BRPI0618140A2 - composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal do mesmo - Google Patents

Abstract

<b>COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO<d> A presente invenção descreve novos compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que possuem atividade de agonista inversa ou antagonista de receptor de glucagon, assim como métodos para preparar tais compostos. Em outra forma de realização, a invenção descreve composições farmacêuticas compreendendo compostos de Fórmula (l) assim como métodos para usá-las para tratar distúrbios diabéticos ou outros distúrbios metabólicos relacionados a glucagon, e o similar.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTEACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA,E, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL DOMESMO"

Este pedido de patente reivindica o benefício do pedidode patente provisório dos Estados Unidos protocolado em 22 denovembro de 2005.

Esta invenção refere-se a compostos quesão antagonistas ou agonistas inversos do receptor deglucagon, a composições farmacêuticas contendo os mesmose ao uso destes compostos e composições no tratamentode um humano ou animal. Estes compostos apresentam altaafinidade e ligação seletiva com o receptor de glucagon, ecomo tais são úteis no tratamento de distúrbios querespondem à modulação de receptores de glucagon, comodiabetes, outros distúrbios metabólicos relacionados com glucagon, esimilares.

Glucagon é um agente hormonal chaveque, em cooperação com insulina, media a regulaçãohomeostática da quantidade de glicose no sangue.Glucagon age primariamente estimulando certas células(sendo importantes entre elas células do fígado) para liberarglicose quando os níveis de glicose no sangue baixam. Aação de glucagon é oposta à da insulina, que estimula aabsorção e estocagem de glicose pelas células quando osníveis de glicose no sangue sobem. Tanto glucagoncomo insulina são hormônios peptídicos. Glucagon éproduzido nas células alfa das ilhotas de Langerhansdo pâncreas e insulina é produzida nas células beta das ilhotas. Glucagonexerce sua ação por ligação ao seu receptor e ativação do mesmo, que é ummembro do ramo glucagon-secretina da família de receptores 7-transmembrana acoplados a proteína G. O receptor funciona ativando osistema adenilil ciclase de segundo mensageiro resultando em um aumentonos níveis de cAMP. O receptor de glucagon, ou variantes do receptorocorrendo naturalmente, podem possuir atividade constitutiva intrínseca invitro, bem como in vivo (i.e. atividade na ausência de um agonista).Compostos agindo como agonistas inversos podem inibir esta atividade.Diabetes melito é um distúrbio comum do metabolismo de glicose. A doençaé caracterizada por hiperglicemia e pode ser classificada como diabetes tipo 1,a forma dependente de insulina, ou diabetes tipo 2, que não é dependente deinsulina. Indivíduos com diabetes tipo 1 são hiperglicêmicos ehipoinsulinêmicos, e o tratamento convencional desta forma da doença éprover insulina. Entretanto, em alguns indivíduos com diabetes tipo 1 ou tipo2, tem sido demonstrado que níveis elevados absolutos ou relativos deglucagon contribuem para o estado hiperglicêmico. Tanto em animais decontrole sadios como em modelos animais de diabetes tipo 1 e tipo 2,remoção de glucagon circulante com anticorpos seletivos e específicosresultou em redução do nível glicêmico. Ratos com supressão homozigóticado receptor de glucagon apresentam tolerância aumentada para glicose.Inibição da expressão de receptor de glucagon usando oligonucleotídeos anti-sentido também melhora a síndrome diabética em ratos db/db. Estes estudossugerem que a supressão de glucagon ou uma ação que antagoniza glucagonpoderia ser um adjunto útil para o tratamento convencional de hiperglicemiaem indivíduos diabéticos. A ação de glucagon pode ser suprimida pelaprovisão de um antagonista ou de um agonista inverso, i.e. substâncias queinibem ou evitam respostas constitutivas, ou induzidas por glucagon,mediadas por receptor de glucagon.Várias publicações divulgam peptídeos consideradosantagonistas de glucagon. Antagonistas peptídicos de hormônios peptídicossão muitas vezes potentes; entretanto eles são geralmente conhecidos comonão disponibilizáveis oralmente devido a degradação por enzimas fisiológicase distribuição deficiente in vivo. Portanto, antagonistas não peptídicos dehormônios peptídicos disponibilizáveis oralmente são geralmente preferidos.

Várias publicações apareceram em anos recentes relatandoagentes não peptídicos que agem sobre o receptor de glucagon. Por exemplo,WO 03/048109, WO 2004/002480, e Kurukulasuriya et al., "Biaryl AmideGlucagon Receptor Antagonists (Antagonistas de receptor de glucagon tipobiaril amida)" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 14, no. 9,páginas 2047-2050, 2004, divulgam compostos não peptídicos tendoalegadamente atividade antagonista de receptor de glucagon. A despeito donúmero de tratamentos para doenças que envolvem glucagon, as atuaisterapias sofrem de uma ou mais impropriedades, incluindo eficácia deficienteou incompleta, efeitos colaterais inaceitáveis, e contra-indicações para certaspopulações de indivíduos. Assim continua existindo necessidade de umtratamento melhorado usando agentes farmacêuticos alternativos oumelhorados que modulem a atividade do receptor de glucagon e tratem asdoenças que possam ser beneficiadas pela modulação do receptor deglucagon. Esta invenção provê tal contribuição à técnica, com base nadescoberta que uma nova classe de compostos tem alta afinidade, atividadeinibitória seletiva e potente no receptor de glucagon. Esta invenção é distintanas estruturas específicas e suas atividades.SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Esta invenção provê um composto representadoestruturalmente pela fórmula I:<formula>formula see original document page 5</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que:

M é -CH2- ou uma ligação;

Rl e R2 são independentemente -H ou -halogênio;

R3 é -(C1-C8) alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios), -(C3-C7) cicloalquila, -(C1-C6)alquil-(C3-C7)cicloalquila, ou -(C3-C7)cicloalquil- (C1-C6) alquila (opcionalmente substituídas com 1 a 3halogênios);

R4 e R5 são independentemente -H, -halogênio, -hidróxi,hidroximetila, -CN5 -(C1-C7) alcóxi, -(C2-C7)alquenila, ou -(C1-C6)alquila(opcionalmente substituídos com 1 a 3 halogênios);

R6é

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaprogenitora;

R7 e R8 são independentemente

-H, -halogênio, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituídacom 1 a 3 halogênios), -(C1-C6)alcóxi, -(C3-C7)cicloalquila, -C(O)R10, -COORlO5 -OC(O)R10, -OS(O)2Rl0 -SR l0, -S(O)R10, -S(O)2R10, ou -0(C2-C7)alquenila;

R9 é independentemente -H5 -halogênio, -CN, -(C3-C7)cicloalquila, -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)R10, -OS(O)2R10, -SR10, -(O)R10, -S(O)2R10, ou -0(C2-C7)alquenila, -(C1-C3)alcóxi( opcionalmentesubstituídos com 1 a 3 halogênios), ou -(C1-C6) alquila (opcionalmentesubstituída com 1 a 3 halogênios); eRl0 é independentemente em cada ocorrência -hidrogênio, ou-(C1-C6) alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios).

Esta invenção provê compostos que são úteis comoantagonistas ou agonistas inversos de receptor de glucagon. Esta invenção provê adicionalmente compostos que são antagonistas ou agonistas inversosseletivos do receptor de glucagon em relação ao receptor GLP-1. Estainvenção provê adicionalmente uma composição farmacêutica que contém umcomposto de fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, e um carreador,diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Esta invenção provê adicionalmente métodos para usar estes compostos e composições notratamento de distúrbios sensíveis à modulação de receptores de glucagon,como diabetes e outros distúrbios metabólicos relacionados com glucagon.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Em um modo de realização, esta invenção provê compostos de fórmula I aqui descritos em detalhe. Embora todos os compostos destainvenção sejam úteis, alguns dos compostos são particularmente interessantese são preferidos. A listagem seguinte mostra vários grupos de compostospreferidos. Será entendido que cada um dos compostos listados pode sercombinado com outros compostos listados para formar grupos adicionais demodos de realização preferidos, como indicado.

Em outro modo de realização a invenção provê um compostode fórmula I em que

M é -CH2- ou uma ligação;Rl e R2 são -H;R3 é -(C1-C8) alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios), -(C3-C6) cicloalquila, -(C1-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, ou -(C3-C6)cicloalquil-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituídas com 1 a 3halogênios);

R4 e R5 são independentemente -H, -halogênio, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios);

R6é

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaprogenitora

R7 e R 8 são independentemente -H5 -halogênio, -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), ou -(C1-C3)alcóxi; e

R9 é independentemente -H, -halogênio, ou -(C1-C6) alquila(opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios).

Em outro modo de realização a invenção provê um compostode fórmula I em que M é -CH2- ou uma ligação;

Rl e R2 são -H;

R3 é -(C1-C8) alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios), -(C3-C6)cicloalquila, -(C1-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, ou -(C3-C6)cicloalquil-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituídas com 1 a 3halogênios);

R4 e R5 são independentemente -H5 -halogênio, ou -CH3(opcionalmente substituídas com 1 a 3 halogênios);

R6é

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaprogenitora;

R7 e R8 são independentemente -H, ou -halogênio; e

R9 é independentemente -(C1-C6) alquila (opcionalmentesubstituídas com 1 a 3 halogênios).Em outro modo de realização a invenção provê um compostode fórmula I em que M é -CH2-;

Rl e R2 são -H;

R3 é -(C1-C8) alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios), -(C3-C6) cicloalquila, -(C1-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, ou -(C3-C6)cicloalquil- (C1-C6)alquila (opcionalmente substituídas com 1 a 3halogênios);

R4 e R5 são -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios) e cada um ocupa uma posição adjacente a R6 no anel de fenila aoqual R6 está ligado;

R6 e

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaprogenitora;

R7 e R8 são -H;

e R9 é independentemente -(C1-C6) alquila (opcionalmentesubstituída com 1 a 3 halogênios).

Em outro modo de realização a invenção provê um compostode Fórmula I em que M é -CH2-; Rl e R2 são independentemente hidrogênioou halogênio; R3 é metila, etila, propila, isopropila, butil, pentila, hexila,heptila, octila, 3,3-dimetilbutila, 2-metilpropila, 3 -metil -butila, t-butila, A-metilpentila, 2,2-dimetilpropila, 3,3,3-trifluoropropila, 4,4,4-trifluorobutila,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila; R4 e R5 sãoindependentemente hidrogênio, metila, etila, t-butila, ciclo-hexila, pentila,isopropóxi, cloro, fluoro, bromo, hidróxi, trifluorometila, -CN, metóxi,hidroximetila, 4- metilpentilóxi, ou pentilóxi; R7 e R8 são independentementehidrogênio, fluoro, cloro, metila, etila, pentila, isopropila, t-butila,trifluorometila, acetila, 2-metilpropila, metóxi, ciclo-hexila, outrifluorometóxi; R9 é hidrogênio, bromo, fluoro, metila, t-butila,trifluorometila, ou isopropila.

Outros modos de realização da invenção são providos em quecada um dos modos de realização descritos acima é adicionalmente restritocomo indicado nas preferências seguintes. Especificamente, cada uma daspreferências abaixo é independentemente combinada com cada um dos modosde realização acima, e a combinação selecionada provê outro modo derealização em que a variável indicada na preferência tem sua abrangênciarestringida de acordo com a preferência.

Preferivelmente M é -CH2-. Preferivelmente M é uma ligação.

Preferivelmente Rl é -H. Preferivelmente Rl é flúor. Preferivelmente Rl écloro. Preferivelmente R2 é -H. Preferivelmente R2 é flúor. PreferivelmenteR2 é cloro. Preferivelmente Rl e R2 são -H. Preferivelmente Rl é flúor e R2é flúor.

Preferivelmente R3 é -(C1-C8) alquila (opcionalmentesubstituída com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R3 é etila, propila,isopropila, butila, t-butila, 3-metilbutila, pentila, hexila, heptila, octila, 3,3-dimetilbutila, 2-metilpropila, 4-metilpentila, 2,2-dimetilpropila, 3,3,3-trifluoropropila, ou 4,4,4-trifluorobutila. Preferivelmente R3 é isopropila,butila, t-butila, 3- metilbutila, pentila, 3,3-dimetilbutila, 2-metilpropila, 4-metilpentila, 2,2- dimetilpropila, 3-trifluoropropila, ou 4,4,4-trifluorobutila.Preferivelmente R3 é isopropila, 3- metilbutila, trifluoropropila, ou 4,4,4-trifluorobutila.

Preferivelmente R3 é -(C3-C7)cicloalquila. Preferivelmente R3é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila. Preferivelmente R3 éciclopropila. Preferivelmente R3 é ciclobutila. Preferivelmente R3 éciclopentila. Preferivelmente R3 é ciclo-hexila.

Preferivelmente R3 é -(C1-C6)alquil-(C3-C7)cicloalquila.Preferivelmente R3 é -(C1-C3)alquil-(C3-C6)cicloalquila. Preferivelmente R3 é-(C1-C3)alquil-C1clopropila. Preferivelmente R3 é -(C1-C3)alquil-C1clobutiIa.Preferivelmente R3 é -(C1-C3)alquil-C1clopentila. Preferivelmente R3 é -(C1-C3)alquil-C1clo-hexila.

Preferivelmente R3 é -(C3-C7)C1cloalquil-(C1-C6)alquila(opC1onalmente substituídas com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R3 é -C1clopropil-(C1-C6)alquila (opC1onalmente substituída com 1 a 3 halogênios).Preferivelmente R3 é -C1clobutil-(C1-C6)alquila (opC1onalmente substituídacom 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R3 é -C1clopentil-(C1-C6)alquila(opC1onalmente substituída com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R3 é -C1clo-hexil-(C1-C6)alquila (opC1onalmente substituída com 1 a 3 halogênios).

Preferivelmente R4 é -H, -halogênio, -hidróxi, hidroximetil, ou-(C1-C6)alquila (opC1onalmente substituída com 1 a 3 halogênios).Preferivelmente R4 é -H, -halogênio, ou -(C1-C3)alquila (opC1onalmentesubstituída com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R4 é -H, -halogênio, ou -CH3. Preferivelmente R4 é -H. Preferivelmente R4 é flúor, cloro, ou bromo.Preferivelmente R4 é -CH3.

Preferivelmente R5 é -H, -halogênio, -hidróxi, hidroximetila,ou -(C1-C6)alquila (opC1onalmente substituída com 1 a 3 halogênios).Preferivelmente R5 é -H, -halogênio, ou -(C1-C3)alquila (opC1onalmentesubstituída com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R5 é -H, -halogênio, ou -CH3. Preferivelmente R5 é -H. Preferivelmente R5 é flúor, cloro, ou bromo.Preferivelmente R5 é -CH3.

Preferivelmente R4 e R5 são -H. Preferivelmente R4 éhalogênio e R5 é -H. Preferivelmente R4 é -H e R5 é -CH3. PreferivelmenteR4 e R5 são -CH3. Preferivelmente R4 e R5 são -CH3 e cada um ocupa umaposição adjacente a R6 no anel de fenila ao qual R6 está ligado.

Preferivelmente R7 é -halogênio, -(C1-C6)alquila(opC1onalmente substituída com 1 a 3 halogênios), -(C1-C6)alcóxi, -(C3-C7)C1cloalquila, -C(O)RlO, -COORIO, -OC(O)RlO, -OS(O)2RlO, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, ou -0(C2-C7)alquenila. Preferivelmente R7 é -halogênio, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios),ou -(C1-C6)alcóxi. Preferivelmente R7 é -H ou -halogênio. Preferivelmente R7é-H.

Preferivelmente R8 é -halogênio, -(C1-C6)alquila(opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), -(C1-C6)alcóxi, -(C3-C7)cicloalquila, -C(O)R10, -COOR10, -OC(O)RlO, -OS(O)2R10, -SR10, -S(O)RlO, -S(O)2RlO, ou -0(C2-C7)alquenila. Preferivelmente R8 é -halogênio, -(CrC6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios),ou -(C1-C6)alcóxi. Preferivelmente R8 é -H ou -halogênio. Preferivelmente R8é -H. Preferivelmente R7 é -H e R8 é -H.

Preferivelmente R9 é -(C1-C6) alquila (opcionalmentesubstituída com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R9 é metila, etila, propila,isopropila, butila, t-butila, trifluorometila, 3- metil-butila, pentila, hexila, 3,3-dimetilbutila, 2-metilpropila, 4-metilpentila, 2,2- dimetilpropila, 3-trifluoropropila, ou 4-trifluorobutila. Preferivelmente R9 é isopropila, t-butila,ou trifluorometila.

Preferivelmente R7 é -H, R8 é -H, e R9 é isopropila, t-butila,ou trifluorometila.

Preferivelmente R10 é independentemente, em cadaocorrência, -(C1-C6) alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios).

Outros modos de realização da invenção incluem oscompostos de fórmulas X1 a X 17. Um modo de realização adicional dainvenção são quaisquer novas preparações intermediárias aqui descritas quesão úteis para preparar os antagonistas ou agonistas inversos de receptor deglucagon de fórmulas I, ou Xl a Xl7.Tabela 1

<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table>

Devido a sua interação com o receptor de glucagon, estescompostos são úteis no tratamento de várias condições e distúrbios em queuma interação como receptor de glucagon é benéfica. Estes distúrbios econdições são definidos aqui como "diabetes e outros distúrbios metabólicosrelacionados com glucagon". Um especialista da técnica é capaz de identificar"diabetes e outros distúrbios metabólicos relacionados com glucagon" peloenvolvimento de sinalização mediada por receptor de glucagon napatofisiologia do distúrbio, ou na resposta homeostática ao distúrbio. Assim,os compostos podem ser usados, por exemplo, para evitar, tratar, ou aliviar,doenças ou condições ou sintomas ou seqüelas associadas com as mesmas nosistema endocrinológico, no sistema nervoso central, no sistema nervosoperiférico, no sistema, cardiovascular, no sistema pulmonar e no sistemagastrointestinal, com redução e/ou eliminação de um ou mais dos efeitoscolaterais indesejados associados com os atuais tratamentos. "Diabetes eoutros distúrbios metabólicos relacionados com glucagon" incluem, mas nãosão limitados a, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hiperglicemia,hiperinsulinemia, repouso de célula beta, função de célula beta melhorada porrestauração de resposta de primeira fase, hiperglicemia prandial, prevenção deapoptose, glicose de jejum prejudicada (IFG-impaired fasting glucose),síndrome metabólica, hipoglicemia, hiper-/hipocalemia, normalização deníveis de glucagon, relação LDL/HDL melhorada, redução de refeição leve,distúrbios alimentares, perda de peso, síndrome do ovário policístico (PCOS),obesidade como conseqüência de diabetes, diabetes latente autoimune doadulto (LADA), insulite, transplante de ilhotas, diabetes pediátrico, diabetesgestacional, complicações diabéticas tardias, micro- /macroalbuminúria,nefropatia, retinopatia, neuropatia, úlceras diabéticas do pé, motilidadeintestinal reduzida devido a administração de glucagon, síndrome do intestinocurto, antidiarrético, aumento de secreção gástrica, decréscimo de fluxosangüíneo, disfunção erétil, glaucoma, tensão pós-cirurgia, melhoria de lesãotecidual de órgão causada por reperfusão de fluxo sangüíneo após isquemia,lesão cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíacacongestiva, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, arritmia, morteprematura, anti-apoptose, cicatrização de feridas, tolerância à glicoseprejudicada (IGT-impaired glucose tolerance), síndromes de resistência ainsulina, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia,hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, arteriosclerose incluindoaterosclerose, glucagonoma, pancreatite aguda, doenças cardiovasculares,hipertensão, hipertrofia cardíaca, distúrbios gastrointestinais, obesidade,diabetes como conseqüência de obesidade, dislipidemia diabética, etc.

Além disso, esta invenção provê um composto de fórmula I,ou um sal farmacêutico do mesmo, ou uma composição farmacêutica, quecontém um composto de fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, e umcarreador, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis: para uso nainibição de receptor de glucagon; para uso na inibição de uma resposta celularmediada por receptor de glucagon em um mamífero; para uso na redução donível glicêmico em um mamífero; para uso no tratamento de uma doençadevida a glucagon excessivo; para uso no tratamento de distúrbios diabéticose outros distúrbios metabólicos relacionados com glucagon em um mamífero;e para uso no tratamento de diabetes, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose,isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, neuropatia, e cicatrização deferidas. Assim, os métodos desta invenção abrangem uma administraçãoprofilática e terapêutica de um composto de fórmula I. Esta invenção provêadicionalmente o uso de um composto de fórmula I, ou de um salfarmacêutico do mesmo para fabricação de um medicamento para inibição doreceptor de glucagon; para fabricação de um medicamento para inibição deuma resposta celular mediada por receptor de glucagon em um mamífero;para fabricação de um medicamento para redução do nível glicêmico em ummamífero; para fabricação de um medicamento para tratar uma doença devidaa glucagon excessivo; para fabricação de um medicamento for tratardistúrbios diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados comglucagon em um mamífero; e para fabricação de um medicamento paraprevenir ou tratar diabetes, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, isquemiacardíaca, acidente vascular cerebral, neuropatia, e cicatrização inadequada deferidas.

Esta invenção provê adicionalmente um método para tratarcondições resultantes de excesso de glucagon em um mamífero; um métodopara inibir o receptor de glucagon em um mamífero; um método para inibiruma resposta celular mediada por receptor de glucagon em um mamífero; ummétodo para reduzir o nível glicêmico em um mamífero; um método paratratar diabetes e outros distúrbios metabólicos relacionados com glucagon emum mamífero; um método para evitar ou tratar diabetes, obesidade,hiperglicemia, aterosclerose, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral,neuropatia, e cicatrização inadequada de feridas; compreendendo os referidosmétodos administrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento umaquantidade de composto de fórmula I capaz de inibir receptores de glucagon,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composiçãofarmacêutica que contém um composto de fórmula I, ou um sal farmacêuticodo mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável, diluente, ouexcipiente. Adicionalmente, esta invenção provê uma composiçãofarmacêutica que contém um composto de fórmula I, ou um sal farmacêuticodo mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável, diluente, ouexcipiente: adaptado para uso na inibição de receptor de glucagon; adaptadopara uso na inibição de uma resposta celular mediada por receptor deglucagon; adaptado para uso na redução do nível glicêmico em um mamífero;

adaptado para uso no tratamento de distúrbios diabéticos e outros distúrbiosmetabólicos relacionados com glucagon em um mamífero; e adaptado parauso na prevenção ou tratamento de diabetes, obesidade, hiperglicemia,aterosclerose, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, neuropatia, ecicatrização de feridas.

O composto ou sal desta invenção provê adicionalmente umagente de diagnóstico para identificar indivíduos que tenham um defeito noreceptor de glucagon, como uma terapia para aumentar secreções de ácidogástrico, e reverter hipomotilidade intestinal devida à administração deglucagon. A invenção provê também um método para o tratamento dedistúrbios ou doenças, em que uma ação antagonista a glucagon é benéfica,compreendendo o método administrar a um indivíduo com necessidade domesmo de uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Em outromodo de realização da invenção, estes compostos são usados para apreparação de um medicamento para o tratamento de quaisquer condições edoenças mediadas por glucagon. Em outro modo de realização da invenção,estes compostos são usados para a preparação de um medicamento para otratamento de hiperglicemia. Em ainda outro modo de realização da invenção,estes compostos são usados para a preparação de um medicamento paraabaixar a glicose no sangue em um mamífero. Estes compostos são eficazespara baixar a glicose no sangue, tanto no estado de jejum como no estado pós-prandial. Em ainda outro modo de realização da invenção, estes compostossão usados para a preparação de uma composição farmacêutica para otratamento de IGT. Em um modo de realização adicional da invenção, estescompostos são usados para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de diabetes tipo 2. Em ainda um modo de realizaçãoadicional da invenção estes compostos são usados para a preparação de umacomposição farmacêutica para o atraso ou impedimento da progressão de IGTa diabetes tipo 2. Em ainda outro modo de realização da invenção estescompostos são usados para a preparação de uma composição farmacêuticapara o atraso ou impedimento da progressão de diabetes tipo 2 não insulino-dependente a diabetes tipo 2 que exige insulina. Em um modo de realizaçãoadicional da invenção estes compostos são usados para a preparação de umacomposição farmacêutica para o tratamento de diabetes tipo 1. Tal tratamentoé normalmente acompanhado por terapia de insulina. Em ainda um modo derealização adicional da invenção estes compostos são usados para apreparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de obesidade.Em ainda outro modo de realização adicional da invenção estes compostossão usados para a preparação de uma composição farmacêutica para otratamento de distúrbios do metabolismo de lipídeos. Em ainda outro modo derealização da invenção estes compostos são usados para a preparação de umacomposição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio de regulação deapetite ou consumo de energia. Em um modo de realização adicional dainvenção, o tratamento de um indivíduo com estes compostos é combinadocom dieta e /ou exercício.

Em outro aspeto da invenção estes compostos sãoadministrados em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas emquaisquer relações adequadas. Tais outras substâncias ativas podem, porexemplo, ser selecionadas entre antidiabéticos, agentes antiobesidade, agentesanti-hipertensivos, agentes para o tratamento de complicações resultantes deou associadas com diabetes e agentes para o tratamento de complicações edistúrbios resultantes de ou associados com obesidade. A listagem seguintemostra vários grupos de combinações. Será entendido que cada um dosagentes nomeados pode ser combinado com outros agentes nomeados paracriar combinações adicionais.

Assim, em um modo de realização adicional da invenção estescompostos podem ser administrados em combinação com um ou maisantidiabéticos.

Agentes antidiabéticos adequados incluem insulina, produtosanálogos e derivados de insulina como os divulgados em EP 792 290 (NovoNordisk A/S), por exemplo, EP 214 826 e EP 705 275 (Novo Nordisk A/S),por exemplo Asp insulina humana, US 5504188 (Eli Lilly), por exemplo,EP 368 187 (Aventis), por exemplo Lantus®, que são todos aqui incorporadospor referência, derivados de GLP-I e GLP-I como os divulgados em WO98/08871 (Novo Nordisk A/S), que é aqui incorporada por referência, bemcomo agentes hipoglicêmicos oralmente ativos.

Os agentes hipoglicêmicos oralmente ativos compreendempreferivelmente imidazolinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas,oxadiazolidinodionas, tiazolidinodionas, sensibilizadores de insulina,secretagogos de insulina, como glimepirida, inibidores de alfa-glucosidase,agentes que agem nos canais de potássio sensíveis a ATP das células betapancreáticas, por exemplo, abridores de canais de potássio como osdivulgados em WO 97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo NordiskA/S) que são aqui incorporadas por referência, ou mitiglinida, ou umbloqueador de canal de potássio, como BTS-67582, nateglinida, antagonistasde GLP-I, inibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidase-IV), inibidores dePTPase (proteína tirosina fosfatase), inibidores de enzimas hepáticasenvolvidas na estimulação de gliconeogênese e /ou glicogenólise,moduladores de captação de glicose, ativadores de glicoquinase (GK) comoos divulgados em WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, e WO 02/08209 (Hoffinan-LaRoche) ou os divulgados em WO 03/00262, WO 03/00267 e WO 03/15774(AstraZeneca), que são aqui incorporados por referência, inibidores de GSK-3(glicogênio sintase quinase-3),compostos modificadores do metabolismolipídico como agentes antilipidêmicos como inibidores de HMG CoA(estatinas), compostos para decréscimo da ingestão alimentar, ligantes dePPAR (Peroxisome proliferator-activated receptor-receptor ativado porproliferador de peroxissomos) incluindo os subtipos PPAR-alfa, PPAR-gamae PPAR-delta, e agonistas RXR (receptor do retinóide X), como ALRT-268,LG-1268 ou LG-1069.

Em outro modo de realização, estes compostos sãoadministrados em combinação com insulina ou um análogo ou derivado dainsulina, como Ns B29-tetradecanoila des (B30) insulina humana, Asps28insulina humana, Lys Pro insulina humana, Lantus®, ou uma preparaçãomista compreendendo um ou mais dos mesmos.

Em um modo de realização adicional da invenção estescompostos são administrados em combinação com uma sulfoniluréia comoglibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamidem, tolazamida,glimeprida, glicazida e gliburida.

Em outro modo de realização da invenção estes compostos sãoadministrados em combinação com uma biguanida, por exemplo,metforminaa.

Em ainda outro modo de realização da invenção estescompostos são administrados em combinação com uma meglitinida, porexemplo, repaglinida ou nateglinida.

Em ainda outro modo de realização da invenção estescompostos são administrados em combinação com um sensibilizador deinsulina tiazolidinodiona, por exemplo, troglitazona, ciglitazone, pioglitazona,rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-Ol l/Cl-1037 ou T174 ou os compostos divulgados em WO 97/41097, WO 97/41119, WO97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy'S Research Foundation),que são aqui incorporados por referência.Em ainda outro modo de realização da invenção estescompostos podem ser administrados em combinação com um sensibilizadorde insulina, por exemplo, como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501,AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR- H049020,LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 ou os compostos divulgadosem WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO00/63193 como ragaglitazar (NN 622 ou (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's ResearchFoundation) e WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445,WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), que são aqui incorporados porreferência.

Em um modo de realização adicional da invenção estescompostos são administrados em combinação com um inibidor de alfa-glucosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.

Em outro modo de realização da invenção estes compostos sãoadministrados em combinação com um agente que atua no canal de potássioATP - dependente das células beta pancreáticas, por exemplo, tolbutamida,glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida..

Em ainda outro modo de realização da invenção estescompostos podem ser administrados em combinação com nateglinida.

Em ainda outro modo de realização da invenção estescompostos são administrados em combinação com um agente antilipidêmicoou um agente anti-hiperlipidêmico, por exemplo, colestiramina, colestipol,clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, pitavastatina,rosuvastatin, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato ou atorvastina.

Em ainda outro modo de realização da invenção estescompostos são administrados em combinação com compostos paradecréscimo de ingestão alimentar.

Em outro modo de realização da invenção, estes compostossão administrados em combinação com mais de um dos compostos acimamencionados, por exemplo, em combinação com metformina e umasulfoniluréia como gliburida; uma sulfoniluréia e acarbose; nateglinida emetformina; repaglinida e metformina, acarbose e metformina; umasulfoniluréia, metformina e troglitazona; insulina e uma sulfoniluréia; insulinae metformina; insulina, metformina e uma sulfoniluréia; insulina etroglitazona; insulina e lovastatina; etc.

Em um modo de realização adicional da invenção estescompostos podem ser administrados em combinação com um ou mais agentesantiobesidade ou agentes reguladores de apetite.

Tais agentes podem ser selecionados no grupo que consiste deagonistas de CART (cocaine amphetamina regulated transcript-transcritoregulado por cocaína e anfetamina), antagonistas de NPY (neuropeptídeo Y),agonistas de MC4 (melanocortina 4), agonistas de MC3 (melanocortina 3),antagonistas de orexina, agonistas de TNF (tumor necrosis fator-fator denecrose de tumor), agonistas de CRF (corticotropin releasing factor - fator deliberação de corticotropina), antagonistas de CRF BP (corticotropin releasingfactor binding protein- proteína de ligação de fator de liberação decorticotropina), agonistas de urocortina, agonistas de beta 3 adrenérgico comoCL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 ou AZ-40140,agonistas de MSH (melanocyte-stimulating hormone - hormônio estimulantede melanócito), antagonistas de MCH (melanocyte- concentrating hormone -hormônio concentrador de melanócito), agonistas de CCK (cholecystokinin -colecistocinina), inibidores de recaptação de serotonina como fluoxetina,seroxat ou citalopram, inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina,compostos mistos de serotonina e noradrenérgicos, agonistas de 5HT(serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônio docrescimento, fatores de crescimento como prolactina ou lactogênioplacentário, compostos liberadores de hormônio do crescimento, agonistas deTRH (thyrotropin releasing hormone - hormônio liberador de tirotropina),moduladores de UCP 2 ou 3 (proteína desacopladora 2 ou 3), agonistas deleptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores delipase/amilase, moduladores de PPAR (receptor ativado por proliferador deperoxissomos), moduladores de RXR (receptor de retinóide X), agonistas deTR beta, inibidores de AGRP (Agouti related protein - proteína relacionada aAgouti), antagonistas de receptores H3 de histamina, antagonistas opióides(como naltrexona), exendin-4, GLP-I e fator neurotrófico ciliar (comoaxocina), antagonistas de receptores canabinóides por exemplo CB-I (comorimonabant). Em outro modo de realização o agente antiobesidade édexanfetamina ou anfetamina. Em outro modo de realização o agenteantiobesidade é leptina. Em outro modo de realização o agente antiobesidadeé fenfluramina ou exfenfluramina. Em ainda outro modo de realização oagente antiobesidade é sibutramina. Em um modo de realização adicional oagente antiobesidade é orlistat. Em outro modo de realização o agenteantiobesidade é mazindol ou fentermina. Em ainda outro modo de realizaçãoo agente antiobesidade é fendimetrazina, dietilpropion, fluoxetina, bupropion,topiramate ou ecopipam.

Além disso, estes compostos podem ser administrados emcombinação com um ou mais agentes anti-hipertensivos. Exemplos de agentesanti-hipertensivos são beta- bloqueadores como alprenolol, atenolol, timolol,pindolol, propranolol e metoprolol, inibidores de SCE ( enzima conversora deangiotensina) como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril,quinapril e ramipril, bloqueadores de canal de cálcio como nifedipina,felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem e verapamil, e alfa-bloqueadores como doxazosin, urapidil, prazosin e terazosin. Referênciasadicionais podem ser feitas a Remington: The Science e Practice of Pharmacy(Ciência e Prática de Farmácia), 19a Edição, Gennaro, Ed., Mack PublishingCo., Easton, PA, 1995.Os compostos desta invenção podem ser administrados emcombinação com Inibidores de FAS.

Os compostos desta invenção podem também seradministrados em combinação com desacopladores químicos, inibidores delipase sensível a hormônio, imidazolinas, inibidores de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase, ativador de lipoproteína lipase, ativadores deAMPK, fármacos imunosupressivos, nicotinamida, ASIS, anti-andrógenos ouinibidores de carboxipeptidase.

Deve ser entendido que em qualquer combinação adequadados compostos desta invenção com dieta e /ou exercício, um ou mais doscompostos acima mencionados são considerados dentro do escopo destainvenção.

Termos gerais usados na descrição detalhada de compostos,composições, e métodos aqui descritos, têm seus significados usuais. Nestepedido de patente os termos seguintes têm os significados indicados:

"GLP-1" significa peptídeo similar a glucagon 1 (glucagon-Iike peptide 1). O termo "receptor de glucagon" significa um ou maisreceptores que interagem especificamente com glucagon para resultar em umsinal biológico. O termo " receptor de GLP-I " significa um ou maisreceptores que interagem especificamente com GLP-I para resultar em umsinal biológico.

O termo " antagonista de receptor de glucagon " significa umcomposto desta invenção com a capacidade de bloquear a produção de cAMPem resposta a glucagon. O termo " agonista inverso de receptor de glucagon 11significa um composto desta invenção com a capacidade de inibir a atividadeconstitutiva de receptor de glucagon. O termo antagonista ou agonista inverso"seletivo" significa um composto que tem maior afinidade pelo receptor deglucagon do que pelo receptor de GLP-I.

Nas fórmulas gerais do presente documento, os termosquímicos gerais têm seus significados usuais. Por exemplo:

"Halogênio" ou "halo" significa fluoro, cloro, bromo e iodo.

O termo "alquila," salvo indicação em contrário, refere-se agrupos alquila de um número designado de átomos de carbono comconfiguração reta ou ramificada saturada.

Quando aqui usado, "(C1-C3) alquila" são alquilas de um a trêsátomos de carbono, como metila, etila, propila, n-propila, isopropila, esimilares e formas ramificadas ou isoméricas das mesmas, que podemopcionalmente ser substituídas com 1 a 3 halogênios como mostrado nosmodos de realização aqui citados. "(C1-C6) alquila" são alquilas de um a seisátomos de carbono como metila, etila, propila, n-propila, isopropila, n-butila,isobutila, s-butila e t-butila, pentila, isopentila, hexila, e similares, e formasramificadas ou isoméricas das mesmas, que podem opcionalmente sersubstituídas com 1 a 3 halogênios como mostrado nos modos de realizaçãoaqui citados. "(C1-C8) alquila" são alquilas de um a oito átomos de carbono,como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, e similares, eformas ramificadas ou isoméricas das mesmas, que podem opcionalmente sersubstituídas com 1 a 3 halogênios como mostrado nos modos de realizaçãoaqui citados.

O termo "(C3-C7) cicloalquila" refere-se a um carbociclosaturado ou parcialmente saturado contendo um ou mais anéis de 3 a 7 átomosde carbono. Exemplos de (C3-C7) cicloalquilas incluem, mas não sãolimitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.

O termo "(C3-C6) cicloalquila" refere-se a um anel carbocíclico saturado de 3a 6 átomos de carbono. Exemplos de (C3-C6) cicloalquila incluem, mas nãosão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclo-hexila.

O termo "(C1-C3) alcóxi" representa um grupo alquila de um atrês átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio, comometóxi, etóxi, propóxi, e similares. O termo "(C1-C6) alcóxi" representa umgrupo alquila de um a seis átomos de carbono ligados através de uma ponte deoxigênio, como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t- butóxi, pentóxi,e similares. O termo "(C1-C7) alcóxi" representa um grupo alquila de um asete átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio, comometóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, pentóxi, e similares, quepode ser opcionalmente substituído com três halogênios como mostrado nosmodos de realização aqui citados.

O termo "(C2-C7) alquenila" representa uma cadeiahidrocarbônica de dois a sete átomos de carbono de configuração reta ouramificada tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, emqualquer ponto ao longo da cadeia, como etenila, propenila, butenila,pentenila, vinila, alquila, 2-butenila e similares, que pode opcionalmente sersubstituída com 1 a 3 halogênios como mostrado nos modos de realizaçãoaqui citados.

Os termos "opcionalmente substituídos" ou " substituintesopcionais" quando aqui usados, significam que os grupos em questão são ounão substituídos ou substituídos com um ou mais dos substituintesespecificados. Quando os grupos em questão são substituídos com mais de umsubstituinte, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Além disso,quando forem usados os termos "independentemente," "sãoindependentemente" e "independentemente selecionados entre" deve serentendido que os grupos em questão podem ser iguais ou diferentes. Certosdos termos aqui definidos podem ocorrer mais de uma vez nas fórmulasestruturais, e em tal ocorrência cada termo será definido independentementedo outro.

O termo "indivíduo" inclui animais humanos e não-humanoscomo animais domésticos (cães, gatos e similares) e animais de criação.Animais de criação são animais criados para produção de alimentos.Ruminantes como vacas, touros, vitelas, novilhos, carneiros, búfalos, bisões,bodes e antílopes são exemplos de animais de criação. Outros exemplosincluem porcos e aves como galinhas, patos, perus e gansos. Ainda outrosexemplos de animais de criação incluem peixes, moluscos e crustáceoscriados em aqüicultura. Estão também incluídos animais exóticos usados naprodução de alimentos como jacarés, búfalos da índia (water buffalo) e avesratitas (por exemplo, emas ou avestruzes). O indivíduo a ser tratado épreferivelmente um mamífero, em particular um ser humano.

O termo "uma resposta celular mediada por receptor deglucagon" inclui respostas variadas de células de mamíferos a estimulação porglucagon ou atividade de receptor de glucagon. Por exemplo, "respostascelulares mediadas por receptor de glucagon" incluem, mas não são limitadasa, liberação de glicose do fígado, ou de outras células, em resposta aestimulação por glucagon ou atividade de receptor de glucagon. Umespecialista comum da técnica pode prontamente identificar outras respostascelulares mediadas por atividade de receptor de glucagon, por exemplo,observando uma mudança no ponto final da resposta celular após contato dacélula com uma dose eficaz de glucagon.

O termos "tratamento", "tratando" e "tratar", quando aquiusados, incluem seus significados geralmente aceitos, i.e., o controle ecuidado de um indivíduo para o fim de prevenir, evitar, restringir, aliviar,melhorar, moderar, parar, retardar, ou reverter a progressão ou severidade deuma doença, distúrbio, ou condição patológica, aqui descrita, incluindo amitigação ou alívio de sintomas ou complicações, ou a cura ou eliminação dadoença, distúrbio, ou condição.

"Composição" significa uma composição farmacêutica etenciona incluir um produto farmacêutico compreendendo o(s) ingrediente(s)ativo(s), incluindo composto(s) de Fórmula I, e o(s) ingrediente(s) inerte(s)que forma(m) o carreador. Assim, as composições farmacêuticas destainvenção englobam qualquer composição feita pela mistura de um compostodesta invenção com um carreador farmaceuticamente aceitável.

O termo "solvente adequado" refere-se a qualquer solvente, oumistura de solventes, inerte em relação à reação em curso que solubilizasuficientemente os reagentes para formar um meio no qual a reação desejada éefetuada.

O termo "forma de dosagem unitária" significa unidadesfisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduoshumanos e animais não humanos, contendo cada unidade uma quantidadepredeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêuticodesejado, em associação com um carreador farmacêutico adequado.

Os compostos desta invenção podem ser quirais, e deve serentendido que quaisquer enanciômeros, quer sejam puros, parcialmentepurificados ou misturas racêmicas, são incluídos no escopo da invenção.Além disso, quando uma ligação dupla ou um sistema em anel total ouparcialmente saturado ou mais de um centro de assimetria ou uma ligaçãocom rotação restrita está presente na molécula podem ser formadosdiastereoisômeros. Deve ser entendido que quaisquer diastereoisômeros,separados, puros ou parcialmente purificados ou misturas dos mesmos sãoincluídos no escopo da invenção. Além disso, alguns dos compostos destainvenção podem existir em diferentes formas tautoméricas e deve serentendido que quaisquer formas tautoméricas, que os compostos possamformar, são incluídas no escopo desta invenção. A invenção incluitautômeros, enanciômeros e outros estereoisômeros dos compostos defórmula I. Tais variações são contempladas como estando dentro do escopo dainvenção.

Os compostos de fórmula I, quando existindo como umamistura diastereoisomérica, podem ser separados em paresdiastereoisoméricos de enanciômeros por, por exemplo, cristalizaçãofracionada a partir de um solvente adequado, por exemplo, metanol ou acetatode etila ou uma mistura dos mesmos. O par de enanciômeros assim obtidopode ser separado em estereoisômeros individuais por meios convencionais,por exemplo, pelo uso de um ácido opticamente ativo como agente deresolução. Alternativamente, qualquer enanciômero de um composto defórmula I pode ser obtido por síntese estereospecífica usando materiais departida opticamente puros ou reagentes de configuração conhecida ou atravésde síntese enanciosseletiva.

O termo "enriquecimento enanciomérico" quando aqui usadorefere-se ao aumento na quantidade de um enanciômero quando comparadocom o outro. Um método conveniente para expressar o enriquecimentoenanciomérico alcançado é o conceito de excesso enanciomérico, ou "ee," queé determinado pela seguinte equação:

ee = (El - E2) X 100 /(El + E2)

em que El é a quantidade do primeiro enanciômero e E2 é aquantidade do segundo enanciômero. Assim, se a relação inicial entre os doisenanciômeros é 50:50, como no caso de uma mistura racêmica, e umenriquecimento enanciomérico suficiente para produzir uma relação final de70:30 é atingida,o ee em relação ao primeiro enanciômero é 40%. Entretanto,se a i relação final é 90: 10, o ee em relação ao primeiro enanciômero é 80%.Um ee superior a 90% é preferido, um ee superior a 95% é mais preferido eum ee superior a 99% é o de máxima preferência. Enriquecimentoenanciomérico é prontamente determinado por um especialista comum datécnica usando técnicas apropriadas e procedimentos, como cromatografia agás ou líquida de alto desempenho com uma coluna quiral. Escolha da colunaquiral apropriada, eluente e condições necessárias para efetuar separação dopar enanciomérico são conhecimentos usuais para um especialista comum datécnica. Adicionalmente, os estereoisômeros e enanciômeros específicos decompostos de fórmula I, podem ser preparados por um especialista comum datécnica usando técnicas e processos bem conhecidos, como os divulgados porJ. Jacques, et ah, "Enantiomers, Racemates, e Resolutions (Enantiômeros,Racematos e Resoluções)" John Wiley e Sons, Inc., 1981, e E.L. Eliel e S.H.Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds (Estereoquímica deCompostos Orgânicos)," (Wiley-Interscience 1994), e Pedido de patenteeuropéia No. EP-A-838448, publicado em 29 de abril de 1998. Exemplos deresoluções incluem técnicas de recristalização ou cromatografia quiral. Salvoindicação em contrário, um composto indicado para ser o "isômero 1" será oprimeiro isômero eluído da coluna de separação quiral e "isômero 2" será osegundo. Em geral, o termo "farmacêutico" quando usado como um adjetivosignifica substancialmente não tóxico para organismos vivos. Por exemplo, otermo "sal farmacêutico " quando aqui usado, refere-se a sais dos compostosde fórmula I, que são substancialmente não tóxicos para organismos vivos.Esta invenção também abrange sais farmaceuticamente aceitáveis destescompostos. Sais farmaceuticamente aceitáveis e métodos comuns parapreparar os mesmos são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, P.Stahl, et al., "Handbook Of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, andUse," (Manual de Sais Farmacêuticos: Propriedades, Seleção eUso)(VCHA/Wiley- VCH, 2002); Berge, S.M, Bighley, L.D., e Monkhouse,D.C., "Pharmaceutical Salts," (Sais Farmacêuticos) J. Pharm. Sci., 66:\, 1977.

A invenção também abrange pró-fármacos destes compostos,que quando administrados sofrem conversão química por processosmetabólicos antes de se tornar substâncias farmacologicamente ativas. Emgeral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos emconsideração, que são prontamente conversíveis in vivo nos compostos destainvenção. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação dederivados adequados de pró-fármacos são descritos, por exemplo em "Designof Prodrugs (Projeto de pró-fármacos)", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Os compostos de fórmula I, podem ser preparados por umespecialista comum da técnica seguindo uma variedade de procedimentos,alguns dos quais estão ilustrados nos procedimentos e esquemas mostradosabaixo. A ordem particular de estágios necessários para produzir oscompostos de fórmula I é dependente do composto específico a sersintetizado, do composto de partida, e da confiabilidade relativa das porçõessubstituídas. Os reagentes ou materiais de partida estão prontamentedisponíveis para um especialista da técnica, e se não estiverem disponíveiscomercialmente, podem ser prontamente sintetizados por um especialistacomum da técnica seguindo procedimentos padronizados comumenteempregados na técnica, juntamente com os procedimentos e esquemasvariados mostrados abaixo.

Os seguintes Esquemas, Preparações, Exemplos eProcedimentos são providos para melhor elucidar a prática desta invenção enão deve ser interpretada de maneira alguma como limitante do escopo damesma, Os especialistas da técnica reconhecerão que modificações variadaspodem ser feitas sem abandonar o espírito e escopo da invenção. Todas aspublicações mencionadas na especificação são indicativas do nível dosespecialistas da técnica à qual pertence esta invenção.

O tempo ótimo para realizar as reações dos Esquemas,Preparações, Exemplos e Procedimentos pode ser determinado monitorando oprogresso da reação via técnicas cromatográficas convencionais. Além disso,é preferido conduzir as reações da invenção sob uma atmosfera de gás inerte,como, por exemplo, argônio, ou, particularmente, nitrogênio. Escolha desolvente geralmente não é crítica desde que o solvente empregado seja inerteem relação à reação em curso e solubilize suficientemente os reagentes pararealização da reação desejada. Os compostos são preferivelmente isolados epurificados antes de seu uso em reações subseqüentes. Alguns compostospodem cristalizar da solução de reação durante sua formação e serem entãocoletados por filtração, ou o solvente da reação pode ser removido porextração, evaporação, ou decantação. Os intermediários e produtos finais deFórmula I podem ser adicionalmente purificados, se desejado por técnicascomuns como recristalização ou cromatografia sobre suportes sólidos comosílica gel ou alumina.

Um especialista entenderá que nem todos os substituintes sãocompatíveis com todas as condições de reação. Estes compostos podem serprotegidos ou modificados em um ponto conveniente da síntese, por métodosbem conhecidos na técnica.

Os termos e abreviações usados nos presentes Esquemas,Preparações, Exemplos e Procedimentos têm seus significados normais salvoindicação em contrário. Por exemplo, quando aqui usado, os termos seguintestêm os significados indicados: "psi" refere-se a libras peso por polegadaquadrada; "min" refere-se a minutos; "h" ou "hr" refere-se a horas; "TLC"refere-se a cromatografia de camada fina; "HPLC" refere-se a cromatografialíquida de alto desempenho; "Rf' refere-se a fator de retenção; "Rt" refere-sea tempo de retenção; "delta"refere-se a partes por milhão abaixo detetrametilsilano; "MS" refere-se a espectrometria de massa; "MS(ES)" refere-se espectrometria de massa com ionização por electropulverização, "UV"refere-se a espectrometria ultravioleta; "1H RMN" refere-se a espectrometriapor ressonância nuclear magnética de próton. Adicionalmente; "RT" refere-seà temperatura ambiente; "DEAD" refere-se a dietilazodicarboxilato; "PPh3"refere-se a trifenilfosfina, "ADDP" refere-se a 1,1-(azodicarbonil)dipiperidina; "PBu3" refere-se a tributilfosfina; "OTF" refere-se a triflato; "LAH" refere-se a hidreto de lítio e alumínio; "DIBAL-H" refere-se a hidreto de diisobutilalumínio; "KOtBu" refere-se a t- butóxido depotássio; "THF" refere-se a tetraidrofurano; "TBP" refere-se a tributilfosfina;"EDCI" refere-se a cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiamida;"DMAP" refere-se a dimetilaminopiridina; "HNMe(OMe)" refere-se aN,N,dimetil-hidroxiamina; "CDMT" refere-se a 2-cloro-4,6-dimetóxi-[l,3,5]triazina; "NMM" refere-se a N-metil morfolina, "DCM" refere-se adiclorometano, "DMSO" refere-se a dimetilsulfóxido; "ET3N" refere-se atrietilamina; "DMF" refere-se a dimetilformamida; "PBr3" refere-se atribrometo de fósforo; "Et" na fórmula refere-se a etila, por exemplo Et20refere-se a dietiléter, e EtOAc refere-se a etilacetato; "PyBOP" refere-se ahexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino- fosfônio; "Me" refere-se a metilacomo em MeOH que é metanol; "Pd/C" refere-se a 10% paládio sobrecarbono. Salvo indicação em contrário, isômero 1 refere-se ao primeiroisômero a ser eluído em uma separação quiral e isômero 2 refere-se aosegundo isômero a ser eluído em uma separação quiral.

ESQUEMAS GERAIS

Todos os compostos desta invenção podem ser preparadosquimicamente, por exemplo, seguindo as rotas de síntese mostradas nosEsquemas e /ou Preparações e Exemplos abaixo.Entretanto a discussãoseguinte não tenciona limitar o escopo desta invenção de maneira alguma. Porexemplo, os estágios específicos de síntese para cada uma das rotas descritaspodem ser combinados de diferentes maneiras ou em conjunção com estágiosde diferentes esquemas, para preparar compostos adicionais de fórmula I.

Esquema I

<formula>formula see original document page 33</formula>

No Esquema I, Estágio A, um 4-halofenol de fórmula (1), (X =I ou Br) é acoplado com o ácido fenil borônico de fórmula (2), usando umareação Suzuki para prover um bifenil hidróxi de fórmula (3). Seráreconhecido por um especialista da técnica que tais acoplamentos Suzukiusando haletos de arila e ácidos fenil borônicos podem ser efetuados usandouma ampla variedade de condições de reação. Condições preferidas usamoxidi-2,1- fenileno)bis(difenilfosfina) na presença de acetato de paládio efluoreto de potássio, em um solvente inerte, como tetraidrofurano. A reação éaquecida a uma temperatura de 50 0C até a temperatura de refluxo do solventedurante cerca de 4 a 48 horas sob nitrogênio.

Outro conjunto de condições preferidas usatetracis(trifenilfosfina)paládio com fluoreto de potássio sob nitrogênio. Areação procede em um solvente inerte como tolueno ou benzeno e água emuma temperatura de 40 0C até a temperatura de refluxo da reação durantecerca de 4 to 48 horas

Esquema II

<formula>formula see original document page 34</formula>

No Esquema II, Estágio A, um éster metílico de ácido 4-formilbenzóico de fórmula (4) é reagido com um reagente Grignard (X = Br ou Cl)para formar um álcool secundário de fórmula (5), em que, por exemplo, R3 écomo definido acima.

No Esquema II, Estágio B, um álcool secundário de fórmula(5) é acoplado em condições de reação Mitsinobu com um fenol de fórmula(1), para formar um éter de fórmula (6). Sistemas redox comuns, conhecidospelos especialistas da técnica, como dietil azodicarboxilato(DEAD)/trifenilfosfina, N5NjNl5Nl-Ietrametilazodicarboxamida (TMAD) /tributilfosfina ou I5I '-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP)/tributilfosfina sãousados para efetuar a transformação, com o último sendo o sistema redoxpreferido. A reação é feita em temperatura de O a 50 0C durante um período de4 a 48 horas em um solvente inerte como tetraidrofurano, tolueno, benzeno,ou dioxano sendo o solvente preferido uma mistura de tetraidrofurano etolueno.

No Esquema II5 Estágio C, um 4-halofenil éter de fórmula (6),(X = I ou Br) é acoplado com um ácido fenil borônico fórmula (1) em umareação Suzuki para prover o bifenil éter de fórmula (7), usando condiçõesdescritas para Esquema I, Estágio A.

Alternativamente, no Esquema II, Estágio D, uma bifenilhidroxila de fórmula (3) é acoplada usando condições Mitsinobu descritas noEsquema II, Estágio B para formar um bifenil éter de fórmula (7).

No Esquema II, Estágio Ε, o éster metílico de ácido benzóicode fórmula (7) é hidrolisado em um ácido benzóico de fórmula (8). O éster éhidrolisado em um solvente apropriado solúvel em água como etanol,metanol, dioxano, ou tetraidrofurano, com tetraidrofurano sendo preferido. Oéster é tratado com uma base inorgânica como hidróxido de potássio ou sódio,com hidróxido de sódio sendo preferido, em temperatura ambiente até atemperatura de refluxo do solvente durante 2 a 48 horas. O ácido benzóico defórmula (11) é isolado por neutralização com ácido clorídrico seguida portécnicas extrativas comuns.

Esquema III<formula>formula see original document page 36</formula>

No Esquema III, Estágio A, um ácido benzóico de fórmula (9)é acilado para formar uma amida de fórmula (10). Será reconhecido por umespecialista da técnica que existem numerosas condições para formação deligação amida entre um ácido carboxílico e uma amina. Tais métodos podemser encontrados no texto de R.C. Larock em "Comprehensive OrganicTransformations", VCH Publishers, 1989, p. 972 - 976. As condiçõespreferidas usam uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina(DMAP), cloridrato de l,[3-(dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimida (EDCI)e uma base orgânica como diisopropiletilamina ou trietilamina em umsolvente inerte como diclorometano ou tetraidrofurano. O éster ativo é tratadocom cloridrato de aminoacetonitrila em temperatura entre °C e a temperaturade refluxo do solvente, mas preferivelmente em temperatura ambiente,durante cerca de 4 a 48 horas.

Alternativamente, no Esquema III, Estágio A, outro conjuntode condições preferidas usa 2- cloro-4,6-dimetóxi- 1,3,5-triazina para formaro éster ativo na presença de uma base orgânica como N-metil morfolina emum solvente inerte como tetraidrofurano. O éster ativo é tratado comcloridrato de aminoacetonitrila a 0 a 50 °C durante 4 a 48 horas para formar aamida de fórmula (10).

No Esquema III, Estágio B, uma amida de fórmula (10) éciclizada em um tetrazol de fórmula (11). Será reconhecido pelo especialistaque reagentes úteis for formar tetrazóis a partir de nitrilas incluemazidotrimetilsilano, azidotributilestanho, e azida de sódio. As condiçõespreferidas usam azida de sódio na presença de um cloridrato de alquilaminacomo cloridrato de trietilamina ou diisopropiletilamina em um solvente inertecomo tolueno, benzeno, dimetilformamida, tetraidrofurano, ou dioxano. Ascondições preferidas usam tolueno em uma temperatura de 40 0C até atemperatura de refluxo do solvente durante um período de 4 a 48 horas. Oproduto é isolado por acidificação com ácido clorídrico aquoso e extração emsolvente orgânico apropriado, como acetato de etila.

No Esquema III, Estágio C, um ácido benzóico de fórmula (9)é acilado com H-tetrazol- 5-amina para formar a tetrazolilbenzamida defórmula (12), usando condições como descritas para Esquema III, Estágio A.PREPARAÇÕES E EXEMPLOS

Os exemplos aqui fornecidos são ilustrados da invenção aquireivindicada e não pretendem limitar o escopo da mesma de qualquer forma.Nomes das preparações e exemplos são derivados usando ChemDraw.

Espectros 1H RMN são registrados em um espectrômetroVarian 400 MHz em temperatura ambiente. Dados são reportados como aseguir: deslocamento químico em ppm tendo tetrametilsilano como padrãointerno de referência na escala multiplicidade (b = amplo), s = singleto, d =dupleto, t = tripleto, q = quarteto, qn = quinteto em = multipleto), integração,constante de acoplamento (Hz) e atribuição. 1H-RMN indica que um espectroRMN satisfatório foi obtido para o composto descrito. Dados espectrais demassa monoisotópica são obtidos em um instrumento quadrupolo únicoAgilent G1956B MSD usando ionização electropulverização (ESI ou ES).Cromatografia analítica de camada fina é realizada em placas com EMReagent 0,25 mm sílica gel 60-F. Visualização é obtida com luz UV. Todosos exemplos são racêmicos a não ser que indicado o contrário.Preparação 1

2,6-Dimetil-4'-(trifuorometil)bifenil-4-ol

4-Bromo-3,5-dimetilfenol (115,00 g, 571,96 mmol), ácido 4-(trifluorometil)fenil borônico (130,36 g, 686,35 mmol), (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) (126,00 g, 233,96 mmol), fluoreto de potássio(99,69 g, 1,72 mol), e Pd(OAc)2 (25,68 g, 114,39 mmol) são adicionados atetraidrofiirano borbulhado com nitrogênio ( (3,0 L) e aquecidos até refluxo.

0 consumo do material de partida, 4-bromo-3,5-dimetilfenol, é monitoradopor GC. Refluxo é mantido até que o 4-bromo-3,5-dimetilfenol tenha sidoconsumido o que geralmente se completa após 18 h. Após a finalização dareação, a batelada é resfriada a aproximadamente 25°C. A mistura bruta dereação é absorvida em sílica (-500 g) e eluída sobre sílica (1,5 kg) comacetato de etila a 10% em heptano para obter o produto como um sólido(132,9 g, 87,3%). O produto é cristalizado a partir de heptano (23 L/kg) eisopropanol (0,4 L/kg) para fornecer o composto do título (119,5 g; 78,5% derendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ES): 265,21 [M-I]". ΉRMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,68 (d, 2 H), 7,26 (d, 2 H), 6,62 (s, 2 H), 4,73 (s,

1 H), 1,97 (s, 6 H).

Preparação 2

4,-t-ButiI-2,6-dimetiIbifenil-4-oI

Preparar o composto do título seguindo essencialmente oprocedimento descrito na Preparação 1, usando ácido 4-t-butilfenilborônico.1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,43 (d, 2 H), 7,06 (d, 2 H), 6,61 (s, 2 H), 4,85(s, 1 H), 2,02 (s, 6 H), 1,38 (s, 9 H).

Preparação 3

4-(l-hidróxi-3-metilbutiI)benzoato de metila

Em um reator de 22 L metil-4-formilbenzoato (500 g) édissolvido em THF (5 L). A solução é resfriada a - 40°C, e brometo deisobutilmagnésio (2,0 M em Et2O, 1,67 L) é acrescentado por meio de umfunil de adição, mantendo a temperatura interna inferior a -20°C. A reação éseguida por HPLC e quando a quantidade de metil-4-formilbenzoato é inferiora 1%, a reação é extinta com MeOH (148 mL) enquanto a temperatura internaé mantida abaixo de 2°C. A mistura de reação recebe HCl 5 M (700 mL)enquanto se mantém a temperatura interna abaixo de 10°C. Transferir amistura bifásica resultante para um [ ] de 12 L com válvula de fundo,enxaguando com 300 mL de heptano. As camadas resultantes são separadas ea camada orgânica é lavada com HCl 1 M (500 mL). As camadas aquosas sãocombinadas e extraídas com t-butil metil éter (500 mL). Os extratos orgânicoscombinados são concentrados em vácuo. O resíduo resultante é diluído comheptano (800 mL) e concentrado em vácuo para secar o materialazeotropicamente. O óleo resultante é purificado por cromatografia com sílicagel para fornecer 246,3 g (37%) do carbonol desejado como um óleo amareloque se solidifica ao ficar na geladeira se transformando em um sólido cerosobranco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,0 (d, 2 H), 7,4 (d, 2 H), 4,8 (dd, 1H), 3,9 (s, 3 H), 1,85 (s, 1 H), 1,71 (m, 2 H), 1,48 (m, 1 H), 0,95 (d, 6 H).Preparação 4

4-(l-hidróxi-3-metilbutil)benzoato de metila, Isômero 1

4-(l-hidróxi-3-metilbutil)benzoato de metila racêmico (68 g) éseparado nos enanciômeros (R) e (S) usando uma coluna preparatóriaChiralcel OD-H e eluindo com 1- propanol/heptano (10:90). O primeiroisômero a eluir é concentrado para fornecer 34,7 g com uma pureza de 96%ee.

Preparação 5

Ester de metila de ácido 4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifIuorometil-bifenil-4-ilóxi)-3-metil-butiI]-benzóico

4-(l -hidróxi- 3 -metilbutil) benzoato de metila (44,00 g,197,94 mmol) é dissolvido em tolueno (1,12 L) e a temperatura da batelada éajustada a 0°C. Dipiperidina de ácido azodicarboxílico sólida (74,92 g, 296,92mmol) é adicionada à solução de reação. Tri-n- butilfosfina (78,0 mL, 296,92mmol) é acrescentada, em gotas, à solução de reação mantendo umatemperatura de batelada de 0°C. 2,6-Dimetil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-ol(65,92 g, 237,53 mmol), dissolvida em tolueno (1 L), é acrescentado, emgotas, à reação mantendo a temperatura da batelada em 0°C. A mistura dereação é aquecida a 25°C e agitada por, aproximadamente, 16 h. A reação éanalisada por TLC com EtOAc a 30 % em hexanos. Rf do produto =0,63, rfdo carbinol =0,34, e rf da biarila = 0,39. A reação continua até que nenhum 4-(l-hidróxi-3-metilbutil) benzoato de metila seja observado por TLC. Ao secompletar a reação, o solvente é removido por destilação a vácuo esubstituído com hexano. A mistura é cromatografada usando sílica e é eluídacom óleo viscoso em pressão reduzida a 45°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-

J6): δ 7,92 (d, 2 H), 7,72 (d, 2 H), 7,55 (d, 2 H), 7,29 (d, 2 H), 6,68 (s, 2 H),544 (dd, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 1,83 (m, 1 H), 1,82 (s, 6 H), 1,75 (m, 1 H), 1,52(m, 1 H), 0,94 (dd, 6 H).

Exemplo 1

4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-3,3-dimetil-butil]-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, Isômero

<formula>formula see original document page 40</formula>

Etapa A. Ester de metila de ácido 4-(l-Hidróxi-3,3-dimetil-butil)benzóico

Magnésio (5,2 g, 199 mmol) é suspenso em THF anidro (60mL) sob nitrogênio. Um pequeno cristal de iodo é adicionado. l-Bromo-2,2-dimetilpropano (25 g, 165 mmol) é dissolvido em THF anidro (90 mL) e umaporção da solução é adicionada ao magnésio. A mistura é aquecida àtemperatura de refluxo para iniciar a reação. O resto da solução de brometo é acrescentada em gotas. Após a finalização da adição a mistura é refluxada por4 h. O reagente de Grignard é deixado esfriar a temperatura ambiente e éadicionado em gotas a uma solução de metil-4-formilbenzoato (15 g, 91,5mmol) em THF que tinha sido resfriada em um banho de gelo. Após afinalização da adição a solução resultante é agitada em temperatura ambientepor 2 h. A reação é extinta com MeOH, processada e concentrada parafornecer 8,07 g (37%) do composto do título como um óleo amarelo. 1H RMN.

Etapa B. Éster de metila de ácido 4-[l-(4-Bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-3,3-dimetil-butil]-benzóico, Isômero 1 e Isômero 2

<formula>formula see original document page 41</formula>

Ester de metila de ácido 4-(l-Hidróxi-3,3-dimetil-butil)benzóico (2,00 g, 8,47 mmol) é agitado em THF/tolueno e 1,1-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) (3,21 g, 12,71 mmol) é acrescentado auma temperatura de 0 - 5°C, seguindo-se adição de tri-n-butilfosfina (3,2 mL,12,71 mmol) e 4-bromo-2,6-dimetilfenol (2,04 g, 10,17 mmol). A reação édeixada aquecer a temperatura ambiente com agitação por 24 a 48 h. Amistura de reação é carregada em sílica gel, e eluída com hexanos usando umgradiente de 0 - 100 % de acetato de etila. Após cromatografia o sólidoresultante é lavado com MeOH e filtrado para fornecer 1,74 g (49%) docomposto do título como um sólido branco. Os enanciômeros são separadospor cromatografia quiral usando as seguintes condições: coluna: Chiralcel OJ-H, 4,6 χ 150 mm; eluente: 100% MeOH; vazão: 0,6 ml/min; UV: 250 nm.Obtido 862 mg de Isômero 1, ee > 95% e 802 mg de Isômero 2, ee > 95%.

Etapa C. Ester de metila de ácido 4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifeniI-4-ilóxi)-3,3-dimetil-butil]- benzóico, Isômero 1

<formula>formula see original document page 41</formula>

Ester de metila de ácido 4-[l-(4-Bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-3,3-dimetil-butil]-benzóico, isômero 1 (440 mg, 1,05 mmol), ácido 4-(trifluorometil)fenilborônico (403 mg, 2,1 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) (121 mg, 0,105 mmol) e fluoreto de potássio (183 mg, 3,15 mmol)são misturados em tolueno/água (20 mL/ 5 mL) e purgados com nitrogênio. Amistura é refluxada por 16 h, carregada diretamente em sílica gel e purificadapor cromatografia de coluna para fornecer 550 mg do composto do título. 1HRMN.

Etapa D. Ácido 4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-3,3-dimetil-butil]- benzóico, Isômero 1

Éster de metila de ácido 4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-3,3-dimetil-butil]-benzóico, Isômero 1 (550 mg) é dissolvidoem MeOH (10 mL) e tratado com NaOH (2 mL). A reação é agitada emtemperatura ambiente por 4 h, acidificada com HCl 5N e extraída com acetatode etila. A porção orgânica combinada é seca e concentrada para fornecer 440mg do composto do título. 1H RMN.

Etapa E. N-Cianometil-4-[l-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-3,3- dimetil-butilj-benzamida, Isômero 1

Ácido 4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-3,3-dimetil-butil]-benzóico, isômero 1 (220 mg, 0,47 mmol) é misturado comdiclorometano (5 mL).

Trietilamina (0,20 mL, 1,4 mmol), DMAP (5 mg), cloridratode aminoacetonitrila (65 mg, 0,70 mmol), e EDCI (270 mg, 1,4 mmol) sãoadicionados e a reação agitada a temperatura ambiente por 24 - 48 h. Amistura de reação é carregada a uma coluna de sílica gel e eluída com hexanosusando um gradiente de 0 - 100 % de acetato de etila para fornecer 160 mg(68%) do composto do título.

Etapa F. 4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometiI-bifenil-4-ilóxi)-3,3-dimetil-butil]- N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, Isômero 1

N-Cianometil-4-[l-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-3,3-dimetil- butil]-benzamida (160 mg, 0,32 mmol) é dissolvida emtolueno (20 mL). Cloridrato de trietilamina (132 mg, 0,96 mmol) éacrescentado seguido por azida de sódio (62 mg, 0,96 mmol), a mistura dereação sendo, então refluxada por 24 h. A mistura é deixada esfriar atétemperatura ambiente, sendo despejada em água e ajustada a um pH=3 comHCl aquoso. O produto é extraído em acetato de etila, seco, e concentradopara fornecer 145 mg (82%) do composto do título. MS (ES): 552,2 [M+l]+,550,2 [M-1]-

Exemplo 2

4-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil]-bifenil-4-ilóxi)-33-dimetil-butil]-N-(1H- tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, Isômero 2

<formula>formula see original document page 43</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos descritos no Exemplo 1, Etapas CaF, partindo de éster demetila de ácido 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-3,3- dimetil-butil]-benzóico, Isômero 2, isolado no Exemplo 1, Etapa B. MS (ES): 552,2 [M+1]+, 550,2 [M-1]-

Exemplo 3

4-[1-(-4,-Isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-3,3-dimetil-butil]-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, Isômero 1

<formula>formula see original document page 43</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos descritos no Exemplo 1, partindo de éster de metila de ácido 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-3,3-dimetil-butil]- benzóico, Isômero 1,isolado no Exemplo 1, Etapa B e usando ácido. 4- isopropilfenilborônico naEtapa C. MS (ES): 526,5 [M+l]+, 524,3 [M-l]-

Exemplo 4

4-[l-(-4,-IsopropiI-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-33-dimetil-butil]-A^-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, Isômero 2<formula>formula see original document page 44</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos descritos no Exemplo 1, partindo de éster de metila de ácido 4-[l-(4-bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-3,3-dimetil-butil]- benzóico, Isômero 2,isolado no Exemplo 1, Etapa B e usando ácido. 4- isopropilfenilborônico naEtapa C. MS (ES): 524,3 [M-l].

Exemplo 5

4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iIóxi)-2-metiI-propil]-7V-(lJy-tetrazol-5-ilmetiI)-benzamida, Isômero 1

<formula>formula see original document page 44</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos descritos no Exemplo 1, Etapas AaF5 partindo de cloreto deisopropilmagnésio na etapa A. Na etapa B éster de metila de ácido 4-[l-(4-bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propil]- benzóico, racêmico é separado porcromatografia quiral usando as seguintes condições: coluna: Chiralcel OJ-H,4,6 x 150 mm; eluente: MeOH/0,2% dimetiletilamina; vazão: 0,6 ml/min;UV: 270 nm. Isômero 1, ee > 99% e 802 mg de Isômero 2, ee > 98,4%. MS(ES): 524,3 [M+l]+, 522,2 [M-l].

Exemplo 6

4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-2-metil-propil]-iV-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, Isômero 2<formula>formula see original document page 45</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos descritos no Exemplo 1, Etapas C a F, partindo de éster demetila de ácido 4-{l-(4-bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-2- metil-propil]-benzóicoquiral, isômero 2, isolado no Exemplo 5, Etapa B. MS (ES): 524,3 [M+l]+,522,3 [M-1]-

Exemplo 7

4-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-4,4-dimetil-pentil]-7V-(LH- tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, Isômero 1

<formula>formula see original document page 45</formula>

procedimentos descritos no Exemplo 1, Etapas AaF, partindo de 1-bromo-

3.3-dimetilbutano na Etapa A, com a exceção de que a mistura de reação parapreparar o reagente de Grignard reagent é refluxada por 2 dias. Na etapa B osenanciômeros de éster de metila de ácido 4-[ l-4-bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-

4.4-dimetil-pentil]-benzóico são separados usando cromatografia quiral noIsômero 1 e Isômero 2. MS (ES): 566,2 [M+l]+, 564,3 [M-1]

Exemplo 8

4-[1-(2,6-Dimetil-4,-trifluorometiI-bifenil-4-ilóxi)-4,4-dimetil-pentil]-N-(1H- tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, Isômero 2

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osO composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos descritos no Exemplo 1, Etapas CaF, partindo de éster demetila de ácido 4-[l-4-bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-4,4- dimetil-pentil] -benzóico quiral, isômero 2, isolado no Exemplo 7, Etapa B. MS (ES): 566,2[M+l]+, 564,3 [M-l]-.

Exemplo 9

4-[l-(2,6-Dimetil-4,-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-3-metil-butil]-N-(lH-tetrazol-5-iImetil)-benzamida, isômero 1

<formula>formula see original document page 46</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente os4-(l-hidróxi-3-metilbutil)benzoato de metila, Isômero 1procedimentos descritos no Exemplo 1, Etapas DaF usando éster de metilade ácido 4-[l-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4- ilóxi)-3-metil-butil]-benzóico quiral (Preparação 5) na Etapa D. MS (ES): 538,3 [M+l]+.Exemplo 10

4-[l-(4f-t-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-3-metil-butil]-A^(l/T-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, Isômero 1

<formula>formula see original document page 46</formula>

Etapa A: Éster de metila de ácido 4-[l-(4f-t-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-3-metil-butil]-benzóico, Isômero 1

(Preparação 4) (2,00 g, 9,01 mmol) é agitado em THF/tolueno e 1,1-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) (3,41 g, 13,51 mmol) em umatemperatura de 0 - 5°C, seguindo-se adição de tri-n-butilfosfina (3,36 mL,13,51 mmol) e 4'-t-butil-2,6-dimetilbifenil-4-ol (Preparação 2) (2,75, 10,81mmol). A reação é deixada aquecer até temperatura ambiente com agitaçãopor 24 a 48 h. A mistura de reação é carregada em sílica gel, e eluída comhexanos usando um gradiente de 0 - 100 % de acetato de etila para obter 2,90g (70%) de produto. 1H RMN.

Etapa B: Ácido 4-[1-(4'-t-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-3-metil-butil]-benzoico, Isomero 1

Éster de metila de ácido 4-[l-(4'-t-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-3-metil-butil]- benzóico (2.90 g) é dissolvido em MeOH (20 mL) etratado com NaOH 5N (3 mL). A mistura de reação é agiotada emtemperatura ambiente por 5 h, acidificada com HCl 5N e extraída com acetatode etila. A porção orgânica combinada é seca e concentrada para prover 2,69g do composto do título.

Etapa C: 4-[l-(4'-t-butiI]-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-3-metil-butiI]-N-cianometil-benzamida, Isômero 1

Ácido 4-[l-(4'-t-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-3-metil-butil]-benzóico (1,00 g, 2,25 mmol) e 2-cloro-4,6-dimetóxi-l,3,5-triazina (593mg, 3,38 mmol) são agitados em THF (25 mL) sob nitrogênio. N-Metilmorfolina (0,37 mL, 3,38 mmol) é acrescentada, seguida de adição decloridrato de aminoacetonitrila (229 mg, 2,48 mmol) e a mistura agitada emtemperatura ambiente por 24 h. A reação é filtrada e o filtrado resultanteconcentrado e purificado por cromatografia de sílica gel, eluindo comhexanos e utilizando um gradiente de 0 - 100% de acetato de etila parafornecer 806 mg (74%) do composto do título como um sólido branco. 1HRMN.

Etapa D: 4-[l-(4,-t-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-3-metil-butiI]-N-(1H-tetrazoI-5-ilmetil)-benzamida, Isômero 1

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos descritos no Exemplo 1, Etapa F, usando 4-[1-(4'-t-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-3-metil- butil]-N-cianometil-benzamida, Isômero 1,para obtenção de 200 mg de produto. MS (ES): 526,5 [M+l ]+.

Exemplo 11

4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-N-(lH-tetrazoI-5-ilmetil)-benzamida, isômero 1

<formula>formula see original document page 48</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos do Exemplo 1, Etapas AaF, usando l-bromo-4,4,4-trifluorobutano na Etapa A. Na Etapa A os enanciômeros de éster de metila deácido 4-(5,5,5-trifluoro-l-hidróxi-pentil)benzóico são separados usandocromatografia quiral no Isômero 1 e Isômero 2. O Isômero 1 é levado adiantepara fornecer o produto final. MS (ES): 592,2 [M+l]+.

Exemplo 12

4-[l-(4'-t-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, isômero 1

<formula>formula see original document page 48</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos do Exemplo 1, Etapas AaF, usando 3-bromo-l,l,l-trifluoropropano na Etapa A. Na Etapa A os enanciômeros de éster de metilade ácido 4-(4,4,4-trifluoro-l-hidróxi-butil)-benzóico são separados usandocromatografia quiral no Isômero 1 e Isômero 2. Isômero 1 é levado adiante e4-t- butilfenol é usado na Etapa C. MS (ES): 566,3 [M+l]+.

Exemplo 13

4-[l-(4'-t-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, isômero 2

<formula>formula see original document page 49</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos do Exemplo 1, Etapas C a F, partindo de éster de metila deácido 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-3-metil- butil]-benzóico, isômero 2,isolado no Exemplo 12, Etapa B e usando ácido 4- t-butilfenilborônico naEtapa C. MS (ES): 566,3 [M+l]+.Exemplo 14

4-[Ciclobutil-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-metil]-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, isômero 1

<formula>formula see original document page 49</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos do Exemplo 1, Etapas A to F, partindo de bromociclobutanona Etapa A. Na etapa B os enanciômeros de éster de metila de ácido 4-[(4-bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-ciclobutil-metil]-benzóico são separados usandocromatografia quiral no Isômero 1 e Isômero 2. MS (ES): 536,2 [M+l]+.

Exemplo 15

4-[Ciciobutil-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-metil]-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, isômero 2

<formula>formula see original document page 49</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos do Exemplo 1, Etapas CaF, partindo de éster de metila deácido 4-[(4-bromo-3,5-dimetil-fenóxi)- ciclobutil-metil]-benzóico quiral,isômero 2, isolado no Exemplo 14, Etapa B. MS (ES): 536,2 [M+l]+.

Exemplo 16

4-[Ciclopentil-(2,6-dimetil-4,-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-metil]-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, isômero 1

<formula>formula see original document page 50</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos do Exemplo 1, Etapas A a F, partindo de brometo deciclopentila na Etapa A. Na etapa B os enanciômeros de éster de metila deácido 4-[(4-bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-ciclopentil-metil]-benzóico sãoseparados usando cromatografia quiral no Isômero 1 e Isômero 2. MS (ES):550,3 [M+l]+.

Exemplo 17

4-[Ciclopentil-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-metil]-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil-benzamida, isômero 2

<formula>formula see original document page 50</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos do Exemplo 1, Etapas C a F, partindo de éster de metila deácido 4-[(4-bromo-3,5-dimetil-fenóxi)- ciclopentil-metil]-benzóico quiral,isômero 2, isolado no Exemplo 16, Etapa B. MS (ES): 550,3 [M+l]+.

Exemplo 18

4-[l-(4'-Isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-2-metil-propil]-N-(1H-tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 1<formula>formula see original document page 51</formula>

Etapa A. Éster de metila de ácido 4-(l-Hidróxi-2-metil-propil)-benzóico

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos do Exemplo 1, Etapa A ou Preparação 3, usando cloreto deisopropilmagnésio.

Etapa B. Éster de metila de ácido 4-[l-(4-Bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-2-metiI-propil]-benzóico, isômeros 1 e 2

A uma solução de éster de metila de ácido 4-(l-Hidróxi-2-metil-propil)-benzóico (5,00 g, 24,04 mmol) em tolueno (240 mL) éadicionada l,r-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP, 9,10 g, 36 mmol) a 0°C,seguida pela adição de tributilfosfina (8,98 mL, 36 mmol) e 4- Bromo-3,5-dimetil-fenol (5,80 g, 28,85 mmol). A mistura de reação é aquecida atétemperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura é carregadaem sílica gel, eluída com hexanos com um gradiente de 0 % de acetato deetila a 50 % de acetato de etila fornecendo o composto do título (5,54 g) comoum óleo amarelo. O éster de metila de ácido 4-[l-(4-bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propil]-benzóico racêmico é resolvido em uma colunaChiralcel OJ-H (4,6 χ 150 mm). Eluir com metanol/dimetiletilamina (99,8/0,02) e concentrar as frações apropriadas para fornecer um éster deenanciômero puro (isômero 1, >99 % ee, isômero 2, 98,4 % ee).20 Etapa C. Éster de metila de ácido 4-[l-(4'-Isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-2-metil-propil]-benzóico, isômero 1

Éster de metila de ácido 4-[l-(4-Bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propil]-benzóico, isômero 1 (500 mg, 1,28 mmol), fluoreto de potássio(223 mg, 3,84 mmol), ácido 4-isopropilfenil borônico (419 mg, 2,56 mmol) etetraquis-(trifenilfosfina)paládio (148 mg, 0,128 mmol) são colocados em umfrasco. Após a reação ser purgada com nitrogênio várias vezes, tolueno/água(20 ml/5 ml) é acrescentado. A solução resultante é refluxada de um dia parao outro, carregada em sílica gel e purificada por cromatografia rápida decoluna para fornecer o composto do título (510 mg).

Etapa D. Ácido 4-[1-(4'-Isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-2-metil-propilj-benzóico, isômero 1

Éster de metila de ácido 4-[l-(4'-Isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-2-metil-propil]- benzóico, isômero 1 (510 mg, 1,19 mmol) édissolvido em metanol (10 mL) e tratado com hidróxido de sódio 5N (2 mL)por 3 h em temperatura ambiente. A mistura é concentrada, diluída comacetato de etila, acidificada com HCl 5 N (2 mL), e extraída com acetato deetila. As camadas orgânicas são secas e concentradas para prover 450 mg(91%) do composto do título como um sólido branco.

Etapa E. 4-[l-(4'-Isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iIóxi)-2-metil-propil]-N-(1H- tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 1

A uma mistura de ácido 4-[l-(4'-isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-2-metil-propil]- benzóico, isômero 1 (150 mg, 0,36 mmol) em cloretode metileno (4 mL) são adicionados trietil amina (0,15 mL, 1,08 mmol),DMAP (5,0 mg), lH-tetrazol-5-ilamina (46 mg, 0,54 mmol) e EDCI (208 mg,1,08 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada emtemperatura ambiente por 24 a 48 h. A mistura de reação é carregadadiretamente em uma coluna de sílica gel e eluída com hexanos usando umgradiente de 0 - 100% de acetato de etila para prover 44 mg (25%) docomposto do título como um sólido branco. MS (ES): 484,2 [M+l ]+.

Exemplo 19

4-[l-(4'-IsopropiI-2,6-dimetil-bifenil-4-iIóxi)-2-metil-propil]-N-(lH-tetrazol-5-iI)-benzamida, isômero 2

<formula>formula see original document page 52</formula>O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos descritos no Exemplo 18, Etapas C a E, usando éster de metilade ácido 4-[l-(4-bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-2-metil- propil]-benzóico, isômero2, do Exemplo 18, Etapa B. MS (ES): 484,2 [M+l]+.

Exemplo 20

4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-2-metil-propil]-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 1

<formula>formula see original document page 53</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos descritos no Exemplo 18, Etapas CaE, usando ácido 4-trifluorometilfenilborônico como material de partida na Etapa C. 510,2[M+l]+.

Exemplo 21

4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-2-metil-propil]-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 2

<formula>formula see original document page 53</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos descritos no Exemplo 18, Etapas CaE, usando éster de metilade ácido 4-[l-(4-bromo-3,5-dimetil-fenóxi)2-metil- propil]-benzóico quiral,isômero 2, e ácido 4-trifluorometilfenil borônico como materiais de partida naEtapa C. MS (ES): 510,2 [M+l ]+.

Exemplo 22

4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifeniI-4-ilóxi)-3,3-dimetil-butil]-N-(1H- tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 1<formula>formula see original document page 54</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos descritos no Exemplo 18, Etapa E, usando ácido 4-[l-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-3,3 - dimetil-butil] -benzóico, isômero1 (do Exemplo 1, Etapa D), como material de partida. MS (ES): 538,3 [M+l]+.

Exemplo 23

4-[I-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-3,3-dimetil-butil]-N-(1H- tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 2

<formula>formula see original document page 54</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos descritos no Exemplo 18, Etapa E, usando ácido 4-[l-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-3,3- dimetil-butil]-benzóico, isômero2 (do Exemplo 2, Etapa D) como material de partida. MS (ES): 536.2 [M-I]".

Exemplo 24

4-[l-(4'-Isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-3,3-dimetil-butil]-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 1

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos descritos no Exemplo 22 usando ácido 4-isopropilfenilborônico no lugar de ácido 4-trifluorometilfenil borônico. MS (ES): 512,3[M+l]<+>, 510,2 [M-l]-.

Exemplo 25

4-[l-(4'-Isopropil-2,6-dimetil-bifeniI-4-ilóxi)-3,3-dimetil-butil]-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 2

<formula>formula see original document page 55</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos descritos no Exemplo 24 usando éster de metila de ácido 4-[l-(4-bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-3,3-dimetil-butil]- benzóico quiral, isômero 2(do Exemplo 24) e ácido 4-isopropilfenil borônico na Etapa C. MS (ES):512,3 [M+H]+, 510,2 [M-l]-

Exemplo 26

4-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-4,4-dimetil-pentil]-N-(1H- tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 1

<formula>formula see original document page 55</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos descritos no Exemplo 18, Etapas AaE, usando l-bromo-3,3-dimetilbutano na Etapa A e separando éster de metila de ácido 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-4,4-dimetil-pentil]-benzóico racêmico em seus isômerosquirais 1 e 2 como no Exemplo 18, Etapa B. MS (ES): 552,2 [M+H]<+>,550,2 [M-l]-

Exemplo 27

4-[l-(2,6-Dimetil-4,-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-4,4-dimetil-pentil]-N-(1H- tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 2

<formula>formula see original document page 55</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos descritos no Exemplo 26 usando éster de metila de ácido 4-[l-(4-bromo-3,5-dimetil-fenóxi)-4,4-dimetil-pentil]- benzóico quiral, isômero 2(do Exemplo 26) na Etapa C. MS (ES): 552,2 [M+H]<+>, 550,2 [M-l]-.

Exemplo 28

4-[l-(4'-terc-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-3-metil-butil]-N-(lH-tetrazol-5- il)-benzamida, isômero 1

<formula>formula see original document page 56</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos descritos no Exemplo 18 usando éster de metila de ácido 4-(l-hidróxi-3-metil-butil)-benzóico, Isômero 1 (Preparação 4) no Exemplo 18,Etapa B (sem a separação quiral) e ácido 4-t- butilfenilborônico na Etapa C.MS (ES): 512,3 [M+H]+, 510,2 [M-l]-.

Exemplo 29

4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-3-metil-butil]-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 1

<formula>formula see original document page 56</formula>

O composto do título é preparado seguindo essencialmente osprocedimentos descritos no Exemplo 18 usando éster de metila de ácido 4-(l-hidróxi-3-metil-butil)-benzóico, Isômero 1 (Preparação 4) no Exemplo 18,Etapa B (sem a separação quiral) e ácido 4- trifluorometilfenilborônico naEtapa C. MS (ES): 526,3 [M+H]<+>, 524,3 [M-H]-.

O composto de Fórmula I é preferivelmente formulado emuma forma de dosagem unitária antes da administração. Assim, ainda outromodo de realização da presente invenção é uma composição farmacêuticacontendo um composto de Fórmula I e um ou mais carreadores, diluentes ouexcipientes farmaceuticamente aceitáveis. Nessa forma, a preparação ésubdividida em doses unitárias adequadamente dimensionadas contendoquantidades apropriadas dos componentes ativos, por exemplo, umaquantidade eficaz para alcançar a finalidade desejada. Tais composições eprocessos farmacêuticos para preparo das mesmas são bem conhecidos natécnica. Ver, por exemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICEOF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19a ed., Mack Publishing Co.,1995). A dosagem particular de um composto de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo necessário para constituir umaquantidade eficaz de acordo com esta invenção dependerá das circunstânciasparticulares das condições a serem tratadas. Preferivelmente o composto éadministrado oralmente. A quantidade da composição ativa da invenção emuma dose unitária de preparação pode ser geralmente variada ou ajustada decerca de 0,01 miligramas a cerca de 1 000 miligramas, preferivelmente decerca de 0,01 a cerca de 950 miligramas, mais preferivelmente de cerca de0,01 a cerca de 500 miligramas, e tipicamente de cerca de 1 a cerca de 250miligramas, de acordo com a aplicação particular. A dosagem real empregadapode ser variada dependendo da idade, sexo, peso do indivíduo e da gravidadeda condição a ser tratada. Tais técnicas são bem conhecidas dos especialistasna técnica. Geralmente, a forma de dosagem oral para humanos contendo osingredientes ativos pode ser administrada 1 ou 2 vezes ao dia. Consideraçõescomo dosagem, rota de administração, e freqüência de dosagem são melhordecididas pelo médico encarregado do caso.

As composições da invenção podem ser formuladas de modo aprover liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo apósadministração ao indivíduo. As composições da presente invenção podem serformuladas em forma de liberação prolongada para prover a liberação comvelocidade controlada de qualquer um ou mais dos componentes ouingredientes ativos para otimizar os efeitos terapêuticos, isto é atividadeantagonista de receptor de glucagon e similares. Formas de dosagemadequadas para liberação prolongada incluem comprimidos em camadascontendo camadas com velocidades de desintegração variadas ou matrizespoliméricas de liberação controlada impregnadas com os componentes ativose moldadas em forma de comprimido ou cápsulas contendo essas matrizespoliméricas porosas impregnadas ou encapsuladas.

Há evidência crescente de que glucagon desempenha umimportante papel na homeostase da glicose. Compostos de Fórmula I sãoeficazes como antagonistas ou agonistas inversos do receptor de glucagon, eassim inibem a atividade do receptor de glucagon. Mais particularmente, estescompostos são antagonistas ou agonistas inversos seletivos do receptor deglucagon. Como antagonistas ou agonistas inversos seletivos, os compostosde Fórmula I são úteis no tratamento de doenças, distúrbios ou condições querespondem à inativação do receptor de glucagon, incluindo mas não selimitando a distúrbios diabéticos ou outros distúrbios relacionados a glucagon.Espera-se que antagonistas ou agonistas inversos seletivos do receptor deglucagon abaixem os níveis de glicose no plasma e assim evitem ou tratemdistúrbios diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados a glucagon.Métodos Farmacológicos

Na seção a seguir são descritos ensaios de ligação bem comoensaios funcionais úteis para avaliação da eficiência dos compostos dainvenção. Ligação de compostos ao receptor de glucagon pode serdeterminada em um ensaio de ligação competitiva usando o receptor deglucagon humano clonado, e seletividade contra o receptor hGlpl.Antagonismo pode ser determinado pela capacidade dos compostos inibirem aquantidade de cAMP formado no ensaio na presença de glucagon 5 nM.Ensaio de ligação a receptor de glucagon (hGIucR)

O ensaio de ligação a receptor usa receptor de glucagonhumano clonado (Lok S, Kuijper JL, Jelinek LJ, Kramer JM, Whitmore TE,Sprecher CA, Mathewes S, Grant FJ, Biggs SH, Rosenberg GB, et al.Gene140 (2), 203-209 (1994)) isolado de membranas de 293HEK. O cDNA dehGlucR é subclonado no plasmídeo de expressão phD (Trans-activatedexpression of fully gamma-carboxylated recombinant human protein C, anantithrombotic factor (Expressão trans-ativada de proteína C humanarecombinante completamente gama-carboxilada, um fator anti-trombótico).Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. and Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Este DNA plasmídeo é transfectado em células 293 HEK eselecionado com 200 μg/mL de Higromicina.

Membranas de plasma bruto são preparadas usando células decultura em suspensão. As células são lisadas em gelo em tampão hipotônicocontendo Tris HCL 25 mM, pH 7,5, MgCl2 1 mM, DNAse 1, 20 u/mL, eRoche Complete Inhibitors sem EDTA. A suspensão de células éhomogeneizada com um homogeneizador tipo Dounce de vidro usando umpistão de Teflon para 25 golpes. O homogenato é centrifugado a 4°C a 1800 χg por 15 mins. O sobrenadante é coletado e a pelota é ressuspensa em tampãohipotônico e re-homogeneizado. A mistura é centrifugada a 1800 χ g por 15mins. O segundo sobrenadante é combinado com o primeiro sobrenadante. Ossobrenadantes combinados são re-centrifugados a 1800 χ g por 15 mins paraclarificar. O sobrenadante clarificado é transferido a tubos de alta velocidadee centrifugado a 25000 χ g por 30 minutos a 4°C. A pelota de membrana éressuspensa em tampão de homogeneização e armazenado como alíquotascongeladas em um freezer a -80°C até sua utilização. Glucagon é tratado comiodo radioativo pelo procedimento de Ι-125-lactoperoxidase e purificado porHPLC de fase reversa em Perkin-Elmer/NEN (NEX207). A atividadeespecífica é de 2200 Ci/mmol. Determinação de Kd é realizada porcompetição homóloga em vez de ligação por saturação devido ao alto teor depropanol no material de glucagon 1-125. O Kd é estimado em 3 nM e é usadopara calcular valores de Ki para todos os compostos testados.Os ensaios de ligação são realizados usando um Ensaio deProximidade de Cintilação (Scintillation Proximity Assay) (Amersham) comcontas de WGA (aglutinina de gérmen de trigo) previamente bloqueadas comBSA a 1% livre de ácido (ICN). O tampão de ligação contém Hepes 25 raM,pH 7,4, CaCl2 2,5 mM, MgCl2I mM, BSA a 0,1% livre de ácidos graxos,(ICN), Tween-20 a 0,003%, e Roche Complete Inhibitors sem EDTA.Glucagon é dissolvido em HCl 0,01 N numa razão de 1 mg/mL eimediatamente congelado a -80°C em alíquotas de 30 μl. A alíquota deglucagon é diluída e usada em ensaios de ligação num período de 1 hora.Compostos de teste são dissolvidos em DMSO e serialmente diluídos emDMSO. 10 ul de compostos diluídos ou DMSO são transferidos para placasde ensaio de fundo opaco claro de Corning 3632, contendo 90 μl de tampãode ligação de ensaio ou glucagon frio (NSB a 1 μΜ final). 50 μl de glucagon1-125 (0,15 nM final na reação), 50 μl de membranas (300 μg/poço), e 40 μlde contas WGA (150 mgs/poço) são adicionados, cobertos e misturadoscompletamente. As placas são lidas com um MicroBeta após 14 horas detempo de deposição a temperatura ambiente.

Resultados são calculados como percentagem de ligaçãoespecífica de glucagon 1-125 na presença de um composto. A dose EC50absoluta do composto é derivada por regressão não linear da ligaçãopercentual específica de glucagon 1-125 vs. a dose de composto adicionada. Adose EC50 é convertida em Ki usando a equação de Cheng-Prusoff (ChengY., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).Ensaio de ligação a Receptor Peptídeo 1 Similar a Glucagon (Glpl-R)

O ensaio de ligação a receptor usa receptor de peptídeo 1similar a glucagon (hGlpl-R) humano clonado (Graziano MP, Hey PJ,Borkowski D, Chicchi GG, Strader CD, Biochem Biophys Res Commun.1993 Oct 15;196(1): 141-6) isolado de membranas de 293HEK. O cDNA dehGlpl-R é subclonado no plasmídeo de expressão phD (Trans-activatedexpression of fully gamma-carboxylated recombinant human protein C, anantithrombotic factor (Expressão trans-ativada de proteína C humanarecombinante completamente gama-carboxilada, um fator anti-trombótico).Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. and Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Este DNA plasmídeo é transfectado em células 293 HEK eselecionado com 200 μg/mL de Higromicina.

Membrana de plasma bruto é preparada usando células decultura em suspensão. As células são lisadas em gelo em tampão hipotônicocontendo 25 mM Tris HCL, pH 7,5, 1 mM MgCl2, DNAse 1, 20 μ/mL, eRoche Complete Inhibitors sem EDTA. A suspensão de células éhomogeneizada com um homogeneizador tipo Dounce de vidro usando umpistão de Teflon para 25 golpes. O homogenato é centrifugado a 4°C a 1800 χg por 15 mins. O sobrenadante é coletado e a pelota é ressuspensa em tampãohipotônico e re-homogeneizado. A mistura é centrifugada a 1800 χ g por 15mins. O segundo sobrenadante é combinado com o primeiro sobrenadante. Ossobrenadantes combinados são re-centrifugados a 1800 χ g por 15 mins paraclarificar. O sobrenadante clarificado é transferido a tubos de alta velocidadee centrifugado a 25000 χ g por 30 minutos a 4°C. A pelota de membrana éressuspensa em tampão de homogeneização e armazenado como alíquotascongeladas em um freezer a -80°C até sua utilização.

Peptídeo 1 similar a glucagon é tratado com iodo radioativopelo procedimento de Ι-125-lactoperoxidase e purificado por HPLC de fasereversa em Perkin-Elmer/NEN (NEX308). A atividade específica é de 2200Ci/mmol. Determinação de Kd é realizada por competição homóloga em vezde ligação por saturação devido ao alto teor de propanol no material de Glp-I1-125. O Kd é estimado em 3 nM e é usado para calcular valores de Ki paratodos os compostos testados.

Os ensaios de ligação são realizados usando um Ensaio deProximidade de Cintilação (Scintillation Proximity Assay) (Amersham) comcontas de aglutinina de germe de trigo (wheat germ agglutinin - WGA)previamente bloqueadas com BSA a 1% livre de ácidos graxos (ICN). Otampão de ligação contém Hepes 25 mM, pH 7,4, CaCl2 2,5 mM, MgCl2lmM, BSA a 0,1% livre de ácido, (ICN), Tween-20 a 0,003%, e RocheComplete Inhibitors sem EDTA.

Peptídeo 1 similar a glucagon é dissolvido em HCl 0,01 Nnuma razão de 1 mg/mL e imediatamente congelado a -80°C em alíquotas de30 ul. A alíquota de glucagon é diluída e usada em ensaios de ligação umperíodo de 1 hora. Compostos de teste são dissolvidos em DMSO eserialmente diluídos em DMSO. 10 μl de compostos diluídos ou DMSO sãotransferidos para placas de ensaio de fundo opaco claro de Corning 3632,contendo 90 μΐ de tampão de ligação de ensaio ou peptídeo 1 similar aglucagon frio (NSB a 1 μΜ final). 50 μΐ de peptídeo 1 similar a glucagon I-125 (0,15 nM final na reação), 50 μl de membranas (600 μg/poço), e 40 μΐ decontas WGA (150 μgs/poço) são adicionados, cobertos, e misturadoscompletamente. As placas são lidas com um MicroBeta após 14 horas detempo de deposição a temperatura ambiente.

Resultados são calculados como percentagem de ligaçãoespecífica de peptídeo 1 similar a glucagon 1-125 na presença de composto. Adose EC50 absoluta do composto é derivada por regressão não linear daligação percentual específica de peptídeo 1 similar a glucagon 1-125 vs. adose de composto adicionada. A dose EC50 é convertida em Ki usando aequação de Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol.22,3099-3108, 1973).

Ensaio de antagonista funcional de cAMP estimulado por glucagon

O ensaio funcional de cAMP usa a mesma linhagem de célulasde receptor de glucagon humano clonadas isoladas para o ensaio de hGlucRdescrito acima. Células são estimuladas com uma mistura de uma dose EC80de glucagon na presença de composto. O cAMP gerado no interior da célula équantificado usando um Ensaio Homogêneo de Proximidade LuminescenteAmplificada (Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay),Alpha Screen, da Perkin Elmer (6760625R).

Em resumo, cAMP no interior da célula compete para ligaçãode cAMP biotinilado do kit a uma conta de aceptor de anticorpo anti-cAMPrevestida e uma conta de doador revestida com estrepavidina. A medida que onível de cAMP no interior da célula aumenta, ocorre uma quebra docomplexo Conta de aceptor - cAMP biotinilado - Conta de doador e reduz osinal.

Glucagon é dissolvido em HCl 0,01 N a uma razão de 1mg/mL e imediatamente congelado a -80°C em alíquotas de 30 ul. A alíquotade glucagon é diluída e usada no ensaio funcional num período de 1 hora.Células são coletadas em placas de cultura de tecido sub-confluente comsolução de dissociação de células livre de enzimas, (Specialty Media 5-004-B). As células são pelotizadas em baixa velocidade e lavadas 3 vezes comtampão de ensaio [Hepes 25 mM em HBSS - com Mg e Ca (GIBCO, 14025-092) com BSA a 0,1% livre de ácidos graxos (ICN)] e então diluídas a umaconcentração final de 250 000 células por mL. Compostos são serialmentediluídos em DMSO e então diluídos em tampão de ensaio com umaconcentração de 3X de glucagon e 3% DMSO. O EC80 de glucagon é pre-determinado a partir de uma resposta completa a dose de glucagon erepresenta a dose na qual glucagons produzem uma resposta a glucagon de80% da máxima. Uma mistura de cAMP biotinilado (1 unidade/poço final) doKit de Alpha Screen com 3X IBMX (1500 μΜ) é preparada no Tampão deensaio.

O ensaio funcional é realizado em placas Costar (3688) com96 poços, de poliestireno, brancas, de baixo volume. A mistura de cAMPbiotinilado/IBMX, 0,02 mLs, é colocada em cada poço, seguida por adição de0,02 mLs de resposta de dosagem de glucagon, curva padrão de cAMP, oumisturas de composto/glucagon. A reação é iniciada por adição de 0,02 mLsde células (5000/poço final). Após 60 minutos a temperatura ambiente, areação é interrompida pela adição de 0,03 mLs de Tampão de Lise [Hepes 10mM, pH 7,4, NP40 1%, e BSA isento de ácidos graxos 0,01% (ICN) contendo1 unidade /poço de cada conta, de Aceptor e Doador provenientes do KitAlpha Screen]. Adição de tampão de Iise é realizada sob luz verde para evitaro branqueamento das contas de detecção. As placas são enroladas em folha edeixadas equilibrar de um dia para o outro em temperatura ambiente. Asplacas são lidas em um Packard Fusion™- α Instrument.

Unidades de Alpha screen são convertidas a pmoles de cAMPgerados por poço com base na curva padrão de cAMP. Os pmoles de cAMPproduzidos na presença de composto são convertidos a % de uma respostamáxima com a dose EC80 de glucagon sozinho. Com cada experimento, adose de glucagon necessária para produzir uma resposta 50% de pmolescAMP é determinada. Esta dose EC50 é usada para normalizar resultados aum Kb usando uma equação Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H.,Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973), onde Kb = (composto EC50 )/ [1+ (pM glucagon usado/ EC50 em pM para resposta a dose de glucagon)].

Os compostos de acordo com a invenção preferivelmentepossuem um valor de Ki não superior a 50 μΜ, determinado pelo Ensaio deligação de receptor de glucagon (hGlucR) aqui divulgado. Maispreferivelmente, os compostos de acordo com a invenção possuem um valorde Ki inferior a 5 μΜ, preferivelmente inferior a 500 nM e ainda maispreferivelmente inferior a 100 nM, determinado pelo Ensaio de ligação dereceptor de glucagon (hGlucR) aqui divulgado. Geralmente, os compostos deacordo com a invenção mostram uma atividade maior para o receptor deglucagon comparada com a do receptor de GLP-1, e preferivelmente possuemuma afinidade de ligação maior com o receptor de glucagon do que com oreceptor de GLP- 1. Todos os exemplos aqui fornecidos possuem um valor deKi inferior a 10 μΜ. Os resultados são fornecidos abaixo para o composto

indicado.

Tabela 1:

<table>table see original document page 65</column></row><table>

Partindo da descricao acima, um especialista na tecnica pode avaliar as características essenciais da presente invenção, e sem se afastar doespírito e escopo da mesma, pode fazer várias mudanças e modificações dainvenção para adaptá-la a vários usos e condições. Assim, outros modos derealização estão também cobertos pelas reivindicações.

Claims (10)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de ser representado estruturalmente pelafórmula I<formula>formula see original document page 66</formula>em que:M é -CH2- ou uma ligação;Rl e R2 são, independentemente, -H ou -halogênio;R3 é -(Ci-Cs) alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios), -(C3-C7) cicloalquila, -(C1-C6)alquil-(C3-C7)cicloalquila, ou -(C3-C7)cicloalquil- (C1-C6) alquila (opcionalmente substituídas com 1 a 3halogênios);R4 e R5 são, independentemente, -H, -halogênio, -hidróxi,hidroximetila, -CN, -(C1-C7) alcóxi, -(C2-C7)alquenila, ou -(C1-C6)alquila(opcionalmente substituídos com 1 a 3 halogênios);R 6é<formula>formula see original document page 66</formula>em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaprogenitora;R7 e R8 são independentemente-H, -halogênio, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituídacom 1 a 3 halogênios), -(C1-C6)alcóxi, -(C3-C7)cicloalquila, -C(O)RlO, -COORl0, -OC(O)RlO, -OS(O)2RlO, -SR10, -S(O)RlO, -S(O)2RlO, ou -0(C2-C7)alquenila;R9 é independentemente -H3 -halogênio, -CN, -(C3-C7)cicloalquila, -C(O)R10, -COORl0, -OC(O)R10, -OS(O)2R10, -SRl0, -S(O)R10, -S(O)2R10, ou -O(C2-C7)alquenila, -(C1-C3)alcóxi( opcionalmentesubstituídos com 1 a 3 halogênios), ou -(C1-C6) alquila (opcionalmentesubstituída com 1 a 3 halogênios); eR10 é independentemente em cada ocorrência -hidrogênio, ou-(C1-C6) alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios).

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:M é-CH2-ou uma ligação;R1 e R2 sao - H;R3 e -(C1-C8) alquila (opcionalmente sunstituida com 1 a 3halogênios), -(C3-C6) cicloalquila, -(Ci-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, ou -(C3-C6)cicloalquil-(Ci-C6)alquila (opcionalmente substituídas com 1 a 3halogênios);R4 e R5 são independentemente -H, -halogênio, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios);R6 e<formula>formula see original document page 67</formula>em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaprogenitoraR7 e R8 são independentemente -H, -halogênio, -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), ou -(CpC3)alcóxi; eR9 é independentemente -H, -halogênio, ou -(C1-C6) alquila(opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios).

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de queM é -CH2- ou uma ligação;Rl e R2 são -H;R3 é -(C1-C8) alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios), -(C3-C6)cicloalquila, -(C1-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, ou -(C3-C6)cicloalquil-(CrC6)alquila (opcionalmente substituídas com 1 a 3halogênios);R4 e R5 são independentemente -H, -halogênio, ou -CH3(opcionalmente substituídas com 1 a 3 halogênios);R6é<formula>formula see original document page 68</formula>em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaprogenitora;R7 e R8 são independentemente -H5 ou -halogênio; eR9 é independentemente -(C1-C6) alquila (opcionalmentesubstituídas com 1 a 3 halogênios).

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de queM é -CH2-;Rl e R2 são -H;R3 é -(C1-C8) alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3halogênios), -(C3-C6) cicloalquila, -(C1-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, ou -(C3-C6)cicloalquil- (CrC6)alquila (opcionalmente substituídas com 1 a 3halogênios);R4 e R5 são -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios) e cada um ocupa uma posição adjacente a R6 no anel de fenila aoqual R6 está ligado;R6é<formula>formula see original document page 69</formula>em que a marca em zigue-zague mostra o ponto de ligação à moléculaprogenitora;R7 e R8 são -H; eR9 é independentemente -(C1-C6) alquila (opcionalmentesubstituída com 1 a 3 halogênios).

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que M é -CH2- ou uma ligação; R1 e R2 são independentemente hidrogênio ouhalogênio; R3 é metila, etila, propila, isopropila, butila, pentila, hexila,heptila, octila, 3,3-dimetilbutila, 2-metilpropila, 3 -metil -butila, t-butila, 4-metilpentila, 2,2-dimetilpropila, 3,3,3-trifluoropropila, 4,4,4-trifluorobutila,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila; R4 e R5 sãoindependentemente hidrogênio, metila, etila, t-butila, ciclo-hexila, pentila,isopropóxi, cloro, fluoro, bromo, hidróxi, trifluorometila, -CN, metóxi,hidroximetila, 4- metilpentilóxi, ou pentilóxi; R7 e R8 são independentementehidrogênio, fluoro, cloro, metila, etila, pentila, isopropila, t-butila,trifluorometila, acetila, 2-metilpropila, metóxi, ciclo-hexila, outrifluorometóxi; e R9 é hidrogênio, bromo, fluoro, metila, t-butila,trifluorometila, ou isopropila.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado no grupo que consiste das fórmulas Xl a Xl 7:<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado no grupo que consiste de:-4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifeml-4-ilóxi)-3,3-dimetil-butil]-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, Isômero 1;-4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-3,3-dimetil-butil]-N- (1H-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, Isômero 2;-4-[l-(-4,-Isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-3,3-dimetil-butil]-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, Isômero 1;-4- [ 1 -(-4'-Isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-3,3 -dimetil-butil]-N-( 1H-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, Isômero 2;-4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-2-metil-propil]-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, Isômero 1;-4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-2-metil-propil]-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, Isômero 2;-4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-4,4-dimetil-pentil]-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, Isômero 1;-4[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifeml-4-ilóxi)-4,4-dimetil-pentitetrazol-5-ilmetil)-benzamida, Isômero 2;-4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-3-metil-butil]-N^tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, isômero 1;-4-[l-(4'-t-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-3-metil-butil]-N-(17/-tetrazilmetil)-benzamida, Isômero 1;-4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-5,5,54rifluoro-pentil]-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida isômero 1;-4-[l-(4'-t-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, isômero 1;-4-[l-(4'-t-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-4,4,4-trifluoro-butil]-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, isômero 2;-4-[Ciclobutil-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-metil]-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, isômero 1;-4-[Ciclobutil-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-metil]-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, isômero 2;-4-[Ciclopentil-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-metil]-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, isômero 1;-4-[Ciclopentil-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-metil]-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-benzamida, isômero 2;-4-[l-(4'-Isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-2-metil-propil]-N-(lH-tetrazol--5-il)-benzamida, isômero 1;-4-[l-(4'-Isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-2-metil-propil]-N-(lH-tetrazol--5-il)-benzamida, isômero 2;-4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-2-metil-propil]-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 1;-4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-2-metil-propil]-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 2;-4-[l-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-33-dimetil-butil]-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 1;-4-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifeml-4-ilóxi)-33-dimetil-butil]tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 2;-4-[11-(4'-Isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-3,3-dimetil-butil]-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 1;-4- [1-(4'-Isopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-3,3 -dimetil-butil] -N-( 1H-tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 2;-4-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifeml-4-ilóxi)-4,4-dimetil-pentil]-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 1;-4-[1 -(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilóxi)-4,4-dimetil-pentil]-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 2;4-[1-(4'-t-Butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilóxi)-3-metil-butil]-N-(lH- tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 1; e-4-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifeml-4-ilóxi)-3-metil-butil]-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamida, isômero 1;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer das reivindicações 1-7e um carreador farmaceuticamente aceitável.

9. Composto de fórmula I, ou um sal do mesmo, de acordocom qualquer das reivindicações 1 -7, caracterizado pelo fato de ser para usono tratamento de diabete tipo 2.

10. Uso de um composto de fórmula I, ou um sal do mesmo,como definido em qualquer das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato deser para fabricação de um medicamento para tratamento de diabete tipo 2.