CN101312723A - 胰高血糖素受体拮抗剂、制备和治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其具有胰高血糖素受体拮抗剂或反向激动剂活性，以及制备这种化合物的方法。在另一实施方案中，本发明公开了包括式I化合物的药物组合物，以及使用它们来治疗糖尿病性以及其它胰高血糖素相关的代谢失调等等的方法。

Description

胰高血糖素受体拮抗剂、制备和治疗用途
本专利申请要求2005年11月22日提交的美国临时专利申请60/738,723的权益。
本发明涉及作为胰高血糖素受体的拮抗剂或反向激动剂的化合物、和其药物组合物，以及这些化合物和组合物在人体或动物体中的治疗用途。本发明化合物对于胰高血糖素受体显示了高亲合性和选择性结合的能力，并因此可用于治疗对胰高血糖素受体调节敏感的病症，例如糖尿病性以及其它胰高血糖素相关的代谢失调等等。
胰高血糖素是关键激素药物，其和胰岛素协作，介导血液中葡萄糖量的体内平衡调节。胰高血糖素主要通过刺激某些细胞(在这些之中肝细胞是重要的)起作用，以在血糖水平下降时释放葡萄糖。胰高血糖素的作用与胰岛素的作用相反，每当血糖水平升高时，胰岛素刺激细胞以接纳并储存葡萄糖。胰高血糖素和胰岛素两者都是肽类激素。胰高血糖素在胰腺的α胰岛细胞中产生，而胰岛素在β胰岛细胞中产生。胰高血糖素通过与其受体结合并活化其受体而发挥其作用，其受体为7-跨膜G-蛋白偶联受体家族的胰高血糖素-分泌素分枝的一个成员。受体通过将导致cAMP水平增加的腺苷酸环化酶第二信使系统活化而起作用。胰高血糖素受体或者该受体的天然存在的变体可以在体外以及体内具有内在的组成活性(即，在没有激动剂情况下的活性)。充当反向激动剂的化合物可以抑制这种活性。糖尿病是葡萄糖代谢作用的常见病症。该疾病特征为高血糖症，并且可以分类为胰岛素依赖形式的I型糖尿病、非胰岛素依赖性的II型糖尿病。I型糖尿病患者是高血糖症和低胰岛素血症的，并且对于这种形式疾病的常规治疗是提供胰岛素。然而在某些I型或II型糖尿病患者中，已经显示了促进高血糖症状况的绝对或相对升高的胰高血糖素水平。在健康的对照动物以及在I型和II型糖尿病的动物模型中，用选择性和特异性抗体除去循环的胰高血糖素已经导致了血糖水平的降低。胰高血糖素受体同型缺失的小鼠表现出增加的葡糖耐量。同样，使用反义寡核苷酸对胰高血糖素受体表达进行抑制可以在db/db小鼠中改善糖尿病综合症。这些研究说明，胰高血糖素的抑制或拮抗胰高血糖素的作用可以是糖尿病患者中的高血糖症常规治疗的有效辅助。可以通过提供拮抗剂或反向激动剂，即抑制或防止组成性的或胰高血糖素导致的胰高血糖素受体介导的响应的物质，来抑制胰高血糖素的作用。
一些出版物公开了据说可以充当胰高血糖素拮抗剂的肽。肽类激素的肽拮抗剂常常是有效的；然而通常已知它们不能口服，因为通过生理学的酶可以降解并产生不良的体内分布。因此，适于口服的肽类激素的非肽拮抗剂通常是优选的。
近年来，大量出版物已经报道了可在胰高血糖素受体中起作用的非肽药剂。例如WO 03/048109、WO 2004/002480和Kurukulasuriya等人，“Biaryl amide glucagon receptor antagonists”Bioorganic&MedicinalChemistry Letters，第14卷，第9期，第2047-2050页，2004分别公开了据称具有胰高血糖素受体拮抗剂活性的非肽化合物。尽管治疗与胰高血糖素有关的疾病的方法很多，但现行的治疗方法具有一种或多种不足，包括不良的或不完全的效果、无法接受的副作用和对于某些患者人群的禁忌症。因此，还存在使用替代方案或改进的药物来提高治疗效果的需要，这些药物可以调节胰高血糖素受体活性并且治疗可以受益于胰高血糖素受体调节的疾病。本发明基于发现了对于胰高血糖素受体具有高亲和性、选择性和有效抑制活性的新的一类化合物而为本领域提供了这种贡献。本发明在具体的结构和其活性方面是独特的。
发明概述
本发明提供了结构由式I代表的化合物：
Figure A20068004362600111
或其药学上可接受的盐，其中：
M为-CH2-或键；
R1和R2独立地为-H或-卤素；
R3为-(C1-C8)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、或-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R4和R5独立地为-H、-卤素、-羟基、羟甲基、-CN、-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)烯基、或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R6为
Figure A20068004362600121
其中锯齿形标记表示连接到母体分子的点；
R7和R8独立地为-H、-卤素、-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-C(O)R10、-COOR10、-OC(O)R10、-OS(O)2R10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、或-O(C2-C7)烯基；
R9独立地为-H、-卤素、-CN、-(C3-C7)环烷基、-C(O)R10、-COOR10、-OC(O)R10、-OS(O)2R10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10或-O(C2-C7)烯基、-(C1-C3)烷氧基(任选被1-3个卤素取代)、或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；并且
R10在每次出现时独立地为-氢或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)。
本发明提供用作胰高血糖素受体拮抗剂或反向激动剂的化合物。本发明此外提供相对于GLP-1受体为胰高血糖素受体选择性拮抗剂或反向激动剂的化合物。本发明此外提供药物组合物，其包括式I化合物或其药学的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明此外提供使用这些化合物和组合物在对胰高血糖素受体的调节敏感的病症的治疗中的应用，所述病症例如糖尿病以及其它胰高血糖素相关的代谢失调。
发明详述
在一个实施方案中，本发明提供如此处所详述的式I化合物。虽然本发明全部化合物有用，某些化合物特别重要并是优选的。以下列举列出了几组优选化合物。应当能够理解的是，每个列举可以与其它列举相结合以产生其它此处所述的优选实施方案组。
在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中
M为-CH2-或键；
R1和R2为-H；
R3为-(C1-C8)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、或-(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R4和R5独立地为-H、-卤素或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R6为
Figure A20068004362600131
其中锯齿形标记表示连接到母体分子的点；
R7和R8独立地为-H、-卤素、-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)、或-(C1-C3)烷氧基；和
R9独立地为-H、-卤素、或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)。
在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中
M为-CH2-或键；
R1和R2为-H；
R3为-(C1-C8)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、或-(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R4和R5独立地为-H、-卤素、或-CH3(任选被1-3个卤素取代)；
R6为
Figure A20068004362600132
其中锯齿形标记表示连接到母体分子的点；
R7和R8独立地为-H或-卤素；和
R9独立地为-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)。
在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中M为-CH2-；R1和R2为-H；R3为-(C1-C8)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、或-(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R4和R5为-CH3(任选被1-3个卤素取代)，并且每个占据R6所连接的苯环上与R6相邻的位置；R6为
Figure A20068004362600141
其中锯齿形标记表示连接到母体分子的点；R7和R8为-H；并且R9独立地为-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)。
在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中M为-CH2-；R1和R2独立地为氢或卤素；R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、3，3-二甲基丁基、2-甲基丙基、3-甲基丁基、叔丁基、4-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；R4和R5独立地为氢、甲基、乙基、叔丁基、环己基、戊基、异丙氧基、氯、氟、溴、羟基、三氟甲基、-CN、甲氧基、羟甲基、4-甲基戊氧基、或戊氧基；R7和R8独立地为氢、氟、氯、甲基、乙基、戊基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、乙酰基、2-甲基丙基、甲氧基、环己基或三氟甲氧基；R9为氢、溴、氟、甲基、叔丁基、三氟甲基或异丙基。
提供了本发明其它实施方案，其中如上所述每个实施方案另外如以下优选所述进一步限定。特别地，以下每一优选独立地与上述每个实施方案组合，并且特定组合提供优选中所述变量根据优选进一步限定的另一实施方案。
优选M为-CH2-。优选M为键。优选R1为-H。优选R1为氟。优选R1为氯。优选R2为-H。优选R2为氟。优选R2为氯。优选R1和R2为-H。优选R1为氟并且R2为氟。
优选R3为-(C1-C8)烷基(任选被1-3个卤素取代)。优选R3为乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3-甲基-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、3，3-二甲基丁基、2-甲基丙基、4-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、3，3，3-三氟丙基或4，4，4-三氟丁基。优选R3为异丙基、丁基、叔丁基、3-甲基-丁基、戊基、3，3-二甲基丁基、2-甲基丙基、4-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、3-三氟丙基或4，4，4-三氟丁基。优选R3为异丙基、3-甲基-丁基、三氟丙基或4，4，4-三氟丁基。
优选R3为-(C3-C7)环烷基。优选R3为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选R3为环丙基。优选R3为环丁基。优选R3为环戊基。优选R3为环己基。
优选R3为-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基。优选R3为-(C1-C3)烷基-(C3-C6)环烷基。优选R3为-(C1-C3)烷基环丙基。优选R3为-(C1-C3)烷基-环丁基。优选R3为-(C1-C3)烷基-环戊基。优选R3为-(C1-C3)烷基-环己基。
优选R3为-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)。优选R3为-环丙基-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)。优选R3为-环丁基-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)。优选R3为-环戊基-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)。优选R3为-环己基-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)。
优选R4为-H、-卤素、-羟基、羟甲基、或(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)。优选R4为-H、-卤素、或(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)。优选R4为-H、-卤素或-CH3。优选R4为-H。优选R4为氟、氯或溴。优选R4为-CH3。
优选R5为-H、-卤素、-羟基、羟甲基、或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)。优选R5为-H、-卤素、或(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)。优选R5为-H、-卤素或-CH3。优选R5为-H。优选R5为氟、氯或溴。优选R5为-CH3。
优选R4和R5为-H。优选R4为卤素并且R5为-H。优选R4为-H并且R5为-CH3。优选R4和R5为-CH3。优选R4和R5为-CH3并且并且每个占据R6所连接的苯环上与R6相邻的位置。
优选R7为-卤素、-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-C(O)R10、-COOR10、-OC(O)R10、-OS(O)2R10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、或-O(C2-C7)烯基。优选R7为-卤素、-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)、或-(C1-C6)烷氧基。优选R7为-H或-卤素。优选R7为-H。
优选R8为-卤素、-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-C(O)R10、-COOR10、-OC(O)R10、-OS(O)2R10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、或-O(C2-C7)烯基。优选R8为-卤素、-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)、或-(C1-C6)烷氧基。优选R8为-H或-卤素。优选R8为-H。优选R7为-H并且R8为-H。
优选R9为-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)。优选R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、3-甲基-丁基、戊基、己基、3，3-二甲基丁基、2-甲基丙基、4-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、3-三氟丙基或4-三氟丁基。优选R9为异丙基、叔丁基或三氟甲基。
优选R7为-H，R8为-H，并且R9为异丙基、叔丁基或三氟甲基。
优选R10在每次出现时独立地为-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)。
本发明此外的实施方案包括式X1至X17的化合物。本发明另外的实施方案为用于制备式I或X1至X17的胰高血糖素受体拮抗剂或反向激动剂的任何新的中间体的制备。
表1
Figure A20068004362600171
Figure A20068004362600181
由于其与胰高血糖素受体的相互作用，本发明化合物用于治疗许多病症和疾病，在这些疾病和病症中，与胰高血糖素受体的相互作用是有益的。此处将这些疾病和病症定义为“糖尿病性及其它胰高血糖素相关的代谢失调”。通过疾病的病理生理学或对于病症的体内平衡响应中的胰高血糖素受体介导信号的介入，本领域技术人员能够鉴别“糖尿病性及其它胰高血糖素相关的代谢失调”。因此该化合物可用于例如预防、治疗或减轻内分泌系统、中枢神经系统、周围神经系统、心血管系统、肺系统和胃肠系统的疾病或病症或相关的症状或后遗症，同时降低和/或消除一种或多种与现行治疗有关的不希望的副作用。“糖尿病性及其它胰高血糖素相关的代谢失调”包括但不限于糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、高胰岛素血症、β-细胞静止(β-cellrest)、通过恢复第一相响应而提高的β-细胞功能、膳食高血糖症、防止细胞凋亡、空腹葡萄糖受损(IFG)、代谢性综合症、低血糖、高/低钾血症、正常化胰高血糖素水平、提高的LDL/HDL比例、减食(reducing snacking)、进食障碍、体重减轻、多囊卵巢综合症(PCOS)、由于糖尿病引起的肥胖症、成人中潜在的自身免疫糖尿病(LADA)、胰岛炎、胰岛移植、儿科糖尿病、妊娠期糖尿病、糖尿病晚期并发症(diabetic late Complications)、微/大量白蛋白尿(micro/macroalbuminuria)、肾病、视网膜病、神经病、糖尿病性足溃疡、由于给予胰高血糖素引起的肠运动性降低、短肠综合征、止泻、增加胃分泌、降低血流量、勃起功能障碍、青光眼、术后紧张、改善由局部缺血之后的血流再灌注所引起的器官组织损伤、缺血性的心脏损伤、心脏功能不全(heart insufficiency)、充血性心力衰竭、中风、心肌梗塞、心律不齐、早亡、抗细胞凋亡、创伤愈合、葡萄糖耐量受损(IGT)、胰岛素耐受综合症、综合症X、高脂血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症包括动脉粥样硬化症、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管疾病、高血压症、心脏肥大、肠胃失调、肥胖症、由于肥胖症所引起的糖尿病、糖尿病性血脂异常等等。
此外，本发明提供式I化合物、或其药用盐、或包括式I化合物、或其药用盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物：用于抑制胰高血糖素受体；用于抑制哺乳动物中的胰高血糖素受体介导的细胞响应；用于降低哺乳动物中的血糖水平；用于治疗由于过量的胰高血糖素引起的疾病；用于治疗哺乳动物中的糖尿病性及其它胰高血糖素相关的代谢失调；和用于治疗糖尿病、肥胖症、高血糖症、动脉粥样硬化症、缺血性心脏病、中风、神经病和创伤愈合。因此，本发明的方法包括预防性和治疗性给予式I的化合物。
本发明进一步提供了式I化合物或其药用盐的用途：用于制备抑制胰高血糖素受体的药物；用于制备抑制哺乳动物中的胰高血糖素受体介导的细胞响应的药物；用于制备降低哺乳动物中的血糖水平的药物；用于制备治疗由于过量的胰高血糖素引起的疾病的药物；用于制备治疗哺乳动物中的糖尿病性及其它胰高血糖素相关的代谢失调的药物；和用于制备预防或治疗糖尿病、肥胖症、高血糖症、动脉粥样硬化症、缺血性心脏病、中风、神经病和不适宜的创伤愈合的药物。
本发明进一步提供了治疗哺乳动物中由过量胰高血糖素引起的病症的方法；在哺乳动物中抑制胰高血糖素受体的方法；在哺乳动物中抑制胰高血糖素介导的细胞响应的方法；在哺乳动物中降低血糖水平的方法；在哺乳动物中治疗糖尿病性及其它胰高血糖素相关的代谢失调的方法；预防或治疗糖尿病、肥胖症、高血糖症、动脉粥样硬化症、缺血性心脏病、中风、神经病和不适宜的创伤愈合的方法；所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物给予对胰高血糖素受体抑制量的式I化合物、或其药学可接受的盐、或包括式I化合物、或其药用盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
此外，本发明提供包括式I化合物、或其药用盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物：适合用于抑制胰高血糖素受体；适合用于抑制胰高血糖素受体介导的细胞响应；适合用于降低哺乳动物中的血糖水平；适合用于治疗哺乳动物中的糖尿病性及其它胰高血糖素相关的代谢失调；和适合用于预防或治疗糖尿病、肥胖症、高血糖症、动脉粥样硬化症、缺血性心脏病、中风、神经病和创伤愈合。
本发明化合物或其盐进一步提供了用于鉴别患有胰高血糖素受体缺陷的患者的诊断试剂，作为疗法以增加胃酸分泌和逆转由于胰高血糖素给予所造成的肠活动性降低。本发明还提供了用于治疗病症或疾病的方法，在这些病症或疾病中，胰高血糖素拮抗作用是有益的，该方法包括向需要的患者给药有效量的根据本发明的化合物。在本发明的另一实施方案中，本发明化合物用于制备治疗任何胰高血糖素介导的病症和疾病的药物。在本发明的另一实施方案中，本发明化合物用于制备治疗高血糖症的药物。在本发明的另一实施方案中，本发明化合物用于制备在哺乳动物中降低血糖的药物。本发明化合物在禁食和饭后阶段可有效用于降低血糖。在本发明的另一实施方案中，本发明化合物用于制备治疗IGT的药物组合物。在本发明的进一步实施方案中，本发明化合物用于制备治疗II型糖尿病的药物组合物。在本发明的进一步实施方案中，本发明化合物用于制备延迟或预防由IGT发展为II型糖尿病的药物组合物。在本发明的又一个实施方案中，本发明化合物用于制备延迟或预防由非胰岛素必需型II型糖尿病发展为胰岛素必需型II型糖尿病的药物组合物。在本发明的进一步实施方案中，本发明化合物用于制备治疗I型糖尿病的药物组合物。这种治疗通常伴有胰岛素疗法。在本发明的进一步实施方案中，本发明化合物用于制备治疗肥胖症的药物组合物。在本发明进一步的实施方案中，本发明化合物用于制备治疗脂类代谢障碍的药物组合物。在本发明更加进一步的实施方案中，本发明化合物用于制备治疗食欲调节或能量消耗障碍的药物组合物。在本发明进一步的实施方案中，使用本发明化合物对患者的治疗与饮食和/或锻炼结合。
在本发明另外的方面，本发明化合物与一种或多种其它活性物质以任何合适的比例结合给药。这种另外的活性物质可选自例如抗糖尿病药、抗肥胖药、抗高血压药、用于治疗由糖尿病引起的或者与糖尿病有关的并发症的药物，以及用于治疗由肥胖症引起的或者与肥胖症有关的并发症和障碍的药物。以下列表列出了几组组合。能够理解的是，每种列举药剂可以与其它列举药剂组合以产生其它组合。
因此在本发明另外的实施方案中，本发明化合物可以与一种或多种抗糖尿病药组合给药。
合适的抗糖尿病药药剂包括胰岛素、胰岛素类似物和衍生物，例如以下文献中公开的那些，EP 792 290(Novo Nordisk A/S)，例如NεB29-十四酰基des(B30)人胰岛素，EP 214 826和EP 705 275(Novo NordiskA/S)，例如AspB28人胰岛素，US 5,504,188(Eli Lilly)，例如LysB28ProB29人胰岛素，EP 368 187(Aventis)，例如
Figure A20068004362600211
本文引入其全部作为参考，GLP-1和GLP-1衍生物，例如公开在WO 98/08871(Novo NordiskA/S)中的那些，本文引入作为参考，以及口服活性降血糖药剂。
口服活性降血糖药优选包括咪唑啉类、磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噁二唑烷二酮类(oxadiazolidinediones)、噻唑烷二酮类、胰岛素增敏剂、胰岛素促泌剂，例如格列美脲、α-葡糖苷酶抑制剂、作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药剂，例如钾通道开放剂，例如公开在WO97/26265、WO99/03861和WO00/37474(Novo Nordisk A/S)中的那些，本文引入作为参考，或者米格列奈，或者钾通道阻断剂，例如BTS-67582，那格列奈，GLP-1拮抗剂、DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂、PTPase(蛋白质酪氨酸磷酸酶)抑制剂、糖原异生和/或糖原分解的刺激作用所涉及的肝脏酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、葡糖激酶(GK)的活化剂，例如公开在WO00/58293、WO01/44216、WO01/83465、WO01/83478、WO01/85706、WO01/85707和WO02/08209(Hoffman-LaRoche)中的那些或者公开在WO03/00262、WO03/00267和WO03/15774(AstraZeneca)中的那些，本文引入作为参考，GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制剂、改变脂类代谢的化合物，例如抗血脂药，例如HMG CoA抑制剂(抑制素)，降低食物摄入的化合物、PPAR(过氧化物酶体增生-活化受体)配体，包括PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ亚型，和RXR(类视色素X受体)激动剂，例如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。
在另一个实施方案中，本发明化合物与胰岛素或胰岛素类似物或衍生物组合给药，例如NεB29-十四酰基des(B30)人胰岛素、AspB28人胰岛素、LysB28ProB29人胰岛素、
Figure A20068004362600221
或者包括这些中的一种或多种的混合制剂。
在本发明另外的实施方案中，本发明化合物与下列组合给药：磺酰脲，例如格列本脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲(tolbautamide)、chloropamidem、妥拉磺脲、格列美脲、格列齐特(glicazide)和格列本脲。
在本发明另外的实施方案中，本发明化合物与双胍类例如二甲双胍组合给药。
在本发明另一实施方案中，本发明化合物与氯茴苯酸类例如瑞格列奈或那格列奈组合给药。
在本发明另一实施方案中，本发明化合物与噻唑烷二酮胰岛素增敏剂组合给药，所述胰岛素增敏剂例如曲格列酮、噻格列酮、piolitazone、罗格列酮、isaglitazone、达格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T 174，或者公开在WO 97/41097、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121和WO 98/45292(Dr.Reddy’s ResearchFoundation)中的化合物，在此引入作为参考。
在本发明另一实施方案中，本发明化合物与胰岛素增敏剂组合给药，所述胰岛素增敏剂例如GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或者公开在WO99/19313、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193中的化合物，例如ragaglitazar(NN 622或(-)DRF 2725)(Dr.Reddy’sResearch Foundation)，和公开在WO 00/23425、WO 00/23415、WO00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 63196、WO 00/63209、WO 00/63190和WO 00/63189(Novo NordiskA/S)中的化合物，在此引入作为参考。
在本发明另外的实施方案中，本发明化合物与α-葡糖苷酶抑制剂例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖组合给药。
在本发明另外的实施方案中，本发明化合物与作用于β-细胞的ATP依赖性钾通道的药剂例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、BTS-67582或瑞格列奈组合给药。
在本发明另外的实施方案中，本发明化合物可以与那格列奈组合给药。
在本发明另外的实施方案中，本发明化合物与抗血脂药或抗高血脂药组合给药，抗血脂药或抗高血脂药例如消胆胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、洛伐他汀、帕伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀、普罗布考、右旋甲状腺素、非诺贝特或阿托伐他汀。
在本发明另一实施方案中，本发明化合物可以与降低食物摄入的化合物组合给药。
在本发明另一实施方案中，本发明化合物可以与一种以上的上述化合物组合给药，例如与下列组合：二甲双胍和磺酰脲例如格列本脲；磺酰基脲和阿卡波糖；那格列奈和二甲双胍；瑞格列奈和二甲双胍，阿卡波糖和二甲双胍；磺酰脲类、二甲双胍和曲格列酮；胰岛素和磺酰脲类；胰岛素和二甲双胍；胰岛素、二甲双胍和磺酰脲类；胰岛素和曲格列酮；胰岛素和洛伐他汀；等等。
在本发明另外的实施方案中，本发明化合物可以与一种或多种抗肥胖药或食欲调节剂组合给药。
这些药剂可以选自：CART(可卡因安非他明的调节转录)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC4((促)黑皮质素4)激动剂、MC3((促)黑皮质素3)激动剂、食欲素拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促皮质释放素)激动剂、CRF BP(促皮质释放素结合蛋白)拮抗剂、优洛可定(urocortin)激动剂、β3肾上腺素能的激动剂例如CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140MSH(促黑激素)激动剂、MCH(黑素细胞-浓集激素)拮抗剂、CCK(缩胆囊素)激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂例如氟西汀、赛乐特或西酞普兰，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混合5-羟色胺和去甲肾上腺素能化合物、5HT(5-羟色胺)激动剂、铃蟾肽激动剂、加拉宁(galanin)拮抗剂、生长激素、生长因子例如催乳素或胎盘催乳质、生长激素释放化合物、TRH(促甲状腺激素释放激素)激动剂、UCP2或3(去偶合蛋白2或3)调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭，doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR(过氧化物酶体增生-活化受体)调节剂、RXR(类视色素X受体)调节剂、TRβ激动剂、AGRP(刺豚鼠相关蛋白质)抑制剂、H3组胺拮抗剂、阿片样物质拮抗剂(例如纳曲酮)、exendin-4、GLP-1和睫状神经营养因子(例如阿索开(axokine))、大麻素受体拮抗剂例如CB-1(例如利莫那班)。在另一实施方案中，抗肥胖药剂为右旋安非他明或安非他明。在另一实施方案中，抗肥胖药剂为瘦素。在另一实施方案中，抗肥胖药剂为芬氟拉明或exfenfluramine。在又一实施方案中，抗肥胖药剂为西布曲明。在一个另外的实施方案中，抗肥胖药剂为奥利司他。在另一实施方案中，抗肥胖药剂为马吲哚或芬特明。在又一实施方案中，抗肥胖药剂药剂为苯甲曲嗪、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯或依考匹泮。
此外，本发明化合物可以与一种或多种抗高血压药组合给药。抗高血压药的实例为：β-阻断剂例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔，SCE(血管紧张肽转化酶)抑制剂例如苯那普利、卡托普利、依那普利、福森普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利，钙通道阻断剂例如尼非地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫和维拉帕米，和α-阻断剂例如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。进一步的参考参见：Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro，编辑，MackPublishing Co.，Easton，PA，1995。
本发明化合物可以与FAS抑制剂结合给药。
本发明化合物可以与下列组合给药：化学解偶联剂、激素敏感的脂肪酶抑制剂、咪唑啉类、11-β-羟甾醇脱氢酶抑制剂、脂蛋白脂肪酶活化剂、AMPK活化剂、免疫抑制药物、烟酰胺、ASIS、抗雄激素或羧肽酶抑制剂。
应当理解，本发明化合物与饮食和/或锻炼、一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它活性物质的任何合适组合被认为在本发明范围之内。
用于此处所述的化合物、组合物和方法中的常规术语具有它们的通常含义。贯穿本申请，下列术语具有指明的含义。
“GLP-1”是指胰高血糖素样肽1。术语“胰高血糖素受体”是指与胰高血糖素特定地相互作用产生生物学信号的一种或多种受体。术语“GLP-1受体”是指与胰高血糖素样肽1特定地相互作用产生生物学信号的一种或多种受体。
术语“胰高血糖素受体拮抗剂”是指在响应胰高血糖素中具有阻断cAMP产生能力的本发明的化合物。术语“胰高血糖素受体反向激动剂”是指具有抑制胰高血糖素受体基本活性能力的本发明化合物。术语“选择性”拮抗剂或反向激动剂是指与对于GLP-1受体的亲和性相比较，对于胰高血糖素受体具有更大亲和性的化合物。
在本发明通式中，常规化学术语具有它们的通常含义。例如：
“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
除非另有说明，术语“烷基”是指具有指定碳原子数目的直链或支链饱和构型的那些烷基。正如此处使用的那样，“(C1-C3)烷基”是一至三个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基等等及其支链或异构形式，并且如本文所述实施方案中列出的任选可以被一至三个卤素取代。“C1-C6烷基”是一至六个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、异戊基、己基等等，及其支链或异构形式，并且如本文所述的实施方案中列出的任选可以被一至三个卤素取代。“C1-C8烷基”是一至八个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基等等，及其支链或异构形式，并且如本文列举的实施方案中列出的那样可以任选被一至三个卤素取代。
术语“(C3-C7)环烷基”是指含有一个或多个3-7个碳原子的环的饱和或部分饱和的碳环。(C3-C7)环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。术语“(C3-C6)环烷基”是指含有3-6个碳原子的饱和碳环。(C3-C6)环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“(C1-C3)烷氧基”表示通过氧桥连接的一至三个碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等等。术语“(C1-C6)烷氧基”表示通过氧桥连接的一至六个碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。术语“(C1-C7)烷氧基”表示通过氧桥连接的一至七个碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等，并且如本文列举的实施方案中列出的那样可以任选被三个卤素取代。
术语“(C2-C7)烯基”是指在沿着链的任一点存在至少一个碳-碳双键的直链或支链的二至七个碳原子的烃链，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙烯基、烷基、2-丁烯基等等，并且如本文列举的实施方案中列出的那样可以任选被一至三个卤素取代。
此处使用的术语“任选被取代的”或者“任选的取代基”是指所述基团既可以是未取代的，也可以被一个或多个所述取代基取代。当所述基团被一个以上取代基取代时，取代基可以相同或不同。此外，当使用术语“独立地”、“独立地是”和“独立地选自”时，是指所述基团可以相同或不同。某些本文定义的术语可以在结构式中出现不只一次，并且这样出现时，各个术语应该是与其它术语相互独立定义的。
术语“患者”包括人类和非人类的动物，例如陪伴动物(狗和猫等)和家畜动物。家畜动物是用于食物生产而喂养的动物。反刍动物或“反刍咀嚼”动物例如牛、公牛、小母牛、绵羊、水牛、野牛、山羊和羚羊为家畜的例子。家畜的其它实例包括猪和鸟禽(家禽)，例如鸡、鸭、火鸡和鹅。家畜的其它实例包括水产养殖中的鱼、贝和甲壳类动物。还包括用于食物生产的动物，例如鳄鱼、水牛和平胸类鸟(例如食火鸟、美洲鸵或鸵鸟)。待治疗的患者优选哺乳动物，特别是人。
术语“胰高血糖素受体介导的细胞响应”包括通过哺乳动物细胞对于胰高血糖素刺激或胰高血糖素受体活性的各种响应。例如“胰高血糖素受体介导的细胞响应”包括但不限于在对于胰高血糖素刺激或胰高血糖素受体活性的响应中从肝脏或其它细胞中释放葡萄糖。本领域普通技术人员可以容易鉴别通过胰高血糖素受体活性介导的其它细胞反应，例如在细胞与有效剂量胰高血糖素接触后，通过观测响应性细胞端点的变化。
此处使用的术语“治疗”包括它们的通用含义，即为了预防、阻止、抑制、缓和、改善、减缓、中止、延迟或逆转本文所述的疾病、障碍或病理学病症的进展和严重程度的目的而管理和护理患者，包括症状或并发症的减轻或去除，或疾病、障碍或病症的治愈或消除。
“组合物”是指药物组合物，并且拟包括含有活性成分和组成载体的惰性成份的药学产品，活性成分包括式I化合物。因此，本发明药物组合物包含通过混合本发明化合物和药学上可接受的载体制备的任何组合物。
术语“合适的溶剂”是指任何溶剂或溶剂的混合物，其对于所进行的反应是惰性的，可充分溶解反应物得到一种介质，在介质内可实现所需要的反应。
术语“单位剂型”是指对于人类患者及其它非人类动物适合作为单一剂量的物理分散单位，每个单位含有预定数量的、预计产生所需要的治疗效果的、与合适的药学载体结合的活性物质。
本发明化合物可以是手性的，并且不论以纯的或者部分纯的、或外消旋混合物形式存在的所有对映体均拟包括在本发明的范围内。此外，当双键或完全或部分饱和的环系或一个以上不对称中心或者限定可旋转性的键存在于分子中时，可以分子非对映体存在。以单独的、纯的或部分纯化的非对映体或其混合物形式存在的所有非对映体均拟包括在本发明范围内。此外，本发明某些化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且化合物能够形成的任何互变异构形式均拟包括在本发明范围内。本发明还包括式I化合物的互变异构体、对映体以及其它立体异构体。这些变化包括在本发明范围之内。
式I的化合物，当以非对映体混合物的形式存在时，可以通过例如由合适的溶剂例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物进行分级结晶而分离成对映体的非对映体对。因此得到的对映体对可以通过常规方法，例如通过利用光学活性的酸作为拆分试剂而分离成独立的立体异构体。或者，式I的化合物的任何对映体可以通过立体有择合成使用已知构型的旋光纯的起始原料或试剂或通过对映选择性合成来获得。
此处使用的术语“对映体富集”是指与其它对映体相比较，一种对映体量的增加。表达实现对映体富集的便利方法是对映体过量的概念，或“ee”，其使用以下方程式可以求出：
ee = E 1 - E 2 E 1 + E 2 × 100
其中E1是第一个对映体的量，E2是第二个对映体的量。因此，如果两个对映体的初始比值为50∶50，例如存在于外消旋混合物中，获得了足以产生70∶30的最终比例的对映体富集，则相对于第一个对映体，ee是40％。然而，如果最终比例为90∶10，则相对于第一个对映体ee为80％。优选大于90％的ee，最优选大于95％的ee，并且最优选大于99％的ee。对映体富集可由本领域普通技术人员使用标准技术和方法，例如带有手性柱的气相或高效液相色谱法容易地确定。合适的手性柱、洗脱液和为实现对映体分离所必需的条件的选自在本领域普通技术人员的知识范围内。此外，式I化合物特定的立体异构体和对映体可使用众所周知的技术和方法由本领域普通技术人员制备，例如J.Jacques等人在″Enantiomers，Racemates，and Resolutions，″John Wileyand Sons，Inc.，1981，、E.L.Eliel和S.H.Wilen，”Stereochemistry of Organic Compounds，”(Wiley-Interscience 1994)以及1998年4月29日公开的欧洲专利申请EP-A-838448中公开的那些。拆分的实例包括重结晶方法或手性色谱分离法。除非另有说明，标明为“异构体1”的化合物是从手性色谱柱中洗脱出来的第一个异构体，而“异构体2”是第二个。
通常，当术语“药学的”用作形容词时，是指对于活性生物体基本上是无毒的。例如，此处使用的术语“药学盐”是指式I化合物的盐，其对活性生物体基本上无毒。本发明还包括本发明化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐和制备它们的常见方法为本领域普通技术人员所公知。例如参见P.Stahl等人，“Handbook Of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use，”(VCHA/Wiley-VCH，2002)；Berge，S.M，Bighley，L.D.，和Monkhouse，D.C.，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，66：1，1977。
本发明还包括本发明化合物的前药，给药时，其在成为药理学活性物质之前通过代谢过程进行化学转化。这些前药通常为本发明化合物的功能性衍生物，其在体内很容易转变为本发明化合物。合适的前药衍生物的选择和制备的常规方法在例如“Design of Prodrugs”，编辑H.Bundgaard，Elsevier，1985中作出了描述。
式I化合物可以按照各种方法由本领域普通技术人员来制备，其中一些在下面列出的方法和方案图中进行了说明。制备式I化合物所需要步骤的具体顺序取决于待合成的具体化合物、原料化合物和取代部分的相对倾向。对于本领域技术人员，试剂或起始原料容易得到，并且对于不可商购的，按照本领域通常采用的标准方法、以及下面列出的各种方法和方案，由本领域普通技术人员很容易合成。
为了更好地解释本发明的实际应用，提供以下方案、制备、实施例和方法，并且无论如何不应将其解释为限制本发明的范围。本领域技术人员将认识到，在没有离开本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改进。在说明书中提到的所有出版物表示与本发明有关的本领域技术人员的水平。
方案、制备、实施例和方法中的进行反应的最佳时机可通过常规的色谱技术监测反应进展来确定。此外，优选本发明的反应在惰性气氛例如氩气或者尤其是在氮气中进行。溶剂的选择通常不是关键的，只要所采用的溶剂对于进行中的反应是惰性的，并且足以溶解反应物以实现所需要的反应。优选分离并纯化化合物，而后在随后的反应中使用。某些化合物可以在其形成期间从反应溶液中结晶出来，而后通过过滤收集，或者可以通过提取、蒸发或滗析来除去反应溶剂。如果需要的话，可通过普通技术例如重结晶或者固体载体例如硅胶或者氧化铝色谱将式I的中间体和最终产物进一步纯化。
熟练技术人员将理解，不是所有的取代基都与所有的反应条件相容。这些化合物可以在合成过程中的方便时刻通过本领域众所周知的方法进行保护或者修饰。
除非另有说明，用于方案、制备、实施例和方法中的术语和缩写具有它们的通常含义。例如此处使用的术语具有标明的含义：“psi”是指磅/平方英寸；“min”是指分钟；“h”或“hr”是指小时；“TLC”是指薄层色谱；“HPLC”是指高效液相色谱法；“Rf”是指保留因子；“Rt”是指保留时间；“δ”是指从四甲基硅烷低场的百万分之一；“MS”是指质谱；“MS(ES)”是指电喷雾质谱；“UV”是指紫外分光法；“1H NMR”是指质子核磁共振波谱法。此外，“RT”是指室温；“DEAD”是指偶氮二羧酸二乙基酯；“PPh3”是指三苯基膦；“ADDP”是指1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶；“PBu3”是指三丁基膦；“OTF”是指三氟甲磺酸酯；“LAH”是指氢化铝锂；“DIBAL-H”是指氢化二异丁基铝；“KOtBu”是指叔丁醇钾；“THF”是指四氢呋喃；“TBP”是指三丁基膦；“EDCI”是指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基羰二酰胺盐酸盐；“DMAP”是指二甲氨基吡啶；“HNMe(OMe)”是指N，N-二甲基羟氨；“CDMT”是指2-氯-4，6-二甲氧基-[1，3，5]-三嗪；“NMM”是指N-甲基吗啉；“DCM”是指二氯甲烷；“DMSO”是指二甲亚砜；“Et3N”是指三乙胺；“DMF”是指二甲基甲酰胺；“PBr3”是指三溴化膦；“Et”在结构式中是指乙基，例如Et2O是指二乙醚，并且EtOAc是指乙酸乙酯；“PyBOP”是指溴-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐；“Me”是指甲基，如MeOH是指甲醇；“Pd/C”是指10％钯/炭。除非另有说明，异构体1是指从手性分离中洗脱出来的第一个异构体，异构体2是指从手性分离中洗脱出来的第二个异构体。
一般方案
本发明全部化合物可例如通过方案和/或以下制备和实例中所述的合成路线化学制备。然而，以下讨论没有意图以任何方式限制限制本发明的范围。例如，每个所述路径的特定合成步骤可以不同方式组合，或者与不同方案中的步骤组合以制备式I的其它化合物。
方案I
Figure A20068004362600311
在方案I步骤A中，式(1)的4-卤代苯酚(X＝I或Br)使用Suzuki反应与式(2)的苯基硼酸偶联，以产生式(3)的联苯基羟基。本领域技术人员将认可，这种使用芳基卤化物和苯基硼酸的Suzuki偶联可以使用多种反应条件进行。优选的条件在例如四氢呋喃的惰性溶剂中在乙酸钯和氟化钾的存在下使用双(2-二苯基膦)苯醚。反应在氮气气氛下在50℃至溶剂的回流温度的温度下加热约4至48小时。
另一组优选的条件在氮气气氛下使用四(三苯基膦)钯和氟化钾。反应在例如甲苯或苯的惰性溶剂和水中在40℃至反应的回流温度的温度下进行约4至48小时。
方案II
Figure A20068004362600321
在方案II步骤A中，式(4)的4-甲酰基-苯甲酸甲酯与格利雅试剂(X＝Br或Cl)反应以得到式(5)的仲醇，其中例如R3如上所定义。
在方案II步骤B中，式(5)的仲醇在Mitsinobu反应中与式(1)的苯酚偶联以得到式(6)的醚。本领域技术人员已知的常见氧化还原体系用于引起转化，例如偶氮二乙酸二乙酯(DEAD)/三苯基膦、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)/三丁基膦或1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(ADDP)/三丁基膦，优选后者。反应在例如四氢呋喃、甲苯、苯或二氧六环的惰性溶剂中在0-50℃预先加工4-48小时，优选的溶剂为四氢呋喃与甲苯的混合物。
在方案II步骤C中，式(6)的4-卤代苯基醚(X＝I或Br)使用方案I步骤A所述的条件在Suzuki反应中与式(1)的苯基硼酸偶联，以产生式(7)的联苯基醚。
或者在方案II步骤D中，式(3)的联苯基羟基使用方案II步骤B所述的Mitsinobu条件偶联以得到式(7)的联苯基醚。
在方案II步骤E中，式(7)的苯甲酸甲酯进行水解以得到式(8)的苯甲酸。该酯在例如乙醇、甲醇、二氧六环或四氢呋喃的合适的水可溶性溶剂中水解，溶剂优选四氢呋喃。酯用例如氢氧化钠或氢氧化钾的无机碱在室温至溶剂的回流温度的温度下处理2-48小时，无机碱优选氢氧化钠。式(11)的苯甲酸通过使用盐酸中和并且随后通过普通提取技术分离。
方案III
Figure A20068004362600331
在方案III步骤A中，式(9)的苯甲酸酰基化以得到式(10)的酰胺。本领域普通技术人员公知，多种条件用于在羧酸和胺之间形成酰胺键。这种方法参见R.C.Larock在“Comprehensive OrganicTransformations”，VCH Publishers，1989，第972-976页的文章中。优选的条件在例如二氯甲烷或四氢呋喃的惰性溶剂中使用催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1，[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和例如二异丙基乙胺或三乙胺的有机碱。活性酯用氨基乙腈盐酸盐在0℃至溶剂的回流温度的温度下并且优选在室温下处理约4-48小时。
或者在方案III步骤A中，另一组优选的条件在例如四氢呋喃的惰性溶剂中在例如N-甲基吗啉的有机碱的存在下使用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪以形成活性酯。该活性酯使用氨基乙腈盐酸盐在0-50℃处理4-48小时以形成式(10)的酰胺。
在方案III步骤B中，式(10)的酰胺环化成式(11)的四唑。本领域技术人员将认识到由腈形成四唑的有效的试剂包括叠氮三甲基硅烷、叠氮三丁基锡和叠氮化钠。优选的条件在例如甲苯、苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环的惰性溶剂中在例如三乙胺或二异丙基乙胺盐酸盐的烷基胺盐酸盐的存在下用叠氮化钠。优选的条件在40℃至溶剂的回流温度的温度下使用甲苯处理4-48小时。产物通过用盐酸水溶液酸化分离，并且萃取进入合适的有机溶剂中，例如乙酸乙酯。
在方案III步骤C中，式(9)的苯甲酸使用如方案III步骤A所述的条件用1H-四唑-5-基胺酰基化以形成式(12)的四唑基苯甲酰胺。
制备例和实施例
此处提供的实施例举例说明了本发明的要求，并且没有意图以任何方式限制本发明的范围。使用ChemDraw得到制备例和实施例的命名。
1H NMR光谱在Varian 400MHz光谱仪上在环境温度记录。数据记录如下：化学位移以ppm表示，以四甲基硅烷为内标，以δ度量，多重性(b＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰并且m＝多重峰)，积分，偶合常数(Hz)和归属。1H-NMR表明，所述化合物得到了令人满意的NMR光谱。单同位素的质谱数据在使用电喷雾离子化(ESI或ES)的Agilent G1956B MSD单四极子仪器上得到。在EM Reagent 0.25mm硅胶60-F板上进行分析薄层色谱。显影使用紫外线灯完成。除非另有说明，全部实施例为外消旋的。
制备例1
2，6-二甲基-4′-(三氟甲基)联苯-4-酚
将4-溴-3，5-二甲基苯酚(115.00g，571.96mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(130.36g，686.35mmol)、双(2-二苯基膦)苯醚(126.00g，233.96mmol)、氟化钾(99.69g，1.72mol)和Pd(OAc)2(25.68g，114.39mmol)加入到氮气鼓泡的四氢呋喃(3.0L)中并加热至回流。起始物料、4-溴-3，5-二甲苯酚的消耗通过GC监测。保持回流，直到4-溴-3，5-二甲苯酚已经消费，并且通常在18小时之后完成。反应完成后配料冷却至约25℃。粗反应混合物吸收在二氧化硅(约500g)上，并且使用庚烷中10％乙酸乙酯在二氧化硅(1.5kg)上洗脱，以固体得到产物(132.9g，87.3％)。产物从庚烷(23L/kg)和异丙醇(0.4L/kg)结晶，以灰白色固体得到标题化合物(119.5g；78.5％收率)。MS(ES)：265.21[M-1]-.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.68(d，2H)，7.26(d，2H)，6.62(s，2H)，4.73(s，1H)，1.97(s，6H)。
制备例2
4′-叔丁基-2，6-二甲基联苯-4-酚
基本上按照如制备例1所述的方法，使用4-叔丁基苯基硼酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43(d，2H)，7.06(d，2H)，6.61(s，2H)，4.85(s，1H)，2.02(s，6H)，1.38(s，9H)。
制备例3
4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯
在22升反应器中将甲基-4-甲酰基苯甲酸酯(500g)溶于THF(5L)。将溶液冷却至-40℃，通过加液漏斗加入异丁基溴化镁(Et2O中2.0M，1.67L)，同时内部温度保持在-20℃以下。反应后进行HPLC，并且当发现甲基-4-甲酰基苯甲酸酯的量低于1％时，反应使用MeOH(148mL)淬灭，同时内部温度保持在2℃以下。在内部温度保持在10℃以下时，向反应中加入5M HCl(700mL)。将所得两相混合物转移到具有底部阀门的12升容器中，用300mL庚烷清洗。所得层分离并将有机层用1MHCl(500mL)洗涤。水层合并并且用叔丁基甲基醚(500mL)萃取。合并的有机萃取物在真空中进行浓缩。所得残余物用庚烷(800mL)稀释并且在真空中进行浓缩，以共沸干燥物质。所得油状物通过硅胶色谱纯化，以黄色油状物得到246.3 g(37％)所需的取代甲醇，其在冰箱中静置以得到白色蜡状固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.0(d，2H)，7.4(d，2H)，4.8(dd，1H)，3.9(s，3H)，1.85(s，1H)，1.71(m，2H)，1.48(m，1H)，0.95(d，6H)。
制备例4
4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯，异构体1
外消旋4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯(68g)使用制备性Chiralcel OD-H柱并且用1-丙醇/庚烷(10∶90)洗脱分离成(R)和(S)-异构体。洗脱的第一异构体浓缩，以得到手性纯度为96％ee的34.7g。
制备例5
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸甲酯
4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯(44.00g，197.94mmol)溶于甲苯(1.12L)中并且将物料温度调节至0℃。向反应溶液中加入固体偶氮二羧酸联哌啶(74.92g，296.92mmol)。在保持物料温度为0℃的同时向反应溶液中滴加三正丁基膦(78.0mL，296.92mmol)。在保持物料温度为0℃的同时向反应中滴加溶于甲苯(1L)中的2，6-二甲基-4′-(三氟甲基)联苯-4-酚(65.92g，237.53mmol)。反应混合物加热至25℃并搅拌约16小时。反应通过TLC己烷中30％EtOAc分析。产物rf＝0.63，甲醇rf＝0.34，并且联芳基rf＝0.39。继续反应，直到通过TLC观察没有4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯。在反应完成时，通过真空蒸馏除去溶剂并且替换为己烷。混合物使用二氧化硅色谱分离并且用己烷洗脱。含有产品的组分在45℃在减压下浓缩为85.89g(92.2％)粘性油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.92(d，2H)，7.72(d，2H)，7.55(d，2H)，7.29(d，2H)，6.68(s，2H)，5.44(dd，1H)，3.81(s，3H)，1.83(m，1H)，1.82(s，6H)，1.75(m，1H)，1.52(m，1H)，0.94(dd，6H)。
实施例1
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1
Figure A20068004362600371
步骤A：4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)苯甲酸甲酯
在氮气气氛下将镁(5.2g，199mmol)悬浮在无水THF(60mL)中。加入小块晶体碘。1-溴-2，2-二甲基丙烷(25g，165mmol)溶于无水THF(90mL)并且将部分溶液加入镁中。混合物加热至回流温度以引发反应。滴加其余的溴化物溶液。加入完成后，混合物回流4h。提供格利雅试剂以冷却至室温，并且滴加到已经在冰浴中冷却的甲基-4-甲酰基苯甲酸酯(15g，91.5mmol)在THF中的溶液中。加入完成后，所得溶液在室温下搅拌2h。反应用MeOH淬灭、处理并且浓缩，以黄色油状物得到8.07g(37％)标题化合物。1H NMR。
步骤B：4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酸甲酯，异构体1和异构体2
4-(1-羟基-3，3-二甲基-丁基)苯甲酸甲酯(2.00g，8.47mmol)在THF/甲苯中搅拌，并且在0-5℃的温度下加入1，1’-(偶氮二羰基)联哌啶(ADDP)(3.21g，12.71mmol)，然后加入三正丁基膦(3.2mL，12.71mmol)和4-溴-2，6-二甲苯酚(2.04g，10.17mmol)。反应加热至室温并且搅拌24-48小时。反应加载在硅胶上，并且使用梯度为0-100％的乙酸乙酯/己烷洗脱。色谱分离后，所得固体用MeOH洗涤并且过滤，以白色固体得到1.74g(49％)标题化合物。通过手性色谱分离法使用以下条件分离对映体：柱：Chiralcel OJ-H，4.6×150mm；洗脱液：100％MeOH；流速：0.6ml/min；UV：250nm。得到862毫克异构体1，ee＞95％，和802mg异构体2，ee＞95％。
步骤C：4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酸甲酯，异构体1
4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酸甲酯，异构体1(440mg，1.05mmol)、4-(三氟甲基)苯硼酸(403mg，2.1mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(121mg，0.105mmol)和氟化钾(183mg，3.15mmol)混合在甲苯/水(20mL/5mL)中并用氮气净化。混合物回流16h，直接装载在硅胶上并用柱色谱纯化以提供550mg标题化合物。1H NMR。
步骤D：4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酸，异构体1
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酸甲酯，异构体1(550mg)溶于MeOH(10mL)并用5N NaOH(2mL)处理。反应在室温下搅拌4h，用5N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分干燥并浓缩，以提供440mg标题化合物。1H NMR。
步骤E：N-氰甲基-4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰胺，异构体1
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酸，异构体1(220mg，0.47mmol)与二氯甲烷(5mL)混合。加入三乙胺(0.20mL，1.4mmol)、DMAP(5mg)、氨基乙腈盐酸盐(65mg，0.70mmol)和EDCI(270mg，1.4mmol)，并且反应在室温下搅拌24-48h。反应混合物装载在硅胶吸附柱上并且用梯度为0-100％的乙酸乙酯/己烷洗脱，以提供160mg(68％)标题化合物。
步骤F：4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1
N-氰甲基-4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酰胺(160mg，0.32mmol)溶于甲苯(20mL)。加入盐酸三乙胺(132mg，0.96mmol)然后加入叠氮化钠(62mg，0.96mmol)，然后反应回流24小时。混合物冷却至室温，倒入到水中并且用HCl水溶液调节pH值为3。产物萃取进入乙酸乙酯、干燥并浓缩，得到145mg (82％)标题化合物。MS(ES)：552.2[M+1]+，550.2[M-1]-。
实施例2
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体2
Figure A20068004362600391
基本上按照实施例1步骤C至F所述的方法，由实施例1步骤B分离出的4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酸甲酯异构体2制备标题化合物。MS(ES)：552.2[M+1]+，550.2[M-1]-。
实施例3
4-[1-(-4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1
Figure A20068004362600392
基本上按照实施例1所述的方法，由实施例1步骤B分离出的4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酸甲酯异构体1开始并且使用步骤C中的4-异丙基苯硼酸制备标题化合物。MS (ES)：526.5[M+1]+，524.3[M-1]-。
实施例4
4-[1-(-4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体2
Figure A20068004362600393
基本上按照实施例1所述的方法，由实施例1步骤B分离出的4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酸甲酯异构体2开始并且使用步骤C中的4-异丙基苯硼酸制备标题化合物。MS(ES)：524.3[M-1]-。
实施例5
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1
Figure A20068004362600401
基本上按照如实施例1步骤A至F所述的方法从步骤A中的异丙基氯化镁开始制备标题化合物。在步骤B中，外消旋4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯通过手性色谱分离法使用以下条件分离：柱：Chiralcel OJ-H，4.6×150mm；洗脱液：MeOH/0.2％二甲基乙胺；流速：0.6ml/min；UV：270nm。异构体1，ee＞99％，和802mg异构体2，ee＞98.4％。MS(ES)：524.3[M+1]+，522.2[M-1]-。
实施例6
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体2
基本上按照实施例1步骤C至F所述的方法，由实施例5步骤B分离出的手性4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯异构体2开始制备标题化合物。MS(ES)：524.3[M+1]+，522.3[M-1]-。
实施例7
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1
Figure A20068004362600411
除了制备格利雅试剂的反应回流2天外，基本上按照如实施例1步骤A至F所述的方法，由步骤A中的1-溴-3，3-二甲基丁烷开始制备标题化合物。在步骤B中，4-[1-4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酸甲酯的对映异构体使用手性色谱分离法分离成异构体1和异构体2。MS(ES)：566.2[M+1]+，564.3[M-1]-。
实施例8
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体2
Figure A20068004362600412
基本上按照实施例1步骤C至F所述的方法，由实施例7步骤B分离出的手性4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酸甲酯异构体2开始制备标题化合物。MS(ES)：566.2[M+1]+，564.3[M-1]-。
实施例9
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1
Figure A20068004362600421
基本上按照实施例1步骤D至F所述的方法，使用步骤D中的手性4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸甲酯(制备例5)制备标题化合物。MS(ES)：538.3[M+1]+。
实施例10
4-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1
Figure A20068004362600422
步骤A：4-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸甲酯，异构体1
4-(1-羟基-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯异构体1(制备例4)(2.00g，9.01mmol)在0-5℃的温度下在THF/甲苯和1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(ADDP)(3.41g，13.51mmol)中搅拌，接着加入三正丁基膦(3.36mL，13.51mmol)和4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-酚(制备例2)(2.75，10.81mmol)。反应加热至室温并且搅拌24-48小时。反应加载在硅胶上，并且使用梯度为0-100％的乙酸乙酯/己烷洗脱，以得到2.90g(70％)产物。1H NMR。
步骤B：4-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸，异构体1
4-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸甲酯(2.90g)溶于MeOH(20mL)并用5N NaOH(3mL)处理。反应在室温下搅拌5h，用5N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分干燥并浓缩，以提供2.69g标题化合物。
步骤C：4-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-N-氰甲基-苯甲酰胺，异构体1
4-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸(1.00g，2.25mmol)和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(593mg，3.38mmol)在氮气气氛下在THF(25mL)中搅拌。加入N-甲基吗啉(0.37mL，3.38mmol)，接着加入氨基乙腈盐酸盐(229mg，2.48mmol)，并将混合物在室温下搅拌24小时。反应过滤并将所得滤液浓缩并通过使用梯度为0-100％的乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱纯化，以白色固体提供806mg(74％)标题化合物。1H NMR。
步骤D：4-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1
基本上按照实施例1步骤F所述的方法，使用4-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-N-氰甲基-苯甲酰胺，异构体1得到200mg产物，制备标题化合物。MS(ES)：526.5[M+1]+。
实施例11
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1
Figure A20068004362600431
基本上按照如实施例1步骤A至F所述的方法，使用步骤A中的1-溴-4，4，4-三氟丁烷制备标题化合物。在步骤A中，4-(5，5，5-三氟-1-羟基-戊基)苯甲酸甲酯的对映体使用手性色谱分离成异构体1和异构体2。异构体1提供最终产物。MS(ES)：592.2[M+1]+。
实施例12
4-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1
Figure A20068004362600441
基本上按照如实施例1步骤A至F所述的方法，使用步骤A中的3-溴-1，1，1-三氟丙烷制备标题化合物。在步骤A中，4-(4，4，4-三氟-1-羟基-丁基)苯甲酸甲酯的对映体使用手性色谱分离成异构体1和异构体2。继续使用异构体1并且在步骤C中使用4-叔丁基苯酚。MS(ES)：566.3[M+1]+。
实施例13
4-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体2
Figure A20068004362600442
基本上按照实施例1步骤C至F所述的方法，由实施例12步骤B分离出的4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸甲酯异构体2开始并且在步骤C中使用4-叔丁基苯硼酸制备标题化合物。MS(ES)：566.3[M+1]+。
实施例14
4-[环丁基-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1
Figure A20068004362600451
基本上按照如实施例1步骤A至F所述的方法，从步骤A中的溴代环丁烷开始制备标题化合物。在步骤B中，4-[(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-环丁基-甲基]-苯甲酸甲酯使用手性色谱分离法分离成异构体1和异构体2。MS(ES)：536.2[M+1]+。
实施例15
4-[环丁基-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体2
Figure A20068004362600452
基本上按照实施例1步骤C至F所述的方法，由实施例14步骤B分离出的手性4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-环丁基-甲基]-苯甲酸甲酯异构体2开始制备标题化合物。MS(ES)：536.2[M+1]+。
实施例16
4-[环戊基-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1
Figure A20068004362600453
基本上按照如实施例1步骤A至F所述的方法，从步骤A中的环戊基溴化物开始制备标题化合物。在步骤B中，4-[(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-环戊基-甲基]-苯甲酸甲酯使用手性色谱分离法分离成异构体1和异构体2。MS(ES)：550.3[M+1]+。
实施例17
4-[环戊基-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体2
Figure A20068004362600461
基本上按照实施例1步骤C至F所述的方法，由实施例16步骤B分离出的手性4-[(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-环戊基-甲基]-苯甲酸甲酯异构体2开始制备标题化合物。MS(ES)：550.3[M+1]+。
实施例18
4-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体1
Figure A20068004362600462
步骤A：4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯甲酸甲酯
基本上按照如实施例1步骤A或制备例3所述的方法使用异丙基氯化镁制备标题化合物。
步骤B：4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯，异构体1和2
在0℃，向4-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯甲酸甲酯(5.00g，24.04mmol)在甲苯(240mL)中的溶液中加入1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(ADDP，9.10g，36mmol)，接着加入三丁基膦(8.98mL，36mmol)和4-溴-3，5-二甲基-苯酚(5.80g，28.85mmol)。反应混合物加热至室温并搅拌整夜。混合物加载在使用梯度为0％-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶上，以黄色油得到(5.54g)标题化合物。外消旋4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯在Chiralcel OJ-H柱(4.6×150mm)上拆分。用甲醇/二甲基乙胺(99.8/0.02)洗脱并且浓缩合适的组分以提供纯对映体酯(异构体1，＞99％ee，异构体2，98.4％ee)。
步骤C：4-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯，异构体1
将4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯异构体1(500mg，1.28mmol)、氟化钾(223mg，3.84mmol)、4-异丙基苯硼酸(419mg，2.56mmol)和四-(三苯基膦)钯(148mg，0.128mmol)置于烧瓶中。反应后用氮气净化若干次，加入甲苯/水(20ml/5ml)。所得溶液回流整夜，加载在硅胶上并且通过快速色谱纯化以得到标题化合物(510mg)。
步骤D：4-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基--联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸，异构体1
4-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯异构体1(510mg，1.19mmol)溶于甲醇(10mL)，并在室温下用5N氢氧化钠(2mL)处理3h。混合物浓缩，使用乙酸乙酯稀释，用5N HCl(2mL)酸化，并使用乙酸乙酯萃取。有机层干燥并浓缩，以白色固体提供450mg(91％)标题化合物。
步骤E：4-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体1
在室温下向4-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸，异构体1(150mg，0.36mmol)在二氯甲烷(4mL)的混合物中加入三乙胺(0.15mL，1.08mmol)、DMAP(5.0mg)、1H-四唑-5-基胺(46mg，0.54mmol)和EDCI(208mg，1.08mmol)。反应混合物在室温下搅拌24-48h。反应直接装载在硅胶吸附柱上并且用梯度为0-100％的乙酸乙酯/己烷洗脱，以白色固体提供44mg(25％)标题化合物。MS(ES)：484.2[M+1]+。
实施例19
4-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体2
Figure A20068004362600481
基本上按照实施例18步骤C至E所述的方法，使用得自实施例18步骤B的手性4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯异构体2制备标题化合物。MS(ES)：484.2[M+1]+。
实施例20
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体1
Figure A20068004362600482
基本上按照实施例18步骤C至E所述的方法，使用在步骤C中作为起始物料的4-三氟甲基苯硼酸制备标题化合物。510.2[M+1]+。
实施例21
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体2
Figure A20068004362600491
基本上按照实施例18步骤C至E所述的方法，使用手性4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯异构体2和在步骤C中作为起始物料的4-三氟甲基苯硼酸制备标题化合物。MS(ES)：510.2[M+1]+。
实施例22
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体1
Figure A20068004362600492
基本上按照实施例18步骤E所述的方法，使用作为起始物料的4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酸，异构体1(得自实施例1，步骤D)制备标题化合物。MS(ES)：538.3[M+1]+。
实施例23
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体2
Figure A20068004362600493
基本上按照实施例18步骤E所述的方法，使用作为起始物料的4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酸，异构体2(得自实施例2，步骤D)制备标题化合物。MS(ES)：536.2[M-1]-。
实施例24
4-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体1
Figure A20068004362600501
基本上按照实施例22所述的方法，使用4-异丙基苯硼酸代替4-三氟甲基苯硼酸，制备标题化合物。MS(ES)：512.3[M+1]+，510.2[M-1]-。
实施例25
4-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体2
Figure A20068004362600502
基本上按照实施例24所述的方法，使用手性4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯甲酸甲酯，异构体2(得自实施例24)和步骤C中的4-异丙基苯硼酸制备标题化合物。MS(ES)：512.3[M+H]+，510.2[M-1]-。
实施例26
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体1
Figure A20068004362600511
基本上按照实施例18步骤A至E所述的方法，在步骤A中使用1-溴-3，3-二甲基丁烷并且如实施例18步骤B所述将外消旋4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酸甲酯分离成其手性异构体1和2，从而制备标题化合物。MS(ES)：552.2[M+H]+，550.2[M-1]-。
实施例27
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体2
Figure A20068004362600512
基本上按照实施例26所述的方法，在步骤C中使用手性4-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-戊基]-苯甲酸甲酯，异构体2(得自实施例26)制备标题化合物。MS(ES)：552.2[M+H]+，550.2[M-1]-、
实施例28
4-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体1
基本上按照实施例18所述的方法，使用实施例18步骤B(没有进行手性分离)中的4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯，异构体1(制备例4)和步骤C中的4-叔丁基苯硼酸制备标题化合物。MS(ES)：512.3[M+H]+，510.2[M-1]-。
实施例29
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体1
Figure A20068004362600521
基本上按照实施例18所述的方法，使用实施例18步骤B(没有进行手性分离)中的4-(1-羟基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯，异构体1(制备例4)和步骤C中的4-三氟甲基苯硼酸制备标题化合物。MS(ES)：526.3[M+H]+，524.3[M-H]-。
优选在给药之前将式I化合物配制成单位剂型。因此，本发明另一实施方案为包含式I化合物和一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。以这种形式，制剂被细分成含有合适量的活性组分，例如达到所需目的的有效量的合适规模的单元剂量。这种药物组合物和制备方法为本领域熟练技术人员所熟知。例如参见：REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A.Gennaro，等编辑，第19版，Mack Publishing Co.，1995)。需要形成本发明有效剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的特定剂量将取决于待处理病况的特定情况。化合物优选口服给药。在单元剂量制剂中的本发明活性组合物的量通常可以根据具体应用改变或调整，从约0.01毫克至约1,000毫克，优选从约0.01至约950毫克，更优选从约0.01至约500毫克，并且通常从约1至约250毫克。实际使用的剂量可以根据患者的年龄、性别、体重和所治疗症状的严重程度而改变。这种技术为本领域技术人员所熟知。通常，含有活性成分的人类的口服剂型每天可以给药1或2次。主治医师首先考虑例如剂量、给药途径和给药频率。
本发明的组合物可以经配制以在通过使用本领域公知的任何方法给予患者活性成分后提供其快速、持续或延迟释放。本发明组合物可以配制成持续释放形式以提供任意一种或多种组分或活性成分的控速释放，使治疗效果即胰高血糖素受体拮抗活性等等最佳化。持续释放的合适剂型包括含有分解速度变化的层或控制释放的聚合物基体的层片(layered tablet)，它们用活性组分浸渍并成形为含有这种浸渍的或包裹的多孔聚合物基体的片剂形式或胶囊。
不断有证据表明，胰高血糖素在葡萄糖动态平衡中起重要作用。式I的化合物有效作为胰高血糖素受体的拮抗剂或反向激动剂，并因此抑制胰高血糖素受体活性。更特别的是，这些化合物是胰高血糖素受体的选择性拮抗剂或反向激动剂。作为选择性的拮抗剂或反向激动剂，式I的化合物可用于治疗对胰高血糖素受体的失活有响应的疾病、障碍或病症，包括但不限于糖尿病性以及其它胰高血糖素相关的病症。可以预期的是，胰高血糖素受体的选择性拮抗剂或反向激动剂将降低血浆葡萄糖水平，并因此预防或治疗糖尿病性以及其它胰高血糖素相关的代谢失调。
药理学方法
在以下部分中描述了用于评价本发明化合物效果的结合试验以及功能性试验。可以在使用克隆人胰高血糖素受体的竞争性结合试验中确定化合物与胰高血糖素受体的结合，以及针对hGlp1受体的选择性。可以将拮抗作用确定为在5nM胰高血糖素的存在下，化合物抑制试验中形成的cAMP数量的能力。
胰高血糖素受体(hGlucR)结合试验
受体结合试验使用从293HEK膜中分离的克隆人胰高血糖素受体(Lok S，Kuijper JL，Jelinek LJ，Kramer JM，Whitmore TE，SprecherCA，Mathews S，Grant FJ，Biggs SH，Rosenberg GB等，Gene 140(2)，203-209(1994))。将hGlucR cDNA亚克隆到表达质粒phD中(Trans-activated expression of fully gamma-carboxylated recombinanthuman protein C，an antithrombotic factor.Grinnell，B.W，Berg，D.T.，Walls，J.和Yan，S.B.Bio/Technology 5：1189-1192(1987))。将质粒DNA转染到293HEK细胞中并用200μg/mL潮霉素进行选择。
使用悬浮培养物的细胞制备粗原生质膜。在含有25mM Tris HCL、pH值7.5、1mM MgCl2、DNAsel、20u/mL和不含EDTA的Roche完全抑制剂的低渗缓冲液中，将细胞溶解在冰上。用玻璃杜恩斯匀浆器将细胞悬浮液用Teflon研棒匀化25次。在4℃，在1800×g的条件下，将匀浆离心15分钟。收集上清液，将颗粒再悬浮在低渗缓冲液中并且重新匀化。在1800×g的条件下，将混合物离心15分钟。第二上清液与第一上清液合并。在1800×g的条件下，将合并的上清液再次离心15分钟，以使其澄清。将澄清上清液转入高速管中，并在4℃、25000×g离心30分钟。将膜颗粒再悬浮在均化缓冲液中，并在-80℃的冷藏箱中存为冷冻的等分，直至需要的时候。
利用I-125-乳过氧化物酶方法将胰高血糖素进行放射性碘标记，并在Perkin-Elmer/NEN(NEX207)上通过反相HPLC纯化。比活性是2200Ci/mmol。通过同源竞争而不是饱和结合进行Kd测定，这是由于在I-125胰高血糖素物质中的高丙醇含量。估计Kd是3nM，并用来计算所有测试化合物的Ki值。
使用闪烁亲近测定法(Amersham)、用WGA小球进行结合试验，预先用不含脂肪酸的1％BSA (ICN)将小球封闭。结合缓冲液含有25mM Hepes、pH 7.4、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、不含脂肪酸的0.1％BSA(ICN)、0.003％吐温-20和不含EDTA的Roche完全抑制剂。将胰高血糖素以1mg/mL溶于0.01N HCl中，并以30μl等分试样立刻在-80℃下冷冻。将胰高血糖素等分试样稀释，并在1小时内在结合试验中使用。测试化合物溶于DMSO并在DMSO中连续稀释。将10ul稀释化合物或DMSO转入Corning 3632中，其为含有90μl试验结合缓冲液或冷胰高血糖素(NSB，最终浓度为1μM)的不透明的透明底的试验平皿。加入50μl I-125胰高血糖素(在反应中最终0.15nM)、50μl膜(300μg/孔)和40μl WGA小球(150mgs/孔)，覆盖并且来回颠倒混合。在室温下设定14小时之后，用MicroBeta对平皿进行读数。
以在化合物存在条件下的特异性I-125-胰高血糖素结合的百分数来计算结果。通过I-125-胰高血糖素的百分数特异性结合对加入化合物剂量的非线性回归，得到化合物的绝对EC50剂量。使用Cheng-Prusoff方程式，将EC50剂量转变为Ki(Cheng Y.，Prusoff W H.，Biochem.Pharmacol.22，3099-3108，1973)。
胰高血糖素-样-肽1(Glp1-R)受体结合试验
使用由293HEK膜中分离的克隆人胰高血糖素样肽1受体(hGlp1-R)(Graziano MP，Hey PJ，BorkoWski D，Chicchi GG，Strader CD，Biochem Biophys Res Commun.1993年10月15日；196(1)：141-6)试验受体结合试验。将hGlp1-R cDNA亚克隆到表达质粒phD中(Trans-activated expression of fully gamma-carboxylated recombinanthuman protein C，an antithrombotic factor.Grinnell，B.W，Berg，D.T.，Walls，J.和Yan，S.B.Bio/Technology 5：1189-1192(1987))。将质粒DNA转染到293HEK细胞中，并用200μg/ml潮霉素进行选择。
使用悬浮培养物的细胞制备粗原生质膜。在含有25mM Tris HCl、pH值7.5、1mM MgCl2、DNAse，20μ/mL和不含EDTA的Roche完全抑制剂的低渗缓冲液中，将细胞溶解在冰上。用玻璃杜恩斯匀浆器将细胞悬浮液用Teflon研棒匀化25次。在4℃，在1800×g的条件下，将匀浆离心15分钟。收集上清液，将颗粒再悬浮在低渗缓冲液中并且重新匀化。在1800×g的条件下，将混合物离心15分钟。第二上清液与第一上清液合并。在1800×g的条件下，将合并的上清液再次离心15分钟，以使其澄清。将澄清上清液转入高速管中，并在4℃、25000×g离心30分钟。将膜颗粒再悬浮在均化缓冲液中，并在-80℃的冷藏箱中存为冷冻的等分，直至使用。
通过I-125-乳过氧化物酶方法将胰高血糖素类肽1(Glp-1)进行放射性碘标记，并且在Perkin-Elmer/NEN(NEX308)上通过反相HPLC纯化。比活性是2200Ci/mmol。通过同源竞争而不是饱和结合进行Kd测定，这是由于在I-125glp-1物质中的高丙醇含量。估计Kd是3nM，并用来计算所有测试化合物的Ki值。
使用闪烁亲近测定法(Amersham)、用小麦胚芽凝集素(WGA)小球进行结合试验，预先用不含脂肪酸的1％BSA(ICN)将小球封闭。结合缓冲液含有25mM Hepes、pH 7.4、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、不含脂肪酸的0.1％BSA(ICN)、0.003％吐温-20和不含EDTA的Roche完全抑制剂。将胰高血糖素样肽1以1mg/mL溶于PBS中，并以30μl的等分试样立刻在-80℃下冷冻。将胰高血糖素样肽等分试样稀释，并在1小时内在结合试验中使用。测试化合物溶于DMSO并在DMSO中连续稀释。将10μl稀释化合物或DMSO转入Corning 3632中，其为含有90μl试验结合缓冲液或冷胰高血糖素样肽1(NSB，最终浓度为1μM)的不透明的透明底的试验平皿。加入50μl I-125胰高血糖素样肽1(在反应中最终0.15nM)、50μl膜(600μg/孔)和40μl WGA小球(150μgs/孔)，覆盖并且来回颠倒混合。在室温下设定14小时之后，用MicroBeta对平皿进行读数。
以在化合物存在条件下的特异性I-125-胰高血糖素样肽1结合的百分数来计算结果。通过I-125-胰高血糖素样肽1的百分数特异性结合对加入化合物剂量的非线性回归，得到化合物的绝对EC50剂量。使用Cheng-Prusoff方程式，将EC50剂量转变为Ki(Cheng Y.，Prusoff W.H.，Biochem.Pharmacol.22，3099-3108，1973)。
胰高血糖素-刺激的cAMP功能性拮抗试验
cAMP功能性试验使用如上所述hGlucR结合试验中分离的相同的克隆人胰高血糖素受体细胞系。在化合物的存在下，用EC80剂量的胰高血糖素的混合物刺激细胞。使用增强发光接近均匀试验(AmplifiedLuminescent Proximity Homogeneous Assay)、来自PerkinElmer(6760625R)的α屏栅(Alpha screen)来定量细胞内产生的cAMP。
简要地，细胞内的cAMP与源于试剂盒的生物素化的cAMP进行竞争，以与涂有抗cAMP抗体的受体小球和链亲合素涂层的供体小球结合。当细胞内的cAMP水平提高时，受体小球-生物素化的cAMP-供体小球复合物出现破裂，并且信号降低。
将胰高血糖素以1mg/mL溶于0.01N HCl中，并以30μl等分试样立刻在-80℃下冷冻。将胰高血糖素等分试样稀释，并在1小时内在功能性试验中使用。从装有酶-游离细胞溶解溶液(特殊介质5-004-B)的再融合的组织培养皿中采集细胞。将细胞在低速下造粒，并用试验缓冲液(25mM Hepes，在HBSS中带有Mg和Ca(GIBCO，14025-092)，含有无脂肪酸的0.1％BSA(ICN))洗涤3次，然后稀释到每毫升250000个细胞的最后浓度。将化合物连续稀释到DMSO中，然后稀释到含有3X浓度的胰高血糖素和3％DMSO的试验缓冲液中。由完全胰高血糖素剂量响应来预先确定胰高血糖素的EC80，EC80表示胰高血糖素产生80％最大胰高血糖素响应的剂量。在试验缓冲液中由α屏栅试剂盒(Alpha screen kit)和3X IBMX (1500μM)制备生物素化cAMP的混合物(最终1单位/孔)。
在96孔小容积聚苯乙烯Costar平皿(3688)中进行功能性试验。将0.02mLs生物素化的cAMP/IBMX混合物放入每个孔中，而后加入0.02mLs胰高血糖素剂量响应、cAMP标准曲线、或化合物/胰高血糖素混合物。通过加入0.02mLs细胞(最终5000个/孔)来开始反应。在室温下60分钟后，通过加入0.03mLs的Lysis缓冲液[10mM Hepes，pH 7.4，1％NP40，和0.01％无脂肪酸的BSA(ICN)，每个孔含有1单位的源于α屏栅试剂盒的受体和供体小球]。在绿色光线下进行溶解缓冲液的加入，以防止检测小球变白。平皿用金属薄片覆盖，并在室温下放置平衡过夜。在Packard FusionTM-α仪上将平皿读数。
基于cAMP标准曲线，α屏栅单元转变为每孔产生的pmoles cAMP。对于只有胰高血糖素的EC80剂量，将在化合物存在下产生的pmolescAMP转变为最大响应％。对于每个试验，测定需要产生pmoles cAMP的50％响应的胰高血糖素剂量。使用改进的Cheng-Prusoff方程式，使用该EC50剂量将结果归一化为Kb(Cheng Y.，PrusoffW.H，Biochem.Pharmacol.22，3099-3108，1973)，其中Kb＝(EC50化合物)/[1+(所使用的pM胰高血糖素/胰高血糖素剂量响应的pM EC50)]。
通过此处公开的胰高血糖素受体(hGlucR)结合试验进行测定，根据本发明的化合物优选具有不大于50μM的Ki值。通过此处公开的胰高血糖素受体(hGlucR)结合试验进行测定，根据本发明的化合物更优选具有小于5μM，优选小于500nM，更加优选小于100nM的Ki值。与GLP-1受体相比，根据本发明的化合物对于胰高血糖素受体通常显示更高的亲合性，并且优选对于胰高血糖素受体，具有比GLP-1受体更高的结合亲和性。此处提供的全部实施例具有小于10μM的Ki值。
对于标明的化合物，结果如下：
表1：
Figure A20068004362600581
由上述说明书，本领域技术人员可以确定本发明的主要特征，并且在没有背离其精神和范围的条件下，可以对本发明进行各种改变和改进，以使其适应各种用途和病症。因此，其它实施方案也在权利要求范围之内。

Claims (16)

1.结构由式I代表的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
M为-CH2-或键；
R1和R2独立地为-H或-卤素；
R3为-(C1-C8)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、或-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R4和R5独立地为-H、-卤素、-羟基、羟甲基、-CN、-(C1-C7)烷氧基、-(C2-C7)烯基、或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R6为
Figure A2006800436260002C2
其中锯齿形标记表示连接到母体分子的点；
R7和R8独立地为-H、-卤素、-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-C(O)R10、-COOR10、-OC(O)R10、-OS(O)2R10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、或-O(C2-C7)烯基；
R9独立地为-H、-卤素、-CN、-(C3-C7)环烷基、-C(O)R10、-COOR10、-OC(O)R10、-OS(O)2R10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10或-O(C2-C7)烯基、-(C1-C3)烷氧基(任选被1-3个卤素取代)、或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)，并且
R10在每次出现时独立地为-氢或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M为-CH2-或键；
R1和R2为-H；
R3为-(C1-C8)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、或-(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R4和R5独立地为-H、-卤素、或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R6为
Figure A2006800436260003C1
其中锯齿形标记表示连接到母体分子的点；
R7和R8独立地为-H、-卤素、-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C1-C3)烷氧基；和
R9独立地为-H、-卤素、或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
M为-CH2-或键；
R1和R2为-H；
R3为-(C1-C8)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、或-(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R4和R5独立地为-H、-卤素、或-CH3(任选被1-3个卤素取代)；
R6为
Figure A2006800436260003C2
其中锯齿形标记表示连接到母体分子的点；
R7和R8独立地为-H或-卤素；和
R9独立地为-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M为-CH2-；R1和R2为-H；R3为-(C1-C8)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基、或-(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R4和R5为-CH3(任选被1-3个卤素取代)，并且每个占据R6所连接的苯环上与R6相邻的位置；R6为
Figure A2006800436260004C1
其中锯齿形标记表示连接到母体分子的点；R7和R8为-H；并且R9独立地为-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
M为-CH2-或键；R1和R2独立地为氢或卤素；R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、3，3-二甲基丁基、2-甲基丙基、3-甲基丁基、叔丁基、4-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；R4和R5独立地为氢、甲基、乙基、叔丁基、环己基、戊基、异丙氧基、氯、氟、溴、羟基、三氟甲基、-CN、甲氧基、羟甲基、4-甲基戊氧基、或戊氧基；R7和R8独立地为氢、氟、氯、甲基、乙基、戊基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、乙酰基、2-甲基丙基、甲氧基、环己基或三氟甲氧基；和R9为氢、溴、氟、甲基、叔丁基、三氟甲基或异丙基。
6.权利要求1的化合物，选自式X1至X17：
Figure A2006800436260004C2
Figure A2006800436260006C1
Figure A2006800436260007C1
或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，选自：
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1；
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体2；
4-[1-(-4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1；
4-[1-(-4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体2；
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1；
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体2；
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1；
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体2；
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1；
4-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1；
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-5，5，5-三氟-戊基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1；
4-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1；
4-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-4，4，4-三氟-丁基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体2；
4-[环丁基-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1；
4-[环丁基-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体2；
4-[环戊基-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体1；
4-[环戊基-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-甲基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，异构体2；
4-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体1；
4-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体2；
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体1；
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体2；
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体1；
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体2；
4-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体1；
4-[1-(4′-异丙基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体2；
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体1；
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体2；
4-[1-(4′-叔丁基-2，6-二甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体1；和
4-[1-(2，6-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，异构体1；
或其药学上可接受的盐。
8.药物组合物，包括权利要求1-7中任意一项的化合物以及药学上可接受的载体。
9.在哺乳动物中抑制胰高血糖素受体的方法，包括向需要其的哺乳动物给予对胰高血糖素受体抑制剂量的如权利要求1-8中任意一项的式I化合物或其盐。
10.在哺乳动物中选择性地降低血糖水平的方法，包括向需要其的哺乳动物给予对胰高血糖素受体抑制剂量的如权利要求1-8中任意一项的式I化合物或其盐。
11.治疗糖尿病性或其它胰高血糖素相关代谢失调的方法，包括向需要这种治疗或预防的哺乳动物给予有效量的如权利要求1-8中任意一项的化合物。
12.治疗糖尿病性或其它胰高血糖素相关代谢失调的方法，包括向需要这种治疗或预防的哺乳动物给予有效量的权利要求8的药物组合物。
13.治疗其中抑制胰高血糖素受体具有有益效果的疾病或病症的方法，包括向需要这种治疗的主体给予有效量的如权利要求1-8中任意一项的化合物。
14.治疗或预防其中抑制胰高血糖素受体具有有益效果的疾病或病症的方法，包括向需要这种治疗或预防的主体给药有效量的权利要求8的药物组合物。
15.如权利要求1-7中任意一项的式I化合物或其盐，用于治疗糖尿病性或其它胰高血糖素相关的代谢失调。
16.如权利要求1-8中任意一项的式I化合物或其盐用于制备用于治疗糖尿病性或其它胰高血糖素相关代谢失调的药物中的应用。
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