KR20130118385A - 글루카곤 수용체 조절자 - Google Patents

글루카곤 수용체 조절자 Download PDF

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매리 테레사 디듀크
케빈 제임스 필립스키
엔젤 거즈맨-페레즈
에스터 쳉 인 리
제프리 알렌 페퍼콘
벤자민 더슨 스티븐스
메이후아 마이크 투
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 하기 화학식 I의 화합물은 글루카곤 길항제 또는 역 작용제로서 작용하는 것으로 발견되었다. 결론적으로, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학 조성물은 글루카곤에 의해 매개되는 질병, 질환 또는 상태의 치료에 유용하다:
화학식 I
Figure pct00462

상기 식에서,
R1, R2, R3, A1, A2, A3, A4, L, B1, B2, B3 및 B4는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

글루카곤 수용체 조절자{GLUCAGON RECEPTOR MODULATOR}
본 발명은 글루카곤 수용체의 길항제, 혼합된 작용제/길항제, 부분 작용제, 음성 알로스테릭 조절자 또는 역 작용제인 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 화합물 또는 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 이의 증가하는 출현율 및 연관된 건강 위협으로 인해 주요한 공공 건강 관심사이다. 상기 질병은 적절한 혈당 수준을 유지하지 못하게 하는 탄수화물의 생성 및 이용에서의 대사 결함을 특징으로 한다. 2개의 주요 형태의 당뇨병이 공지되어 있다. 1형 당뇨병(또는 인슐린-의존 진성 당뇨병(IDDMT 1DM))은 인슐린의 절대 결핍의 결과이다. 2형 당뇨병(또는 비인슐린 의존 진성 당뇨병(NIDDM T2DM))은 종종 정상 수준의 인슐린 또는 심지어 증가된 수준의 인슐린으로 발생하고, 인슐린에 적절하게 응답하는 조직 및 세포의 불능의 결과인 것으로 보인다. 약물을 사용한 NIDDM T2DM의 공격적인 제어가 필수적이고, 그렇지 않으면 이는 β-세포 장애 및 인슐린 의존으로 진행할 수 있다.
글루카곤은 췌장의 α 세포로부터 간문맥내로 분비되어 비간 조직보다 간을 이 호르몬의 더 높은 수준에 노출하는 29개의 아미노산 펩티드이다. 혈장 글루카곤 수준은 고혈당증, 고인슐린혈증, 증가된 혈장 비에스터화된 지방산 수준 및 소마토스타틴에 대응하여 감소하는 반면, 글루카곤 분비는 저혈당증 및 증가된 혈장 아미노산 수준에 대응하여 증가한다. 글루카곤은 이의 수용체의 활성화를 통해 글리코겐 분해 및 글루코스 신생합성을 활성화함으로써 간 글루코스 생성의 잠재적인 활성화제이다.
글루카곤 수용체는 글루카곤에 의해 활성화된 62 kDa 단백질이고 수용체의 G-단백질 커플링된 패밀리인 부류 B의 일원이다. 다른 밀접하게 관련된 G-단백질 커플링된 수용체는 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체(GLP-1), 글루카곤-유사 펩티드-2 수용체(GLP-2) 및 위 억제 폴리펩티드 수용체를 포함한다. 글루카곤 수용체는 인간의 GCGR 유전자에 의해 암호화되고 이들 수용체는 신장, 심장, 지방 조직, 비장, 흉선, 부신, 췌장, 대뇌 피질 및 위장관에서 발견되는 매우 적은 양을 사용하여 간에서 주로 발현된다. 글루카곤 수용체의 자극은 아데닐레이트 시클라아제의 활성화 및 세포내 cAMP의 증가된 수준을 야기한다.
GCGR 유전자의 드문 미스센스 돌연변이가 진성 당뇨병 2형과 관련되어 있음을 나타내는 보고서가 있고, 인간에서 글루카곤 수용체의 불활성화 돌연변이가 글루카곤에 대한 저항을 야기하고 췌장 α-세포 과형성, 췌소도세포증, 글루카곤과잉혈증 및 신경 내분비 췌장 종양과 연관되어 있음이 보고되어 있다. GCGR 녹아웃 마우스 및 GCGR 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리된 마우스에 관한 설취류 연구에서, 마우스는 개선된 단식 글루코스, 글루코스 내성 및 췌장 β-세포 기능을 나타내었다. 건강한 대조군 동물, 및 1형 및 2형 당뇨병 동물 모델 둘다에서, 선택적이고 특이적인 항체를 갖는 순환 글루카콘의 제거는 혈당의 수준의 감소를 야기하였다. 더욱 구체적으로는, GCGR-길항 항체(mAb B 및 mAb Ac)로 처리한 마우스 및 시노몰구스 원숭이 둘다는 저혈당증을 야기하지 않고 혈당 제어를 개선함을 나타내었다. 최근 마우스 연구는 글루카곤 수용체의 길항작용이 기능적인 GLP-1 수용체를 필요로 하는 기작을 통해 개선된 글루코스 항상성을 야기함을 또한 나타내었다. 글루카곤 수용체의 길항작용은 췌장 α-세포로부터와 같은 GLP-1의 보상적 과잉생성을 야기하고, 이는 소도 내 규제 및 β-세포 기능의 유지에서 중요한 역할을 할 수 있다.
당뇨병 연구의 유망 구역은 글루카곤 수용체의 소 분자 길항제, 혼합된 작용제/길항제, 부분 작용제, 음성 알로스테릭 조절자 또는 역 작용제를 순환 글루카곤의 수준을 낮추고 이로써 혈당 수준을 낮추는데 사용함을 포함한다. 치료적으로, 글루카곤 수용체의 불활성화는 간 글루코스 생산을 감소시키고 글루코스 자극된 인슐린 분비를 정상화함으로써 혈당을 낮추는데 효과적인 전략이 되리라고 예상된다. 결론적으로, 글루카곤 길항제, 혼합된 작용제/길항제, 부분 작용제, 음성 알로스테릭 조절자 또는 역 작용제는 NIDDM T2DM 및 관련된 합병증, 특히 고혈당증, 이상지질혈증, 인슐린 저항성 증후군, 고인슐린혈증, 고혈압 및 비만에 대한 치료적인 치료를 제공할 수 있다.
하기 5개의 주요 범주에서 여러 약물(각각 상이한 기작에 의해 작용함)은 고혈당증 및 이어서, NIDDM T2DM(문헌[Moller, D. E., "New drug targets for Type 2 diabetes and the metabolic syndrome" Nature 414; 821-827, (2001)])을 치료하기 위해 이용가능하다: (A) 인슐린 분비 촉진제(설폰일-우레아(예를 들어, 글리피지드, 글리메피리드, 글리부리드)를 포함) 및 메글리티니드(예를 들어, 나테글리딘 및 레파글리니드)는 췌장 β-세포에서 작용함으로써 인슐린 분비를 강화한다. 이 요법이 혈당 수준을 감소시킬 수 있는 반면, 이는 체중 증가 및 종종 저혈당증을 야기하는 제한된 효능 및 내성을 갖는다. (B) 바이구아니드(예를 들어, 메트포르민)는 주로 간 글루코스 생성을 감소시킴으로써 작용하는 것으로 생각된다. 바이구아니드는 종종 위장내 장애 및 젖산증을 야기하여, 이들의 사용을 추가로 제한한다. (C) α-글루코시다아제(예를 들어, 아카보스)의 억제제는 장내 글루코스 흡수를 감소시킨다. 이들 약제는 종종 위장내 장애를 야기한다. (D) 티아졸리딘다이온(예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존)은 간, 근육 및 지방 조직의 특이적 수용체(퍼옥시좀 증식-활성화 수용체-γ)에 작용한다. 이들은 지질 대사를 조절하여 이어서 인슐린의 작용에 대한 이들 조직의 반응을 강화한다. 이들 약물의 빈번한 사용은 체중 증가를 야기할 수 있고 부종 및 빈혈증을 유도할 수 있다. (E) 인슐린은 더욱 심각한 경우에 단독으로 또는 상기 약제와 조합으로 사용된다.
이상적으로, NIDDM T2DM에 대한 효과적인 신규 치료는 하기 기준을 충족시킬 수 있다: (a) 저혈당증의 유도를 포함하는 유의한 부작용이 없을 것; (b) 체중 증가를 야기하지 않을 것; (c) 인슐린의 작용에 비의존적인 기작을 통해 작용함으로써 적어도 부분적으로 인슐린을 대체할 것; (d) 바람직하게 대사적으로 안정하여 덜 빈번한 사용을 허용할 것; 및 (e) 본원의 약물 목록의 범주 중 임의의 허용가능한 양과 조합하여 사용가능할 것.
글루카곤 수용체에서 작용하는 비펩티드 화합물을 개시하는 다수의 문헌을 나타내었다. 예를 들어, 국제특허출원공개 제 03/048109 호, 국제특허출원공개 제 2004/002480 호, 국제특허출원공개 제 2005/123668 호, 국제특허출원공개 제 2005/118542 호, 국제특허출원공개 제 2006/086488 호, 국제특허출원공개 제 2006/102067 호, 국제특허출원공개 제 2007/106181 호, 국제특허출원공개 제 2007/114855 호, 국제특허출원공개 제 2007/120270 호, 국제특허출원공개 제 2007/123581 호 및 문헌[Kurukulasuriya et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(9), 2047-2050]은 각각 글루카곤 수용체 길항제로서 작용하는 비펩티드 화합물을 개시하고 있다. 비록 조사가 계속되고 있지만, 여전히 당뇨병, 특히 NIDDM에 대한 보다 효과적이고 안전한 치료에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 글루카곤 수용체 조절자, 특히 글루카곤 길항제로서 작용하고, 따라서 이러한 길항작용에 의해 매개되는 질병(예를 들어, 2형 당뇨병, 및 당뇨병-관련된 비만-관련된 중복이환과 관련된 질병)의 치료에 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 제 1 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 탄소 또는 질소 원자를 통해 부착된 5 원 헤테로아릴 기이고, 이는 (C4-C7)사이클로알킬, 페닐 또는 6 원 헤테로아릴에 임의적으로 융합되고; 상기 임의적으로 융합된 5 원 헤테로아릴은 할로, -S(O)2-(C1-C3)알킬, -S-(C1-C3)알킬, 하이드록시, -C(O)NRaRb, (C3-C5)사이클로알킬, 시아노, 1 내지 3개의 할로, 시아노, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의적으로 치환된 페닐, 1 내지 3개의 할로, 시아노, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의적으로 치환된 6 원 헤테로아릴, 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이고;
R2는 H 또는 메틸이고;
R3은 테트라졸릴, -CH2-테트라졸릴, -(CH2)2SO3H, -(CH2)2CO2H, -CH2CHFCO2H 또는 -CH2CHOHCO2H이고;
A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이되, A1, A2, A3 및 A4 중 둘 이상이 N이어서는 안되고;
R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 (C1-C3)알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 (C1-C3)알콕시이고;
L은 -X-CH(R5)- 또는 -CH(R5)-X-이고;
X는 CH2, O 또는 NH이고;
R5는 1 내지 3개의 플루오로, 하이드록시 또는 메톡시로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬; 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 1 또는 2개의 (C1-C3)알킬로 임의적으로 치환되고, 1 또는 2개의 탄소가 NH, N(C1-C3)알킬, O 또는 S로 대체될 수 있는 (C3-C7)사이클로알킬; 또는 (C3-C7)사이클로알킬 기가 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 1 또는 2개의 (C1-C3)알킬로 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고;
B1, B2, B3 및 B4는 각각 독립적으로 CR6 또는 N이되, B1, B2, B3 및 B4 중 둘 이상이 N이어서는 안되고;
R6은 각각 독립적으로 H, 할로, 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 (C1-C3)알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 (C1-C3)알콕시이다.
본 발명의 제 2 실시양태는 R1이 A1, A2, A3 및 A4를 함유하는 고리의 A1과 A4 사이의 탄소에 질소 원자를 통해 부착된 5 원 헤테로아릴이고; R2가 수소이고; R3이 -(CH2)2CO2H인 제 1 실시양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제 3 실시양태는 X가 O인 제 1 실시양태 또는 제 2 실시양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제 4 실시양태는 X가 NH인 제 1 실시양태 또는 제 2 실시양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제 5 실시양태는 X가 CH2인 제 1 실시양태 또는 제 2 실시양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제 6 실시양태는 R2가 수소이고; R3이 -(CH2)2CO2H이고; L이 -X-CH(R5)-이고; A1, A2, A3 및 A4가 각각 독립적으로 CR4이거나; A4가 N이고, A1, A2 및 A3이 각각 CR4이거나; A1 및 A4가 각각 N이고, A2 및 A3이 각각 CR4이거나; A2 및 A4가 각각 N이고, A1 및 A3이 각각 CR4이고; R4가 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고; B1, B2, B3 및 B4가 각각 CR6이거나; B1이 N이고, B2, B3 및 B4가 각각 CR6이거나; B2 및 B3이 각각 N이고, B1 및 B4가 각각 CR6이거나; B1 및 B4가 각각 N이고, B2 및 B3이 각각 CR6이고; R6이 각각 H인 제 3 실시양태 또는 제 4 실시양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제 7 실시양태는 R2가 수소이고; R3이 -(CH2)2CO2H이고; L이 -X-CH(R5)-이고; A1, A2, A3 및 A4가 각각 CR4이거나; A4가 N이고, A1, A2 및 A3이 각각 CR4이거나; A1 및 A4가 각각 N이고, A2 및 A3이 각각 CR4이거나; A2 및 A4가 각각 N이고, A1 및 A3이 각각 CR4이고; R4가 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고; B1, B2, B3 및 B4가 각각 CR6이고; R6이 각각 독립적으로 H 또는 메틸인 제 3 실시양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제 8 실시양태는 R2가 수소이고; R3이 -(CH2)2CO2H이고; L이 -CH(R5)-X-이고; A4가 N이고, A1, A2 및 A3이 각각 CR4이거나; A1 및 A4가 각각 N이고, A2 및 A3이 각각 CR4이거나; A2 및 A4가 각각 N이고, A1 및 A3이 각각 CR4이고; R4가 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고; B1, B2, B3 및 B4가 각각 CR6이고; R6이 각각 독립적으로 H 또는 메틸인 제 4 실시양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제 9 실시양태는 R2가 수소이고; R3이 -(CH2)2CO2H이고; L이 -CH(R5)-X-이고; A1, A2, A3 및 A4가 각각 독립적으로 CR4이고; R4가 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고; B1, B2, B3 및 B4 중 하나가 N이고, 나머지가 각각 CR6이고; R6이 각각 독립적으로 H 또는 메틸인 제 4 실시양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제 10 실시양태는 R5가 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 다이메틸사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로프로필메틸인 제 6 실시양태 내지 제 9 실시양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제 11 실시양태는 R1이 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 클로로 및 플루오로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴 또는 인다졸릴인 제 10 실시양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제 12 실시양태는 R1이 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 클로로 및 플루오로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴 또는 인다졸릴이고; L이 -X-CHR5-이고; X가 O이고; R5가 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 다이메틸사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로프로필메틸인 제 1 실시양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제 13 실시양태는 R1이 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 클로로 및 플루오로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴 또는 인다졸릴이고; L이 -CHR5-X-이고; X가 NH이고; R5가 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 다이메틸사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로프로필메틸인 제 1 실시양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명이 제 14 실시양태는 R1이 4-트라이플루오로메틸피라졸-1-일 또는 4-트라이플루오로메틸이미다졸-1-일인 제 12 실시양태 또는 제 13 실시양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제 15 실시양태는
(+/-)-3-(4-(1-(3-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐)부톡시)벤즈아미도)프로판산;
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(+/-)-3-(4-(4-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)펜탄-2-일)벤즈아미도)프로판산;
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(R)-3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(S)-3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
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(R)-3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
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(R)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(S)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
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(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-피라졸-4-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(4-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(R)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(S)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(2-사이클로프로필-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)에틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(사이클로펜틸(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산;
(R)-3-(4-(사이클로펜틸(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산;
(S)-3-(4-(사이클로펜틸(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(사이클로부틸(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(3,3-다이메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(사이클로프로필(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(2-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)프로필)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)프로필)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐)부톡시)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(S)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(R)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(5-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일옥시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일옥시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(4-(5,6-다이하이드로사이클로펜타[c]피라졸-2(4H)-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(1-(4-(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(2-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)부틸아미노)피리미딘-5-카복스아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
(R)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
(S)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
(R)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
(S)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(2-(사이클로헥실(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(3,3-다이메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(사이클로헥실(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(5-메틸-6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산;
(R)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산; 및
(S)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제 16 실시양태는
(+/-)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(S)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(R)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
(+/-)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
(R)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산; 및
(S)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제 17 실시양태는 (-)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제 18 실시양태는 도 1에 나타낸 바와 실질적으로 같은 분말 X-선 회절 스펙트럼을 갖는 제 17 실시양태의 화합물의 결정질 형태이다.
바람직한 R1 기는 임의적으로 치환된 피라졸릴, 이미다졸릴 및 인다졸릴을 포함한다. A1, A2, A3 및 A4를 함유하는 고리의 바람직한 실시양태는 페닐, 메틸 치환된 페닐, 다이메틸-치환된 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라진일을 포함한다. B1, B2, B3 및 B4를 함유하는 고리의 바람직한 실시양태는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라진일을 포함한다. R3의 바람직한 실시양태는 -(CH2)2CO2H이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R5가 1 내지 3개의 플루오로로 추가로 치환될 수 있는 (C3-C7)사이클로알킬인 것을 제외한, 제 1 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 또 다른 5 원 헤테로아릴에 융합될 수 있는 5 원 헤테로아릴인 것을 제외한, 제 1 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 실시예 105 내지 193에 제시된 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양상은 (1) 본 발명의 화합물, 및 (2) 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 바람직하게는, 조성물은 치료 효과량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 또한, 조성물은 하나 이상의 추가 약제(본원에 기재됨)를 함유할 수 있다. 바람직한 약제는 항비만제 및/또는 항당뇨병제(본원의 하기에 기재됨)를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 포유동물에서 글루카곤에 의해 매개되는 질병, 상태 또는 질환, 특히, 글루카곤 수용체의 탈활성화를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
글루카곤에 의해 매개되는 질병, 질환 또는 상태는 2형 당뇨병, 고혈당증, 대사 증후군, 손상된 글루코스 내성, 당뇨, 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증, 비만, 이상지질혈증, 고혈압, 고인슐린혈증 및 인슐린 저항성 증후군을 포함한다. 바람직한 질병, 질환 또는 상태는 2형 당뇨병, 고혈당증, 손상된 글루코스 내성, 비만 및 인슐린 저항성 증후군을 포함한다. 2형 당뇨병, 고혈당증 및 비만이 더욱 바람직하다. 2형 당뇨병이 가장 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양상은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 혈당의 수준을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 다른 약제(특히, 본원의 하기에 기재된 항비만제 및 항당뇨병제)와 조합으로 투여될 수 있다. 조합 요법은 (a) 본 발명의 화합물, 본원에 기재된 하나 이상의 추가 약제 및 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 단일 약학 조성물; 또는 (b) (i) 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제 1 조성물, 및 (ii) 본원에 기재된 하나 이상의 추가 약제 및 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제 2 조성물을 포함하는 2개의 별도의 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 약학 조성물은 동시에 또는 순차적으로 및 임의의 순서로 투여될 수 있다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 화학식 CnH2n +1의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알칸 라디칼은 선형 또는 분지형일 수 있다. 예를 들어, 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 1가, 선형 또는 분지형 지방족 기(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 3,3-다이메틸프로필, 헥실, 2-메틸펜틸, 등)를 지칭한다. 유사하게, 알콕시, 아실(예를 들어, 알칸오일), 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬설폰일 및 알킬티오 기의 알킬 부분(즉, 알킬 잔기)은 상기한 바와 동일한 정의를 갖는다. "임의적으로 치환된" 것으로 나타내는 경우, 알칸 라디칼 또는 알킬 잔기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기(일반적으로, 할로겐 치환기, 예컨대 퍼클로로 또는 퍼플루오로알킬의 경우를 제외하고 1 내지 3개의 치환기)로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 완전히 수소화되고 단일 고리, 이환형 고리 또는 나선형 고리로서 존재할 수 있는 비방향족 고리를 지칭한다. 달리 명시하지 않으면, 탄소환형 고리는 일반적으로 3 내지 8 원 고리이다. 예를 들어, (C3-C7)사이클로알킬은 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 노보닐(바이사이클로[2.2.1]헵틸) 기 등을 포함한다. 특정 실시양태에서 사이클로알킬 중 하나 이상의 탄소 원자는 예컨대 O, S, NH 또는 N-알킬로 명시된 바와 같은 헤테로원자로 대체될 수 있다.
어구 "5 원 헤테로아릴" 또는 "6 원 헤테로아릴"은 각각 5 또는 6 원 헤테로방향족 고리의 라디칼을 의미한다. 헤테로방향족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 5 또는 6 원 헤테로아릴 기는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아지닐 등을 포함한다. 바람직한 5 또는 6 원 헤테로아릴 기는 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라진일을 포함한다. 헤테로아릴 기는 명시된 경우 또 다른 고리에 융합될 수 있다. 예를 들어, 5 원 헤테로아릴, 예컨대 피라졸은 페닐과 융합되어 인다졸을 제공할 수 있다.
어구 "치료 효과량"은 (i) 특정 질병, 상태 또는 질환을 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 개선하거나, 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 개시를 막거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "동물"은 인간(남성 또는 여성), 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 및 말), 식품원 동물, 동물원 동물, 해양 동물, 조류 및 다른 유사한 동물 종(species)을 지칭한다. "식용 동물"은 식품원 동물, 예컨대 소, 돼지, 양 및 가금을 지칭한다.
어구 "약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제형을 구성하는 다른 성분 및/또는 이로 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 호환되어야 함을 나타낸다.
용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 예방적인 치료, 즉 예방 및 대기 요법 둘다 포함한다.
본원에 사용된 용어 "조절되는", "조절하는" 또는 "조절하다"는 달리 언급하지 않으면, 본 발명의 화합물의 작용의 결과로서 글루카곤 수용체의 활성의 변화를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "매개되는", "매개하는" 또는 "매개하다"는 달리 언급하지 않으면, (i) 특정 질병, 상태 또는 질환의 치료 또는 예방, (ii) 특정 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 약화, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 글루카곤의 조절에 의해 본원에 기재된 특정 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 개시의 예방 또는 지연을 지칭한다.
용어 "본 발명의 화합물"은 (달리 명확하게 언급하지 않으면) 화학식 I의 화합물 및 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함함), 호변이성질체, 형태이성질체, 및 동위원소로 표지된 화합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물은 상기 화합물이 각각 물 또는 용매와 관련된 본 발명의 조성물로 간주된다.
도 1은 언급된 예시된 화합물에 대한 분말 X-선 회절을 나타낸다.
본 발명의 화합물은, 특히 본원의 기재 내용을 고려하여, 화학 분야에 널리 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적인 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals, 미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 이용가능하거나 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(예를 들어, 일반적으로 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)] 또는 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin](첨부자료 포함)(또한 베일스테인 온라인 데이타베이스를 통해 이용가능함)에 기재된 방법에 의해 제조됨).
예시적인 목적을 위해, 하기 도시된 반응식은 본 발명의 화합물뿐만 아니라 주요 중간체를 합성하기 위한 잠재적인 경로를 제공한다. 개별적인 반응 단계의 더욱 구체적인 설명을 위해 하기 실시예 부분을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로가 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 비록 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기에 논의되었을지라도, 다른 출발 물질 및 시약이 쉽게 치환되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 하기 설명된 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학물질을 사용하여 본원의 개시 내용에 비추어 추가로 개질될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에서, 중간체의 원격 작용기(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요는 원격 작용기의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라 변할 것이다. 적합한 아미노-보호기(NH-Pg)는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBz) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 지칭한다. 적합한 하이드록실-보호기(O-Pg)는 예를 들어, 알릴, 아세틸, 실릴, 벤질, 파라-메톡시벤질, 트라이틸 등을 포함한다. 이러한 보호의 필요는 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이의 사용의 일반적인 서술에 대해서는 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1991]을 참조한다.
하기 반응식 I은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 사용될 수 있는 일반적인 과정을 요약한다.
[반응식 I]
Figure pct00002
반응식 I은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 일반적인 경로를 제공한다. 도시된 변환의 더욱 구체적인 설명은 하기 반응식 II 내지 VII에서 제공한다. 반응식이 예시적이고 어떠한 방식으로든 제한으로서 간주되지 않음이 이해될 것이다. 반응식 I의 한 단계에서 화학식 VII의 화합물 R1-M 및 화학식 VI의 화합물이 커플링된다. 화학식 VII의 화합물에서, R1은 임의적으로 융합되고 임의적으로 치환된 5 원 헤테로아릴 기이다. 기 M은 헤테로아릴 기 R1 중 질소에 부착된 경우 수소이거나 헤테로아릴 기 R1 중 탄소에 부착된 경우 적절한 금속 종(species)을 나타낼 수 있다. M이 기 R1 중 탄소에 부착된 금속인 경우, 커플링 반응은 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 사용하여 수행될 수 있다. M이 헤테로아릴 기 R1 중 질소에 부착된 수소를 나타내는 경우, 화학식 V의 화합물을 형성하기 위한 친핵 변위 반응은 염기의 존재하에 적절한 용매 중에서 수행될 수 있다. 화학식 VI의 화합물에서, Lg는 적절한 이탈기, 예컨대 할라이드 또는 트라이플레이트이다. 이어서, 화학식 V의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 V의 화합물에서, L'은 화학식 IV의 화합물에서 R"를 따라 화학식 III의 화합물 중 연결기 L로 전환된 전구체 기를 나타내다. 이어서, 화학식 III의 화합물은 가수분해되어 화학식 II의 유리산을 제공한 후, 이를 아민 R3'R2NH와 아미드 커플링 반응시킨 후, 필요한 경우 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 아민 R3'R2NH 중 기 R3'은 R3 그 자체이거나 이후 탈보호되어 R3을 제공할 수 있는 R3의 보호된 버전을 나타낸다.
하기 반응식 II는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 사용될 수 있는 일반적인 과정을 요약한다.
[반응식 II]
Figure pct00003
화학식 III의 에스터 화합물은 적절한 헤테로아릴 화합물 R1-H 또는 금속화된 헤테로아릴 화합물 R1-M을 화학식 IIIa의 화합물과 반응시켜 형성될 수 있다. R1-H와의 반응은 R1-H에서의 수소가 R1 헤테로아릴 기의 질소에 부착된 경우 이용될 수 있다. 상기 반응은 구리 (I) 요오다이드의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 다이메틸 설폭사이드 및 염기, 예컨대 칼륨 카본에이트 중에서 수행될 수 있다. 화학식 IIIa의 화합물과 R1-M 사이의 반응은 팔라듐 촉매화된 커플링 반응으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 전형적으로 실온 내지 환류 주위의 온도(또는 용매의 비점 초과 온도, 예를 들어 마이크로파 조건을 사용하여 120 ℃)에서 적합한 용매의 존재하에 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 포스핀 리간드 및 적합한 염기를 사용하여 보론에이트 에스터 R1-M(이때, M은 B(OR')2이고 R'은 H 또는 저급 알킬이거나 R'은 모두 함께 적절한 환형 기를 형성함)과 화학식 IIIa의 화합물(이때, Lg는 OSO2CF3, Cl, Br 또는 I임) 사이에서 수행된다.
적합한 팔라듐 촉매는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, 비스(다이벤질리덴아세톤) 팔라듐, 팔라듐 아세테이트 또는 (1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센) 다이클로로팔라듐이다. 적합한 포스핀 리간드는 트라이사이클로헥실포스핀, 트라이페닐포스핀 또는 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡실바이페닐이다. 적합한 염기는 나트륨 카본에이트, 칼륨 카본에이트, 칼륨 포스페이트 또는 나트륨 수소 카본에이트이고 용매는 DME, 1,4-다이옥산 또는 THF/물이다.
다르게는, 교차 커플링은 전형적으로 약 80 ℃ 내지 120 ℃의 온도에서 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 임의적인 구리 (I) 공급원, 예컨대 구리 (I) 클로라이드, 적합한 염기, 예컨대 세슘 플루오라이드 및 적합한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드를 사용하여 화학식 R1-M(이때, M은 SnMe3임)의 트라이메틸 스탄난과 화학식 IIIa의 화합물 사이에서 수행될 수 있다. 추가로 전형적으로 약 환류의 온도에서 적합한 용매의 존재하에 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 포스핀 염기, 임의적인 구리 (I) 공급원 및 적합한 염기를 사용하는 유도체 IIIa로 금속화된 화합물 R1-M(이때, M은 MgX′또는 ZnX′이고 X'은 할라이드임)을 사용하는 다른 방법이 또한 이용될 수 있다.
적합한 팔라듐 촉매는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, 비스(다이벤질리덴 아세톤)팔라듐, 팔라듐 아세테이트 또는 (1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센) 다이클로로팔라듐이다. 적합한 포스핀 염기는 트라이사이클로헥실포스핀 또는 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡실바이페닐이다. 적합한 구리 (I) 공급원은 구리 (I) 클로라이드이다. 적합한 염기는 칼륨 카본에이트 또는 나트륨 수소 카본에이트이다. 적합한 용매는 DME, 1,4-다이옥산 또는 THF/물이다.
이어서, 화학식 III의 화합물을 가수분해하여 화학식 II의 화합물을 수득한다. 화학식 III의 에스터에 존재하는 R 기에 따라, 적절한 산 또는 염기 촉매된 가수분해가 수행되어 화학식 II의 화합물 중 상응하는 유리산을 제공할 수 있다. 예를 들어, R이 메틸인 경우, 가수분해는 전형적으로 실온 내지 80 ℃의 온도에서 15 분 내지 24 시간 동안 메탄올 및 테트라하이드로푸란의 혼합물 중 수성 나트륨 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드로 수행된다.
화학식 II의 화합물을 전환시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것은 표준 아미드 커플링 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 아미드 커플링은 표준 문헌 조건을 사용하여 수행된다. 화학식 II의 산은 전형적으로 0 ℃ 내지 실온의 적합한 온도에서 임의적으로 촉매 DMF의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 톨루엔 중 적합한 염소제, 예컨대 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환될 수 있다. 이어서, 산 클로라이드를 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 톨루엔 중 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재하에 화학식 R3'-NH2의 아민과 반응시킬 수 있다. R3'은 R3 그 자체이거나 이후 탈보호되어 R3을 제공할 수 있는 R3의 보호된 버전을 나타낸다. 다르게는, 화학식 II의 산은 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 아세토니트릴 또는 DMF 중 커플링제, 예컨대 EDCI·HCl, HBTU, HATU, PyBop, DCC 또는 CDI를 사용하여 적합한 활성화된 종으로 전환될 수 있다. EDCI·HCl의 존재하에, HOBT가 전형적으로 첨가된다. EDCI는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드이고; HBTU는 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고; HATU는 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고; PyBop는 벤조트라이아졸-1-일옥시트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고; DCC는 다이사이클로헥실카보다이이미드이고; CDI는 N,N'-카본일다이이미다졸이고 HOBT는 1-하이드록시 벤조트라이아졸이다. 또한, 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민이 사용되고 상기 반응은 전형적으로 실온에서 수행된다. R3'이 R3의 보호된 버전을 나타내는 경우, 후속 탈보호가 당해 분야에 공지된 방법으로 수행되어 R3을 제공한다. 예를 들어, R3이 에스터인 경우, 적절한 산 또는 염기 촉매된 가수분해가 수행되어 화학식 I의 화합물 중 상응하는 유리산을 제공할 수 있다.
하기 반응식 III은 화학식 Ia의 화합물을 갖는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 사용되는 일반적인 과정을 요약한다. 화학식 Ia의 화합물은 L이 -C(R5)-X-이고, X는 NH이고, R2는 H인 화학식 I의 화합물이다.
[반응식 III]
Figure pct00004
화학식 Va의 니트릴을 적절한 그리냐르 시약 R5-M(이때, M은 마그네슘 할라이드, 예컨대 마그네슘 클로라이드 또는 마그네슘 브로마이드를 나타냄)과 반응시킨다. 상기 반응은 적절한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로푸란 및 다이에틸 에터의 혼합물 중에서 수행된다. 상기 반응은 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃에서 수행되고 반응 혼합물의 마이크로파 조사가 바람직하다. 그리냐르 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 적절한 용매, 예컨대 메탄올 중 적절한 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 환원시켜 화학식 IVa의 아민 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 IVa의 화합물을 상기 반응식 II에 대하여 기재된 바와 같이 화학식 Ia의 화합물로 전환한다.
하기 반응식 IV는 L이 -XCHR5-이고, X가 NH인 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[반응식 IV]
Figure pct00005
화학식 IVb의 아민은 상응하는 니트로 유도체의 환원, 예컨대 수소화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 IVb의 아민은 2가지 방법에 의해 화학식 IIIb의 화합물로 전환될 수 있다. 제 1 방법은 아민을 화학식 IVb'의 알데하이드와 반응시킨 후 생성된 알디민을 화학식 IVb"의 적절한 알킬화 시약 R5-M으로 알킬화함을 포함한다. 화학식 IVb의 아민을 화학식 IVb'의 알데하이드와 반응시켜 상응하는 알디민을 수득하는 것은 실온 내지 100 ℃의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 전형적으로 분자체의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행된다. 알디민을 함유하는 반응 혼합물은 여과되고 농축될 수 있다. 이어서, 생성된 잔사는 알킬화 반응을 위한 적절한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에 재용해될 수 있다. 전형적으로, 적절한 금속화된 알킬화제, 예컨대 화학식 IVb"의 그리냐르 시약 R5-M(이때 M은 금속, 예컨대 마그네슘 할라이드를 나타냄)이 이용된다. 알킬화 반응은 0 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 수행되어 화학식 IIIb의 화합물을 제공할 수 있다. R5-M이 그리냐르 시약을 나타낼 경우 아연 클로라이드를 반응 혼합물에 첨가하는 것은 화학식 IIIb의 화합물의 수율을 증가시키기에 바람직할 수 있다(문헌[Ishihara, K. et al., JACS, 2006, 128, 9998] 참조).
다르게는, 화학식 IIIb의 화합물은 화학식 IVb의 아민과 화학식 IVb'"의 케톤을 반응시킨 후 생성된 이민을 환원시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 전형적인 환원 아미노화 조건하에 수행되어 화학식 IIIb의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 적절한 용매, 예컨대 다이메톡시에탄 중에서 및 분자체 및 파라-톨루엔 설폰산의 존재하에 화학식 IVb의 아민 및 화학식 IVb'"의 케톤은 실온 내지 120 ℃의 온도에서(밀봉된 튜브) 1 내지 24 시간 동안 반응할 수 있다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올 중 적절한 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 아세트산의 존재하에 1 내지 24 시간 동안 처리하여 화학식 IIIb의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 IIIb의 화합물은 상기 반응식 II 중 화학식 IIa의 화합물의 제조에 대하여 상기 기재된 방법에 의해 가수분해되어 화학식 IIb의 유리산 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 상기 반응식 II에서 화학식 IIa의 화합물을 화학식 Ia의 화합물로 전환하는 것에 대해 상기 기재된 바와 같이, 화학식 IIb의 유리산 화합물은 아미드 커플링 조건을 수행한 후 필요한 경우 탈보호되어 화학식 Ib의 화합물을 제공할 수 있다.
하기 반응식 V는 화학식 Ic의 화합물을 갖는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 사용될 수 있는 일반적인 과정을 요약한다. 화학식 Ic의 화합물은 L이 -X-C(R5)-이고, X는 O이고, R2는 H인 화학식 I의 화합물이다.
[반응식 V]
Figure pct00006
화학식 Vc의 알데하이드를 적절한 금속화된 알킬화 화합물 R5-M(Vc')과 반응시켜 화학식 IVc의 화합물을 제조한다. 전형적으로, R5-M은 그리냐르 시약이다(이때, M은 마그네슘 할라이드, 예컨대 마그네슘 클로라이드 또는 마그네슘 브로마이드를 나타냄). 상기 반응은 약 -78 ℃ 내지 실온의 온도에서 15 분 내지 24 시간 동안 적절한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 수행되어 화학식 IVc의 알코올을 제공한다. 이어서, 페놀성 에터 미츠노부 반응 조건(예를 들어, 문헌[Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1], 문헌[Lepore, S.D. et al., J. Org. Chem, 2003, 68(21), 8261-8263] 참조)을 사용하여 알코올 IVc를 화학식 IVc'의 페놀과 커플링시켜 화학식 IIIc의 화합물을 제공한다. 이 반응은 전형적으로 적절한 커플링 시약, 예컨대 다이에틸아조다이카복실레이트(DEAD) 또는 다이이소프로필아조다이카복실레이트(DIAD) 및 포스핀 리간드, 예컨대 트라이페닐포스핀의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 수행된다. 반응은 전형적으로 약 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 수행된다. 이어서, 상기 반응식 II에서 상응하는 단계에 대해 이전에 기재된 바와 같이, 화합물 IIIc를 화학식 IIc의 화합물로 가수분해한 후 필요한 경우 아미드 형성 및 탈보호하여 화학식 Ic의 화합물을 제공한다.
하기 반응식 VI은 화학식 Id를 갖는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 사용될 수 있는 일반적인 과정을 요약한다. 화학식 Id의 화합물은 L이 -C(R5)-X-이고, X는 O이고, R2는 H인 화학식 I의 화합물이다.
[반응식 VI]
Figure pct00007
화학식 Id의 화합물은 이전에 기재된 바와 같이 화합물 Vc, Vc', IVc, IVc', IIIc 및 IIc를 화학식 Vd, Vd', IVd, IVd', IIId 및 IId의 화합물로 대체하여 상기 반응식 V에서 화학식 Ic의 화합물의 제조와 유사한 방식으로 제조된다.
하기 반응식 VII은 화학식 Ia를 갖는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 사용될 수 있는 일반적인 과정을 요약한다. 화학식 Ia의 화합물은 R1이 파라 위치에 있고, L은 -X-C(R5)-이고, X는 CH2이고, R2는 H인 화학식 I의 화합물이다.
[반응식 VII]
Figure pct00008
화학식 VIIe의 포스포뮴 브로마이드 화합물을 적절한 염기로 처리한 후 화학식 VIIe'의 케톤 유도체로 처리하여 화학식 VIe의 올레핀 화합물을 수득한다. 화학식 VIIe의 화합물을 전형적으로 -78 ℃에서 내지 실온에서 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 중 염기, 예컨대 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(LHMDS)로 처리한다. 사용될 수 있는 다른 염기는 리튬 아미드, 예컨대 리튬 다이이소프로필아미드(LDA), 리튬 2,2,6,6-테트라메틸 피페리디드(LiTMP) 또는 리튬 다이에틸 아미드뿐만 아니라 알킬 리튬, 예컨대 메틸 리튬 또는 n-부틸 리튬을 포함한다.
이어서, 화학식 VIe의 화합물을 헤테로아릴 화합물 R1-M(VIe'; 이때 M은 질소에 부착된 경우 수소이거나 탄소에 부착된 경우 적절한 금속임)과 반응시킬 수 있다. M이 R1에 의해 나타낸 헤테로아릴 중 탄소에 부착된 금속인 경우, 상기 반응은 전형적으로 반응식 II 중 제 1 단계에 대해 상기 기재된 바와 같은 팔라듐 촉매된 커플링 반응하여 화학식 Ve의 화합물을 제공한다. M이 헤테로아릴 R1 중 질소에 부착된 수소인 경우, 친핵 치환 반응은 전형적으로 염기의 존재하에 적절한 용매 중에서 수행된다. 이어서, 화학식 Ve의 화합물을 0 ℃에서 내지 실온에서 1 내지 24 시간 동안 염기로서 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 전형적으로 메탄올 및 테트라하이드로푸란 중에서 가수분해시켜 화학식 IVe의 유리산을 제공한다. 이어서, 화학식 IVe의 유리산을 반응식 II에 대하여 상기 기재된 아미드 커플링 조건을 사용하여 아민 R3'-NH2와 반응시켜 화학식 IIIe의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 IIIe의 화합물을 수소화시켜 올레핀 잔기를 환원시키고 화학식 IIe의 화합물을 제공한다. 수소화는 전형적으로 실온 내지 50 ℃의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 메탄올 중 적절한 수소화 촉매, 예컨대 탄소상 10% 팔라듐(Pd/C)의 존재하에 수행된다. 수소화 장치, 예컨대 10% Pd/C 카트리지가 장착된 탈레스나노(ThalesNano) H-큐브(Cube: 등록상표) 하이드로게네이터(탈레스나노(ThalesNano), 헝가리 부다페스트 소재)가 이 단계를 위해 사용될 수 있다. 이어서, 화학식 IIe의 화합물은 필요한 경우 및 반응식 II에 대하여 상기 기재된 바와 같이 탈보호되어 화학식 Ie의 화합물을 제공할 수 있다.
하기 반응식 VIII은 화학식 Ic를 갖는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 사용될 수 있는 또 다른 일반적인 과정을 요약한다. 화학식 Ic의 화합물은 L이 -X-C(R5)-이고, X는 O이고, R2는 H인 화학식 I의 화합물이다.
[반응식 VIII]
Figure pct00009
화학식 Vf(이때, Lg는 적절한 할라이드, 바람직하게는 요오다이드이고, R3'은 보호된 R3 기(예컨대, 적절한 R3 카복실산 기의 에스터)를 나타냄)의 화합물을 적절한 용매 중 마그네슘으로 처리하여 상응하는 그리냐르 시약을 제공할 수 있다. 이어서, 그리냐르 시약을 알데하이드 R5-CHO와 반응시켜 화학식 IVf의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 IVf의 화합물은 반응식 V에 대하여 상기 기재된 바와 같이 화학식 IVc'의 화합물과 미츠노부 커플링을 수행하여 화학식 IIIf의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 IIIf의 화합물의 탈보호, 예를 들어 상기 기재된 바와 같이 에스터의 가수분해에 의해 화학식 Ic의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단리될 수 있고, 그 자체로 사용되거나 가능한 경우 이의 약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 무기염 및 유기염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 별도로 화합물을 적합한 유기산 또는 무기산, 또는 유기 염기 또는 무기 염기와 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 동일반응계에서 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 옥살레이트, 베실레이트, 팔미티에이트, 파모에이트, 말론에이트, 스테아레이트, 라우레이트, 말레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤젠 설폰에이트, 토실레이트, 포름에이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙신에이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵톤에이트, 락토바이오네이트 및 라우릴설폰에이트 염 등을 포함한다. 이들은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 기제의 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 등뿐만 아니라 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸아민 등을 포함(이에 한정되지는 않음)하는 아민 양이온을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시하지 않으면, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 이의 혼합물은 본 발명의 일부 형태로 간주된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포괄한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 혼입하는 경우, 시스-형태 및 트랜스-형태 둘다 뿐만 아니라 혼합물은 본 발명의 범주내에 포괄된다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이의 물리적 화학적 차이를 기초로 개별적인 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물(예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알코올 또는 모셔 산 클로라이드)과 반응시켜 거울상이성질체성 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환하는 단계, 부분입체이성질체를 분리하는 단계 및 각각의 부분입체이성질체를 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)하는 단계에 의해 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 일부는 아트로프이성질체(예를 들어, 치환된 바이아릴)일 수 있고 본 발명의 부분으로서 간주된다. 또한, 거울상이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다. 다르게는, 특정 입체이성질체는 광학 활성 출발 물질의 사용에 의해, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 하나의 입체이성질체를 비대칭 변환하여 다른 입체이성질체로 전환하는 단계에 의해 합성될 수 있다.
또한, 본 발명의 중간체 및 화합물은 다양한 호변이성질체성 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태가 본 발명의 범주 내에 포괄될 수 있다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체성 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조적인 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(또한 양성자성 호변이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 통한 상호전환을 포함한다. 양성자 호변이성질체의 특정 예는 양성자가 2개의 고리 질소 사이에 이동할 수 있는 이미다졸 잔기이다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재조직에 의한 상호전환을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 피리미돈 고리는 또한 이의 하이드록시 피리미딘 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 모두 화학식 I의 화합물에 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 분리될 수 있는 다양한 안정한 배좌 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 단일 결합에 관한 제한된 회전으로 인한, 예를 들어 입체 장애 또는 고리 긴장으로 인한 비틀림 비대칭은 다양한 형태이성질체의 분리를 허용할 수 있다.
또한, 본 발명은 본원에 인용된 것과 동일하지만 하나 이상의 원자가 천연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl을 포함한다.
동위원소-표지된 본 발명의 특정 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 이의 용이한 제조 및 검출능에 대해 특히 바람직하다. 또한, 중질 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)로 치환하여 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여 요건)으로부터 야기되는 특정 치료 장점을 수득할 수 있으므로 일부 경우에 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C, 및 18F는 기질 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영법(PET) 연구에 유용하다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 비동위원소로 표지된 시약을 동위원소로 표지된 시약으로 대체함으로써 본원의 반응식 및/또는 하기 실시예에 개시된 것과 유사한 과정에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 초과의 결정 형태(일반적으로 "다형체"로서 지칭됨)로 존재할 수 있다. 다형체는 다양한 조건하에, 예를 들어, 재결정화를 위한 상이한 용매 또는 상이한 용매 혼합물의 사용; 상이한 온도에서 결정화; 및/또는 결정화 동안 매우 빠른 냉각으로부터 매우 느린 냉각까지의 다양한 방식의 냉각하에 결정화로 제조될 수 있다. 또한, 다형체는 본 발명의 화합물을 가열 또는 용융시킨 후 점진적으로 또는 빠르게 냉각함으로써 수득될 수 있다. 다형체의 존재는 고체 탐침 NMR 분광법, IR 분광법, 시차주사 열량 측정법, 분말 X-선 회절 또는 이러한 다른 기술에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 글루카곤에 의해 조절되는 질병, 상태 및/또는 질환을 치료하기에 유용하므로, 본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 효과량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 또한, 본 발명의 화합물(본원에 사용된 조성물 및 과정을 포함함)은 본원에 기재된 치료 적용을 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고 물질, 예컨대 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽창성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등을 포함한다. 사용된 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용될 수단 및 목적에 따라 다를 수 있다. 용매는 일반적으로 포유동물에 투여되기에 안전한 것으로서 당업자에게 인지된 용매를 기초로 선택된다(GRAS). 일반적으로, 안전한 용매는 비독성 수성 용매, 예컨대 물 및 물에 가용성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG400, PEG300) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공보조제, 착색제, 감미료, 향미제, 착향제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제조 또는 약학 생성물(즉, 약제)의 제조에서 보조를 제공하기 위해 공지된 다른 첨가제를 포함할 수 있다.
제형은 통상적인 용해 및 혼합 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태(예를 들어, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 착체))은 상기 기재된 하나 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매 중에 용해된다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 약학 투여량 형태로 제형되어 용이하게 조절될 수 있는 약물의 투여량을 제공하고 환자에게 우아하고 용이하게 다룰 수 있는 생성물을 제공한다.
또한, 약학 조성물은 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 수화물을 포함한다. 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 갖는 화학식 I의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염을 포함)의 분자 착체를 지칭한다. 상기 용매 분자는 약학 업계에서 통상적으로 사용되는 것이고, 이는 수용체에 무해한 것으로 공지된, 예를 들어, 물, 에탄올, 에틸렌 글리콜 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착체를 지칭한다. 용매화물 및/또는 수화물은 바람직하게는 결정질 형태로 존재한다. 다른 용매, 예컨대 메탄올, 메틸 t-부틸 에터, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, (S)-프로필렌 글리콜, (R)-프로필렌 글리콜, 1,4-부틴-다이올 등은 더욱 바람직한 용매화물의 제조에서 중간체 용매화물로서 사용될 수 있다.
적용하기 위한 약학 조성물(또는 제형)은 약물을 투여하기 위해 사용된 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분포를 위한 제품은 적절한 형태로 약학 제형이 내부에 침적된 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있고 물질, 예컨대 병(플라스틱 및 유리), 샤쉐(sachet), 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등을 포함한다. 또한, 용기는 포장의 내용물에 무분별한 접근을 막기 위해 쉽게 조작할 수 없는 군집물을 포함할 수 있다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 설명하는 표지가 부착되어 있다. 또한, 표지는 적절한 경고를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 화합물, 또는 효과량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 동물에게 투여함을 포함하는, 동물에서 글루카곤에 의해 조절되는 질병, 상태 및/또는 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 특히 섭식 질환(예를 들어, 폭식 질환, 거식증, 과식증, 체중 감소 또는 조절, 및 비만), 비만의 예방 및 인슐린 저항을 포함하는 글루카곤의 조절로 득을 보는 질병, 상태 및/또는 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 일 양상은 비만 및 비만-관련된 질환(예를 들어, 과체중, 체중 증가 또는 체중 유지)의 치료이다.
비만 및 과체중은 일반적으로 체질량 지수(BMI)로 정의되고, 이는 총 체지방과 관련이 있고 질병의 상대적인 위험 요인을 추산한다. BMI는 중량(kg)을 제곱미터 높이(m2)로 나누어 계산된다(kg/m2). 과체중은 전형적으로 25 내지 29.9 kg/m2의 BMI로서 정의되고, 비만은 전형적으로 30 kg/m2의 BMI로서 정의된다. 예를 들어, 문헌[National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998)]을 참조한다.
본 발명의 또 다른 양상은 당뇨병 또는 1형(인슐린-의존 진성 당뇨병, 또한"IDDM"으로서 지칭됨) 및 2형(비인슐린-의존 진성 당뇨병, 또한 "NIDDM"으로서 지칭됨) 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항, 고혈당증, 및 당뇨성 합병증(예컨대 아테롬성 동맥경화증, 관상 동맥 질병, 뇌졸중, 말초 혈관 질병, 신장병, 고혈압, 신경증 및 망막증)을 포함하는 당뇨병-관련된 질환의 진행 또는 발병을 치료하거나 지연하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 당뇨병- 또는 비만-관련된 중복이환, 예컨대 대사 증후군의 치료이다. 대사 증후군은 질병, 상태 또는 질환, 예컨대 이상지질혈증, 고혈압, 인슐린 저항, 당뇨병(예를 들어, 2형 당뇨병), 체중 증가, 관상 동맥 질병 및 심장 장애를 포함한다. 대사 증후군에 대한 더욱 상세한 정보를 위해, 예를 들어, 문헌[Zimmet, P.Z., et al., "The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth-Where Does the International Diabetes Federation Stand?," Diabetes 및 Endocrinology, 7(2), (2005)]; 및 문헌[Alberti, K.G., et al., "The Metabolic Syndrome-A New Worldwide Definition," Lancet, 366, 1059-62 (2005)]을 참조한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물의 투여는 약물을 함유하지 않고 비히클을 조절하는 것과 비교하여 하나 이상의 심혈관계 질병 위험 인자, 예컨대 혈장 렙틴, C-반응성 단백질(CRP) 및/또는 콜레스테롤의 저하에서 통계적으로 유의한(p<0.05) 감소를 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물의 투여는 글루코스 혈청 수준에서 통계적으로 유의한(p<0.05) 감소를 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 치료된 상태는 손상된 글루코스 내성, 고혈당증, 당뇨성 합병증, 예컨대 당 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 및 당뇨성 심근증, 거식증, 과식증, 악액질, 고뇨산혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 이상지질혈증, 혼합된 이상지질혈증, 고중성 지방혈증, 비알코올성 지방간 질병, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 급성 심장 장애, 울혈성 심장 장애, 관상 동맥 질병, 심근증, 심근경색, 협심증, 고혈압, 저혈압, 뇌졸중, 국소성 빈혈, 허혈성 재관류 손상, 동맥류, 재발 협착증, 맥관 협착증, 고체 종양, 피부암, 흑색종, 림프종, 유방암, 폐암, 대장암, 위암, 식도암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암 및 난소암이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 상기 기재된 상태를 치료하기 위한 치료 방법에 관한 것이고, 이때 본 발명의 화학식 I의 화합물은 치료의 이점을 수득하기 위해 고안된 적절한 투여 양생법의 일부로서 투여된다. 적절한 투여 양생법, 투여된 각각의 투여량 및 화합물의 투여량 사이의 간격은 사용되는 본 발명의 화학식 I의 화합물, 사용되는 약학 조성물의 유형, 치료되는 대상체의 특성 및 상태의 심각성에 따를 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물에 대한 효과적인 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여 중 활성 화합물의 0.01 mg/kg/일 내지 30 mg/kg/일, 바람직하게는 0.01 mg/kg/일 내지 5 mg/kg/일의 범위이다. 그러나, 치료되는 대상체의 연령 및 체중, 의도된 경로의 투여, 투여되는 특정 화합물 등에 따라 일반적인 투여량 범위에서 일부 변동이 요구될 수 있다. 특정 환자에 대한 투여량 범위 및 최적의 투여량의 결정은 본원의 이점을 갖는 당업자의 능력내이다. 전문가는 "kg"이 킬로그램 단위로 측정된 환자의 체중을 지칭함을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 단일 투여량(예를 들어, 하루에 한번) 또는 다중 투여량 또는 지속적 주입을 통해 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 중 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제와 조합으로 투여될 수 있다. 적합한 약학 담체, 비히클 및 희석제는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 무균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 경구적 및 비경구적(예를 들어, 정맥내, 피하 또는 골수내)을 포함하는 많은 통상적인 투여 경로에 의해 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명의 약학 조성물은 좌제로서, 또는 "플래시" 제형, 즉, 약제가 물을 사용할 필요 없이 입안에 용해되도록 허용하는 것을 사용하여 비강내에 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 지속 방출, 제어 방출 및 지연 방출 제형에서 사용될 수 있고, 이들 제형은 또한 당업자에게 널리 공지된 형태임이 주목된다.
또한, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 질병, 상태 및/또는 질환의 치료를 위해 다른 약제와 결합하여 사용될 수 있다. 따라서, 다른 약제와 조합으로 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하는 치료 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 적합한 약제는 항비만제(식욕 억제제 포함함), 항당뇨병제, 항고혈당제, 지질저하제 및 항고혈압제를 포함한다.
적합한 항당뇨병제는 아세틸-CoA 카복실라아제-2(ACC-2) 억제제, 다이아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라아제 1(DGAT-1) 억제제, 포스포다이에스터아제(PDE)-10 억제제, 설폰일우레아(예를 들어, 아세토헥사미드, 클로로프로파미드, 다이아바이네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라미드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드 및 톨부타미드), 메글리티니드, α-아밀라아제 억제제(예를 들어, 텐다미스타트, 트레스타틴 및 AL-3688), α-글루코시드 하이드롤라아제 억제제(예를 들어, 아카보스), α-글루코시다아제 억제제(예를 들어, 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q 및 살보스타틴), PPARγ 작용제(예를 들어, 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존), PPAR α/γ 작용제(예를 들어, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB-219994), 비구아니드(예를 들어, 메트포르민), 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 작용제(예를 들어, 엑센딘-3 및 엑센딘-4), 단백질 티로신 포스파타아제-1B(PTP-1B) 억제제(예를 들어, 트로더스퀴민, 하이르티오살 추출물, 및 문헌[Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)])에 개시된 화합물, SIRT-1 억제제(예를 들어, 레스베라트롤), 다이펩티딜 펩티다아제 IV(DPP-IV) 억제제(예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴 및 사사글립틴), SGLT1 억제제, SGLT2 억제제(예를 들어, 다파글리플로진, 레모글리플로진, 세르글리플로진 및 AVE2268), 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나아제(JNK) 억제제, 인슐린, 인슐린 모방체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 및 VPAC2 수용체 작용제를 포함한다. 조합 양상을 위한 바람직한 항당뇨병제는 메트포르민, SGLT2 억제제(예를 들어, 다파글리플로진, 레모글리플로진, 세르글리플로진 및 AVE2268) 및 DPP-IV 억제제(예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴 및 사사글립틴)이다. 바람직한 조합은 화학식 I의 화합물과 메트포르민 및 DPP-IV 억제제의 조합 또는 메트포르민 및 SGLT2 억제제의 조합을 포함한다.
적합한 항비만제는 11β-하이드록시 스테로이드 탈수소효소-1(11β-HSD 1형) 억제제, 스테아로일-CoA 불포화효소-1(SCD-1) 억제제, MCR-4 작용제, 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 작용제, 모노아민 재흡수 억제제(예컨대, 시부트라민), 교감신경 흥분제, β3 아드레날린 작용제, 도파민 작용제(예컨대, 브로모크립틴), 멜라닌 세포자극 호르몬 유사체, 5HT2c 작용제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 작용제, 갈라닌 길항제, 리파아제 억제제(예컨대, 테트라하이드로립스타틴, 즉, 오를리스타트), 식욕감퇴제(예컨대, 봄베신 작용제), 뉴로펩티드-Y 길항제(예를 들어, NPY Y5 길항제), PYY3 -36(이의 유사체를 포함함), 갑상선 유사제, 디하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코르티코이드 작용제 또는 길항제, 오렉신 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 작용제, 섬모 향신경성 인자(예컨대, 리제네론 파마슈티칼스 인코포레이티드(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.; 미국 뉴욕주 태리타운 소재) 및 프록터 앤드 갬블 캄파니(Procter 및 Gamble Company; 미국 오하이오주 신시내티 소재)로부터 이용가능한 악소킨(Axokine: 상표)), 인간 아구티-관련된 단백질(AGRP) 억제제, 그렐린 길항제, 히스타민 3 길항제 또는 역 작용제, 뉴로메딘 U 작용제, MTP/ApoB 억제제(예를 들어, 소화관-선택적인 MTP 억제제, 예컨대, 디를로타피드), 오피오이드 길항제, 오렉신 길항제 등을 포함한다.
본 발명의 조합 양상에서 사용하기에 바람직한 항비만제는 소화관-선택적인 MTP 억제제(예를 들어, 디를로타피드, 미트라타피드 및 임플리타피드, R56918(카스 번호 403987) 및 카스 번호 913541-47-6), CCKa 작용제(예를 들어, PCT 출원 국제특허출원공개 제 2005/116034 호 또는 미국 특허 제 2005-0267100 A1 호에 기재된 N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-다이하이드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드), 5HT2c 작용제(예를 들어, 로르카세린), MCR4 작용제(예를 들어, 미국 특허 제 6,818,658 호에 기재된 화합물), 리파아제 억제제(예를 들어, 세틸리스타트), PYY3 -36(본원에 사용된 "PYY3 -36"은 유사체, 예컨대 페길화된 PYY3 -36, 예를 들어, 미국 특허 제 2006/0178501 호에 기재된 것을 포함함), 오피오이드 길항제(예를 들어, 날트렉손), 올레오일-에스트론(카스 번호 180003-17-2), 오비네피티드(TM30338), 프람린티드(심린(Symlin: 등록상표)), 테소펜신(NS2330), 렙틴, 리라글루티드, 브로모크립틴, 오를리스타트, 엑센나티드(바이에타(Byetta: 등록상표)), AOD-9604(카스 번호 221231-10-3) 및 시부트라민을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 조합 요법은 운동 및 합리적인 식습관과 함께 투여된다.
상기 인용된 모든 미국 특허 및 문헌은 참고로써 본원에 혼입된다.
본 발명의 실시양태는 하기 실시예로 예시된다. 그러나, 본 발명의 실시양태가 이들 실시예의 특정 세부사항으로 국한되지 않음으로써 당업자에게 이의 다른 변형이 공지되거나 본원에 비추어 명백함이 이해될것이다.
실시예
달리 명시하지 않으면, 출발 물질은 일반적으로 상업적인 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼스 캄파니(Aldrich Chemicals Co.; 미국 위스콘신주 밀워키 소재), 란카스터 신데시스 인코포레이티드(Lancaster Synthesis, Inc.; 미국 뉴햄프셔주 윈더험 소재), 아크로스 오가닉스(Acros Organics; 미국 뉴저지주 파네라 소재), 메이브릿지 케미칼 캄파니 리미티드(Maybridge Chemical Company, Ltd.; 영국 콘왈 소재), 타이거 사이언티픽(Tyger Scientific; 미국 뉴저지주 프린스톤 소재) 및 아스트라제네카 파마슈티칼스(AstraZeneca Pharmaceuticals; 영국 런던 소재)로부터 입수가능하다.
일반적인 실험 과정
400 MHz에서 양성자에 대하여 실온에서 바리안 유니티(Varian Unity: 상표) 400(바리안 인코포레이티드(Varian Inc.; 캐나다 팔로 알토 소재)로부터 입수가능함) 상에 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학 이동을 내부 기준으로서 잔여 용매와 비교하여 100만당 부(δ)로 나타내었다. 피크 형태는 하기와 같이 나타내었다: s, 일중항; d, 이중항; dd, 이중항의 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; bs, 광범위한 일중항; 2s, 2개의 일중항. 대기압 화학 이온화 질량 분광(APCI)을 피손스(Fisons: 상표) 플랫폼 II 분광계(담체 기체: 아세토니트릴; 마이크로매스 리미티드(Micromass Ltd.; 영국 맨체스터 소재)로부터 이용가능함)로 수득하였다. 화학 이온화 질량 분광(CI)을 휴렛 팩커드(Hewlett-Packard: 상표) 5989 기기(암모니아 이온화, PBMS: 휴렛 팩커드 캄파니(캐나다 팔로 알토 소재)로부터 이용가능함)로 수득하였다. 전자분무 이온화 질량 분광(ES)을 워터스(Waters: 상표) ZMD 기기(담체 기체: 아세토니트릴: 워터스 코포레이션(Waters Corp.; 미국 메사추세츠주 밀포드 소재)로부터 이용가능함)로 수득하였다. 비과 시간 방법을 사용하여 고해상도 질량 분광(HRMS)을 아질런트(Agilent: 상표) 모델 6210으로 수득하였다. 염소 또는 브롬-함유 이온의 강도가 기재된 경우, 예상된 강도비가 관찰되고(35Cl/37Cl-함유 이온에 대하여 약 3:1 및 79Br/81Br-함유 이온에 대하여 약 1:1), 더 낮은 질량 이온의 강도만이 주어진다. 일부 경우에만 대표적인 1H NMR 피크가 주어진다. 지시된 온도에서 나트륨 D 라인(λ = 589 nm)을 사용하여 선광도를 퍼킨엘머(PerkinElmer: 상표) 241 편광계(퍼킨엘머 인코포레이티드(PerkinElmer Inc.; 미국 매사추세츠주 웰즐리 소재)로부터 이용가능함)로 측정하고 하기 [α]D temp, 농도(c = g/100 mL) 및 용매로서 기록하였다.
낮은 질소 대기하에 유리 컬럼 또는 플래시 40 바이오타지(Biotage: 상표) 컬럼(아이에스씨 인코포레이티드(ISC, Inc.; 미국 코네티컷주 셸톤 소재)에서 베이커(Baker: 상표) 실리카 겔(40 μm; 제이.티. 베이커(J.T. Baker), 미국 뉴저지주 필립스버그 소재) 또는 실리카 겔 50(이엠 사이언시스(EM Sciences: 상표), 미국 뉴저지주 깁스타운 소재) 또는 바이오타지(상표) 에스엔에이피(SNAP) 카트리지 케이피실(KPsil) 또는 레디셉 알에프(Redisep Rf) 실리카(텔레딘(Teled인: 상표) 이스코(Isco: 상표)로부터)로 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 키랄 SFC(초임계 유체 크로마토그래피)를 명시된 바와 같이 키랄 컬럼으로 수행하였다.
특정 용매 및 시약은 통상의 약어를 사용하여 나타낼 수 있는데, 예를 들어 다이클로로메탄(DCM), 다이메틸포름아미드(DMF), 에탄올(EtOH), 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 메탄올(MeOH)이다.
출발 물질 및 중간체의 제조
하기 출발 물질은 상응하는 공급원으로부터 입수가능하다:
(Z)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트: 아니켐 엘엘씨(Anichem LLC, 미국 뉴욕주 노쓰 브룬스윅 소재);
4-페닐-1H-피라졸: 아니켐 엘엘씨;
t-부틸 3-(t-부틸아미노)프로판오에이트: 아우로라 파인 케미칼스 엘엘씨(Aurora Fine Chemicals LLC, 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재);
2,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸: 암빈테르(Ambinter, 프랑스 파리 소재);
메틸 6-포름일니코틴에이트: 아크 팜 인코포레이티드(Ark Pharm Inc., 미국 일리노이주 리버티빌 소재);
4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸: 아니켐 엘엘씨;
4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸: 아크 팜 인코포레이티드;
4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸: 에이에스디아이 인코포레이티드(ASDI Inc., 미국 델라웨어주 뉴왁 소재);
3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸: 악셀 팜테크 엘엘씨(Accel Pharmtech LLC, 미국 뉴져지주 이스트 브룬스윅 소재);
3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸: 베타 파마 인코포레이티드(Beta Pharma Inc., 미국 코네티컷주 브란포드 소재);
2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸: 에이피에이씨 파마슈티칼 엘엘씨(APAC Pharmaceutical LLC, 미국 메사추세츠주 콜롬비아 소재);
에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트: 아크 팜 인코포레이티드;
2-사이클로프로필아세트알데하이드-아니켐 엘엘씨;
4-클로로-3-메틸-1H-피라졸: 오크우드 프로덕츠 인코포레이티드(Oakwood Products, Inc., 미국 사우쓰 캐롤라이나주 웨스트 콜롬비아 소재);
2-(1H-피라졸-4-일)피리딘: 오크우드 프로덕츠 인코포레이티드; 및
4-에틸-3-메틸-1H-피라졸: 아세스 파마 인코포레이티드(Aces Pharma, Inc., 미국 코네티컷주 브랜포드 소재).
중간체 제조
중간체 (1): (4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 )메탄올
Figure pct00010
다이메틸설폭사이드(7.5 mL) 중 (4-요오도페닐)메탄올(1,030 mg, 4.41 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(600 mg, 4.41 mmol), 구리 (I) 요오다이드(168 mg, 0.882 mmol), 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린(231 mg, 1.76 mmol) 및 세슘 카본에이트(2,900 mg, 8.82 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 45% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄올을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.16(s, 1 H), 7.89(s, 1 H), 7.65(d, J = 8.39 Hz, 2 H), 7.47(d, J = 8.39 Hz, 2 H), 4.74(d, J = 5.66 Hz, 2 H), 1.85(t, J = 5.86 Hz, 1 H).
중간체 (2): 4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 벤즈알데하이드
Figure pct00011
다이클로로메탄(3.5 mL) 중 중간체 (1)(230 mg, 0.95 mmol), 다이메틸설폭사이드(1.35 mL) 및 트라이에틸아민(0.662 mL, 4.75 mmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 삼산화 황 피리딘 착체(0.454 g, 2.85 mmol)를 나누어 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 암모늄 클로라이드 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 10.04(s, 1 H), 8.29(s, 1 H), 7.99-8.05(m, 2 H), 7.95(s, 1 H), 7.87-7.92(m, 2 H).
중간체 (3): 1-(2- 메틸 -4- 니트로페닐 )-4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸
Figure pct00012
아세토니트릴(1.5 mL) 중 4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(198 mg, 1.46 mmol), 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(216 mg, 1.53 mmol) 및 칼륨 카본에이트(402 mg, 2.91 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 포화 암모늄 클로라이드로 희석하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(2-메틸-4-니트로페닐)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3, δ): 8.30(d, J = 2.44 Hz, 1 H), 8.21-8.25(m, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.45-7.49(m, 2 H), 2.38(s, 3 H).
중간체 (4): 3- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일) 벤젠아민
Figure pct00013
에탄올(6 mL) 중 중간체 (3)(325 mg, 1.20 mmol) 및 탄소상 10 중량% 팔라듐(40 mg)의 혼합물을 48 psi 수소에 가압하고 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트 및 메탄올로 헹궜다. 여액을 농축하여 3-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠아민을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3, δ): 7.56(s, 1 H), 7.32(s, 1 H), 7.01(d, J = 8.54 Hz, 1 H), 6.62(d, J = 2.68 Hz, 1 H), 6.57(dd, J = 8.29, 2.44 Hz, 1 H), 3.85(br. s., 2 H), 2.08(s, 3 H). MS(M+1): 242.3.
중간체 (5): 에틸 4-부티릴벤조에이트
Figure pct00014
-40 ℃에서, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드(15.3 mL, THF 중 1.3 M, 19.9 mmol)를 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 에틸 4-요오도벤조에이트(5,000 mg, 18.11 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 -40 ℃에서 40 분 동안 교반하였다. 부티르알데하이드(1,830 mg, 25.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 3 시간에 걸쳐서 가온하였다. 반응 생성물을 1 N HCl로 급랭하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 에틸 4-(1-하이드록시부틸)벤조에이트를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.02(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.83-4.66(m, 1H), 4.38(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86(d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.83-1.61(m, 2H), 1.51-1.42(m, 1H), 1.39(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36-1.23(m, 1H), 0.94(t, J = 7.6 Hz, 3H).
다이클로로메탄(16.7 mL) 중 조질 알코올(1.0 g, 4.5 mmol), 다이메틸설폭사이드(4.79 mL) 및 트라이에틸아민(2.28 g, 22.5 mmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 삼산화 황 피리딘 착체(2.15 g, 13.5 mmol)를 나누어 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 염수로 급랭하고 다이클로로메탄으로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 물질을 다이클로로메탄으로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 4-부티릴벤조에이트를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.05-8.17(m, 2 H), 8.04-7.92(m, 2 H), 4.40(q, J = 7.15 Hz, 2 H), 2.96(t, J = 7.22 Hz, 2 H), 1.86-1.69(m, 2 H), 1.40(t, J = 7.12 Hz, 3 H), 1.00(t, J = 7.22 Hz, 3 H).
중간체 (6): 6-(4-(트라이플 루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1- 일 )피리딘-3-아민
Figure pct00015
아세토니트릴(14.7 mL) 중 4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(2,000 mg, 14.70 mmol), 2-클로로-5-니트로피리딘(2,330 mg, 14.70 mmol) 및 칼륨 카본에이트(4,060 mg, 29.4 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 에탄올(20 mL) 및 에틸 아세테이트(15 mL) 중에 용해하였다. 탄소상 10 중량% 팔라듐(500 mg)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50 psi 수소로 가압하고 5 시간 동안 진탕하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올로 헹궜다. 여액을 농축하여 6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-아민을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.15(s, 1 H), 7.93(d, J = 2.73 Hz, 1 H), 7.85(s, 1 H), 7.20-7.15(m, 1 H), 7.14-7.09(m, 1 H), 3.13-2.30(m, 2 H). MS(M+HCO2 -): 273.0.
중간체 (7A): (Z)-N-(3-( 다이메틸아미노 )-2-( 트라이플루오로메틸 ) 알릴리덴 )-N-메 틸메탄아미 늄 헥사플루오로포스페이트 (V)
Figure pct00016
0 ℃에서 포스포릴 클로라이드(18.0 mL, 200 mmol)를, 첨가 깔때기로 30 분간에 걸쳐서 무수 다이메틸포름아미드(40.0 mL)에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 연분홍색 용액을 실온으로 가온하고 3,3,3-트라이플루오로프로피온산(8.90 mL, 101 mmol)을 10 분간에 걸쳐서 적가하였다. 이어서, 용액을 55 ℃로 가온하고 4 시간 동안 55 ℃에서 교반하였다. 연황색 용액을 실온으로 냉각하고 내부 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 물(250 mL) 중 나트륨 헥사플루오로포스페이트(19.0 g, 110 mmol)의 0 ℃ 용액에 30 분간에 걸쳐서 천천히 첨가하였다. 황색 침전물을 진공 여과로 수집하고 빙냉수(3 x 150 mL)로 세척하였다. 황색 고체를 진공에서 건조한 후 톨루엔으로 2 회 공비혼합하고 진공에서 다시 건조하여 황색 고체로서 (Z)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(V)(22.0 g, 64%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3CN, δ): 7.72(s, 2 H), 3.41(s, 6 H), 3.23(d, J = 1.4 Hz, 6 H).
중간체 (7B): 1-(4-브로모-2,6-다이메 틸페닐 )하이드라진 하이드로 클로라이드
Figure pct00017
기계식 교반기가 장착된 3 L 3목 환저 플라스크에 농축된 염산(125 mL) 및 물(250 mL)을 첨가하였다. 4-브로모-2,6-다이메틸벤젠아민(100 g, 500 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 추가 15 분 동안 교반을 계속하여 탁한 백색 슬러리를 야기하였다. 물(100 mL) 중 나트륨 니트라이트(34.5 g, 500 mmol)의 신선하게 제조된 용액을 내부 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 슬러리에 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 짙은 주황색 용액을 형성하였다. 농축된 염산:물(300 mL, 1:1) 중 주석 (II) 클로라이드 탈수화물(282 g, 1250 mmol)을 내부 온도를 0 내지 5 ℃로 유지하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 실온으로 가온하고 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 다이에틸 에터로 세척하였다. 고체를 나트륨 하이드록사이드(1 L)의 10 M 수용액에 0 내지 10 ℃에서 천천히 첨가하고 에틸 아세테이트(3 X 800 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 2 회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 1-(4-브로모-2,6-다이메틸페닐)하이드라진(76.0 g, 353 mmol)을 수득하였다. 하이드라진을 에틸 아세테이트(800 mL) 중에 용해하고, 이에 염산/메탄올(88.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 여과하고 고체가 백색이 될 때까지 에틸 아세테이트로 세척하였다. 백색 고체를 진공에서 건조하여 1-(4-브로모-2,6-다이메틸페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(80.0 g, 64%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.71(s, 3 H), 7.32(s, 2 H), 6.78(s, 1 H), 2.37(s, 6 H).
중간체 (7): 1-(4-브로모-2,6-다이메 틸페닐 )-4-(트라이플 루오로메틸 )-1H-피라졸
Figure pct00018
(Z)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)알릴리덴)-N-메틸 메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(3,000 mg, 8.819 mmol) 및 1-(4-브로모-2,6-다이메틸페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(2,480 mg, 9.84 mmol)를 테트라하이드로푸란 중에 현탁하였다. 현탁액을 0 ℃로 냉각하였다. 나트륨 메톡사이드(551 mg, 9.7 mmol)를 고체로서 일부에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하고 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 트라이플루오로아세트산(3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 생성물을 80 ℃로 5 시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 나트륨 바이카본에이트로 2 회 세척하였다. 합한 수성 세정액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서 1-(4-브로모-2,6-다이메틸페닐)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.93(s, 1 H), 7.71(s, 1 H), 7.31(s, 2 H), 1.99(s, 6 H).
중간체 (8): 3,5-다이메 틸 -4-(4-(트라이플 루오로메틸 )-1H-피라졸-1- 일 )벤젠 아민
Figure pct00019
중간체 (7)(1,200 mg, 3.76 mmol), 구리 (I) 요오다이드(143 mg, 0.75 mmol), 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린(197 mg, 1.50 mmol) 및 칼륨 카본에이트(1,570 mg, 11.3 mmol)를 함유하는 바이알을 질소로 퍼징하였다. 다이메틸설폭사이드(7.5 mL)를 첨가한 후 암모니아(3.73 mL, 약 28% 수성)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 75 ℃로 20 시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠아민을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.84(s, 1 H), 7.65(s, 1 H), 6.37(s, 2 H), 3.82-3.47(br s, 2 H), 1.85(s, 6 H). MS(M+H+CH3CN): 297.2.
중간체 (9): (+/-)-메틸 4-(1-하이드록시-3-메틸부틸)벤조에이트
Figure pct00020
테트라하이드로푸란(53 mL) 중 4-포름일-벤조산 메틸 에스터(1.56 g, 9.50 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, 이소부틸마그네슘 클로라이드(4.75 mL, THF 중 2 M)를 15 분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 생성물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙욕을 제거하고 반응 생성물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 1 N HCl을 조심스럽게 첨가하면서 급랭하였다. 반응 생성물을 물로 희석하고 다이에틸 에터 및 층을 분리하였다. 수성 물질을 다이에틸 에터로 3 회 이상 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 투명한 무색 오일로서 (+/-)-메틸 4-(1-하이드록시-3-메틸부틸)벤조에이트(404.6 mg, 19%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.99(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.79(br. s., 1H), 3.89(s, 3H), 1.94(d, J = 2.73, 1H), 1.65-1.78(m, 2H), 1.42-1.52(m, 1H), 0.91-0.97(m, 6H).
중간체 (10): 메틸 4-(3- 메틸부탄오일 ) 벤조에이트
Figure pct00021
중간체 (9)(404.6 mg, 1.820 mmol)를 다이클로로메탄(6.07 mL) 중에 용해하고 0 ℃로 냉각하였다. 피리디늄 클로로크롬에이트(785 mg, 3.64 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 생성물을 실온으로 가온하고 48 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 다이클로로메탄으로 희석하고 마그네슘 설페이트를 첨가하였다. 이 혼합물을 10 분 동안 교반한 후 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 투명한 무색 오일로서 메틸 4-(3-메틸부탄오일)벤조에이트(363.7 mg, 91%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.07-8.13(m, 2H), 7.95-8.00(m, 2H), 3.93(s, 3H), 2.82-2.86(m, 2H), 2.28(dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 0.99(d, 6H).
중간체 (11): 4-플루오로-1-(4-니트로 페닐 )-1H-피라졸
Figure pct00022
아세토니트릴(3 mL) 중 4-플루오로-1H-피라졸(250 mg, 2.90 mmol) 및 칼륨 카본에이트(803 mg, 5.81 mmol)의 용액에 4-플루오로니트로벤젠(430 mg, 3.05 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-플루오로-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸(400 mg, 67%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.34(d, 2H), 7.91(d, 1H), 7.81(d, 2H), 7.67(d, 1H).
중간체 (12): 4-(4- 플루오로 -1H- 피라졸 -1-일)아닐린
Figure pct00023
에탄올(10 mL) 중 중간체 (11)(200 mg, 0.965 mmol) 및 탄소상 10 중량% 팔라듐(100 mg)의 혼합물을 15 psi 수소로 가압하고 35 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)아닐린(150 mg, 88%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.65(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.37(d, 2H), 6.72(d, 2H), 3.76(br s, 2H).
중간체 (13): 4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1- 일 ) 벤조니트릴
Figure pct00024
N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(1 g, 7 mmol)의 0 ℃ 용액에 60 중량% 나트륨 하이드라이드(132 mg, 3.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 4-플루오로벤조니트릴(979 mg, 8.08 mmol)을 첨가하고 반응 생성물을 80 ℃로 밤새 가열하였다. 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴(1.2 g, 72%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.84(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.78(d, 2H).
중간체 (14): (+/-)-3- 메틸 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)페닐)부탄-1-아민
Figure pct00025
마이크로파 바이알을 중간체 (13)(300 mg, 1.26 mmol) 및 테트라하이드로푸란(5 mL)으로 충전하였다. 이소부틸마그네슘 브로마이드(1.90 mL, THF 중 2 M, 3.80 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃로 마이크로파 조사하에 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 메탄올(5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드(95.7 mg, 2.53 mmol)의 용액에 실온에서 조심스럽게 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 반응 생성물을 농축하여 건조하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (+/-)-3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)부탄-1-아민(250 mg, 67%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.69(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.76(d, 2H), 7.46(d, 2H), 4.09-4.05(m, 1H), 1.67-1.60(m, 2H), 1.37-1.34(m, 1H), 0.86(d, 3H), 0.82(d, 3H).
중간체 (15): (+/-)-t-부틸 3-(N-t-부틸-4-(1-하이드록시-3-메틸부틸)벤즈아미도)프로판오에이트
Figure pct00026
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 중간체 (30)(1.28 g, 4.26 mmol)의 -20 ℃ 용액에 이소부틸마그네슘 브로마이드(2.13 mL, THF 중 2 M, 4.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 5 시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (+/-)-t-부틸 3-(N-t-부틸-4-(1-하이드록시-3-메틸부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(400 mg, 24%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 7.45-7.43(m, 2H), 7.35-7.33(m, 2H), 4.73(m, 1H), 3.62-3.58(m, 2H), 2.48-2.45(m, 2H), 1.72-1.67(m, 2H), 1.57(s, 9H), 1.50-1.47(m, 1H), 1.36(s, 9H), 0.97-0.96(m, 6H).
중간체 (16): (+/-)-메틸 4-(2-사이클로 프로필 -1-하이드록시에틸)벤조에이트
Figure pct00027
테트라하이드로푸란(7.5 mL) 중 메틸 4-요오도벤조에이트(0.39 g, 1.5 mmol)의 -40 ℃ 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드·리튬 클로라이드(1.5 mL, THF 중 1.3 M, 1.95 mmol)를 적가하였다. 30 분 동안 -40 ℃에서 교반한 후, 2-사이클로프로필아세트알데하이드(190 mg, 2.26 mmol)를 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드로 급랭하고, 물과 에틸아세테이트 사이에 나눴다. 층을 분리하고 수성 물질을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (+/-)-메틸 4-(2-사이클로프로필-1-하이드록시에틸)벤조에이트(150 mg, 45%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.89(d, 2H), 7.32(d, 2H), 4.75-4.72(m, 1H), 3.79(s, 3H), 1.60-1.51(m, 2H), 0.60-0.51(m, 1H), 0.49-0.25(m, 2H), 0.07--0.12(m, 2H).
중간체 (17): (+/-)-t-부틸 3-(N-t-부틸-4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)벤즈아미도)프로판오에이트
Figure pct00028
테트라하이드로푸란(1 mL) 중 중간체 (30)(100 mg, 0.3 mmol)의 -20 ℃ 용액에 이소프로필마그네슘 브로마이드(0.45 mL, THF 중 1 M, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (+/-)-t-부틸 3-(N-t-부틸-4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)벤즈아미도)프로판오에이트(45 mg, 40%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.26-7.32(m, 4H), 4.39-4.41(m, 1H), 3.53-3.57(m, 2H), 2.37-2.41(m, 2H), 1.93-1.95(m, 1H), 1.53(s, 9H), 1.34(s, 9H), 0.97(m, 3H), 0.79(m, 3H).
중간체 (18): 1- 아지도 -4-니트로벤젠
Figure pct00029
물(5 mL) 중 나트륨 니트라이트(761 mg, 11 mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산(5 mL) 중 4-니트로아닐린(508 mg, 3.68 mmol)의 0 ℃ 용액에 적가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 나트륨 아지드(1.55 g, 23.9 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에 나눴다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-아지도-4-니트로벤젠(600 mg, 99%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.16-8.19(m, 2H), 7.05-7.09(m, 2H).
중간체 (19): (+/-)-메틸 4-(사이클로 프로필 (하이드록시)메틸)벤조에이트
Figure pct00030
사이클로프로판카브알데하이드를 사용하여 중간체 (16)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.96(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.43(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.00(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.85(s, 3H), 1.19-1.12(m, 1 H), 0.59-0.52(m, 2 H), 0.43-0.34(m, 2 H).
중간체 (20): (+/-)- 메틸 4-(1- 하이드록시부틸 ) 벤조에이트
Figure pct00031
테트라하이드로푸란(50 mL) 중 메틸 4-포름일벤조에이트(2.092 g, 12.74 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 n-프로필마그네슘 브로마이드(6.4 mL, THF 중 2.0 M)를 20 분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 생성물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하여 급랭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 (+/-)-메틸 4-(1-하이드록시부틸)벤조에이트(1.252 g, 47%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.97-8.02(m, 2H), 7.40(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.74(dd, J = 7.8, 5.7 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 1.61-1.82(m, 2H), 1.23-1.49(m, 2H), 0.92(t, J = 7.32 Hz, 3H).
중간체 (21): 메틸 4- 부티릴벤조에이트
Figure pct00032
중간체 (20)을 사용하여 중간체 (10)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.08-8.13(m, 2H), 7.97-8.01(m, 2H), 3.94(s, 3H), 2.96(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.77(m, 2H), 1.00(t, J = 7.41 Hz, 3H).
중간체 (22): 4- 부티릴벤조산
Figure pct00033
중간체 (21)(256.1 mg, 1.242 mmol)을 테트라하이드로푸란(3 mL) 및 메탄올(3.0 mL) 중에 용해하였다. 1 N NaOH(3.73 mL)를 첨가하고 반응 생성물을 50 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 조질 잔사를 물에 취하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 5로 산성화하였다. 백색 침전물을 형성하였다. 고체를 여과 제거하고 진공하에 건조하여 백색 고체로서 4-부티릴벤조산(155.4 mg, 65%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.16-8.21(m, 2H), 8.01-8.05(m, 2H), 2.98(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78(m, 2H), 1.01(t, J = 7.41 Hz, 3H).
중간체 (23): 메틸 3-(4-부티릴 벤즈아미도 )프로판오에이트
Figure pct00034
1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(154 mg, 0.801 mmol)를 다이클로로메탄(8.0 mL) 중 중간체 (22)(154 mg, 0.801 mmol), 메틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(90.8 mg, 0.881 mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(109 mg, 0.801 mmol) 및 트라이에틸아민(120 μL, 0.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 5 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 메틸 3-(4-부티릴벤즈아미도)프로판오에이트(124.1 mg, 56%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.99(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89(br. s., 1H), 3.69-3.77(m, 5H), 2.95(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66(t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.71-1.82(m, 2H), 1.00(t, J = 7.43 Hz, 3H). MS(M+1): 278.2.
중간체 (24): 5-요오도-2-(4-페닐-1H-피라졸-1- 일 )피리딘
Figure pct00035
N,N-다이메틸포름아미드(3.30 mL) 중 2-플루오로-5-요오도피리딘(368.3 mg, 1.652 mmol), 4-페닐-1H-피라졸(238.2 mg, 1.652 mmol) 및 칼륨 카본에이트(457 mg, 3.30 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 21 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 생성물을 농축하고 조질 잔사를 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 물질을 에틸 아세테이트로 2 회 이상 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 백색 고체로서 5-요오도-2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘(537.2 mg, 94%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.76(s, 1H), 8.61(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09(dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.82(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55-7.61(m, 2H), 7.36-7.43(m, 2H), 7.25-7.31(m, 1H). MS(M+1): 348.0.
중간체 (25): 6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민
Figure pct00036
반응 바이알을 오븐 건조하고 질소하에 냉각하였다. 이 바이알에 중간체 (24)(100.9 mg, 0.291 mmol), 구리 (I) 요오다이드(11.0 mg, 0.058 mmol), 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린(15.2 mg, 0.116 mmol), 칼륨 카본에이트(122 mg, 0.873 mmol) 및 다이메틸설폭사이드(0.58 mL)를 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 덮고, 진공처리하고, 질소로 4 회 다시 채웠다. 이어서, 암모늄 하이드록사이드(28 중량%, 0.29 mL)를 첨가하였다. 반응 생성물을 80 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 물질을 에틸 아세테이트로 2 회 이상 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 1회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 5 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민(42.1 mg, 61%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.66(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.89(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.60(m, 2H), 7.34-7.41(m, 2H), 7.21-7.27(m, 1H), 7.14(dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 3.69(br. s., 2H). MS(M+1): 237.2.
중간체 (26): 3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-(1H- 피라졸 -1-일)페놀
Figure pct00037
마이크로파 바이알을 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(75.9 mg, 0.13 mmol), 2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(22.1 mg, 0.051 mmol) 및 칼륨 하이드록사이드(113 mg, 1.92 mmol)로 충전하였다. 바이알의 뚜껑을 덮고, 진공처리하고, 질소로 3 회 다시 채웠다. 1,4-다이옥산(0.38 mL) 중 중간체 (7)(204 mg, 0.64 mmol)의 용액을 첨가한 후, 탈기된 물(0.38 mL)을 첨가하였다. 반응 생성물을 100 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 1 N HCl로 급랭하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-(1H-피라졸-1-일)페놀(120 mg, 73%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.94(s, 1H), 7.72(s, 1H), 6.50(s, 2H), 1.92(s, 6H). MS(M+1): 257.
다르게는, 중간체 (26)를 하기와 같이 제조할 수 있다. 1,4-다이옥산(28.1 mL) 및 탈기된 물(28.1 mL) 중 중간체 (7)(15.0 g, 47.0 mmol)을 함유하는 플라스크에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(557 mg, 0.94 mmol), 2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(1.6 g, 3.76 mmol) 및 칼륨 하이드록사이드(3.3 g, 141.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 질소로 퍼징한 후 95 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 1 N HCl로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질 물질을 실리카의 플러그(헵탄 중 5 내지 10% 에틸 아세테이트)를 통해 여과하였다. 이어서, 농축된 물질을 헵탄으로 3 회 마쇄하여 백색 고체로서 3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-(1H-피라졸-1-일)페놀(11 g, 91%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.94(s, 1H), 7.72(s, 1H), 6.50(s, 2H), 1.92(s, 6H). MS(M+H): 257.
중간체 (27): (+/-)-메틸 4-(1-(4-요오도 페녹시 )부틸)벤조에이트
Figure pct00038
다이이소프로필 아조다이카복실레이트(880 μL, 4.47 mmol)를 테트라하이드로푸란(22 mL) 중 중간체 (20)(929 mg, 4.46 mmol), 4-요오도페놀(987 mg, 4.49 mmol) 및 트라이페닐포스핀(1.17 g, 4.46 mmol)의 실온 용액에 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 다이에틸 에터(30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 1 N NaOH 및 포화 암모늄 클로라이드로 연속하여 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 (+/-)-메틸 4-(1-(4-요오도페녹시)부틸)벤조에이트(1.38 g, 75%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.95-8.00(m, 2H), 7.39-7.45(m, 2H), 7.32 -7.38(m, 2H), 6.52-6.59(m, 2H), 5.03-5.10(m, 1H), 3.88(s, 3H), 1.89-2.01(m, 1H), 1.70-1.82(m, 1H), 1.33-1.52(m, 2H), 0.89-0.95(m, 3H).
중간체 (28): 1-(4- 메톡시페닐 )-4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸의 제조
Figure pct00039
(Z)-N-(3-(다이메틸아미노)-2-(트라이플루오로메틸)알릴리덴)-N-메틸 메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(4.46 g, 13.1 mmol) 및 4-메톡시페닐 하이드라진 하이드로클로라이드(2.55 g, 14.6 mmol)를 테트라하이드로푸란(50 mL) 중에 현탁하고 0 ℃로 냉각하였다. 나트륨 메톡사이드(820 mg, 14 mmol)를 고체로서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 다시 냉각하고 트라이플루오로아세트산(3 mL)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 환류 가열하였다. 18 시간 환류 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 세정액이 염기성이 될 때까지 포화 나트륨 바이카본에이트로 연속하여 세척하였다. 합한 수성 세정액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질 물질을 실리카 겔의 플러그(100 g)를 통과시키고, 다이클로로메탄(600 mL)으로 용리하였다. 여액을 농축하여 1-(4-메톡시페닐)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(2.7 g, 85%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.06(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.53-7.59(m, 2H), 6.94-7.00(m, 2H), 3.84(s, 3H).
중간체 (29): 4-(4-(트라이플 루오로메틸 )-1H-피라졸-1- 일 )페놀
Figure pct00040
중간체 (28)(2.63 g, 10.9 mmol)을 다이클로로메탄(50 mL) 중에 용해하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. 보론 트라이브로마이드(2.0 mL, 21 mmol)를 10 분간에 걸쳐서 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 밤새 교반하였다. 생성된 선명한 적색 용액을 0 ℃로 냉각하고 추가 보론 트라이브로마이드(1 mL)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 용액을 실온에서 교반하였다. 6 시간 후, 용액을 0 ℃로 냉각하고 무수 메탄올(15 mL)을 천천히 첨가하여 급랭하였다. 생성된 혼합물을 물로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페놀(2.46 g, 99%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.04(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.45-7.51(m, 2H), 6.85-6.92(m, 2H), 5.65-5.85(br s, 1H).
중간체 (30): t-부틸 3-(N-t-부틸-4- 포름일벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00041
N,N-다이메틸포름아미드(25 μL)를 다이클로로메탄(50 mL) 중 4-카복시벤즈알데하이드(2.0 g, 13 mmol) 및 옥살릴 클로라이드(1.14 mL, 13.3 mmol)의 실온 현탁액에 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 다이클로로메탄(50 mL) 중 t-부틸 3-(t-부틸아미노)프로판오에이트(2.68 g, 13.3 mmol) 및 트라이에틸아민(1.9 mL, 13 mmol)의 용액을 조질 산 클로라이드에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 물로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 t-부틸 3-(N-t-부틸-4-포름일벤즈아미도)프로판오에이트(4.47 g, 100%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 10.01(s, 1H), 7.86-7.91(m, 2H), 7.45-7.49(m, 2H), 3.46-3.54(m, 2H), 2.34-2.41(m, 2H), 1.52(s, 9H), 1.31(s, 9H).
중간체 (31): 에틸 4-(사이클로펜탄 카본일 )벤조에이트
Figure pct00042
-40 ℃에서, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드(13.9 mL, THF 중 1.3 M)를 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 에틸 4-요오도벤조에이트(4,971 mg, 18.01 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 -40 ℃에서 50 분 동안 교반하였다. 구리 (I) 요오다이드(1.03 g, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -15 ℃로 가온하고 8 분 동안 교반하였다. 용액을 -40 ℃로 다시 냉각하고 사이클로펜탄카본일 클로라이드(3,580 mg, 27.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0 ℃로 3 시간에 걸쳐서 천천히 가온하였다. 혼합물을 1 N HCl(20 mL)로 급랭하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 백색 침전물을 형성하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 분별 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하였다. 수성 물질을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서 에틸 4-(사이클로펜탄카본일)벤조에이트를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.13-8.08(m, 2 H), 8.02-7.97(m, 2 H), 4.39(q, J = 7.22 Hz, 2 H), 3.77-3.65(m, 1 H), 1.99-1.79(m, 4 H), 1.77-1.60(m, 4 H), 1.40(t, J = 7.22 Hz, 3 H).
중간체 (32): 6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-아민
Figure pct00043
4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸을 사용하여 중간체 (6)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.68(s, 1H), 7.86(d, J = 2.73 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.75(d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.13(dd, J = 8.68, 2.83 Hz, 1H), 3.77(br. s, 2H). MS(M+1): 229.1.
중간체 (33): (+/-)-1-(4- 브로모페닐 )-3- 메틸부탄 -1-올
Figure pct00044
4-브로모-요오도벤젠(1.42 g, 5.00 mmol)을 테트라하이드로푸란(50 mL) 중에 용해하고 -40 ℃로 냉각하였다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드(5 mL, THF 중 1.3 M)의 용액을 5 분간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 -40 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 3-메틸부타날(0.81 mL, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 포화 암모늄 클로라이드(10 mL) 및 물(40 mL)을 첨가하여 급랭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 유기물을 물(50 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 투명한 오일로서 (+/-)-1-(4-브로모페닐)-3-메틸부탄-1-올(958 mg, 79%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.47-7.41(m, 2H), 7.22-7.17(m, 2H), 4.68(dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 1.97(br.s, 1H), 1.71-1.61(m, 2H), 1.49-1.39(m, 1H), 0.94-0.90(m, 6H).
중간체 (34): (+/-)-메틸 4-(1-(4-브로모 페닐 )-3-메틸 부톡시 )벤조에이트
Figure pct00045
메틸 4-하이드록시벤조에이트(609 mg, 4.00 mmol), 1-(4-브로모페닐)-3-메틸부탄-1-올(1.95 g, 8.00 mmol) 및 트라이페닐포스핀(2.10 g, 8.00 mmol)을 테트라하이드로푸란(10 mL) 중에 용해하였다. 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(1.58 mL, 8.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 0.1 M HCl(3 x 100 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 투명한 오일로서 (+/-)-메틸 4-(1-(4-브로모페닐)-3-메틸부톡시)벤조에이트(1.4 g, 93%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.89-7.83(m, 2H), 7.46-7.40(m, 2H), 7.21-7.16(m, 2H), 6.83-6.78(m, 2H), 5.16(dd, J = 9, 4.7 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 1.99-1.91(m, 1H), 1.88-1.75(m, 1H), 1.58-1.51(m, 1H), 0.97(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92(d, J = 6.6 Hz, 3H).
중간체 (35): (+/-)-1-(5-브로모 피리딘 -2- 일 )부탄-1- 올
Figure pct00046
2,5-다이브로모피리딘(1.08 g, 4.6 mmol)을 톨루엔으로 여러번 공비혼합한 후, 질소 대기하에 무수 톨루엔(12 mL) 중에 용해하였다. 생성된 용액을 -78 ℃로 냉각하고 내부 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지하면서 n-부틸 리튬(2.4 mL, 헥산 중 2.1 M, 5.0 mmol)을 적가하였다. 생성된 주황색 용액을 30 분 동안 -78 ℃에서 교반한 후, 부티르알데하이드를 첨가하였다. 생성된 용액을 30 분 동안 -78 ℃에서 교반한 후 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하여 급랭하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 에틸 아세테이트(25 mL) 및 물(25 mL)로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 투명한 오일로서 (+/-)-1-(5-브로모피리딘-2-일)부탄-1-올(738 mg, 70%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3, δ): 8.57(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72-4.66(m, 1H), 3.58(d, J = 5.7Hz, 1H), 1.79-1.57(m, 2H), 1.47-1.35(m, 2H), 0.91(t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 (36): (+/-)-5-브로모-2-(1-(4-요오도 페녹시 )부틸)피리딘
Figure pct00047
중간체 (35)(738 mg, 3.21 mmol), 4-요오도페놀(1.06 g, 4.81 mmol) 및 트라이페닐포스핀(1.68 g, 6.41 mmol)을 테트라하이드로푸란(10 mL) 중에 용해하였다. 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(1.34 mL, 6.41 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 생성물을 50 ℃로 가열하고 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 생성물을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 투명한 오일로서 (+/-)-5-브로모-2-(1-(4-요오도페녹시)부틸)피리딘(540 mg, 39%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.61(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.48-7.42(m, 2H), 7.22(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62-6.56(m, 2H), 5.13(dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 1.99-1.81(m, 2H), 1.57-1.36(m, 2H), 0.94(t, J = 7.4 Hz, 3H). MS(M+1): 432.0.
중간체 (37): (+/-)-메틸 4-(사이클로펜틸(하이드록시)메틸)벤조에이트
Figure pct00048
사이클로펜탄카브알데하이드를 사용하여 중간체 (16)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.005(m, 2H), 7.413(m, 2H), 4.50(m, 1H), 3.90(s, 3H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.87-1.71(m, 2H), 1.70-1.49(m, 6H), 1.47-1.43(m, 1H), 1.30-1.11(m, 1H).
중간체 (38): 6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-올
Figure pct00049
농축된 황산(5.5 mL)을 물(20 mL)에 첨가하고 0 ℃로 냉각하였다. 중간체 (32)(500 mg, 2.19 mmol)를 첨가한 후, 물(1.5 mL) 중 나트륨 니트라이트(133 mg, 1.93 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 생성물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물(29 mL) 및 농축된 황산(2.6 mL)의 비등 혼합물에 붓고 30 분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 얼음위에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 6 -(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-올(220 mg, 44%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.71(s, 1H), 7.89(m, 1H), 7.84(s, 1H), 7.71(m, 1H), 7.27-7.24(m, 1H).
중간체 (39): 1-벤질-1H-피라졸-4- 올
Figure pct00050
1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.0 g, 7.03 mmol)을 테트라하이드로푸란(18 mL) 중에 용해하고 0 ℃로 냉각하였다. 2 N NaOH(7.03 mL, 14.06 mmol) 및 30% 퍼옥사이드(14.07 mL)를 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 2 N HCl을 첨가하여 pH 2로 산성화하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 황색 고체로서 1-벤질-1H-피라졸-4-올(1.54 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.25-7.21(m, 3H), 7.08-7.07(m, 3H), 6.91(s, 1H), 5.06(s, 2H).
중간체 (40): 1-벤질-4-메톡시-1H-피라졸
Figure pct00051
N,N-다이메틸포름아미드(14.7 mL) 중 중간체 (39)(588 mg, 3.38 mmol) 및 세슘 카본에이트(1540 mg, 4.73 mmol)의 혼합물에 요오도메탄(672 mg, 4.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 1-벤질-4-메톡시-1H-피라졸(0.586 g, 92%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.29-7.22(m, 3H), 7.19(s, 1H), 7.14(m, 2H), 6.95(s, 1H), 5.13(s, 2H), 3.64(s, 3H).
중간체 (41): 4- 메톡시 -1H- 피라졸
Figure pct00052
중간체 (40)(586 mg, 3.11 mmol)을 메탄올(70 mL) 및 1 N HCl(7.78 mL) 중에 용해하였다. 탄소상 팔라듐 하이드록사이드(0.734 g, 4.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50 psi 수소로 가온하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하여 황색 오일로서 4-메톡시-1H-피라졸(110 mg, 36%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 7.64(br s, 2H), 3.64(s, 3H).
중간체 (42): (+/-)-메틸 4-(1-하이드록시-3,3-다이메 틸부틸 )벤조에이트
Figure pct00053
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 메틸 4-요오도벤조에이트(1 g, 4 mmol)의 -40 ℃ 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드(3.82 mL, THF 중 1.3 M, 4.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -40 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 3,3-다이메틸부타날(573 mg, 2.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (+/-)-메틸 4-(1-하이드록시-3,3-다이메틸부틸)벤조에이트(640 mg, 95%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.93(d, 2H), 7.34(d, 2H), 4.81-4.84(m, 1H), 3.84(s, 3H), 1.70-1.61(m, 1H), 1.53-1.49(m, 1H), 0.94(s, 9H).
중간체 (43): 메틸 4-(3,3- 다이메틸부탄오일 ) 벤조에이트
Figure pct00054
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 중간체 (42)(0.300 g, 1.27 mmol)의 0 ℃ 용액에 트라이플루오로아세트산(261 mL, 2.29 mmol)을 첨가한 후 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈오요독솔-3-(1H)-온(862 mg, 2.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 나트륨 하이드로설파이트(10 mL)를 첨가하여 급랭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(3,3-다이메틸부탄오일)벤조에이트(220 mg, 74%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.04(d, 2H), 7.90(d, 2H), 3.88(s, 3H), 2.82(s, 2H), 0.99(s, 9H).
중간체 (44): 메틸 4-(사이클로헥산 카본일 )벤조에이트
Figure pct00055
마그네슘 터닝(324 mg, 13.5 mmol)을 테트라하이드로푸란(20 mL) 중에 용해하였다. 요오드의 결정을 첨가하였다. 브로모사이클로헥산(2.00 g, 12.26 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 메틸 4-(메톡시(메틸)카바모일)벤조에이트(456 mg, 2.04 mmol)의 -5 ℃ 용액에 첨가하였다. 내부 온도를 0 ℃ 미만으로 유지하면서 반응 생성물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 암모늄 클로라이드로 급랭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(사이클로헥산카본일)벤조에이트(160 mg, 32%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.10-8.12(m, 2H), 7.96-7.98(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.22-3.25(m, 1H), 1.90-1.82(m, 4H), 1.76-1.72(m, 1H), 1.25-1.50(m, 5H).
중간체 (45): (+/-)-메틸 4-(사이클로 부틸 (하이드록시)메틸)벤조에이트
Figure pct00056
사이클로부탄카브알데하이드를 사용하여 중간체 (16)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.93-8.00(m, 2H), 7.35-7.39(m, 2H), 4.64(m, 1H), 3.90(s, 3H), 2.57-2.65(m, 1H), 1.95-2.08(m, 2H), 1.80-1.91(m, 4H).
중간체 (46): (+/-)-t-부틸 3-(N-t-부틸-4-(1-하이드록시 프로필 )벤즈아미도)프로판오에이트
Figure pct00057
에틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 중간체 (17)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.29-7.35(m, 4H), 4.59-4.62(m, 1H), 3.53-3.57(m, 2H), 2.37-2.41(m, 2H), 1.71-1.83(m, 2H), 1.53(s, 9H), 1.34(s, 9H), 0.87-0.91(m, 3H).
중간체 (47): 4-(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1- 일 )아닐린
Figure pct00058
톨루엔(3 mL) 중 1-아지도-4-니트로벤젠(0.500 g, 3.05 mmol) 및 3-브로모프로프-1-인(1.45 g, 12.2 mmol)의 용액을 60 ℃로 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 추가 3-브로모프로프-1-인(1.45 g, 12.2 mmol)을 첨가하고 용액을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 주황색 고체로 농축하였다. 조질 잔사를 에탄올(100 mL) 중에 용해하였다. 탄소상 10 중량% 팔라듐(150 mg)을 첨가하고 혼합물을 50 psi 수소로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 슬러리화하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 진공하에 건조하여 4-(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아닐린(300 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.37(s, 1H), 8.03(m, 2H), 7.58(m, 2H), 2.44(s, 3H).
중간체 (48): (+/-)-t-부틸 3-(N-t-부틸-4-(1- 하이드록시부틸 ) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00059
n-프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여 중간체 (17)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.33(m, 4H), 4.69(m, 1H), 3.55(m, 2H), 2.41(m, 2H), 1.77(m, 4H), 1.52(s, 9H), 1.42(s, 9H), 0.90(m, 3H).
중간체 (49): (+/-)- 메틸 4-(1-(5- 요오도피리딘 -2- 일옥시 )부틸) 벤조에이트
Figure pct00060
2-하이드록시-5-요오도피리딘을 사용하여 중간체 (27)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.19(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99-7.94(m, 2H), 7.73(dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.39(m, 2H), 6.61(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.00(dd, J = 7.8, 5.7 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 2.03-1.92(m, 1H), 1.85-1.74(m, 1H), 1.49-1.27(m, 2H), 0.92(t, J = 7.41 Hz, 3H). MS(M+1): 412.1.
중간체 (50): 6-(4-(트라이플 루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1- 일 )피리딘-3- 올
Figure pct00061
중간체 (6)을 사용하여 중간체 (38)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.71(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.71(m, 1H), 7.27-7.24(m, 1H).
중간체 (51): 1-(4-니트로 페닐 )-4-(트라이플 루오로메틸 )-1H-피라졸
Figure pct00062
1-플루오로-4-니트로벤젠 및 4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸을 사용하여 중간체 (3)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.38(m, 1H), 8.30(m, 1H), 7.97(s, 2H), 7.90(m, 2H).
중간체 (52): 4-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아닐린
Figure pct00063
중간체 (51)을 사용하여 중간체 (4)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.03(m, 1H), 7.85(s, 1H), 7.43(dt, J = 9.0, 2.9 Hz, 2H), 6.75(dt, J = 9.0, 3.1 Hz, 2H).
중간체 (53): 1-(4-니트로 페닐 )-4-(트라이플 루오로메틸 )-1H- 이미다졸
Figure pct00064
1-플루오로-4-니트로벤젠을 사용하여 중간체 (3)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 조질 생성물을 톨루엔 및 최소의 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 분말로서 생성물을 수득하였다. MS(M+1): 257.0.
중간체 (54): 4-[4-(트라이플 루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1- 일 ]아닐린
Figure pct00065
에탄올(117 mL) 중 중간체 (53)(3.02 g, 11.7 mmol) 및 다이-t-부틸 다이카본에이트(4.05 mL, 17.6 mmol)의 용액을 H-큐브 반응기(50 ℃, 50 bar, 1 mL/분, 10% Pd/C 카트리지)를 통해 통과시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 조질 오일을 40 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 조질 오일을 다이클로로메탄(15.6 mL) 중 트라이플루오로아세트산(8.7 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반함으로써 반응 혼합물을 농축하고 잔여 트라이플루오로아세트산을 톨루엔 공비혼합물을 통해 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 고체로서 4-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]아닐린(1.23 g, 46%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.15(s, 1H), 8.02(m, 1H), 7.48(dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 2H), 7.10(dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2H).
중간체 (55): 4-(2H-인다졸-2- 일 )페놀
Figure pct00066
4-브로모페놀(2.00 g, 11.6 mmol)을 1H-인다졸(1.64 g, 13.9 mmol), 구리 (I) 요오다이드(110 mg, 0.578 mmol), 칼륨 포스페이트(5.15 g, 24.3 mmol), 트랜스-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(0.365 mL, 2.31 mmol) 및 톨루엔(10 mL)과 합하였다. 반응 생성물을 21 시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 물/암모늄 하이드록사이드 사이에 나눴다. 유기층을 0.5 N HCl 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황갈색 고체로서 4-(2H-인다졸-2-일)페놀(0.479 g, 20%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, (CD3)2SO, δ): 9.84(s, 1H), 8.90(s, 1H), 7.86(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.33(m, 1H), 7.03-7.12(m, 1H), 6.94(d, J = 8.8 Hz, 2H). MS(M+1): 211.2.
중간체 (56): (R)-에틸 4-(1-하이드록시부틸)벤조에이트
Figure pct00067
중간체 (5)(30.0 g, 140 mmol) 및 [N-[(1R,2R)-2-(아미노-κN)-1,2-다이페닐에틸]-4-메틸벤젠설폰아미데이토-κN]클로로[(1,2,3,4,5,6-η)-1,3,5-트라이메틸벤젠]-루테늄(2.12 g, 3.40 mmol)의 혼합물을 포름산 및 트라이에틸아민(68.1 mL)의 공비 혼합물(5:2) 중에 현탁하였다. 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급랭하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 농축된 나트륨 바이카본에이트로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 오일을 다이클로로메탄(1.0 L) 중에 용해하고 실라사이클 Si-티올(90 g)을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 상온에서 슬러리하였다. 조질 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 주로 (R)-에틸 4-(1-하이드록시부틸)벤조에이트(30.0 g, 100%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.98(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.71(dd, J = 7.4, 5.7 Hz, 1H), 4.34(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.58-1.81(m, 2H), 1.29-1.48(m, 2H), 1.36(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90(t, J = 7.3 Hz, 3H). 키랄 HPLC: 키랄팩 AD-H, 4.6 mm x 25 cm; SFC 이동상 80:20 CO2/메탄올, 2.5 mL/분, 체류 시간: 3.13 분(R-엔트, 92.9%), 3.41 분(S-엔트, 7.1%), 86% ee. (R)-거울상이성질체를 키랄 SFC로 추가로 분할하여 광학적으로 순수한 (R)-에틸 4-(1-하이드록시부틸)벤조에이트를 수득하였다. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 21 x 250 mm. 이동상: 80/20 CO2/메탄올. 유량: 65 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 2.91 분.
중간체 (57) : 에틸 4-(3- 메틸부탄오일 ) 벤조에이트
Figure pct00068
단계 A: (+/-)-에틸 4-(1- 하이드록시 -3- 메틸부틸 ) 벤조에이트
Figure pct00069
-40 ℃에서 테트라하이드로푸란(200 mL) 중 에틸 4-요오도벤조에이트(20 g, 72 mmol)의 용액에 내부 온도를 -30 ℃ 미만으로 유지하면서 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드(62 mL, 80 mmol, THF 중 1.3 M)를 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 3-메틸부타날(8.68 g, 101 mmol)을 내부 온도를 -35 ℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 적가 후, 반응 생성물을 15 분 동안 -35 ℃에서 교반시킨 후 실온으로 가온하였다. 반응 생성물을 1 N 수성 염산(400 mL)으로 급랭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수(200 mL) 및 물(200 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 오일로서 에틸 4-(1-하이드록시-3-메틸부틸)벤조에이트(16 g, 93%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.95(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.34(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.73-4.76(m, 1 H), 4.28-4.33(m, 2 H), 1.60-1.71(m, 2 H), 1.41-1.46(m, 1 H), 1.31-1.39(m, 3 H), 0.87-0.92(m, 6 H).
단계 B: 에틸 4-(3- 메틸부탄오일 ) 벤조에이트
에틸 4-(1-하이드록시-3-메틸부틸)벤조에이트(15 g, 63 mmol), 다이클로로메탄(150 mL), 다이메틸설폭사이드(198 g, 2540 mmol) 및 트라이에틸아민(32 g, 317 mmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 삼산화 황 피리딘 착체(30 g, 190 mmol)를 내부 온도를 50 ℃ 미만으로 유지하면서 일부에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 실온으로 가온하고 36 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 염수(300 mL)로 희석하고 메틸 t-부틸에터(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 1 N 수성 염산(500 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 에틸 4-(3-메틸부탄오일)벤조에이트(12 g, 80%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.11(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 2 H), 7.98(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.40(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.85(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.24-2.34(m, 1 H), 1.39-1.43(t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.50(d, J = 6.8 Hz, 6 H).
중간체 (58): 메틸 3-(4-(3-메틸 부탄오일 )벤즈아미도)프로판오에이트
Figure pct00070
단계 A: 4-(3- 메틸부탄오일 )벤조산
Figure pct00071
메탄올(80 mL) 중 중간체 (57)(12 g, 51 mmol)의 용액에 2 N 수성 나트륨 하이드록사이드(80 mL, 160 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 진공에서 제거하고 잔사를 다이클로로메탄으로 추출하였다. 수상을 3 N 수성 염산을 사용하여 pH 4로 산성화하고 틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 백색 고체로서 4-(3-메틸부탄오일)벤조산(9.5 g, 86%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.13(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.96(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.81(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.19-2.29(m, 1 H), 0.96(d, J = 6.8 Hz, 6 H).
단계 B: 메틸 3-(4-(3- 메틸부탄오일 ) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
N,N-다이메틸포름아미드(80 mL) 중 4-(3-메틸부탄오일)벤조산(9.5 g, 46 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(26.3 g, 69.1 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 메틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(7.72 g, 55.3 mmol) 및 트라이에틸아민(23.3 g, 230 mmol)을 첨가하고 반응 생성물을 실온으로 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 메틸 3-(4-(3-메틸부탄오일)벤즈아미도)프로판오에이트(10 g, 77%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.98(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.83(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.91(s, 1 H), 3.72-3.76(m, 5 H), 2.84(d, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.66-2.69(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.23-2.33(m, 1 H), 0.99(d, J = 6.4 Hz, 6 H).
중간체 (59) : 에틸 4-( 사이클로부탄카본일 ) 벤조에이트
Figure pct00072
단계 A: (+/-)-에틸 4-(사이클로 부틸 (하이드록시)메틸)벤조에이트
Figure pct00073
에틸 4-요오도벤조에이트 및 사이클로부탄카브알데하이드를 사용하여 중간체 (16)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.93(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.31(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.58(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.29(q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.50-2.58(m, 1 H), 1.70-2.02(m, 6 H), 1.34(t, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계 B: 에틸 4-(사이클로부탄카본일)벤조에이트
트라이플루오로아세트산(613 mg, 5.38 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 에틸 4-(사이클로부틸(하이드록시)메틸)벤조에이트(700 mg, 3 mmol)의 0 ℃ 용액에 적가하였다. 이어서, 데스-마틴 퍼요오디난(2.03 g, 4.78 mmol)을 첨가하고 반응 생성물을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 1 N 수성 나트륨 하이드로설파이트(10 mL)로 급랭하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 에틸 4-(사이클로부탄카본일)벤조에이트(540 mg, 78%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.04(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.86(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.33(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.90-3.99(m, 1 H), 2.20-2.40(m, 4 H), 2.00-2.09(m, 1 H), 1.81-1.90(m, 1 H), 1.34(t, J = 7.2 Hz, 3 H).
중간체 (60): 에틸 4-(2- 사이클로프로필아세틸 ) 벤조에이트
Figure pct00074
2-사이클로프로필아세트알데하이드를 사용하여 중간체 (59)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.15(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 8.01(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.44(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.94(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.45(t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.10-1.22(m, 1 H), 0.59-0.68(m, 2 H), 0.21-0.26(m, 2 H).
중간체 (61): 3-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페놀
Figure pct00075
단계 A: 1-(4-메톡시-2-메틸 페닐 )-4-(트라이플 루오로메틸 )-1H-피라졸
Figure pct00076
N,N-다이메틸포름아미드(15 mL) 중 1-브로모-4-메톡시-2-메틸벤젠(1.5 g, 7.5 mmol)의 혼합물에 4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(1.12 g, 8.21 mmol), 구리 (II) 옥사이드(107 mg, 0.746 mmol) 및 세슘 카본에이트(4.86 g, 14.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 1 시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 세척하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(550 mg, 29%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.81(s, 1 H), 7.74(s, 1 H), 7.16(m, 1 H), 6.74(m, 2 H), 3.77(s, 3 H), 2.10(s, 3 H).
단계 B: 3-메틸-4-(4-(트라이플 루오로메틸 )-1H-피라졸-1- 일 )페놀
다이클로로메탄(5 mL) 중 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(400 mg, 2 mmol)의 0 ℃ 용액에 보론 트라이브로마이드(1 g, 6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 메탄올(2 mL)로 급랭하고, 물(10 mL)로 희석하고 다이클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 갈색 고체로서 3-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페놀(390 mg, 99%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.83(s, 1 H), 7.74(s, 1 H), 7.08(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.65(s, 1 H), 6.62(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.57(s, 1 H), 2.05(s, 3 H).
중간체 (62): 메틸 4-부티릴-3-플루오로벤조에이트
Figure pct00077
단계 A: (+/-)-1-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )부탄-1- 올
Figure pct00078
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(600 mg, 3 mmol)의 -78 ℃ 용액에 n-프로필마그네슘 클로라이드(2.22 mL, 4.43 mmol)를 20 분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 생성물을 0 ℃로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 수성 포화 암모늄 클로라이드로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 (+/-)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)부탄-1-올(440 mg, 60%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.26-7.30(m, 1 H), 7.21(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.13(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.90(t, J = 5.6 Hz, 1 H), 1.53-1.79(m, 2 H), 1.30-1.45(m, 2 H), 0.85(s, J = 5.6 Hz, 3 H).
단계 B: 1-(4-브로모-2-플루오로 페닐 )부탄-1-온
Figure pct00079
트라이플루오로아세트산(366 mL, 3.21 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)부탄-1-올(440 mg, 1.8 mmol)의 0 ℃ 용액에 적가하였다. 데스-마틴 퍼요오디난(1.21 g, 2.85 mmol)을 첨가하고 반응 생성물을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 1 N 수성 나트륨 하이드로설파이트(10 mL)로 급랭하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)부탄-1-온(330 mg, 75%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.65-7.69(m, 1 H), 7.32-7.45(m, 2 H), 2.83-2.87(m, 2 H), 1.62-1.71(m, 2 H), 0.90(m, 3 H).
단계 C: 메틸 4- 부티릴 -3- 플루오로벤조에이트
메탄올(20 mL) 중 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)부탄-1-온(300 mg, 11.8 mmol), (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 다이클로로팔라듐(258 mg, 0.367 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(790 mg, 6.1 mmol)의 혼합물을 50 psi의 일산화탄소로 가압하였다. 반응 생성물을 80 ℃로 가열하고 10 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 메틸 4-부티릴-3-플루오로벤조에이트(260 mg, 87%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.81(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.79(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.73(d, 1 H), 3.88(s, 3 H), 2.88-2.92(m, 2 H), 1.64-1.73(m, 2 H), 0.92(t, J = 7.6 Hz, 3 H).
중간체 (63): 메틸 4-부티릴-3-메틸벤조에이트
Figure pct00080
단계 A: (+/-)- 메틸 4-(1- 하이드록시부틸 )-3- 메틸벤조에이트
Figure pct00081
메틸 4-요오도-3-메틸벤조에이트 및 부티르알데하이드를 사용하여 중간체 (16)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.87(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.81(s, 1 H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.98(q, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.90(s, 3 H), 2.37(s, 3 H), 1.63-1.72(m, 2 H), 1.50-1.54(m, 1 H), 1.39-1.43(m, 1 H), 0.98(t, J = 7.6 Hz, 3 H).
단계 B: 메틸 4- 부티릴 -3- 메틸벤조에이트
다이클로로메탄(15 mL) 중 (+/-)-메틸 4-(1-하이드록시부틸)-3-메틸벤조에이트(0.8 g, 4 mmol)의 용액에 망간 다이옥사이드(3.13 g, 36.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 30 ℃에서 밤새 교반하였다. 남겨진 출발 물질을 TLC로 나타내고 반응 생성물을 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 메틸 4-부티릴-3-메틸벤조에이트(290 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.90(d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.59(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.93(s, 3 H), 2.86(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.49(s, 3 H), 1.69-1.78(m, 2 H), 0.99(t, J = 7.6 Hz, 3 H).
중간체 (64): 2-(4-(트라이플 루오로메틸 )-1H-피라졸-1- 일 )피리미딘-5-아민
Figure pct00082
단계 A: 5-니트로-2-(4-(트라이플 루오로메틸 )-1H-피라졸-1- 일 )피리미딘
Figure pct00083
아세토니트릴(40 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘(1.5 g, 9.4 mmol) 및 4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(1.41 g, 10.3 mmol)의 용액에 칼륨 카본에이트(2.60 g, 18.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 80 ℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 잔사를 물로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 5-니트로-2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘(1.5 g, 62%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 9.48(s, 2 H), 8.92(s, 1 H), 8.05(s, 1 H).
단계 B: 2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-아민
빙초산(2.78 g, 46.3 mmol)을 메탄올(30 mL) 중 5-니트로-2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘(1.5 g, 5.8 mmol) 및 철 분말(1.94 g, 34.7 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 포화 수성 칼륨 카본에이트로 중화하였다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 황색 고체로서 2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-아민(850 mg, 64%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.68(s, 1 H), 8.16(s, 2 H), 7.87(s, 1 H), 3.82(s, 2 H).
중간체 (65): 에틸 4-(3,3-다이메 틸사이클로부탄카본일 )벤조에이트
Figure pct00084
다이클로로메탄(10 mL) 중 3,3-다이메틸사이클로부탄카복실산(1.35 g, 10.5 mmol)의 0 ℃ 용액에 옥살릴 클로라이드(4.01 g, 31.6 mmol) 및 1 방울의 N,N-다이메틸포름아미드를 천천히 첨가하였다. 반응 생성물을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하여 황색 오일로서 조질 3,3-다이메틸사이클로부탄카본일클로라이드(1.54 g)를 수득하였다.
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 에틸 4-요오도벤조에이트(2.30 g, 8.30 mmol)의 -40 ℃ 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드·리튬 클로라이드(7.1 mL, THF 중 1.3 M, 9.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 -40 ℃에서 교반하였다. 이어서, 구리 (I) 요오다이드(476 mg, 2.50 mmol)를 첨가하고 반응 생성물을 -10 ℃로 가온하고 20 분 동안 교반하였다. 용액을 -40 ℃로 다시 냉각하고 이전에 제조된 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 3,3-다이메틸사이클로부탄카본일클로라이드(1.54 g, 10.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 생성물을 0 ℃로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 1 N 수성 염산으로 급랭하고 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 에틸 4-(3,3-다이메틸사이클로부탄카본일)벤조에이트(1.80 g, 83%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.15(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.98(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.20-4.47(m, 2 H), 3.89-3.98(m, 1 H), 2.22-2.27(m, 2 H), 2.09-2.15(m, 2 H), 1.45(t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.32(s, 3 H), 1.13(s, 3 H).
중간체 (66): 4-(2H- 인다졸 -2- 일 )-3- 메틸페놀
Figure pct00085
단계 A: 2-(4-메톡시-2-메틸 페닐 )-2H-인다졸
Figure pct00086
테트라하이드로푸란(30 mL) 중 4-메톡시-2-메틸아닐린(1.37 g, 10.0 mmol) 및 2-니트로벤즈알데하이드(1.51 g, 10.0 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응 생성물을 농축하였다. 잔사에 트라이에틸 포스파이트(10 mL)를 첨가하고 혼합물을 40 시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2H-인다졸(1.5 g, 63%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.05(s, 1 H), 7.80(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.74(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31-7.35(m, 2 H), 7.12-7.16(m, 1 H), 6.82-6.88(m, 2 H), 3.87(s, 3 H), 2.20(s, 3 H).
단계 B: 4-(2H-인다졸-2- 일 )-3-메틸페놀
다이클로로메탄(10 mL) 중 2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2H-인다졸(500 mg, 2.1 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. 보론 트라이브로마이드(2.6 g, 10.5 mmol)를 첨가하고 반응 생성물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 메탄올 및 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 황색 고체로서 4-(2H-인다졸-2-일)-3-메틸페놀(350 mg, 74%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.82(s, 1 H), 8.51(s, 1 H), 7.76(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.68(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.25-7.30(m, 2 H), 7.07-7.11(m, 1 H), 6.80(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.75(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 2.06(s, 3 H).
중간체 (67): 2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴
Figure pct00087
아세토니트릴(8 mL) 중 4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(1.0 g, 7.0 mmol) 및 4-플루오로-2-메틸벤조니트릴(1.16 g, 8.50 mmol)의 용액에 칼륨 카본에이트(1.96 g, 14.2 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 생성물을 80 ℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 물에 부었다. 층을 분리하고 수성 물질을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴(710 mg, 40%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.26(s, 1 H), 7.94(s, 1 H), 7.72-7.74(m, 2 H), 7.61-7.64(m, 1 H), 2.64(s, 3 H).
중간체 (68) : (+/-)-에틸 4-(사이클로펜틸(하이드록시)메틸)벤조에이트
Figure pct00088
사이클로펜탄카브알데하이드 및 에틸 4-요오도벤조에이트를 사용하여 중간체 (16)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.01(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.40-7.44(m, 2 H), 4.49(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.39(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.19-2.21(m, 1 H), 1.82-1.87(m, 2 H), 1.41-1.67(m, 6 H), 1.39(t, J = 7.2 Hz, 3 H).
중간체 (69) : 6-(4- 클로로 -1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3-아민
Figure pct00089
단계 A: 4- 클로로 -1H- 이미다졸
Figure pct00090
클로로포름(100 mL) 중 1H-이미다졸(10.0 g, 0.15 mol)의 용액에 클로로포름(18.6 mL) 중 염소(2.08 g, 0.0294 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 생성물을 0 ℃로 냉각한 후, 밤새 교반시키면서 천천히 실온으로 가온하였다. 수성 나트륨 바이설파이트를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 물질을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄)로 정제하여 연황색 고체로서 4-클로로-1H-이미다졸(400 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 7.58(s, 1 H), 7.05(s, 1 H).
단계 B: 2-(4- 클로로 -1H- 이미다졸 -1- 일 )-5-니트로 피리딘
Figure pct00091
바이알을 4-클로로-1H-이미다졸(450 mg, 4.4 mmol), 2-클로로-5-니트로피리딘(1.04 g, 6.58 mmol), 칼륨 카본에이트(1.21 g, 8.78 mmol) 및 아세토니트릴(10 mL)로 충전하였다. 바이알의 뚜껑을 덮고 80 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 물(20 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로피리딘(675 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 9.35(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.78(dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1 H), 8.64(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.05(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.95(d, J = 8.8 Hz, 1 H).
단계 C: 6-(4- 클로로 -1H- 이미다졸 -1- 일 )피리딘-3-아민
바이알을 2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로피리딘(675 mg, 3.01 mmol), 주석 (II) 클로라이드 이수화물(2.03 g, 9.02 mmol) 및 메탄올(10 mL)로 충전하였다. 바이알을 밀봉하고 90 ℃로 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔사를 물(20 mL) 중에 취하고 포화 수성 나트륨 바이카본에이트로 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 6-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-아민(380 mg, 65%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.20(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.89(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.68(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.38(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H).
중간체 (70): 1-브로모-3,3-다이메 틸부탄 -2-온
Figure pct00092
다이클로로메탄(400 mL) 및 메탄올(160 mL) 중 3,3-다이메틸부탄-2-온(18 g, 180 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 트라이브로마이드(95.3 g, 198 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하고 잔사를 메틸 t-부틸 에터(250 mL) 중에 용해하였다. 용액을 1 N 수성 HCl(250 mL x 3) 및 염수(250 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 무색 오일로서 조질 1-브로모-3,3-다이메틸부탄-2-온(28 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.17(s, 2 H), 1.23(s, 9 H).
중간체 (71): 4-t-부틸-1H- 이미다졸
Figure pct00093
포름아미드(15 mL) 중 중간체 (70)(3 g, 20 mmol)의 용액을 160 ℃로 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 10% 수성 나트륨 바이카보메이트(30 mL)에 부었다. 용액을 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 수성 칼륨 카본에이트 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 갈색 오일로서 4-t-부틸-1H-이미다졸(1.1 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.57(s, 1 H), 6.76(s, 1 H), 1.31(s, 9 H).
중간체 (72): 2-(4-t-부틸-1H- 이미다졸 -1- 일 )-5-니트로 피리딘
Figure pct00094
아세토니트릴(15 mL) 중 2-브로모-5-니트로피리딘(2.2 g, 10 mmol)의 용액에 중간체 (71)(1.5 g, 12 mmol) 및 칼륨 카본에이트(3 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 2-(4-t-부틸-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로피리딘(1.4 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.23(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.53(dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 7.39(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 1.28(s, 9H).
중간체 (73): 6-(4-t-부틸-1H- 이미다졸 -1- 일 )피리딘-3-아민
Figure pct00095
에탄올(40 mL) 중 중간체 (72)(1.2 g, 4.9 mmol)의 용액에 10% Pd/C(500 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 40 psi 수소 대기하에 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 황색 고체로서 6-(4-t-부틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-아민(1.1 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.22(s, 1 H), 7.93(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42-7.40(m, 2H), 7.28(d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.38(s, 9H).
중간체 (74): 4-이소프로필-1H- 이미다졸
Figure pct00096
포름아미드(60 mL) 중 1-브로모-3-메틸부탄-2-온(15 g, 9.1 mmol)의 용액을 4 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 10% 수성 나트륨 바이카본에이트(30 mL)에 붓고 pH 9.5로 조정하였다. 용액을 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 수성 칼륨 카본에이트 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 갈색 오일로서 4-이소프로필-1H-이미다졸(5.5 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.51(s, 1H), 6.70(s, 1H), 2.92-2.85(m, 1H), 1.22(d, 6H).
중간체 (75): 2-(4-이소프 로필 -1H- 이미다졸 -1- 일 )-5-니트로 피리딘
Figure pct00097
아세토니트릴(15 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리딘(1 g, 9.1 mmol)의 용액에 중간체 (74)(1.3 g, 8.3 mmol) 및 칼륨 카본에이트(2.27 g, 16.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 2-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로피리딘(860 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.23(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53(dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.35(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.39(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 2.94-2.87(m, 1H), 1.27(d, J = 6.8 Hz, 6H).
중간체 (76): 6-(4-이소프 로필 -1H- 이미다졸 -1- 일 )피리딘-3-아민
Figure pct00098
메탄올(20 mL) 중 중간체 (75)(800 mg, 3.44 mmol)의 용액에 10% Pd/C(400 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 황색 고체로서 6-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-아민(600 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.04(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22-7.26(m, 2H), 7.10(dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 2.83-2.76(m, 1H), 1.18(d, J = 7.2 Hz, 6H).
중간체 (77): (+/-)-에틸 4-(1-(4- 브로모페녹시 )부틸) 벤조에이트
Figure pct00099
THF(20 mL) 중 4-브로모페놀(1.87 g, 1.08 mmol), 에틸 4-(1-하이드록시부틸)벤조에이트(2 g, 0.9 mmol) 및 트라이페닐포스핀(2.83 g, 1.08 mmol)의 0 ℃ 용액에 DIAD(2.18 g, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 (+/-)-에틸 4-(1-(4-브로모페녹시)부틸)벤조에이트(2.3 g, 67.7%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.00(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.25(d, J = 8.8Hz, 2H), 6.67(d, J = 8.8Hz, 2H), 5.08(m, 1H), 4.35(q, J = 7.2Hz, 2H), 1.98-1.94(m, 1H), 1.80-1.74(m, 1H), 1.52-1.50(m, 1H), 1.43-1.39(m, 1H), 1.37(t, J = 7.2Hz, 3H), 0.94(t, J = 7.2Hz, 3H).
중간체 (78): 4- 페닐 -1H- 이미다졸
Figure pct00100
포름아미드(35.4 mL, 1.04 mol) 중 2-브로모-1-페닐에탄온(5.56 g, 30.38 mmol)의 용액을 185 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 생성물을 포화 수성 나트륨 클로라이드(100 mL)로 세척하고 에틸 아세테이트(100 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 4-페닐-1H-이미다졸(4.6 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.72-7.75(m, 3H), 7.34-7.42(m 2H), 7.26-7.29(m, 1H).
중간체 (79): 2- 브로모 -5- 메톡시 -1,3- 다이메틸벤젠
Figure pct00101
DMF(10.0 mL) 중 4-브로모-3,5-다이메틸페놀(1.00 g, 4.98 mmol)의 0 ℃ 용액에 요오도메탄(1.41 g, 9.96 mmol) 및 칼륨 카본에이트(1.37 g, 9.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 조질 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 2-브로모-5-메톡시-1,3-다이메틸벤젠(1.00 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.57(s, 2H), 3.69(s, 3H), 2.31(s, 6H).
중간체 (80): 4- 클로로 -1-(4- 메톡시 -2,6- 다이메틸페닐 )-1H- 피라졸
Figure pct00102
THF(10 mL) 중 중간체 (79)(500 mg, 2.34 mmol)의 -78 ℃ 용액에 n-BuLi(헥산 중 0.98 mL의 2.5 M 용액, 2.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 다이-t-부틸 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(565 mg, 2.45 mmol)를 일부에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 30 분 동안 교반하였다. THF(2.0 mL) 중 2-클로로말론알데하이드(260 mg, 2.45 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 다이옥산(10 mL) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 수층의 pH를 7로 야기하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 화합물 4-클로로-1-(4-메톡시-2,6-다이메틸페닐)-1H-피라졸(100 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.57(s, 1H), 7.35(s, 1H), 6.57(s, 2H), 3.74(s, 3H), 1.92(s, 6H).
중간체 (81): 4-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일)-3,5- 다이메틸페놀
Figure pct00103
다이클로로메탄(15.0 mL) 중 중간체 (80)(850 mg, 3.60 mmol)의 -10 ℃ 용액에 보론 트라이브로마이드(2.72 mg, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 메탄올을 첨가하여 급랭하고 감압하에 농축하여 황색 고체로서 4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3,5-다이메틸페놀(795 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.83(d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.72(d, J = 0.4Hz, 1H), 6.60(s, 2H), 1.94(s, 6H).
중간체 (82): 1-(2,6- 다이메틸 -4- 니트로페닐 )-4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸
Figure pct00104
다이클로로메탄(30 mL) 중 2,6-다이메틸-4-니트로페놀(3 g, 17.9 mmol) 및 피리딘(4.25 g, 53.7 mmol)의 0 ℃ 용액에 무수 트라이플릭(7.6 g, 26.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 황색 고체로서 조질 2,6-다이메틸-4-니트로페닐 트라이플루오로메탄설폰에이트(5.5 g)를 수득하였다.
DMF(20 mL) 중 4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(1.82 g, 13.4 mmol)의 0 ℃ 용액에 나트륨 하이드라이드(0.81 g, 20.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 제조된 조질 2,6-다이메틸-4-니트로페닐 트라이플루오로메탄설폰에이트(4.0 g, 13.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 조질 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 1-(2,6-다이메틸-4-니트로페닐)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(805 mg, 21%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.01(s, 2 H), 7.47(s, 1 H), 7.23(s, 1 H), 2.11(s, 6 H).
중간체 (83): 3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)페놀
Figure pct00105
에탄올(40 mL) 중 중간체 (82)(470 mg, 1.65 mmol)의 용액에 10% Pd/C(150 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 40 psi 수소 대기하에 15 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 물(20 mL) 중 농축된 H2SO4(5.5 mL)의 용액에 첨가하고 0 ℃로 냉각하였다. 물(2 mL) 중 나트륨 니트라이트(146 mg, 2.12 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축된 H2SO4(2.9 mL) 및 물(26 mL)의 비등 혼합물에 붓고 2 시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 조질 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페놀(330 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.80(s, 1 H), 7.68(s, 1 H), 6.64(s, 2 H), 2.03(s, 6 H).
중간체 (84): 6-(4- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-올
Figure pct00106
중간체 (25)(400 mg, 1.69 mmol)를 물(20 mL) 중 농축된 H2SO4(5.5 mL)의 0 ℃ 용액에 첨가하였다. 물(1.5 mL) 중 나트륨 니트라이트(128.5 mg, 1.86 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 생성물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(29 mL) 및 농축된 H2SO4(2.6 mL)의 비등 혼합물에 붓고 1 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각하고 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 주황색 고체로서 6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-올(200 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.75(s, 1H), 8.14(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.93(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.59(d, J = 7.6Hz, 2H), 7.38-7.42(m, 3H), 7.26-7.29(m, 1H).
중간체 (85): t-부틸 4-t-부틸-1H- 피라졸 -1- 카복실레이트
Figure pct00107
피라졸(40 g, 0.587 mol) 및 2-클로로-2-메틸프로판(81.7 g, 0.881 mol)의 혼합물을 220 ℃에서 6 시간 동안 멸균기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 수성 NaHCO3으로 pH를 약 9로 조정하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(200 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 건조시켜, 4-t-부틸-1H-피라졸 및 1,4-다이-t-부틸-1H-피라졸로 대부분 이루어진 혼합물(50 g)을 수득하였다. 이 조질 혼합물(500 mg)을 THF(8 mL) 중에 용해하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하였다. LiHMDS(THF 중 6 mL의 1 M 용액, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 교반하였다. 다이-t-부틸다이카본에이트(967 mg, 4.43 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 1 N 수성 HCl을 첨가하여 급랭하고 다이클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 조질 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 t-부틸 4-t-부틸-1H-피라졸-1-카복실레이트(120 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.82(s, 1H), 7.63(s, 1H), 1.64(s, 9H), 1.26(s, 9H).
중간체 (86): 4-t-부틸-1H- 피라졸
Figure pct00108
다이클로로메탄(5 mL) 중 중간체 (85)(120 mg, 0.535 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(64 mg, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 황색 고체로서 4-t-부틸-1H-피라졸(80 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.98(br s, 1H), 7.47(br s, 2H), 1.20(s, 9H).
중간체 (87): 6-(4-t-부틸-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-아민
Figure pct00109
아세토니트릴(15 mL) 중 4-t-부틸-1H-피라졸(300 mg, 2.41 mmol) 및 2-브로모-5-니트로피리딘의 용액에 칼륨 카본에이트(833 mg, 6.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 황색 고체(350 mg)를 수득하였다. 고체를 에탄올(10 mL) 중에 용해하였다. 10 중량% Pd/C(30 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 40 psi 수소 대기하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 6-(4-t-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민(140 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.04(s, 1H), 7.72(d, J = 2.4 Hz,1H), 7.43-7.47(m, 2H), 7.09(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 2H), 1.19(s, 9H).
중간체 (88): 4-(5- 클로로 -2H- 인다졸 -2-일)페놀
Figure pct00110
4-메톡시아닐린 및 5-클로로-2-니트로벤즈알데하이드로부터 시작하여 중간체 (Q10)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 황색 고체로서 4-(5-클로로-2H-인다졸-2-일)페놀을 제조하였다. 1H NMR(400MHz 메탄올-d4) δ 8.60(d, J = 1.6Hz, 1H), 7.71-7.75(m, 3H), 7.65(d, J = 9.2Hz, 1H), 7.27(dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.8Hz, 2H).
중간체 (89): 3- 메틸 -1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)부탄-1-올
Figure pct00111
단계 A: 6-클로로-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드
Figure pct00112
DMF(20 mL) 중 6-클로로니코틴산(2.0 g, 12.7 mmol)의 용액에 TBTU( 6.11 g, 19.0 mmol), 다이-이소-프로필에틸아민(4.9 g, 38.1 mmol) 및 N-메톡시메틸아민 하이드로클로라이드(1.48 g, 15.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염수(40 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 6-클로로-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(2.3g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.70(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.49(s, 3H), 3.32(s, 3H).
단계 B: 1-(6-클로로피리딘-3-일)-3-메틸부탄-1-온
Figure pct00113
THF(30 mL) 중 6-클로로-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(2 g, 10 mmol)의 0 ℃ 용액에 이소-부티마그네슘 브로마이드(THF 중 15 mL의 1.33 M 용액, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 수성 NH4Cl(30 mL)을 첨가하여 급랭하고 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL) 및 물(50 mL)로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 1-(6-클로로피리딘-3-일)-3-메틸부탄-1-온(1.8 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.85(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.75(d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26-2.19(m, 1H), 0.94(d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 C: 3- 메틸 -1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)부탄-1-온
Figure pct00114
무수 DMF(20 mL) 1-(6-클로로피리딘-3-일)-3-메틸부탄-1-온(1.0 g, 5.1 mmol) 및 4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(766 mg, 5.62 mmol)의 용액에 칼륨 카본에이트(2.12 g, 15.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부탄-1-온(1.4 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.92(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.85(s, 1H), 8.33(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 2.79(d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.31-2.21(m, 1H), 0.96(d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 D: 3- 메틸 -1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)부탄-1-올
메탄올(20 mL) 중 3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부탄-1-온(1.4 g, 4.7 mmol)의 0 ℃ 용액에 나트륨 보로하이드라이드(367 mg, 9.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 무색 고체로서 3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부탄-1-올(1.4 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.78(s, 1H), 8.32(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.79(m, 2H), 4.82-4.77(m, 1H), 1.83(s, 1H), 1.75-1.64(m, 2H), 1.47-1.43(m,1H), 0.88-0.92(m, 6H).
중간체 (90): 메틸 6-(t- 부톡시카본일아미노 ) 니코틴에이트
Figure pct00115
다이-t-부틸다이카본에이트(5.0 g, 23 mmol)를 아세토니트릴(40 mL) 중 메틸 6-아미노니코틴에이트(2.65g, 17.4 mmol) 및 N,N-다이메틸아미노피리딘(109 mg, 0.86 mmol)의 실온 현탁액에 첨가하였다. 생성된 주황색 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 고체를 아세토니트릴로 세척하고 공기 건조하여 무색 고체로서 메틸 6-(t-부톡시카본일아미노)니코틴에이트(2.64 g)를 수득하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 추가 메틸 6-(t-부톡시카본일아미노)니코틴에이트(1.50 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.89-8.92(m, 1H), 8.49-8.59(br s, 1H), 8.24(dd, J = 8.0, 2.3Hz, 1H), 8.04(d, J = 8.0 Hz), 3.89(s, 3H), 1.54(s, 9H).
중간체 (91): (E)-N-(2- 사이클로프로필 -3-( 다이메틸아미노 ) 알릴리덴 )-N- 메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (V)
Figure pct00116
2-사이클로프로필아세트산으로부터 시작하여 중간체 (7A)의 제조에 대하여 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 황색 고체로서 (E)-N-(2-사이클로프로필-3-(다이메틸아미노)알릴리덴)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(V)를 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.38(s, 2H), 3.42(s, 6H), 3.25(s, 6H), 1.80-1.78(m, 1H), 0.89-0.85(m, 2H), 0.47-0.43(m, 2H).
중간체 (92): 1-(4- 브로모 -2,6- 다이메틸페닐 )-4- 사이클로프로필 -1H- 피라졸
Figure pct00117
중간체 (7B) 및 중간체 (91)로부터 시작하여 중간체 (7)의 제조에 대하여 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 갈색 오일로서 1-(4-브로모-2,6-다이메틸페닐)-4-사이클로프로필-1H-피라졸을 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.42(s, 1H), 7.19(s, 2H), 7.10(s, 1H), 1.91(s, 6H), 1.72-1.67(m, 1H), 0.85-0.80(m, 2H), 0.52-0.48(m, 2H).
중간체 (93): 4-(4- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -1-일)-3,5- 다이메틸페놀
Figure pct00118
중간체 (92)로부터 시작하여 중간체 (26)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 황색 고체로서 4-(4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3,5-다이메틸페놀을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.55(br, 1H), 7.42(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.30(s, 1H), 1.79(s, 6H), 1.71-1.67(m, 1H), 0.85-0.80(m, 2H), 0.52-0.48(m, 2H).
중간체 (94): 1-(4- 브로모 -2,6- 다이메틸페닐 )-4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-1,2,3-트 라 이아졸
Figure pct00119
4-브로모-2,6-다이메틸아닐린(302 mg, 1.51 mmol)을 18% 수성 HCl(4 mL) 중에 현탁하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 물(500 μL) 중 나트륨 니트라이트(125 mg, 1.81 mmol)의 용액을 5 분간에 걸쳐서 적가하였다. 적가하는 동안, 현탁액이 투명하게 되어 황색 용액을 수득하였다. 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(5 mL) 중 나트륨 아세테이트(2.50 g, 30.5 mmol) 및 나트륨 아지드(201 mg, 3.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여, 가열하지 않고 갈색 오일(520 mg)을 수득하였다. 잔사를 두꺼운 벽의 밀봉 유리관에서 에탄올(15 mL) 중에 용해하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. 3,3,3-트라이플루오로메틸프로핀을 용액을 통해 5 분 동안 발포하였다. 물(500 μL) 중 구리 (I) 요오다이드(14 mg, 0.074 mmol) 및 나트륨 아스코르베이트(30 mg, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 실온으로 가온하였다. 15 시간 후, 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각하였다. 용기를 상기 온도에서 개봉한 후 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 농축하여 연황색 고체로서 1-(4-브로모-2,6-다이메틸페닐)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸(447 mg)을 수득하였다. 헵탄으로부터 재결정화하여 미세한 무색 침상물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.92(m, 1H), 7.38(s, 2H), 1.98(s, 6H).
중간체 (95): 3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-1,2,3- 트라이아졸 -1-일)페놀
Figure pct00120
중간체 (94)로부터 출발하여 중간체 (26)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 무색 고체로서 3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페놀을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.90(m, 1H), 6.65(s, 2H), 5.09(s, 1H), 1.93(s, 6H).
중간체 (96): 에틸 3-(4-(1- 하이드록시부틸 ) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00121
단계 A: 4-(1-하이드록시부틸)벤조산
중간체 (5)(1.0 g, 4.5 mmol)에 상응하는 알코올을 테트라하이드로푸란(10.0 mL), 물(10.0 mL) 및 메탄올(10.0 mL)로 충전하였다. 이어서, 리튬 하이드록사이드 모노옥사이드(944 mg, 22.5 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 1 N 염산을 사용하여 pH 3으로 급랭하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조질 물질(1.4 g)을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이)로 정제하여 백색 고체로서 4-(1-하이드록시부틸)벤조산(730 mg, 83% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.09(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.79(dd, J = 7.6, 5.5 Hz, 1H), 1.86-1.75(m, 1H), 1.75-1.64(m, 1H), 1.52-1.24(m, 2H), 0.95(t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 B: 에틸 3-(4-(1-하이드록시부틸)벤즈아미도)프로판오에이트
N,N-다이메틸포름아미드(8.60 mL)를 4-(1-하이드록시부틸)벤조산(250 mg, 1.29 mmol), 에틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(395 mg, 2.57 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(979 mg, 2.57 mmol)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 이어서, 다이이소프로필에틸아민(1.12 mL, 6.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 16 시간 동안 교반한 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서 에틸 3-(4-(1-하이드록시부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(350 mg, 93% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.73(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84(br.s., 1H), 4.74(t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.23-4.07(m, 2H), 3.72(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.64(t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.85-1.72(m, 1H), 1.72-1.58(m, 1H), 1.52-1.37(m, 1H), 1.37-1.30(m, 1H), 1.28(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93(t, J = 7.3 Hz, 3H). MS(M+1) 294.3.
중간체 (97): 5- 메틸 -6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-올
Figure pct00122
단계 A: 5- 브로모 -3- 메틸 -2-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘
플라스크를 5-브로모-2-클로로-3-메틸피리딘(250 mg, 1.21 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(165 mg, 1.21 mmol), 칼륨 카본에이트(512 mg, 3.63 mmol) 및 무수 다이메틸포름아미드(1.21 mL)로 충전하였다. 반응 생성물을 85 내지 130 ℃에서 36 시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하여 조질 물질(690 mg)을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 수득된 5-브로모-3-메틸-2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘(약 30% 출발 물질 함유)을 다음 반응에 사용하였다. MS(M+1) 308.1.
단계 B: 5- 메틸 -6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-올
1,4-다이옥산(0.100 mL) 및 탈기된 물(0.100 mL) 중 5-브로모-3-메틸-2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘(55.0 mg, 0.180 mmol)을 함유하는 플라스크에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(21.3 mg, 0.0360 mmol), 2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(6.10 mg, 0.014 mmol) 및 칼륨 하이드록사이드(31.9 mg, 0.0540 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 질소로 퍼징한 후 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 1 N HCl로 급랭하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 불순한 5-메틸-6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-올(고체로서 약 30% 불순물 함유)을 수득하였다. MS(M+H): 244.2.
중간체 (98): 에틸 3-(4-( 사이클로부틸(하이드록시)메틸 ) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00123
단계 A: 사이클로부탄카브알데하이드
플라스크를 옥살릴 클로라이드(1.12 mL, 12.8 mmol) 및 무수 메틸렌 클로라이드(21.0 mL)로 충전하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고 다이메틸설폭사이드(1.82 mL, 25.5 mL)를 적가하고 반응 생성물을 30 분 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(8.0 mL) 중 사이클로부틸메탄올(1.10 mL, 11.6 mmol)의 용액을 적가하고 반응 생성물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 숙성시켰다. 이어서, 트라이에틸아민(8.20 mL, 58.0 mL)을 적가하고 반응 생성물을 실온으로 가온하고 18 시간 동안 숙성시켰다. 반응 생성물을 물로 급랭하고 메틸렌 클로라이드로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 트라이에틸아민(약 1.0 g)을 함유하는 조질 오일로서 사이클로부탄카브알데하이드(2.00 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.73(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.18(s, 1H), 2.34-2.22(m, 2H), 2.22-2.11(m, 2H), 2.11-1.99(m, 1H), 1.99-1.84(m, 1H).
단계 B: 에틸 4-( 사이클로부틸(하이드록시)메틸 ) 벤조에이트
-40 ℃에서 무수 테트라하이드로푸란(14.5 mL) 중 에틸 4-요오도벤조에이트(1.45 mL, 8.69 mmol)의 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(8.0 mL, 10.4 mmol)를 적가하였다. 생성된 갈색 용액을 40 분 동안 -40 ℃에서 교반하였다. 조질 사이클로부탄카브알데하이드(1.8 g, 약 10.5 mmol, 순수)를 첨가하고 반응 생성물을 실온으로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 1 N 염산으로 급랭하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조질 물질(2.0 g)을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서 에틸 4-(사이클로부틸(하이드록시)메틸)벤조에이트(1.05 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.01(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.64(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47-4.25(m, 2H), 2.73-2.47(m, 1H), 2.13-1.94(m, 2H), 1.95-1.70(m, 4H), 1.55(br. s., 1H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 C: 4-(사이클로부틸(하이드록시)메틸)벤조산
에틸 4-(사이클로부틸(하이드록시)메틸)벤조에이트(530 mg, 2.26 mmol)를 함유하는 플라스크에 테트라하이드로푸란(5.60 mL), 물(5.60 mL) 및 메탄올(5.60 mL)을 첨가하였다. 이어서, 리튬 하이드록사이드 모노옥사이드(475 mg, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 1 N 염산을 사용하여 pH 3으로 급랭하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조질 물질(490 mg)을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 4-(사이클로부틸(하이드록시)메틸)벤조산(360 mg, 77%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.07(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43(dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 2H), 4.67(d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.62(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.09-1.98(m, 2H), 1.91-1.80(m, 4H). MS(M-1): 205.2.
단계 D: 에틸 3-(4-( 사이클로부틸(하이드록시)메틸 ) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
N,N-다이메틸포름아미드(9.00 mL)를 4-(사이클로부틸(하이드록시)메틸)벤조산(370 mg, 1.79 mmol), 에틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(551 mg, 3.59 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.36 g, 3.59 mmol)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 이어서, 다이이소프로필에틸아민(1.56 mL, 8.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 1.5 시간 동안 교반한 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 에틸 3-(4-(사이클로부틸(하이드록시)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트(570 mg, 100% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.73(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.63(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.61-2.54(m, 1H), 2.08-1.95(m, 2H), 1.88-1.75(m, 4H), 1.27(t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 306.3.
중간체 (99): 에틸 4-(3,3- 다이메틸사이클로부탄카본일 ) 벤조에이트
Figure pct00124
단계 A: 3,3- 다이메틸사이클로부탄카본일 클로라이드
3,3-다이메틸-사이클로부탄카복실산(파크웨이 사이언티픽(Parkway Scientific), 미국 뉴욕주 뉴욕 소재)(500 mg, 3.90 mmol)을 다이클로로메탄(3 mL) 중에 용해하고 옥살릴 클로라이드(1.02 mL, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하여 정제를 수행하지 않고 3,3-다이메틸사이클로부탄카본일 클로라이드를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.49(5분위, J = 8.9 Hz, 1 H) 2.27-2.15(m, 2 H) 2.14-2.06(m, 2 H) 1.18(s, 3 H) 1.12(s, 3 H).
단계 B: 에틸 4-(3,3- 다이메틸사이클로부탄카본일 ) 벤조에이트
-30 ℃(열전대로 모니터링함)에서 무수 테트라하이드로푸란(148 mL) 중 에틸 4-요오도벤조에이트(25.0 g, 89.0 mmol)를 함유하는 3목 플라스크에 이소프로필마그네슘 클로라이드(51.0 mL, 20.4 mmol)를 30 분간에 걸쳐서 적가한 후 동일한 온도에서 추가 105 분 동안 교반하였다. 이어서, 구리 요오다이드(5.07 g, 26.6 mmol)를 일부에 빠르게 첨가하였다. 혼합물을 25 분 동안 -20 ℃로 야기하여 고체가 용해되도록 하였다. 이어서, 반응 생성물을 다시 -40 ℃로 야기하였다. 이어서, 3,3-다이메틸사이클로부탄 카본일 클로라이드(15.6 g, 106 mmol)를 5 분간에 걸쳐서 첨가하였다. 이어서, 반응 생성물을 0 ℃로 4 시간에 걸쳐서 가온하였다. 이어서, 혼합물을 1 N HCl로 희석하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 염수로 2 회 세척한 후 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조질 갈색 오일(26.6 g)을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트)로 2 회 정제하여 오일로서 에틸 4-(3,3-다이메틸사이클로부탄카본일)벤조에이트(17.2 g, 74% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.11(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.40(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89(5분위, J = 8.8 Hz, 1H), 2.27-2.14(m, 2H), 2.12-2.02(m, 2H), 1.41(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27(s, 3H), 1.08(s, 3H). MS(M+1): 261.2.
중간체 (100): 에틸 4-((3,3- 다이메틸사이클로부틸 )( 하이드록시 ) 메틸 ) 벤조에이트
Figure pct00125
중간체 (99)(350 mg, 1.34 mmol)를 함유하는 플라스크에 무수 메탄올(6.70 mL)을 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하고 나트륨 보로하이드라이드(152 mg, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 20 분 후, 반응 생성물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 급랭하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조질 물질(420 mg)을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체로서 불순한 에틸 4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(하이드록시)메틸)벤조에이트(260 mg, 73.8%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.00(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37(q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.61-2.39(m, 1H), 1.89-1.71(m, 2H), 1.66-1.51(m, 2H), 1.38(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11(s, 3H), 1.07(s, 3H).
중간체 (101): 에틸 3-(4-(3,3- 다이메틸사이클로부탄카본일 ) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00126
단계 A: 4-(3,3- 다이메틸사이클로부탄카본일 )벤조산
중간체 (99)(3.00 g, 12.0 mmol)를 함유하는 플라스크에 무수 테트라하이드로푸란(28.8 mL), 메탄올(28.8 mL) 및 1 N 나트륨 하이드록사이드(28.8 mL, 28.8 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 생성물을 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 물(700 mL) 중에 재용해하였다. 격렬하게 교반하면서, 1 N HCl(29.0 mL)을 적가하고 현탁액을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고체를 부흐너 깔때기를 통해 수집하고 고체를 물로 2 회 세척하였다. 이어서, 고체를 톨루엔으로 공비혼합하여 백색 고체로서 4-(3,3-다이메틸사이클로부탄카본일)벤조산(2.15 g, 92% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.15(m, 2H), 8.01-7.94(m, 2H), 3.91(5분위, J = 8.9 Hz, 1H), 2.28-2.17(m, 2H), 2.15-2.04(m, 2H), 1.28(s, 3H), 1.09(s, 3H). MS(M-1): 231.4.
단계 B: 에틸 3-(4-(3,3- 다이메틸사이클로부탄카본일 ) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
테트라하이드로푸란(138 mL)을 4-(3,3-다이메틸사이클로부탄카본일)벤조산(3.20 g, 14.0 mmol), 에틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(3.17 g, 20.7 mmol) 및 1,2,3-벤조트라이아졸-1-올 모노옥사이드(2.22 g, 14.5 mmol)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 이어서, 트라이에틸아민(9.11 mL, 4.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 16 시간 동안 교반한 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 35% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서 불순한 에틸 3-(4-(3,3-다이메틸사이클로부탄카본일)벤즈아미도)프로판오에이트(4.22 g, 약 8.90 mmol, 순수)를 수득하였다. MS(M+1) 332.2.
중간체 (102): 에틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(하이드록시)메틸)벤즈아미도)프 로판오에이트
Figure pct00127
에틸 3-(4-(3,3-다이메틸사이클로부탄카본일)벤즈아미도)프로판오에이트(1.21 g, 약 2.55 mmol, 순수)를 함유하는 플라스크에 무수 메탄올(18.3 mL)을 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하고 나트륨 보로하이드라이드(414 mg, 11.0 mmol)를 첨가하였다. 15 분 후, 반응 생성물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 급랭하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조질 물질(1.10 g)을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서 불순한 에틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(하이드록시)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트(750 mg, 약 1.8 mmol, 순수)를 수득하였다. MS(M+1): 334.3.
중간체 (103): 3- 메톡시 -5- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)페놀
Figure pct00128
단계 A: 1-(2- 메톡시 -6- 메틸페닐 )-4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸
중간체 (7A)(1.77 g, 5.20 mmol) 및 1-(2-메톡시-6-메틸페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(상하이 켐파트너 캄파니 리미티드(Shanghai Chempartner Co. Ltd.))(1.00 g, 5.20 mmol)를 테트라하이드로푸란(20.8 mL) 중에 현탁하였다. 현탁액을 0 ℃로 냉각하였다. 나트륨 메톡사이드(325 mg, 5.72 mmol)를 고체로서 일부에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 트라이플루오로아세트산(1.77 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 생성물을 80 ℃로 5 시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 나트륨 바이카본에이트로 2 회 세척하였다. 합한 수성 세척물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 고체로서 1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(810 mg, 61%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.93(s, 1H), 7.81-7.71(m, 1H), 7.33(t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96-6.81(m, 2H), 3.76(s, 3H), 2.07(s, 3H). MS(M+1): 257.2.
단계 B: 3- 메톡시 -5- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)페놀
1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(75.0 mg, 0.290 mmol)을 함유하는 플라스크에 다이-μ-메톡소비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I)(2.00 mg, 0.003 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(75.2 mg, 0.290 mmol), 4,4'다이-t-부틸-2,2'-다이피리딜(1.60 mg, 0.006 mmol) 및 탈기된 메틸 t-부틸 에터(1.50 mL)를 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 80 ℃로 18 시간 동안 가열한 후 실온에서 3 일 동안 가열하였다. 반응 생성물을 농축하였다. 아세톤(0.980 mL)을 첨가하여 균일한 용액을 수득한 후 옥손(180 mg, 0.290 mmol, 0.98 mL의 물)의 수용액을 2 분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 생성물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 수성 나트륨 바이설페이트로 급랭하고 메틸렌 클로라이드로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 및 물로 세척하였다. 이어서, 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 고체로서 3-메톡시-5-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페놀(26.0 mg, 33%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.93(s, 1H), 7.75-7.70(m, 1H), 6.27(dd, J = 15.8, 2.5 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 1.96(s, 3H). MS(M+1): 273.2.
중간체 (104): 에틸 4-(3,3- 다이플루오로사이클로부탄카본일 ) 벤조에이트
Figure pct00129
단계 A: 3,3- 다이플루오로사이클로부탄카본일 클로라이드
3,3-다이플루오로사이클로부탄카복실산(파크웨이 사이언티픽, 미국 뉴욕주 뉴욕 소재)(531 mg, 3.90 mmol)을 다이클로로메탄(3.00 mL) 중에 용해하고 옥살릴 클로라이드(1.02 mL, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하여 3,3-다이플루오로사이클로부탄카본일 클로라이드(약 50% 순수)를 수득하고, 이를 정제 없이 수행하였다.
단계 B: 에틸 4-(3,3- 다이플루오로사이클로부탄카본일 ) 벤조에이트
-30 ℃에서 무수 테트라하이드로푸란(6.00 mL) 중 에틸 4-요오도벤조에이트(600 mg, 2.17 mmol)를 함유하는 3목 플라스크에 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(1.84 mL, 2.39 mmol)를 적가한 후 동일한 온도에서 추가 40 분 동안 교반하였다. 이어서, 구리 요오다이드(124 mg, 0.650 mmol)를 일부에 빠르게 첨가하였다. 혼합물을 -15 ℃로 20 분 동안 수행하여 고체가 용해되도록 하였다. 이어서, 반응 생성물을 다시 -40 ℃로 수행하였다. 이어서, 조질 3,3-다이플루오로사이클로부탄카본일 클로라이드(470 mg, 1.50 mmol, 순수)를 첨가하고, 반응 생성물을 0 ℃로 1 시간에 걸쳐서 가온한 후 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1 N HCl로 희석하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 염수로 세척한 후 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조질 오일(680 mg)을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체로서 불순한 에틸 4-(3,3-다이플루오로사이클로부탄카본일)벤조에이트(130 mg, 약 0.24 mmol, 순수)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.09(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18(d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.39(q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.34-3.15(m, 1H), 3.12-2.78(m, 4H), 1.40(t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 (105): 2-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-5-올
Figure pct00130
단계 A: 5-브로모-2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘
5-브로모-2-클로로피리미딘(4.32 g, 21.5 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(2.92 g, 21.5 mmol) 및 건조된 칼륨 카본에이트(8.90 g, 64.4 mmol)의 혼합물에 무수 다이메틸포름아미드(31.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 85 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조질 황색 고체(12.4 g)를 수득하였다. 상기 조질 물질을 헵탄 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카의 플러그를 통과시켜 고체로서 5-브로모-2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘(6.2 g, 99%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.87(s, 1H), 8.83(s, 2H), 8.02(s, 1H).
단계 B: 5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘
5-브로모-2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘(2.90 g, 9.9 mmol)을 함유하는 플라스크에 비스(다이피나콜라토)보란(3.00 g, 11.9 mmol), 칼륨 아세테이트(2.90 g, 29.7 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II)다이클로라이드(366 mg, 0.500 mmol)를 첨가하였다. 질소로 퍼징한 후, 무수 다이메틸포름아미드(12.4 mL)를 첨가하였다. 반응 생성물을 80 ℃에서 가열하였다. 2 시간 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 염수 사이에 나눴다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 용리하였다. 여액을 염수로 2 회 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조질 물질(5.30 g)을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘(3.22 g, 96% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.05(s, 2H), 9.00-8.89(m, 1H), 8.02(s, 1H), 1.38(s, 12H).
단계 C: 2-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-5-올
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘(3.20 g, 9.40 mmol)을 함유하는 플라스크에 메탄올(72.4 mL) 및 50% 수성 수소 퍼옥사이드(1.71 mL)를 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 생성물을 조심스럽게 농축하고 고체를 다이에틸 에터 중에 용해하고 물로 2 회 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조질 고체(880 mg)를 수득하였다. 갈색 고체를 물 중에 현탁하고 부흐너 깔때기를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 백색 고체(580 mg)를 수득하였다. 또한, 상기 수층을 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 백색 고체(926 mg)를 수득하였다. 합한 배치는 백색 고체로서 순수 2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-올(1.50 g, 69%)로 제공된다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.79(s, 1H), 8.43(s, 2H), 7.96(s, 1H). MS(M+1) 231.1.
중간체 (106): 2-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-5-아민
Figure pct00131
단계 A: 5-니트로-2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘
환저 플라스크를 2-클로로-5-니트로피리미딘(2.50 g, 15.7 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(2.35 g, 17.2 mmol), K2CO3(4.33 g, 31.3 mmol) 및 아세토니트릴(39 mL)로 충전하였다. 반응 생성물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 칼륨 카본에이트를 부흐터 깔때기로 여과 제거하고 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. 조질 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해하고 분별 깔때기로 옮겼다. 유기물을 물로 3 회 및 염수로 1 회 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 원재료를 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 황색 고체로서 5-니트로-2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘(1.95 g, 49%)을 수득하였다. MS(M+1): 259.2.
단계 B: 2-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-5-아민
파르 쉐이커(Parr Chaker) 병을 에틸 아세테이트(91 mL) 중 Pd/C(10% 습식; 데구사 유형; 300 mg) 및 5-니트로-2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘(1.18 g, 4.55 mmol)으로 충전하였다. 40 psi의 H2(g)에서 8 시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축하여 주황색 고체로서 2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-아민(1.78 g, 98%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.85(s, 2 H) 8.15(s, 1 H) 8.18(s, 2 H) 8.95(s, 1 H); MS(M+1): 230.2.
중간체 (107): 6-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3-아민
Figure pct00132
단계 A: 5-요오도-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘
Figure pct00133
4-페닐-1H-이미다졸을 사용하여 중간체 (24)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.69(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.40(s, 1 H), 8.11(dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.89(s, 1 H), 7.85(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.41(t, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.22-7.32(m, 2 H). MS(M+1) 348.1.
단계 B: 6-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3-아민
5-요오도-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘을 사용하여 중간체 (25)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.20(s, 1 H), 7.94(d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.79-7.87(m, 3 H), 7.38(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.22-7.28(m, 1 H), 7.16-7.21(m, 1 H), 7.08-7.12(m, 1 H), 3.72(br. s., 2 H). MS(M+1) 237.3.
중간체 (108): 6-(4- 클로로 -3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-아민
Figure pct00134
4-클로로-3-메틸-1H-피라졸을 사용하여 중간체 (107)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.28(s, 1 H), 7.82(d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.62-7.66(m, 1 H), 7.07-7.11(m, 1 H), 3.68(br. s., 2 H), 2.30(s, 3 H). MS(M+1) 209.2.
중간체 (109): 6-(4-(피리딘-2-일)-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-아민
2-(1H-피라졸-4-일)피리딘을 사용하여 중간체 (107)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.88-8.90(m, 1 H), 8.56-8.59(m, 1 H), 8.19(s, 1 H), 7.88(d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.77(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.62-7.68(m, 1 H), 7.50-7.55(m, 1 H), 7.08-7.14(m, 2 H), 3.73(br. s., 2 H). MS(M+1) 238.3.
중간체 (110): 6-(4-에틸-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-아민
Figure pct00136
4-에틸-3-메틸-1H-피라졸을 사용하여 중간체 (107)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.07(s, 1 H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.65(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.08(dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1 H), 3.56(br. s., 2 H), 2.44(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.26(s, 3 H), 1.20(t, J = 7.5 Hz, 3 H). MS(M+1) 203.3.
중간체 (111): 3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 벤조니트릴
Figure pct00137
마이크로파 바이알을 중간체 (7)(1.00 g, 3.10 mmol), 아연 시아니드(199 mg, 1.69 mmol), 아연 아세테이트(22.9 mg, 0.125 mmol), 아연 분진(8.2 mg, 0.13 mmol), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(17.8 mg, 0.0310 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(52.6 mg, 0.0940 mmol)으로 충전하였다. 고체를 무수 질소로 퍼징한 후, N,N-다이메틸포름아미드(3.13 mL) 및 물(0.31 mL) 중에 용해하였다. 반응 생성물을 밀봉하고 100 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하여 급랭하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.00(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.50(s, 2H), 2.09(s, 6H). MS(M+1): 266.1.
중간체 (112): 3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 벤즈알데하이드
Figure pct00138
테트라하이드로푸란(8.57 mL) 중 중간체 (111)(250 mg, 0.943 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 1.5 M, 1.57 mL, 2.36 mmol)를 적가하였다. 2 시간 후, 반응 생성물을 0 ℃로 가온하였다. 30 분 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하여 혼합물을 급랭하고, 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤즈알데하이드를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 10.04(s, 1 H), 8.00(s, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.70(s, 2 H), 2.13(s, 6 H). MS(M+1): 269.2.
중간체 (113): (+/-)-N-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 벤질리덴 )-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드
Figure pct00139
다이클로로메탄(19.6 mL) 중 중간체 (112)(526 mg, 1.96 mmol) 및 (+/-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(245 mg, 1.96 mmol)의 용액에 티타늄 (IV) 에톡사이드(0.822 mL, 3.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 1 시간 동안 환류한 후 실온으로 냉각하였다. 메탄올(2 mL)을 첨가한 후 포화 수성 나트륨 바이카본에이트(1 mL)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 1 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석한 후, 슬러리를 Na2SO4 상에서 건조하고 셀라이트(에틸 아세테이트 용리액)를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 (+/-)-N-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.59(s, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.78(s, 1 H), 7.66(s, 2 H), 2.10(s, 6 H), 1.30(s, 9 H).
중간체 (114): (+/-)-N-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 )-3- 메틸부틸 )-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드
Figure pct00140
테트라하이드로푸란(5.01 mL) 중 중간체 (113)(186 mg, 0.501 mmol)의 현탁액을 -78 ℃로 냉각하였다. 이소부틸리튬(헵탄 중 1.7 M, 0.353 mL, 0.600 mmol)을 적가하였다. 2 시간 후, 추가 이소부틸리튬(헵탄 중 1.7 M, 0.353 mL, 0.600 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드(6 mL)를 첨가하여 용액을 -78 ℃에서 급랭하였다. 생성된 슬러리를 실온으로 가온하였다. 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)로 희석한 후 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 (+/-)-N-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-메틸부틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.94(s, 1 H), 7.75(s, 1 H), 7.12(s, 2 H), 4.37(t, J = 7.4 Hz, 1 H), 2.03(s, 6 H), 1.89-1.79(m, 1 H), 1.68-1.45(m, 4 H), 1.24(s, 9 H), 0.95(d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.91(d, J = 6.6 Hz, 3 H). MS(M+1): 430.5.
중간체 (115): (+/-)-1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 페닐 )-3- 메틸부탄 -1-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00141
메탄올(2.62 mL) 중 중간체 (114)(226 mg, 0.525 mmol)의 용액에 수소 클로라이드(다이옥산 중 4 M, 0.524 mL, 2.10 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 감압하에 농축하여 (+/-)-1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-메틸부탄-1-아민 하이드로클로라이드를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.33(s, 1 H), 8.08(s, 1 H), 7.32(s, 2 H), 4.35(dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 1 H), 2.06(s, 6 H), 1.99-1.87(m, 1 H), 1.84-1.74(m, 1 H), 1.50-1.37(m, 1 H), 0.99(d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.95(d, J = 6.6 Hz, 3 H).
중간체 (116): 메틸 (+/-)-6-((1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일) 페닐 )-3- 메틸부틸 )아미노) 니코틴에이트
Figure pct00142
N,N-다이메틸포름아미드(1.05 mL) 중 중간체 (115)(190 mg, 0.525 mmol) 및 칼륨 카본에이트(296 mg, 2.10 mmol)의 혼합물에 메틸 6-플루오로니코틴에이트(88.1 mg, 0.551 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 85 ℃에서 가열하였다. 19 시간 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 물(25 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 메틸(+/-)-6-((1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-메틸부틸)아미노)니코틴에이트를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.67(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.03(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.94(s, 1 H), 7.74(s, 1 H), 7.12(s, 2 H), 6.33(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.67-4.61(m, 1 H), 3.88(s, 3 H), 2.01(s, 6 H), 1.89-1.71(m, 2 H), 1.71-1.61(m, 1 H), 1.02(d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.98(d, J = 6.4 Hz, 3 H). MS(M+1): 461.5.
중간체 (117): (+/-)-6-((1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 )-3- 메틸부틸 )아미노)니코틴산
Figure pct00143
테트라하이드로푸란(2.14 mL) 및 메탄올(2.14 mL) 중 중간체 (116)(197 mg, 0.428 mmol)의 용액에 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드(2.14 mL, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 22 시간 후, 용액을 감압하에 농축하여 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하였다. 혼합물의 pH가 3.5가 될 때까지 1 N 수성 염산을 첨가하였다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 클로라이드(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 (+/-)-6-((1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-메틸부틸)아미노)니코틴산을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.71(s, 1 H), 8.16(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.94(s, 1 H), 7.75(s, 1 H), 7.14(s, 2 H), 6.40(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.55-4.48(m, 1 H), 2.02(s, 6 H), 1.99-1.91(m, 1 H), 1.89-1.77(m, 1 H), 1.71-1.60(m, 1 H), 1.03(d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.98(d, J = 6.6 Hz, 3 H). MS(M+1): 447.5.
중간체 (118): 에틸(R)-3-(6-((1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 페닐 )-3- 메틸부틸 )아미노) 니코틴아미도 ) 프로판오에이트 및
중간체 (119): 에틸(S)-3-(6-((1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일) 페닐 )-3- 메틸부틸 ) 아미노) 니코틴아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00144
다이클로로메탄(4.10 mL) 중 중간체 (117)(183 mg, 0.410 mmol), β-알라닌 에틸 에스터 하이드로클로라이드(99.4 mg, 0.615) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(69.0 mg, 0.492 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(0.172 mL, 1.23 mmol)을 첨가한 후 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(95.8 mg, 0.492 mmol)를 첨가하였다. 20 시간 후, 추가 β-알라닌 에틸 에스터 하이드로클로라이드(99.4 mg, 0.615), 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(69.0 mg, 0.492 mmol), 트라이에틸아민(0.172 mL, 1.23 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(95.8 mg, 0.492 mmol) 및 다이클로로메탄(2.10 mL)을 첨가하였다. 7 시간 후, 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하고 물(3 x 20 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제한 후 SFC(키랄팩 OD-H 컬럼, 10 mm x 250 mm, 15% 2-프로판올/탄소 다이옥사이드 용리액)로 정제하여 에틸(R)-3-(6-((1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-메틸부틸)아미노)니코틴아미도)프로판오에이트(SFC 체류 시간: 4.54 분) 및 에틸(S)-3-(6-((1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-메틸부틸)아미노)니코틴아미도)프로판오에이트(SFC 체류 시간: 6.94 분)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.49(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.77(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.74(s, 1 H), 7.09(s, 2 H), 6.71(t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.24(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.55(br. s., 1 H), 4.68(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.16(q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.67(q, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.60(t, J = 5.9 Hz, 2 H), 1.98(s, 6 H), 1.80-1.67(m, 2 H), 1.67-1.56(m, 1 H), 1.26(t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.99(d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.96(d, J = 6.2 Hz, 3 H). MS(M+1): 546.4.
또한, 중간체 (113)의 제조에 대하여 기재된 것과 유사하게 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드 및 중간체 (112)를 사용하여 에틸(R)-3-(6-((1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-메틸부틸)아미노)니코틴아미도)프로판오에이트의 비대칭 합성이 달성될 수 있다. 이어서, 에틸(R)-3-(6-((1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-메틸부틸)아미노)니코틴아미도)프로판오에이트는 라세믹 경로와 유사하게 제조될 수 있다.
중간체 (120): 메틸 4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-카본일) 벤조에이트
Figure pct00145
단계 A:
-40 ℃에서 THF(12 mL) 중 메틸 4-요오도벤조에이트(1.21 mL, 7.24 mmol)의 용액에 터보 그리냐르(THF 중 1.3 M, 6.13 mL, 7.97 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 약 60 분 동안 교반하여, 테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(0.761 mL, 0.724 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고 실온으로 12 시간에 걸쳐서 천천히 가온하였다. 반응 생성물을 HCl(1 N, 수성)로 급랭하고 수층을 EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 에틸 4-(하이드록시(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조에이트를 수득하였다. 조질 혼합물을 어떠한 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B:
환저 플라스크를 에틸 4-(하이드록시(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조에이트(1.9 g, 7.2 mmol), 데스-마틴 시약(3.66 g, 8.63 mmol) 및 DCM(15 mL)으로 충전하였다. 반응 생성물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 DCM으로 희석하고 고체를 여과 제거하였다. 모액을 농축하고 실리카 겔 컬럼상에 로딩하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/DCM)로 정제하여 백색 고체로서 메틸 4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카본일)벤조에이트(290 mg, mmol)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.96(m, 4 H) 3.45-3.62(m, 3 H) 3.97(s, 3 H) 4.07(dt, J = 11.88, 3.25 Hz, 2 H) 7.98-8.02(m, 2 H) 8.12-8.17(m, 2 H); MS(M-1): 246.8.
중간체 (121): (+/-)- 메틸 4-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)((6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)아미노) 메틸 ) 벤조에이트
Figure pct00146
환저 플라스크를 메틸 4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카본일)벤조에이트(150 mg, 572 mmol), 6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민(130 mg, 572 mmol) 및 MeOH(1.2 mL)로 충전하였다. 데카보란 시약(26.4 mg, 229 mmol)을 나누어 첨가하고 반응 생성물을 주말에 걸쳐서 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl 용액(1 N, 수성)으로 급랭하고 EtOAc로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 무색 검으로서 (+/-)-메틸 4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)메틸)벤조에이트(206 mg, 78%)를 수득하였다. MS(M+1): 461.3.
중간체 (122): 에틸 3-(4- 피발로일벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00147
단계 A:
환저 플라스크를 에틸 4-요오도벤조에이트(10 g, 36 mmol) 및 THF(45 mL)로 충전하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, 터보 그리냐르 THF 중 1.3 M(30.6 mL, 39.8 mmol)을 나누어 첨가하고 반응 생성물을 30 분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, 피발로일 클로라이드(5.35 mL, 43.5 mmol)를 THF(10 mL) 중 제 2 플라스크에 충전하고 수행된 음이온을 캐뉼라를 통해 아실 클로라이드로 옮겼다. 이어서, 반응 생성물을 실온으로 천천히 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 급랭하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고 염수로 1 회 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조질 황색 검으로서 에틸 4-피발로일벤조에이트(8.50 g)를 수득하였다. 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.36(m, 9 H) 1.42(t, J = 7.04 Hz, 3 H) 4.40(q, J = 7.24 Hz, 2 H) 7.61-7.69(m, 2 H) 8.04-8.12(m, 2 H); MS(M): 234.
단계 B:
환저 플라스크를 에틸 4-피발로일벤조에이트(7.67 g, 32.7 mmol), THF(100 mL) 및 MeOH(100 mL)로 충전하였다. 이어서, 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드(65.5 mL, 65.5 mmol)를 일부에 첨가하였다. 반응 생성물을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 물(150 mL)을 플라스크에 첨가하였다. 1 N 수성 HCl로 pH 약 1로 산성화한 후 형성된 고체를 부흐너 깔때기를 거쳐 여과하여 연황색 고체로서 4-피발로일벤조산(9.25 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.27(m, 9 H) 7.70-7.74(m, 2 H) 7.97-8.01(m, 2 H) 13.00(br. s., 1 H); MS(M-1): 205.3.
단계 C:
환저 플라스크를 4-피발로일벤조산(7.67 g, 37.2 mmol), 에틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(6.86 g, 44.6 mmol), HOAT(5.57 g, 40.9 mmol), DCM(93 mL) 및 TEA(7.80 mL, 55.8 mmol)로 충전하였다. 이어서, EDC 하이드로클로라이드(7.92 g, 40.9 mmol)를 나누어 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. DCM을 반응 혼합물에 첨가하고 유기물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 1 회, 물로 2 회 및 염수로 1 회 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 황색 오일로서 에틸 3-(4-피발로일벤즈아미도)프로판오에이트(4.25 g, 37.4%; 3 단계에 걸쳐서)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.26(m, J = 7.02, 7.02 Hz, 3 H) 1.32(s, 9 H) 2.63(t, J = 5.95 Hz, 2 H) 3.72(m, J = 6.05, 6.05, 6.05 Hz, 2 H) 4.16(m, J = 7.22, 7.22, 7.22 Hz, 2 H) 6.92(br. s., 1 H) 7.64-7.68(m, 2 H) 7.75-7.79(m, 2 H); MS(M+1): 306.3.
중간체 (123): (+/-)-에틸 3-(4-(2,2- 다이메틸 -1-((6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00148
환저 플라스크를 중간체 (32)(1.12 g, 4.91 mmol), 에틸 3-(4-피발로일벤즈아미도)프로판오에이트(1.50 g, 4.91 mmol), 데카보란(309 mg, 2.46 mmol) 및 MeOH(12 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 급랭하고 EtOAc로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 1 회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 주황색 검으로서 (+/-)-에틸 3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판오에이트(1.97 g, 77.5%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.05(s, 9 H) 1.27(t, J = 7.12 Hz, 3 H) 2.59-2.67(m, 2 H) 3.72(q, J = 6.18 Hz, 2 H) 4.12-4.21(m, 3 H) 6.83(t, J = 5.95 Hz, 1 H) 6.90(dd, J = 8.78, 2.34 Hz, 1 H) 7.37(d, J = 8.00 Hz, 2 H) 7.65(d, J = 8.78 Hz, 1 H) 7.71(d, J = 8.58 Hz, 2 H) 7.76(br. s., 1 H) 7.79(s, 1 H) 8.67(s, 1 H); MS(M+1): 518.4.
중간체 (124): (+/-)-에틸 3-(4-(2,2- 다이메틸 -1-((6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00149
환저 플라스크를 중간체 (6)(747 mg, 3.28 mmol), 3-(4-피발로일벤즈아미도)프로판오에이트(1.00 g, 3.28 mmol), 데카보란(206 mg, 1.64 mmol) 및 MeOH(8 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 급랭하고 EtOAc로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 1 회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/DCM)로 정제하여 주황색 오일로서 (+/-)-에틸 3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판오에이트를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99(s, 9 H) 1.16(m, J = 6.83, 6.83 Hz, 3 H) 2.54(t, J = 6.93 Hz, 2 H) 3.42-3.50(m, 2 H) 4.00-4.08(m, 2 H) 4.34(d, J = 8.39 Hz, 1 H) 6.55(d, J = 8.39 Hz, 1 H) 7.11(dd, J = 8.88, 2.83 Hz, 1 H) 7.42-7.48(m, 3 H) 7.71-7.77(m, 2 H) 7.89(d, J = 2.73 Hz, 1 H) 8.26-8.30(m, 1 H) 8.38(s, 1 H) 8.46(t, J = 5.56 Hz, 1 H); MS(M+1): 518.4.
중간체 (125): 4-(5- 플루오로 - 인다졸 -2-일)-페놀
Figure pct00150
4-브로모페놀(1.27 g, 7.35 mmol)을 5-플루오로-1H-인다졸(1.000 g, 7.35 mmol), CuI(69.9 mg, 0.367 mmol), K3PO4(3.282 g, 15.4 mmol), 톨루엔(15 mL) 및 다이메틸에틸렌다이아민(0.158 mL, 1.47 mmol)과 혼합하였다. 이를 혼합물로서 3 일 동안 환류하였다. 반응 생성물을 냉각하고 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 사이에 나눴다. 수성 물질을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 인다졸 출발 물질을 갖는 4-(5-플루오로-인다졸-2-일)-페놀(0.114 g) 불순물을 수득하였다. 그대로 사용하였다. 다른 구조이성질체도 관찰하였지만 크로마토그래피로 분리하였다. MS(M+1): 229.2.
중간체 (126): 4-(6- 플루오로 - 인다졸 -2-일)-페놀
Figure pct00151
4-브로모페놀(1.27 g, 7.35 mmol)을 6-플루오로-1H-인다졸(1.000 g, 7.35 mmol), CuI(69.9 mg, 0.367 mmol), K3PO4(3.282 g, 15.4 mmol), 톨루엔(15 mL) 및 다이메틸에틸렌다이아민(0.158 mL, 1.47 mmol)과 혼합하였다. 이를 혼합물로서 3 일 동안 환류하였다. 반응 생성물을 냉각하고 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 사이에 나눴다. 수성 물질을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 황갈색 고체로서 4-(6-플루오로-인다졸-2-일)-페놀(0.129 g, 8%)을 수득하였다. 다른 구조이성질체도 관찰하였지만 크로마토그래피로 분리하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.86(s, 1 H) 8.96(s, 1 H) 7.75-7.91(m, 3 H) 7.41(d, J = 10.6 Hz, 1 H) 6.99(td, J = 9.3, 2.2 Hz, 1 H) 6.93(d, J = 8.8 Hz, 2 H); MS(M+1): 229.2.
중간체 (127): 4-(2H- 인다졸 -2-일)-3,5- 다이메틸페놀
Figure pct00152
단계 A: (E)-4-((2-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ) 다이아젠일 )-3,5- 다이메틸페놀
Figure pct00153
(2-아미노페닐)메탄올(4,000 mg, 32.48 mmol)을 농축된 HCl(6 N, 7.00 mL, 42.2 mmol)을 갖는 물(25 mL) 중에 용해하고 용액을 얼음/NaCl 욕에서 -5 ℃로 냉각한 후, 물(20 mL) 중 나트륨 니트라이트(2,420 mg, 39 mmol)를 20 분간에 걸쳐서 적가하였다. 고체를 침전시켰다. 유기 혼합물/현탁액을 -5 ℃ 내지 0 ℃에서 25 분 동안 교반하였다. CH3CN(5 mL)을 첨가하였다. CH3CN(10 mL) 중 3,5-다이메틸페놀(3970 mg, 32.5 mmol)의 용액을 H2O(20 mL) 중 Na2CO3(13.8 g, 130 mmol)의 용액과 혼합하였다. 혼합된 용액을 상기 다이아조늄 용액에 -5 ℃ 내지 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -5 ℃ 내지 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 갈색을 띤 고체를 침전하였다. 혼합물을 농축된 HCl(12 N)로 중화하고 EtOAc로 추출하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하고, 이를 추출하기 위해 사용하였다. 4 회 추출 후, 합한 짙은 갈색을 띤 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여, 짙은 갈색을 띤 고체를 수득하였다. 조질물을 EtOAc 중에 용해하고 컬럼에 로딩하고 ISCO(120 g 실리카 겔, EtOAc/헵탄: 0 내지 45%)로 정제하여, 주황색 고체로서 목적 생성물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42(s, 6 H) 4.96(d, J = 5.66 Hz, 2 H) 5.14-5.25(m, 1 H) 6.58(s, 2 H) 7.29-7.36(m, 1 H) 7.41-7.50(m, 2 H) 7.65(d, J = 0.78 Hz, 1 H) 9.92(s, 1 H). LCMS: m/z = 257.3 [M+H].
단계 B: 4-(2H- 인다졸 -2-일)-3,5- 다이메틸페놀
실온에서 요오드(3,980 mg, 15.7 mmol)를 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 (E)-4-((2-(하이드록시메틸)페닐)다이아젠일)-3,5-다이메틸페놀(2,680 mg, 10.46 mmol), 트라이페닐포스핀(4,110 mg, 15.7 mmol) 및 이미다졸(2,140 mg, 31.4 mmol)의 주황색 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 용매를 증발하였다. 조질물을 EtOAc/MeOH 중에 용해하고 컬럼에 로딩하고 ISCO(40 g 실리카 겔, EtOAc/헵탄: 0 내지 50%)로 정제하여 백색/연황색 고체로서 목적 생성물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.85(s, 6 H) 6.49(s, 2 H) 7.07-7.21(m, 1 H) 7.32-7.42(m, 1 H) 7.75(d, J = 8.58 Hz, 1 H) 7.80(dd, J = 8.78, 0.98 Hz, 1 H) 7.96(d, J = 0.78 Hz, 1 H) 7.99(s, 1 H). LCMS: m/z = 239.2 [M+H].
중간체 (128): 1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)부탄-1-올
Figure pct00154
단계 A: 1-(6- 클로로피리딘 -3-일)부탄-1-올
Figure pct00155
THF(3.5 mL) 중 6-클로로니코틴알데하이드(553 mg, 3.91 mmol)의 -10 ℃ 용액에 n-프로필마그네슘 브로마이드(THF 중 2.34 mL의 2.0 M 용액, 4.69 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -10 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하여 급랭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 1-(6-클로로피리딘-3-일)부탄-1-올(400 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.24-8.31(m, 1H), 7.61-7.67(m, 1H), 7.25-7.30(m, 1H), 4.68-4.74(m, 1H), 2.05-2.26(br s, 1H), 1.69-1.82(m, 1H), 1.57-1.68(m, 1H), 1.19-1.49(m, 2H), 0.91(t, J = 7.43 Hz, 3H).
단계 B: 1-(6- 클로로피리딘 -3-일)부탄-1-온
Figure pct00156
다이클로로메탄(10 mL) 중 1-(6-클로로피리딘-3-일)부탄-1-올(210 mg, 1.13 mmol)의 용액에 실리카 겔(2 g)을 첨가한 후, 피리디늄 클로로크롬에이트(488 mg, 2.26 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL)으로 용리하는 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 용리액을 농축하여 1-(6-클로로피리딘-3-일)부탄-1-온(210 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.88-8.96(m, 1H), 8.14-8.20(m, 1H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.92(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70-1.82(m, 2H), 0.99(t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 C: 1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)부탄-1-온
Figure pct00157
4-(트라이플루오로메틸)피라졸(116 mg, 0.85 mmol), 1-(6-클로로피리딘-3-일)부탄-1-온(130 mg, 0.71 mmol) 및 칼륨 카본에이트(294 mg, 2.12 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 나눴다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부탄-1-온(200 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.97-8.99(m. 1H), 8.90-8.91(m, 1H), 8.39(dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.58, 0.78 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 2.94(t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.74-1.85(m, 2H), 1.02(t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 D: 1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)부탄-1-올
1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부탄-1-온(140 mg, 0.49 mmol)을 메탄올(5 mL) 중에 용해하였다. 나트륨 보로하이드라이드(18.7 mg, 0.494 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 물과 에틸아세테이트 사이에 나눴다. 유기층을 농축하여 1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부탄-1-올(140 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.84(s, 1H), 8.34-8.40(m, 1H), 7.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.90(m, 2H), 4.75-4.82(m, 1H), 1.64-1.89(m, 2H), 1.27-1.53(m, 2H), 0.94(t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 (129): 2-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리미딘-5-아민
Figure pct00158
DMF(5 mL) 중 4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(572 mg, 4.2 mmol) 5-브로모-2-클로로피리미딘(813 mg, 4.20 mmol) 및 칼륨 카본에이트(1740 mg, 12.6 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 이 조질 잔사(376 mg), 구리 (I) 요오다이드(61.1 mg, 0.32 mmol), 4-하이드록시-L-프롤린(84.1 mg, 0.64 mmol) 및 칼륨 카본에이트(537 mg, 3.85 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 다이메틸 설폭사이드(2.5 mL)를 첨가한 후 암모늄 하이드록사이드(1.40 mL, 28% 수용액)를 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1 N HCl로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-5-아민을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 3.86(br s, 2H), 8.13-8.15(m, 1H), 8.15(s, 2H), 8.50(s, 1H). LCMS: m/z = 230.1 [M+H].
화학식 I의 화합물의 제조
실시예 1: (+/-)-3-(4-(1-(3- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일) 페닐아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00159
단계 A: (+/-)- 메틸 -4-(1-(3- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일) 페닐아미노 )부틸) 벤조에이트
Figure pct00160
메탄올(12 mL) 중 중간체 (21)(248 mg, 1.2 mmol) 및 중간체 (4)(290 mg, 1.2 mmol)의 용액에 데카보란(44.1 mg, 0.36 mmol)을 실온에서 질소하에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 35% 에틸 아세테이트)로 정제하여 포말로서 (+/-)-메틸-4-(1-(3-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤조에이트를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3, δ): 8.02(d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.48(s, 1H), 7.42(d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.25(s, 1H), 6.90(d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.41(m, 1H), 6.34(m, 1H), 4.40(m, 2H), 3.91(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.72-1.87(m, 2H), 1.34-1.52(m, 2H), 0.96(t, J = 7.32 Hz 3H). MS(M+1): 432.4.
단계 B: (+/-)-t-부틸 3-(4-(1-(3-메틸-4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트
Figure pct00161
메탄올(1 mL), 테트라하이드로푸란(1 mL) 및 물(1 mL) 중 (+/-)-메틸-4-(1-(3-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤조에이트(0.100 g, 0.232 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(0.40 g, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다.
조질 잔사에 N,N-다이메틸포름아미드(2 mL), β-알라닌 t-부틸 에스터 하이드로클로라이드(69.8 mg, 0.384 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(146 mg, 0.384 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 다이이소프로필에틸아민(99.3 mg, 0.768 mmol)을 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (+/-)-t-부틸 3-(4-(1-(3-메틸-4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(92 mg, 88%)를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3, δ): 7.73(d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.46(s, 1H), 7.39(d, J = 8.05 Hz, 2H), 7.24(s, 1H), 6.99-6.93(m, 1H), 6.89-6.85(m, 1H), 6.41-6.39(m, 1H), 6.34-6.30(m, 1H), 4.54-4.43(m, 1H), 4.41-4.31(m, 1H), 3.70-3.62(m, 2H), 2.57-2.50(m, 2H), 1.96(s, 3H), 1.85-1.70(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.43-1.27(m, 2H), 0.94(t, J = 7.44 Hz, 3H). MS(M+1): 545.2.
단계 C: (+/-)-3-(4-(1-(3- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일) 페닐아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
트라이플루오로아세트산(0.4 mL)을 다이클로로메탄(0.6 mL) 중 (+/-)-t-부틸 3-(4-(1-(3-메틸-4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(58 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 다이클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 톨루엔으로부터 연속하여 증발하여 고체로서 (+/-)-3-(4-(1-(3-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산(10 mg, 16%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.77-7.72(m, 1H), 7.72-7.68(m, 2H), 7.40-7.35(m, 2H), 7.30-7.25(m, 1H), 6.90-6.84(m, 2H), 6.40-6.36(m, 1H), 6.33-6.28(m, 1H), 4.41-4.32(m, 1H), 3.82-3.67(m, 2H), 2.75-2.66(m, 2H), 1.97(s, 3H), 1.89-1.73(m, 2H), 1.49-1.31(m, 2H), 0.94(t, J = 7.44 Hz, 3H). MS(M+1): 489.2.
실시예 2: (+/-)-3-(4-(3- 메틸 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ) 부톡시 ) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00162
단계 A: (+/-)-메틸 4-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐)부톡시)벤조에이트
Figure pct00163
다이메틸설폭사이드(1.5 mL)를 중간체 (34)(128 mg, 0.339 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)이미다졸(55 mg, 0.406 mmol), 구리 (I) 요오다이드(13 mg, 0.068 mmol), 퀴놀린-8-올(9.9 mg, 0.068 mmol) 및 칼륨 카본에이트(92 mg, 0.67 mmol)로 충전된 나사형 상부 밀폐구 반응 바이알에 첨가하였다. 바이알을 진공처리하고 질소로 반복적으로 다시 충전한 후 100 ℃로 밤새 교반하면서 가열하였다. 18 시간 후 반응 생성물을 포화 암모늄 클로라이드(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고 유기층을 물(2 x 20 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 투명한 오일로서 (+/-)-메틸 4-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐)부톡시)벤조에이트(65 mg, 44%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.94-7.89(m, 2H), 7.84(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.53-7.48(m, 2H), 7.40-7.36(m, 2H), 6.89-6.84(m, 2H), 5.31(dd, J = 9, 4.6 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 2.04(m, 1H), 1.96-1.83(m, 1H), 1.67-1.59(m, 1H), 1.04(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 3H). MS(M+1): 433.0.
단계 B: (+/-)-4-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐)부톡시)벤조산
Figure pct00164
메틸 4-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐)부톡시)벤조에이트(65 mg, 0.15 mmol)를 메탄올(1.5 mL) 중에 용해하고 1 M NaOH(0.75 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 1 M HCl(1 mL)로 산성화하고 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 검으로서 (+/-)-4-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐)부톡시)벤조산(65 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.98(d, J = 9Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.59(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 7.39(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.33(dd, J = 9, 4.6 Hz, 1H), 2.05(m, 1H), 1.96-1.83(m, 1H), 1.67-1.60(m, 1H), 1.04(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99(d, J-6.6 Hz, 3H). MS(M+1): 419.0.
단계 C: (+/-)- 메틸 3-(4-(3- 메틸 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ) 부톡시 ) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00165
4-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐)부톡시)벤조산(65 mg, 0.16 mmol), 메틸 β-알라닌 하이드로클로라이드(31 mg, 0.16 mmol) 및 트라이에틸아민(0.031 mL)을 다이클로로메탄(1 mL) 중에 용해하였다. 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(34 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분 동안 교반한 후 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(34 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 밤새 교반하였다. 18 시간 후, 반응 생성물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고 물(25 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (+/-)-메틸 3-(4-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐)부톡시)벤즈아미도)프로판오에이트(70 mg, 90%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.84(s, 1H), 7.67-7.62(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.53-7.46(m, 2H), 7.39-7.34(m 2H), 6.89-6.84(m, 2H), 6.72(t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.29(dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.72-3.65(m, 5H), 2.63(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.95-1.83(m, 1H), 1.65-1.58(m, 1H), 1.03(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.3 Hz, 3H). MS(M+1): 504.0.
단계 D: (+/-)-3-(4-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐) 부톡시)벤즈아미도)프로판산
메틸 3-(4-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐) 부톡시)벤즈아미도)프로판오에이트(70 mg, 0.14 mmol)를 메탄올(2 mL) 중에 용해하고 1 M 리튬 하이드록사이드(1 mL)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고 잔사를 물(2 mL)로 희석하였다. 교반 시 침전물이 형성되었다. 용액을 물(15 mL) 및 1 M NaOH(3 mL)로 추가로 희석하였다. 용액을 에터(20 mL)로 추출하였다. 유기물을 물(10 mL)로 세척하고 수층을 합하였다. 수용액을 1 M HCl로 산성화하여 혼탁한 용액을 수득하였다. 용액을 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 회백색 고체로서 (+/-)-3-(4-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐)부톡시)벤즈아미도)프로판산(53.1 mg, 78%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.89(s, 1H), 7.66-7.60(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.49(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97-6.92(m, 2H), 6.77(t, J = 6 Hz, 1H), 5.29(dd, J = 9, 4.4 Hz, 1H), 3.73-3.63(m, 2H), 2.66-2.64(m, 2H), 2.06-2.00(m, 1H), 1.95-1.83(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.03(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 3H). MS(M+1): 490.2.
실시예 3: (+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00166
단계 A: (+/-)-5- 브로모 -2-(1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)페녹시)부틸) 피리딘
Figure pct00167
중간체 (36)(216 mg, 0.50 mmol), 4-트라이플루오로메틸피라졸(68 mg, 0.50 mmol), 구리 (I) 요오다이드(19 mg, 0.10 mmol), 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린(26.2 mg, 0.20 mmol) 및 세슘 카본에이트(329 mg, 1.00 mmol)를 다이메틸설폭사이드 중에 현탁하고 85 ℃에서 교반하면서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하고 물(2 x 25 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 투명한 오일로서 5-브로모-2-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)피리딘(81 mg, 37%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.63(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00(br. s, 1H), 7.82(br. s, 1H), 7.75(dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.49-7.43(m, 2H), 7.26(d, CHCl3으로 중첩, 1H), 6.94-6.88(m, 2H), 5.22(dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.03-1.86(m, 2H), 1.62-1.38(m, 2H), 0.96(t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 B: (+/-)-에틸 3-(6-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)니코틴아미도) 프로판오에이트
Figure pct00168
5-브로모-2-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)피리딘(81 mg, 0.180 mmol), 에틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(85 mg, 0.55 mmol), 몰리브덴헥사카본일(50 mg, 0.18 mmol), 트라이-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(8.4 mg, 0.028 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(2 mg, 9 μmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로운덱-7-엔(150 μL, 1.1 mmol)을 마이크로파 바이알 중에 방치하고 무수 아세토니트릴(2 mL) 중에 현탁하였다. 바이알의 뚜껑을 덮고 바이오타지 개시기 마이크로파로 170 ℃로 2 분 동안 가열하였다. 생성된 짙은 호박색 혼합물을 실리카 겔의 1 인치 플러그를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 용리하였다. 잔사를 농축하고 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)고 정제하여 연호박색 유리로서 (+/-)-에틸 3-(6-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)니코틴아미도)프로판오에이트(42 mg, 45%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.63(dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.01-7.97(m, 2H), 7.82(s, 1H), 7.48-7.40(m, 3H), 6.94-6.85(m, 3H), 5.30(dd, J = 7.90, 4.8 Hz, 1H), 4.15(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74-3.68(m, 2H), 2.65-2.60(m, 2H), 2.05-1.87(m, 2H), 1.63-1.39(m, 2H), 1.28-1.23(m, 3H), 0.96(t, J = 7.4 Hz, 3H). MS(M+1): 505.4.
단계 C: (+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)니코틴아미도)프로판산
(+/-)-에틸 3-(6-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)니코틴아미도)프로판오에이트(45 mg, 0.089 mmol)를 메탄올(2 mL) 중에 용해하였다. 1 M NaOH(2 mL)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 1 M HCl(2 mL)을 첨가하였다. 1 M HCl 및 1 M NaOH를 사용하여 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼탁한 용액을 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 발포성 고체로서 (+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)니코틴아미도)프로판산(42 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 9.23(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38(dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.85-7.80(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.49-7.42(m, 2H), 6.92-6.85(m, 2H), 5.31(dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 3.83-3.76(m, 2H), 2.75-2.69(m, 2H), 2.09-1.85(m, 2H), 1.60-1.39(m, 2H), 0.96(t, J = 7.3 Hz, 3H). MS(M+1): 477.3.
실시예 4: (+/-)-3-(4-(4-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 페닐 ) 펜탄-2-일) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00169
단계 A: 메틸 4-(1-(4- 브로모페닐 )-4- 메틸펜트 -1-엔-2-일) 벤조에이트
Figure pct00170
4-브로모벤질트라이페닐포스포늄 브로마이드(2.07 g, 4.40 mmol)를 톨루엔(4.0 mL) 중에 현탁하고 0 ℃로 냉각하였다. 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(4.04 mL, 톨루엔 중 1.0 M)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 생성물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔(0.8 mL) 중 중간체 (10)(180 mg, 0.817 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 생성물을 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 생성물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 물질을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기물을 1 N HCl로 2 회 및 염수로 1 회 세척한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질 고체를 헵탄 중에 취하고 잔여 고체(트라이페닐포스핀 옥사이드)를 여과 제거하였다. 여액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 약 1:1 혼합물의 E/Z 이성질체로서 메틸 4-(1-(4-브로모페닐)-4-메틸펜트-1-엔-2-일)벤조에이트(184.7 mg, 61%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.04-8.00(m, 2H), 7.97-7.92(m, 2H), 7.50-7.46(m, 4H), 7.22-7.16(m, 6H), 6.77-6.72(m, 2H), 6.69(s, 1H), 6.39(s, 1H), 3.92(s, 3H), 3.90(s, 3H), 2.58(d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.37(dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 2H), 1.68-1.57(m, 1H), 1.51(dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 0.88(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.78(d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 B: 메틸 4-(4- 메틸 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 ) 펜트 -1-엔-2-일) 벤조에이트
Figure pct00171
오븐 건조하고 질소 냉각된 바이알을 4-트라이플루오로메틸 피라졸(77.0 mg, 0.56 mmol), 퀴놀린-8-올(10 mg, 0.07 mmol), 구리 (I) 요오다이드(14 mg, 0.073 mmol) 및 칼륨 카본에이트(140 mg, 1.0 mmol)로 충전하였다. 이어서, 다이메틸설폭사이드(2.5 mL) 중 메틸 4-(1-(4-브로모페닐)-4-메틸펜트-1-엔-2-일)벤조에이트(182.7 mg, 0.489 mmol)의 용액을 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 덮고 진공처리하고 질소로 다시 4 회 충전하였다. 이어서, 반응 생성물을 90 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 포화 암모늄 클로라이드와 에틸 아세테이트 사이에 나눴다. 수층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하고, 합한 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 약 1:1 혼합물의 E/Z 이성질체로서 메틸 4-(4-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)펜트-1-엔-2-일)벤조에이트(19.8 mg, 9.5%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.20(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.05-8.01(m, 2H), 7.98-7.93(m, 2H), 7.91(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.71-7.66(m, 2H), 7.53-7.49(m, 2H), 7.46-7.42(m, 2H), 7.41-7.36(m, 2H), 7.24-7.20(m, 2H), 7.01-6.96(m, 2H), 6.78(s, 1H), 6.49(s, 1H), 3.92(s, 3H), 3.90(s, 3H), 2.62(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41(dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 2H), 1.70-1.48(m, 2H), 0.90(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.80(d, J = 6.6 Hz, 6H). MS(M+1): 429.3.
단계 C: 4-(4-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)펜트-1-엔-2-일)벤조산
Figure pct00172
메틸 4-(4-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)펜트-1-엔-2-일)벤조에이트(19.8 mg, 0.0460 mmol)를 메탄올(0.5 mL) 및 테트라하이드로푸란(0.5 mL) 중에 용해하였다. 1 N 나트륨 하이드록사이드(0.092 mL)를 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하였다. 조질 잔사를 물에 취하고, 1 N HCl를 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 4 회 추출하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 약 1:1 혼합물의 E/Z 이성질체로서 4-(4-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)펜트-1-엔-2-일)벤조산(18.3 mg, 96%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.76(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.02(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98(s, 1H), 7.97-7.93(m, 2H), 7.90(s, 1H), 7.85-7.79(m, 2H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.47(m, 4H), 7.30-7.24(m, 2H), 7.06-7.00(m, 2H), 6.84(s, 1H), 6.56(s, 1H), 2.70(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46(dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 2H), 1.63(dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.57-1.46(m, 1H), 0.92(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.80(d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 D: (+/-)- 메틸 3-(4-(4- 메틸 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 )펜탄-2-일) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00173
다이클로로메탄(0.5 mL) 중 4-(4-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)펜트-1-엔-2-일)벤조산(18.3 mg, 0.0440 mmol), 메틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(6.70 mg, 0.0480 mmol), 1-하이드록시-7-아자 벤조트라이아졸(6.00 mg, 0.0440 mmol) 및 트라이에틸아민(6.6 μL, 0.047 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드 하이드로클로라이드(8.50 mg, 0.0440 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다.
이 조질 물질을 메탄올(15 mL) 중에 용해하고 탈레스(THALES) 나노 H-큐브(10% Pd/C 촉매 카트리지, 50 ℃, 완전 수소 설정, 1 mL/분)를 통해 2 시간 동안 환화하였다. 조질 반응 생성물을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 3-(4-(4-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)펜탄-2-일)벤즈아미도)프로판오에이트(4.2 mg, 19%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.10(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.65-7.60(m, 2H), 7.48-7.42(m, 2H), 7.14-7.09(m, 2H), 7.06-7.00(m, 2H), 6.79-6.72(m, 1H), 3.73-3.67(m, 5H), 3.00-2.91(m, 2H), 2.86-2.78(m, 1H), 2.66-2.61(m, 2H), 1.67(m, 1H), 1.52-1.43(m, 1H), 1.38-1.27(m, 1H), 0.82(dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 6H). MS(M+1): 502.4.
단계 E: (+/-)-3-(4-(4- 메틸 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)페닐)펜탄-2-일) 벤즈아미도 )프로판산
메틸 3-(4-(4-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)펜탄-2-일)벤즈아미도)프로판오에이트(4.2 mg, 0.0080 mmol)를 메탄올:테트라하이드로푸란(0.50 mL, 1:1) 중에 용해하였다. 1 N NaOH(0.024 mL)를 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하여 건조하였다. 조질 잔사를 물에 취하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 백색 고체로서 (+/-)-3-(4-(4-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)펜탄-2-일)벤즈아미도)프로판산(4.0 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.62(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.69-7.64(m, 2H), 7.58-7.53(m, 2H), 7.22-7.17(m, 2H), 7.14-7.09(m, 2H), 3.62-3.55(m, 2H), 3.09-2.96(m, 2H), 2.90-2.81(m, 1H), 2.60(t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.78-1.68(m, 1H), 1.52(ddd, J = 13.7, 9.2, 4.9 Hz, 1H), 1.39-1.25(m, 1H), 0.83(dd, J = 6.4, 4.7 Hz, 6H). MS(M+1): 488.4.
실시예 5: (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
중간체 (32)를 사용하여 실시예 1에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.54(s, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.81(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.62(d, J = 8.97 Hz, 1 H), 7.38(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.06(t, J = 5.95 Hz, 1 H), 6.98(dd, J = 8.97, 2.8 Hz, 1 H), 4.37(t, J = 6.83 Hz, 1 H), 3.71(m, 2 H), 2.70(t, J = 5.85 Hz, 2 H), 1.92-1.72(m, 2 H), 1.50-1.26(m, 2 H), 0.93(t, J = 7.32 Hz, 3 H). MS(M+1): 476.3.
실시예 6: 3-(4-(1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤 즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00175
키랄 SFC로 실시예 5의 라세믹 3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 mm x 25 cm. 이동상: 70/30 CO2/메탄올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 4.05 분.
실시예 7: 3-(4-(1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00176
키랄 SFC로 실시예 5의 화합물인 라세믹 3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 mm x 25 cm. 이동상: 70/30 CO2/메탄올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 6.40 분.
실시예 8: (+/-)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00177
중간체 (31) 및 중간체 (6)을 사용하여 실시예 1에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.29(s, 1 H), 7.81(s, 1 H), 7.76(d, J = 2.73 Hz, 1 H), 7.69(d, J = 8.19 Hz, 2 H), 7.37(d, J = 8.19 Hz, 2 H), 7.09-7.05(m, 1 H), 6.96-6.90(m, 1 H), 6.85-6.80(m, 1 H), 4.14(d, J = 8.39 Hz, 1 H), 3.73-3.66(m, 2 H), 2.72-2.64(m, 2 H), 2.24-2.14(m, 1 H), 2.00-1.88(m, 1 H), 1.75-1.20(m, 7 H). MS(M+1): 502.2.
실시예 9: (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일) 이리딘 -3- 일아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00178
중간체 (6)을 사용하여 실시예 1에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) d C18 4.6 x 50 mm, 5 μm. 개질제: TFA 0.05%. 구배: 4.0 분간에 걸쳐서 95% H20/5% MeCN 선형 내지 5% H20/95% MeCN, 5% H20/95% MeCN에서 5.0 분까지 보유. 유량: 2.0 mL/분. 체류 시간: 2.83 분. MS(M+1): 476.4.
실시예 10: 3-(4-(1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일) 이리딘 -3-일 아미 노)부틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00179
키랄 SFC로 실시예 9의 라세믹 3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)이리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 mm x 25 cm. 이동상: 65/35 CO2/에탄올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 4.990 분.
실시예 11: 3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)이리딘-3-일 아미 노)부틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00180
키랄 SFC로 실시예 9의 라세믹 3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 mm x 25 cm. 이동상: 65/35 CO2/에탄올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 7.410 분.
실시예 12: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00181
중간체 (5) 및 중간체 (52)를 사용하여 실시예 1에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.91(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.67(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.27(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.03-6.88(m, 1H), 6.60-6.42(m, 2H), 4.33(t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.64(s, 2H), 2.72-2.54(m, 2H), 1.87-1.65(m, 2H), 1.51-1.22(m, 2H), 0.90(t, J = 7.0 Hz, 3H). MS(M+1): 475.2.
실시예 13: (+/-)-3-(4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00182
중간체 (8)을 사용하여 실시예 1에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.91(s, 1 H), 7.72-7.61(m, 3 H), 7.39(d, J = 8.00 Hz, 2 H), 7.21-7.12(br. t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.49(s, 2 H), 4.36(m, 1 H), 3.75-3.59(m, 2 H), 2.71-2.57(m, 2 H), 1.91-1.76(m, 2 H), 1.84(s, 6 H), 1.40-1.16(m, 2 H), 0.88(t, J = 7.32 Hz, 3 H). MS(M+1): 503.2.
실시예 14: 3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐 아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00183
키랄 SFC로 실시예 13의 라세믹 3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 mm x 25 cm. 이동상: 75/25 CO2/2-프로판올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 3.77 분.
실시예 15: 3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 페닐아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00184
키랄 SFC로 실시예 13의 라세믹 3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 mm x 25 cm. 이동상: 75/25 CO2/2-프로판올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 4.62 분.
실시예 16: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일) 페닐아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00185
중간체 (5) 및 중간체 (54)를 사용하여 실시예 1에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.77(s, 1H), 7.73(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43(s, 1H), 7.39(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06(dt, J = 8.8, 3.5 Hz, 2H), 6.83(t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.53(dt, J = 8.8, 3.3 Hz, 2H), 4.38(t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.73(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71(t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.88-1.73(m, 2H), 1.53-1.31(m, 2H), 0.97(t, J = 7.3 Hz, 3H). MS(M+1): 475.2.
실시예 17: 3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤 즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00186
키랄 SFC로 실시예 16의 라세믹 3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 10 mm x 250 mm. 이동상: 70/30 CO2/메탄올. 유량: 10.0 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 7.25 분.
실시예 18: 3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)부틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00187
키랄 SFC로 실시예 16의 라세믹 3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 10 mm x 250 mm. 이동상: 70/30 CO2/메탄올. 유량: 10.0 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 8.80 분.
실시예 19: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00188
단계 A: (+/-)-메틸 4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸) 벤조에이트
Figure pct00189
다이메틸설폭사이드(1.5 mL) 중 중간체 (27)(130 mg, 0.32 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(50 mg, 0.37 mmol), 퀴놀린-8-올(7.0 mg, 0.048 mmol), 구리 (I) 요오다이드(9.1 mg, 0.048 mmol) 및 칼륨 카본에이트(90.0 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 사이에 나눴다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (+/-)-메틸 4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤조에이트(95 mg, 71%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.02-7.98(m,2H), 7.68(s, 1H), 7.44-7.42(m, 1H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.18-7.14(m, 2H), 6.91-6.86(m, 2H), 5.18-5.12(m, 1H), 3.88(s, 3H), 2.07-1.94(m, 1H), 1.87-1.75(m, 1H), 1.60-1.36(m, 2H), 0.98-0.91(m, 3H).
단계 B: (+/-)-4-(1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일) 페녹시 )부틸)벤조산
Figure pct00190
리튬 하이드록사이드(1.0 mL, 물 중 1 N, 1.0 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 mL) 중 메틸 4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤조에이트(95 mg, 0.23 mmol)의 실온 용액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반한 후, 2 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 1 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 (+/-)-4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤조산(80 mg, 87%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.09-8.04(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.46-7.41(m, 3H), 7.20-7.14(m, 2H), 6.92-6.87(m, 2H), 5.20-5.14(m, 1H), 2.08-1.95(m, 1H), 1.88-1.76(m, 1H), 1.62-1.36(m, 2H), 1.01-0.92(m, 3H).
단계 C: (+/-)- 메틸 3-(4-(1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)페녹시)부틸) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00191
1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(40 mg, 0.21 mmol)를 다이클로로메탄(2 mL) 중 (+/-)-4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤조산(80 mg, 0.20 mmol), 메틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(28 mg, 0.20 mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(30 mg, 0.22 mmol) 및 트라이에틸아민(31 μL, 0.22 mmol)의 실온 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하고 물로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 (+/-)-메틸 3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(89 mg, 90%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.74-7.70(m, 2H), 7.69-7.66(s, 1H), 7.44-7.41(m, 1H), 7.40-7.36(m, 2H), 7.18-7.13(m, 2H), 6.91-6.86(m, 2H), 6.83-6.75(m, 1H), 5.16-5.12(m, 1H), 3.72-3.66(m, 5H), 2.66-2.60(m, 2H), 2.06-1.93(m, 1H), 1.86-1.74(m, 1H), 1.55-1.35(m, 2H), 0.99-0.91(m, 3H).
단계 D: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
리튬 하이드록사이드(1.0 mL, 물 중 1 N, 1.0 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 mL) 중 (+/-)-메틸 3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(89 mg, 0.18 mmol)의 실온 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(84 mg, 98%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.74-7.68(m, 3H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.39-7.34(m, 2H), 7.18-7.12(m, 2H), 6.91-6.85(m, 2H), 6.84-6.77(m, 1H), 5.17-5.11(m, 1H), 3.73-3.65(m, 2H), 2.71-2.64(m, 2H), 2.03-1.94(m, 1H), 1.86-1.74(m, 1H), 1.60-1.35(m, 2H), 0.99-0.91(m, 3H). MS(M+1): 475.9.
실시예 20: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-( 메틸티오 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00192
구리 요오다이드(1.31 g, 6.87 mmol), 퀴놀린-8-올(1.00 g, 6.87 mmol) 및 칼륨 카본에이트(10.5 g, 76.0 mmol)를 합하고 분쇄하였다. 이 혼합물(78 mg)을 2 드램(dram)의 바이알 중 4-(메틸티오)-1H-피라졸(0.400 mmol)에 첨가하였다. 다이메틸설폭사이드(0.500 mL) 중 중간체 (27)(123 mg, 0.300 mmol)의 용액을 무수 질소의 스트림하에 바이알에 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 덮고 진탕기에서 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다.
조질 잔사에 메탄올(2.0 mL), 테트라하이드로푸란(1.0 mL) 및 수성 리튬 하이드록사이드(2.0 M, 2.0 mL)를 첨가하였다. 반응 생성물을 진탕기에서 60 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 남은 조질 잔사를 1.0 M 수성 염산(5.0 mL)으로 조심스럽게 산성화하였다. 생성된 산성화된 혼합물을 진공에서 농축하였다.
t-부틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(12.3 g, 67.7 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(6.89 g, 45 mmol) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노 프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(12.9 g, 67.3 mmol)의 혼합물을 테트라하이드로푸란(450 mL) 중에 현탁하였다. 이 용액의 분취액(3.0 mL)을 상기 변형으로부터의 조질 산에 옮겼다. 트라이에틸아민(0.167 mL, 1.20 mmol)을 첨가하고 혼합물을 진탕기에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Si-다이아민 소거제(약 5.0 당량)로 처리하고 12 시간 동안 진탕기에서 교반하였다. 반응 생성물을 테트라하이드로푸란으로 3 회 세척하면서 실리카 겔 플러그를 통해 여과하였다. 합한 유기 여액을 진공에서 농축하였다.
조질 잔사에 다이클로로메탄(4.0 mL)을 첨가한 후, 트라이플루오로아세트산(2.0 mL)을 첨가하였다. 반응 생성물을 진탕기에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 아세토니트릴(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제) 중 물의 구배로 용리하는 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(39.7 mg, 4 단계에 걸쳐서 23%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.25 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 454.0.
실시예 21: (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-t-부틸-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸)벤 즈아미도 )프로판산
Figure pct00193
3-t-부틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제) 중 물의 구배로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼 상에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-t-부틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(50.3 mg, 4 단계에 걸쳐서 29%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.71 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 464.0.
실시예 22: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤 즈아미도 )프로판산
Figure pct00194
4-클로로-3-메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제) 중 물의 구배로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼 상에 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(31.4 mg, 4 단계에 걸쳐서 18%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.44 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 456.0.
실시예 23: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00195
4-클로로-1H-피라졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제) 중 물의 구배로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼 상에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(40.1 mg, 4 단계에 걸쳐서 24%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.31 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 441.0.
실시예 24: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-에틸-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00196
4-에틸-3-메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제) 중 물의 구배로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼 상에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-에틸-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(15.2 mg, 4 단계에 걸쳐서 9%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.19 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 450.0.
실시예 25: (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5- 다이에틸 -1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00197
3,5-다이에틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제) 중 물의 구배로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼 상에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-다이에틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(24.4 mg, 14.1%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.31 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 464.1.
실시예 26: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00198
4-메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(57.5 mg, 4 단계에 걸쳐서 36%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.10 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 422.0.
실시예 27: (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-이소프로필-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00199
3-이소프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(38.6 mg, 4 단계에 걸쳐서 23%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.43 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 450.0.
실시예 28: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4- 플루오로 -1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00200
4-플루오로-1H-피라졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(34.4 mg, 4 단계에 걸쳐서 23%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.25 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 454.0.
실시예 29: (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00201
3-메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(52 mg, 4 단계에 걸쳐서 32%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.02 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 422.0.
실시예 30: (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00202
2H-1,2,3-트라이아졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(18.7 mg, 4 단계에 걸쳐서 12%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.07 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 409.0.
실시예 31: (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-부틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00203
3-부틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-부틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(15.3 mg, 4 단계에 걸쳐서 9%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.4 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 464.0.
실시예 32: (+/-)-3-(4-(1-(4-(5-에톡시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤 즈아미도 )프로판산
Figure pct00204
5-에톡시-3-메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(5-에톡시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(33.3 mg, 14 단계에 걸쳐서 9%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.23 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 466.0.
실시예 33: (+/-)-3-(4-(1-(4-(5- 메톡시 -3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00205
5-메톡시-3-메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(5-메톡시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(36.3 mg, 4 단계에 걸쳐서 21%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.07 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 452.0.
실시예 34: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-부틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00206
4-부틸-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-부틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(5.9 mg, 4 단계에 걸쳐서 3%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 2.45 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 464.1.
실시예 35: (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-시아노-3,4,5-트라이메틸-1H-피롤-1-일)페녹시)부틸)벤 즈아미도 )프로판산
Figure pct00207
3,4,5-트라이메틸-1H-피롤-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-시아노-3,4,5-트라이메틸-1H-피롤-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(31.9 mg, 4 단계에 걸쳐서 18%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.6 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 474.0.
실시예 36: (+/-)-3-(4-(1-(4-(3- 시아노 -2,4- 다이메틸 -1H-피롤-1-일) 페녹시 )부틸)벤 즈아미도 )프로판산
Figure pct00208
2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카보니트릴을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-시아노-2,4-다이메틸-1H-피롤-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(19.9 mg, 4 단계에 걸쳐서 12%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.4 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 460.0.
실시예 37: (+/-)-3-(4-(1-(4-(2- 시아노 -3- 메틸 -1H-피롤-1-일) 페녹시 )부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00209
3-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-시아노-3-메틸-1H-피롤-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(37.1 mg, 4 단계에 걸쳐서 22%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.36 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 446.0.
실시예 38: (+/-)-3-(6-(1-(4-(3-프로필-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00210
3-프로필-1H-피라졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(6-(1-(4-(3-프로필-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)니코틴아미도)프로판산(4.4 mg, 4 단계에 걸쳐서 3%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.24 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 450.0.
실시예 39: (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00211
3,4-다이메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(22.8 mg, 4 단계에 걸쳐서 14%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.07 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 436.
실시예 40: (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00212
1H-피라졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(46.1 mg, 24 단계에 걸쳐서 9%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 2.93 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 408.0.
실시예 41: (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H- 이미다조[1,2-b]피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00213
1H-이미다조[1,2-b]피라졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(29.6 mg, 4 단계에 걸쳐서 18%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 2.74 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 447.0.
실시예 42: (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-에틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00214
3-에틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-에틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(10.0 mg, 4 단계에 걸쳐서 6%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.07 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 436.0.
실시예 43: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-클로로-5-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤 즈아미도 )프로판산
Figure pct00215
4-클로로-5-메틸-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-클로로-5-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(5.1 mg, 4 단계에 걸쳐서 3%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 2.48 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 456.0.
실시예 44: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5- 다이에틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페녹시 )부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00216
4,5-다이에틸-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-다이에틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(56.1 mg, 4 단계에 걸쳐서 32%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 2.50 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/ 아세토니트릴 4.0 분에 걸쳐서, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 464.0.
실시예 45: (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00217
3,5-다이메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(42.0 mg, 4 단계에 걸쳐서 25%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 2.97 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 436.0.
실시예 46: (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페녹시)부틸)벤 즈아미도 )프로판산
Figure pct00218
3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(30.3 mg, 14 단계에 걸쳐서 9%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 2.58 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 423.0.
실시예 47: (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00219
1H-1,2,4-트라이아졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(44.2 mg, 4 단계에 걸쳐서 28%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 2.59 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 409.0.
실시예 48: (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-부틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00220
2-부틸-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-부틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(82 mg, 4 단계에 걸쳐서 47%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 2.36 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 464.1.
실시예 49: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페녹시 )부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00221
4,5-다이메틸-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(43.1 mg, 24 단계에 걸쳐서 6%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 2.19 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 436.0.
실시예 50: (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-프로필-1H- 피라졸 -4-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아 미도)프로판산
Figure pct00222
마이크로파 바이알 중 1-프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(95.2 mg, 0.400 mmol) 및 PS-PPh3-Pd(0.170 g, 0.017 mmol)에 다이메톡시에탄(3.3 mL) 중 중간체 (27)(123 mg, 0.300 mmol)의 용액을 첨가한 후, 칼륨 카본에이트(2.0 M, 1.7 mL)의 수용액을 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 덮고 100 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 수지를 테트라하이드로푸란(2 x 1.0 mL)으로 세척하고 합한 유기 여액을 진공에서 농축하였다.
조질 잔사에 메탄올(2.0 mL), 테트라하이드로푸란(1.0 mL) 및 수성 리튬 하이드록사이드(2.0 mL, 2.0 M)를 첨가하였다. 반응 생성물을 진탕기에서 60 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여 조질 잔사를 1.0 M 수성 염산(5.0 mL)을 사용하여 조심스럽게 산성화하였다. 생성된 산성화된 혼합물을 진공에서 농축하였다.
t-부틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(12.3 g, 67.7 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(6.89 g, 45 mmol) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노 프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(12.9 g, 67.3 mmol)의 혼합물을 테트라하이드로푸란(450 mL) 중에 현탁하였다. 이 용액의 분취액(3.0 mL)을 이전의 변환으로부터의 조질 산에 옮겼다. 트라이에틸아민(0.167 mL, 1.20 mmol)을 첨가하고 혼합물을 진탕기에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Si-다이아민 소거제(약 5.0 당량)로 처리하고 혼합물을 12 시간 동안 진탕기에서 교반하였다. 반응 생성물을 테트라하이드로푸란으로 3 회 헹구면서 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 합한 유기 여액을 진공에서 농축하였다.
조질 잔사에 다이클로로메탄(4.0 mL)을 첨가한 후, 트라이플루오로아세트산(2.0 mL)을 첨가하였다. 반응 생성물을 진탕기에서 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(56.1 mg, 34 단계에 걸쳐서 3%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.11 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μm 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 450.0.
실시예 51: (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H- 피라졸 -3-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00223
실시예 50에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 목적 생성물(3.8 mg, 4 단계에 걸쳐서 2%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 2.65 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μm 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 408.0.
실시예 52: (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00224
실시예 50에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(40.3 mg, 4 단계에 걸쳐서 24%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.14 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μm 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 437.0.
실시예 53: (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일) 페녹시)부틸)벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00225
실시예 50에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(53.5 mg, 4 단계에 걸쳐서 30%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.42 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μm 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 490.0.
실시예 54: (+/-)-3-(4-(1-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미 도)프로판산
Figure pct00226
실시예 50에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(2.5 mg, 4 단계에 걸쳐서 2%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 2.85 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μm 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 422.0.
실시예 55: (+/-)-3-(4-(1-(4-(1,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 페녹시 )부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00227
실시예 50에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(7.0 mg, 4 단계에 걸쳐서 4%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 2.86 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μm 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 436.0.
실시예 56: (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H- 피라졸 -4-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00228
실시예 50에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-피라졸-4-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(1.8 mg, 4 단계에 걸쳐서 1%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 2.62 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μm 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 408.0.
실시예 57: (+/-)-3-(4-(1-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미 도)프로판산
Figure pct00229
실시예 50에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(8.1 mg, 4 단계에 걸쳐서 5%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 2.85 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μm 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 422.0.
실시예 58: (+/-)-3-(4-(1-(4-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)부틸)벤 즈아미도 )프로판산
Figure pct00230
실시예 50에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(4-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(21 mg, 4 단계에 걸쳐서 12%)을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 2.81 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μm 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 450.0.
실시예 59: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹 시)부틸)벤 즈아미도 )프로판산
Figure pct00231
4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 19에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.00-7.97(m, 1H), 7.84-7.80(m, 1H), 7.73-7.68(m, 2H), 7.46-7.36(m, 4H), 6.90-6.84(m, 2H), 6.77-6.70(m, 1H), 5.18-5.11(m, 1H), 3.74-3.66(m, 2H), 2.72-2.66(m, 2H), 2.02-1.93(m, 1H), 1.85-1.74(m, 1H), 1.59-1.36(m, 2H), 0.99-0.91(m, 3H). MS(M-1): 474.0.
실시예 60: 3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤 즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00232
키랄 SFC로 실시예 59의 라세믹 3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄셀 OJ-H. 치수: 10 mm x 250 mm. 이동상: 80/20 CO2/메탄올. 유량: 10.0 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 3.66 분.
실시예 61: 3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤 즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00233
키랄 SFC로 실시예 59의 라세믹 3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄셀 OJ-H. 치수: 10 mm x 250 mm. 이동상: 80/20 CO2/메탄올. 유량: 10.0 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 4.81 분.
실시예 62: (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤 즈아미도 )프로판산
Figure pct00234
단계 A: (+/-)- 메틸 3-(4-(1-(6-(4- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00235
중간체 (25)(42.1 mg, 0.178 mmol)를 메탄올(0.8 mL) 중에 용해하였다. 중간체 (23)(54.4 mg, 0.196 mmol)을 첨가한 후, 데카보란(13.1 mg, 0.107 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 (+/-)-메틸 3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(81.3 mg, 92%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.61(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.76-7.66(m, 4H), 7.53(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42-7.31(m, 4H), 7.26-7.19(m, 1H), 6.94(m, 1H), 6.81-6.74(m, 1H), 4.41-4.34(m, 1H), 3.73-3.66(m, 5H), 2.66-2.60(m, 2H), 1.94-1.72(m, 2H), 1.50-1.29(m, 2H), 0.98-0.90(m, 3H). MS(M+1): 498.4.
단계 B: (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산
메틸 3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(82.1 mg, 0.165 mmol)를 메탄올(0.5 mL) 및 테트라하이드로푸란(0.5 mL) 중에 용해하였다. 1 N 나트륨 하이드록사이드(0.33 mL)를 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 농축하였다. 조질 잔사를 물에 취하고, 1 N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 백색 침전물을 형성하였다. 고체를 여과 제거하고 진공하에 건조하여 회백색 고체로서 (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산(61.6 mg, 77%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.57(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.96(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78-7.69(m, 3H), 7.61-7.50(m, 3H), 7.47(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.31(m, 2H), 7.24-7.16(m, 1H), 7.05(dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 4.48-4.41(m, 1H), 3.63-3.55(m, 2H), 2.60(t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.94-1.69(m, 2H), 1.58-1.33(m, 2H), 0.96(t, J = 7.4 Hz, 3H). MS(M+1): 484.4.
실시예 63: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4- 플루오로 -1H- 피라졸 -1-일) 페닐아미노 )부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00236
중간체 (12)를 사용하여 실시예 62에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 7.91(d, 1H), 7.72(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.44(d, 2H), 7.23(d, 2H), 6.58(d, 2H), 4.39(m, 1H), 3.59(m, 2H), 2.60(m, 2H), 1.84-1.80(m, 1H), 1.74-1.68(m, 1H), 1.50-1.48(m, 1H), 1.40-1.35(m, 1H), 0.94(m, 3H). MS(M+1): 425.3.
실시예 64: (+/-)-3-(6-(3- 메틸 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 ) 부틸아미노 ) 니코틴아미도 )프로판산
Figure pct00237
단계 A: (+/-)-6-(3- 메틸 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페 닐) 부틸아미노 )니코틴산
Figure pct00238
마이크로파 반응 바이알을 중간체 (14)(180 mg, 0.605 mmol) 및 이소프로판올(5 mL)로 충전하였다. 메틸 6-클로로니코틴에이트(114 mg, 0.665 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(313 mg, 2.42 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사하에 130 ℃로 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 조질 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (+/-)-메틸 6-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐) 부틸아미노)니코틴에이트(30 mg)를 수득하였다.
테트라하이드로푸란(3 mL) 중 (+/-)-메틸 6-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)부틸아미노)니코틴에이트(30 mg, 0.069 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(0.103 mL, 물 중 2 N, 0.207 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 염산으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 백색 고체로서 6-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)부틸아미노)니코틴산(25 mg, 87%)을 수득하였다. MS(M+1): 419.1.
단계 B: (+/-)- 메틸 3-(6-(3- 메틸 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 ) 부틸아미노 ) 니코틴아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00239
N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 (+/-)-6-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)부틸아미노)니코틴산(50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(67.7 mg, 0.178 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 메틸 3-아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드(24.6 mg, 0.178 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(61.5 mg, 0.476 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 갈색 오일로서 메틸 3-(6-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)부틸아미노)니코틴아미도)프로판오에이트(50 mg, 83%)를 수득하였다. MS(M+1): 504.1.
단계 C: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산
메틸 3-(6-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐) 부틸아미노)니코틴아미도)프로판오에이트(50 mg, 0.099 mmol)를 물(5 mL) 및 테트라하이드로푸란(5 mL) 중에 용해하였다. 리튬 하이드록사이드(0.387 mL, 물 중 2 N, 0.774 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 염산으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. HPLC(컬럼: 보스톤 애날리틱스 심메트릭스(Boston Analytics Symmetrix) ODS-H 150 x 30 mm, 5 μm; 개질제: 포름산 0.225%; 구배: 물 중 10 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산(25 mg, 52%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.70(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.74(d, 2H), 7.53(d, 2H), 6.59(d, 1H), 5.12-5.02(m, 1H), 3.57(m, 2H), 2.59(m, 2H), 1.89-1.69(m, 2H), 1.68-1.58(m, 1H), 1.02(d, 3H), 0.98(d, 3H). MS(M+1): 490.5.
실시예 65: (+/-)-3-(4-(2- 사이클로프로필 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일) 페녹시 )에틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00240
단계 A: (+/-)- 메틸 4-(2- 사이클로프로필 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일) 페녹시 )에틸) 벤조에이트
Figure pct00241
테트라하이드로푸란(0.5 mL) 중 중간체 (16)(50.0 mg, 0.227 mmol), 중간체 (29)(62.2 mg, 0.272 mmol) 및 트라이페닐포스핀(120 mg, 0.454 mmol)의 용액에 다이에틸아조다이카복실레이트(79.1 mg, 0.454 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에 나눴다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (+/-)-메틸 4-(2-사이클로프로필-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)에틸)벤조에이트(32 mg, 33%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.95-7.93(m, 3H), 7.79(s, 1H), 7.45-7.33(m, 4H), 6.84(d, 2H), 5.19(m, 1H), 3.83(s, 3H), 1.99-1.94(m, 1H), 1.64-1.55(m, 1H), 0.79-0.69(m, 1H), 0.46-0.42(m, 2H), 0.10--0.10(m, 2H).
단계 B: (+/-)- 메틸 3-(4-(2- 사이클로프로필 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일) 페녹시 )에틸) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00242
메탄올(1.2 mL) 및 물(0.2 L) 중 (+/-)-메틸 4-(2-사이클로프로필-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)에틸)벤조에이트(104 mg, 0.242 mmol)의 혼합물에 리튬 하이드록사이드 모노옥사이드(50.08 mg, 1.21 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 1 N 염산을 사용하여 pH 6으로 산성화하였다. 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 N,N-다이메틸포름아미드(0.84 mL) 중에 용해하고 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(95.8 mg, 0.252 mmol)를 첨가한 후, N-메틸모폴린(50.9 mg, 0.504 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 메틸 3-아미노프로피오네이트(23.4 mg, 0.168 mmol)를 첨가하고 반응 생성물을 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 나눴다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (+/-)-메틸 3-(4-(2-사이클로프로필-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)에틸)벤즈아미도)프로판오에이트(92 mg, 76%)를 수득하였다. MS(M+Na): 524.1.
단계 C: (+/-)-3-(4-(2- 사이클로프로필 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )에틸) 벤즈아미도 )프로판산
메탄올(0.9 mL) 및 물(0.2 mL) 중 메틸 3-(4-(2-사이클로프로필-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)에틸)벤즈아미도)프로판오에이트(92 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 리튬 하이드록사이드 모노옥사이드(38.4 mg, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 1 N 염산을 사용하여 pH 6으로 산성화하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (+/-)-3-(4-(2-사이클로프로필-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)에틸)벤즈아미도)프로판산(52 mg, 59%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.47(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.50(d, 2H), 7.42(d, 2H), 6.92(d, 2H), 5.34(m, 1H), 3.53(m, 2H), 2.48(m, 2H), 1.98-1.94(m, 1H), 1.60-1.58(m, 1H), 0.75-0.77(m, 1H), 0.42-0.33(m, 2H), 0.08-0.01(m, 2H). MS(M+Na): 510.3.
실시예 66: (+/-)-3-(4-(사이클로펜틸(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시)메틸)벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00243
중간체 (37)을 사용하여 실시예 65에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.55(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.78(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.51(d, 2H), 6.99(d, 2H), 5.15(d, 1H), 3.64-3.60(m, 2H), 2.65-2.61(m, 2H), 2.50-2.41(m, 1H), 1.97-1.90(m, 1H), 1.80-1.38(m, 7H). MS(M+1): 502.3.
실시예 67: 3-(4-(사이클로펜틸(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00244
키랄 SFC로 실시예 66의 라세믹 3-(4-(사이클로펜틸(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 10 x 250 mm. 이동상: 70/30 CO2/2-프로판올. 유량: 10.0 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 4.24 분.
실시예 68: 3-(4-(사이클로펜틸(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시)메틸)벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00245
키랄 SFC로 실시예 66의 라세믹 3-(4-(사이클로펜틸(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 10 x 250 mm. 이동상: 70/30 CO2/2-프로판올. 유량: 10.0 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 6.00 분.
실시예 69: (+/-)-3-(4-(사이클로부틸(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00246
중간체 (45)를 사용하여 실시예 65에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.56(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.01(d, 2H), 5.27-5.25(m, 1H), 3.63-3.60(m, 2H), 2.88-2.78(m, 1H), 2.65-2.59(m, 2H), 2.21-2.00(m, 3H), 2.00-1.70(m, 3H). MS(M+1): 488.5.
실시예 70: (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤 즈아미도 )프로판산
Figure pct00247
3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 19에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.48 분(워터스 아틀란티스 d C18 4.6 x 50 mm, 5 μm 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 475.98.
실시예 71: (+/-)-3-(4-(3,3- 다이메틸 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00248
중간체 (42)를 사용하여 실시예 65에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.57(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.79(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.49(d, 2H), 6.99(d, 2H), 5.47-5.45(m, 1H), 3.64-3.60(m, 2H), 2.65-2.61(m, 2H), 2.12-2.05(m, 1H), 1.66-1.63(m, 1H), 1.08(s, 9H). MS(M+1): 504.4.
실시예 72: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4- 메틸 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시)부틸)벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00249
4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 19에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.63 분(워터스 아틀란티스 d C18 4.6 x 50 mm, 5 μm 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 489.98.
실시예 73: (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일) 페녹시)부틸)벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00250
3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 사용하여 실시예 19에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.99(s, 1H), 7.76(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57-7.63(m, 2H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99-7.05(m, 2H), 5.35(dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 3.55-3.62(m, 2H), 2.59(t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.94-2.05(m, 1H), 1.76-1.87(m, 1H), 1.36-1.61(m, 2H), 0.96(t, 3H). MS(M+1): 477.1.
실시예 74: (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00251
3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 19에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.57 분(워터스 아틀란티스 d C18 4.6 x 50 mm, 5 μm 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 490.04.
실시예 75: (+/-)-3-(4-(1-(4-(2- 메틸 -4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00252
2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 19에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.75-7.70(m, 2H), 7.40-7.35(m, 2H), 7.23(s, 1H), 7.11-7.05(m, 2H), 6.93-6.85(m, 3H), 5.16-5.11(m, 1H), 3.73-3.67(m, 2H), 2.71-2.65(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.03-1.94(m, 1H), 1.84-1.74(m, 1H), 1.58-1.48(m, 1H), 1.47-1.37(m, 1H), 0.98-0.92(m, 3H). MS(M+1): 490.3.
실시예 76: (+/-)-3-(4-(사이클로프로필(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00253
중간체 (19)를 사용하여 실시예 65에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.00(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.73(m, 2H), 7.44-7.42(m, 4H), 6.89-6.87(m, 2H), 6.77-6.76(m, 1H), 4.69-4.67(m, 1H), 3.74-3.70(m, 2H), 2.71-2.69(m, 2H), 1.38-1.34(m, 1H), 0.73-0.68(m, 1H), 0.63-0.46(m, 3H). MS(M+1): 474.4, MS(M+23): 496.3.
실시예 77: (+/-)-3-(4-(2- 메틸 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )프로필) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00254
단계 A: (+/-)-t-부틸 3-(N-t-부틸-4-(2- 메틸 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )프로필) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00255
톨루엔(2 mL) 중 중간체 (17)(120 mg, 0.32 mmol) 및 중간체 (29)(103 mg, 0.48 mmol)의 0 ℃ 용액에 트라이부틸포스핀(129 mg, 0.64 mmol)을 첨가한 후 1,1'-(아조다이카본일)다이피페리딘(134 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 상온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 염수(20 mL)를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸 3-(N-t-부틸-4-(2-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)프로필)벤즈아미도)프로판오에이트(60 mg, 32%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.93(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.37-7.32(m, 2H), 7.30-7.20(m, 4H), 6.81-6.79(m, 2H), 4.78(d, 1H), 3.47-3.43(m, 2H), 2.31-2.27(m, 2H), 2.10-2.05(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.21(s, 9H), 0.97(d, 3H), 0.85(d, 3H).
단계 B: (+/-)-3-(4-(2-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)프로필)벤즈아미도)프로판산
다이클로로메탄(6 mL) 중 t-부틸 3-(N-t-부틸-4-(2-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)프로필)벤즈아미도)프로판오에이트(60 mg, 0.10 mmol)의 실온 용액에 트라이플루오로아세트산(2.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(2-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)프로필)벤즈아미도)프로판산(11.4 mg, 24%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.53(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.76(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.45(d, 2H), 6.97(d, 2H), 5.06(d, 1H), 3.61-3.58(m, 2H), 2.62-2.59(m, 2H), 2.21-2.11(m, 1H), 1.08(d, 3H), 0.93(d, 3H). MS(M+1): 476.4.
실시예 78: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)프로필)벤 즈아미도 )프로판산
Figure pct00256
중간체 (46)을 사용하여 실시예 77에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, (CD3)2SO, δ): 8.97(s, 1H), 8.49-8.47(m, 1H), 8.11(s, 1H), 7.80-7.78(d, 2H), 7.69-7.65(m, 2H), 7.49-7.47(m, 2H), 7.05-7.01(m, 2H), 5.40-5.37(m, 1H), 3.51-3.40(m, 2H), 2.50-2.46(m, 2H), 2.00-1.81(m, 2H), 0.96-0.92(m, 3H). MS(M+1): 462.5.
실시예 79: (+/-)-3-(4-(3- 메틸 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ) 부톡시 ) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00257
중간체 (41)을 사용하여 실시예 19에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 7.78-7.77(m, 3H), 7.50-7.44(m,4H), 7.39(s, 1 H), 6.96-6.92(m, 2H), 5.33-5.31(m,1H), 3.75(s, 3 H), 3.67-3.59(m, 2H), 2.64-2.60(m, 2H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.87-1.61(m, 1H), 1.61-1.41(m, 2H), 0.98-0.94(m, 3H). MS(M+1): 438.1.
실시예 80: (+/-)-3-(4-(3- 메틸 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시)부틸)벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00258
중간체 (15)를 사용하여 실시예 77에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.52(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.76(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.47(d, 2H), 6.97(d, 2H), 5.39-5.36(m, 1H), 3.61-3.57(m, 2H), 2.62-2.58(m, 2H), 2.00-1.92(m, 1H), 1.89-1.82(m, 1H), 1.63-1.57(m, 1H), 1.02-0.97(m, 6H). MS(M+1): 490.5.
실시예 81: 3-(4-(3- 메틸 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페 녹시)부틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00259
키랄 SFC로 실시예 80의 화합물인 라세믹 3-(4-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 10 x 250 mm. 이동상: 70/30 CO2/2-프로판올. 유량: 10.0 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 3.39 분(제 2 피크가 용리됨).
실시예 82: (+/-)-3-(4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00260
단계 A: (+/-)-에틸 4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤조에이트
Figure pct00261
다이이소프로필 아조다이카복실레이트(0.14 mL, 0.67 mmol)를 테트라하이드로푸란(4.4 mL) 중 중간체 (26)(119.9 mg, 0.47 mmol), 에틸 4-(1-하이드록시부틸)벤조에이트(98.0 mg, 0.44 mmol) 및 트라이페닐포스핀(178 mg, 0.67 mmol)의 용액에 적가하였다. 18 시간 후, 반응 생성물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서 (+/-)-에틸 4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤조에이트(140 mg, 69%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.02(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.40(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.57(s, 2H), 5.16(dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 4.37(q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06-1.91(m, 1H), 1.88(s, 6H), 1.86-1.74(m, 1H), 1.54-1.41(m, 2H), 1.38(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96(t, J = 7.3 Hz, 3H). MS(M+1): 461.
단계 B: (+/-)-4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸)벤조산
Figure pct00262
에틸 4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤조에이트(135 mg, 0.29 mmol)를 함유하는 바이알에 물(0.59 mL), 테트라하이드로푸란(0.591 mL) 및 메탄올(0.59 mL)을 첨가하였다. 이어서, 리튬 하이드록사이드 모노옥사이드(615.0 mg, 14.6 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 시트르산(5%)을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 백색 고체로서 (+/-)-4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤조산(120 mg, 95%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.07(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.45(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.58(s, 2H), 5.18(dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.04-1.92(m, 1H), 1.89(s, 6H), 1.87-1.75(m, 1H), 1.61-1.36(m, 2H), 0.97(t, J = 7.4 Hz, 3H). MS(M+1): 433.
단계 C: (+/-)-에틸 3-(4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00263
N,N-다이메틸포름아미드(1.88 mL)를 4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤조산(122.0 mg, 0.28 mmol), 에틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(86.6 mg, 0.56 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(214.0 mg, 0.56 mmol)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 이어서, 다이이소프로필에틸아민(0.25 mL, 1.41 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응 생성물을 포화 암모늄 클로라이드로 희석하고 다이에틸 에터로 3 회 추출하였다. 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (+/-)-에틸 3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(117 mg, 78% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.87(s, 1H), 7.73(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.39(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84(d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 5.15(dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 4.17(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.04-1.91(m, 1H), 1.88(s, 6H), 1.86-1.71(m, 1H), 1.58-1.33(m, 2H), 1.26(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96(t, J = 7.4 Hz, 3H). MS(M+1): 532.
단계 D: (+/-)-3-(4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
에틸 3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(117 mg, 0.22 mmol)를 함유하는 플라스크에 물(0.55 mL), 테트라하이드로푸란(0.55 mL) 및 메탄올(0.55 mL)을 첨가하였다. 이어서, 리튬 하이드록사이드 모노옥사이드(508 mg, 12.1 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 시트르산(10%)을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 백색 침전물을 형성하였다. 고체를 여과하고 물로 헹구고 진공하에 건조하여 백색 고체로서 (+/-)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(90 mg, 81%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.88(s, 1H), 7.73(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.39(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80(t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.16(dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 3.71(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.04-1.91(m, 1H), 1.88(s, 6H), 1.86-1.67(m, 1H), 1.63-1.31(m, 2H), 0.96(t, J = 7.3 Hz, 3H). MS(M+1): 504.
실시예 83: (S)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00264
키랄 SFC로 실시예 82의 화합물인 라세믹 3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 10 x 250 mm. 이동상: 80/20 CO2/2-프로판올. 유량: 10.0 mL/분. 개질제: 0.2% 이소프로필아민. 체류 시간: 3.23 분.
다르게는 실시예 83의 화합물인 (S)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산을 하기와 같이 키랄 합성으로 제조할 수 있다.
단계 A: (S)-에틸 4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤조에이트
Figure pct00265
테트라하이드로푸란(100 mL) 중 중간체 (56)(4.51 g, 20.3 mmol) 및 중간체 (26)(5.2 g, 20.0 mmol)의 용액에 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(13.1 mL, 30.4 mmol)를 첨가하였다. 트라이부틸포스핀(7.86 mL, 31.5 mmol)을 내부 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하면서 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 농축하였다. 생성된 고체를 다이클로로메탄 및 1 N 염산으로 희석하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 8% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서 (S)-에틸 4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤조에이트(6.9 g, 74%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ), 8.02(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.40(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.57(s, 2H), 5.16(dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 4.37(q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06-1.91(m, 1H), 1.88(s, 6H), 1.86-1.74(m, 1H), 1.54-1.41(m, 2H), 1.38(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96(t, J = 7.3 Hz, 3H). MS(M+1): 461.
단계 B: (S)-4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸)벤조산
Figure pct00266
(S)-에틸 4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤조에이트(11.8 g, 25.6 mmol)를 함유하는 플라스크에 물(32.0 mL), 테트라하이드로푸란(32.0 mL) 및 메탄올(32.0 mL)을 첨가하였다. 이어서, 리튬 하이드록사이드 모노옥사이드(2.15 g, 51.2 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 교반하였다. 1.5 시간 후, 추가 리튬 하이드록사이드 모노옥사이드(1.07 g, 25.6 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 생성물을 농축하였다. 조질 잔사를 물 중에 용해하고 용액을 1 N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 백색 침전물을 형성하였다. 고체를 여과하고 물로 헹구고 진공하에 건조하여 백색 검으로서 (S)-4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤조산(11.1 g, 100%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.07(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.45(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.58(s, 2H), 5.18(dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.04-1.92(m, 1H), 1.89(s, 6H), 1.87-1.75(m, 1H), 1.61-1.36(m, 2H), 0.97(t, J = 7.4 Hz, 3H). MS(M+1): 433.
단계 C: (S)-에틸 3-(4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00267
N,N-다이메틸포름아미드(17.6 mL)를 (S)-4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤조산(6.1 g, 14.1 mmol), 에틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(4.33 g, 28.2 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(10.7 g, 28.2 mmol)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 이어서, 다이이소프로필에틸아민(12.3 mL, 70.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 1 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 검으로서 (S)-에틸 3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(7.07 g, 94% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.87(s, 1H), 7.73(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.39(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84(d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 5.15(dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 4.17(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.04-1.91(m, 1H), 1.88(s, 6H), 1.86-1.71(m, 1H), 1.58-1.33(m, 2H), 1.26(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96(t, J = 7.4 Hz, 3H). MS(M+1): 532.
단계 D: (S)-3-(4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
에틸(S)-에틸 3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(6.95 g, 13.1 mmol)를 함유하는 플라스크에 물(33.0 mL), 테트라하이드로푸란(33.0 mL) 및 메탄올(33.0 mL)을 첨가하였다. 이어서, 리튬 하이드록사이드 모노옥사이드(1.1 g, 26.1 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하였다. 조질 잔사를 물 중에 용해하고 용액을 1 N 염산을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 백색 침전물을 형성하였다. 고체를 여과하고 물로 헹구고 진공하에 건조하여 백색 고체로서 (S)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(5.7g, 87%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.88(s, 1H), 7.73(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.39(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80(t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.16(dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 3.71(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.04-1.91(m, 1H), 1.88(s, 6H), 1.86-1.67(m, 1H), 1.63-1.31(m, 2H), 0.96(t, J = 7.3 Hz, 3H). MS(M+1): 504.
실시예 83의 화합물인 (S)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산의 또 다른 합성은 하기와 같이 키랄 합성으로 제공된다.
단계 A: (R)-4-(1- 하이드록시부틸 )벤조산
Figure pct00268
중간체 (56)(3.25 g, 14.6 mmol)의 용액에 물(25.0 mL), 테트라하이드로푸란(25.0 mL) 및 메탄올(25.0 mL)을 첨가하였다. 이어서, 리튬 하이드록사이드 모노옥사이드(1.23 g, 29.2 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 교반하였다. 2.5 시간 후, 반응 생성물을 농축하였다. 조질 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해하고 용액을 1 N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 백색 고체로서 (R)-4-(1-하이드록시부틸)벤조산(2.63 g, 93%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.09(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.79(dd, J = 7.6, 5.5 Hz, 1H), 1.86-1.76(m, 1H), 1.76-1.64(m, 1H), 1.54-1.40(m, 1H), 1.40-1.27(m, 1H), 0.95(t, J = 7.3 Hz, 3H). MS(M-1): 193.
단계 B: (R)-에틸 3-(4-(1-하이드록시부틸)벤즈아미도)프로판오에이트
Figure pct00269
N,N-다이메틸포름아미드(16.9 mL)를 (R)-4-(1-하이드록시부틸)벤조산(2.6 g, 13.5 mmol), 에틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(4.16 g, 27.1 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(10.3 g, 27.1 mmol)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 이어서, 다이이소프로필에틸아민(11.8 mL, 67.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 1 시간 동안 교반한 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서 (R)-에틸 3-(4-(1-하이드록시부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(3.97 g, 100% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.75(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83(br. s., 1H), 4.74(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.18(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.64(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.87(br. s., 1H), 1.84-1.62(m, 2H), 1.49-1.30(m, 2H), 1.28(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93(t, J = 7.3 Hz, 3H). MS(M+1): 294.
단계 C: (S)-에틸 3-(4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00270
테트라하이드로푸란(49.2 mL) 중 공비 건조된 (R)-에틸 3-(4-(1-하이드록시부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(2.6 g, 8.9 mmol) 및 아조다이카복실산 다이피페리딘(3.8 g, 15.1 mmol)(톨루엔 함유)의 용액에 트라이부틸포스핀(3.9 mL, 16.0 mmol)을 실온에서 적가하였다. 이어서, 중간체 (26)(2.3 g, 8.9 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1 N 나트륨 하이드록사이드로 2 회, 물로 1 회, 1 N 염산으로 1 회 추출하고, 최종적으로 염수로 1 회 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 검으로서 (S)-에틸 4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤조에이트(3.53 g, 75%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.87(s, 1H), 7.73(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.39(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84(d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 5.15(dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 4.17(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.04-1.91(m, 1H), 1.88(s, 6H), 1.86-1.71(m, 1H), 1.58-1.33(m, 2H), 1.26(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96(t, J = 7.4 Hz, 3H). MS(M+1): 532. 키랄 SFC. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 x 250 mm. 이동상: 80/20 CO2/에탄올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 3.05 분.
단계 D: (S)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산
에틸(S)-에틸 3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(3.5 g, 6.6 mmol)를 함유하는 플라스크에 테트라하이드로푸란(16.5 mL), 메탄올(16.5 mL) 및 1 N 나트륨 하이드록사이드(16.5 mL, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하였다. 조질 잔사를 물 중에 용해하고 용액을 1 N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 백색 침전물을 형성하였다. 고체를 여과하고 물로 헹구고 진공하에 건조하여 백색 고체로서 (S)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(2.87 g, 87%)을 수득하였다. 메틸 t-부틸 에터를 사용하여 재결정화를 수행하여 결정질 화합물을 수득하였다. 결정질 화합물은 분말 X-선 회절로 특징화되어 도 1에 나타낸 바와 실질적으로 같은 스펙트럼을 제공할 수 있다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.88(s, 1H), 7.73(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.39(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80(t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.16(dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 3.71(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.04-1.91(m, 1H), 1.88(s, 6H), 1.86-1.67(m, 1H), 1.63-1.31(m, 2H), 0.96(t, J = 7.3 Hz, 3H). MS(M+1): 504. Mp 157-159 ℃. [α]D = -43.8(c = 1; CHCl3).
실시예 83의 화합물의 추가 합성을 하기에 나타내었다.
Figure pct00271
단계 (1): (R)-메틸 4-(1-하이드록시부틸)벤조에이트
20 ℃에서 테트라하이드로푸란(130 mL) 중 보란 다이에틸아닐린 착체(20.6 g, 25.2 mL, 126 mmol)의 용액에 (s)-메틸 옥사자보릴리딘(6.3 mL, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 테트라하이드로푸란(130 mL) 중 케톤(26.0 g, 126 mmol)의 용액을 2.5 시간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 생성물을 10 분 동안 교반한 후 메탄올(15.3 mL)로 급랭하였다. 급랭된 용액에 1 M HCl(125 mL)을 첨가하고 생성물을 헵탄(2 x 130 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 1 M HCl(125 mL)로 세척하고 250 mL의 최종 부피로 농축하였다. 용액을 -10 ℃로 냉각하고 생성물을 여과하고 냉 헵탄으로 세척하여 백색 고체로서 (R)-메틸 4-(1-하이드록시부틸)벤조에이트 (23.3 g, 89% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.99(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.73(dd, J = 7.4, 5.9 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 1.81-1.61(m, 2H), 1.47-1.26(m, 2H), 0.92(t, J = 7.4 Hz, 3H).
Figure pct00272
단계 (1s): 3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)페놀
N-메틸피롤리돈(38 mL) 및 물(38 mL) 중 아릴 브로마이드(중간체 7)(15.3 g, 49 mmol) 및 칼륨 하이드록사이드(9.50 g, 144 mmol)의 용액에 트리스(다이벤질리딘아세톤)다이팔라듐(0.44 g, 0.48 mmol) 및 t-부틸 X-Phos(0.41 g, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 용액을 90 ℃로 가열하였다. 0 분 후 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(75 mL) 첨가하였다. 용액을 농축된 HCl(9 mL)로 산성화하였다. 수상을 분리하고 유기층을 0.5 M 칼륨 포스페이트, 3염기성 용액(75 mL)으로 세척하였다. 용매를 제거하고 톨루엔(75 mL)을 첨가하였다. 톨루엔 용액을 0 ℃로 냉각하고 여과하여 회백색 고체로서 3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페놀(9.21 g, 75% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.71(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.09(s, 1H), 6.57(s, 1H), 1.82(s, 6H).
단계 (2,3.4): (S)-4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라 졸-1-일) 페녹시 )부틸)벤조산 트로메타민 염
Figure pct00273
단계 (2): (R)- 메틸 4-(1-( 메틸설폰일옥시 )부틸) 벤조에이트
트라이에틸아민(6.32 g, 62 mmol)을 함유하는 메틸 t-부틸 에터(80 mL) 중 (R)-메틸 4-(1-하이드록시부틸)벤조에이트, 중간체 (26)(10 g, 48 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(6.05 g, 53 mmol)를 20 ℃에서 천천히 첨가하였다. 용액을 여과하여 트라이에틸아민 염을 제거하고 용액을 단리하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 (3): (S)- 메틸 4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤조에이트
2-메틸테트라하이드로푸란(70 mL) 중 3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페놀(중간체 (26))(12.6 g, 49 mmol)의 용액에 세슘 카본에이트(23.5 g, 72 mmol) 및 단계 2로부터의 메실레이트의 용액을 첨가하였다. 반응 생성물을 65 ℃로 5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 물(80 mL)을 첨가하였다. 수층을 분리하고 유기 용액을 추가 단리하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 (4): (S)-4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸)벤조산 트로메타민 염
단계 3으로부터의 용액에 5 M 나트륨 하이드록사이드 용액(29 mL, 145 mmol) 및 메탄올(30 mL)을 첨가하였다. 용액을 35 ℃로 6 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 농축된 HCl(12.4 mL)로 산성화하였다. 반응 생성물을 물(30 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 농축하고 잔사를 아세토니트릴(100 mL) 중에 취하였다. 물(5 mL) 중 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(5.82 g, 48 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 0 ℃로 냉각하였다. 생성물을 여과하고 아세토니트릴로 세척하여 백색 고체로서 목적 염(20.5 g, 77% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.53(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.80(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.74(s, 2H), 5.38(dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 1H), 3.37(s, 6H), 1.94-1.85(m, 1H), 1.79(s, 6H), 1.76-1.68(m, 1H), 1.45-1.29(m, 2H), 0.89(t, J = 7.5 Hz, 3H).
단계 (5 및 6): (S)-3-(4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00274
단계 (5): (S)- 메틸 3-(4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
2-메틸테트라하이드로푸란(200 mL) 중 트로메타민 염(20 g, 36 mmol)의 용액에 β-알라닌 에틸 에스터(7.08 g, 45 mmol), 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진(8.25 g, 47 mmol) 및 N-메틸모폴린(7.31 g, 72 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물(2 x 72 mL)로 세척하고 유기 용액을 단리하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 (6): (S)-3-(4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
단계 5로부터의 용액에 메탄올(40 mL), 물(54 mL) 및 나트륨 하이드록사이드(4.34 g, 108 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 1 시간 동안 30 ℃에서 교반하였다. 용액을 농축된 HCl(9.33 mL)로 산성화하고 수상을 분리하였다. 유기 용액을 1 N HCl(40 mL)로 세척하였다. 유기상을 농축하고 잔사를 아세토니트릴(300 mL) 중에 취하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하고 5 시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고 냉 아세토니트릴로 세척하여, 백색 고체로서 목적 화합물(14.6 g, 80% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.38(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.89(t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.55(s, 2H), 5.15(dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.68(q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65(t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.95(m, 1H), 1.86(s, 6H), 1.78(m, 1H), 1.55-1.38(m, 2H), 0.94(t, J = 7.4 Hz, 3H). 최종 화합물을 아세토니트릴로부터 재결정화하였다(5 부피). 화합물을 80 ℃로 가열한 후 0 ℃로 냉각하여 99.01%의 순도를 수득하였다.
실시예 84: (R)-3-(4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00275
키랄 SFC로 실시예 82의 화합물인 라세믹 3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 10 x 250 mm. 이동상: 80/20 CO2/2-프로판올. 유량: 10.0 mL/분. 개질제: 0.2% 이소프로필아민. 체류 시간: 3.65 분.
실시예 85: (+/-)-3-(4-(1-(5-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-2- 일옥시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00276
중간체 (49) 및 4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 19에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.62(s, 1H), 8.42(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03(dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.76-7.72(m, 2H), 7.49-7.44(m, 2H), 6.99-6.93(m, 1H), 6.09(dd, J = 7.9, 5.6 Hz, 1H), 3.63-3.55(m, 2H), 2.60(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.08-1.96(m, 1H), 1.90-1.78(m, 1H), 1.54-1.33(m, 2H), 0.98-0.92(m, 3H). MS(M+1): 477.3.
실시예 86: (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일옥시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00277
단계 A: (+/-)- 메틸 4-(1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일옥시 )부틸) 벤조에이트
Figure pct00278
테트라하이드로푸란(5.0 mL) 중 중간체 (20)(150 mg, 0.72 mmol) 및 중간체 (38)(110 mg, 0.48 mmol)의 0 ℃ 혼합물에 트라이페닐포스핀(252 mg, 0.96 mmol)을 첨가한 후 다이에틸아조다이카복실레이트(167 mg, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에 나눴다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (+/-)-메틸 4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)부틸)벤조에이트(170 mg, 84%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.60(s, 1H), 7.97-7.93(m, 3H), 7.75(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.34(d, 2H), 7.20-7.17(m, 1H), 5.13-5.10(m,1H), 3.83(s, 3H), 2.01-1.95(m, 1H), 1.81-1.78(m, 1H), 1.48-1.47(m, 1H), 1.38-1.36(m, 1H), 0.92-0.89(m, 3H).
단계 B: (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)부틸)벤즈아미도)프로판산
테트라하이드로푸란(3 mL) 중 메틸 4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)부틸)벤조에이트(170.0 mg, 0.405 mmol)의 0 ℃ 용액에 2 N 리튬 하이드록사이드(610 μL, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 1 N 염산으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 무색 고체(164 mg)를 수득하였다. N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 조질 잔사(100 mg)의 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(141 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 교반한 후 메틸 3-아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드(51.1 mg, 0.37 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(128 mg, 0.988 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드로 희석하고 층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 물(5 mL) 및 테트라하이드로푸란(5 mL) 중에 용해하였다. 2 N 리튬 하이드록사이드(330 μL, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 염산으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. HPLC(컬럼: 보스톤 애날리스틱스 심메트릭스 ODS-H 150 x 30 mm, 5 μm; 개질제: 포름산 0.225%; 구배: 물 중 47 내지 67% 아세토니트릴)로 정제하여 무색 고체로서 (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)부틸)벤즈아미도)프로판산(90 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.71(s, 1H), 7.98(m, 1H), 7.84(s, 1H), 7.71-7.69(m, 3H), 7.42-7.35(m, 3H), 5.33-5.30(m, 1H), 3.53-3.50(m, 2H), 2.54-2.51(m, 2H), 1.97-1.92(m, 1H), 1.79-1.73(m, 1H), 1.49-1.38(m, 1H), 1.37-1.34(m, 1H), 0.90(t, 3H). MS(M+1): 477.5.
실시예 87: (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3- 일옥시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00279
중간체 (50)을 사용하여 실시예 86에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.43(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.14(d, 1H), 7.80-7.78(m, 2H), 7.57-7.55(m, 1H), 7.47-7.44(m, 3H), 5.44-5.41(m, 1H), 3.61-3.57(m, 2H), 2.62-2.58(m, 2H), 2.06-2.03(m, 1H), 1.89-1.85(m, 1H), 1.57-1.55(m, 1H), 1.47-1.43(m, 1H), 1.00-0.96(m, 3H). MS(M+1): 477.2.
실시예 88: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00280
단계 A: 1-(4- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸
Figure pct00281
에탄올(120 mL) 중 (4-메톡시페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(8.0 g, 0.046 mol) 및 1,1,3,3-테트라메톡시프로판(8.3 g, 0.05 mol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔사를 포화 나트륨 바이카본에이트(50 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고 수성 물질을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고(50 mL), 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸(7.7 g, 97%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.82(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.59(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.97(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.43(m, 1H), 3.83(s, 3H).
단계 B: 4- 브로모 -1-(4- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸
Figure pct00282
테트라하이드로푸란(100 mL) 중 1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸(7.2 g, 0.042 mol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(7.3 g, 0.042 mol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 4-브로모-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸(8.9 g, 84%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.83(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84(s, 3H).
단계 C: 1-(4- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카브알데하이드
Figure pct00283
무수 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 4-브로모-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸(506 mg, 2.0 mmol)의 -78 ℃ 용액에 헥산(0.95 mL, 2.4 mmol) 중 n-부틸리튬을 첨가하였다. 반응 생성물을 2 시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. N,N-다이메틸포름아미드(292 mg, 4 mmol)를 첨가하고 반응 생성물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반을 계속한 후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 암모늄 클로라이드(20 mL)로 급랭하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카브알데하이드(80 mg, 20%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 9.95(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.62(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.01(d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.86(s, 3H).
단계 D: 1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카보니트릴
Figure pct00284
테트라하이드로푸란(3 mL) 및 암모늄 하이드록사이드(3 mL) 중 1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카브알데하이드(80 mg, 0.54 mmol)의 혼합물에 요오드(138 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화된 나트륨 티오설페이트(5 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 황색 고체로서 1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카보니트릴(78 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.19(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.56(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.01(d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.86(s, 3H).
단계 E: 1-(4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-4-카보니트릴
Figure pct00285
-10 ℃에서 다이클로로메탄(5 mL) 중 1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카보니트릴(115 mg, 0.575 mmol)의 용액에 보론 트라이브로마이드(431 mg, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 생성물을 실온으로 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 메탄올(0.5 mL) 및 물(5 mL)로 급랭하고 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(15 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 황색 고체로서 1-(4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-4-카보니트릴(46 mg, 43%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 9.89(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.62(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.90(d, J = 9.2 Hz, 2H).
단계 F: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산
중간체 (48), 1-(4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-4-카보니트릴, 트라이페닐포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트를 사용하여 실시예 77에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 1.310 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μm 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 433.2.
실시예 89: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤 즈아미도 )프로판산
Figure pct00286
단계 A: (+/-)- 메틸 4-(1-(4-(4,5,6,7- 테트라하이드로 -2H- 인다졸 -2-일) 페녹 시)부틸)벤 조에이트
Figure pct00287
중간체 (27)(111 mg, 0.271 mmol)을 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸(39.4 mg, 0.323 mmol), 구리 (I) 요오다이드(2.7 mg, 0.014 mmol), 칼륨 카본에이트(78.6 mg, 0.569 mmol), 트랜스-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(9.0 μL, 0.054 mmol) 및 톨루엔(2 mL)과 혼합하였다. 반응 생성물을 16 시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 물/암모늄 하이드록사이드 사이에 나눴다. 유기층을 0.5 N HCl 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트헵탄)로 정제하여 투명한 오일로서 (+/-)-메틸 4-(1-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤조에이트(0.056g, 51%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.01(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35-7.48(m, 5H), 6.84(d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.15(dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3 H), 2.74(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58(t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.94-2.04(m, 1H), 1.70-1.90(m, 5H), 1.37-1.56(m, 2H), 0.96(t, 3H). MS(M+1): 405.2.
단계 B: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산
메틸 4-(1-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 20에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼: 워터스 아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μm; 개질제: TFA 0.05%; 구배: 4.0 분간에 걸쳐서 95% H20/5% 아세토니트릴 선형 내지 5% H20/95% 아세토니트릴, 5% H20/95% 아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유. 유량: 2.0 mL/분; 체류 시간: 3.39 분. MS(M+1): 462.2.
실시예 90: (+/-)-3-(4-(1-(4-(5,6- 다이하이드로사이클로펜타[c]피라졸 -2(4H)-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00288
단계 A: (+/-)- 메틸 4-(1-(4-(5,6- 다이하이드로사이클로펜타[c]피라졸 -2(4H)-일) 페녹시 )부틸) 벤조에이트
Figure pct00289
1,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피라졸 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 89의 단계 A에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 수득된 생성물은 4:1 혼합물의 구조이성질체였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3, δ): 8.01(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46-7.29(m, 5H), 6.88-6.79(m, 2H), 5.19-5.11(m, 1H), 3.91(s, 3H), 2.93-2.36(m, 6H), 2.04-1.94(m, 1H), 1.87-1.75(m, 1H), 1.56-1.38(m, 2H), 0.97(t, 3H). MS(M+1): 391.3.
단계 B: (+/-)-3-(4-(1-(4-(5,6- 다이하이드로사이클로펜타[c]피라졸 -2(4H)-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
메틸 4-(1-(4-(5,6-다이하이드로사이클로펜타[c]피라졸-2(4H)-일)페녹시)부틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 20에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.72(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45-7.30(m, 5H), 6.90-6.76(m, 3H), 5.13(dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 1H), 3.76-3.64(m, 2H), 2.94-2.73(m, 2H), 2.73-2.35(m, 6H), 2.10-1.93(m, 1H), 1.88-1.74(m, 1H), 1.64-1.36(m, 2H), 0.96(t, 3H). MS(M+1): 448.4.
실시예 91: (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H- 인다졸 -2-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00290
단계 A: (+/-)- 메틸 4-(1-(4-(2H- 인다졸 -2-일) 페녹시 )부틸) 벤조에이트
Figure pct00291
중간체 (55)를 사용하여 중간체 (27)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.26(s, 1H), 8.03(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72-7.64(m, 3H), 7.44(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14-7.05(m, 1H), 6.95(d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.21(dd, J = 7.6, 5.3 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 2.11-1.97(m, 1H), 1.91-1.77(m, 1H), 1.65-1.37(m, 2H), 0.98(t, J = 7.3 Hz, 3H). MS(M+1): 211.2.
단계 B: (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산
메틸 4-(1-(4-(2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼: 워터스 아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μm; 개질제: TFA 0.05%; 구배: 4.0 분간에 걸쳐서 95% H20/5% 아세토니트릴 선형 내지 5% H20/95% 아세토니트릴, 5% H20/95% 아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유. 유량: 2.0 mL/분; 체류 시간: 3.23 분. MS(M+1): 458.2.
실시예 92: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4- 메틸 -1H-1,2,3- 트라이아졸 -1-일) 페닐아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00292
중간체 (47) 및 중간체 (23)을 사용하여 실시예 62에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.0(s, 1H), 7.76(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.37(d, 2H), 6.65(d, 2H), 4.47(m, 1H), 3.62(m, 2H), 2.63(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.89-1.84(m, 1H), 1.79-1.72(m, 1H), 1.57-1.45(m, 1H), 1.44-1.38(m, 1H), 1.00(m, 3H). MS(M+1): 422.4.
실시예 93: (+/-)-3-(2-(3- 메틸 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 ) 부틸아미노 )피리미딘-5- 카복스아미도 )프로판산
Figure pct00293
단계 A: (+/-)-에틸 2-(3- 메틸 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 ) 부틸아미노 )피리미딘-5- 카복실레이트
Figure pct00294
바이알을 중간체 (14)(180 mg, 0.605 mmol), 에탄올(5 mL), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(115 mg, 0.665 mmol) 및 다이이소프로필아민(156 mg, 1.21 mmol)으로 충전하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (+/-)-에틸 2-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐) 부틸아미노)피리미딘-5-카복실레이트(120 mg, 44%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.80(s, 2H), 8.13(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.62(d, 2H), 7.46(d, 2H), 5.97-5.95(m, 1H), 5.29-5.22(m, 1H), 4.34-4.29(m, 2H), 1.82-1.78(m, 1H), 1.70-1.66(m, 2H), 1.35-1.32(m, 3H), 0.99-0.95(m, 6H).
단계 B: (+/-)-3-(2-(3- 메틸 -1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)페닐) 부틸아미노 )피리미딘-5- 카복스아미도 )프로판산
무수 테트라하이드로푸란(3 mL) 중 에틸 2-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)부틸아미노)피리미딘-5-카복실레이트(120 mg, 0.268 mmol)의 용액에 1 N 리튬 하이드록사이드(0.83 mL, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 염산으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중에 용해하였다. O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(149 mg, 0.393 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 실온에서 교반하였다. 메틸 3-아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드(54.3 mg, 0.393 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(136 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 암모늄 클로라이드 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고 유기층을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다.
잔사를 물(5 mL) 및 테트라하이드로푸란(5 mL) 중에 용해하였다. 1 N 리튬 하이드록사이드(0.774 mL, 0.774 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 염산으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. HPLC(컬럼: 크로마실 에터니티(Kromasil Eternity)-5-C18 150 x 30 mm, 5 μm; 개질제: 포름산 0.225%; 구배: 물 중 36 내지 56% 아세토니트릴)로 정제하여 (+/-)-3-(2-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)부틸아미노)피리미딘-5-카복스아미도)프로판산(50 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.70(s, 1H), 8.64(s, 2H), 7.96(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.53(d, 2H), 5.27-5.21(m, 1H), 3.62-3.53(m, 2H), 2.68-2.53(m, 2H), 1.94-1.82(m, 1H), 1.79-1.68(m, 1H), 1.68-1.58(m, 1H), 1.06-0.91(m, 6H). MS(M+1): 491.4.
실시예 94: (+/-)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00295
중간체 (31) 및 중간체 (32)를 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.54(s, 1 H), 7.82(s, 1 H), 7.77(d, J = 2.73 Hz, 1 H), 7.69(d, J = 8.19 Hz, 2 H), 7.60(d, J = 8.97 Hz, 1 H), 7.40(d, J = 8.19 Hz, 2 H), 7.01-6.95(m, 1 H), 6.93(dd, J = 8.88, 2.83 Hz, 1 H), 4.15(d, J = 8.58 Hz, 1 H), 3.77-3.66(m, 2 H), 2.76-2.65(m, 2 H), 2.25-2.12(m, 1 H), 2.00-1.87(m, 1 H), 1.73-1.16(m, 7 H). MS(M+1): 502.2.
실시예 95: 3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00296
키랄 SFC로 실시예 94의 화합물인 라세믹 3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 mm x 25 cm. 이동상: 80/20 CO2/메탄올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 0.2% 이소프로필아민. 체류 시간: 3.49 분.
실시예 96: 3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00297
키랄 SFC로 실시예 94의 화합물인 라세믹 3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 mm x 25 cm. 이동상: 80/20 CO2/메탄올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 0.2% 이소프로필아민. 체류 시간: 4.38 분.
실시예 97: 3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00298
키랄 SFC로 실시예 8의 화합물인 라세믹 3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 mm x 25 cm. 이동상: 65/35 CO2/2-프로판올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 3.92 분.
실시예 98: 3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00299
키랄 SFC로 실시예 8의 화합물인 라세믹 3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 mm x 25 cm. 이동상: 65/35 CO2/2-프로판올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 4.91 분.
실시예 99: (+/-)-3-(2-(사이클로헥실(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3-일) 메틸아미노 ) 니코틴아미도 )프로판산
Figure pct00300
단계 A: (+/-)-메틸 6-(사이클로헥실(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 페닐 ) 메틸아미노 ) 니코틴에이트
Figure pct00301
응축기가 장착된 환저 플라스크를 다이클로로메탄(5 mL) 중 중간체 (2)(230 mg, 0.958 mmol) 및 2-메틸-2-프로판-설핀아미드(120 mg, 0.958 mmol)로 충전하였다. 티타늄 (IV) 에톡사이드(437 mg, 1.92 mmol)를 나누어 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류에서 교반하였다. 이어서, 메탄올(1.5 mL) 및 포화 나트륨 바이카본에이트(1.5 mL)를 반응물에 첨가하였다. 침전물이 형성되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 헹궜다. 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 (E)-N-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(290 mg, 0.845 mmol)를 수득하였다.
이 조질 잔사를 테트라하이드로푸란(3 mL) 중에 희석하고 -78 ℃로 냉각하였다. 이어서, 사이클로헥실 마그네슘 클로라이드(1.27 mL, 다이에틸 에터 중 2 M, 2.54 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 급랭하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질 물질을 메탄올(4.2 mL) 중에 용해하였다. 수소 클로라이드(다이옥산 중 4 M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 농축하였다. 이 조질 잔사에 N,N-다이메틸포름아미드(1 mL), 메틸 6-플루오로니코틴에이트(155 mg, 1.0 mmol) 및 칼륨 카본에이트(207 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 120 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 45% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (+/-)-메틸 6-(사이클로헥실(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸아미노)니코틴에이트를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.69(d, J = 1.56 Hz, 1 H), 8.13(s, 1 H), 7.93-7.82(m, 2 H), 7.67-7.53(m, 2 H), 7.45-7.33(m, 2 H), 6.16(d, J = 8.78 Hz, 1 H), 5.67-5.51(m, 1 H), 4.61-4.41(m, 1 H), 3.81(s, 3 H), 1.94-0.98(m, 11 H). MS(M+1): 459.1.
단계 B: (+/-)-t-부틸 3-(2-(사이클로헥실(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 ) 메틸아미노 ) 니코틴아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00302
리튬 하이드록사이드(800 mg)를 메탄올(1.67 mL), 테트라하이드로푸란(1.67 mL) 및 물(1.67 mL) 중 메틸 6-(사이클로헥실(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸아미노)니코틴에이트(129 mg, 0.281 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 4 N 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다.
조질 산에 N,N-다이메틸포름아미드(2 mL), t-부틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(94.1 mg, 0.518 mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)(197 mg, 0.518 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(251 μL, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 45% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (+/-)-t-부틸 3-(2-(사이클로헥실(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸아미노)니코틴아미도)프로판오에이트를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.49-8.40(m, 1H), 8.12(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.75-7.66(m, 1H), 7.59(d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.36(d, J = 8.41 Hz, 2H), 6.73-6.58(m, 1H), 6.24-6.10(m, 1H), 5.58-5.41(m, 1H), 4.57-4.38(m, 1H), 3.66-3.50(m, 2H), 2.53-2.40(m, 2H), 2.08-0.95(m, 11H), 1.41(s, 9H). MS(M+1): 572.3.
단계 C: (+/-)-3-(2-(사이클로헥실(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산
트라이플루오로아세트산(0.30 mL)을 다이클로로메탄(0.4 mL) 중 t-부틸 3-(2-(사이클로헥실(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판오에이트(30 mg, 0.052 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 잔사를 다이클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 톨루엔으로 여러 번 공-증발시켜 고체로서 (+/-)-3-(2-(사이클로헥실(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 9.81(br. s, 1H), 8.94(br. s, 1H), 8.31-8.21(m, 1H), 8.15(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.66(d, J = 8.58 Hz, 2H), 7.61-7.51(m, 1H), 7.39(d, J = 8.39 Hz, 2H), 6.70-6.58(m, 1H), 4.29-4.17(m, 1H), 3.69-3.53(m, 2H), 2.76-2.65(m, 2H), 2.00-0.91(m, 11H). MS(M+1): 516.2.
실시예 100: (+/-)-3-(4-(3,3- 다이메틸 -1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00303
단계 A: (+/-)- 메틸 4-(3,3- 다이메틸 -1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 벤조에이트
Figure pct00304
메탄올(48 mL) 중 중간체 (43)(220 mg, 0.939 mmol) 및 중간체 (6)(214 mg, 0.939 mmol)의 용액에 데카보란(57.3 mg, 0.469 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 분취용 TLC로 정제하여 메틸 4-(3,3-다이메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤조에이트(50 mg, 12%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.03(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.71(m, 2H), 7.32(d, 2H), 7.01(d, 1H), 6.78-6.75(m, 1H), 4.41-4.34(m, 1H), 3.83(s, 3H), 1.71-1.68(m, 2H), 0.95(s, 9H).
단계 B: (+/-)-3-(4-(3,3-다이메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 메틸 4-(3,3-다이메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤조에이트(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 2 N 리튬 하이드록사이드(5 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 12 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1 N 수성 염산을 첨가하여 pH 2로 조정하고 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중에 용해하였다. O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(70.0 mg, 0.184 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 메틸 3-아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드(19.3 mg, 0.138 mmol)를 첨가한 후 다이이소프로필아민(47.6 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란(4 mL) 중에 용해하고 2 N 리튬 하이드록사이드(4 mL, 8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 염산을 첨가하여 pH 2로 조정하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. HPLC(컬럼: 보스톤 애날리틱스 심메트릭스 ODS-H 150 x 30 mm, 5 μm; 개질제: 포름산 0.225%; 구배: 물 중 39 내지 59% 아세토니트릴)로 정제하여 (+/-)-3-(4-(3,3-다이메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산(22.7 mg, 41%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.21(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.65(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.26(d, 1H), 6.94(m, 1H), 4.48-4.45(m, 1H), 3.51-3.48(m, 2H), 2.53-2.49(m, 2H), 1.81-1.75(m, 1H), 1.58-1.53(m, 1H), 0.94(s, 9H). MS(M+1): 504.3.
실시예 101: (+/-)-3-(4-(사이클로헥실(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00305
중간체 (44) 및 중간체 (32)를 사용하여 실시예 100에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.64(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.74-7.72(m, 3H), 7.55(d, 1H), 7.42(d, 2H), 7.04(m, 1H), 4.19(m, 1H), 3.59(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.07-2.04(m, 1H), 1.79-1.66(m, 4H), 1.43-1.40(m, 1H), 1.30-1.04(m, 5H). MS(M+1): 516.2.
실시예 102: (+/-)-3-(6-(3- 메틸 -1-(5- 메틸 -6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 니코틴아미도 )프로판산
Figure pct00306
단계 A: 5- 메틸 -6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-아민
Figure pct00307
4-트라이플루오로메틸-1H-피라졸 및 2-클로로-3-메틸-5-니트로-피리딘을 사용하여 중간체 6에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.21(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.75(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.85(s, 2H), 2.32(s, 3H).
단계 B: 메틸 6-((5- 메틸 -6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일 이미 노) 메틸 ) 니코틴에이트
Figure pct00308
톨루엔(8 mL) 중 메틸 6-포름일니코틴에이트(251.3 mg, 1.52 mmol) 및 5-메틸-6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민(369 mg, 1.52 mmol)의 혼합물을 질소하에 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 메틸 6-((5-메틸-6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일이미노)메틸)니코틴에이트(592 mg, 100%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, (CD3)2SO, δ): 9.09(d, 1H), 8.83(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.35-8.30(m, 2H), 8.20-8.17(m, 1H), 8.11(s, 1H), 7.90(d, 1H), 3.79(s, 3H), 2.32(s, 3H).
단계 C: (+/-)- 메틸 6-(3- 메틸 -1-(5- 메틸 -6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 니코틴에이트
Figure pct00309
무수 테트라하이드로푸란(8 mL) 중 메틸 6-((5-메틸-6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일이미노)메틸)니코틴에이트(592 mg, 1.52 mmol)의 0 ℃ 용액에 이소부틸마그네슘 브로마이드(1.0 mL, THF 중 2.0 M, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드(10 mL)를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 분취용 TLC로 정제하여 메틸 6-(3-메틸-1-(5-메틸-6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)니코틴에이트(250 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 9.18-9.17(m, 1H), 8.26-8.23(m, 1H), 8.16(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.69-7.68(m, 1H), 7.40-7.38(m, 1H), 6.79-6.78(m, 1H), 4.65-4.58(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.78-1.66(m, 3H), 1.02(d, 3H), 0.96(d, 3H).
단계 D: (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(5-메틸-6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산
메틸 6-(3-메틸-1-(5-메틸-6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)니코틴에이트를 사용하여 실시예 100의 단계 B에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.91(d, 1H), 8.32(s, 1H), 8.14-8.11(m, 1H), 7.91(s, 1H), 7.65-7.64(d, 1H), 7.55-7.53(m, 1H), 6.90-6.89(m, 1H), 4.63-4.60(m, 1H), 3.62-3.59(m, 2H), 2.63-2.59(m, 2H), 2.08(s, 3H), 1.81-1.78(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H), 1.01(d, 3H), 0.97(d, 3H). MS(M+1): 505.3.
실시예 103: 3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤 즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00310
단계 A: 4-(1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐아미노 )부틸)벤조산
Figure pct00311
중간체 (5) 및 중간체 (52)를 사용하여 실시예 1에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(M-1): 402.0.
단계 B: 에틸 3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1 및 2
Figure pct00312
테트라하이드로푸란(18.2 mL) 중 에틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(418 mg, 2.72 mmol), 4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤조산(732 mg, 1.82 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(292 mg, 1.91 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.20 mL, 7.26 mmol)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드(557 mg, 2.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 조질 물질을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체로서 라세믹 에틸 3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(684 mg, 85%)를 수득하였다. 라세메이트를 키랄 SFC를 통해 추가 정제하여 이성질체 1(300 mg) 및 이성질체 2(300 mg)를 수득하고, 이를 최종 거울상 순수 생성물의 전환에 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3,δ): 7.94(q, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.73(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84(t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.53(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.42-4.34(m, 1H), 4.31(d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.16(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71(q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63(t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.88-1.71(m, 2H), 1.53-1.31(m, 2H), 1.27(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95(t, J = 7.3 Hz, 3H). 키랄 SFC: 키랄팩 AD-H, 10 x 250 mm; 이동상 65:35 CO2/메탄올, 65 mL/분, 체류 시간: 3.95 분(이성질체 1), 6.81 분(이성질체 2).
단계 C: 3-(4-(1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
에틸 3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(0.300 g, 0.597 mmol)의 이성질체 1을 메탄올(8.0 mL) 및 테트라하이드로푸란(4.2 mL) 중에 용해하고 2 N 수성 리튬 하이드록사이드(4.2 mL, 8.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 농축하고 잔여 고체를 물 중에 용해하고 1.0 M 수성 염산을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 갈색 침전물이 형성되었다. 상기 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 고체로서 3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산인 이성질체 1(0.220 g, 78%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.91(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.67(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.27(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.03-6.88(m, 1H), 6.60-6.42(m, 2H), 4.33(t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.64(s, 2H), 2.72-2.54(m, 2H), 1.87-1.65(m, 2H), 1.51-1.22(m, 2H), 0.90(t, J = 7.0 Hz, 3H). MS(M+1): 475.2.
실시예 104: 3-(4-(1-(4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐아미노 )부틸)벤 즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00313
에틸 3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트의 이성질체 2를 사용하여 실시예 103에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.91(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.67(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.27(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.03-6.88(m, 1H), 6.60-6.42(m, 2H), 4.33(t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.64(s, 2H), 2.72-2.54(m, 2H), 1.87-1.65(m, 2H), 1.51-1.22(m, 2H), 0.90(t, J = 7.0 Hz, 3H). MS(M+1): 475.2.
실시예 105: (+/-)-3-(4-(3- 메틸 -1-(5- 메틸 -6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00314
중간체 (58) 및 5-메틸-6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민(실시예 102의 단계 A)을 사용하여 실시예 62에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.32(s, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.77(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 2 H), 7.65(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.48(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 2 H), 6.91(s, 1 H), 4.54-4.58(m, 1 H), 3.61(t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.60-2.64(m, 2 H), 2.08(d, J = 2.0 Hz, 3 H), 1.72-1.86(m, 2 H), 1.53-1.61(m, 1 H), 0.97-1.04(m, 6 H). MS(M+1): 504.3.
실시예 106 : (+/-)-3-(4-(사이클로부틸(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00315
중간체 (59) 및 중간체 (32)를 사용하여 실시예 100에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.66(s, 1 H), 7.88(s, 1 H), 7.76(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.75(s, 2 H), 7.58(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.48(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.47(s, 1 H), 7.05(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 4.36(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.60(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.59-2.68(m, 3 H), 2.24(s, 1 H), 1.75-2.00(m, 5 H). MS(M+1): 510.2.
실시예 107: (+/-)-3-(4-(2- 사이클로프로필 -1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일)피리딘-3- 일아미노 )에틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00316
중간체 (60) 및 중간체 (32)를 사용하여 실시예 100에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.61(s, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.70-7.72(m, 3 H), 7.54(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.46(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.01(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.48-4.52(m, 1 H), 3.55(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.56(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.78-1.89(m, 1 H), 1.52-1.61(m, 1 H), 0.67-0.79(m, 1 H), 0.31-0.49(m, 2 H), 0.00-0.14(m, 2 H). MS(M+1) 488.4.
실시예 108: (+/-)-3-(4-(1-(3- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00317
중간체 (61)을 사용하여 실시예 86에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.23(s, 1 H), 7.95(s, 1 H), 7.79(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.16(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.90(s, 1 H), 6.82(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.36-5.39(m, 1 H), 3.61-3.64(m, 2 H), 2.62-2.65(m, 2 H), 2.06(s, 3 H), 1.98-2.05(m, 1 H), 1.81-1.86(m, 1 H) 1.54-1.58(m, 1 H), 1.45-1.51(m, 1 H), 0.97-1.01(m, 3 H). MS(M+1) 490.4.
실시예 109: 3-(3-플루오로-4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00318
단계 A: (+/-)-메틸 3-플루오로-4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤조에이트
Figure pct00319
데카보란(65.4 mg, 0.535 mmol)을 메탄올(8 mL) 중 중간체 (32)(244 mg, 1.07 mmol) 및 중간체 (62)(240 mg, 1.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 생성물을 60 ℃로 24 시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 35 ℃로 냉각하고 추가 24 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 (+/-)-메틸 3-플루오로-4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤조에이트(400 mg, 86%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.55(s, 1 H), 7.60-7.90(m, 5 H), 7.29-7.33(m, 1 H), 6.86(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 4.64-4.69(m, 1 H), 4.16(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.83(s, 3 H), 1.75-1.98(m, 2 H), 1.21-1.45(m, 2 H), 0.90(t, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계 B: 메틸 3-(3- 플루오로 -4-(1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트 , 이성질체 1 및 2
Figure pct00320
2 N 수성 리튬 하이드록사이드(15 mL, 30 mmol)를 테트라하이드로푸란(15 mL) 중 (+/-)-메틸 3-플루오로-4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤조에이트(400 mg, 0.9 mmol)에 첨가하였다. 반응 생성물을 80 ℃로 12 시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 1 N 수성 염산을 사용하여 pH 약 2로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 황색 고체(380 mg)를 수득하였다. 고체를 N,N-다이메틸포름아미드(30 mL) 중에 취하고 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.86 g, 4.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 메틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(511 mg, 3.66 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(1.26 g, 9.76 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 라세믹 메틸 3-(3-플루오로-4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(450 mg, 96%)를 수득하였다. 라세메이트를 키랄 SFC를 통해 추가 정제하여 이성질체 1(180 mg) 및 이성질체 2(150 mg)를 수득하고, 이를 최종 순수 거울상 생성물의 전환에 사용하였다. 키랄 SFC: 키랄팩 AD-3, 4.6 x 50 mm, 3μm. 개질제: 0.05% DEA. 구배: 3.0 분간에 걸쳐서 95% CO2 /5% 에탄올 선형 내지 60% CO2/40% 에탄올. 유량: 4 mL/분. 체류 시간: 1.44 분(이성질체 1), 1.75 분(이성질체 2).
단계 C: 3-(3-플루오로-4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 1
테트라하이드로푸란(8 mL) 중 메틸 3-(3-플루오로-4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(180 mg, 0.36 mmol)의 이성질체 1의 용액에 2 N 수성 리튬 하이드록사이드(8 mL, 16 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 염산을 사용하여 pH 약 2로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 백색 고체로서 3-(3-플루오로-4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산인 이성질체 1(104 mg, 59%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.57(s, 1 H), 7.77(s, 1 H), 7.63(s, 1 H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.43-7.46(m, 2 H), 7.34-7.38(m, 1 H), 6.93(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.66(t, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.48(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.50(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.65-1.82(m, 2 H), 1.17-1.49(m, 2 H), 0.89(t, J = 6.8 Hz, 3 H). MS(M+1) 494.2. 키랄 SFC: 키랄팩 AD-3, 4.6 x 50 mm, 3μm. 개질제: 0.05% DEA. 구배: 3.0 분간에 걸쳐서 95% CO2/5% 에탄올 선형 내지 60% CO2/40% 에탄올. 유량: 4 mL/분. 체류 시간: 1.74 분, 100% ee(이성질체 1).
실시예 110 : 3-(3-플루오로-4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00321
단계 C 중 메틸 3-(3-플루오로-4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트의 이성질체 2를 사용하여 실시예 109에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.57(s, 1 H), 7.77(s, 1 H), 7.63(s, 1 H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.43-7.46(m, 2 H), 7.34-7.38(m, 1 H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.66(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.48(t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.50(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.67-1.82(m, 2 H), 1.29-1.48(m, 2 H), 0.89(t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS(M+1) 494.2. 키랄 SFC: 키랄팩 AD-3, 4.6 x 50 mm, 3μm. 개질제: 0.05% DEA. 구배: 3.0 분간에 걸쳐서 95% CO2/5% 에탄올 선형 내지 60% CO2/40% 에탄올. 유량: 4 mL/분. 체류 시간: 1.42 분, 99% ee(이성질체 2).
실시예 111: 3-(3- 메틸 -4-(1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00322
단계 A: 메틸 3-(3- 메틸 -4-(1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트 , 이성질체 1 및 2
Figure pct00323
중간체 (63)을 사용하여 실시예 109의 단계 A 또는 B에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC를 통해 라세믹 메틸 3-(3-메틸-4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트를 정제하여 이성질체 1(140 mg) 및 이성질체 2(140 mg)를 수득하고, 이를 최종 순수 거울상 생성물의 전환에 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.60(s, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.59-7.66(m, 3 H), 7.49(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.36(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.75-6.82(m, 2 H), 4.56-4.61(m, 1 H), 4.26(d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.66-3.72(m, 5 H), 2.64(t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.50(s, 3 H), 1.73-1.78(m, 2 H), 1.40-1.57(m, 2 H), 0.99(t, J = 7.2 Hz, 3 H). 키랄 SFC: 키랄팩 AD-2, 30 x 50 mm, 3μm. 개질제: 없음. 이동상: 60/40 CO2/에탄올. 유량: 80 mL/분. 체류 시간: 1.46 분(이성질체 1) 및 2.13 분(이성질체 2).
단계 B: 3-(3-메틸-4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일 아미 노)부틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
메틸 3-(3-메틸-4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트의 이성질체 1을 사용하여 실시예 109의 단계 C에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.65(s, 1 H), 7.86(s, 1 H), 7.63(d, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.53-7.58(m, 2 H), 7.40(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.92(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 4.60-4.64(m, 1 H), 3.58(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.59(t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.52(s, 3 H), 1.70-1.79(m, 2 H), 1.61-1.67(m, 1 H), 1.46-1.51(m, 1 H), 0.99(t, J = 7.2 Hz, 3 H). MS(M+1) 490.1. 키랄 SFC: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm. 개질제: 0.05% DEA. 이동상: 75/25 CO2/에탄올. 유량: 35 mL/분. 체류 시간: 3.92 분, 99.9% ee(이성질체 1).
실시예 112: 3-(3- 메틸 -4-(1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00324
메틸 3-(3-메틸-4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트의 이성질체 2를 사용하여 실시예 111에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.65(s, 1 H), 7.86(s, 1 H), 7.63(d, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.53-7.58(m, 2 H), 7.40(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.92(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 4.60-4.64(m, 1 H), 3.58(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.59(t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.52(s, 3 H), 1.70-1.79(m, 2 H), 1.61-1.67(m, 1 H), 1.46-1.51(m, 1 H), 0.99(t, J = 7.2 Hz, 3 H). MS(M+1) 490.1. 키랄 SFC: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm. 개질제: 0.05% DEA. 이동상: 75/25 CO2/에탄올. 유량: 35 mL/분. 체류 시간: 5.38 분, 99.7% ee(이성질체 2).
실시예 113: 3-(4-(1-(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일 아미 노)부틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00325
단계 A: 메틸 3-(4-(1-(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5- 일아미노 )부틸) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트 , 이성질체 1 및 2
Figure pct00326
중간체 (64)를 사용하여 실시예 62의 단계 A에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC를 통해 라세믹 메틸 3-(4-(1-(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트를 정제하여 이성질체 1(400 mg) 및 이성질체 2(420 mg)를 수득하고, 이를 최종 순수 거울상 생성물의 전환에 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.84(s, 1 H), 8.08(s, 2 H), 7.99(s, 1 H), 7.79(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.52(t, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.69(s, 3 H), 3.63(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.66(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.75-1.99(m, 2 H), 1.39-1.60(m, 2 H), 1.00(t, J = 7.2 Hz, 3 H). 키랄 SFC: 키랄팩 AD, 50 x 250 mm, 10μm. 개질제: 0.05% DEA. 이동상: 70/30 CO2/메탄올. 유량: 200 mL/분. 체류 시간: 8.65 분(이성질체 1) 및 10.5 분(이성질체 2).
단계 B: 3-(4-(1-(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일아미노)부틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
메틸 3-(4-(1-(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트의 이성질체 2를 사용하여 실시예 109의 단계 C에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.73(s, 1 H), 7.97(s, 2 H), 7.89(s, 1 H), 7.68(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.38(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.40(t, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.50(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.52(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.67-1.82(m, 2 H), 1.20-1.50(m, 2 H), 0.87(t, J = 7.2 Hz, 3 H). MS(M+1) 477.2. 키랄 SFC: 키랄팩 AD-3, 4.6 x 150 mm, 3μm. 개질제: 0.05% DEA. 구배: 16.0 분간에 걸쳐서 95% CO2/5% 메탄올 선형 내지 60% CO2/40% 메탄올. 유량: 2.5 mL/분. 체류 시간: 7.69 분, 99.8% ee(이성질체 1).
실시예 114: 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00327
단계 A: (+/-)-에틸 4-((3,3- 다이메틸사이클로부틸 )(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤조에이트
Figure pct00328
중간체 (65) 및 중간체 (32)를 사용하여 실시예 1의 단계 A에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.54(s, 1 H), 7.93(d, J = 8.00 Hz, 2 H), 7.72(s, 1 H), 7.55-7.60(m, 2 H), 7.31(d, J = 8.00 Hz, 2 H), 6.79(d, J = 8.80 Hz, 1 H), 4.26-4.31(m, 2 H), 4.14(d, J = 8.80 Hz, 1 H), 2.38-2.43(m, 1 H), 1.92-1.98(m, 1 H), 1.50-1.67(m, 3 H), 1.30(t, J = 7.20 Hz, 3 H), 1.06(s, 3 H), 1.01(s, 3 H). MS(M+1) 473.2.
단계 B: 3-(4-((3,3- 다이메틸사이클로부틸 )(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
(+/-)-에틸 4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 99의 단계 B 또는 C에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC를 통해 라세믹 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산을 정제하여 단일 거울상이성질체 생성물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.53(s, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.80(d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.68(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.61(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.38(d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.98-7.05(m, 1 H), 6.95(dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1 H), 4.21(d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.72(q, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.72(t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.42-2.56(m, 1 H), 1.99(m, 1 H), 1.53-1.73(m, 3 H), 1.11(s, 3 H), 1.07(s, 3 H). MS(M+1) 516.1. 키랄 SFC: 미니그램(miniGram)-2, 20 x 250 mm. 개질제: 없음. 이동상: 60/40 CO2/에탄올. 유량: 10.0 mL/분. 체류 시간: 2.37 분(이성질체 1).
실시예 115: 3-(4-((3,3- 다이메틸사이클로부틸 )(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00329
(+/-)-에틸 4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 99의 단계 B 또는 C에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC를 통해 라세믹 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산을 정제하여 단일 거울상이성질체 생성물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.53(s, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.80(d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.68(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.61(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.38(d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.98-7.05(m, 1 H), 6.95(dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1 H), 4.21(d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.72(q, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.72(t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.42-2.56(m, 1 H), 1.99(m, 1 H), 1.53-1.73(m, 3 H), 1.11(s, 3 H), 1.07(s, 3 H). MS(M+1) 516.1. 키랄 SFC: 미니그램-2, 20 x 250 mm. 개질제: 없음. 이동상: 60/40 CO2/에탄올. 유량: 10.0 mL/분. 체류 시간: 4.12 분(이성질체 2).
실시예 116: 3-(4-(1-(4-(2H-인다졸-2-일)-3-메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 2
Figure pct00330
단계 A: 메틸 3-(4-(1-(4-(2H-인다졸-2-일)-3-메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1 및 2
Figure pct00331
단계 A 중 중간체 (66) 및 단계 C 중 메틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 82의 단계 A 내지 C에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 라세믹 메틸 3-(4-(1-(4-(2H-인다졸-2-일)-3-메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트를 키랄 SFC를 통해 정제하여 이성질체 1 및 이성질체 2를 수득하고, 이를 최종 순수 거울상 생성물의 전환에 사용하였다. 키랄 SFC: 버거 멀티그램(Berger MultiGram) SFC(메틀러 톨레도 캄파니 리미티드(Mettler Toledo Co Ltd.)), OD 30 x 250 mm, 5 μm. 개질제: 없음. 이동상: 60/40 CO2/메탄올. 유량: 50 mL/분. 체류 시간: 8.89 분(이성질체 1) 및 9.42 분(이성질체 2).
단계 B: 3-(4-(1-(4-(2H- 인다졸 -2-일)-3- 메틸페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
메틸 3-(4-(1-(4-(2H-인다졸-2-일)-3-메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트의 이성질체 2를 사용하여 실시예 82의 단계 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.25(s, 1 H), 7.78(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.62(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.49(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.30-7.35(m, 1 H), 7.23(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.09-7.13(m, 1 H), 6.92(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.83(dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1 H), 5.37-5.40(m, 1 H), 3.60(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.61(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.96-2.02(m, 4 H), 1.80-1.86(m, 1 H), 1.44-1.57(m, 2 H), 1.00(t, J = 6.4 Hz, 3 H). MS(M+1) 472.3. 키랄 SFC: 키랄팩 AD-3, 4.6 x 50 mm, 3μm. 개질제: 0.05% DEA. 구배: 3 분간에 걸쳐서 95% CO2/5% 메탄올 선형 내지 60% CO2/40% 메탄올. 유량: 4 mL/분. 체류 시간: 1.94 분, 96.1% ee(이성질체 2).
실시예 117: 3-(6-(사이클로헥실(2- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 ) 메틸아미노 ) 니코틴아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00332
단계 A: (+/-)-사이클로헥실(2- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 ) 메탄아민
Figure pct00333
테트라하이드로푸란(3 mL) 중 중간체 (67)(300.0 mg, 1.19 mmol)의 용액에 사이클로헥실마그네슘 브로마이드(1.79 mL, 3.58 mmol, THF 중 2 M)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 120 ℃로 마이크로파 중에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 생성물을 0 ℃로 냉각하고 메탄올(1 mL)을 첨가한 후, 나트륨 보로하이드라이드(90.4 mg, 2.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급랭하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 (+/-)-사이클로헥실(2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민(80 mg, 20%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.09(s, 1 H), 7.82(s, 1 H), 7.41-7.45(m, 3 H), 3.87(d, J = 8.00 Hz, 1 H), 2.34(s, 3 H), 1.94-1.98(m, 1 H), 0.98-1.85(m, 10 H).
단계 B: (+/-)- 메틸 6-(사이클로헥실(2- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일) 페닐 ) 메틸아미노 ) 니코틴에이트
Figure pct00334
N,N-다이메틸포름아미드(3 mL) 중 (+/-)-사이클로헥실(2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민(80.0 mg, 0.237 mmol)의 용액에 메틸 6-플루오로니코틴에이트(55.2 mg, 0.356 mmol) 및 칼륨 카본에이트(98.4 mg, 0.712 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 110 ℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 (+/-)-메틸 6-(사이클로헥실(2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸아미노)니코틴에이트(20 mg, 15%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.63(s, 1 H), 8.06(s, 1 H), 7.79-7.82(m, 2 H), 7.43(s, 1 H), 7.33-7.36(m, 1 H), 7.25(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.03(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.39(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.74(m, 1 H), 3.75(s, 3 H), 2.49(s, 3 H), 1.85-1.88(m, 1 H), 1.58-1.72(m, 5 H), 1.05-1.19(m, 5 H).
단계 C: 메틸 3-(6-(사이클로헥실(2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 페닐 ) 메틸아미노 ) 니코틴아미도 ) 프로판오에이트 , 이성질체 1 및 2
Figure pct00335
단계 B 중 (+/-)-메틸 6-(사이클로헥실(2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸아미노)니코틴에이트 및 단계 C 중 메틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 82의 단계 B 또는 C에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 라세믹 메틸 3-(6-(사이클로헥실(2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸아미노)니코틴아미도)프로판오에이트를 키랄 SFC로 이성질체 1 및 이성질체 2를 수득하고, 이를 최종 순수 거울상 생성물의 전환에 사용하였다. 키랄 SFC: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm. 개질제: 0.05% DEA. 이동상: 60/40 CO2/에탄올. 유량: 2.35 mL/분. 체류 시간: 5.19 분(이성질체 1) 및 7.83 분(이성질체 2).
단계 D: 3-(6-(사이클로헥실(2- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 ) 메틸아미노 ) 니코틴아미도 )프로판산, 이성질체 1
메틸 3-(6-(사이클로헥실(2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸아미노)니코틴아미도)프로판오에이트의 이성질체 1을 사용하여 실시예 82의 단계 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.68(s, 1 H), 8.41(d, 1 H), 7.95(s, 1 H), 7.72-7.75(m, 1 H), 7.54-7.57(m, 2 H), 7.45(d, 1 H), 6.49(d, 1 H), 5.08(d, 1 H), 3.55(t, 2 H), 2.56-2.60(m, 5 H), 2.08(m, 1 H), 1.68-1.79(m, 4 H), 1.40-1.50(m, 1 H), 1.00-1.35(m, 5 H). MS(M+1) 530.1. 키랄 SFC: 키랄팩 AD-3, 4.6 x 50 mm, 3μm. 개질제: 0.05% DEA. 이동상: 60/40 CO2/2-프로판올. 유량: 4 mL/분. 체류 시간: 0.78 분, 99.7% ee(이성질체 1).
실시예 118: 3-(6-(사이클로헥실(2- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 ) 메틸아미노 ) 니코틴아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00336
메틸 3-(6-(사이클로헥실(2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸아미노)니코틴아미도)프로판오에이트의 이성질체 2를 사용하여 실시예 82의 단계 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.68(s, 1 H), 8.41(d, 1 H), 7.95(s, 1 H), 7.72-7.75(m, 1 H), 7.54-7.57(m, 2 H), 7.45(d, 1 H), 6.49(d, 1 H), 5.08(d, 1 H), 3.55(t, 2 H), 2.56-2.60(m, 5 H), 2.08(m, 1 H), 1.68-1.79(m, 4 H), 1.40-1.50(m, 1 H), 1.00-1.35(m, 5 H). MS(M+1) 530.1. 키랄 SFC: 키랄팩 AD-3, 4.6 x 50 mm, 3μm. 개질제: 0.05% DEA. 이동상: 60/40 CO2/2-프로판올. 유량: 4 mL/분. 체류 시간: 1.46 분, 100% ee(이성질체 2).
실시예 119: (+/-)-3-(4-((4-(2H- 인다졸 -2-일) 페녹시 )( 사이클로펜틸 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00337
중간체 (55) 및 중간체 (68)를 사용하여 톨루엔 중 반응 생성물을 단계 A에서 18 시간 동안 110 ℃로 가열하고, 실시예 86에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.64(s, 1 H), 7.84(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.79(dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 3 H), 7.70(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.59(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.38(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.16(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.10(d, 2 H), 5.24(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.67(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.68(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.99-2.10(m, 1 H), 1.62-1.80(m, 6 H), 1.49-1.56(m, 2 H). MS(M+1) 484.4.
실시예 120 : 3-(4-((6-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00338
단계 A: 에틸 4-((6-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸) 메틸)벤조에이트
Figure pct00339
중간체 (31) 및 중간체 (69)를 사용하여 실시예 1의 단계 A에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.11(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.97(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.80(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.59(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.52(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.26(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.04(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 4.35(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.22(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.21-2.32(m, 1 H), 2.03-2.11(m, 1 H), 1.68-1.78(m, 3 H), 1.48-1.66(m, 2 H), 1.25-1.45(m, 5 H).
단계 B: 3-(4-((6-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
에틸 4-((6-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 65의 단계 B 또는 C에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 라세믹 3-(4-((6-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도)프로판산을 키랄 SFC로 분할하여 단일 거울상이성질체 생성물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 7.99(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.68(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.65(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.47(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.38(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.14(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.92(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 4.09(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.50(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.50(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.11-2.18(m, 1 H), 1.91-1.97(m, 1 H), 1.51-1.63(m, 3 H), 1.37-1.43(m, 2 H), 1.17-1.28(m, 2 H). MS(M+1) 468.1. 키랄 SFC: 키랄셀 AD-3, 4.6 x 50 mm, 3μm. 개질제: 0.05% DEA. 이동상: 40/60 CO2/메탄올. 유량: 3 mL/분. 체류 시간: 0.81 분, 100% ee(이성질체 1).
실시예 121 : (+/-)-3-(4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )에틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00340
단계 A: (+/-)-N-(1-(4- 브로모페닐 )-2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3-아민
Figure pct00341
다이클로로메탄(10 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온(253 mg, 1.00 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 중간체 (6)(228 mg, 1.00 mmol), 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드(1.1 g, 4.0 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.7 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 30 ℃로 가열하고 18 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 0 ℃로 냉각하고 나트륨 보로하이드라이드(80 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 30 ℃로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 (+/-)-N-(1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-아민(100 mg, 21%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.09(s, 1 H), 7.84(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.77(s, 1 H), 7.51(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.28(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.11(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.97(dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1 H), 4.82(m, 1 H).
단계 B: (+/-)-3-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)에틸)벤즈아미도)프로판산
아세토니트릴(2 mL) 중 (+/-)-N-(1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에틸)-6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-아민(100 mg, 0.2 mmol), 에틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(90 mg, 0.6 mmol), 몰리브덴 헥사카본일(57 mg, 0.21 mmol), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(165 mg, 1.07 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(2.4 mg, 0.01 mmol) 및 트라이-t-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트(9.4 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 170 ℃로 5 분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응 생성물을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사(40 mg)를 테트라하이드로푸란(2 mL) 중에 취하고 0 ℃로 냉각하였다. 2 N 수성 리튬 하이드록사이드(0.4 mL, 0.8 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 염산을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (+/-)-3-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)에틸)벤즈아미도)프로판산(12 mg, 31%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.29(s, 1 H), 8.08(s, 1 H), 7.94(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.58(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.38(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.23(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 5.40(m, 1 H), 3.51(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.53(t, J = 6.8 Hz, 2 H). MS(M+1) 502.0.
실시예 122: 3-(4-((6-(4-t-부틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00342
무수 다이클로로메탄(30 mL) 중 중간체 (68)(5 g, 20 mmol)의 0 ℃ 용액에 트라이에틸아민(6 g, 60 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(2.54 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 용액을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 황색 오일로서 조질 에틸 4-(사이클로펜틸(메틸설폰일옥시)메틸)벤조에이트(6 g)를 수득하였다.
아세토니트릴(15 mL) 중 조질 에틸 4-(사이클로펜틸(메틸설폰일옥시)메틸)벤조에이트(1.43g, 4.58 mmol) 및 중간체 (73)(900 mg, 3.92 mmol)의 용액에 칼륨 카본에이트(1.15 g, 8.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 불순한 에틸 4-((6-(4-t-부틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤조에이트(250 mg)를 수득하고, 이를 THF(8 mL) 중에 용해하였다. 2 N 수성 리튬 하이드록사이드(8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl을 첨가하여 pH 1 내지 2로 조정하고 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 DMF(5 mL) 중에 용해된 황색 고체를 수득하였다. HATU(425.7 mg, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후 메틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(116.13 mg, 0.84 mmol)를 첨가한 후 다이이소프로필에텔아민(361.78 mg, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 희석하고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 THF(5 mL) 중에 용해된 황색 고체를 수득하였다. 2 N 수성 리튬 하이드록사이드(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl를 첨가하여 pH 1 내지 2로 조정하고 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 물 중 23 내지 43% 아세토니트릴(0.225% 포름산 개질제)로 용리하는 크로마실 에터니티-5-C18 150 x 30 mm x 5 μm 컬럼을 사용하여 HPLC로 정제하여 무색 고체로서 (+/-)-3-(4-((6-(4-t-부틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도)프로판산(34 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.96(s, 1H), 8.46-8.50(m, 1H), 7.84(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07(dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.22(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.59-3.63(m, 2H), 2.60-2.64(m, 2H), 2.30-2.24(m, 1H), 2.08-2.04(m, 1H), 1.75-1.65(m, 3H), 1.55-1.51(m, 2H), 1.29-1.49(m, 11 H). MS(M+1) = 490.2
실시예 123: 3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-이소프로필-1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3-일 아미 노) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00343
중간체 (76) 및 중간체 (68)을 사용하여 실시예 122에 기재된 것과 유사한 방법으로 무색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 9.23(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.77(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 8.8 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.24(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.60-3.64(m, 2H), 3.12-3.02(m, 1H), 2.61-2.65(m, 2H), 2.48-2.25(m, 1H), 2.13-2.02(m, 1H), 1.81-1.62(m, 3H), 1.59-1.49(m, 2H), 1.48-1.30(m, 1H), 1.36(d, J = 6.8 Hz, 6H). MS(M+1) = 476.3.
실시예 124: 3-(4-(1-(4-(2- 인다졸 -2-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00344
단계 A: (+/-)-3-(4-(1-(4-(2- 인다졸 -2-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
중간체 (55) 및 에틸 4-(1-하이드록시부틸)벤조에이트(중간체 (5)의 제조에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 실시예 86에 대하여 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 라세믹 3-(4-(1-(4-(2-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.78(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73-7.70(m, 3H), 7.63(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.28(m, 1H), 7.10-7.01(m, 3H), 5.39-5.36(m, 1H), 3.59(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.02-1.99(m, 1H), 1.86-1.83(m, 1H),1.58-1.45(m, 2H), 0.98(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(M+1) = 458.2
단계 B: 3-(4-(1-(4-(2-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 1
라세믹 3-(4-(1-(4-(2-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산을 SFC(컬럼: OJ 300 x 50 mm x 10 μm; 용리액: 60:40 CO2:메탄올; 유량: 200 mL/분; 개질제: 없음)로 분할하여 무색 고체로서 3-(4-(1-(4-(2-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 1(체류 시간: 1.38 분) 및 3-(4-(1-(4-(2-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 2(체류 시간: 0.75 분)를 수득하였다. 이성질체 1에 대한 스펙트럼 데이타: 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 7.78(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73-7.70(m, 3H), 7.63(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.28(m, 1H), 7.10-7.01(m, 3H), 5.39-5.36(m, 1H), 3.59(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.02-1.99(m, 1H), 1.86-1.83(m, 1H),1.58-1.45(m, 2H), 0.98(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(M+1) = 458.2
실시예 125: 3-(4-(1-(4-(7- 메틸 -2H- 인다졸 -2-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도)프 로판산
Figure pct00345
톨루엔(3 mL) 중 중간체 (77)(300 mg, 0.795 mmol), 7-메틸인다졸(126 mg, 0.954 mmol), 구리 (I) 요오다이드(7.5 mg, 0.0397 mmol), K3PO4(354 mg, 1.67 mmol) 및 N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(22.7 mg 0.159 mmol)의 현탁액을 48 시간 동안 110 ℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔사를 분취용 TLC로 정제하여 오일로서 불순한 에틸 4-(1-(4-(7-메틸-2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤조에이트(110 mg)를 수득하였다. 이 물질을 THF(5 mL) 중에 용해하였다. 수성 2 N 나트륨 하이드록사이드(5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl을 첨가하여 pH 3으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 DMF(2 mL) 중에 용해하였다. HATU(128.3 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 메틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(46.8 mg, 0.338 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(145.4 mg, 1.125 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고(20 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 THF(5 mL) 중에 용해하였다. 2 N 수성 리튬 하이드록사이드(5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl을 첨가하여 pH 5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 물 중 52 내지 68% 아세토니트릴(0.225% 포름산 개질제)로 용리하는 크로마실 에터니티-5-C18 150 x 30 mm x 5 μm 컬럼을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하여 무색 고체로서 3-(4-(1-(4-(7-메틸-2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(19.1 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.46(s, 1H), 7.76(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.68(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.45-7.51(m, 3H), 7.04-6.94(m, 4H), 5.32-5.35(m, 1H), 3.57-3.61(m, 2H), 2.58-2.62(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.01-1.97(m, 1H), 1.84-1.80(m, 1H), 1.56-1.53(m, 1H), 1.46-1.42(m, 1H), 0.96(t, J = 7.2Hz, 3H). MS(M+1) = 472.1.
실시예 126: 3-(4-(1-(4-(6- 메틸 -2H- 인다졸 -2-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도)프 로판산
Figure pct00346
중간체 (77) 및 6-메틸인다졸을 사용하여 실시예 125에 대하여 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 무색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.47(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.67(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.37(s, 1H), 7.01(d, J = 8.8Hz, 2H), 6.93(dd, J = 8.8, 1.2Hz, 1H), 5.33-5.36(m, 1H), 3.56-5.59(m, 2H), 2.50-2.54(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.04-1.96(m, 1H), 1.85-1.79(m, 1H), 1.60-1.52(m, 1H), 1.50-1.42(m, 1H), 0.97(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(M+1) = 472.4.
실시예 127: 3-(4-(1-(4-(4- 메틸 -2H- 인다졸 -2-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도)프 로판산
Figure pct00347
중간체 (77) 및 4-메틸인다졸을 사용하여 실시예 126에 대하여 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 무색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400MHz CD3OD) δ 8.63(s, 1H), 7.77(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.72(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.20(dd, J = 8.8, 6.8Hz, 1H), 7.03(d, J = 8.8Hz, 2H), 6.84(d, J = 6.8Hz, 1H), 5.35-5.38(m, 1H), 3.57-3.61(m, 2H), 2.59-2.62(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.02-1.98(m, 1H), 1.85-1.82(m, 1H), 1.56-1.55(m, 1H), 1.48-1.44(m, 1H), 0.98(t, J = 7.2Hz, 3H). MS(M+1) = 472.1.
실시예 128: 3-(4-(1-(4-(5- 메틸 -2H- 인다졸 -2-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도)프 로판산
Figure pct00348
중간체 (77) 및 5-메틸인다졸을 사용하여 실시예 126에 대하여 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 무색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.42(s, 1H), 7.77(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.67(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.44-7.52(m, 4H), 7.15(dd, J = 8.8, 1.2Hz, 1H), 7.00(d, J = 8.8Hz, 2H), 5.33-5.36(m, 1H), 3.57-3.60(m, 2H), 2.53-2.56(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.04-1.96(m, 1H), 1.85-1.78(m, 1H), 1.61-1.52(m, 1H), 1.50-1.40(m, 1H), 0.97(t, J = 7.2Hz, 3H). MS(M+1) = 472.1.
실시예 129: 3-(4-(1-(6-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 1
Figure pct00349
아세토니트릴(30 mL) 중 중간체 (78)(3.9 g, 27.1 mmol) 및 5-니트로-2-클로로피리딘(5.15 g, 32.5 mmol)의 용액에 칼륨 카본에이트(7.47 g, 54.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 세척하고 에틸 아세테이트(150 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 MeOH(20 mL) 중에 용해하였다. 10% Pd/C(800 mg) 첨가하였다. 혼합물을 35 ℃에서 40 psi 대기의 수소하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올(15 mL) 중에 용해하였다. 중간체 (23)(3.52 g, 12.71 mmol)을 첨가한 후 데카보란(776.6 mg, 6.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 메틸 3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(1.1 g)를 수득하였다. 고체를 THF(8 mL) 중에 용해하였다. 2 N 수성 리튬 하이드록사이드(8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하고, 에틸 아세테이트(4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 라세믹 3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산을 수득하였다. 이 물질을 SFC(컬럼: 키랄셀 AD 250 x 30 mm x 20 μm, 이동상: 45:55 CO2:메탄올, 유량: 80 mL/분)로 분할하여 3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 1(체류 시간: 2.63 분) 및 3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 2(체류 시간: 0.85 분)를 수득하였다. 이성질체 1에 대한 스펙트럼 데이타: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.29(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78(d, J = 5.6 Hz, 4H), 7.49(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.35(m, 3H), 7.26(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.47(t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.61(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95-1.86(m, 1H), 1.83-1.76(m, 1H), 1.59-1.56(m, 1H), 1.46-1.39(m, 1H), 0.99(t, J = 7.4 Hz, 3H).MS(M+1) = 484.2.
실시예 130 : (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3,5-다이메틸페녹시)부틸)벤 즈아미도 )프로판산
Figure pct00350
중간체 (81) 및 에틸 4-(1-하이드록시부틸)벤조에이트(중간체 (5)의 제조에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 출발하여 실시예 86에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 무색 고체로서 (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3,5-다이메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.50-8.60(m, 1H), 7.77-7.81(m, 3H) 7.68(s, 1H), 7.48(d, J = 8.0Hz, 2H), 6.70(s, 2H), 5.35-5.38(m, 1H), 3.61-3.64(m, 2H), 2.62-2.68(m, 2H), 2.00-1.96(m, 1H), 1.89(s, 6H), 1.87-1.79(m, 1H), 1.57-1.44(m, 2H), 0.99(t, J = 7.2Hz, 3H). MS(M+23) = 492.2.
실시예 131: (+/-)-3-(4-(사이클로펜틸(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일) 페녹시 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00351
중간체 (83) 및 중간체 (68)로부터 출발하여 실시예 86에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 무색 고체로서 (+/-)-3-(4-(사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.74-7.78(m, 3H), 7.62(s, 1H), 7.49(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73(s, 2H), 5.15(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60-3.63(m, 2H), 2.60-2.64(m, 2H), 2.42-2.38(m, 1 H), 1.92(s, 6H), 1.89-1.87(m, 1H), 1.67-1.54(m, 5H), 1.47-1.40(m, 2H). MS(M+1) = 530.2.
실시예 132: (+/-)-3-(6-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00352
단계 C 중 n-프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여 중간체 (25) 및 메틸 6-포름일니코틴에이트로부터 출발하여 실시예 102에 대하여 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 무색 고체로서 (+/-)-3-(6-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.88(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.23(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.67-7.63(m, 2H), 7.55-7.50(m, 3H), 7.28-7.25(m 2H), 7.15-7.11(m 1H), 7.03-7.06(m, 1H), 4.54-4.58(m, 1H), 3.52-3.55(m, 1H), 2.52-2.55(m, 1H), 1.84-1.80(m, 2H), 1.52-1.37(m, 2H), 0.90(t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1) = 485.3.
실시예 133: (+/-)-3-(6-(1-(6-(4- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일옥시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00353
중간체 (20) 및 중간체 (84)로부터 출발하여 실시예 86에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 무색 고체로서 (+/-)-3-(6-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)부틸)벤즈아미도)프로판산을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.71(s, 1H), 8.04(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.73-7.79(m, 3H), 7.60(d, J = 7.6Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.43-7.46(m, 1H), 7.35(t, J = 7.6Hz, 2H), 7.22(t, J = 7.6Hz, 1H). 5.37-5.40(m, 1H), 3.57-3.61(m, 2H), 2.58-2.62(m, 2H), 2.05-2.02(m, 1H), 1.87-1.84(m, 1H), 1.57-1.55(m, 1H), 1.47-1.43(m, 1H), 0.98(t, J = 7.2Hz, 3H). MS(M+1) = 485.2.
실시예 134: 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이 미다 졸-1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1 및
실시예 135: 3-(4-((3,3- 다이메틸사이클로부틸 )(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-이 미다 졸-1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00354
단계 A: 메틸 3-(4-((3,3- 다이메틸사이클로부틸 )(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트 , 이성질체 1 및 이성질체 2
Figure pct00355
단계 A 중 적당하게 치환된 중간체, 예컨대 중간체 6 및 단계 B 중 메틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 황색 고체로서 (+/-)-메틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트를 제조하였다. (+/-)-메틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트를 SFC(컬럼: 키랄팩 AS-H 250 x 4.6 mm x 5 μm; 이동상: CO2 중 5% 내지 40% 메탄올; 개질제: 0.05% 다이에틸아민; 유량: 2.35 mL/분)로 분할하여 메틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1(체류 시간: 8.26 분) 및 메틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 2(체류 시간: 7.43 분)를 수득하였다.
단계 B: 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
THF(5 mL) 중 메틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1(550 mg, 1.10 mmol)의 용액에 2 N 수성 리튬 하이드록사이드(5.00 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl를 첨가하여 pH 3으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하고 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 건조하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 1(255.8 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.33(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.82-7.76(m, 3H), 7.48(d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.31(d, J = 8.80 Hz, 1H), 3.62(t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.64-2.55(m, 3H), 2.11-2.03(m, 1H), 1.77-1.68(m, 2H), 1.59-1.50(m, 1H), 1.16(s, 3H), 1.11(s, 3H). MS(M+1) = 516.1.
단계 C: 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
THF(5 mL) 중 메틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 2(550 mg, 1.10 mmol)의 용액에 2 N 수성 리튬 하이드록사이드(5.00 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl을 첨가하여 pH 3으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하고 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 건조하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 2(255.8 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.33(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.82-7.76(m, 3H), 7.48(d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.31(d, J = 8.80 Hz, 1H), 3.62(t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.64-2.55(m, 3H), 2.11-2.03(m, 1H), 1.77-1.68(m, 2H), 1.59-1.50(m, 1H), 1.16(s, 3H), 1.11(s, 3H). MS(M+1) = 516.1.
실시예 136: 3-(4-(1-(6-(4-t-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 1 및
실시예 137: 3-(4-(1-(6-(4-t-부틸-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 2
Figure pct00356
단계 A: 메틸 3-(4-(1-(6-(4-t-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트 , 이성질체 1 및
메틸 3-(4-(1-(6-(4-t-부틸-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 벤즈아 미도) 프로판오에이트 , 이성질체 2
Figure pct00357
무수 메탄올(15 mL) 중 중간체 (87)(1.2 g, 5.5 mmol) 및 중간체 (23)(1.54 g, 5.55 mmol)의 용액에 데카보란(340 mg, 2.78 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 30 ℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 (+/-)-메틸 3-(4-(1-(6-(4-t-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(1.6 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.06(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 1H),7.68(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.44-7.47(m, 3H), 7.01-7.04(m, 1H), 4.43(t, 1H), 3.67(s, 3H), 3.59-3.62(m, 2H), 2.61-2.65(m, 2H), 1.95-1.70(m, 2H), 1.60-1.35(m, 2H), 1.29(s, 9H), 0.97(t, J = 7.2 Hz, 3H). (+/-)-메틸 3-(4-(1-(6-(4-t-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트를 SFC(컬럼: 키랄팩 OJ-H 250 x 4.6 mm x 5 μm; 이동상: CO2 중 5 내지 40% 메탄올; 개질제: 0.05% 다이에틸아민; 유량: 2.35 mL/분)로 분할하여 메틸 3-(4-(1-(6-(4-t-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1(체류 시간: 6.43 분) 및 메틸 3-(4-(1-(6-(4-t-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 2(체류 시간: 7.37 분)를 수득하였다.
단계 B: 3-(4-(1-(6-(4-t-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 1
THF(5 mL) 중 메틸 3-(4-(1-(6-(4-t-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1(500 mg, 1.05 mmol)의 용액에 2 M 수성 리튬 하이드록사이드(5 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl로 중화하고 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 건조하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 3-(4-(1-(6-(4-t-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 1(261.5 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ8.06(s, 1H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 1H),7.68(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.46(m, 3H), 7.03(dd, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43(t, 1H), 3.61(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95-1.70(m, 2H), 1.60-1.35(m, 2H), 1.29(s, 9H), 0.97(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(M+1) = 464.2
단계 C: 3-(4-(1-(6-(4-t-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 2
THF(5 mL) 중 메틸 3-(4-(1-(6-(4-t-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 2(500 mg, 1.05 mmol)의 용액에 2 M 수성 리튬 하이드록시드(5 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl로 중화하고 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 건조하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 3-(4-(1-(6-(4-t-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 2(271.3 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, MeOD): δ8.06(s, 1H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 1H),7.68(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.46(m, 3H), 7.03(dd, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43(t, 1H), 3.61(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95-1.70(m, 2H), 1.60-1.35(m, 2H), 1.29(s, 9H), 0.97(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(M+1) = 464.2
실시예 138: 3-(4-(사이클로부틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 페녹시 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00358
단계 A: 메틸 3-(4-(사이클로부틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 페녹시 ) 메틸 ) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트 , 이성질체 1
Figure pct00359
중간체 (26) 및 중간체 (45)로부터 출발하여 실시예 65의 단계 A 내지 B에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 (+/-)-메틸 3-(4-(사이클로부틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트를 제조하였다. 라세믹 물질을 SFC(컬럼: 키랄팩 AD-3 50 x 4.6 mm x 3 μm; 이동상: 구배 CO2 중 5 내지 40% 메탄올; 개질제: 0.05% 다이에틸아민; 유량: 2.5 mL/분)로 분할하여 무색 고체로서 메틸 3-(4-(사이클로부틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1(체류 시간: 5.14 분) 및 메틸 3-(4-(사이클로부틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 2(체류 시간: 5.74 분)를 수득하였다. 이성질체 1에 대한 스펙트럼 데이타: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.80(s, 1H), 7.65(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 7.30(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.51(s, 2H), 4.97(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.67-3.63(m, 5H), 2.71-2.65(m, 1H), 2.58-2.60(m, 2H), 2.02-1.91(m, 3H), 1.91-1.76(m, 9 H).
단계 B: 3-(4-(사이클로부틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 페녹시 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
THF(4 mL) 중 메틸 3-(4-(사이클로부틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1(450 mg, 0.85 mmol)의 용액에 2 N 수성 리튬 하이드록사이드(4 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF를 감압하에 제거하였다. 잔사를 1 N 수성 HCl을 첨가하여 pH 3 내지 4로 산성화하고 다이클로로메탄(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 농축하여 무색 고체로서 3-(4-(사이클로부틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 1(330 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.08(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.65(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.61(s, 2H), 5.15(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.50(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70-2.67(m, 1H), 2.52(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04-1.94(m, 3H), 1.82-1.72(m, 9H). MS(M+1) = 516.1.
실시예 139: (+/-)-3-(4-(1-(4-(7- 클로로 -2H- 인다졸 -2-일) 페녹시 )부틸) 벤즈 아미도)프로판산
Figure pct00360
중간체 (77) 및 7-클로로인다졸로부터 출발하여 실시예 125에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 무색 고체로서 (+/-)-3-(4-(1-(4-(7-클로로-2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산을 제조하였다. 1H NMR(400MHz 메탄올-d4) δ 8.67(s, 1H), 7.74-7.78(m, 4H) 7.66(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.33(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.01-7.05(m, 3H), 5.36-5.39(m, 1H), 3.59(t, J = 6.8Hz, 2H), 2.60(t, J = 6.8Hz, 2H), 2.02-1.98(m, 1H), 1.87-1.81(m, 1H), 1.58-1.53(m, 1H), 1.50-1.44(m, 1H), 0.98(t, J = 7.2Hz, 3H). MS(M+1) = 492.2.
실시예 140: (+/-)-3-(4-(1-(4-(5- 클로로 -2H- 인다졸 -2-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00361
중간체 (88) 및 에틸 4-(1-하이드록시부틸)벤조에이트(중간체 (5)의 제조에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 출발하여 실시예 82에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 무색 고체로서 (+/-)-3-(4-(1-(4-(5-클로로-2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산을 제조하였다. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ 8.56(s, 1H), 7.77(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.70-7.72(m, 3H), 7.62(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.24(dd, J = 9.2, 2.0Hz, 1H), 7.03(d, J = 9.2Hz, 2H), 5.35-5.38(m, 1H), 3.59(t, J = 6.8Hz, 2H), 2.59(t, J = 6.8Hz, 2H), 2.02-1.98(m, 1H), 1.86-1.82(m, 1H), 1.57-1.54(m, 1H), 1.48-1.44(m, 1H), 0.97(t, J = 7.2Hz, 3H). MS(M+1) = 492.2.
실시예 141: (+/-)-3-(4-(1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-이미다졸-1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00362
중간체 (83) 및 에틸 4-(1-하이드록시부틸)벤조에이트(중간체 (5)의 제조에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 출발하여 실시예 86에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 무색 고체로서 (+/-)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.78-7.80(m, 3H), 7.65(s, 1H), 7.49(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.76(s, 2H), 5.36-5.39(m, 1H), 3.64(t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.65(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03-1.97(m, 1H), 1.94(s, 6H), 1.87-1.79(m, 1H), 1.58-1.43(m, 2H), 0.99(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(M+1) = 504.2.
실시예 142: 3-(6-(3- 메틸 -1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일) 부틸아미노 ) 니코틴아미도 )프로판산, 이성질체 1 및
실시예 143: 3-(6-(3- 메틸 -1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일) 부틸아미노)니코틴아미도) 프로판산, 이성질체 2
Figure pct00363
단계 A: (+/-)- 메틸 6-(t-부톡시카본일(3- 메틸 -1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)부틸)아미노) 니코틴에이트
Figure pct00364
THF(20 mL) 중 중간체 (89)(1.40 mg, 4.67 mmol), 중간체 (90)(1.18 mg, 4.67 mmol) 및 트라이페닐포스핀(2.05 mg, 7.81 mmol)의 0 ℃ 용액에 다이-이소-프로필 아조다이카복실레이트(1.58 g, 7.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 25 ℃로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 (+/-)-메틸 6-(t-부톡시카본일(3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부틸)아미노)니코틴에이트(1.10 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.95(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 8.47(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.95(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.86-7.82(m, 2H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95-5.92(m,1H), 3.87(s, 3H), 2.27-2.20(m, 1H), 1.91-1.84(m,1H), 1.57-1.54(m, 1H), 1.19(s, 9H), 0.88(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79(d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 B: (+/-)- 메틸 6-(3- 메틸 -1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일) 부틸아미노 ) 니코틴에이트
Figure pct00365
다이클로로메탄(20 mL) 중 (+/-)-메틸 6-(t-부톡시카본일(3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부틸)아미노)니코틴에이트(110 mg, 4.7 mmol)의 0 ℃ 용액에 트라이플루오로아세트산(10 mL)을 첨가하였다. 용액을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄(20 mL) 중에 용해하고 물(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 무색 고체로서 (+/-)-메틸 6-(3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴에이트(800 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.11(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.76(s, 1H), 8.45(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.82(m, 2H), 6.59(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.54-4.49(m, 1H), 3.83(s, 3H), 2.06-1.97(m, 1H), 1.72-1.58(m, 2H), 0.96(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89(d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 C: 메틸 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일) 부틸아미노 ) 니코틴아미도 ) 프로판오에이트 , 이성질체 1 및
메틸 3-(6-(3- 메틸 -1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일) 부틸아미노 ) 니코틴아미도 ) 프로판오에이트 , 이성질체 2
Figure pct00366
메탄올(5 mL) 중 (+/-)-메틸 6-(3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴에이트(800 mg, 1.85 mmol)의 용액에 2 N 수성 나트륨 하이드록사이드(9.2 mL, 18.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고 잔사를 1 N 수성 HCl을 첨가하여 pH 3 내지 4로 산성화하고 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 DMF(10 mL) 중에 용해하였다. HATU(1.36 mg, 3.58 mmol) 및 N,N-다이-이소-프로필에틸아민(1.15 mg, 8.95 mmol)을 첨가하였다. 메틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(370 mg, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 1 N 수성 HCl(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 건조하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 (+/-)-메틸 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판오에이트(850 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.75(s, 1H), 8.37(d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.87(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.76-7.70(m, 2H), 6.52(s, 1H), 6.22(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.86(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.62-3.58(m, 5H), 2.54(t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.77-1.59(m, 3H), 1.75-1.63(m, 2H), 0.95(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91(d, J = 6.0 Hz, 3H).
(+/-)-메틸 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판오에이트를 SFC(컬럼: 키랄팩 AD-3, 50 x 4.6 mm x 3 μm; 이동상: CO2 중 40% 메탄올; 개질제: 0.05% 다이에틸아민; 유량: 4 mL/분)로 정제하여 메틸 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판오에이트, 이성질체 1(450 mg, 체류 시간: 0.62 분) 및 메틸 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판오에이트, 이성질체 2(400 mg, 체류 시간: 1.30 분)를 수득하였다.
단계 D: 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일) 부틸아미노 ) 니코틴아미도 )프로판산, 이성질체 1
THF(4 mL) 중 메틸 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판오에이트, 이성질체 1(450 mg, 0.89 mmol)의 용액에 2 N 수성 리튬 하이드록사이드(4.5 mL, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔사를 1 N 수성 HCl을 첨가하여 pH 3 내지 4로 산성화하고 다이클로로메탄(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 농축하여 무색 고체로서 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1(400 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.87(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.22(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.10(dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.94-7.90(m, 3H), 7.01(d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.00-4.97(m, 1H), 3.47(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92-1.82(m, 1H), 1.75-1.63(m, 2H), 0.90-0.95(m, 6H). MS(M+1) = 491.1.
단계 E: 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일) 부틸아미노 ) 니코틴아미도 )프로판산, 이성질체 2
THF(4 mL) 중 메틸 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판오에이트, 이성질체 2(400 mg, 0.79 mmol)의 용액에 2 N 수성 리튬 하이드록사이드(4 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔사를 1 N 수성 HCl을 첨가하여 pH 3 내지 4로 산성화하고 다이클로로메탄(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 농축하여 무색 고체로서 3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 2(330 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.87(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.22(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.10(dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.94-7.90(m, 3H), 7.01(d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.00-4.97(m, 1H), 3.47(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92-1.82(m, 1H), 1.75-1.63(m, 2H), 0.90-0.95(m,, 6H). MS(M+1) = 491.1.
실시예 144: (+/-)-3-(4-(1-(4-(4- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -1-일)-3,5- 다이메틸페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00367
중간체 (93) 및 에틸 4-(1-하이드록시부틸)벤조에이트로부터 출발하여 실시예 82에 대하여 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 무색 고체로서 (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3,5-다이메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.75(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44(s, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36(s, 1H), 6.64(s, 2H), 5.33-5.30(m, 1H), 3.59(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.98-1.92(m, 1H), 1.81(s, 6H), 1.81-1.72(m, 2H), 159-1.35(m, 2H), 096(t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.88-0.84(m, 2H), 0.56-0.52(m, 2H). MS(M+1) = 476.3.
실시예 145: 3-(4-(1-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3,5-다이메틸페녹시)부틸) 벤즈아미도)프 로판산, 이성질체 1
Figure pct00368
단계 A 중 중간체 (81) 및 단계 C 중 메틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 82의 단계 A 내지 C에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 (+/-)-메틸 3-(4-(1-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3,5-다이메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트를 제조하였다. (+/-)-메틸 3-(4-(1-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3,5-다이메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트를 SFC(컬럼: 키랄팩 AD-3 50 x 4.6 mm, 3 μm; 이동상: 구배 용리액 CO2 중 5% 내지 40% 메탄올; 개질제: 0.05% 다이에틸아민; 유량: 4 mL/분)로 분할하여 메틸 3-(4-(1-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3,5-다이메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1(체류 시간: 1.32 분) 및 메틸 3-(4-(1-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3,5-다이메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 2(체류 시간: 1.49 분)를 수득하였다. 메틸 3-(4-(1-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3,5-다이메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1(70.0 mg, 0.145 mmol)을 THF(1.5 mL) 중에 용해하였다. 1 N 수성 리튬 하이드록사이드(1.50 mL, 1.50)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl을 첨가하여 pH 3으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 3-(4-(1-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3,5-다이메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 1(23.9 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.77-7.81(m, 3H) 7.68(s, 1H), 7.48(d, J = 8.0Hz, 2H), 6.70(s, 2H), 5.35-5.38(m, 1H), 3.61-3.64(m, 2H), 2.62-2.68(m, 2H), 2.00-1.96(m, 1H), 1.89(s, 6H), 1.87-1.79(m, 1H), 1.57-1.44(m, 2H), 0.99(t, J = 7.2Hz, 3H). MS(M+23) = 492.2.
실시예 146: 3-(4-(사이클로헥실(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1 및
실시예 147: 3-(4-(사이클로헥실(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00369
(+/-)-3-(4-(사이클로헥실(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산(실시예 101)을 SFC(컬럼: 키랄팩 AD-H 25 x 4.6 mm; 이동상: CO2 중 25% 에탄올; 개질제: 0.2% 이소프로필아민; 유량: 2.5 mL/분)로 분할하여 이의 이소프로필암모늄 염으로서 3-(4-(사이클로헥실(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 1(체류 시간: 6.93 분) 및 3-(4-(사이클로헥실(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 2(체류 시간: 9.58 분)를 수득하였다. 염을 물 중에 용해하고 1 N 수성 HCl을 첨가하여 pH 3.5로 조정하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 3-(4-(사이클로헥실(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 1 및 3-(4-(사이클로헥실(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 2를 수득하였다. 이성질체 1에 대한 스펙트럼 데이타: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.65-7.72(m, 3H), 7.60(d, J = 8.8Hz), 7.32(d, J = 8.2Hz, 2H), 6.82-6.88(m, 1H), 6.71-6.78(m, 1H), 4.15(d, J = 6.2Hz, 1H), 3.65-3.73(m, 2H), 2.63-2.73(m, 2H), 1.83-1.93(m, 1H), 1.59-1.82(m, 4H), 1.46-1.56(m, 1H), 0.94-1.28(m, 6H). MS(M+H) = 516.2.
실시예 148: (+/-)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트 라 이아졸-1-일) 페녹시)부틸)벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00370
중간체 (95)로부터 출발하여 실시예 82에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 무색 고체로서 (+/-)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.84(s, 1H), 7.72(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82-6.91(m, 1H), 6.59(s, 1H), 5.12-5.20(m, 1H), 3.64-3.74(m, 2H), 2.63-2.72(m, 2H), 1.90-2.01(m, 1H), 1.84(s, 6H), 1.71-1.82(m, 1H), 1.34-1.57(m, 2H), 0.94(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(M+H) = 505.0.
실시예 149: (+/-)-3-(4-(1-(2-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-5- 일옥시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00371
중간체 (105) 및 중간체 (96)을 사용하여 실시예 82의 단계 A 및 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(1-(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일옥시)부틸)벤즈아미도)프로판산을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 2.95 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μm 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 478.2.
실시예 150: (+/-)-3-(4-(1-(5- 메틸 -6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일옥시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00372
중간체 (97) 및 중간체 (96)을 사용하여 실시예 82의 단계 A 및 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-) -3-(4-(1-(5-메틸-6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)부틸)벤즈아미도)프로판산을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.27 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μm 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 491.2.
실시예 151: (+/-)-3-(4-(사이클로부틸(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00373
중간체 (98) 및 중간체 (26)을 사용하여 실시예 82의 단계 A 및 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 (+/-)-3-(4-(사이클로부틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 3.46 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μm 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 516.2.
실시예 152: (+/-)-3-(4-((3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )(3,3- 다이메틸사이클로부틸 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00374
단계 A: 에틸 4-((3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )(3,3- 다이메틸사이클로부틸 ) 메틸 ) 벤조에이트
Figure pct00375
다이이소프로필 아조다이카복실레이트(0.310 mL, 0.730 mmol)를 테트라하이드로푸란(2.20 mL) 중 중간체 (26)(120 mg, 0.490 mmol), 중간체 (100)(128 mg, 0.490 mmol) 및 트라이부틸포스핀(0.190 mL, 0.760 mmol)의 용액에 적가하였다. 18 시간 후, 추가 0.5 당량의 다이이소프로필 아조다이카복실레이트 및 트라이부틸포스핀 둘다를 첨가하였다. 추가 3 시간 후, 반응 생성물을 농축하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 1 N 염산으로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조질 물질(1.00 g)을 수득하였다. 조질 물질을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 8% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서 에틸 4-((3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸)벤조에이트(134 mg, 54%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.00(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.57(s, 2H), 5.01(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36(q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67(d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.88(s, 6H), 1.87-1.74(m, 3H), 1.69-1.59(m, 1H), 1.38(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.14(s, 3H), 1.10(s, 3H). MS(M+1): 501.4.
단계 B: 4-((3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )(3,3- 다이메틸사이클로부틸 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00376
에틸 4-((3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸)벤조에이트(135 mg, 0.270 mmol)를 함유하는 플라스크에 무수 테트라하이드로푸란(0.680 mL), 메탄올(0.680 mL), 물(0.680 mL) 및 나트륨 하이드록사이드(55.7 mg, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 8 시간 후, 반응 생성물을 농축하고 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해하였다. 1 N 염산을 첨가하여 pH 3으로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 오일로서 4-((3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸)벤조산(110 mg, 86% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.06(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.41(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58(s, 2H), 5.03(d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.80-2.55(m, 1H), 2.07-1.72(m, 9H), 1.67(dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H), 1.14(s, 3H), 1.10(s, 3H). MS(M+1): 473.5.
단계 C: 에틸 3-(4-((3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )(3,3- 다이메틸사이클로부틸 ) 메틸 ) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00377
테트라하이드로푸란(1.2 mL)을 4-((3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸)벤조산(115 mg, 0.240 mmol), 에틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(74.7 mg, 0.490 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(185 mg, 0.490 mmol)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 이어서, 다이이소프로필에틸아민(0.210 mL, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 1 시간 동안 교반한 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서 에틸 3-(4-((3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트(110 mg, 39% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.87(s, 1H), 7.71(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64(s, 1H), 7.36(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.81(t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 5.00(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.17(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71(q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.57-2.74(m, 3H), 1.87-1.92(m, 7H), 1.80-1.87(m, 1H), 1.72-1.80(m, 1H), 1.59-1.68(m, 1H), 1.21-1.35(m, 3H), 1.13(s, 3H), 1.10(s, 3H). MS(M+1): 572.3.
단계 D: (+/-)-3-(4-((3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )(3,3- 다이메틸사이클로부틸 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
에틸 3-(4-((3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트(100 mg, 0.180 mmol)를 함유하는 플라스크에 물(0.437 mL), 테트라하이드로푸란(0.437 mL) 및 메탄올(0.437 mL)을 첨가하였다. 이어서, 나트륨 하이드록사이드(36.1 mg, 0.880 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 1 N 염산을 사용하여 pH 3으로 급랭하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조질 물질(108 mg)을 수득하였다. 조질 물질을 톨루엔으로 3 회 및 메틸렌 클로라이드로 3 회 공비혼합한 후 진공에서 18 시간 동안 건조시켜 고체로서 (+/-)-3-(4-((3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸)벤즈아미도)프로판산(99.0 mg, 100 %)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.88(s, 1H), 7.71(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65(s, 1H), 7.36(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76(t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.56(s, 2H), 5.01(d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.72(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.74-2.59(m, 3H), 1.88(s, 6H), 1.87-1.68(m, 3H), 1.68-1.58(m, 1H), 1.13(s, 3H), 1.10(s, 3H). MS(M+1): 544.3.
실시예 153: (+/-)-3-(4-(1-(3- 메톡시 -5- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00378
단계 A: 에틸 3-(4-(1-(3- 메톡시 -5- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00379
테트라하이드로푸란(0.450 mL)을 아조다이카복실산 다이피페리딘(34.2 mg, 0.130 mmol), 중간체 (96)(26.0 mg, 0.0900 mmol) 및 중간체 (103)(24.2 mg, 0.0900 mmol)에 첨가하였다. 트라이부틸포스핀(0.035 mL, 0.142 mmol)을 실온에서 적가하였다. 추가 테트라하이드로푸란(0.450 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 1 N 나트륨 하이드록사이드로 2 회, 물로 1 회, 1 N 염산으로 1 회, 및 최종적으로 염수로 1 회 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서 에틸 3-(4-(1-(3-메톡시-5-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(39.5 g, 81%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.86(s, 1H), 7.74(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 7.40(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.35(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.26(d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.16(dd, J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 4.17(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77-3.67(m, 2H), 3.64(s, 3H), 2.70-2.54(m, 2H), 2.08-1.93(m, 1H), 1.91(s, 3H), 1.87-1.72(m, 1H), 1.60-1.36(m, 2H), 1.36-1.18(m, 3H), 0.97(t, J = 7.4 Hz, 3H). MS(M+1): 548.4.
단계 B: (+/-)-3-(4-(1-(3- 메톡시 -5- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
에틸 3-(4-(1-(3-메톡시-5-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트(37.0 mg, 0.0700 mmol)를 함유하는 플라스크에 테트라하이드로푸란(0.170 mL) 및 메탄올(0.170 mL)을 첨가한 후, 1 N 나트륨 하이드록사이드(0.170 mL, 0.170 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 1 N 염산을 사용하여 pH 2로 급랭하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질 물질을 메틸렌 클로라이드로 3 회 공비혼합 한 후 진공에서 18 시간 동안 건조하여 고체로서 (+/-)-3-(4-(1-(3-메톡시-5-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산(26.0 mg, 74%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.87(s, 1H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 7.39(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.41-6.21(m, 2H), 5.17(dd, J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 3.75-3.65(m, 2H), 3.63(s, 3H), 2.66(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.04-1.93(m, 1H), 1.89(s, 3H), 1.86-1.74(m, 1H), 1.62-1.35(m, 2H), 0.96(t, J = 7.4 Hz, 3H). MS(M+1): 520.4.
실시예 154: (+/-)-3-(4-((3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00380
단계 A: 에틸 4-((3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤조에이트
Figure pct00381
메탄올(0.670 mL) 중 불순한 중간체 (104)(72.0 mg, 약 0.214 mmol, 순수) 및 중간체 (6)(61.2 mg, 0.270 mmol)의 용액에 데카보란(19.7 mg, 0.160 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 16 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1.0 M 염산으로 급랭하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체로서 불순한 에틸 4-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤조에이트(30.0 mg, 약 0.050 mmol, 순수)를 수득하였다. MS(M+1): 481.1.
단계 B: 4-((3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-이 미다 졸-1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00382
불순한 에틸 4-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤조에이트(35.0 mg, 0.073 mmol)를 함유하는 플라스크에 테트라하이드로푸란(0.180 mL) 및 메탄올(0.180 mL)을 첨가한 후, 1 N 나트륨 하이드록사이드(0.180 mL, 0.180 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 추가 5 당량의 수성 나트륨 하이드록사이드를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가 5 당량의 수성 나트륨 하이드록사이드를 첨가하고 반응 생성물을 50 ℃로 가열하였다. 2 시간 후, 반응 생성물을 1 N 염산을 사용하여 pH 3으로 급랭하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질 물질을 메틸렌 클로라이드로 3 회 공비혼합한 후 진공에서 18 시간 동안 건조시켜 조질 4-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤조산(24.0 mg)을 수득하였다. MS(M+1): 453.2.
단계 C: 에틸 3-(4-((3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00383
다이메틸포름아미드(0.270 mL)를 조질 4-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤조산(24.0 mg, 약 0.120 mmol, 순수), 에틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(16.3 mg, 0.110 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(40.3 mg, 0.110 mmol)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 이어서, 다이이소프로필에틸아민(0.046 mL, 0.270 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 16 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서 에틸 3-(4-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트(7.00 mg)를 수득하였다. MS(M+1): 552.3.
단계 D: (+/-)-3-(4-((3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
3-(4-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트(7.00 mg, 0.0100 mmol)를 함유하는 플라스크에 물(0.0650 mL), 테트라하이드로푸란(0.0650 mL) 및 메탄올(0.0650 mL)을 첨가하였다. 이어서, 리튬 하이드록사이드 모노옥사이드(27.3 mg, 0.650 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 1 N 염산을 사용하여 pH 3으로 급랭하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 유리-유사 물질의 (+/-)-3-(4-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산(4.5 mg, 70%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.34(m, 1H), 8.16-8.12(m, 1H), 7.86(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84-7.77(m, 2H), 7.58-7.51(m, 2H), 7.39(dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 7.10(dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.48(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.94-2.73(m, 1H), 2.64(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.61-2.49(m, 2H), 2.49-2.33(m, 2H). MS(M+1): 524.3.
실시예 155: 3-(4-((3,3- 다이메틸사이클로부틸 )(2-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5- 일옥시 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1 및
실시예 156: 3-(4-((3,3- 다이메틸사이클로부틸 )(2-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5- 일옥시 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00384
단계 A: 에틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일옥시)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1 및 이성질체 2
Figure pct00385
아조다이카복실산 다이피페리딘(814 mg, 3.19 mmol) 및 중간체(102)(781 mg, 2.34 mmol)를 톨루엔으로 2 회 공비혼합하였다. 이 혼합물에 무수 하이드로테트라푸란(10.6 mL)을 첨가하였다. 이어서, 트라이부틸포스핀(0.840 mL, 3.41 mmol)을 적가하였다. 이어서, 중간체 (105)(490 mg, 2.13 mmol)를 고체로서 일부에 첨가하였다. 18 시간 후, 반응이 완료되지 않았으므로 추가 0.5 당량의 아조다이카복실산 다이피페리딘 및 트라이부틸포스핀을 첨가하였다. 추가 4 시간 후, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하여 고체를 완전히 용해하였다. 혼합물을 1.0 M 나트륨 하이드록사이드, 물, 1.0 M 염산 및 염수로 2 회 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 점도유로 농축하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 에틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일옥시)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트(520 mg, 45% 수율)를 수득하였다.
키랄 SFC로 (+/-)-에틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일옥시)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트를 분할하여 이성질체 1을 수득하였다. 컬럼: 키랄셀 OJ-H. 치수: 21 mm x 25 cm. 이동상: 70/30 CO2/메탄올. 유량: 65.0 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 이성질체 1: 2.05 분, 이성질체 2: 2.71 분. 이성질체 1: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.92(s, 1H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.81(t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.08(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.27-4.02(m, 2H), 3.70(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85-2.66(m, 1H), 2.62(t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.96-1.82(m, 2H), 1.79-1.69(m, 1H), 1.69-1.59(m, 1H), 1.30-1.21(m, 3H), 1.15(s, 3H), 1.11(s, 3H). MS(M+1): 546.4. 이성질체 2: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.72(s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.92(s, 1H), 7.74(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.81(t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.08(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.23-4.03(m, 2H), 3.71(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84-2.67(m, 1H), 2.62(t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.97-1.84(m, 2H), 1.78-1.69(m, 1H), 1.69-1.58(m, 1H), 1.31-1.22(m, 3H), 1.15(s, 3H), 1.11(s, 3H). MS(M+1): 546.4.
단계 B: 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5- 일옥시 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
실시예 152의 단계 D의 조건을 사용하여 에틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일옥시)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1을 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.92(s, 1H), 7.80-7.68(m, 2H), 7.42-7.31(m, 2H), 6.74(t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.08(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.72(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82-2.74(m, 1H), 2.71(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97-1.82(m, 2H), 1.80-1.68(m, 1H), 1.68-1.58(m, 1H), 1.15(s, 3H), 1.11(s, 3H). MS(M+1): 518.2. 키랄 SFC. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 x 250 mm. 이동상: 60/40 CO2/메탄올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 3.80 분.
단계 C: 3-(4-((3,3- 다이메틸사이클로부틸 )(2-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5- 일옥시 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
실시예 152의 단계 D의 조건을 사용하여 에틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일옥시)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 2를 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.92(s, 1H), 7.77-7.67(m, 2H), 7.42-7.32(m, 2H), 6.75(t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.08(d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.72(q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.82-2.73(m, 1H), 2.71(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.96-1.83(m, 2H), 1.80-1.69(m, 1H), 1.69-1.58(m, 1H), 1.15(s, 3H), 1.11(s, 3H). MS(M+1): 518.2. 키랄 SFC. 컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 4.6 x 250 mm. 이동상: 60/40 CO2/메탄올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 없음. 체류 시간: 5.93 분.
실시예 157: 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1 및
실시예 158: 3-(4-((3,3- 다이메틸사이클로부틸 )(2-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00386
단계 A: 에틸 3-(4-((3,3- 다이메틸사이클로부틸 )(2-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-5- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00387
메탄올(10.9 mL) 중 중간체 (101)(1.19 g, 3.60 mmol) 및 중간체 (106)(750 mg, 3.27 mmol)의 용액에 데카보란(240 mg, 1.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1.0 M 염산으로 급랭하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 에틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트(842 mg, 47% 수율)를 수득하였다.
(+/-)-에틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트를 키랄 SFC(컬럼: 키랄팩 IA. 치수: 10 mm x 25 cm. 이동상: 65/35 CO2/메탄올. 유량: 10.0 mL/분. 개질제: 없음)로 분할하여 에틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트 이성질체 1(체류 시간: 3.42 분) 및 에틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 2(체류 시간: 4.55 분)를 수득하였다. 이성질체 1: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 7.97(s, 2H), 7.88(s, 1H), 7.79-7.64(m, 2H), 7.41-7.31(m, 2H), 6.82(t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.22(d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.16(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80-3.64(m, 2H), 2.61(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.58-2.45(m, 1H), 2.05-1.97(m, 1H), 1.75-1.63(m, 2H), 1.63-1.55(m, 1H), 1.26(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13(s, 3H), 1.09(s, 3H). MS(M+1): 545.4. 이성질체 2: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 7.97(s, 2H), 7.88(s, 1H), 7.80-7.67(m, 2H), 7.43-7.30(m, 2H), 6.82(t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.22(d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.16(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77-3.64(m, 2H), 2.63(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58-2.40(m, 1H), 2.05-1.97(m, 1H), 1.76-1.64(m, 2H), 1.64-1.52(m, 1H), 1.26(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13(s, 3H), 1.09(s, 3H). MS(M+1): 545.4.
단계 B: 3-(4-((3,3- 다이메틸사이클로부틸 )(2-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1
실시예 152의 단계 D의 조건을 사용하여 에틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1을 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.53(m, 1H), 8.01(br. s., 2H), 7.89(br. s., 1H), 7.78-7.67(m, 2H), 7.41-7.30(m, 2H), 6.84(s, 1H), 4.22(d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.71(q, J = 4.7 Hz, 2H), 2.70(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.64-2.40(m, 1H), 2.12-1.90(m, 1H), 1.77-1.47(m, 3H), 1.12(s, 3H), 1.08(s, 3H). MS(M+1): 517.3.
단계 C: 3-(4-((3,3- 다이메틸사이클로부틸 )(2-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
실시예 152의 단계 D의 조건을 사용하여 에틸 3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 2를 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.58(m, 1H), 8.00(br. s., 2H), 7.89(br. s., 1H), 7.76-7.65(m, 2H), 7.40-7.29(m, 2H), 6.87(br. s, 1H), 4.22(d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.78-3.66(m, 2H), 2.70(t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.62-2.42(m, 1H), 2.08-1.93(m, 1H), 1.77-1.51(m, 3H), 1.12(s, 3H), 1.08(s, 3H). MS(M+1): 517.3.
실시예 159: 3-(4-(1-(2- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00388
단계 A: 1-( 벤질옥시 )-4- 요오도 -2-메틸벤젠
Figure pct00389
4-요오도-2-메틸페놀(700 mg, 3.0 mmol), 벤질 브로마이드(563 mg, 3.3 mmol), 칼륨 카본에이트(620 mg, 4.5 mmol) 및 아세토니트릴(15 mL)의 혼합물을 상온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 잔사를 물과 에틸아세테이트 사이에 나눴다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 실리카 겔 상에 로딩하였다. 헵탄 중 5% 내지 30%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 표적 생성물(950 mg, 98%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 7.48(d, 1H), 7.38-7.45(m, 5H), 7.33-7.37(m, 1H), 6.66(d, J = 8.54 Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 2.25(s, 3H).
단계 B: 1-(4-( 벤질옥시 )-3- 메틸페닐 )-4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸
Figure pct00390
1-(벤질옥시)-4-요오도-2-메틸벤젠(850 mg, 2.6 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(535 mg, 3.9 mmol), 구리 요오다이드(100 mg, 0.52 mmol), 다이메틸글리신(54 mg, 0.52 mmol), 칼륨 카본에이트(906 mg, 6.6 mmol) 및 DMSO(10 mL)의 혼합물을 120 ℃ 이상의 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 상온으로 냉각하고 5% 수성 암모니아(10 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고 20 분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 실리카 겔 상에 로딩하였다. 헵탄 중 5% 내지 30%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표적 생성물을 수득하고, 이를 방치하여 결정화하여 무색 고체(670 mg, 77%)를 수득하였다. MS(M+1): 333.1.
단계 C: 2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페놀
Figure pct00391
1-(4-(벤질옥시)-3-메틸페닐)-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(670 mg, 2.0 mmol), 활성화된 탄소상 20% 팔라듐 하이드록사이드(50 mg), 에탄올(20 mL) 및 THF(20 mL)의 혼합물을 40 psi의 수소 기체하에 상온에서 3 일 동안 및 50 ℃ 이상에서 1 일 동안 진탕하여, 반응을 완료시켰다. 반응 생성물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 모액을 농축하여 무색 고체로서 표적 생성물(420 mg, 86%)을 수득하였다. MS(M+1): 243.0.
단계 D: 에틸 4-(1-(2- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤조에이트
Figure pct00392
2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페놀(200 mg, 0.83 mmol)을 에틸 4-(1-하이드록시부틸)벤조에이트(중간체 (5) 참조)(19 mg, 0.87 mmol)와 합하고 무수 테트라하이드로푸란(5 mL) 중에 용해하였다. 트라이페닐포스핀(347 mg, 1.3 mmol)을 0 ℃에서 교반하에 첨가한 후 다이아조에틸 아조다이카복실레이트(1.24 mmol, 0.83 mL)의 1.5 M 용액을 첨가하였다. 반응 생성물을 황색 용액으로서 실온에서 교반하였다. 17 시간에서, 반응 생성물을 농축하고 에틸 아세테이트(10 mL) 및 헵탄(5 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과 제거하고 모액을 실리카 겔 상에 로딩하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 크래마토그래피(구배: 헵탄 중 5% 내지 40%의 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 유리로서 표적 생성물(90 mg, 24%)을 수득하였다. MS(M+1): 447.2.
단계 E: 4-(1-(2- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸)벤조산
Figure pct00393
에틸 4-(1-(2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤조에이트(90 mg, 0.2 mmol), 리튬 하이드록사이드 모노옥사이드(24 mg, 1.0 mmol), 메탄올(2 mL), THF(3 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물을 45 ℃ 이상에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물(8 mL) 및 1 M 칼륨 수소 설페이트(2 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트:헵탄(1:1)으로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 백색 고체로서 표적 생성물(84 mg, 99%)을 수득하였다. MS(M+1): 419.2.
단계 F: 에틸 3-(4-(1-(2- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)페녹시)부틸)- 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00394
상온에서 에틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드(46 mg, 0.3 mmol), 4-(1-(2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤조산(84 mg, 0.2 mmol), HOBt 수화물(34 mg, 0.22 mmol), DIPEA(0.133 mL, 0.8 mmol) 및 THF(3 mL)의 혼합물에 EDCI 하이드로클로라이드(62 mg, 0.32 mmol)를 나누어 첨가하고 반응 생성물을 동일한 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 mL) 및 헵탄(3 mL)으로 희석하고 연속하여 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 및 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 실리카 겔 상에 로딩하였다. 헵탄 중 10% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 검으로서 표적 생성물(55 mg, 53%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.01(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.75(d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.45(d, J = 2.68 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.05 Hz, 2H), 7.20(dd, J = 2.68, 8.78 Hz, 1H), 6.81-6.87(m, 1H), 6.61(d, J = 8.78 Hz, 1H), 5.21(dd, J = 5.12, 7.56 Hz, 1H), 4.18(q, J = 7.16 Hz, 2H), 3.73(q, J = 6.02 Hz, 2H), 2.64(t, J = 5.85 Hz, 2H), 2.40(s, 3H), 2.00-2.10(m, 1H), 1.81-1.90(m, 1H), 1.52-1.61(m, 1H), 1.44-1.51(m, 1H), 1.28(t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.98(t, J = 7.44 Hz, 3H). MS(M+1): 518.2.
단계 G: 3-(4-(1-(2- 메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페녹시 )부틸) 벤즈아미도 )-프로판산
Figure pct00395
에틸 에틸 3-(4-(1-(2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)-벤즈아미도)프로판오에이트(55 mg, 0.11 mmol), 리튬 하이드록사이드 모노옥사이드(7.2 mg, 0.3 mmol), 메탄올(2 mL), THF(2 mL) 및 물(0.3 mL)의 혼합물을 22 ℃에서 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물(8 mL) 및 1 M 칼륨 수소 설페이트(0.35 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 농축하여 백색 고체로서 3-(4-(1-(2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)-프로판산(50 mg, 96%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.00(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.73(d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.43(d, J = 2.68 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.18(dd, J = 2.68, 8.78 Hz, 1H), 6.84-6.90(m, 1H), 6.59(d, J = 8.78 Hz, 1H), 5.20(dd, J = 5.12, 7.56 Hz, 1H), 3.71(q, J = 5.94 Hz, 2H), 2.69(t, J = 5.85 Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 1.99-2.09(m, 1H), 1.80-1.89(m, 1H), 1.51-1.61(m, 1H), 1.42-1.50(m, 1H), 0.98(t, J = 7.32 Hz, 3H). MS(M+1): 490.2.
실시예 160: 3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 1
Figure pct00396
키랄 SFC로 실시예 62의 라세믹 3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄셀 AS-H. 치수: 4.6 mm x 250 mm. 이동상: 60/40 CO2/이소프로판올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 0.2% 이소프로필아민. 체류 시간: 5.33 분.
실시예 161: 3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 2
Figure pct00397
키랄 SFC로 실시예 62의 라세믹 3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산을 분할하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼: 키랄셀 AS-H. 치수: 4.6 mm x 250 mm. 이동상: 60/40 CO2/이소프로판올. 유량: 2.5 mL/분. 개질제: 0.2% 이소프로필아민. 체류 시간: 6.25 분.
실시예 162: (+/-)-3-(4-(1-(6-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00398
6-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-아민을 사용하여 실시예 62에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼: 워터스 아틀란티스 d C18 4.6 x 50 mm, 5 μm. 개질제: TFA 0.05%. 구배: 4.0 분간에 걸쳐서 95% H20/5% MeCN 선형 내지 5% H20/95% MeCN, 5% H20/95% MeCN에서 5.0 분까지 보유. 유량: 2.0 mL/분. 체류 시간: 2.38 분. MS(M+1): 484.0.
실시예 163: (+/-)-3-(4-((6-(4- 클로로 -3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )( 사이클로펜틸 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00399
단계 A: (+/-)-에틸 4-((6-(4- 클로로 -3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )( 사이클로펜틸 ) 메틸 ) 벤조에이트
Figure pct00400
중간체 (31) 및 중간체 (108)을 사용하여 실시예 1의 단계 A에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.18(s, 1 H), 7.96-8.00(m, 2 H), 7.62(d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.36-7.40(m, 2 H), 6.85(dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1 H), 4.34(q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.13(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.26(s, 3 H), 2.13-2.22(m, 1 H), 1.87-1.96(m, 1 H), 1.38-1.72(m, 6 H), 1.33-1.38(m, 3 H), 1.22-1.32(m, 2 H). MS(M+1) 439.3.
단계 B: (+/-)-4-((6-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)( 사이클로펜틸)메틸) 벤조산
Figure pct00401
메탄올(1 mL) 및 테트라하이드로푸란(1 mL) 중 (+/-)-에틸 4-((6-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤조에이트(78.6 mg, 0.179 mmol)의 용액에 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드(0.36 mL, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 50 ℃로 10 분 동안 가열하였다. 열을 제거하고 반응 생성물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 생성물을 농축하였다. 잔사를 물에 취하고, 1 N 수성 염산을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고 진공하에 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(68.3 mg, 93%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.19(s, 1 H), 7.92-7.96(m, 2 H), 7.66-7.69(m, 1 H), 7.48(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.42-7.45(m, 1 H), 7.03(dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1 H), 4.18(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.22(s, 3 H), 1.98-2.07(m, 1 H), 1.43-1.74(m, 6 H), 1.23-1.38(m, 2 H). MS(M+1) 411.3.
단계 C: (+/-)-메틸 3-(4-((6-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트
Figure pct00402
(+/-)-4-((6-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤조산을 사용하여 실시예 2의 단계 C에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.18(s, 1 H), 7.66-7.72(m, 2 H), 7.61(d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.49-7.54(m, 1 H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.85(dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1 H), 6.78(t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.09-4.14(m, 1 H), 3.65-3.73(m, 5 H), 2.59-2.65(m, 2 H), 2.25(s, 3 H), 1.86-1.96(m, 1 H), 1.35-1.73(m, 6 H), 1.19-1.32(m, 2 H). MS(M+1) 496.4.
단계 D: (+/-)-3-(4-((6-(4- 클로로 -3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )( 사이클로펜틸 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
(+/-)-메틸 3-(4-((6-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트를 사용하여 실시예 4의 단계 E에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.19(s, 1 H), 7.70-7.75(m, 2 H), 7.66(d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.41-7.49(m, 3 H), 7.05(dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1 H), 4.17(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.58(t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.59(t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.22(s, 3 H), 1.97-2.08(m, 1 H), 1.42-1.75(m, 5 H), 1.23-1.39(m, 3 H). MS(M+1) 482.4.
실시예 164: (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(피리딘-2-일)-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일아미노)부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00403
단계 A: (+/-)-에틸 4-(1-(6-(4-(피리딘-2-일)-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 벤조에이트
Figure pct00404
메탄올(1.8 mL) 중 중간체 (109)(42.3 mg, 0.178 mmol)의 용액에 빙초산(20 μL, 0.4 mmol) 및 중간체 (5)(43.0 mg, 0.195 mmol)를 첨가하였다. 최종적으로, 데카보란(13 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 65 시간 동안 교반시켰다. 반응 생성물을 농축하였다. 조질 잔사를 에틸 아세테이트 중에 취하고, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트로 3 회 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(10 내지 70% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 에틸 4-(1-(6-(4-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤조에이트(19.6 mg, 25%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.82(s, 1 H), 8.56(dd, J = 4.9, 1.0 Hz, 1 H), 8.16(s, 1 H), 8.00(d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.61-7.72(m, 3 H), 7.50(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39(d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.10(ddd, J = 7.5, 5.0, 1.0 Hz, 1 H), 6.88(dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1 H), 4.34(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.23(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 1.71-1.90(m, 2 H), 1.31-1.54(m, 5 H), 0.94(t, J = 7.3 Hz, 3 H). MS(M+1) 442.4.
단계 B: (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤 즈아미도 )프로판산
(+/-)-에틸 4-(1-(6-(4-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 163의 단계 B 내지 D에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼: 워터스 아틀란티스 d C18 4.6 x 50 mm, 5 μm. 개질제: TFA 0.05%. 구배: 4.0 분간에 걸쳐서 95% H20/5% MeCN 선형 내지 5% H20/95% MeCN, 5% H20/95% MeCN에서 5.0 분까지 보유. 유량: 2.0 mL/분. 체류 시간: 2.20 분. MS(M+1): 485.0.
실시예 165: (+/-)-3-(N- 메틸 -4-(1-(6-(4- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00405
단계 A: (+/-)-에틸 4-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤조에이트
Figure pct00406
중간체 (5)를 사용하여 실시예 62의 단계 A에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.59(s, 1 H), 7.98-8.03(m, 2 H), 7.90(s, 1 H), 7.65-7.71(m, 2 H), 7.51-7.56(m, 2 H), 7.32-7.43(m, 4 H), 7.20-7.25(m, 1 H), 6.90(dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1 H), 4.31-4.41(m, 3 H), 1.73-1.90(m, 2 H), 1.32-1.51(m, 5 H), 0.92-0.98(m, 3 H). MS(M+1) 441.4.
단계 B: (+/-)-t-부틸 3-(N- 메틸 -4-(1-(6-(4- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일아미노)부틸) 벤즈아미도 ) 프로판오에이트
Figure pct00407
에틸 4-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤조에이트 및 t-부틸 3-(메틸아미노)프로판오에이트를 사용하여 실시예 2의 단계 B 및 C에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(M+1) 554.5.
단계 C: (+/-)-3-(N- 메틸 -4-(1-(6-(4- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산
(+/-)-t-부틸 3-(N-메틸-4-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판오에이트를 사용하여 실시예 1의 단계 C에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼: 워터스 아틀란티스 d C18 4.6 x 50 mm, 5 μm. 개질제: TFA 0.05%. 구배: 4.0 분간에 걸쳐서 95% H20/5% MeCN 선형 내지 5% H20/95% MeCN, 5% H20/95% MeCN에서 5.0 분까지 보유. 유량: 2.0 mL/분. 체류 시간: 3.27 분. MS(M+1): 498.1.
실시예 166: 3-(4-(1-(6-(4-에틸-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )부틸) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1 및
실시예 167: 3-(4-(1-(6-(4-에틸-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤 즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00408
중간체 (110)을 사용하여 실시예 62에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 라세믹 3-(4-(1-(6-(4-에틸-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 7.95(s, 1 H), 7.72-7.76(m, 2 H), 7.61(d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.40-7.47(m, 3 H), 7.08(dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1 H), 4.41(t, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.58(t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.60(t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.44(q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.20(s, 3 H), 1.67-1.92(m, 2 H), 1.31-1.56(m, 2 H), 1.18(t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.95(t, J = 7.4 Hz, 3 H). MS(M+1) 450.4.
라세믹 3-(4-(1-(6-(4-에틸-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산을 키랄 SFC로 분할하여 2개의 단일 거울상이성질체를 수득하였다. 키랄 SFC: 키랄셀 OJ-H, 10 x 250 mm; 이동상 65:35 CO2/메탄올, 10 mL/분, 체류 시간: 3.03 분(이성질체 1), 5.47 분(이성질체 2).
실시예 168: (R)-3-(6-((1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 )-3- 메틸부틸 )아미노) 니코틴아미도 )프로판산
Figure pct00409
테트라하이드로푸란(2.00 mL) 및 메탄올(2.00 mL) 중 중간체 (118)(218 mg, 0.400 mmol)의 용액에 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드(2.00 mL, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후, 용액을 감압하에 농축하여 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하였다. 혼합물의 pH가 4가 될 때까지 1 N 수성 염산을 첨가하였다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 클로라이드(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 (R)-3-(6-((1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-메틸부틸)아미노)니코틴아미도)프로판산을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 9.25-9.15(m, 1 H), 8.25(s, 1 H), 8.18(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.78-7.68(m, 2 H), 7.11(s, 2 H), 6.46(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.48-4.39(m, 1 H), 3.85-3.65(m, 2 H), 2.64(t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.10(s, 1 H), 2.00(s, 6 H), 1.96-1.86(m, 1 H), 1.81-1.70(m, 1 H), 1.70-1.59(m, 1 H), 1.02(d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.96(d, J = 6.4 Hz, 3 H). MS(M+1): 518.7.
실시예 169: (S)-3-(6-((1-(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 )-3- 메틸부틸 )아미노) 니코틴아미도 )프로판산
Figure pct00410
중간체 (119)를 사용하여 실시예 168에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 9.25-9.15(m, 1 H), 8.25(s, 1 H), 8.18(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.78-7.68(m, 2 H), 7.11(s, 2 H), 6.46(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.48-4.39(m, 1 H), 3.85-3.65(m, 2 H), 2.64(t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.10(s, 1 H), 2.00(s, 6 H), 1.96-1.86(m, 1 H), 1.81-1.70(m, 1 H), 1.70-1.59(m, 1 H), 1.02(d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.96(d, J = 6.4 Hz, 3 H). MS(M+1): 518.7.
실시예 170: (3-(6-((사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 ) 메틸 )아미노) 니코틴아미도 )프로판산, 이성질체 1
Figure pct00411
단계 A: (+/-)-N-(사이클로펜틸(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일) 페닐 ) 메틸 )-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드
Figure pct00412
사이클로펜틸마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터 중 2 M, 3.46 mL, 6.92 mmol) 및 다이메틸아연(톨루엔 중 2 M, 3.89 mL, 7.78 mmol)을 15 분 동안 교반시켰다. 이어서, 이 용액을 -78 ℃에서 테트라하이드로푸란(34.6 mL) 중 중간체 (1003)(1.28 g, 3.46 mmol)의 용액에 적가하였다. 5 시간 후, 15 분 동안 혼합시킨 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터 중 2 M, 0.86 mL, 1.72 mmol) 및 다이메틸아연(톨루엔 중 2 M, 0.95 mL, 1.90 mmol)의 추가 부분을 -78 ℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 1 시간 후, 용액을 -78 ℃에서 포화 수성 암모늄 클로라이드(10 mL)를 첨가하여 급랭하였다. 생성된 슬러리를 실온으로 가온하였다. 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(120 mL)로 희석하고 침전된 고체를 물에 충분히 용해하였다. 이어서, 이 용액을 에틸 아세테이트(3 x 120 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 (+/-)-N-(사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.94(s, 1 H), 7.75(s, 1 H), 7.09(s, 2 H), 4.03(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.41-2.27(m, 1 H), 2.02(s, 6 H), 1.99-1.87(m, 1 H), 1.72-1.35(m, 7 H), 1.23(s, 9 H), 1.16-1.04(m, 1 H). MS(M+1): 442.5.
단계 B: (+/-)-사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드
Figure pct00413
메탄올(13.4 mL) 중 (+/-)-N-(사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.184 g, 2.680 mmol)의 용액에 수소 클로라이드(다이옥산 중 4 M, 3.35 mL, 13.4 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 감압하에 농축하여 (+/-)-사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 8.33(s, 1 H), 8.07(s, 1 H), 7.31(s, 2 H), 4.05(d, J = 10.6 Hz, 1 H), 2.35-2.51(m, 1 H), 2.10-1.98(m, 7 H), 1.89-1.39(m, 6 H), 1.20-1.14(m, 1 H).
단계 C: 메틸 (+/-)-6-((사이클로펜틸(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 ) 메틸 )아미노) 니코틴에이트
Figure pct00414
N,N-다이메틸포름아미드(5.36 mL) 중 (+/-)-사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(1.002 g, 2.680 mmol) 및 칼륨 카본에이트(1.51 g, 10.7 mmol)의 혼합물에 메틸 6-플루오로니코틴에이트(472 mg, 2.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 85 ℃에서 가열하였다. 15 시간 후, 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 메틸(+/-)-6-((사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸)아미노)니코틴에이트를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.67(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.99(dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.75(s, 1 H), 7.12(s, 2 H), 6.28(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.43-4.33(m, 1 H), 3.87(s, 3 H), 2.36-2.23(m, 1 H), 2.04-1.97(m, 7 H), 1.77-1.41(m, 6 H), 1.37-1.28(m, 1 H). MS(M+1): 473.2.
단계 D: (+/-)-6-((사이클로펜틸(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일) 페닐 ) 메틸 )아미노)니코틴산
Figure pct00415
테트라하이드로푸란(7.97 mL) 및 메탄올(7.97 mL) 중 메틸(+/-)-6-((사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸)아미노)니코틴에이트(753 mg, 1.59 mmol)의 용액에 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드(7.97 mL, 7.97 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 후, 용액을 감압하에 농축하여 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하였다. 혼합물의 pH가 4가 될 때까지 1 N 수성 염산을 첨가하였다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 클로라이드(30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 (+/-)-6-((사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸)아미노)니코틴산을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.68(s, 1 H), 8.14(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.94(s, 1 H), 7.75(s, 1 H), 7.15(s, 2 H), 6.39(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.28-4.18(m, 1 H), 2.44-2.31(m, 1 H), 2.12-2.05(m, 1 H), 2.01(s, 6 H), 1.78-1.40(m, 6 H), 1.36-1.28(m, 1 H). MS(M+1): 459.5.
단계 E: 에틸 3-(6-((사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H- 피라졸 -1-일) 페닐)메틸) 아미노) 니코틴아미도 ) 프로판오에이트 , 이성질체 1 및 에틸 3-(6-((사이클로펜틸(3,5- 다이메틸 -4-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 페닐 ) 메틸 )아미노) 니코틴아미도 ) 프로판오에이트 , 이성질체 2
Figure pct00416
다이클로로메탄(15.9 mL) 중 (+/-)-6-((사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸)아미노)니코틴산(731 mg, 1.59 mmol), β-알라닌 에틸 에스터 하이드로클로라이드(516 mg, 3.19 mmol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(336 mg, 2.39 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(0.782 mL, 5.58 mmol)을 첨가한 후 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(465 mg, 2.39 mmol)를 첨가하였다. 70 시간 후, 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석하고 물(3 x 50 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제한 후 키랄 SFC(셀룰로스-2 컬럼, 21 mm x 250 mm, 35% 메탄올/탄소 다이옥사이드 용리액)로 정제하여 에틸 3-(6-((사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸)아미노)니코틴아미도)프로판오에이트, 이성질체 1(SFC 체류 시간: 2.71 분) 및 에틸 3-(6-((사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸)아미노)니코틴아미도)프로판오에이트, 이성질체 2(SFC 체류 시간: 3.43 분)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.45(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.91(s, 1 H), 7.81-7.72(m, 2 H), 7.09(s, 2 H), 6.84(t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.41-6.27(m, 1 H), 6.26(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.33(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.14(q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.65(q, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.59(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.33-2.19(m, 1 H), 1.98(s, 6 H), 1.96-1.85(m, 1 H), 1.74-1.37(m, 6 H), 1.34-1.21(m, 4 H). MS(M+1): 558.5.
단계 F: 3-(6-((사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 페닐 ) 메틸 )아미노) 니코틴아미도 )프로판산, 이성질체 1( 실시예 170)
Figure pct00417
테트라하이드로푸란(2.29 mL) 및 메탄올(2.28 mL) 중 에틸 3-(6-((사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸)아미노)니코틴아미도)프로판오에이트, 이성질체 1(255 mg, 0.457 mmol)의 용액에 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드(2.28 mL, 2.28 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후, 용액을 감압하에 농축하여 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하였다. 혼합물의 pH가 3이 될 때까지 1 N 수성 염산을 첨가하였다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 클로라이드(15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 3-(6-((사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸)아미노)니코틴아미도)프로판산, 이성질체 1을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 9.54-9.42(m, 1 H), 8.58-8.48(m, 1 H), 8.22(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.82-7.72(m, 2 H), 7.12(s, 2 H), 6.54(d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.20-4.08(m, 1 H), 3.81-3.64(m, 2 H), 2.67(t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.44-2.33(m, 1 H), 2.18-2.06(m, 1 H), 2.01(s, 6 H), 1.75-1.36(m, 6 H), 1.33-1.19(m, 1 H). MS(M+1): 530.4.
실시예 171: 3-(6-((사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 페닐 ) 메틸 )아미노) 니코틴아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00418
에틸 3-(6-((사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸)아미노)니코틴아미도)프로판오에이트, 이성질체 2를 사용하여 실시예 170 의 단계 F에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 9.54-9.42(m, 1 H), 8.58-8.48(m, 1 H), 8.22(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.82-7.72(m, 2 H), 7.12(s, 2 H), 6.54(d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.20-4.08(m, 1 H), 3.81-3.64(m, 2 H), 2.67(t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.44-2.33(m, 1 H), 2.18-2.06(m, 1 H), 2.01(s, 6 H), 1.75-1.36(m, 6 H), 1.33-1.19(m, 1 H). MS(M+1): 530.4.
실시예 172: N-{4-[4,4,4- 트라이플루오로 -1-({6-[4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아미노)부틸] 벤조일 }-β-알라닌, 이성질체 1 및
실시예 173: N-{4-[4,4,4- 트라이플루오로 -1-({6-[4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아미노)부틸] 벤조일 }-β-알라닌, 이성질체 2
Figure pct00419
단계 A: (+/-)-에틸 4-(4,4,4- 트라이플루오로 -1- 하이드록시부틸 ) 벤조에이트
Figure pct00420
-40 ℃에서 테트라하이드로푸란(12 mL) 중 에틸 4-요오도벤조에이트(1.21 mL, 7.24 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(6.13 mL, 7.97 mmol, 테트라하이드로푸란 중 1.3 M)를 적가하였다. 혼합물을 약 1 시간 동안 교반하고 4,4,4-트라이플루오로부타날(0.761 mL, 0.724 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -40 ℃에서 15 분 동안 교반하고 상온으로 12 시간에 걸쳐서 천천히 가온하였다. 반응 생성물을 수성 1.0 M 염산으로 급랭하고 수층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 알코올을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 에틸 4-(4,4,4- 트라이플루오로부탄오일 ) 벤조에이트
Figure pct00421
다이클로로메탄(28 mL) 중 (+/-)-에틸 4-(4,4,4-트라이플루오로-1-하이드록시부틸)벤조에이트(2.10 g, 7.60 mmol), 다이메틸 설폭사이드(22 mL) 및 트라이에틸아민(5.29 mL, 38.0 mmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 삼산화 황 피리딘 착체(3.63 g, 22.8 mmol)를 나누어 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 상온으로 12 시간에 걸쳐서 천천히 온도를 올렸다. 반응 생성물을 물로 급랭하고 다이에틸 에터로 희석하였다. 수층을 다이에틸 에터로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 고체로서 조질 생성물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: (+/-)-에틸 4-[4,4,4- 트라이플루오로 -1-({6-[4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]피리딘-3-일}아미노)부틸] 벤조에이트
Figure pct00422
메탄올(2.2 mL) 중 조질 에틸 4-(4,4,4-트라이플루오로부탄오일)벤조에이트(0.060 g, 0.22 mmol) 및 6-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-아민(0.050 g, 0.22 mmol)의 용액에 데카보란(8.0 mg, 0.066 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1.0 M 염산으로 급랭하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 ISCO MPLC(SiO2, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 오일로서 생성물(47 g, 42%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.63(s, 1H), 8.06(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80(s, 1H), 7.75(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38-7.45(m, 2H), 6.96(dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.50(t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.37(q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.07-2.32(m, 4H), 1.39(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(M+1): 487.3.
단계 D: (+/-)-4-[4,4,4- 트라이플루오로 -1-({6-[4-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아미노)부틸]벤조산
Figure pct00423
메탄올(0.19 mL) 및 테트라하이드로푸란(0.095 mL) 중 (+/-)-에틸 4-[4,4,4-트라이플루오로-1-({6-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아미노)부틸]벤조에이트(46 mg, 0.095 mmol)의 혼합물을 수성 리튬 하이드록사이드(0.095 mL, 0.19 mmol, 2.0 M)로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축한 후, 물로 희석하고 수성 1.0 M 염산을 사용하여 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 2 회 농축하고, 조질 잔사를 추가 변형을 위해 직접 사용하였다.
단계 E: (+/-)-에틸 N-{4-[4,4,4- 트라이플루오로 -1-({6-[4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]피리딘-3-일}아미노)부틸] 벤조일 }-β- 알라닌에이트
Figure pct00424
다이클로로메탄(0.96 mL) 중 에틸 3-아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드(23 mg, 0.19 mmol), (+/-)-4-[4,4,4-트라이플루오로-1-({6-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아미노)부틸]벤조산(44 mg, 0.096 mmol), 하이드록시벤조트라이아졸 수화물(15 mg, 0.096 mmol) 및 트라이에틸아민(55 μL, 0.39 mmol)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(21 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 생성물을 물로 희석하고 유기층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 2 회 추출하고 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 F: (+) 및 (-)-N-{4-[4,4,4- 트라이플루오로 -1-({6-[4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]피리딘-3-일}아미노)부틸] 벤조일 }-β-알라닌
조질(+/-)-에틸 N-{4-[4,4,4-트라이플루오로-1-({6-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아미노)부틸]벤조일}-β-알라닌에이트(52 mg, 0.093 mmol)의 혼합물을 메탄올(0.20 mL) 및 테트라하이드로푸란(0.10 mL) 중에 용해하고 수성 리튬 하이드록사이드(0.093 mL, 0.19 mmol, 2.0 M)로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여 고체를 물(0.50 mL) 중에 용해하고 pH가 약 6에 도달할 때까지 수성 1.0 M 염산으로 처리하여, 백색 점착성 고체로서 라세믹 N-{4-[4,4,4-트라이플루오로-1-({6-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아미노)부틸]벤조일}-β-알라닌의 침전물을 수득하였다. 2개의 거울상이성질체 생성물을 키랄 SFC 컬럼: 키랄팩 AD-H으로 분리하였다. 치수: 21 x 250 mm. 이동상: 70/30 CO2/메탄올(피크 1, 0.30 g, 22% 및 피크 2, 0.30 g, 22%). 유량: 65 mL/분. 개질제: 없음. 분석적인 SFC: 키랄팩 AD-H, 4.6 mm x 25 cm; SFC 이동상 70:30 CO2/메탄올, 2.5 mL/분, 분석적인 체류 시간: 2.97 분(이성질체 1) 및 5.15 분(이성질체 2). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.64(s, 1H), 7.73-7.84(m, 4H), 7.70(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.43(m, 2H), 6.98(br. dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.73-6.86(m, 1H), 4.48(br. t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.73(br. q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.72(br. t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.06-2.34(m, 4H). MS(M+1): 530.3.
실시예 174: N-{4-[{[6-(4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]아미노}(3,3- 다이메틸사이클로부틸 ) 메틸 ] 벤조일 }-β-알라닌, 이성질체 1 및
실시예 175: N-{4-[{[6-(4- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일]아미노}(3,3- 다이메틸사이클로부틸 ) 메틸 ] 벤조일 }-β-알라닌, 이성질체 2
Figure pct00425
단계 A: 2-(4- 요오도 -1H- 피라졸 -1-일)-5- 니트로피리딘
Figure pct00426
N,N-다이메틸포름아미드(11.8 mL) 중 4-요오도-1H-피라졸(4.59 g, 23.7 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(3.75 g, 23.7 mmol)의 혼합물을 칼륨 카본에이트(3.76 g, 27.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80 ℃로 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 과량의 물로 희석하여 여과로 수집된 고체의 침전물을 수득하였다. 진공에서 추가 건조하여 황색 고체로서 생성물(7.5 g, 100%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.27(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.62(dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 8.12(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80(s, 1H).
단계 B: 2-(4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-5-니트로피리딘
Figure pct00427
플라스크를 2-(4-요오도-1H-피라졸-1-일)-5-니트로피리딘(0.600 g, 1.90 mmol), 사이클로프로필보론산(652 mg, 7.59 mmol), 팔라듐 아세테이트(43 mg, 0.19 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(112 mg, 0.380 mmol) 및 트라이칼륨 포스페이트(1.41 g, 6.64 mmol)의 혼합물로 충전한 후 마이크로 환류 응축기를 장착하고 무수 질소로 퍼징하였다. 신선하게 탈기된 톨루엔(10 mL)을 첨가한 후 탈기된 물(0.4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 ISCO MPLC(SiO2, 헵탄 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 고체로서 생성물(0.12 g, 28%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.24(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.56(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.08(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 1.79(tt, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H), 0.97(ddd, J = 8.2, 6.1, 4.3 Hz, 2H), 0.64(dt, J = 6.3, 4.7 Hz, 2H).
단계 C: 6-(4- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-아민
Figure pct00428
에틸 아세테이트(250 mL) 중 2-(4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-5-니트로피리딘(2.91 g, 12.7 mmol)의 용액을 10% Pd(OH)2/C 카트리지가 장착된 H-큐브 반응기(50 ℃, 50 bar, 1 mL/분)를 통해 통과시켰다. 용액을 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 ISCO MPLC(SiO2, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 고체로서 생성물(964 mg, 38%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.12(s, 1H), 7.85(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.12(dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 3.70(br. s., 2H), 1.75(tt, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 0.88(ddd, J = 8.4, 6.3, 4.5 Hz, 1H), 0.59(dt, J = 5.7, 4.5 Hz, 2H).
단계 D: (+/-)-에틸 N-{4-[{[6-(4- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일]아미노}(3,3- 다이메틸사이클로부틸 ) 메틸 ] 벤조일 }-β- 알라닌에이트
Figure pct00429
메탄올(10.9 mL) 중 중간체 (101)(964 mg, 4.81 mmol) 및 6-(4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민(1.60 g, 4.81 mmol)의 용액에 데카보란(235 mg, 1.93 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 추가 분취량의 카보란(235 mg, 1.93 mmol)을 첨가하고 혼합물을 추가 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후 12 시간 동안 상온에서 수성 1.0 M 염산으로 처리하였다. 조질 생성물을 진공에서 농축하고 추가 변환을 위해 직접 사용하였다.
단계 E: (+) 및 (-)-N-{4-[{[6-(4- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일]아미노}(3,3- 다이메틸사이클로부틸 ) 메틸 ] 벤조일 }-β-알라닌
조질(+/-)-에틸 N-{4-[{[6-(4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]아미노}(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸]벤조일}-β-알라닌에이트(2.48 g, 4.91 mmol)의 혼합물을 메탄올(4.8 mL) 및 테트라하이드로푸란(2.4 mL) 중에 용해하고 수성 2.0 M 리튬 하이드록사이드(4.8 mL, 9.6 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축한 후, 물로 희석하고 수성 1.0 M 염산을 사용하여 산성화하였다. 황색 침전물을 형성하고 여과로 수집하였다. 2개의 거울상이성질체 생성물을 키랄 SFC 컬럼: 키랄팩 AD-H로 분리하였다. 치수: 21 x 250 mm. 이동상: 50/50 CO2/메탄올, (피크 1, 638 mg, 27% 및 피크 2, 682 g, 29%). 유량: 65 mL/분. 개질제: 없음. 분석적인 SFC: 키랄팩 AD-H, 4.6 mm x 25 cm; SFC 이동상 50:50 CO2/메탄올, 2.5 mL/분, 분석적인 체류 시간: 3.90 분(이성질체 2) 및 9.30 분(이성질체 1). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.01(s, 1H), 7.70(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84(dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.14(d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.56-3.67(m, 2H), 2.40-2.47(m, 2H), 1.96(ddd, J = 11.2, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 1.60-1.74(m, 3H), 1.54(ddd, J = 11.9, 8.4, 3.7 Hz, 1H), 1.28-1.34(m, 1H), 1.09(s, 3H), 1.07(s, 3H), 0.81-0.86(m, 2H), 0.50-0.56(m, 2H) MS(M+1): 488.4.
실시예 176: (+/-)-N-[4-(1-{[6-(4- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일]아미노}부틸) 벤조일 ]-β-알라닌
Figure pct00430
단계 A: (+/-)-에틸 4-(1-{[6-(4- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일]아미노}부틸) 벤조에이트
Figure pct00431
메탄올(1.3 mL) 중 에틸 4-부티릴벤조에이트(121 mg, 0.549 mmol) 및 6-(4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민(0.110 g, 0.549 mmol)의 용액에 데카보란(27 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1.0 M 염산으로 급랭하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 ISCO MPLC(SiO2, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 오일로서 생성물(26 mg, 12%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.05(s, 1H), 8.01(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67(br. s., 1H), 7.62(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.40(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.37(q, J = 7.2 Hz, 3H), 1.76-1.90(m, 2H), 1.72(tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.41-1.52(m, 2H), 1.38(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96(t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.86(ddd, J = 8.2, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 0.56(dt, J = 5.9, 4.1 Hz, 2H).
단계 B: (+/-)-4-(1-{[6-(4- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일]아미노}부틸)벤조산
Figure pct00432
(+/-)-에틸 4-(1-{[6-(4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]아미노}부틸)벤조에이트(26 mg, 0.064 mmol)의 혼합물을 메탄올(0.13 mL) 및 테트라하이드로푸란(0.070 mL) 중에 용해하고 수성 2.0 M 리튬 하이드록사이드(64 μL, 0.13 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하고 잔사를 수성 1.0 M 염산을 사용하여 산성화하였다. 조질 생성물을 진공에서 2 회 농축하고 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: (+/-)-에틸 N-[4-(1-{[6-(4- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일]아미노}부틸) 벤조일 ]-β- 알라닌에이트
Figure pct00433
다이클로로메탄(1.3 mL) 중 에틸 3-아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드(31 mg, 0.27 mmol), (+/-)-4-(1-{[6-(4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]아미노}부틸)벤조산(0.050 g, 0.13 mmol), 하이드록시벤조트라이아졸 수화물(0.020 g, 0.13 mmol) 및 트라이에틸아민(76 μL, 0.55 mmol)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(38.9 g, 201 mmol)(28 mg, 0.15 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 생성물을 물로 희석하고 유기층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 2 회 추출하고 합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D: (+/-)-N-[4-(1-{[6-(4- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일]아미노}부틸) 벤조일 ]-β-알라닌
조질(+/-)-에틸 N-[4-(1-{[6-(4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]아미노}부틸)벤조일]-β-알라닌에이트(63 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 메탄올(0.26 mL) 및 테트라하이드로푸란(0.13 mL) 중에 용해하고 수성 2.0 M 리튬 하이드록사이드(0.13 mL, 0.26 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 수성 1.0 M 염산을 사용하여 산성화하고 진공에서 2 회 농축하였다. 아세토니트릴 중 물의 구배(0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제)로 용리하는 워터스 선파이어 C18 19 x 100 mm, 0.005 mm 컬럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 생성물을 수득하였다. 분석적인 LCMS: 체류 시간: 2.94 분(아틀란티스 C18 4.6 x 50 mm, 5 μM 컬럼; 4.0 분에 걸쳐서 95% 물/아세토니트릴 선형 구배 내지 5% 물/아세토니트릴, 5% 물/아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유; 0.05% 트라이플루오로아세트산 개질제; 유량 2.0 mL/분); MS(M+1): 448.2.
실시예 177: (+/-)-3-(4-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)((6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)아미노) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00434
출발 물질로서 중간체 (121)을 사용하여 실시예 2(단계 B, C 및 D)에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 시트르산(10%, 수성)을 사용하여 pH 약 3으로 산성화한 후 형성된 고체를 여과하여 백색 고체로서 (+/-)-3-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산(98.8 mg, 77.9%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13(br. s., 1 H) 1.22-1.47(m, 2 H) 1.84-1.94(m, 2 H) 2.43-2.48(m, 2 H) 3.14-3.23(m, 1 H) 3.23-3.30(m, 1 H) 3.38-3.47(m, 2 H) 3.75-3.84(m, 1 H) 3.87-3.95(m, 1 H) 4.32(t, J = 7.83 Hz, 1 H) 6.80(d, J = 8.02 Hz, 1 H) 7.12(dd, J = 8.80, 2.74 Hz, 1 H) 7.45(d, J = 8.22 Hz, 2 H) 7.57(d, J = 8.80 Hz, 1 H) 7.73-7.80(m, 3 H) 8.09(s, 1 H) 8.42(t, J = 5.28 Hz, 1 H) 8.84(s, 1 H) 12.18(s, 1 H); MS(M+1): 518.4.
실시예 178: (+/-)-3-(4-(2,2- 다이메틸 -1-((6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00435
20 드람 바이알을 메틸 (+/-)-3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판오에이트(92 mg, 0.18 mmol), THF(1.8 mL) 및 MeOH(1.8 mL)로 충전하였다. 1 M 수성 NaOH(0.9 mL)를 일부에 첨가한 후 생성된 혼합물 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 물(5 mL)을 바이알에 첨가하였다. 자기 교반하에, pH 약 3에 도달하도록 시트르산 용액(10%, 수성)을 적가하였다. 형성된 고체를 부흐너 깔때기를 사용하여 회수하고, 물로 세척하고 고진공하에 건조하여 백색 고체로서 (+/-)-3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판산(76.9 mg, 86.0%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98(s, 9 H) 2.44-2.48(m, 2 H) 3.38-3.47(m, 2 H) 4.33(d, J = 8.22 Hz, 1 H) 6.54(d, J = 8.41 Hz, 1 H) 7.17(dd, J = 8.90, 2.84 Hz, 1 H) 7.44(d, J = 8.22 Hz, 2 H) 7.55(d, J = 9.00 Hz, 1 H) 7.74(d, J = 8.41 Hz, 2 H) 7.84(d, J = 2.54 Hz, 1 H) 8.08(s, 1 H) 8.44(t, J = 5.28 Hz, 1 H) 8.84(s, 1 H) 12.18(br. s., 1 H); MS(M+1): 490.4.
실시예 179: 3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1 및
실시예 180: 3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00436
분취용 SFC(컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 21 mm x 250 cm. 이동상: 65/35 CO2/2-프로판올. 유량: 65 mL/분. 개질제: 없음)를 사용하여 중간체 (123)을 분할하여 에틸 3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1(체류 시간: 2.87 분) 및 에틸 3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 2(체류 시간: 5.10 분)를 수득하였다. 이어서, 실시예 178에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 에틸 3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1 및 2를 각각 비누화하여 연황색 고체로서 3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 1 및 3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 2를 각각 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98(s, 9 H) 2.44-2.48(m, 2 H) 3.38-3.46(m, 2 H) 4.33(d, J = 8.19 Hz, 1 H) 6.54(d, J = 8.19 Hz, 1 H) 7.17(dd, J = 8.97, 2.73 Hz, 1 H) 7.44(d, J = 8.39 Hz, 2 H) 7.55(d, J = 8.78 Hz, 1 H) 7.74(d, J = 8.39 Hz, 2 H) 7.84(d, J = 2.73 Hz, 1 H) 8.08-8.09(m, 1 H) 8.44(t, J = 5.46 Hz, 1 H) 8.82-8.85(m, 1 H) 12.20(br. s., 1 H); MS(M+1): 490.4.
실시예 181: (+/-)-3-(4-(2,2- 다이메틸 -1-((6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00437
환저 플라스크를 중간체 (124)(33 mg, 64 μmol), 에탄올(1 mL) 및 THF(1 mL)로 충전하였다. 이어서, 1 M 수성 NaOH(0.2 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 물을 첨가하여 좋은 용액을 수득하였다. HCl(1 N 수성)을 사용하여 수용액을 산성화시켜 침전물이 pH 약 4.5에 도달하도록 하였다. 형성된 고체를 부흐너 깔때기를 거쳐서 회수하고 과량의 물로 세척하였다. 고체를 고진공하에 밤새 건조하여 백색 고체로서 (+/-)-3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판산(25.7 mg, 82%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98(s, 9 H) 2.44-2.48(m, 2 H) 3.38-3.46(m, 2 H) 4.33(d, J = 8.19 Hz, 1 H) 6.55(d, J = 8.39 Hz, 1 H) 7.11(dd, J = 8.88, 2.83 Hz, 1 H) 7.40-7.47(m, 3 H) 7.74(d, J = 8.39 Hz, 2 H) 7.89(d, J = 2.73 Hz, 1 H) 8.24-8.29(m, 1 H) 8.37(s, 1 H) 8.44(t, J = 5.46 Hz, 1 H) 12.19(br. s., 1 H); MS(M+1): 490.4.
실시예 182: 3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1 및
실시예 183: 3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필) 벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00438
분취용 SFC(컬럼: 키랄팩 AD-H. 치수: 21 mm x 250 cm. 이동상: 55/45 CO2/에탄올. 유량: 65 mL/분. 개질제: 0.2% 이소프로필아민)를 사용하여 중간체 (124)를 분할하여 에틸 3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1(체류 시간: 4.77 분) 및 에틸 3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 2(체류 시간: 6.45 분)를 수득하였다. 이어서, 실시예 181에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 에틸 3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1 및 에틸 3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 2를 각각 비누화하여 백색 고체로서 3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 1 및 3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 2를 각각 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98(s, 9 H) 2.44-2.48(m, 2 H) 3.38-3.46(m, 2 H) 4.33(d, J = 8.19 Hz, 1 H) 6.55(d, J = 8.39 Hz, 1 H) 7.11(dd, J = 8.88, 2.83 Hz, 1 H) 7.40-7.47(m, 3 H) 7.74(d, J = 8.39 Hz, 2 H) 7.89(d, J = 2.73 Hz, 1 H) 8.24-8.29(m, 1 H) 8.37(s, 1 H) 8.44(t, J = 5.46 Hz, 1 H) 12.19(br. s., 1 H); MS(M+1): 490.4.
실시예 184: (+/-)-3-(4-{1-[3,5- 다이플루오로 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 피라졸 -1-일)- 페녹시 ]-부틸}- 벤조일아미노 )-프로피온산
Figure pct00439
단계 A: 다이 -t-부틸 1-(2,6- 다이플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 하이드라진 -1,2- 다이카복실레이트
Figure pct00440
오븐 건조되고 N2-퍼징된 환저 플라스크에서, 4-브로모-3,5-다이플루오로아니솔(500 mg, 2.24 mmol)을 무수 THF(11 mL) 중에 용해하고 -78 ℃로 냉각하였다. nBuLi(0.96 mL, THF 중 2.44 M, 2.35 mmol)를 2 분간에 걸쳐서 첨가하였다. 이를 5 분 동안 교반한 후 오븐 건조되고 N2-퍼징된 배형 플라스크에서 무수 THF(3 mL) 중 다이-t-부틸 아조다이카복실레이트(542 mg, 2.35 mmol) 용액을 주사기를 통해 한번에 첨가하였다. 반응 생성물을 빙욕으로부터 제거하고 30 분간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 반응물(투명한 용액)을 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 급랭하였다. 물질을 에틸 아세테이트의 2 부분으로 추출하고 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 투명한 오일로서 다이-t-부틸 1-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)하이드라진-1,2-다이카복실레이트(0.868 g, 에틸 아세테이트로 불순함)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 6.48(d, J = 10.1 Hz, 2 H) 3.73-3.85(m, 3 H) 1.36-1.60(m, 18 H).
단계 B: (2,6- 다이플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 하이드라진 하이드로클로라이드
Figure pct00441
다이-t-부틸 1-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)하이드라진-1,2-다이카복실레이트(616 mg, 1.64 mmol)를 다이옥산(5 mL, 20 mmol) 중 4 M HCl로 환류 가열하였다. 시간이 지날수록 용액은 현탁액이 되었다. 30 분에서, 반응 생성물을 냉각하고 다이에틸 에터를 첨가하고, 고체를 중간 프릿(frit)으로 수집하고 다이에틸 에터로 세척하였다. 황갈색 고체로서 (2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드(0.246 g, 86%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.75(br. s., 3 H) 7.46(s, 1 H) 6.79-6.90(m, 2 H) 3.78(s, 3 H).
단계 C: 1-(2,6- 다이플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-4- 트라이플루오로메틸 -1H- 피라졸
Figure pct00442
(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드(244 mg, 1.40 mmol)를 중간체 (7A)(477 mg, 1.40 mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(5 mL)과 합하였다. 이 현탁액을 0 ℃로 냉각하고 고체 NaOMe(87.6 mg, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 밤새 교반하고 욕을 용융시켰다. 21 시간에서, 반응 생성물은 일부 고체가 존재하는 갈색 용액이었다. 트라이플루오로아세트산(0.48 mL, 6.19 mmol)을 첨가하고 반응 생성물을 환류시켰다. 5 시간에, 반응 생성물을 냉각하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 사이에 나눴다. 수성 물질을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 1-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-1H-피라졸(0.230 g, 59%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.97(s, 1 H) 7.89(s, 1 H) 6.64(d, J = 9.4 Hz, 2 H) 3.87(s, 3 H); MS(M+1): 279.2.
단계 D: 3,5- 다이플루오로 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 피라졸 -1-일)-페놀
Figure pct00443
1-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-1H-피라졸(278 mg, 0.999 mmol)을 다이클로로메탄(3 mL) 중에 용해하였다. 보론 트라이브로마이드(20.0 mL, DCM 중 1.0 M, 20.0 mmol)를 첨가하고 반응 생성물을 환류하였다. 42 시간에서, 반응 생성물을 빙욕 중에서 냉각하고 메탄올을 사용하여 천천히 급랭하였다. 이어서, 합한 물질을 농축하고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 사이에 나눴다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 황갈색 오일로서 3,5-다이플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-페놀(0.231 g, 88%)을 수득하고 방치시 고체화하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 7.99(s, 1 H) 7.90(s, 1 H) 6.50-6.60(m, 2 H); MS(M+1): 265.2.
단계 E: (+/-)-4-{1-[3,5- 다이플루오로 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 피라졸 -1-일)- 페녹시 ]-부틸}-벤조산 에틸 에스터
Figure pct00444
3,5-다이플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-페놀(230 mg, 0.871 mmol)을 에틸 4-(1-하이드록시부틸)벤조에이트(중간체 (5) 참조)(194 mg, 0.871 mmol)과 합하고 무수 테트라하이드로푸란(4 mL) 중에 용해하였다. 트라이페닐포스핀(457 mg, 1.74 mmol)을 첨가한 후 다이아조프로필 아조다이카복실레이트(0.451 mL, 2.18 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 황색 용액으로서 교반하였다. 17 시간에서, 반응 생성물을 농축하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 투명한 오일로서 불순한(+/-)-4-{1-[3,5-다이플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-페녹시]-부틸}-벤조산 에틸 에스터(0.411 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 8.06(d, J = 8.2 Hz, 2 H) 7.93(s, 1 H) 7.82(s, 1 H) 7.39(d, J = 8.4 Hz, 2 H) 6.54(d, J = 9.4 Hz, 2 H) 5.15(dd, J = 7.6, 5.3 Hz, 1 H) 4.39(q, J = 7.2 Hz, 2 H) 1.96-2.10(m, 1 H) 1.77-1.91(m, 1 H) 1.19-1.61(m, 5 H) 0.98(t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS(M+1): 469.3.
단계 F: (+/-)-3-(4-{1-[3,5- 다이플루오로 -4-(4- 트라이플루오로메틸 - 피라졸 -1-일)- 페녹시 ]-부틸}- 벤조일아미노 )-프로피온산
(+/-)-4-{1-[3,5-다이플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-페녹시]-부틸}-벤조산 에틸 에스터를 사용하여 실시예 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼: 워터스 아틀란티스 d C18 4.6 x 50 mm, 5 μm; 개질제: TFA 0.05%; 구배: 4.0 분간에 걸쳐서 95% H2O/5% 아세토니트릴 선형 내지 5% H2O/95% 아세토니트릴, 5% H2O/95% 아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유. 유량: 2.0 mL/분; 체류 시간: 3.31 분. MS(M+1): 512.1.
실시예 185: (+/-)-3-(4-{1-[4-(5- 플루오로 - 인다졸 -2-일)- 페녹시 ]-부틸}- 벤조일아미노 )-프로피온산
Figure pct00445
중간체 (125)를 사용하여 실시예 184에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼: 워터스 아틀란티스 d C18 4.6 x 50 mm, 5 μm; 개질제: TFA 0.05%; 구배: 4.0 분간에 걸쳐서 95% H2O/5% 아세토니트릴 선형 내지 5% H2O/95%, 5% H2O/95% 아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유. 유량: 2.0 mL/분; 체류 시간: 3.35 분. MS(M+1): 476.0.
실시예 186: (+/-)-3-(4-{1-[4-(6- 플루오로 - 인다졸 -2-일)- 페녹시 ]-부틸}- 벤조일아미노 )-프로피온산
Figure pct00446
중간체 (126)을 사용하여 실시예 184에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼: 워터스 아틀란티스 d C18 4.6 x 50 mm, 5 μm; 개질제: TFA 0.05%; 구배: 4.0 분간에 걸쳐서 95% H2O/5% 아세토니트릴 선형 내지 5% H2O/95% 아세토니트릴, 5% H2O/95% 아세토니트릴에서 5.0 분까지 보유. 유량: 2.0 mL/분; 체류 시간: 3.33 분. MS(M+1): 476.0.
실시예 187: (S)-3-(4-(1-(4-(2H-인다졸-2-일)-3,5-다이메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00447
중간체 (127)로부터 출발하여 실시예 83에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95(t, J = 7.32 Hz, 3 H) 1.35-1.59(m, 2 H) 1.74-1.86(m,1 H) 1.82(s, 3 H) 1.90-2.03(m, 1 H) 2.55(t, J = 5.85 Hz, 2 H) 3.55-3.67(m, 2 H) 5.10-5.25(m, 1 H) 6.57(br. s., 2 H) 7.08-7.17(m, 2 H) 7.31(ddd, J = 8.73, 6.68, 0.98 Hz, 1 H) 7.37(d, J = 8.19 Hz, 2 H) 7.67-7.78(m, 4 H) 7.88(d, J = 0.78 Hz, 1 H). LCMS: m/z = 486.2 [M+H].
실시예 188: (+/-)-3-(4-((3,3- 다이메틸사이클로부틸 )(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00448
중간체 (101) 및 중간체 (6)으로부터 출발하여 실시예 62에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05(s, 3 H) 1.08(s, 3 H) 1.49-1.72(m, 3 H) 1.90-2.01(m, 1 H) 2.45(d, J = 8.80 Hz, 1 H) 2.62(m, 2 H) 3.54-3.71(m, 2 H) 4.16(d, J = 9.19 Hz, 1 H) 6.80(dd, J = 8.80, 2.74 Hz, 1 H) 7.07(d, J = 8.80 Hz, 1 H) 7.12-7.19(m, 1 H) 7.32(d, J = 8.22 Hz, 2 H) 7.67(d, J = 8.02 Hz, 2 H) 7.72(d, J = 2.74 Hz, 1 H) 7.82(s, 1 H) 8.36(s, 1 H). LCMS: m/z = 516.2 [M+H].
실시예 189: (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H- 인다졸 -2-일)-3,5- 다이메틸페녹시 )부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00449
중간체 (127)로부터 출발하여 실시예 83에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95(t, J = 7.32 Hz, 3 H) 1.35-1.59(m, 2 H) 1.74-1.86(m,1 H) 1.82(s, 3 H) 1.90-2.03(m, 1 H) 2.55(t, J = 5.85 Hz, 2 H) 3.55-3.67(m, 2 H) 5.10-5.25(m, 1 H) 6.57(br. s., 2 H) 7.08-7.17(m, 2 H) 7.31(ddd, J = 8.73, 6.68, 0.98 Hz, 1 H) 7.37(d, J = 8.19 Hz, 2 H) 7.67-7.78(m, 4 H) 7.88(d, J = 0.78 Hz, 1 H). LCMS: m/z = 486.2 [M+H].
실시예 190: (+/-)-3-(6-(1-(6-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일) 부틸아미노 ) 니코틴아미도 )프로판산
Figure pct00450
중간체 (90) 및 중간체 (128)로부터 출발하여 실시예 142에 대하여 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.85-9.00(br s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.40(d, J = 1.95 Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.13(dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 1H), 7.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.87(m, 2H), 7.50-7.57(m, 1H), 6.42(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.47-4.56(m, 1H), 3.65-3.76(m, 2H), 2.58-2.64(m, 2H), 1.77-2.06(m, 2H), 1.30-1.53(m, 2H), 0.95(t, J = 7.4 Hz, 3H). MS(M+H) = 477.4.
실시예 191: 3-(4-((6-(4- 클로로 -3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )( 사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 1 및
실시예 192: 3-(4-((6-(4- 클로로 -3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3- 일아미노 )( 사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도 )프로판산, 이성질체 2
Figure pct00451
단계 3의 에틸 3-아미노프로판오에이트 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 163의 단계 A 내지 C에 대하여 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 라세믹 에틸 3-(4-((6-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트를 제조하였다. 이 물질을 SFC(컬럼: 키랄셀 OD-H 10 x 250 mm; 이동상: 60/40 CO2/메탄올; 개질제 없음; 유량: 10 mL/분)로 분할하여 에틸 3-(4-((6-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1(체류 시간: 3.23 분) 및 에틸 3-(4-((6-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 2(체류 시간: 4.54 분)를 수득하였다.
실시예 158의 단계 D에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 에틸 3-(4-((6-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 1 및 에틸 3-(4-((6-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도)프로판오에이트, 이성질체 2를 각각 비누화하여 3-(4-((6-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 1 및 3-(4-((6-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도)프로판산, 이성질체 2를 각각 수득하였다.
이성질체 1에 대한 스펙트럼 데이타: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.17(s, 1H), 7.68(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.64(m, 1H), 7.50(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35( d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.81-6.88(m, 1H), 6.74-6.81(m, 1H), 4.10(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.64-3.73(m, 2H), 2.62-2.72(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.10-2.21(m, 1H), 1.83-1.95(m, 2H), 1.33-1.72(m, 4H), 1.15-1.30(m, 2H). MS(M+H) = 482.3.
실시예 193: 3-(4-(사이클로펜틸(2-(4-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)피리미딘-5- 일아미노 ) 메틸 ) 벤즈아미도 )프로판산
Figure pct00452
중간체 (31) 및 중간체 (129)로부터 출발하여 실시예 163에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 분석적인 HPLC: 체류 시간: 2.99 분(컬럼: 워터스 아틀란티스 d C18 4.6 x 50 mm, 5 μm. 개질제: TFA 0.05%. 구배: 4.0 분간에 걸쳐서 95% H20/5% MeCN 선형 내지 5% H20/95% MeCN, 5% H20/95% MeCN에서 5.0 분까지 보유. 유량: 2.0 mL/분). LCMS: m/z = 503.2 [M+H].
생물학적 데이타
글루카곤 cAMP 분석
글루카곤 유도된 cAMP 생성을 차단하는 글루카곤 길항제의 능력을 측정하기 위해 시스바이오(Cisbio) cAMP 검출 분석을 사용하였다. 잠재적인 글루카곤 길항제를 재현탁하고 100% DMSO 중에 희석하였다. 글루카곤 cAMP 분석을 사용하기 전에 100x DMSO 화합물 스톡(stock)을 0.1% 또는 4% BSA를 함유하는 DMEM-F12 배지(인비트로젠(Invitrogen))로 20 배 희석하였다. 5x 화합물 스톡(2μL)을 낮은 결합 백색 고체 바닥 384-웰 플레이트(코닝(Corning))의 적절한 웰에 스폿팅하였다. 5% DMSO(2μL) 또는 공지된 글루카곤 길항제(2μL)를 각각 플레이트에 첨가하여 분석 창을 한정하였다. 인간 글루카곤 수용체로 안정하게 형질감염된 CHOK1 세포를 세포 해리 완충액을 사용하여 배양 플라스크로부터 제거하였다. 4% BSA 및 200 uM IBMX가 존재하거나 부재하는 DMEM-F12 중 8.3e5 세포/mL의 농도에서 세포 펠렛을 재현탁하였다. 세포 현탁액(6μL)을 분석 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 20 분 동안 실온에서 배양한 후 100 pM 도전 용량의 글루카곤을 첨가하였다. 별도의 플레이트 상에서 글루카곤 용량 반응 곡선을 실행하여 글루카곤의 EC50을 측정하였다. 실온에서 30 분 배양한 후 cAMP 검출 시약을 함유하는 용해 완충액을 첨가하여 반응을 종결하였다. 플레이트를 추가 60 분 동안 실온에서 배양한 후 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 형광 플레이트 판독기로 판독하였다. 원 자료를 cAMP 표준 곡선에 근거하여 생성된 cAMP의 nM으로 전환하였다. 이어서, 전환된 데이타를 화이자(Pfizer) 데이타 분석 프로그램을 사용하여 분석하였다. 생성된 S자형 용량 반응 곡선으로부터 IC50 값을 측정하였다. 변형 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 Kb 값을 산출하였다. N은 화합물이 분석된 횟수이다.
[표 1]
cAMP 데이타
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
인간 글루카곤 SPA 분석
글루카곤-세스(cex)의 글루카곤 수용체에의 결합을 차단하는 시험 화합물의 능력을 결정하기 위해 글루카곤 SPA 분석을 사용하였다. 시험 화합물을 재현탁하고 100% DMSO 중에 연속적으로 희석하였다. 목적 농도에서 시험 화합물(1μL)을 96-웰 낮은 결합 백색 투명 바닥 플레이트(코닝)의 적절한 웰에 스폿팅하였다. DMSO(1μL)를 전체 결합 웰에 스폿팅하였다. 20μM의 농도에서 공지된 글루카곤 길항제(1μL)를 비특이적 결합 웰에 첨가하였다. 인간 글루카곤 수용체(밀리포어(Millipore))로 안정하게 형질감염된 chem-1 세포로부터의 0.3 내지 0.75 μg의 막, [125I]글루카곤-세스(퍼킨 엘머)(125 pM) 및 WGA PVT SPA 비드(퍼킨 엘머)(175μg)를 분석 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 시험 화합물 외의 모든 분석 성분을 완충액(50 mm Hepes pH 7.4; 5 mm MgCl2; 1 mm CaCl; 5% 글리세롤 및 0.2% BSA)에 재현탁하였다. 6 내지 10 시간 실온에서 배양한 후 세포 막에 결합하는 핫 리간드의 양을 왈락 트릴룩스(Wallac Trilux) 방사선 배출 탐지기 상에서 플레이트를 판독하여 측정하였다. 화이자의 데이타 분석 프로그램을 사용하여 데이타를 분석하였다. 이어서, 생성된 S자형 용량 반응 곡선으로부터 IC50 값을 측정하였다. 쳉-프루소프 방정식을 사용하여 Ki값을 산출하였다. N은 화합물이 분석된 횟수이다.
[표 2]
SPA 결합 데이타
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00461

    상기 식에서,
    R1은 탄소 또는 질소 원자를 통해 부착된 5 원 헤테로아릴 기이고, 이는 (C4-C7)사이클로알킬, 페닐 또는 6 원 헤테로아릴에 임의적으로 융합되고, 상기 임의적으로 융합된 5 원 헤테로아릴은 할로, -S(O)2-(C1-C3)알킬, -S-(C1-C3)알킬, 하이드록시, -C(O)NRaRb, (C3-C5)사이클로알킬, 시아노, 1 내지 3개의 할로, 시아노, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의적으로 치환된 페닐, 1 내지 3개의 할로, 시아노, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의적으로 치환된 6 원 헤테로아릴, 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R2는 H 또는 메틸이고;
    R3은 테트라졸릴, -CH2-테트라졸릴, -(CH2)2SO3H, -(CH2)2CO2H, -CH2CHFCO2H 또는 -CH2CHOHCO2H이고;
    A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이되, A1, A2, A3 및 A4 중 둘 이상이 N이어서는 안되고;
    R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 (C1-C3)알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 (C1-C3)알콕시이고;
    L은 -X-CH(R5)- 또는 -CH(R5)-X-이고;
    X는 CH2, O 또는 NH이고;
    R5는 1 내지 3개의 플루오로, 하이드록시 또는 메톡시로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬; 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 1 또는 2개의 (C1-C3)알킬로 임의적으로 치환되고, 1 또는 2개의 탄소가 NH, N(C1-C3)알킬, O 또는 S로 대체될 수 있는 (C3-C7)사이클로알킬; 또는 (C3-C7)사이클로알킬 기가 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 1 또는 2개의 (C1-C3)알킬로 임의적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬이고;
    B1, B2, B3 및 B4는 각각 독립적으로 CR6 또는 N이되, B1, B2, B3 및 B4 중 둘 이상이 N이어서는 안되고;
    R6은 각각 독립적으로 H, 할로, 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 (C1-C3)알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 (C1-C3)알콕시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 질소 원자를 통해 A1, A2, A3 및 A4를 함유하는 고리의 A1과 A4 사이의 탄소에 부착된 5 원 헤테로아릴이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 -(CH2)2CO2H
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 O인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 NH인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 CH2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    L이 -X-CH(R5)-이고;
    A1, A2, A3 및 A4가 각각 독립적으로 CR4이거나; A4가 N이고, A1, A2 및 A3이 각각 CR4이거나; A1 및 A4가 각각 N이고, A2 및 A3 이 각각 CR4이거나; A2 및 A4가 각각 N이고, A1 및 A3이 각각 CR4이고;
    R4가 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    B1, B2, B3 및 B4가 각각 CR6이거나; B1이 N이고, B2, B3 및 B4가 각각 CR6이거나; B2 및 B3이 각각 N이고, B1 및 B4가 각각 CR6이거나; B1 및 B4가 각각 N이고, B2 및 B3이 각각 CR6이고;
    R6이 각각 H
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 3 항에 있어서,
    L이 -X-CH(R5)-이고;
    A1, A2, A3 및 A4가 각각 CR4이거나; A4가 N이고, A1, A2 및 A3이 각각 CR4이거나; A1 및 A4가 각각 N이고, A2 및 A3이 각각 CR4이거나; A2 및 A4가 각각 N이고, A1 및 A3이 각각 CR4이고;
    R4가 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    B1, B2, B3 및 B4가 각각 CR6이고;
    R6이 각각 독립적으로 H 또는 메틸
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 4 항에 있어서,
    R2가 수소이고;
    R3이 -(CH2)2CO2H이고;
    L이 -CH(R5)-X-이고;
    A4가 N이고, A1, A2 및 A3이 각각 CR4이거나; A1 및 A4가 각각 N이고, A2 및 A3이 각각 CR4이거나; A2 및 A4가 각각 N이고, A1 및 A3이 각각 CR4이고;
    R4가 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    B1, B2, B3 및 B4가 각각 CR6이고;
    R6이 각각 독립적으로 H 또는 메틸
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 4 항에 있어서,
    R2가 수소이고;
    R3이 -(CH2)2CO2H이고;
    L이 -CH(R5)-X-이고;
    A1, A2, A3 및 A4가 각각 독립적으로 CR4이고;
    R4가 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    B1, B2, B3 및 B4 중 하나가 N이고, 나머지는 각각 CR6이고;
    R6이 각각 독립적으로 H 또는 메틸
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 다이메틸사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로프로필메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1이 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 클로로 및 플루오로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴 또는 인다졸릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 클로로 및 플루오로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴 또는 인다졸릴이고;
    L이 -X-CHR5-이고;
    X가 O이고;
    R5가 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 다이메틸사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로프로필메틸
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 잇어서,
    R1이 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 클로로 및 플루오로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴 또는 인다졸릴이고;
    L이 -CHR5-X-이고;
    X가 NH이고;
    R5가 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 다이메틸사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로프로필메틸
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    R1이 4-트라이플루오로메틸피라졸-1-일 또는 4-트라이플루오로메틸이미다졸-1-일인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제 1 항에 있어서,
    (+/-)-3-(4-(1-(3-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐)부톡시)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(6-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)니코틴아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(4-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)펜탄-2-일)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (R)-3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (S)-3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)이리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (R)-3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)이리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (S)-3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)이리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (R)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (S)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (R)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (S)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-t-부틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-에틸-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-다이에틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-부틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(5-에톡시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(5-메톡시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-부틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-시아노-3,4,5-트라이메틸-1H-피롤-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-시아노-2,4-다이메틸-1H-피롤-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-시아노-3-메틸-1H-피롤-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(6-(1-(4-(3-프로필-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)니코틴아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-에틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-클로로-5-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-다이에틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-부틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-피라졸-3-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(1H-피라졸-4-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (R)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (S)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(2-사이클로프로필-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)에틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(사이클로펜틸(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (R)-3-(4-(사이클로펜틸(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (S)-3-(4-(사이클로펜틸(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(사이클로부틸(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(3,3-다이메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(3-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(사이클로프로필(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(2-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)프로필)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)프로필)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페닐)부톡시)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (S)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (R)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(5-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일옥시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일옥시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(5,6-다이하이드로사이클로펜타[c]피라졸-2(4H)-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(2-(3-메틸-1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)부틸아미노)피리미딘-5-카복스아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (R)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (S)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (R)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (S)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(2-(사이클로헥실(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(3,3-다이메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(사이클로헥실(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산
    (+/-)-3-(6-(3-메틸-1-(5-메틸-6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산;
    (R)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산; 및
    (S)-3-(4-(1-(4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제 1 항에 있어서,
    (+/-)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (S)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (R)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (R)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산; 및
    (S)-3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. (+/-)-3-(4-(3-메틸-1-(5-메틸-6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(사이클로부틸(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(2-사이클로프로필-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)에틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(3-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+)-3-(3-플루오로-4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (-)-3-(3-플루오로-4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+)-3-(3-메틸-4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (-)-3-(3-메틸-4-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+)-3-(4-(1-(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+)-3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (-)-3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    3-(4-(1-(4-(2H-인다졸-2-일)-3-메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+)-3-(6-(사이클로헥실(2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산;
    (-)-3-(6-(사이클로헥실(2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸아미노)니코틴아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-((4-(2H-인다졸-2-일)페녹시)(사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+)-3-(4-((6-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)에틸)벤즈아미도)프로판산;
    3-(4-((6-(4-t-부틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    3-(4-(사이클로펜틸(6-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+)-3-(4-(1-(4-(2-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    3-(4-(1-(4-(7-메틸-2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    3-(4-(1-(4-(6-메틸-2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    3-(4-(1-(4-(4-메틸-2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    3-(4-(1-(4-(5-메틸-2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3,5-다이메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(6-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)니코틴아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(6-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+)-3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (-)-3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+)-3-(4-(1-(6-(4-t-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (-)-3-(4-(1-(6-(4-t-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+)-3-(4-(사이클로부틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (-)-3-(4-(사이클로부틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(7-클로로-2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(5-클로로-2H-인다졸-2-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+)-3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산;
    (-)-3-(6-(3-메틸-1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-3,5-다이메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    3-(4-(1-(4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-3,5-다이메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+)-3-(4-(사이클로헥실(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (-)-3-(4-(사이클로헥실(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일옥시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(5-메틸-6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(사이클로부틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-((3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(3-메톡시-5-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-((3,3-다이플루오로사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+)-3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일옥시)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (-)-3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일옥시)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+)-3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (-)-3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    3-(4-(1-(2-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+)-3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (-)-3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-((6-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(6-(4-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(N-메틸-4-(1-(6-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+)-3-(4-(1-(6-(4-에틸-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (-)-3-(4-(1-(6-(4-에틸-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (R)-3-(6-((1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-메틸부틸)아미노)니코틴아미도)프로판산;
    (S)-3-(6-((1-(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-메틸부틸)아미노)니코틴아미도)프로판산;
    (+)-(3-(6-((사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸)아미노)니코틴아미도)프로판산;
    (-)-3-(6-((사이클로펜틸(3,5-다이메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메틸)아미노)니코틴아미도)프로판산;
    (+)-N-{4-[4,4,4-트라이플루오로-1-({6-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아미노)부틸]벤조일}-β-알라닌;
    (-)-N-{4-[4,4,4-트라이플루오로-1-({6-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}아미노)부틸]벤조일}-β-알라닌;
    (+)-N-{4-[{[6-(4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]아미노}(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸]벤조일}-β-알라닌;
    (-)-N-{4-[{[6-(4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]아미노}(3,3-다이메틸사이클로부틸)메틸]벤조일}-β-알라닌;
    (+/-)-N-[4-(1-{[6-(4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]아미노}부틸)벤조일]-β-알라닌;
    (+/-)-3-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판산;
    (+)-3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판산;
    (-)-3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판산;
    (+)-3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판산;
    (-)-3-(4-(2,2-다이메틸-1-((6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-{1-[3,5-다이플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-페녹시]-부틸}-벤조일아미노)-프로피온산;
    (+/-)-3-(4-{1-[4-(5-플루오로-인다졸-2-일)-페녹시]-부틸}-벤조일아미노)-프로피온산;
    (+/-)-3-(4-{1-[4-(6-플루오로-인다졸-2-일)-페녹시]-부틸}-벤조일아미노)-프로피온산;
    (S)-3-(4-(1-(4-(2H-인다졸-2-일)-3,5-다이메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-((3,3-다이메틸사이클로부틸)(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(4-(1-(4-(2H-인다졸-2-일)-3,5-다이메틸페녹시)부틸)벤즈아미도)프로판산;
    (+/-)-3-(6-(1-(6-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)부틸아미노)니코틴아미도)프로판산;
    (+)-3-(4-((6-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도)프로판산;
    (-)-3-(4-((6-(4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일아미노)(사이클로펜틸)메틸)벤즈아미도)프로판산; 및
    3-(4-(사이클로펜틸(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아미도)프로판산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. (i) 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
    (ii) 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  19. 동물에서 2형 당뇨병 및 당뇨병-관련된 질환의 진행 또는 발병을 치료하거나 지연시키는 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 동물에게 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  20. 동물에서 2형 당뇨병 및 당뇨병-관련된 질환의 진행 또는 발병을 치료하거나 지연시키는 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 동물에게 제 18 항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.



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