)-5-(1-羟基-2-甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯
在-78℃下，将i-Pr2NH(1.26mL，9.20mmol)的THF(35mL)溶液用n-BuLi(5.6mL，1.6M，9.0mmol)处理3分钟。将溶液升温至rt达10min，然后重新冷却至-78℃。滴加2-噻吩甲酸乙酯(1.00mL，7.44mmol)，将所得溶液搅拌15min，然后加入异丁醛(0.81mL，9.14mmol)，将反应升温至rt，搅拌过夜。将所得溶液用饱和NH4Cl(25mL)淬灭，用EtOAc萃取(2×50mL)。合并萃取液，用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物装上硅胶，使用从0％至30％EtOAc的己烷梯度洗脱，得到5-(1-羟基-2-甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯(1.25g，73％)，为黄色的油。MS(ES)：211.1[M+H-H2O]+。
按照基本上相似的方式制备下列化合物：
制备例13
(R，S)-5-(1-羟基-乙基)-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461800911
通过如制备例11所示范的一般方法制备该化合物，使用乙醛作为原料(10.98g，85％收率)。MS(ES)：201.0[M+H]+。
制备例14
(R，S)-5-(1-羟基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461800912
通过如制备例11所示范的一般方法制备该化合物，使用丁醛作为原料(9.92g，68％收率)。MS(ES)：229.2[M+H]+。
制备例15
(R，S)-5-(1-羟基-3-甲基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461800913
通过如制备例11所示范的一般方法制备该化合物，使用3-甲基-丁醛作为原料(0.373g，21％收率)。MS(ES)：225.1[M+H-H2O]+。
制备例16
(R，S)-5-(1-羟基-戊基)-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461800914
通过如制备例11所示范的一般方法制备该化合物，使用戊醛作为原料(10.65g，69％收率)。MS(ES)：243.1[M+H]+。
制备例17
(R，S)-5-(1-羟基-辛基)-噻吩-2-甲酸乙酯
通过如制备例11所示范的一般方法制备该化合物，使用辛醛作为原料(0.467g，22％收率)。MS(ES)：268.1[M+H-H2O]+。
制备例18
(R，S)-3-氯-5-(1-羟基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461800921
通过如制备例11所示范的一般方法制备该化合物，使用3-氯-噻吩-2-甲酸乙酯和丙醛作为原料(0.499g，37％收率)。
制备例19
(R，S)-5-(1-羟基-2，2-二甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯
制备例20
(R，S)-5-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯
制备例21
(R，S)-5-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-噻吩-3-甲酸甲酯
在0℃下，将5-甲酰基-噻吩-3-甲酸甲酯(0.504g，2.96mmol)的Et2O(30mL)溶液用新戊基氯化镁(7.1mL，0.5M Et2O溶液，3.6mmol)处理，搅拌15min。将溶液升温至rt，加入另外的Et2O(10mL)。将反应混合物在rt下搅拌过夜，然后倒入H2O(30mL)中，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并萃取液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物装上硅胶，使用从0％至50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱。然后将所得混合物装上C18，使用H2O与MeCN 15％至100％梯度洗脱，得到(±)-5-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-噻吩-3-甲酸甲酯(0.316g，44％)，为浅黄色糖浆物。
制备例22
(R，S)-4-氯-5-(1-羟基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯
Figure A20068000461800931
步骤A
4，5-二氯-噻吩-2-甲酸
在-78℃下，将i-Pr2NH(1.80mL，12.9mmol)的THF(65mL)溶液用n-BuLi(7.8mL，1.6M，12.5mmol)处理。将溶液升温至0℃达10min，然后重新冷却至-78℃。滴加2，3-二氯噻吩(2.00g，13.1mmol)的THF(3.0mL)溶液，将所得溶液搅拌40min，然后向溶液通入无水CO2(g)达8min。将反应升温至rt，用1N HCl(25mL)酸化，用EtOAc萃取(2×50mL)。合并萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到4，5-二氯-噻吩-2-甲酸(1.94g，75％)，为白色固体。MS(ES)：197.0[M+H]+。
步骤B
4-氯-5-(1-羟基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯
在-53℃下，将4，5-二氯-噻吩-2-甲酸的THF溶液(25mL)用LiHMDS(2.5mL，1M THF)处理，然后冷却至-78℃达10min。滴加叔丁基锂(3.2mL，1.7M戊烷，5.4mmol)达12min，然后用丙醛(0.25mL，3.4mmol)处理。5min后，将反应升温至rt，搅拌过夜。然后将反应混合物用1N HCl(10mL)酸化，用EtOAc萃取(3×25mL)。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到4-氯-5-(1-羟基-丙基)-噻吩-2-甲酸粗品，为褐色糖浆物(0.280g)，无需进一步纯化即可用于下一步。
将4-氯-5-(1-羟基-丙基)-噻吩-2-甲酸粗品(0.262g)的二甲基甲酰胺(6.0mL)溶液用K2CO3(0.502g，3.63mmol)和碘代甲烷(0.17mL，2.73mmol)处理，搅拌过夜。然后将反应混合物倒入H2O(15mL)中，用EtOAc萃取(3×10mL)。合并有机萃取液，用盐水洗涤(1x)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物装上硅胶，使用从0％至50％EtOAc的己烷梯度洗脱，得到4-氯-5-(1-羟基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯(87.6mg，15％-2步)，为黄色糖浆物。MS(ES)：216.9 [M+H]+。
制备例23
5-(1-乙基-1-羟基甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯
Figure A20068000461800941
步骤A
2-乙基-2-噻吩-2-基-丁酸甲酯
在0℃下，将噻吩-2-基-乙酸甲酯(3.00g，19.2mmol)在DMF(85mL)中的混合物用NaH(60％矿物油分散体，1.71g，42.8mmol)处理。5min后，加入碘代乙烷(3.5mL，43.8mmol)。将反应混合物升温至rt，搅拌过夜。将混合物在冷水浴中冷却，用H2O(150mL)淬灭。混合物用EtOAc萃取(3×100mL)。合并萃取液，用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物装上硅胶，使用含有0％至50％EtOAc的己烷梯度洗脱，得到2-乙基-2-噻吩-2-基-丁酸甲酯(3.67g，909％)，为浅黄色油。
步骤B
2-乙基-2-噻吩-2-基-丁烷-1-醇
在0℃下，将2-甲基-2-噻吩-2-基-丙酸甲酯(3.66g，17.2mmol)的CH2Cl2(85mL)溶液用二异丁基氢化铝(Dibal-H，1.0M PhMe，38.0mL，384.0mmol)处理，升温至rt过夜。将反应混合物小心倒入1N酒石酸(100mL)中，搅拌3天。分离各层，水层用CH2Cl2萃取(100mL)。合并萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物装上硅胶，使用含有0％至75％EtOAc的己烷梯度洗脱，得到2-乙基-2-噻吩-2-基-丁烷-1-醇(2.87g，90％)，为粉红色油。
步骤C
5-(1-乙基-1-羟基甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸
将2-乙基-2-噻吩-2-基-丁烷-1-醇(2.87g，15.6mmol)的THF(100mL)溶液冷却至-78℃，用t-BuLi(1.7M戊烷溶液，19.3mL，32.8mmol)逐滴处理10min。搅拌20min后，向溶液通入CO2(g)达3min。然后将溶液升温至rt，搅拌过夜。反应用1N HCl(35mL)酸化。混合物用EtOAc萃取(3×100mL)。合并萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物装上C18树脂，使用含有15％至100％MeCN的H2O梯度洗脱，得到5-(1-乙基-1-羟基甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸(0.7471g，21％)，为白色固体。MS(ES)：227.1[M-H]-。
步骤D
5-(1-乙基-1-羟基甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯
将5-(1-乙基-1-羟基甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸(0.750g，3.28mmol)的DMF(16.0mL)溶液用K2CO3(0.684g，6.00mmol)、碘代甲烷(0.27mL，4.34mmol)处理，在rt下搅拌过夜。将混合物倒入H2O(30mL)中，用EtOAc萃取(3×30mL)。合并萃取液，用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物装上硅胶，使用己烷和EtOAc从0％至75％梯度洗脱，得到5-(1-乙基-1-羟基甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.571g，72％)，为澄清的糖浆物。MS(ES)：243.2[M+H]+。
按照基本上相似的方式制备下列化合物：
制备例24
(R，S)-5-(1-羟基甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯
Figure A20068000461800951
通过如实施例23所示范的一般方法制备该化合物，在步骤A中使用1cq氢化钠和碘代乙烷作为原料。MS(ES)：215.1[M+H]+。
制备例25
(R，S)-5-(1-羟基-4，4-二甲基-戊基)-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461800961
步骤A
5-甲酰基-噻吩-2-甲酸乙酯
将二异丙胺(0.588mL，60mmol)的THF(20mL)溶液在N2下冷却至-78℃，用正丁基锂(2.5M己烷溶液，1.66mL)处理。然后将混合物升温至0℃达10min，冷却回到-78℃，用噻吩-2-甲酸乙酯(0.5g，3.2mmol)的THF(12mL)的溶液逐滴处理，搅拌5min。然后加入N，N-二甲基甲酰胺(0.324mL，4.16mmol)，使反应升温至rt，同时搅拌过夜。加入缓冲液水溶液(pH＝7)，产物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，干燥，过滤，浓缩。将所得残余物装上硅胶，使用己烷和乙酸乙酯从0％至40％梯度洗脱，得到5-甲酰基-噻吩-2-甲酸乙酯(325mg)。
步骤B
3，3-二甲基丁基溴化镁
在经过烘箱干燥的烧瓶中，将镁屑(1.82g，75mmol)的THF(40mL)混悬液用分子碘(254mg，1mmol)处理。经由分液漏斗向这种混合物加入20滴3，3-二甲基丁基溴(7.14mL，50mmol)的THF(10mL)溶液。将所得混合物加热至回流，继之以加入其余3，3-二甲基丁基溴溶液。使反应混合物回流1h，冷却至rt，直接使用(1.0M 3，3-二甲基丁基溴化镁的THF溶液，50mmol)。
步骤C
(R，S)-5-(1-羟基-4，4-二甲基-戊基)-噻吩-2-甲酸乙酯
将5-甲酰基-噻吩-2-甲酸乙酯(3.12g，16.9mmol)的THF(169mL)溶液在N2下冷却至0℃，用3，3-二甲基丁基溴化镁(1.0M THF溶液，16.9mL，16.9mmol)处理，升温至rt，搅拌过夜。然后将反应酸化，用乙酸乙酯萃取(2x)，干燥，过滤，浓缩。将所得残余物装上硅胶，使用己烷和乙酸乙酯从0％至60％梯度洗脱，得到标题化合物(730mg)。
制备例26
2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇
Figure A20068000461800971
向4-碘-3，5-二甲基-苯酚(3.35g，13.5mmol)的THF(81mL)溶液加入(4-三氟甲基)苯基代硼酸(3.35g，16.2mmol)、氟化钾(1.94mg，40.6mmol)、乙酸钯(IJ)(152mg，0.67mmol)和(氧基二-2，1-亚苯基)双-(二苯膦)(730mg，1.35mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。冷却至rt后，使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。水层用乙酸乙酯反萃取，合并有机层，干燥，浓缩。将所得残余物装上硅胶，使用己烷与乙酸乙酯从0％至70％梯度洗脱，得到标题化合物(3.3g)。
制备例27
4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇
Figure A20068000461800972
按照基本上与制备例26示范相似的方式制备该化合物，始于4-叔丁基-苯基代硼酸和4-溴-3，5-二甲基苯酚。
制备例27
4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-醇
Figure A20068000461800973
通过如制备例26所示范的一般方法制备该化合物，使用4-溴-3-甲基-苯酚和4-叔丁基-苯基代硼酸作为试剂。
制备例28
6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-醇
Figure A20068000461800974
向6-氯-吡啶-3-醇(3.10g，23.9mmol)的甲苯(30mL)溶液加入4-叔丁基-苯基代硼酸(5.46g，30.6mmol)、氟化钾(2.82g，47.9mmol)和四-三苯膦钯(1.20g，1.20mmol)。加入水(15mL)，将反应混合物加热至回流过夜。冷却至rt后，使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。水层用乙酸乙酯反萃取，合并有机层，干燥，浓缩。将所得残余物装上硅胶，使用含有乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到标题化合物(2.06g)。
制备例29
6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-醇
按照基本上与制备例28相似的方式制备标题化合物，始于6-氯-吡啶-3-醇和4-三氟甲基苯基代硼酸。
制备例30
4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-硫醇
Figure A20068000461800982
步骤A
二甲基-硫代氨基甲酸O-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基)酯
向4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇(10g，37.3mmol)的二烷(157mL)溶液加入4-二甲基氨基吡啶(476mg，3.9mmol)、三乙胺(10mL，78.6mmol)和二甲基硫代氨甲酰氯(6.1g，49.1mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。冷却至rt后，使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。水层用乙酸乙酯反萃取，合并有机层，干燥，浓缩。将所得残余物装上硅胶，用含有20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到二甲基-硫代氨基甲酸O-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基)酯(12.2g)。
步骤B
二甲基-硫代氨基甲酸S-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基)酯
将二甲基-硫代氨基甲酸O-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基)酯(12.1g，35.4mmol)的十四烷(80mL)混悬液在245℃下加热16h。冷却至rt后，将固体沉淀过滤，用庚烷洗涤，在40℃真空下干燥。将所得残余物装上硅胶，使用己烷与乙酸乙酯从0％至60％梯度洗脱，得到二甲基-硫代氨基甲酸S-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基)酯(8.86g)。
步骤C
4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-硫醇
向二甲基-硫代氨基甲酸S-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基)酯(8.8g，25.8mmol)的甲醇(65mL)溶液加入甲醇钠(1.39g，25.8mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。冷却至rt后，将反应混合物用5N HCl中和，浓缩至1/3体积，用盐水处理，用二氯甲烷萃取。水层用二氯甲烷反萃取，合并有机层，干燥，浓缩。将所得残余物装上硅胶，使用己烷与乙酸乙酯从0％至50％梯度洗脱，得到标题化合物(5.84g)。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
制备例31
2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-硫醇
MS(ES)：281.1 [M-H]-。
制备例32
4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-硫醇
Figure A20068000461800992
制备例33
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
步骤A
(R，S)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-甲酸乙酯
将(±)-5-(1-羟基-乙基)-噻吩-2-甲酸乙酯(0.402g，2.01mmol)、2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇(0.593g，2.23mmol)与PPh3(0.798g，3.04mmol)的混合物溶于甲苯(20mL)，用1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP，0.763g，3.02mmol)处理，在rt下搅拌过夜。将混合物用MeOH稀释至均匀，浓缩。将残余物装上硅胶，使用己烷和乙酸乙酯从0％至40％梯度洗脱，得到(±)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-甲酸乙酯(0.638g，71％)，为澄清的糖浆物。MS(ES)：447.3[M-H]-。
步骤B
(R，S)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-甲酸
向(±)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-甲酸乙酯(0.636g，1.42mmol)在THF(14mL)中的混合物加入氢氧化锂(1N水溶液，14mL)。将混合物升温至70℃，搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(15mL)酸化，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)，经MgSO4干燥，浓缩，得到(±)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-甲酸(0.552g，92％)，为白色泡沫。MS(ES)：419.2 [M-H]-。
步骤C
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
向(±)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-甲酸(0.545g，1.30mmol)、3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(0.199g，1.43mmol)与1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，0.217g，1.60mmol)在DMF(13.0mL)中的混合物加入N，N-二异丙基乙胺(0.67mL，3.84mmol)，再加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，0.330g，1.72mmol)，搅拌过夜。将反应混合物倒入H2O(25mL)中，用EtOAc萃取(3×25mL)。合并有机萃取液，用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物装上硅胶，使用己烷和乙酸乙酯从0％至75％的梯度洗脱，得到(±)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.490g，75％)，为白色泡沫。MS(ES)：504.3 [M-H]-。
按照基本上相似的方式制备下列化合物：
制备例34
(R，S)-3-({5-[2-甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801011
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：504.2 [M-H]-。通过手性HPLC分离外消旋产物(183mg)(柱子：Chiralpak AD 4.6×150mm；洗脱剂：50％庚烷：50％异丙醇；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：270nm)，得到手性异构体1(71mg，98.4％ee)和手性异构体2(74mg，99.8％ee)。
制备例35
(R，S)-3-({5-[3-甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801012
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：518.3[M-H]-。
制备例36
(R，S)-3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-辛基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：560.2[M-H]-。通过手性HPLC分离外消旋产物(287mg)(柱子：Chiralpak AD 4.6×150mm；洗脱剂：100％3A乙醇；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：270nm)，得到手性异构体1(131mg，98.1％ee)和手性异构体2(125mg，98.3％ee)。
制备例37
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：492.1[M-H]-。
制备例38
(R，S)-3-({3-氯-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801023
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：552.2[M-H]-。
制备例39
(R，S)-3-({3-氯-5-[1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：538.2[M-H]-。
制备例40
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801032
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：532.2[M-H]-。
制备例41
(R，S)-3-({5-[2-甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801033
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：518.1[M-H]-。
制备例42
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801041
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：522.3[M+H]+。通过手性HPLC分离外消旋产物(261mg)(柱子：Chiralpak OJ-H 4.6×150mm；洗脱剂：100％MeOH；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：270nm)，得到手性异构体1(120mg，99.5％ee)和手性异构体2(119mg，100％ee)。
制备例43
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801042
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：506.2[M-H]-。通过手性HPLC分离外消旋产物(235mg)(柱子：Chiralpak AD-H 4.6×150mm；洗脱剂：90％庚烷：10％异丙醇；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：250nm)，得到手性异构体1(105mg，99.8％ee)和手性异构体2(109mg，97.3％ee)。
制备例44
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801043
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：532.1[M-H]-。
制备例45
(R，S)-3-({5-[1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：518.2[M-H]-。
制备例46
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：522.5 [M+H]+。
制备例47
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801053
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：508.5[M+H]+。
制备例48
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-3-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801061
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：560.3[M-H]-。通过手性HPLC分离外消旋产物(186mg)(柱子：Chiralpak AD-H 4.6×150mm；洗脱剂：2.5％3A乙醇：2.5％MeOH：95％庚烷；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：250nm)，得到手性异构体1(92mg，95.4％ee)和手性异构体2(83mg，100％ee)。
制备例49
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：546.3 [M-H]-。
制备例50
(R，S)-3-({5-[1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801063
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：532.3[M-H]-。
制备例51
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801071
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：534.2 [M-H]-。
制备例52
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801072
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：520.3 [M-H]-。
制备例53
(R，S)-3-({5-[1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用4-碘-3，5-二甲基-苯酚作为原料。MS(ES)：500.1[M-H]-。通过手性HPLC分离外消旋产物(2.122g)(柱子：Chiralpak OJ-H 4.6×150mm；洗脱剂：100％MeOH；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：280nm)，得到手性异构体1(1.06g，99.7％cc)和手性异构体2(1.07g，99.4％ee)。
制备例54
(R，S)-3-({5-[1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801081
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用4-碘-3，5-二甲基-苯酚作为原料。MS(ES)：514.0 [M-H]-。通过手性HPLC分离外消旋产物(1.793g)(柱子：Chiralpak OJ-H 4.6×150mm；洗脱剂：100％MeOH；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：270nm)，得到手性异构体1(0.831g，99.7％ee)和手性异构体2(0.885g，98.6％ee)。
制备例55
(R，S)-3-({5-[1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801082
通过如制备例33所示范的一般方法制备该化合物，使用4-碘-3，5-二甲基-苯酚作为原料。MS(ES)：516.3[M+H]+。通过手性HPLC分离外消旋产物(1.697g)(柱子：Chiralpak AD-H 4.6×150mm；洗脱剂：100％MeOH；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：280nm)，得到手性异构体1(0.733g，99.2％ee)和手性异构体2(0.820g，99.8％ee)。
制备例56
5-[2-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-噻吩-2-甲酸甲酯
步骤A
2-甲基-2-噻吩-2-基-丙酸甲酯
在0℃下，将噻吩-2-基-乙酸甲酯(2.001g，12.81mmol)在DMF(40mL)中的混合物用NaH(60％矿物油分散体，1.144g，28.60mmol)处理。2min后，加入碘代甲烷(1.93mL，31.00mmol)。将反应混合物升温至rt，搅拌过夜。将混合物在冷水浴中冷却，用H2O(40mL)淬灭。将混合物用另外的H2O(40mL)稀释，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并萃取液，用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物装上硅胶，使用从0％至40％EtOAc的己烷梯度洗脱，得到2-甲基-2-噻吩-2-基-丙酸甲酯(2.107g，89％)，为澄清的油。
步骤B
2-甲基-2-噻吩-2-基-丙烷-1-醇
在0℃下，将2-甲基-2-噻吩-2-基-丙酸甲酯(2.085g，11.32mmol)的CH2Cl2(55mL)溶液用二异丁基氢化铝(Dibal-H，1.0M PhMe，24.0mL，24.0mmol)处理，4min后升温至rt。1.5h后，将反应混合物冷却至0℃，用1N酒石酸(50mL)淬灭，搅拌2天。分离各层，水层用CH2Cl2萃取(1×50mL)。合并萃取液，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物装上硅胶，使用含有从0％至75％EtOAc的己烷梯度洗脱，得到2-甲基-2-噻吩-2-基-丙烷-1-醇(1.494g，84％)，为澄清的油。
步骤C
5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-噻吩-2-甲酸
将2-甲基-2-噻吩-2-基-丙烷-1-醇(1.481g，9.476mmol)的THF(70mL)溶液冷却至-78℃，用t-BuLi(1.7M戊烷溶液，11.7mL，19.9mmol)逐滴处理14min。搅拌15min后，向溶液通入CO2(g)达5min。然后将溶液升温至rt，搅拌过夜。将反应用H2O稀释，倒入1N HCl(20mL)中。混合物用EtOAc萃取(50mL，2×25mL)。合并萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物装上C18，使用含有从15％至100％MeCN的H2O梯度洗脱，得到5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-噻吩-2-甲酸(0.511g，27％)，为白色固体。MS(ES)：199.0 [M-H]-。
步骤D
5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-噻吩-2-甲酸甲酯
将5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-噻吩-2-甲酸(0.495g，2.47mmol)的DMF(12.0mL)溶液用K2CO3(0.515g，3.73mmol)、碘代甲烷(0.23mL，3.69mmol)处理，在rt下搅拌过夜。将混合物倒入H2O(25mL)中，用EtOAc萃取(3×25mL)。合并萃取液，用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物装上硅胶，使用含有从0％至75％EtOAc的己烷梯度洗脱，得到5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.439g，83％)。MS(ES)：215.1[M+H]+。
步骤E
5-[2-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-噻吩-2-甲酸甲酯
将5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.436g，2.04mmol)、2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇(0.596g，2.24mmol)与PPh3(0.793g，3.02mmol)的混合物溶于甲苯(20mL)，用1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP，0.763g，3.02mmol)处理，在80℃下搅拌过夜。然后将混合物冷却至rt，用MeOH稀释至均匀，浓缩。将残余物装上硅胶，使用含有从0％至40％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到5-[2-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.394g，42％)。MS(ES)：463.3[M+H]+。
按照基本上相似的方式制备下列化合物：
制备例57
5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-1-乙基-丙基]-噻吩-2-甲酸甲酯
通过如制备例56所示范的一般方法制备该化合物，使用碘代乙烷作为原料。MS(ES)：491.3[M+H]+。
制备例58
5-[1-烯丙基-1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丁-3-烯基]-噻吩-2-甲酸甲酯
Figure A20068000461801111
通过如制备例56所示范的一般方法制备该化合物，使用烯丙基溴作为原料。MS(ES)：515.3 [M+H]+
制备例59
3-({5-[1-烯丙基-1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丁-3-烯基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801112
步骤A
5-[1-烯丙基-1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丁-3-烯基]-噻吩-2-甲酸
将5-[1-烯丙基-1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丁-3-烯基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.186g，0.361mmol)的THF(4.0mL)溶液用LiOH(1N水溶液，4.0mL，4.0mmol)处理，升温至70℃，搅拌过夜。将反应混合物冷却至rt，用HCl(1N水溶液，4.2mL)酸化，用EtOAc萃取(3×10mL)。合并萃取液，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到5-[1-烯丙基-1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丁-3-烯基]-噻吩-2-甲酸(0.171g，94％)，为白色泡沫。MS(ES)：501.4[M+H]+。
步骤B
3-({5-[1-烯丙基-1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丁-3-烯基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
向5-[1-烯丙基-1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丁-3-烯基]-噻吩-2-甲酸(0.1695g，0.338mmol)、3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(0.0533g，0.382mmol)与1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，0.0561g，0.415mmol)在DMF(3.5mL)中的混合物加入N，N-二异丙基乙胺(0.175mL，1.00mmol)，再加入N-(3-二甲氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，0.0836g，0.436mmol)，搅拌过夜。将反应混合物倒入H2O(10mL)中，用EtOAc萃取(3×10mL)。合并有机萃取液，用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物装上硅胶，使用含有从0％至75％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到3-({5-[1-烯丙基-1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丁-3-烯基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.138g，70％)，为白色泡沫。MS(ES)：584.3[M-H]-。
按照基本上相似的方式制备下列化合物：
制备例60
3-({5-[2-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801121
通过如制备例59所示范的一般方法制备该化合物，使用5-[2-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-噻吩-2-甲酸甲酯作为原料。MS(ES)：534.4 [M+H]+。
制备例61
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-1-乙基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801131
通过如制备例59所示范的一般方法制备该化合物，使用5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-1-乙基-丙基]-噻吩-2-甲酸甲酯作为原料。MS(ES)：562.5[M+H]+。
制备例62
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-环戊-3-烯基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801132
步骤A
5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-环戊-3-烯基]-噻吩-2-甲酸甲酯
将5-[1-烯丙基-1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丁-3-烯基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.292g，0.567mmol)的CH2Cl2(270mL)的溶液用[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(苯基亚甲基)-(三环己基膦)钌](0.0528g，0.0622mmol)处理4h，浓缩。将残余物装上硅胶，使用含有从0％至40％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-环戊-3-烯基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.240g，87％)，为无色糖浆物。MS(ES)：487.4[M+H]+。
步骤B
5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-环戊-3-烯基]-噻吩-2-甲酸
将5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-环戊-3-烯基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.239g，0.492mmol)的THF(5.0mL)溶液用LiOH(1N水溶液，5.0mL，5.0mmol)处理，升温至70℃，搅拌过夜。将反应混合物冷却至rt，用HCl(1N水溶液，5.2mL)酸化，用EtOAc萃取(3×10mL)。合并萃取液，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-环戊-3-烯基]-噻吩-2-甲酸(0.210g，90％)，为黄色泡沫。MS(ES)：471.2[M-H]-。
步骤C
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-环戊-3-烯基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
向5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-环戊-3-烯基]-噻吩-2-甲酸(0.204g，0.433mmol)、3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(0.0665g，0.476mmol)与1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，0.0716g，0.530mmol)在DMF(4.0mL)中的混合物加入N，N-二异丙基乙胺(0.240mL，1.37mmol)，再加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，0.106g，0.553mmol)，搅拌过夜。将反应混合物倒入H2O(10mL)中，用EtOAc萃取(3×10mL)。合并有机萃取液，用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物装上硅胶，使用含有从0％至75％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-环戊-3-烯基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.158g，65％)，为白色泡沫。MS(ES)：556.3[M-H]-。
制备例63
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-环戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801151
将3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-环戊-3-烯基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.0828g，0.148mmol)的EtOH(2.0mL)溶液用10％披钯碳(16mg)处理，用H2冲洗，在1atm压力下搅拌50min。然后将混合物通过Celite过滤，浓缩，得到3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-环戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.0770g，93％)，为白色泡沫。MS(ES)：558.3 [M-H]-。
制备例64
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-1-丙基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801152
将3-({5-[1-烯丙基-1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丁-3-烯基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.0679g，0.116mmol)的EtOH(2.0mL)溶液用10％披钯碳(12mg)处理，用H2冲洗，在1atm压力下搅拌2h。然后将混合物通过Celite过滤，浓缩，得到3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-1-丙基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.0591g，86％)，为白色泡沫。MS(ES)：588.4 [M-H]-。
制备例65
(R，S)-5-(4，4，4-三氟-1-羟基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461801161
将二异丙氨基锂(37.35mL，67.22mmol)的四氢呋喃溶液冷却至-78℃，用噻吩-2-甲酸乙酯(7.0g，44.81mmol)的THF(100mL)溶液逐滴处理，搅拌5min。然后加入3-三氟甲基-丁醛(9.81g，67.22mmol)，使反应升温至rt，同时搅拌过夜。加入含水缓冲液(pH＝7)，产物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，干燥，过滤，浓缩。将所得残余物装上硅胶，使用己烷与乙酸乙酯从0％至60％梯度洗脱，得到标题化合物(4.54g)。
制备例66
4-溴-3，5-二甲基-苯硫醇
Figure A20068000461801162
步骤A
二甲基-硫代氨基甲酸O-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)酯
将4-溴-3，5-二甲基-苯酚(10.0g，50.01mmol)溶于无水二烷(200mL)，与4-二甲基氨基吡啶(1.0g，5.2mmol)、三乙胺(12.77mL，100.1mmol)和二甲氨基-硫代氨甲酰氯(7.69g，62.51mmol)合并。将反应在氮下加热至回流。用TLC监测反应，直至所有苯酚被消耗，20h。冷却至室温后，将反应用乙酸乙酯(200mL)稀释。加入水(75mL)，分离两层。将有机层用盐水(75mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。除去溶剂，残余物通过柱色谱纯化(6.4g或55％收率)。
步骤B
二甲基-硫代氨基甲酸S-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)酯
将二甲基-硫代氨基甲酸O-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)酯(6.4g，22.3mmol)用50mL十四烷稀释，在氮下加热至回流。用TLC监测反应直至全部转化完成，20h。使反应冷却至室温，然后装上硅胶柱，利用快速柱色谱纯化，得到5.78g或90％目标产物。
步骤C
4-溴-3，5-二甲基-苯硫醇
将二甲基-硫代氨基甲酸S-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)酯(5.78g，20.14mmol)用甲醇(50mL)稀释，向其中加入甲醇钠(4.75mL 4.25M甲醇溶液，20.14mmol)。将反应在氮下加热至回流，用TLC监测。完全转化后，20h，使反应冷却至室温。将反应用1N HCl(7.5mL)中和，用乙酸乙酯(150mL)稀释。分离两相，有机层用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤。然后将有机层经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，装上硅胶柱。利用快速柱色谱纯化标题化合物，得到4.0g或92％。
制备例67
(R，S)-5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461801171
将4-溴-3，5-二甲基-苯酚(3.29g，16.44mmol)与(R，S)-5-(1-羟基-3-甲基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯(3.0g，13.15mmol)的甲苯溶液脱气，用氮填充3次。在0℃氮下向反应混合物加入三丁膦(4.87mL，19.73mmol)，继之以加入1，1，-(偶氮二羰基)-二哌啶(4.98g，19.73mmol)。使反应混合物升温至室温，搅拌过夜，将混合物装上硅胶柱，通过快速柱色谱纯化，4.1g或60％收率。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
制备例68
(R，S)-5-[1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461801172
通过如制备例67所示范的一般方法制备该化合物，始于4-碘-3，5-二甲基-苯酚和5-(4，4，4-三氟-1-羟基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯。
制备例69
(R，S)-5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461801181
通过如制备例67所示范的一般方法制备该化合物，始于4-溴-3，5-二甲基-苯硫醇和5-(4，4，4-三氟-1-羟基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯。
制备例70
(R，S)-5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-甲酸
Figure A20068000461801182
在室温下，向5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-甲酸乙酯(4.1g，9.67mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物加入氢氧化钠(5N水溶液，10mL)，在氮下回流，搅拌过夜。将混合物用5N HCl(10mL)酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，然后在真空下干燥，得到标题化合物，3.7g或96.6％收率。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
制备例71
(R，S)-5-[4，4，4-三氟-1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-丁基]-噻吩-2-甲酸
Figure A20068000461801183
通过如制备例70所示范的一般方法制备该化合物，始于5-[1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-甲酸乙酯。
制备例72
(R，S)-5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-甲酸
Figure A20068000461801191
通过如制备例70所示范的一般方法制备该化合物，始于5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-甲酸乙酯。
制备例73
(R，S)-3-({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
在氮下，向5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-甲酸(3.7g，9.34mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物加入氯-二甲氧基-三嗪(1.69g，9.62mmol)和4-甲基吗啉(1.08mL，9.81mmol)。将反应在室温氮下搅拌过夜。然后向反应混合物加入β-丙氨酸甲酯盐酸盐(1.85g，10.28mmol)，继之以加入4-甲基吗啉(2.16mL，19.62mmol)，在室温下搅拌。加入一些水(＜10％体积)以帮助溶解。用HPLC监测反应，一旦酸完全消耗，将反应用二氯甲烷稀释。将反应用水稀释，用1N HCl冲洗。一旦酸化，分离两层。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。经过快速柱色谱处理，得到纯化合物4.2g或93.4％的收率。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
制备例74
(R，S)-3-({5-[4，4，4-三氟-1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
通过如制备例73所示范的一般方法制备该化合物，始于5-[4，4，4-三氟-1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-丁基]-噻吩-2-甲酸。
制备例75
3-({5-[4，4，4-三氟-1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，异构体1
Figure A20068000461801201
方法AA，手性分离
在Chiralpak AD-H柱(0.46×15.0cm)上拆分(R，S)-3-({5-[4，4，4-三氟-1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，流速0.6mL/min，检测270nm。用3A醇溶剂洗脱，浓缩各级分，得到纯的对映体酯(手性异构体1，99％ee)。
通过与手性分离方法AA相似的方法得到下列对映体纯的化合物，使用Chiralcel OD-H柱(4.6×250mm)或Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)，或者使用Chiralcel OJ柱(4.6×250mm)：
制备例76
3-({5-[4，4，4-三氟-1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，异构体2
Figure A20068000461801202
制备例77
3-({5-[4，4，4-三氟-1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，异构体2
将3-({5-[4，4，4-三氟-1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(300mg，0.53mmol)溶于甲苯(1.5mL)，继之以四-三苯膦钯(30mg，0.03mmol)、4-异丙基-苯基代硼酸(173mg，1.05mmol)和氟化钾(61.2mg，1.05mmol)。将反应用氮净化，加热至回流，然后加入水(1.5mL)。用HPLC监测反应，一旦完全，使冷却至室温。将反应用EtOAc稀释，然后加入Celite，继之以水。然后将这种混合物通过Celite垫过滤。在分液漏斗中分离溶液，将有机层用0.1N氢氧化钠、水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩。产物通过快速柱色谱纯化(225mg)。MS(ES)：562.3[M+H]+。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
制备例78
3-({5-[4，4，4-三氟-1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，异构体1
Figure A20068000461801212
MS(ES)：562.3[M+H]+。
制备例79
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，异构体1
通过如制备例77所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[4，4，4-三氟-1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯-手性异构体1和4-三氟甲氧基-苯基代硼酸作为原料。MS(ES)：604.3[M+H]+。
制备例80
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，异构体2
Figure A20068000461801222
MS(ES)：604.3 [M+H]+。
制备例81
3-({5-[1-(4′-乙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，异构体1
Figure A20068000461801223
通过如制备例77所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[4，4，4-三氟-1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯-手性异构体1和4-乙基-苯基代硼酸作为原料。MS(ES)：548.3[M+H]+。
制备例82
3-({5-[1-(4′-乙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，异构体2
Figure A20068000461801231
MS(ES)：548.3[M+H]+。
制备例83
(R，S)-3-({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801232
通过如制备例73所示范的一般方法制备该化合物，始于5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-甲酸。
制备例84
3-({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，异构体1
Figure A20068000461801233
利用与手性分离方法AA相似的方法拆分外消旋产物，得到异构体1和异构体2的纯对映体酯(制备例85)。
制备例85
3-({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，异构体2
制备例86
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，异构体2
Figure A20068000461801241
通过如制备例77所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯手性异构体2和4-叔丁基-苯基代硼酸作为原料。MS(ES)：592.2[M+H]+。
制备例87
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，异构体1
Figure A20068000461801242
通过如制备例77所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯手性异构体1和4-叔丁基-苯基代硼酸作为原料。MS(ES)：592.2[M+H]+。
制备例88
(R，S)-5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461801243
将4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇(563mg，2.22mmol)与(R，S)5-(4，4，4-三氟-1-羟基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯(500mg，1.77mmol)的甲苯溶液脱气，用氮填充3次。在0℃氮下向反应混合物加入三丁膦(0.66mL，2.66mmol)，继之以加入1，1’-(偶氮二羰基)-二哌啶(671mg，2.66mmol)。使反应混合物升温至室温，搅拌过夜，将混合物装上硅胶柱，经过快速柱色谱纯化，862mg或94％的收率。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
制备例89
(R，S)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-甲酸乙酯
Figure A20068000461801251
始于2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇和(R，S)5-(4，4，4-三氟-1-羟基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯。
制备例90
(R，S)-5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-甲酸
Figure A20068000461801252
在室温下，向5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-甲酸乙酯(800mg，1.54mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物加入氢氧化钠(5N水溶液，5mL)，在氮下回流，搅拌过夜。将反应混合物用5N HCl(5mL)酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，然后在真空下干燥，得到标题化合物，747mg或98.7％的收率。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
制备例91
(R，S)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-甲酸
Figure A20068000461801261
通过如制备例90所示范的一般方法制备该化合物，始于5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-甲酸乙酯。
制备例92
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801262
在氮下，向5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-甲酸(747mg，1.52mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物加入氯-二甲氧基-三嗪(276mg，1.57mmol)和4-甲基吗啉(0.180mL，1.6mmol)。将反应在室温氮下搅拌过夜。然后向反应混合物加入β-丙氨酸甲酯盐酸盐(302mg，1.57mmol)，继之以加入4-甲基吗啉(0.360mL，3.20mmol)，在室温下搅拌。加入一些水(＜10％体积)以帮助溶解。用HPLC监测反应，一旦酸完全消耗，将反应用二氯甲烷稀释。将反应用水稀释，用1N HCl冲洗。一旦酸化，分离两层。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。经过快速柱色谱处理，得到纯的化合物，252mg或28.8％收率。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
制备例93
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801271
通过如制备例92所示范的一般方法制备该化合物，始于5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-甲酸。
制备例94
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801272
步骤A
(R，S)-5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-甲酸乙酯
将(±)-5-(1-羟基-乙基)-噻吩-2-甲酸乙酯(0.416g，2.08mmol)、4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇(0.561g，2.20mmol)与PPh3(0.787g，3.00mmol)的混合物溶于甲苯(19mL)，用1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP，0.760g，3.01mmol)处理，在rt下搅拌过夜。将混合物用MeOH稀释至均匀，浓缩。将残余物装上硅胶，使用含有从0％至40％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到(±)-5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-甲酸乙酯(0.604g，671％)，为澄清的糖浆物。
步骤B
(R，S)-5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-甲酸
向(±)-5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-甲酸乙酯(0.603g，1.38mmol)在THF(14mL)中的混合物加入氢氧化锂(1N水溶液，14mL)。将混合物升温至70℃，搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(15mL)酸化，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)，经MgSO4干燥，浓缩，得到(±)-5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-甲酸(0.554g，98％)，为白色泡沫。MS(ES)：407.3[M-H]-。
步骤C
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
向(±)-5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-甲酸(0.546g，1.34mmol)、3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(0.204g，1.46mmol)与1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，0.217g，1.60mmol)在DMF(12.3mL)中的混合物加入N，N-二异丙基乙胺(0.70mL，4.01mmol)，再加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，0.333g，1.74mmol)，搅拌过夜。将反应混合物倒入H2O(25mL)中，用EtOAc萃取(3×25mL)。合并有机萃取液，用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物装上硅胶，使用含有从0％至75％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到(±)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.472g，71％)，为白色固体。MS(ES)：492.1[M-H]-。通过手性HPLC分离外消旋产物(柱子：Chiralpak OD-H 4.6×150mm；洗脱剂：10∶90 3A醇/庚烷；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：270nm)，得到异构体1(0.180g，98.3％ee)和异构体2(0.190g，96.7％ee)。
按照基本上相似的方式制备下列化合物：
制备例95
(R，S)-3-({5-[1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801281
通过如制备例94，步骤A所示范的一般方法制备该化合物，使用4-碘-3，5-二甲基-苯酚和5-(1-羟基-2-甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯作为原料，得到(±)-3-({5-[1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(1.796g)，为白色固体。MS(ES)：514.0[M-H]-。通过手性HPLC分离外消旋产物(柱子：Chiralpak OJ-H 4.6×150mm；洗脱剂：100％MeOH；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：270nm)，得到异构体1(0.885g，98.67％ee)和异构体2(0.831g，99.7％ee)。
制备例96
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸甲酯
Figure A20068000461801291
通过如制备例94所示范的一般方法制备该化合物，在步骤A中使用2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇，在步骤C中使用2R-羟基-丙酸甲酯作为原料，得到(±)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸甲酯盐酸盐(0.291g)，为白色泡沫。MS(ES)：548.2 [M-H]-。通过手性HPLC分离非对映体产物(柱子：Chiralpak OJ-H 4.6×150mm；洗脱剂：100％MeOH；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：280nm)，得到异构体1(0.113g，99％de)和异构体2(0.107g，99％de)。
制备例97
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸甲酯
Figure A20068000461801292
通过如制备例94所示范的一般方法制备该化合物，在步骤A中使用4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇，在步骤C中使用2R-羟基-丙酸甲酯盐酸盐作为原料，得到(±)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2-羟基-丙酸甲酯(0.327g)，为白色/黄褐色固体。MS(ES)：536.3 [M-H]-。通过手性HPLC分离非对映体产物(柱子：Chiralpak OJ-H 4.6×150mm；洗脱剂：100％MeOH；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：280nm)，得到异构体1(0.132g，＞99％de)和异构体2(0.127g，＞99％de)。
制备例98
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2S-羟基-丙酸乙酯
Figure A20068000461801301
通过如制备例94所示范的一般方法制备该化合物，在步骤A中使用2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇，在步骤C中使用2S-羟基-丙酸乙酯盐酸盐作为原料，得到(±)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2S-羟基-丙酸甲酯(0.387g)，为白色泡沫。MS(ES)：562.2 [M-H]-。通过手性HPLC分离非对映体产物(柱子：Chiralpak OJ-H 4.6×150mm；洗脱剂：100％MeOH；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：280nm)，得到异构体1(0.1573g，＞99％de)和异构体2(0.149g，98.9％de)。
制备例99
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2S-羟基-丙酸乙酯
Figure A20068000461801302
通过如制备例94所示范的一般方法制备该化合物，在步骤A中使用4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇，在步骤C中使用2S-羟基-丙酸乙酯盐酸盐作为原料，得到(±)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2-羟基-丙酸乙酯(0.326g)，为白色泡沫。MS(ES)：550.3[M-H]-。通过手性HPLC分离非对映体产物(柱子：Chiralpak OJ-H4.6×150mm；洗脱剂：100％MeOH；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：280nm)，得到异构体1(0.127g，99％de)和异构体2(0.116g，＞99％de)。
制备例100
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801311
通过如制备例94所示范的一般方法制备该化合物，在步骤A中使用4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-醇，在步骤C中使用3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐作为原料，得到(±)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.398g)，为白色固体。MS(ES)：508.5[M+H]+。通过手性HPLC分离外消旋产物(柱子：Chiralpak AD-H 4.6×150mm；洗脱剂：85∶15庚烷/IPA；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：260nm)，得到异构体1(0.170g，99％ee)和异构体2(0.147g，96.2％ee)。
制备例101
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
通过如制备例94所示范的一般方法制备该化合物，在步骤A中使用4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇，在步骤C中使用3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐作为原料，得到(±)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.434g)，为白色固体。MS(ES)：522.5[M+H]+。通过手性HPLC分离外消旋产物(柱子：Chiralpak OD-H 4.6×150mm；洗脱剂：5∶95 3A醇/庚烷；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：270nm)，得到异构体1(0.187g，97.0％ee)和异构体2(0.167g，92.8％ee)。
制备例102
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801321
通过如制备例94所示范的一般方法制备该化合物，在步骤A中使用2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇，在步骤C中使用3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐作为原料，得到(±)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.391g)，为澄清的糖浆物。MS(ES)：546.3[M-H]-。通过手性HPLC分离外消旋产物(柱子：Chiralpak OD-H4.6×150mm；洗脱剂：10∶90 IPA/庚烷；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：270nm)，得到异构体1(0.155g，99.0％ee)和异构体2(0.117g，98.5％ee)。
制备例103
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-1-乙基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
通过如制备例94所示范的一般方法制备该化合物，在步骤A中使用4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇和5-(1-乙基-1-羟基甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯，在步骤C中使用3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐作为原料，得到3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-1-乙基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.189g)，为白色固体。
制备例104
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801331
通过如制备例94所示范的一般方法制备该化合物，在步骤A中使用4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇和5-(1-羟基甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯，在步骤C中使用3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐作为原料，得到(±)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.213g)，为白色固体。MS(ES)：520.3[M-H]-。通过手性HPLC分离外消旋产物(柱子：Chiralpak AD-H 4.6×150mm；洗脱剂：20∶80 IPA/超临界CO2；流速：5mL/min；UV吸收波长：270nm)，得到异构体1(0.074g，＞99％ee)和异构体2(0.078g，＞99％ee)。
制备例105
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801332
通过如制备例94所示范的一般方法制备该化合物，在步骤A中使用2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇和5-(1-羟基甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯，在步骤C中使用3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐作为原料，得到(±)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.225g)，为白色固体。MS(ES)：532.3[M-H]-。通过手性HPLC分离外消旋产物(柱子：Chiralpak AD-H 4.6×150mm；洗脱剂：20∶80 IPA/超临界CO2；流速：5mL/min；UV吸收波长：270nm)，得到异构体1(0.049g，＞99％ee)和异构体2(0.049g，96.8％ee)。
制备例106
(R，S)-3-({4-氯-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801341
通过如制备例94所示范的一般方法制备该化合物，在步骤A中使用2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇和4-氯-5-(1-羟基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯，在步骤C中使用3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐作为原料，得到(±)-3-({4-氯-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.094g)，为白色泡沫。MS(ES)：552.2 [M-H]-。
制备例107
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
步骤A
(R，S)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-甲酸乙酯
将(±)-5-(1-羟基-2-甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯(0.321g，1.41mmol)与4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-硫醇(0.427g，1.51mmol)的1，2-二氯乙烷(13mL)溶液用碘化锌(0.474g，1.48mmol)处理，在rt下搅拌过夜。然后使反应混合物在水与二氯甲烷之间分配。将反应混合物过滤，浓缩。将所得残余物装上硅胶，使用含有从0％至40％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到(±)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-甲酸乙酯(0.469，70％g)，为澄清的糖浆物。MS(ES)：481.1[M+H]+。
步骤B
(R，S)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-甲酸
向(±)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-甲酸乙酯(0.458g，0.961mmol)在THF(9.0mL)中的混合物加入氢氧化锂(1N水溶液，9.0mL)。将混合物升温至70℃，搅拌过夜。将反应混合物冷却至rt，用1N HCl(9.5mL)酸化，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)，经MgSO4干燥，浓缩，得到(±)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-甲酸(0.431g，96％)，为白色泡沫。MS(ES)：463.2 [M-H]-。
步骤C
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
向(±)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-甲酸(0.420g，0.905mmol)、3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(0.148g，1.06mmol)与1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，0.151g，1.12mmol)在DMF(9.0mL)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(0.49mL，2.81mmol)，再加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，0.0.228g，1.19mmol)，搅拌过夜。将反应混合物倒入H2O(25mL)中，用EtOAc萃取(3×25mL)。合并有机萃取液，用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物装上硅胶，使用含有从0％至75％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到(±)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.347g，70％)，为白色泡沫。MS(ES)：548.1[M-H]-。通过手性HPLC分离外消旋产物(柱子：Chiralpak AD-H 4.6×150mm；洗脱剂：10∶90 3A醇/庚烷；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：280nm)，得到异构体1(0.126g，＞99％ee)和异构体2(0.119g，94.5％ee)。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
制备例108
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801361
通过如制备例107所示范的一般方法制备该化合物，在步骤A中使用4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-硫醇和(±)-5-(1-羟基-乙基)-噻吩-2-甲酸乙酯，在步骤C中使用3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐作为原料，得到(±)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.279g)，为白色泡沫。MS(ES)：508.3 [M-H]-。
制备例109
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801362
通过如制备例107所示范的一般方法制备该化合物，在步骤A中使用(±)-5-(1-羟基-2，2-二甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯，在步骤C中使用3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐作为原料，得到(±)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.168g)，为白色泡沫。MS(ES)：562.1[M-H]-。通过手性HPLC分离外消旋产物(柱子：Chiralpak AD-H 4.6×150mm；洗脱剂：5∶95∶0.2 EtOH/庚烷/DMEA(二甲基乙基胺)；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：270nm)，得到异构体1(0.059g，＞99％ee)和异构体2(0.053g，95％ee)。
制备例110
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801371
通过制备例107如所示范的一般方法制备该化合物，在步骤A中使用(±)-5-(1-羟基-3-甲基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯，在步骤C中使用3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐作为原料，得到(±)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.191g)，为白色泡沫。MS(ES)：562.1[M-H]-。
制备例111
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801372
通过如制备例107所示范的一般方法制备该化合物，在步骤A中使用(±)-5-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯，在步骤C中使用3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐作为原料，得到(±)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.362g)，为白色泡沫。MS(ES)：576.2[M-H]-。
制备例112
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801373
通过如制备例107所示范的一般方法制备该化合物，在步骤A中使用(±)-5-(1-羟基-戊基)-噻吩-2-甲酸乙酯，在步骤C中使用3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐作为原料，得到(±)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.314g)，为白色泡沫。MS(ES)：562.3[M-H]-。
制备例113
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
Figure A20068000461801381
通过如制备例107所示范的一般方法制备该化合物，在步骤A中使用(±)-5-(1-羟基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯，在步骤C中使用3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐作为原料，得到(±)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.163g)，为白色泡沫。MS(ES)：548.0[M-H]-。通过手性HPLC分离外消旋产物(柱子：Chiralpak AD-H 4.6×150mm；洗脱剂：15∶85∶0.2 EtOH/庚烷/DMEA(二甲基乙基胺)；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：270nm)，得到异构体1(0.0769g，98.3％ee)和异构体2(0.100g，96.6％ee)。
制备例114
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，异构体2
Figure A20068000461801382
向3-({5-[1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)(0.304g，0.5902mmol)、(4-三氟甲氧基)苯基代硼酸(0.153g，0.743mmol)与氟化钾(0.0869g，1.807mmol)在THF(6.0mL)中的混合物加入乙酸钯(II)(30.2mg，0.134mmol)和(氧基二-2，1-亚苯基)双-(二苯膦)(141mg，0.261mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至rt，倒入H2O(10mL)中，用EtOAc(10mL)稀释。通过Celite垫真空过滤除去所得黄色乳浊液。分离各层，水层用EtOAc萃取(2×10mL)。合并萃取液，用盐水洗涤(1x)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物装上硅胶，使用含有从0％至75％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到产物与原料的混合物。然后将这种产物装上C18，使用含有从15％至100％MeCN的H2O梯度洗脱，得到3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)(0.126g，39％)，为白色泡沫。MS(ES)：508.44 [M+H]+。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
制备例115
3-({5-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，异构体2
Figure A20068000461801391
通过如制备例114所示范的一般方法制备该化合物，使用4-异丙基苯基代硼酸作为原料，得到3-({5-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)(0.091g)，为白色固体。MS(ES)：550.3[M+H]+。
实施例1
(R，S)-3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
步骤A
(R，S)-5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-甲酸乙酯
在室温下，向(R，S)-5-(1-羟基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯(74.3mg，0.35mmol)的甲苯(3.5mL)溶液加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP，131mg，0.52mmol)，继之以加入三苯膦(137mg，0.52mmol)和4′-三氟甲基-联苯-4-醇(83mg，0.35mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将混合物用水处理，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，然后装上硅胶，使用含有0％至65％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到(R，S)-5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-甲酸乙酯(87mg)。MS(ES)：433.1[M-H]-。
步骤B
(R，S)-5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-甲酸
在室温下，向(R，S)-5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-甲酸乙酯(85mg，0.195mmol)在乙醇(2.0mL)中的混合物加入氢氧化钠(5N水溶液，0.196mL)，搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(0.198mL)酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，然后在真空下干燥，得到(R，S)-5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(59mg)。MS(ES)：405.1[M-H]-。
步骤C
(R，S)-3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
在室温下，向(R，S)-5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(56mg，0.138mmol)在DMF(1.4mL)中的混合物加入3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(19.3mg，0.138mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(23mg，0.166mmol)和二异丙基乙胺(0.048mL，0.276mmol)，搅拌10min。然后将混合物用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(53mg，0.276mmol)处理，搅拌过夜。将反应混合物用0.1N HCl处理，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥，浓缩，在真空下干燥，得到(R，S)-3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(81mg)。MS(ES)：464.1[M+H]+。
步骤D
(R，S)-3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
在室温下，向(R，S)-3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(61.3mg，0.125mmol)在甲醇(0.662mL)中的混合物加入氢氧化钠(5N水溶液，0.126mL)，搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(0.662mL)酸化，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，然后在真空下干燥，得到标题化合物(56mg)。MS(ES)：478.1[M+H]+。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
实施例2
(R，S)-3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801411
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯和4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：492.1[M+H]+。
实施例3
(R，S)-3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-乙基)-噻吩-2-甲酸乙酯和4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：464.1[M+H]+。
实施例4
(R，S)-3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-己基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801413
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-己基)-噻吩-2-甲酸乙酯和4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：520.2[M+H]+。
实施例5
(R，S)-3-({5-[环己基-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(环己基-羟基-甲基)-噻吩-2-甲酸乙酯和4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：532.3[M+H]+。
实施例6
(R，S)-3-({5-[2，2-二甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801422
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-2，2-二甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯和4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：506.3[M+H]+。
实施例7
(R，S)-3-({5-[3，3-二甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801423
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯和4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：520.3[M+H]+。
实施例8
(R，S)-3-({5-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801431
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-4-甲基-戊基)-噻吩-2-甲酸乙酯和4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：542.3 [M+Na]+。
实施例9
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801432
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-4-甲基-戊基)-噻吩-2-甲酸乙酯和2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：534.3[M+H]+。
实施例10
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801433
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯和2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：548.3[M+H]+。
实施例11
(R，S)-3-({5-[3，3-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801441
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯和2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：534.3 [M+H]+。
实施例12
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801442
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯和4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：522.3[M+H]+。
实施例13
(R，S)-3-[(5-{3，3-二甲基-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸
Figure A20068000461801443
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯和6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-醇作为原料。MS(ES)：521.3[M+H]+。
实施例14
(R，S)-3-[(5-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-3，3-二甲基-丁基}-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸
Figure A20068000461801451
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯和6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-醇作为原料。MS(ES)：509.3 [M+H]+。
实施例15
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-2，2-二甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯和4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：508.3[M+H]+。
实施例16
(R，S)-3-({5-[2，2-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801453
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-2，2-二甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯和2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：520.3 [M+H]+。
实施例17
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801461
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯和4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：480.2[M+H]+。
实施例18
(R，S)-3-({5-[1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801462
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯和2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：492.1[M+H]+。
实施例19
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801463
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯和2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：506.2[M+H]+。
实施例20
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801471
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯和4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：494.2[M+H]+。
实施例21
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-3-甲基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯和2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：534.4[M+H]+。
实施例22
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-2，2-二甲基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯和4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：522.4[M+H]+。
实施例23
3-{[5-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸
Figure A20068000461801474
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用5-羟基甲基-噻吩-2-甲酸乙酯和4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：466.3[M+H]+。
实施例24
(R，S)-3-({5-[3-甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-3-甲基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯和2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：520.0[M+H]+。
实施例25
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801482
通过如实施例1所示范的一般方法制备该化合物，使用(R，S)-5-(1-羟基-3-甲基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯和4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-醇作为原料。MS(ES)：508.3[M+H]+。
实施例26
3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801483
步骤A
3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，异构体1
通过手性HPLC分离(R，S)-3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(375mg)(柱子：Chiralpak AD 4.6×150mm；洗脱剂：100％3A乙醇；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：280nm)，得到3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体1)(51mg)。
步骤B
3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
将3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体1)(170mg，0.356mmol)的甲醇(7.1mL)溶液用5N NaOH(0.712mL)处理，在rt下振摇2h。将反应用1N HCl(0.748mL)中和，用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机层，干燥，浓缩，得到标题化合物(142mg)。MS(ES)：464.2 [M+H]+。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
实施例27
3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801491
通过如实施例26所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：464.2[M+H]+。
实施例28
3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801501
通过如实施例26所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：478.2[M+H]+。
实施例29
3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801502
通过如实施例26所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：478.2[M+H]+。
实施例30
3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801503
通过如实施例26所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：492.2[M+H]+。
实施例31
3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801511
通过如实施例26所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：492.2[M+H]+。
实施例32
3-({5-[2，2-二甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801512
通过如实施例26所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[2，2-二甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：506.2 [M+H]+。
实施例33
3-({5-[2，2-二甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801513
通过如实施例26所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[2，2-二甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：506.2[M+H]+。
实施例34
3-({5-[3，3-二甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801521
通过如实施例26所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[3，3-二甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：520.3[M+H]+。
实施例35
3-({5-[3，3-二甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801522
通过如实施例26所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[3，3-二甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：520.3 [M+H]+。
实施例36
3-({5-[2，2-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801523
步骤A
3-({5-[2，2-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体1)
通过手性HPLC分离(R，S)-3-({5-[2，2-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(93.4mg)(柱子：Chiralpak AD 4.6×150mm；洗脱剂：10％乙醇的庚烷溶液；流速：1.0mL/min；UV吸收波长：225nm)，得到3-({5-[2，2-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体1)(36mg)。
步骤B
3-({5-[2，2-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸(手性异构体1)
将3-({5-[2，2-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体1)(36mg，0.067mmol)的甲醇(1.0mL)溶液用5N NaOH(0.067mL)处理，在rt下振摇过夜。将反应用1NHCl(0.068mL)中和，用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机层，干燥，浓缩，得到标题化合物(21.6mg)。MS(ES)：520.3[M+H]+。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
实施例37
3-({5-[2，2-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801531
通过如实施例36所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[2，2-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：520.4[M+H]+。
实施例38
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801532
通过如实施例36所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：480.4[M+H]+。
实施例39
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801541
通过如实施例36所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：480.4[M+H]+。
实施例40
3-({5-[3，3-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801542
通过如实施例36所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[3，3-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：534.3[M+H]+。
实施例41
3-({5-[3，3-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801543
通过如实施例36所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[3，3-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：534.3[M+H]+。
实施例42
3-({5-[3，3-甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801551
通过如实施例36所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[3，3-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：534.3[M+H]+。
实施例43
3-({5-[3，3-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801552
通过如实施例36所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[3，3-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：534.3[M+H]+。
实施例44
3-({5-[1-(2，6-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801553
步骤A
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体1)
向3-({5-[ 1-(4-碘-3，5-甲基-苯氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体1)(187.3g，0.347mmol)的THF(3.7mL)溶液加入(4-三氟甲基)苯基代硼酸(92.5g，0.449mmol)、氟化钾(53.9mg，1.12mmol)、乙酸钯(II)(4.3mg，0.019mmol)和(氧基二-2，1-亚苯基)双-(二苯膦)(20mg，0.037mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。冷却至rt后，使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。水层用乙酸乙酯反萃取，合并有机层，干燥，浓缩，然后装上C18，使用含有从15％至100％水的乙腈梯度洗脱，得到3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体1)(81.1mg)。MS(ES)：520.4 [M+H]+。
步骤B
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸(手性异构体1)
将3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体1)(79.6mg，0.153mmol)的甲醇(1.54mL)溶液用5N NaOH(0.154mL)处理，在rt下振摇过夜。将反应用1N HCl(0.158mL)中和，用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机层，干燥，浓缩，得到标题化合物(76mg)。MS(ES)：506.4[M+H]+。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
实施例45
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801561
通过如实施例44所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)和(4-三氟甲基)苯基代硼酸作为原料。MS(ES)：506.3[M+H]+。
实施例46
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
通过如实施例44所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)和(4-叔丁基)苯基代硼酸作为原料。MS(ES)：494.4[M+H]+。
实施例47
(R，S)-3-({5-[2-甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801572
在rt下，向(±)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.0887mg，0.175mmol)的THF(2.0mL)溶液加入氢氧化锂(1N水溶液，2.0mL)，搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(2.4mL)酸化，用EtOAc萃取(3×10mL)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.0788g，92％)。MS(ES)：492.0[M+H]+。
按照基本上相似的方式制备下列化合物：
实施例48
(R，S)-3-({5-[2-甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[2-甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体1)作为原料。MS(ES)：492.2[M+H]+。
实施例49
3-({5-[2-甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801581
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[2-甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体2)作为原料。MS(ES)：492.2[M+H]+。
实施例50
(R，S)-3-({5-[3-甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801582
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({5-[3-甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：506.2[M+H]+。
实施例51
(R，S)-3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-辛基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801583
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-辛基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：548.3[M+H]+。
实施例52
3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-辛基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801591
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-辛基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体1)作为原料。MS(ES)：548.2[M+H]+。
实施例53
3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-辛基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-辛基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体2)作为原料。MS(ES)：548.2[M+H]+。
实施例54
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801593
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：548.3 [M+H]+。
实施例55
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1)
Figure A20068000461801601
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体1)作为原料。MS(ES)：548.3[M+H]+。
实施例56
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801602
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体2)作为原料。MS(ES)：548.3 [M+H]+。
实施例57
(R，S)-3-({3-氯-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({3-氯-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：538.1[M-H]-。
实施例58
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801611
在室温下，向(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(50mg，0.09mmol)在四氢呋喃(1.0mL)中的混合物中加入氢氧化钠(5N水溶液，1.0mL)，搅拌过夜。将反应混合物用5N HCl(1.0mL)酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，然后在真空下干燥，得到标题化合物(45mg)。MS(ES)：562.0[M-H]-。
实施例59
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801612
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：518.1[M-H]-。
实施例60
(R，S)-3-({5-[2-甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801613
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({5-[2-甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：504.1[M-H]-。
实施例61
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801621
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：518.1[M-H]-。
实施例62
(R，S)-3-({5-[1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801622
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({5-[1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：504.1[M-H]-。
实施例63
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：506.2 [M-H]-。
实施例64
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801631
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体1)作为原料。MS(ES)：506.2[M-H]-。
实施例65
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801632
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体2)作为原料。MS(ES)：506.2 [M-H]-。
实施例66
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801633
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：492.2[M-H]-。
实施例67
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体1)作为原料。MS(ES)：492.3[M-H]-。
实施例68
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，手性异构体2
Figure A20068000461801642
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体2)作为原料。MS(ES)：492.3 [M-H]-。
实施例69
(R，S)-3-({5-[ 1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801643
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：506.3[M-H]-。
实施例70
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801651
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：492.3[M-H]-。
实施例71
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801652
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：492.0[M+H]+。
实施例72
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801653
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：480.2[M+H]+。
实施例73
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801661
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：534.2[M+H]+。
实施例74
(R，S)-3-({5-[1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801662
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({5-[1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：520.0[M+H]+。
实施例75
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801663
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：522.2 [M+H]+。
实施例76
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801671
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：508.3[M+H]+。
实施例77
3-({5-[2-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801672
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[2-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：520.0[M+H]+。
实施例78
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-1-乙基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801673
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-1-乙基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：548.0[M+H]+。
实施例79
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-1-丙基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801681
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-1-丙基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：576.2[M+H]+。
实施例80
3-({5-[1-烯丙基-1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丁-3-烯基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801682
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-烯丙基-1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丁-3-烯基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：572.0[M+H]+。
实施例81
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-环戊-3-烯基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-环戊-3-烯基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：544.0[M+H]+。
实施例82
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-环戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801692
通过如实施例47所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-环戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：546.0[M+H]+。
实施例83
(R，S)-3-({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801693
按照基本上与实施例47相似的方式制备该化合物，始于(±)-3-({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯MS(ES)：470.2 [M+H]+。
实施例84
(R，S)-3-({5-[1-(3，5-二甲基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801701
按照基本上与实施例47相似的方式制备该化合物，始于(±)-3-({5-[1-(3，5-二甲基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯。MS(ES)：390.2[M+H]+。
实施例85
(R，S)-3-({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801702
按照基本上与实施例47相似的方式制备该化合物，始于(±)-3-({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯。MS(ES)：523.7，535.8[M+H]+。
实施例86
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801703
步骤A
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
向3-({5-[1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体1)(0.218g，0.422mmol)、(4-三氟甲基)苯基代硼酸(0.110g，0.536mmol)与氟化钾(0.0628g，1.306mmol)在THF(4.07mL)中的混合物加入乙酸钯(II)(5.5mg，0.024mmol)和(氧基二-2，1-亚苯基)双-(二苯膦)(25.8mg，0.0479mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。加入另外的乙酸钯(II)(13.5mg，0.0601mmol)、(氧基二-2，1-亚苯基)双-(二苯膦)(55.7mg，0.103mmol)和THF(4.0mL)。在回流下加热反应过夜。将反应混合物冷却至rt，浓缩，装上硅胶，使用含有从0％至80％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到产物与原料的混合物。然后将这种产物装上C18，使用含有从35％至100％MeCN的H2O梯度洗脱，得到3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.0392g，17％)，为白色泡沫。MS(ES)：534.4[M+H]+。
步骤B
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
在rt下，向3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(0.0390mg，0.0731mmol)的THF(2.0mL)溶液加入氢氧化锂(1N水溶液，2.0mL)，搅拌过夜。将反应混合物用1NHCl(2.4mL)酸化，用EtOAc萃取(3×10mL)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.0356g，94％)。MS(ES)：520.0 [M+H]+。
按照基本上相似的方式制备下列化合物：
实施例87
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801711
通过如实施例86所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4-碘-3，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(手性异构体2)作为原料。MS(ES)：520.0[M+H]+。
实施例88
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801721
步骤A
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸乙酯，
向3-({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(158mg，0.330mmol)的甲苯(1.5mL)溶液加入氟化钾(38.1mg，0.660mmol)、苯基代硼酸(80mg，0.66mmol)和四-三苯膦钯(19mg，0.02mmol)。加入水(1mL)，将反应混合物加热至回流过夜。冷却至rt后，使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。水层用乙酸乙酯反萃取，合并有机层，干燥，浓缩。将所得残余物装上硅胶，使用含有乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到标题化合物(2.06g)。MS(ES)：478.2[M-H]-。
步骤B
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
在室温下，向来自前步的(R，S)-5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-甲酸乙酯在四氢呋喃(1.0mL)中的混合物加入氢氧化钠(5N水溶液，1.0mL)，搅拌过夜。将反应混合物用5N HCl(1.0mL)酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，然后在真空下干燥，得到标题化合物(50mg)。MS(ES)：464.0[M-H]-。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
实施例89
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801731
通过如实施例88所示范的一般方法制备该化合物，使用4-t-Bu-苯基代硼酸作为步骤A中的试剂。MS(ES)：522.7[M+H]+。
实施例90
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-2′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801732
通过如实施例88所示范的一般方法制备该化合物，使用2-三氟甲基苯基代硼酸作为步骤A中的试剂。MS(ES)：534.2[M+H]+。
实施例91
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801733
通过如实施例88所示范的一般方法制备该化合物，使用3-三氟甲基苯基代硼酸作为步骤A中的试剂。MS(ES)：534.2[M+H]+。
实施例92
(R，S)-3-({5-[1-(4′-乙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801734
通过如实施例88所示范的一般方法制备该化合物，使用4-乙基苯基代硼酸作为步骤A中的试剂。MS(ES)：494.2[M+H]+。
实施例93
(R，S)-3-({5-[3-甲基-1-(2，6，4′-三甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801741
通过如实施例88所示范的一般方法制备该化合物，使用4-甲基苯基代硼酸作为步骤A中的试剂。MS(ES)：480.0[M+H]+。
实施例94
(R，S)-3-({5-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801742
通过如实施例88所示范的一般方法制备该化合物，使用4-异丙基苯基代硼酸作为步骤A中的试剂。MS(ES)：508.0[M+H]+。
实施例95
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-戊基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801743
通过如实施例88所示范的一般方法制备该化合物，使用4-正戊基苯基代硼酸作为步骤A中的试剂。MS(ES)：536.0[M+H]+。
实施例96
(R，S)-3-({5-[1-(4′-环己基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
通过如实施例88所示范的一般方法制备该化合物，使用4-环己基苯基代硼酸作为步骤A中的试剂。MS(ES)：548.0 [M+H]+。
实施例97
(R，S)-3-({5-[1-(4′-氰基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801752
通过如实施例88所示范的一般方法制备该化合物，使用4-氰基苯基代硼酸作为步骤A中的试剂。MS(ES)：492.1[M+H]+。
实施例98
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801753
通过如实施例88所示范的一般方法制备该化合物，使用4-三氟甲氧基苯基代硼酸作为步骤A中的试剂。MS(ES)：550.0[M+H]+。
实施例99
(R，S)-3-({5-[1-(4′-二甲氨基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
通过如实施例88所示范的一般方法制备该化合物，使用4-n-n-二甲基苯基代硼酸作为步骤A中的试剂。MS(ES)：509.2[M+H]+。
实施例100
(R，S)-3-[(5-{1-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-3，5-二甲基-苯氧基]-3-甲基-丁基}-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸
Figure A20068000461801761
通过如实施例88所示范的一般方法制备该化合物，使用5-乙酰基-2-噻吩基代硼酸作为步骤A中的试剂。MS(ES)：514.0[M+H]+。
实施例101
(R，S)-3-[(5-{1-[4-(5-氰基-噻吩-2-基)-3，5-二甲基-苯氧基]-3-甲基-丁基}-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸
Figure A20068000461801762
通过如实施例88所示范的一般方法制备该化合物，使用5-氰基-2-噻吩基代硼酸作为步骤A中的试剂。MS(ES)：497.0[M+H]+。
实施例102
(R，S)-3-({5-[1-(3，5-二甲基-4-噻吩-3-基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
通过如实施例88所示范的一般方法制备该化合物，使用2-噻吩基代硼酸作为步骤A中的试剂。MS(ES)：472.0[M+H]+。
实施例103
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801771
通过如实施例88所示范的一般方法制备该化合物，使用4-叔丁基苯基代硼酸和甲基-3({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸作为步骤A中的原料。MS(ES)：578.0[M+H]+。
实施例104
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801772
通过如实施例88所示范的一般方法制备该化合物，使用4-三氟甲基代硼酸和甲基-3({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸作为步骤A中的原料。MS(ES)：590.2[M+H]+。
实施例105
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801773
通过如实施例58所示范的一般方法制备该化合物，使用(±)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：574.0[M+H]+。
方法BB，手性分离
在Chiralpak AD-H柱(0.46×15.0cm)上拆分(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，流速0.6mL/min，检测波长270nm。用异丙醇的庚烷溶液洗脱，其中含有0.2％二甲基-乙基胺，浓缩各级分，得到纯的对映体酯(手性异构体1，97.3％ee)。水解该酯的纯对映体，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)：577.34(M++1)，575.34(M+-1)，其结构也得到质子NMR的确认。
通过与方法BB相似的手性分离方法得到下列对映体纯的化合物，使用Chiralcel OD-H柱(4.6×250mm)、Chiralpak AD-H柱(4.6×150mm)，或者使用Chiralcel OJ柱(4.6×250mm)：
实施例106
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
通过如实施例58所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，手性异构体1作为原料。MS(ES)：562.0[M+H]+。
实施例107
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801782
通过如实施例58所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，手性异构体2作为原料。MS(ES)：562.0[M+H]+。
实施例108
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801791
通过如实施例58所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，手性异构体1作为原料。MS(ES)：574.0[M+H]+。
实施例109
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801792
通过如实施例58所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，手性异构体2作为原料。MS(ES)：574.0[M+H]+。
实施例110
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801801
向3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)的四氢呋喃(2.0mL)溶液加入1NLiOH(2.0mL)，搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(2.2mL)酸化，用EtOAc萃取(3×10mL)。合并萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸(异构体2)(0.101g，89％)，为白色泡沫。MS(ES)：536.0[M+H]+。
实施例111
3-({5-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801802
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：494.2[M+H]+。
实施例112
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸
Figure A20068000461801803
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2-羟基-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：524.3[M+H]+。
实施例113
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2S-羟基-丙酸
Figure A20068000461801811
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：536.0[M+H]+。
实施例114
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2S-羟基-丙酸
Figure A20068000461801812
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2S-羟基-丙酸乙酯作为原料。MS(ES)：524.3[M+H]+。
实施例115
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801813
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：494.2[M+H]+。
实施例116
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801821
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：494.2[M+H]+。
实施例117
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801822
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：480.2[M+H]+。
实施例118
 3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801823
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：480.2[M+H]+。
实施例119
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801831
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：508.3[M+H]+。
实施例120
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：508.3[M+H]+。
实施例121
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801833
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：534.2[M+H]+。
实施例122
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801841
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：534.0[M+H]+。
实施例123
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸，异构体1
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸甲酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：536.0[M+H]+。
实施例124
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801843
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：536.0[M+H]+。
实施例125
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2S-羟基-丙酸，异构体1
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸乙酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：536.0[M+H]+。
实施例126
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2S-羟基-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801852
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸乙酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：536.0[M+H]+。
实施例127
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801853
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸甲酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：524.3[M+H]+。
实施例128
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801861
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：524.3[M+H]+。
实施例129
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2S-羟基-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801862
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2S-羟基-丙酸乙酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：524.3[M+H]+。
实施例130
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2S-羟基-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801863
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2S-羟基-丙酸乙酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：524.3 [M+H]+。
实施例131
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-1-乙基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801871
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-1-乙基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：536.2[M+H]+。
实施例132
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：508.3[M+H]+。
实施例133
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801881
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：520.2[M+H]+。
实施例134
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：508.3[M+H]+。
实施例135
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801883
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：508.3 [M+H]+。
实施例136
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801891
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：520.0[M+H]+。
实施例137
3-({5-[1(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801892
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：520.0[M+H]+。
实施例138
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-4-氯-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801901
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-4-氯-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：528.0[M+H]+。
实施例139
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：496.3 [M+H]+。
实施例140
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801903
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：536.0[M+H]+。
实施例141
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801911
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：550.0[M+H]+。
实施例142
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801912
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：550.0[M+H]+。
实施例143
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：536.0[M+H]+。
实施例144
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801921
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：536.0 [M+H]+。
实施例145
3-({5-[1-(2，6-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801922
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：550.0[M+H]+。
实施例146
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801923
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：550.0[M+H]+。
实施例147
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801931
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：564.0[M+H]+。
实施例148
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：550.0[M+H]+。
实施例149
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461801933
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯作为原料。MS(ES)：536.0[M+H]+。
实施例150
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801941
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)作为原料。MS(ES)：536.0[M+H]+。
实施例151
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801942
通过如实施例110所示范的一般方法制备该化合物，使用3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)作为原料。MS(ES)：535.8[M+H]+。
实施例152
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801943
步骤A
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)
通过手性HPLC分离(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(190mg)(柱子：ChiralpakAD 4.6×150mm；洗脱剂：100％3A乙醇；流速：0.6mL/min；UV吸收波长：280nm)，得到3-({5-[3-甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)(91mg)。
步骤B
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸(异构体1)
将3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)(91mg，0.166mmol)的甲醇(1.66mL)溶液用5N NaOH(0.166mL)处理，在rt下振摇2h。将反应用1N HCl(0.170mL)中和，用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机层，干燥，浓缩，得到标题化合物(142mg)。MS(ES)：534.4[M+H]+。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
实施例153
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
MS(ES)：534.4[M+H]+。
实施例154
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801952
MS(ES)：522.4[M+H]+。
实施例155
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801961
MS(ES)：522.5[M+H]+。
实施例156
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801962
步骤A
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯，异构体2
向3-({5-[1-(4-碘-3，5-甲基-苯氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)(203.5mg，0.406mmol)的THF(4.1mL)溶液加入(4-三氟甲基)苯基代硼酸(87mg，0.487mmol)、氟化钾(59mg，1.22mmol)、乙酸钯(II)(18mg，0.081mmol)和(氧基二-2，1-亚苯基)双-(二苯膦)(86mg，0.16mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。冷却至rt后，使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。水层用乙酸乙酯反萃取，合并有机层，干燥，浓缩，然后装上C18，使用含有从15％至100％水的乙腈梯度洗脱，得到3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体1)(93mg)。
步骤B
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
将3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(异构体2)(90.2mg，0.178mmol)的甲醇(1.8mL)溶液用5NNaOH(0.178mL)处理，在rt下振摇过夜。将反应用1N HCl(0.182mL)中和，用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机层，干燥，浓缩，得到标题化合物(70.5mg)。MS(ES)：494.3[M+H]+。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
实施例157
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801971
MS(ES)：520.4[M+H]+。
实施例158
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801972
MS(ES)：520.4[M+H]+。
实施例159
3-({5-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801973
MS(ES)：494.4[M+H]+。
实施例160
3-({5-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
MS(ES)：494.4[M+H]+。
实施例161
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
MS(ES)：536.4[M+H]+。
实施例162
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801983
MS(ES)：536.4 [M+H]+。
实施例163
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801984
MS(ES)：538.2[M+H]+。
实施例164
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801991
MS(ES)：538.2[M+H]+。
实施例165
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461801992
MS(ES)：552.2 [M+H]+。
实施例166
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461801993
MS(ES)：538.3[M+H]+。
实施例167
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
MS(ES)：538.3[M+H]+。
实施例168
3-({5-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461802001
MS(ES)：510.3[M+H]+。
实施例169
3-({5-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
MS(ES)：510.3[M+H]+。
实施例170
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461802003
MS(ES)：510.3[M+H]+。
实施例171
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461802004
MS(ES)：510.3[M+H]+。
实施例172
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461802011
步骤A
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
将(R，S)-3-{[5-(1-羟基-2-甲基-丙基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(355.8mg，1.25mmol)与4-溴-3，5-二甲基-苯硫醇(509mg，1.88mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液用碘化锌(399mg，1.25mmol)处理，在rt下搅拌过夜。然后使反应混合物在水与二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷反萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩。将所得残余物装上硅胶，使用含有从0％至70％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到(R，S)-3-({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(336mg)。
步骤B
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
向(R，S)-3-({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(244mg，0.504mmol)的THF(5mL)溶液加入(4-叔丁基)苯基代硼酸(269mg，1.512mmol)、氟化钾(73mg，1.512mmol)、乙酸钯(II)(23mg，0.101mmol)和(氧基二-2，1-亚苯基)双-(二苯膦)(109mg，0.202mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。冷却至rt后，使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。水层用乙酸乙酯反萃取，合并有机层，干燥，浓缩，然后装上C18，使用含有15％至100％水的乙腈梯度洗脱，得到(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(83mg)。
步骤C
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
将(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(77.7mg，0.144mmol)的甲醇(1.5mL)溶液用5N NaOH(0.144mL)处理，在rt下振摇过夜。将反应用1N HCl(0.148mL)中和，用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机层，干燥，浓缩，得到标题化合物(74.5mg)。MS(ES)：524.3[M+H]+。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
实施例173
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461802021
MS(ES)：538.3[M+H]+。
实施例174
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461802022
步骤A
(R，S)-5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-甲酸乙酯
将(R，S)-5-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)-噻吩-2-甲酸乙酯(766.7mg，2.99mmol)与4-溴-3，5-二甲基-苯硫醇(1.2mg，4.49mmol)的1，2-二氯乙烷(12mL)溶液用碘化锌(951mg，2.99mmol)处理，在rt下搅拌过夜。然后使反应混合物在水与二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷反萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩。将所得残余物装上C18，使用含有从15％至100％水的乙腈梯度洗脱，得到(R，S)-5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-甲酸乙酯(1.12g)。
步骤B
(R，S)-5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-甲酸
在室温下，向(R，S)-5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-甲酸乙酯(1.101g，2.42mmol)在乙醇(24.2mL)中的混合物加入5NNaOH(2.42mL)，搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(2.46mL)酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，然后在真空下干燥，得到(R，S)-5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-甲酸(896.2mg)。
步骤C
(R，S)-3-({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
在室温下，向(R，S)-5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-甲酸(886.5mg，2.07mmol)在DMF(21mL)中的混合物加入3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(346mg，2.48mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(335mg，2.48mmol)和二异丙基乙胺(0.724mL，4.14mmol)，搅拌10min。然后将混合物用N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(794mg，4.14mmol)处理，搅拌过夜。将反应混合物用0.1N HCl处理，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥，浓缩，在真空下干燥，得到(R，S)-3-({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(885mg)。
步骤D
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
向(R，S)-3-({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(749.1mg，1.46mmol)的THF(14.6mL)溶液加入(4-叔丁基)苯基代硼酸(780mg，4.38mmol)、氟化钾(211mg，4.38mmol)、乙酸钯(II)(131mg，0.584mmol)和(氧基二-2，1-亚苯基)双-(二苯膦)(629mg，0.584mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。冷却至rt后，使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。水层用乙酸乙酯反萃取，合并有机层，干燥，浓缩，然后装上C18，使用含有从15％至100％水的乙腈梯度洗脱，得到(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(274.7mg)。
步骤E
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
在室温下，向(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(31mg，0.055mmol)在甲醇(0.548mL)中的混合物加入5N NaOH(0.055mL)，搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(0.056mL)酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，然后在真空下干燥，得到标题化合物(28.8mg)。
MS(ES)：552.2 [M+H]+。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
实施例175
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461802041
MS(ES)：538.3[M+H]+。
实施例176
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-1-甲基-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461802042
MS(ES)：510.4[M+H]+。
实施例177
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
步骤A
(R，S)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-甲酸乙酯
将(R，S)-5-(1-羟基-丙基)-噻吩-2-甲酸乙酯(467.6mg，2.18mmol)和4′-三氟甲基-2，6-二甲基-联苯-4-硫醇(923mg，3.27mmol)的1，2-二氯乙烷(8.72mL)溶液用碘化锌(694mg，2.18mmol)处理，在rt下搅拌过夜。然后使反应混合物在水与二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷反萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩。将所得残余物装上硅胶，使用含有从0％至40％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到(R，S)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-甲酸乙酯(846.8mg)。
步骤B
(R，S)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-甲酸
在室温下，向(R，S)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-甲酸乙酯(114mg，0.238mmol)在乙醇(2.4mL)中的混合物加入5N NaOH(0.238mL)，搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(0.242mL)酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，然后在真空下干燥，得到(R，S)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(107mg)。
步骤C
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯
在室温下，向(R，S)-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-甲酸(107mg，0.237mmol)在DMF(2.4mL)中的混合物加入3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(40mg，0.284mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(38.4mg，0.284mmol)和二异丙基乙胺(0.083mL，0.474mmol)，搅拌10min。然后将混合物用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(91mg，0.284mmol)处理，搅拌过夜。将反应混合物用0.1N HCl处理，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥，浓缩，在真空下干燥，得到(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(81mg)。
步骤D
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
在室温下，向(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(86mg，0.161mmol)在甲醇(1.6mL)中的混合物加入5N NaOH(0.162mL)，搅拌过夜。将反应混合物用1NHCl(0.166mL)酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，然后在真空下干燥，得到标题化合物(75mg)。MS(ES)：522.1[M+H]+。
按照基本上相似的方式制备下列化合物。
实施例178
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461802061
MS(ES)：510.2[M+H]+。
实施例179
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-4，4-二甲基-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461802062
MS(ES)：566.2[M+H]+。
实施例180
(R，S)-3-({5-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461802071
MS(ES)：510.2[M+H]+。
实施例181
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461802072
MS(ES)：524.3[M+H]+。
实施例182
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸
Figure A20068000461802073
MS(ES)：538.3[M+H]+。
按照基本上与实施例177，步骤D相似的方式，从适当的甲酯制备下列化合物。
实施例183
3-({5-[4，4，4-三氟-1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461802081
MS(ES)：548.3[M+H]+。
实施例184
3-({5-[4，4，4-三氟-1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461802082
MS(ES)：548.3[M+H]+。
实施例185
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461802083
MS(ES)：590.2[M+H]+。
实施例186
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461802084
MS(ES)：590.2[M+H]+。
实施例187
3-({5-[1-(4′-乙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461802091
MS(ES)：534.2[M+H]+。
实施例188
3-({5-[1-(4′-乙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461802092
MS(ES)：534.2[M+H]+。
实施例189
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1
Figure A20068000461802093
MS(ES)：578.3[M+H]+。
实施例190
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2
Figure A20068000461802101
MS(ES)：578.3[M+H]+。
式I-IV化合物优选地在施用之前被配制在单元剂型中。因此，本发明的另外一种实施方案是药物组合物，其包含式I-IV化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明药物组合物是通过已知方法制备的，使用熟知的和容易获得的成分。在制备本发明的制剂时，活性成分(式I-IV化合物)将通常与载体混合，或者被载体稀释，或者包封在可以是胶囊、药囊、纸或其他容器形式的载体内。当载体充当稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的媒介、赋形剂或介质。因而，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬液、乳浊液、溶液、糖浆剂、气雾剂(呈固体或者在液体介质中)、软与硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌可注射溶液和无菌带包装粉剂的形式。
适合的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯与丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。制剂还可以包括润滑剂、湿润剂、乳化与助悬剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。本发明的组合物经过配制，可以在对患者施用后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
本发明的组合物可以被配制成持续释放的形式，提供任意一种或多种组分或活性成分的速率受控制的释放，以优化药理和治疗效果。适合于持续释放的剂型包括分层片，其含有不同崩解速率的层或控释聚合基质，其浸渍有活性组分，成形为药片形式，或者含有这类浸渍或包封的多孔聚合基质的胶囊剂。
液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳浊液。作为实例可以提到水或水-丙二醇溶液供肠胃外注射用，或者加入甜味剂和不透明剂供口服溶液、混悬液和乳浊液用。液体形式制剂也可以包括鼻内施用溶液。
适合于吸入的气雾剂制备物包括溶液和粉末形式的固体，它可以与药学上可接受的载体组合，例如惰性压缩气体，例如氮。
就制备栓剂而言，首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯例如可可脂的混合物，再通过搅拌或相似的混合使活性成分均匀分散其中。然后将熔化了的均匀混合物倒入适宜大小的模具，冷却，从而固化。
也包括固体形式制剂，它们旨在在使用前不久转化为液体形式制剂供口服或肠胃外施用。这类液体形式包括溶液、混悬液和乳浊液。
本发明化合物也可以是可透皮递送的。透皮组合物可以采取霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳浊液的形式，并且可以被包括在基质或储库类型的透皮药贴中，这是本领域的常规技术。
优选地，化合物是口服施用的。
优选地，药物制剂是单元剂型。在这类形式中，制剂被细分为适合大小的单元剂量，其含有适量的活性组分，例如达到所需目的的有效量。
本发明活性组合物在单元剂量制备物中的含量一般可以从约0.01毫克至约1,000毫克变化或调整，优选约0.01至约950毫克，更优选约0.01至约500毫克，通常约1至约250毫克，根据特定的应用。所采用的实际剂量可以因患者的年龄、性别、体重和所治疗的病症的严重性而异。这类技术是本领域技术人员熟知的。一般而言，含有活性成分的人用口服剂型可以每天施用1或2次。
药理方法
下节描述可用于评价本发明化合物有效性的结合测定法以及功能测定法。
使用所克隆的人高血糖素受体，可以在竞争结合测定法中测定化合物与高血糖素受体的结合。拮抗作用可以被测定为化合物在5nM高血糖素的存在下抑制cAMP生成量的能力。
高血糖素受体(hGlucR)结合测定法
受体结合测定法使用从293HEK膜分离的克隆人高血糖素受体(LokS，Kuijper JL，Jelinek LJ，Kramer JM，Whitmore TE，Sprecher CA，Mathewes S，Grant FJ，Biggs SH，Rosenberg GB，等人Gene 140(2)，203-209(1994))。将hGlucR cDNA亚克隆到表达质粒phD中(全γ-羧基化重组人蛋白C的反式-活化表达，一种抗血栓因子.Grinnell，B.W.，Berg，D.T.，Walls，J.和Yah，S.B.Bio/Technology 5：1189-1192(1987))。将这种质粒DNA转染到293HEK细胞中，用200μg/mL潮霉素选择。
使用来自悬浮培养的细胞制备粗的质膜。在冰上将细胞溶解在低渗缓冲液中，其中含有25mM Tris HCl，pH 7.5、1mM MgCl2、DNA酶1，20μ/ml和无EDTA的Roche完整抑制剂。将细胞混悬液用玻璃杜恩斯均浆器均质化，使用特富龙棒25下。将均质化物在4℃ 1800xg下离心15min。收集上清液，将沉淀重新悬浮在低渗缓冲液中，重新均质化。将混合物在1800xg下离心15min。将第二上清液与第一上清液合并。将所合并的上清液在1800xg下离心15min，使澄清。将澄清的上清液转移至高速试管，在4℃25000xg下离心30分钟。将膜沉淀重新悬浮在均质化缓冲液中，在-80℃冰箱中冷冻贮存备用。
通过I-125-乳过氧化物酶方法放射性标记高血糖素，通过Perkin-Elmer/NEN(NEX207)反相HPLC纯化。比活为2200Ci/mmol。由于I-125高血糖素材料中丙醇含量高，用同种竞争代替饱和结合，进行Kd测定。估计Kd为3nM，用于计算所有供试化合物的Ki值。
利用闪烁近似测定法(Amersham)进行结合测定，WGA珠粒预先用1％无脂肪酸BSA(ICN)封闭。结合缓冲液含有25mM Hepes，pH 7.4、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、0.1％无脂肪酸BSA(ICN)、0.003％吐温-20和无EDTA Roche完整抑制剂。将高血糖素溶于0.01N HCl，浓度1mg/mL，每30μL立即冷冻在-80℃下。在一小时内稀释高血糖素样品，用于结合测定。将供试化合物溶于DMSO，系列稀释在DMSO中。将10μL经过稀释的化合物或DMSO转移至Corning 3632不透明洁净底测定平板，其中含有90μL测定结合缓冲液或者冷的高血糖素(NSB，最终浓度1μM)。加入50μL I-125高血糖素(反应中的最终浓度0.15nM)、50μL膜(300μg/孔)和40μL WGA珠粒(150μg/孔)，覆盖，颠倒混合。在室温下14小时后，用MicroBeta读取平板。
结果被计算为在化合物的存在下特异性I-125-高血糖素结合的百分比。通过I-125-高血糖素特异性结合百分比相对于化合物加入剂量的非线性回归，推导化合物的绝对EC50剂量。利用Cheng-Prusoff方程将EC50剂量转化为Ki(Cheng Y.，Prusoff W.H.，Biochem.Pharmacol.22，3099-3108，1973)。
高血糖素样肽1(Glp1-R)受体结合测定法
受体结合测定法使用从293HEK膜分离的克隆人高血糖样肽1受体(hGlp1-R)(Graziano MP，Hey PJ，Borkowski D，Chicchi GG，Strader CD，Biochem Biophys Res Commun.1993 Oct 15；196(1)：141-6)。将hGlp1-RcDNA亚克隆到表达质粒phD中(全γ-羧基化重组人蛋白C的反式-活化表达，一种抗血栓因子。Grinnell，B.W.，Berg，D.T.，Walls，J.和Yan，S.B.Bio/Technology 5：1189-1192(1987-))。将这种质粒DNA转染到293HEK细胞中，用200μg/mL潮霉素进行选择。
使用来自悬浮培养的细胞制备粗的质膜。在冰上将细胞溶解在低渗缓冲液中，其中含有25mM Tris HCl，pH 7.5、1mM MgCl2、DNA酶，20μ/ml和无EDTA Roche完整抑制剂。将细胞混悬液用玻璃杜恩斯均浆器均质化，使用特富龙棒25下。将均质化物在4℃ 1800xg下离心15min。收集上清液，将沉淀重新悬浮在低渗缓冲液中，重新均质化。将混合物在1800xg下离心15min。将第二上清液与第一上清液合并。将所合并的上清液在1800xg下离心15min，使澄清。将澄清的上清液转移至高速试管，在4℃ 25000xg下离心30分钟。将膜沉淀重新悬浮在均质化缓冲液中，在-80℃冰箱中冷冻贮存备用。
通过I-125-乳过氧化物酶方法放射性标记高血糖素样肽1(Glp-1)，通过Perkin-Elmer/NEN(NEX308)反相HPLC纯化。比活度为2200Ci/mmol。由于I-125 Glp-1材料中的丙醇含量高，用同种竞争代替饱和结合，进行Kd测定。估计Kd为3nM，用于计算所有供试化合物的Ki值。
利用闪烁近似测定法(Amersham)进行结合测定，WGA珠粒预先用1％无脂肪酸BSA(ICN)封闭。结合缓冲液含有25mM Hepes，pH 7.4、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、0.1％无脂肪酸BSA(ICN)、0.003％吐温-20和无EDTA Roche完整抑制剂。将高血糖素样肽1溶于PBS，浓度1mg/mL，每30μL立即冷冻在-80℃下。在一小时内稀释高血糖素样肽样品，用于结合测定。将供试化合物溶于DMSO，系列稀释在DMSO中。将10μL经过稀释的化合物或DMSO转移至Corning 3632不透明洁净底测定平板，其中含有90μL测定结合缓冲液或者冷的高血糖素样肽1(NSB，最终浓度1μM)。加入50μL I-125高血糖素样肽1(反应中的最终浓度0.15nM)、50μL膜(600μg/孔)和40μL WGA珠粒(150μg/孔)，覆盖，颠倒混合。在室温下14小时后，用MicroBeta读取平板。
结果被计算为在化合物的存在下特异性I-125-高血糖素样肽1结合的百分比。通过I-125-高血糖素样肽1特异性结合百分比相对于化合物加入剂量的非线性回归，推导化合物的绝对EC50剂量。利用Cheng-Prusoff方程将EC50剂量转化为Ki(Cheng Y.，Prusoff W.H.，Biochem.Pharmacol.22，3099-3108，1973)。
高血糖素-刺激的cAMP功能性拮抗剂测定法
cAMP功能性测定法使用与上述hGlucR结合测定法相同的分离克隆人高血糖素受体细胞系。在化合物的存在下，用EC80剂量的高血糖素刺激细胞。利用来自Perkin Elmer的Amplified Luminescent ProximityHomogeneous Assay，Alpha Screen量化在细胞内生成的cAMP(6760625R)。简而言之，细胞内的cAMP与来自试剂盒的生物素基化cAMP竞争与涂有抗-cAMP抗体的受体珠粒和涂有链霉抗生物素蛋白的供体珠粒的结合。随着细胞内的cAMP水平增加，发生受体珠粒-生物素基化cAMP-供体珠粒复合物的破坏，并降低了信号。
将高血糖素溶于0.01N HCl，浓度为1mg/mL，立即每30μL冷冻在-80C下。在一小时内稀释高血糖素样品，用于功能性测定。利用无酶细胞离解溶液(Specialty Media 5-004-B)从亚融合组织培养平皿中收获细胞。使细胞低速沉淀，用测定缓冲液[25mM Hepes的HBSS溶液，含有Mg和Ca(GIBCO，14025-092)，0.1％无脂肪酸BSA(ICN)]洗涤3次，然后稀释至250,000细胞/mL的最终浓度。将化合物系列稀释在DMSO中，然后在稀释在含有3X浓度的高血糖素和3％DMSO的测定缓冲液中。从全高血糖素剂量响应预先测定高血糖素的EC80，EC80代表高血糖素产生80％最大高血糖素响应的剂量。在测定缓冲液中制备来自Alpha Screen试剂盒的生物素基化cAMP(最终浓度1单位/孔)与3X IBMX(1500μM)的混合物。
在96孔低容量白色聚苯乙烯Costar平板(3688)中进行功能性测定。将生物素基化cAMP/IBMX混合物0.02mL置于每孔中，继之以加入0.02mL高血糖素剂量响应、cAMP标准曲线或化合物/高血糖素混合物。反应开始于0.02mL细胞的加入(最终浓度5000/孔)。在室温下60分钟后，反应终止于0.03mL溶解缓冲液的加入[10mM Hepes，pH 7.4，1％NP40，0.01％无脂肪酸BSA(ICN)，其含有1单位/孔来自Alpha Screen试剂盒的受体与供体珠粒]。在绿光下进行溶解缓冲液的加入，以防止检测珠粒的漂白。将平板包在金属箔中，在室温下平衡过夜。在Packard FusionTM仪器上读取平板。
基于cAMP标准曲线，将Alpha Screen单位转化为每孔生成的pmolecAMP。将在化合物存在下产生的pmole cAMP转化为单独EC80剂量高血糖素最大响应的％。每次实验都测定pmole cAMP产生50％响应所需的高血糖素剂量。利用Cheng-Prusoff改进方程(Cheng Y.，Prusoff W.H.，Biochem.Pharmacol.22，3099-3108，1973)，，利用这种EC50剂量归一化Kb结果，其中Kb＝(EC50化合物)/[1+(所用高血糖素pM/高血糖素剂量响应的EC50 pM数)]。
一般而言，根据本文公开的高血糖素受体(hGlucR)结合测定法的测定，根据本发明的化合物具有小于50μM的Ki值。所提供的实施例具有小于50μM的Ki值。优选地，根据本文公开的高血糖素受体(hGlucR)结合测定法的测定，根据本发明的化合物具有小于5μM的Ki值，更优选小于500nM，进而更优选小于100nM。一般而言，根据本发明的化合物对于高血糖素受体比对于GLP-1受体显示更高的亲和性，优选地高血糖素受体比GLP-1受体的结合亲和性高10至10000倍。
下面给出所示化合物的结果：
表2
Figure A20068000461802161
从上述说明本领域技术人员能够确定本发明的必要特征，在不背离其精神和范围的前提下，可以对发明进行各种变化和修改，以适应各种用途和条件。因而，其他实施方案也在权利要求之内。

Claims (16)

1.式I结构化合物
Figure A2006800046180002C1
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是-O-、-S-或-O-CH2-；
Q、D、X和T独立地代表碳或氮，其条件是Q、D、X和T中不多于两个是氮；
R1是-氢、-OH或-卤素；
R2是-氢或-(C1-C3)烷基；
R3和R4在每次出现时独立地是-氢、-卤素、-CN、-(C1-C7)烷氧基、-(C1-C7)烷基、-(C2-C7)链烯基；
R5和R14独立地是-氢、-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷基-(C1-C12)烷基、-苯基、-苯基-苯基-(C1-C12)烷基、-苯基-(C3-C12)环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C12)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-芳基-(C2-C10)链烯基、-杂芳基-(C2-C10)链烯基、-(C2-C12)炔基、-(C8-C12)环炔基、-芳基-(C2-C12)炔基、-杂芳基-(C2-C12)炔基，
并且其中-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-苯基、-苯基-苯基-(C1-C12)烷基、-苯基-(C3-C12)环烷基，-芳基、-芳基-(C1-C12)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C12)烷基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基，-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-芳基-(C2-C10)链烯基、-杂芳基-(C2-C10)链烯基、-(C2-C12)炔基、-(C8-C12)环炔基、-芳基-(C2-C12)炔基或-杂芳基-(C2-C12)炔基各自任选地被一至三个各自独立选自下列的取代基取代：-氢、-羟基、-氰基、-硝基、-卤代基、-氧代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-COOR12、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳氧基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基，-杂环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2；其中任选地R5和R14可以与它们所连接的原子构成四、五或六元环，所构成的环可以任选地包括一或两条双键，并且任选地可以被至多四个卤素取代；
R6和R7在每次出现时独立地是-氢、-卤素、-羟基、-CN、-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-芳基、-杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)杂环烷基，
其中-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-芳基、-杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)杂环烷基各自任选地被一至三个独立选自下列的取代基取代：-氢、-羟基、-氰基、-硝基、-卤代基、-氧代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-COOR12、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳氧基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基，-杂环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-C(O)NR12R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2；
不过其条件是其中D是氮，则R6或R7不与D连接，并且其条件是其中T是氮，则R6或R7不与T连接，并且其条件是其中Q是氮，则R6或R7不与Q连接，并且其条件是其中X是氮，则R6或R7不与X连接；
并且其中R6和R7可以任选地与它们所连接的原子构成六元环，所构成的环可以任选地含有至多两个氧，并且进而所构成的环可以任选地被至多四个卤素取代；
R8和R9在每次出现时独立地是-氢、-羟基、-CN、-硝基、-卤代基、-(C1-C7)烷基、-CF3、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C7)烷基、-芳氧基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2；
并且其中-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C7)烷基、-芳氧基各自任选地被一至三个独立选自下列的取代基取代：-氢、-羟基、-氰基、-硝基、-卤代基、-氧代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-COOR12、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳氧基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-C(O)NR12R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2；
R10独立地是-氢、-卤素、-(C1-C12)烷基、-环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C7)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-芳基-(C2-C10)链烯基、-杂芳基-(C2-C10)链烯基、-(C2-C12)炔基、-(C8-C12)环炔基、-芳基-(C2-C12)炔基、-杂芳基-(C2-C12)炔基，
其中-(C1-C12)烷基、-环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C7)烷基、-杂芳基、-杂芳基-(C1-C7)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-芳基-(C2-C10)链烯基、-杂芳基-(C2-C10)链烯基、-(C2-C12)炔基、-(C8-C12)环炔基、-芳基-(C2-C12)炔基、-杂芳基-(C2-C12)炔基各自任选地被一至三个各自独立选自下列的取代基取代：-氢、-羟基、-氰基、-硝基、-卤代基、-氧代基、-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷基-COOR12、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-芳氧基、-芳基、-芳基-C1-C7烷基、-杂芳基、-杂环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12和-S(O)2N(R12)2；
R11在每次出现时独立地是-氢或者
Figure A2006800046180005C1
，其中Z形记号代表与式I中R11位连接的点，
其中A、G和E独立地代表碳或氮，其条件是A、G和E中不多于两个是氮；
不过其条件是其中A是氮，则R8或R9不与A连接，并且其条件是其中G是氮，则R8或R9不与G连接，并且其条件是其中E是氮，则R8或R9不与E连接；或者
，其中Z形记号代表与式I中R11位连接的点，其中m是整数0、1、2或3，若m是0，则(CH2)m是键，不过其条件是其中D是氮，则R11不与D连接，并且其条件是其中T是氮，则R11不与T连接，并且其条件是其中Q是氮，则R11不与Q连接，并且其条件是其中X是氮，则R11不与X连接；
R12在每次出现时独立地是-氢、-(C1-C7)烷基，
R13在每次出现时独立地是-氢、-卤素、-(C1-C7)烷基、-CF3、-OCF3、-(C2-C7)链烯基
其中-(C1-C7)烷基、-(C2-C7)链烯基各自任选地被独立选自下列的取代基取代一次：-CF3、-OCF3。
2.权利要求1的化合物，进一步由式Ia代表：
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是-O-、-S-或-O-CH2-；
Q、D和T独立地代表碳或氮，其条件是Q、D和T中不多于两个是氮；
R1是-氢或-OH；
R2是-氢；
R3和R4在每次出现时独立地是-氢或-卤素；
R5和R14独立地是
-氢、-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)炔基或-(C8-C12)环炔基；
其中-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)炔基或-(C8-C12)环炔基各自任选地被一至三个卤素取代；
其中任选地R5和R14可以与它们所连接的原子构成四、五或六元环，所构成的环可以任选地包括一或两条双键，并且任选地可以被至多三个卤素取代；
R6和R7独立地是
-氢、-卤素、-羟基、-CN、-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-(C3-C7)环烷基或-(C3-C7)杂环烷基，
其中-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-(C3-C7)环烷基或-(C3-C7)杂环烷基各自任选地被一至三个卤素取代；
不过其条件是其中D是氮，则R6或R7不与D连接，并且其条件是其中T是氮，则R6或R7不与T连接，并且其条件是其中Q是氮，则R6或R7不与Q连接，且
其中R6和R7可以任选地与它们所连接的原子构成六元环，所构成的环可以任选地含有至多两个氧，并且进而所构成的环可以任选地被至多四个卤素取代；
R8和R9在每次出现时独立地是
-氢、-羟基、-CN、-硝基、-卤代基、-(C1-C7)烷基、-CF3、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R12)2；
其中-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基各自任选地被一至三个卤素取代；
R10独立地是-氢；
R11在每次出现时独立地是
-氢；
或者
Figure A2006800046180007C1
，其中Z形记号代表与式I中R11位连接的点；
其中A、G和E独立地代表碳或氮，其条件是A、G和E中不多于两个是氮；
不过其条件是其中A是氮，则R8或R9不与A连接，并且其条件是其中G是氮，则R8或R9不与G连接，并且其条件是其中E是氮，则R8或R9不与E连接；且
R12在每次出现时独立地是-氢或-(C1-C7)烷基。
3.权利要求1的化合物，进一步由式Ib代表：
Figure A2006800046180007C2
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是-O-、-S-或-O-CH2-；
Q、D和T独立地代表碳或氮，其条件是Q、D和T中不多于两个是氮；
R1是-氢或-OH；
R2是-氢；
R3和R4是-氢；
R5和R14独立地是
-氢、-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)炔基或-(C8-C12)环炔基；
其中-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)炔基或-(C8-C12)环炔基各自任选地被一至三个卤素取代；
其中任选地R5和R14可以与它们所连接的原子构成四、五或六元环，所构成的环可以任选地包括一或两条双键，并且任选地可以被至多三个卤素取代；
R6和R7独立地是
-氢、-卤素、-羟基、-CN、-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-(C3-C7)环烷基或-(C3-C7)杂环烷基，
其中-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-(C3-C7)环烷基或-(C3-C7)杂环烷基各自任选地被一至三个卤素取代；
不过其条件是其中D是氮，则R6或R7不与D连接，并且其条件是其中T是氮，则R6或R7不与T连接，并且其条件是其中Q是氮，则R6或R7不与Q连接，且
其中R6和R7可以任选地与它们所连接的原子构成六元环，所构成的环可以任选地含有至多两个氧，并且进而所构成的环可以任选地被至多四个卤素取代；
R8和R9在每次出现时独立地是
-氢、-羟基、-CN、-硝基、-卤代基、-(C1-C7)烷基、-CF3、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R12)2；
其中-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基各自任选地被一至三个卤素取代；
R10独立地是-氢；
R11在每次出现时独立地是
-氢；
或者
Figure A2006800046180009C1
，其中Z形记号代表与式I中R11位连接的点；
其中A、G和E独立地代表碳或氮，其条件是A、G和E中不多于两个是氮；
不过其条件是其中A是氮，则R8或R9不与A连接，并且其条件是其中G是氮，则R8或R9不与G连接，并且其条件是其中E是氮，则R8或R9不与E连接；且
R12在每次出现时独立地是-氢或-(C1-C7)烷基。
4.权利要求1的化合物，进一步由式Ic代表：
Figure A2006800046180009C2
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是-O-、-S-或-O-CH2-；
Q、D和T是碳；
R1是-氢；
R2是-氢；
R3和R4是-氢；
R5是氢；
R14是
-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)炔基或-(C8-C12)环炔基；
其中-(C1-C12)烷基、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)链烯基、-(C3-C12)环烯基、-杂环烷基、-杂环烷基-(C1-C12)烷基、-(C2-C12)炔基或-(C8-C12)环炔基各自任选地被一至三个卤素取代；
R6和R7独立地是
-氢、-卤素、-羟基、-CN、-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-(C3-C7)环烷基或-(C3-C7)杂环烷基，
其中-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)链烯基、-(C1-C7)烷基、-(C3-C7)环烷基或-(C3-C7)杂环烷基各自任选地被一至三个卤素取代；
不过其条件是其中D是氮，则R6或R7不与D连接，并且其条件是其中T是氮，则R6或R7不与T连接，并且其条件是其中Q是氮，则R6或R7不与Q连接，且
其中R6和R7可以任选地与它们所连接的原子构成六元环，所构成的环可以任选地含有至多两个氧，并且进而所构成的环可以任选地被至多四个卤素取代；
R8和R9在每次出现时独立地是
-氢、-羟基、-CN、-硝基、-卤代基、-(C1-C7)烷基、-CF3、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-C(O)R12、-COOR12、-OC(O)R12、-OS(O)2R12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12或-S(O)2N(R12)2；
其中-(C1-C7)烷基、-(C1-C7)烷氧基、-(C3-C7)环烷基各自任选地被一至三个卤素取代；
R10独立地是-氢；
R11在每次出现时独立地是
Figure A2006800046180011C1
，其中Z形记号代表与式I中R11位连接的点；
其中A、G和E独立地代表碳或氮，其条件是A、G和E中不多于两个是氮；
不过其条件是其中A是氮，则R8或R9不与A连接，并且其条件是其中G是氮，则R8或R9不与G连接，并且其条件是其中E是氮，则R8或R9不与E连接；且
R12在每次出现时独立地是-氢或-(C1-C7)烷基。
5.权利要求1-4中任意项的化合物，其中D、X、Q和T是碳。
6.权利要求1-5中任意项的化合物，其中A、G和E是碳。
7.权利要求1的化合物，选自：
(R，S)-3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-己基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[环己基-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[2，2-二甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[3，3-二甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[4-甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[3，3-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-[(5-{3，3-二甲基-1-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-丁基}-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸；
(R，S)-3-[(5-{1-[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基氧基]-3，3-二甲基-丁基}-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[2，2-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-{[5-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；
(R，S)-3-({5-[3-甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[2，2-二甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[2，2-二甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[3，3-二甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[3，3-二甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[2，2-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[2，2-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[3，3-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[3，3-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[3，3-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[3，3-二甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
(R，S)-3-({5-[2-甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[2-甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[2-甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
(R，S)-3-({5-[3-甲基-1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-辛基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-辛基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-辛基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸。异构体1；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
(R，S)-3-({3-氯-5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4 ′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[2-甲基-1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2-甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[2-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-1-乙基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-1-丙基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-烯丙基-1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丁-3-烯基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-环戊-3-烯基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-环戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(3，5-二甲基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-2′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-乙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[3-甲基-1-(2，6，4′-三甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-戊基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-环己基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-氰基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-二甲基氨基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-[(5-{1-[4-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-3，5-二甲基-苯氧基]-3-甲基-丁基}-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸；
(R，S)-3-[(5-{1-[4-(5-氰基-噻吩-2-基)-3，5-二甲基-苯氧基]-3-甲基-丁基}-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(3，5-二甲基-4-噻吩-3-基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2S-羟基-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2S-羟基-丙酸；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2-甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2S-羟基-丙酸，异构体1；
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3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2R-羟基-丙酸，异构体1；
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3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2S-羟基-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-2S-羟基-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-1-乙基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
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3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-4-氯-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
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3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
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3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
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3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
(R，S)-3-({5-[ 1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-2，2-二甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3，3-二甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-3-甲基-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-1-甲基-乙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-4，4-二甲基-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-2-甲基-丙基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
(R，S)-3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-戊基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；
3-({5-[4，4，4-三氟-1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[4，4，4-三氟-1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(4′-乙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；
3-({5-[1-(4′-乙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体1；和
3-({5-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基硫基)-4，4，4-三氟-丁基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸，异构体2；
或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
8.药物组合物，其包含权利要求1-7中的任意项的化合物和药学上可接受的载体。
9.制哺乳动物高血糖素受体的方法，包括对需要其的哺乳动物施用高血糖素受体抑制剂量的如权利要求1-8中任意项所述的式I化合物或其盐。
10.择性降低哺乳动物血糖水平的方法，包括对需要其的哺乳动物施用高血糖素受体抑制剂量的如权利要求1-8中任意项所述的式I化合物或其盐。
11.治疗糖尿病或其他高血糖素相关的代谢障碍的方法，包括对需要这类治疗或预防的哺乳动物施用有效量的权利要求1-8中任意项的化合物。
12.治疗糖尿病或其他高血糖素相关的代谢障碍的方法，包括对需要这类治疗或预防的哺乳动物施用有效量的权利要求8的药物组合物。
13.治疗其中高血糖素受体的抑制具有有益效果的障碍或疾病的方法，包括对需要这类治疗的个体施用有效量的权利要求1-8中任意项的化合物。
14.治疗或预防其中高血糖素受体的抑制具有有益效果的障碍或疾病的方法，包括对需要这类治疗或预防的个体施用有效量的权利要求8的药物组合物。
15.用于治疗糖尿病或其他高血糖素相关的代谢障碍的如权利要求1-7任意一项所述的式I化合物或其盐。
16.如权利要求1-8中任意一项所述的式I化合物或其盐用于制造治疗糖尿病或其他高血糖素相关的代谢障碍的药物的用途。
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