KR20190099048A - 아미드 화합물 및 그 용도 - Google Patents

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Abstract

하기 식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시된다.
Figure pct00277

(I)
여기서, 변수 R1, R2, L 및 Z의 각각은 본원에서 정의된다. 또한, 식(I)의 화합물 또는 이의 염 및 이를 함유하는 약학 조성물로, 혈당 수준을 감소시키고, 글루카곤 관련 장애를 치료하기 위한 방법이 개시된다.

Description

아미드 화합물 및 그 용도
본 출원은 2017년 1월 24일에 출원된 미국 가출원 제62/449,620호의 출원일의 이익을 주장하며, 이는 본원에 참고로 편입된다.
본 발명은 글루카곤 수용체의 길항제(antagonists) 또는 역작용제(inverse agonists)로서 작용하는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 주요 공중 보건 문제이며, 전세계 수백만 명의 사람들에게 영향을미친다. 혈당 항상성을 조절하는 두 개의 주요 호르몬인 인슐린과 글루카곤은 당뇨병에서 중요한 역할을 한다. 글루카곤은 췌장의 알파 세포에 의해 분비되며, 글리코겐 분해 및 글루코오스 생성을 자극할 수 있다. 또한, 글루카곤 신호 전달은 지질 대사, 음식 섭취, 심혈관계 및 지방 조직 덩어리(adipose tissue mass)에 영향을 미칠 수 있다. 글루카곤 신호 전달의 길항 작용은 오랫동안 당뇨병에 대한 잠재적 치료법으로 추구되어 왔다. 이들 중 다수는 수용체-리간드 결합을 간섭함으로써 수행되었다. 글루카곤 수용체는 클래스 B G-단백질 결합 수용체이며, 간에서 주로 발현되고, 다른 조직에서는 덜 발현된다. 소분자에 의한 글루카곤 수용체의 길항 작용은 cAMP 및 칼슘 이온을 포함하는 다운스트림 2차 메신저를 감소시켜, 글루코오스 유전자 발현 및 후속적인 혈당 상승을 유도한다. 글루카곤 수용체 -/- 마우스는 식이-유도 비만(diet-induced obesity) 및 스트렙토조토신-유도 당뇨병(streptozotocin-induced diabetes)에 대한 저항성을 나타낸다. 현재 여러 소분자 글루카곤 수용체 길항제가 임상 실험에 진입했으며, 위약 대비 유의한 혈당 감소를 보였다. 글루카곤 수용체 길항 작용은 또한 심근 세포 보호를 통한 심혈관 질환의 이점을 가질 수있다. 글루카곤 수용체 비활성화 마우스 모델에서, 동물은 심근 경색 후 보다 높은 생존율 및 보다 낮은 심부전을 보였다.
치료용으로 치명적인 부작용이 적은 새로운 글루카곤 수용체 조절제의 개발에 대한 필요가 있다.
본 발명은 글루카곤 관련 장애를 치료하기 위한 글루카곤 수용체 조절제로서의 특정 아미드 화합물에 관한 것이다. 놀랍게도, 글루카곤 수용체의 길항제 또는 역작용제로서 작용하는 이들 화합물은 공지된 치료제와 비교하여 혈당 수준(glycemic level)을 감소시키는 글루카곤 수용체를 조절하는데 보다 높은 효능을 생성한다.
본 발명의 한 양태는 하기 식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
(I)
이 식에서,
R1은
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
, 또는
Figure pct00006
이고; R2는 -CH2CH2CO2R5 또는 -CH2CH2SO3H이고; L은 -X-CH(R6)- 또는 -CH(R6)-X-이고, X는 NH 또는 O이고; 그리고 Z는 C 또는 N이고, R3은 C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, C1-6 알킬은 1 내지 3개의 할로 부분(moieties)으로 임의로 치환되고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 아릴, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 부분으로 임의로 치환되고; R4는 H, 할로, 하이드록실, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 부분을 나타내고; R5는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 및 할로겐 치환된 C1-6 알킬이고; R6은 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 C1-10 헤테로사이클로알킬이고, C1-6 알킬은 할로, 하이드록실, C1-6 알콕시 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 부분으로 임의로 치환되고, 각각의 C3-10 사이클로알킬 및 C1-10 헤테로사이클로알킬은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 부분으로 임의로 치환된다.
본원에서 용어 "알킬"은 1 내지 20개(예를 들어, 1 내지 10개 및 1 내지 6개)의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸이 포함된다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개(예를 들어, 3 내지 10개 및 3 내지 8개)의 탄소 원자를 갖는 포화 및 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 탄화수소기를 지칭한다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 헤테로 원자(예를 들어, O, N, P 및 S)를 갖는 비방향족 5 내지 8원 모노사이클릭, 8 내지 12원 바이사이클릭, 또는 11 내지 14원 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 예로는 피페라진일, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 디하이드로티아디아졸일, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐(tetrahydropuranyl) 및 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl)이 포함된다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 지칭한다. 예로는 메톡시,에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시가 포함된다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 라디칼을 지칭한다. 용어 "아미노"는 치환되지 않거나, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 일치환/이치환된 아민으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다.
용어 "아릴"은 6-탄소 모노사이클릭, 10-탄소 바이사이클릭, 14-탄소 트리사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로 원자(예를 들어, O, N, P 및 S)를 갖는 방향족 5 내지 8원 모노사이클릭, 8 내지 12원 바이사이클릭 또는 11 내지 14원 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 예로는 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 푸릴(furyl), 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 티아졸릴 및 벤조티아졸일이 포함된다.
본원에서 언급된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 치환 및 비치환 부분을 모두 포함한다. 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴 상의 가능한 치환체는 C1-C10 알킬, C2-C10 알 케닐, C2-C10 알키닐, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알케닐, C1-C20 헤테로사이클로알킬, C1-C20 헤테로사이클로알케닐, C1-C10 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아미노, C1-C10 알킬아미노, C1-C20 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, C1-C10 알킬술폰아미노, 아릴술폰아미노, C1-C10 알킬이미노, 아릴이미노, C1-C10 알킬술폰이미노, 아릴술폰이미노, 하이드록실, 할로, 티오, C1-C10 알킬티오, 아릴티오, C1-C10 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아실아미노, 아미노아실, 아미노티오아실, 아미도, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 티오우레이도, 시아노, 니트로, 니트로소, 아지도, 아실, 티오아실, 아실옥시, 카르복실 및 카르복실에스테르를 포함하며, 이것으로 제한되지 않는다. 다른 한편으로, 알킬 상의 가능한 치환체는 C1-C10 알킬을 제외하고 상기 언급된 모든 치환체를 포함한다. 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 또한 서로 융합될 수 있다.
상기 기재된 식(I)의 화합물에 추가하여, 적용 가능한 경우, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물도 본 발명에 포함된다. 화합물 상의 음이온과 양전하성 기(positively charged group)(예를 들어, 아미노) 사이에 염이 형성될 수 있다. 적합한 음이온의 예는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 말레이트, 토실레이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루타메이트(glutamate), 글루쿠로네이트(glucuronate), 락테이트, 글루타레이트 및 말레에이트를 포함한다. 염은 또한 양이온과 음전하성 기(negatively charged group) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온의 예는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 테트라메틸암모늄 이온과 같은 암모늄 양이온을 포함한다. 염은 또한 4차 질소 원자를 함유하는 것을 포함한다. 용매화물은 활성 화합물과 약학적으로 허용 가능한 용매 사이에 형성된 복합체를 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 용매의 예는 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 글루카곤과 관련된 대사 장애(예를 들어, I형 당뇨병, II형 당뇨병)와 같은, 글루카곤과 관련된 장애를 치료하기 위한 약학 조성물이다.
약학 조성물은 상기 기재된 식(I)의 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유한다.
본 발명은 또한 글루카곤과 관련된 장애(예를 들어, 대사 장애)를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 상기 조성물의 용도를 포함한다.
경구 투여용 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하는 임의의 경구적으로 허용 가능한 투약 형태(dosage)일 수 있다. 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체에는 락토오스 및 옥수수 전분(corn starch)이 포함된다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트도 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀젼을 경구 투여하는 경우, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 조합된 유성 상에 현탁되거나 용해될 수 있다. 원하는 경우, 특정 감미료, 향료 또는 착색제가 첨가될 수 있다. 경구용 고형 투약 형태는 분무 건조 기술; 핫멜트 압출 기술(hot melt extrusion strategy), 미분화 및 나노 밀링 기술에 의해 제조될 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 조성물은 약학 제제(formulation) 분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 이러한 조성물은 벤질 알콜 또는 다른 적절한 방부제, 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당해 분야에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 식염수에서의 용액으로 제조될 수 있다. 활성 화합물을 갖는 조성물은 또한 직장 투여용 좌약의 형태로 투여될 수 있다.
약학 조성물 중의 담체는 그것이 조성물의 활성 성분과 양립할 수 있고(바람직하게는, 활성 성분을 안정화시킬 수 있음), 치료될 대상에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 하나 이상의 가용화제는 활성 화합물의 전달을 위한 약학 부형제로서 이용될 수 있다. 다른 담체의 예로는 콜로이드성 산화 규소, 스테아르산 마그네슘, 셀룰로오스, 라우릴 황산나트륨 및 D&C 옐로 #10을 포함한다.
글루카곤과 관련된 장애(예를 들어, 대사 장애)를 치료하는 방법도 본 발명의 범위 이내이다.
상기 방법은 유효량의 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
상기 화합물 또는 이들 중 하나 이상을 함유하는 약학 조성물은 대상에게 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측에 의해, 또는 이식된 저장조를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피부 내, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 동맥 내, 활액 내, 흉골 내, 척수강 내, 병변 내(intralesional), 및 두개 내(intracranial) 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
용어 "치료하는"은 질환, 증상, 또는 경향을 치료(cure), 완화(alleviate), 경감(relieve), 변경(alter), 치유(remedy), 개선 또는 영향을 주는 목적으로, 대상에게 화합물을 적용 또는 투여하는 것을 지칭한다. "유효량"은 대상에게 원하는 효과를 부여하는데 필요한 화합물의 양을 지칭한다. 유효량은 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 활성제의 사용과 같은 다른 치료법과의 동시 사용 가능성에 따라, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 다양하다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 세부 사항은 이하의 설명에서 제시된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
하기 식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 하기에 상세히 기술된다.
Figure pct00007
(I)
여기서, 변수 R1, R2, L 및 Z 각각은 요약 섹션에서와 같이 정의된다.
일 실시양태에서, 식(I)의 화합물은 각각 R1이
Figure pct00008
,
Figure pct00009
, 또는
Figure pct00010
이다. 일반적으로, R2는 -CH2CH2CO2R5이고; L은 -X-CH(R6)- 또는 -CH(R6)-X-이고, X는 NH이고; 그리고 Z는 C이다. 예를 들어, R1은
Figure pct00011
,
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
이고; L은 -CH(R6)-X-이고, X는 NH 또는 O이고; 그리고 Z는 C이다. L은 또한 -X-CH(R6)-이고, X는 NH 또는 O일 수 있다. 이 실시양태에서, R3은 C1-6 알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐일 수 있고; R6은 전형적으로 C1-6 알킬이다.
식(I)의 예시적인 화합물은 R1이
Figure pct00014
,
Figure pct00015
, 또는
Figure pct00016
이고, R2는 -CH2CH2CO2R5이고; L은 -X-CH(R6)- 또는 -CH(R6)-X-이고, Z는 C이고, 여기서 R3은 C1-6 알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고, R5는 H 또는 C1-6 알킬이고, R6은 C1-6 알킬이고, X는 NH이다.
또 다른 실시양태에서, 식(I)의 화합물은 각각 R1이
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이다. R4는 전형적으로 H이다. 또한, R2는 -CH2CH2CO2R5일 수 있고; L은 -X-CH(R6)- 또는 -CH(R6)-X-이고, X는 NH이고, R6은 C1-6 알킬이고; 그리고 Z는 C 또는 N일 수 있다. 이 실시양태에서, 식(I)의 예시적인 화합물은 R1이
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
이고; R2는 -CH2CH2CO2R5이고; L은 -X-CH(R6)- 또는 -CH(R6)-X-이고; Z는 C이고, 여기서 R4는 H이고, R5는 H 또는 C1-6 알킬이고, R6은 C1-6 알킬이고, X는 NH이다. 이 실시양태에서, 식(I)의 또 다른 예시적인 화합물은 R1이
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
이고; R2는 -CH2CH2CO2R5이고; L은 -X-CH(R6)- 또는 -CH(R6)-X-이고; Z는 N이고, 여기서 R4는 H이고, R5는 H 또는 C1-6 알킬이고, R6은 C1-6 알킬이고, X는 NH이다.
상기 실시양태에서, R3은 C1-6 알킬, 아릴, 또는 6원 헤테로아릴일 수 있고, C1-6 알킬은 1 내지 3개의 할로 부분으로 임의로 치환되고, 아릴 및 6원 헤테로아릴은 각각 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 부분으로 임의로 치환된다.
상기 실시양태에서, R6은 C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬일 수 있고, C1-6 알킬은 플루오로, 하이드록실, 메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 부분으로 임의로 치환된다.
식(I)의 변수 L을 참조하면, X 및 R6 둘 다에 부착된 탄소는 R 또는 S의 입체이성질체 형태를 가질 수 있고, 이러한 화합물은 90% 이상(예를 들어, ≥95% 및 ≥99%)의 거울상이성질체 과량을 가질 수 있다.
또한, 글루카곤과 관련된 대사 장애(예를 들어, I형 당뇨병 및 II형 당뇨병)와 같은 글루카곤과 관련된 장애를 치료하기 위한 약학 조성물도 본 발명의 범위 이내이며, 조성물은 상기 식(I)의 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 유효량의 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 글루카곤과 관련된 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 대상은 포유동물, 예를 들면, 인간일 수 있다.
본 발명에서 글루카곤과 관련된 질병, 질환 또는 장애는 예를 들어 고혈당증, II형 당뇨병, 대사 증후군, 내당능 장애(impaired glucose tolerance), 글루코뇨증(glucosuria), 당뇨병성 신장병증(diabetic nephropathy), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 고인슐린 혈증, 인슐린 내성 증후군, 백내장, 비만, 이상 지혈증, 고혈압 및 심근 경색일 수 있다. 그러나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 글루카곤 신호 전달 경로와 관련된 임의의 다른 질환, 상태 또는 장애에 적용될 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 글루카곤과 관련된 질환, 상태 또는 장애는 고혈당증, II형 당뇨병, 내당능 장애, 인슐린 내성 증후군 및 비만이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 글루카곤과 관련된 질환, 상태 또는 장애는 II형 당뇨병이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화합물은 하기 표 1 내지 표 7에 열거된 화합물 1-1 내지 1-62, 화합물 2-1 내지 2-48, 화합물 3-1 내지 3-15, 화합물 4-1 내지 4-30, 화합물 5-1 내지 5-8, 화합물 6-1 내지 6-2, 및 화합물 7-1 내지 7-4로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 화합물은 화합물 1-2, 화합물 1-38, 화합물 1-39, 화합물 1-41, 화합물 1-43, 화합물 1-45, 화합물 1-47, 화합물 1-49, 화합물 2-18, 화합물 2-19, 화합물 2-27, 화합물 2-28, 및 화합물 4-27 내지 4-30으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
식(I)의 화합물을 합성하는 방법은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어 R. Larock, Comprehensive Organic Transformations(2nd Ed., VCH Publishers 1999); P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed., John Wiley and Sons 2007); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis(John Wiley and Sons 1994); L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(2nd ed., John Wiley and Sons 2009); P. Roszkowski, J.K. Maurin, Z. Czarnocki "Enantioselective synthesis of(R)-(-)-praziquantel(PZQ)" Tetrahedron: Asymmetry 17(2006) 1415-1419; 및 L. Hu, S. Magesh, L. Chen, T. Lewis, B. Munoz, L. Wang "Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators"　WO2013/067036를 참조한다.
이와 같이 제조된 식(I)의 화합물은 글루카곤 수용체에 결합하고 다운스트림 cAMP를 억제하는 효능에 대해, 하기 실시예 6에 기재된 글루카곤 cAMP 억제 분석 및 I125-글루카곤 결합 분석과 같은 시험관내 분석(in vitro assays)을 사용하여, 초기에 스크리닝될 수 있다. 그것들은 현장에서 알려진 생체내 분석(in vivo assays)을 사용하여, 후속적으로 평가될 수 있다. 선택된 화합물은 질환 관련 효능 및 부작용 모델에서의 효능을 확인하기 위해, 추가로 시험될 수 있다. 결과에 기초하여, 적절한 투여 용량 범위 및 투여 경로가 결정될 수 있다.
추가의 상세한 설명없이도, 당업자는 상기 설명에 기초하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있다고 믿어진다. 따라서, 하기 특정 실시예, 즉 실시예 1 내지 7은 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 나머지 부분을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본원에 인용된 모든 간행물은 그 전체가 참조로 편입된다.
특정 실시예 중에서, 실시예 1 내지 5는 특정 중간체 및 식(I)의 172개의 예시적인 화합물을 제조하는 절차, 및 이렇게 제조된 화합물에 대한 분석 데이터를 나타내며; 실시예 6 및 7은 이들 화합물을 시험하기 위한 프로토콜을 나타낸다.
하기 설명된 172개의 예시적인 화합물을 합성하기 위해 사용된 절차가 이하에 기술된다.
달리 명시되지 않는 한, 사용된 모든 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하며, 공급된대로 사용되었다. 무수 조건을 요구하는 반응은 화염-건조 유리 제품에서 수행되었으며, 아르곤 또는 질소 대기 하에서 냉각되었다. 달리 언급하지 않는 한, 반응은 아르곤 또는 질소 하에서 수행되었고, 실리카겔 60 F254(Merck에 의해 공급)로 미리 코팅된 유리판(glass-backed plates)(5 cm_10 cm)에서 수행된 분석 박층 크로마토그래피로 모니터링되었다. 결과 크로마토그램의 시각화는 자외선 램프(λ=254 nm) 하에서 관찰한 후, 아세트산(3% v/v)을 함유하는 닌하이드린(Ninhydrin)(0.3% w/v)의 nBuOH 용액 또는 인 몰리브덴 산(2.5% w/v)의 에탄올 용액에 침지시키고, 히트 건에 의해 탄화시킴으로써 행하여 졌다. 반응용 용매는 하기와 같이 사용 전에 아르곤 또는 질소 대기 하에서 건조되었다: THF, 톨루엔 및 DCM을 건조된 분자체 5A(LC technology solution Inc)의 컬럼, 및 상업적으로 입수가능한 수소화 칼슘 또는 무수물로부터의 DMF로 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피는 RediSep Rf 실리카겔 일회용 플래시 컬럼, Gold® 20-40/40-60 microns 실리카겔 및 재사용 가능한 RediSep Rf Gold® C18 역상 컬럼, 20-40 microns(RediSep에 의해 공급)을 사용하여, 제품 혼합물의 정제 및 분리를 위해 일상적으로 사용되었다. 용리액 시스템은 부피/부피 농도로 제공된다. 13C 및 1H NMR 스펙트럼을 Bruker AVIII(400 MHz) 상에 기록하였다. 용매로서 클로로포름-d 또는 디메틸술폭사이드-d6 및 CD3OD를 사용하고, 내부 표준 물질로서 TMS(δ 0.00 ppm)를 사용하였다. 화학적 이동값은 델타(δ) 단위로 TMS를 기준으로 ppm으로 보고된다. 다중도(Multiplicities)는 s(singlet), br s(broad singlet), d(doublet), t(triplet), q(quartet), dd(doublet of doublet), dt(doublet of triplet), m(multiplet)으로 기록된다. 커플링 상수(J)는 Hz로 표시된다. Thermo LTQ XL 질량 분석기를 사용하여 전기분무 질량 스펙트럼(Electrospray mass spectra; ESMS)을 기록하였다. 스펙트럼 데이터는 m/z 값으로 기록되었다.
실시예 1: 하기 표 1에 나타낸 화합물의 합성
화합물 1-1 내지 1-62를 합성하기 위한 스킴은 다음과 같다.
스킴 I
Figure pct00023
단계 I: 그리냐드 반응
Figure pct00024
테트라하이드로퓨란(30 mL) 중 메틸 4-포르밀벤조에이트(9.84 g, 60.0 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 2M/부틸마그네슘클로라이드(30 mL)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화된 수성 암모늄클로라이드를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(1-히드록시펜틸)벤조에이트 I-1을 얻었다. 무색 오일, 수율(4.80 g, 36%).
단계 II: 히드라진의 형성
Figure pct00025
무수(absolute) EtOH(30 mL) 중 메틸 4-(1-히드록시펜틸)벤조에이트(4.80 g, 21.59 mmol)의 용액에, 실온에서 히드라진 일수화물(2.50 g, 50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 60 mL H2O에 현탁시키고, 여과하고, H2O(2 x 50 mL) 및 EtOH(2 x 40 mL)로 세정하여, 표제 화합물 I-2(3.83 g, 80%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 III: 아미드화
Figure pct00026
DMF 20ml 중에 I-2, 벤조산(0.67g, 5.5mmol), EDCI(1.44g, 7.5mmol) 및 HOBt(1.15g, 7.5mmol)의 용액을 제조하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 이를 진공하에 추가로 농축시켜, 백색 고체 생성물 I-3(1.04 g, 64%)을 수득하였다.
단계 IV: 고리화(annulations)
Figure pct00027
ACN(20 mL)에서 화합물 I-3(1.04 g, 3.2 mmol), TsCl(0.91 g, 4.8 mmol) 및 TEA(1.5 mL, 9.6 mmol)를 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 농축시켜 메탄올을 제거하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이를 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조질(crude) 오일 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=30:100)로 정제하여, 백색 고체 생성물 I-4(0.80 g, 81%)를 수득하였다.
단계 V: 산화
Figure pct00028
조 생성물을 DCM(20 mL)에 용해시키고, 피리디늄 클로로크로메이트(0.30 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트에 의해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(EA:Heaxane=10:100)로 정제하였다. 생성물을 백색 고체 화합물 I-5(0.30g, 100%)로서 수득하였다.
단계 VI : 환원성 아미노화
Figure pct00029
메탄올(5 mL) 중의 I-5(0.17 g, 0.58 mmol)의 용액에, 에틸 4-아미노벤조에이트(0.09 g, 0.53 mmol) 및 데카보란(0.04 g, 0.32 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링한다. 일단 출발 물질이 소비되면, EtOAc 및 H2O로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EA:Heaxane=20:100으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.36g의 백색 고체 I-6을 수득하였다.
단계 VII : 가수분해
Figure pct00030
화합물 I-6(0.45 g, 1.0 mmol)을 디옥산(dioxane)(20 mL)에 용해시킨 후, 2M/LiOH(aq) 20 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료와 함께, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, HCl(aq)을 pH 4~5로 첨가하였다. 혼합물 cpd.를 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 백색 고체 조질(crude) I-7(0.42 g, 100%)을 수득하였다.
단계 VIII: 아미드화
Figure pct00031
건조 THF(20ml) 중에 화합물 I-7(426mg, 1mmol), β-알라닌 에틸 에스테르하이드로클로라이드(230mg, 1.5mmol), EDCI(288mg, 1.5mmol), Et3N(304mg, 3mmol) 및 HOBt(229mg, 1.5mmol)의 용액을 제조하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 이를 진공하에 추가로 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=60:100)에 의해 조질 오일 잔류물을 정제하여, 무색 오일 생성물 I-8을 수득하였다.
단계 IX: 가수분해
Figure pct00032
화합물 I-8(0.52g, 1mmol)을 THF(20 mL)에 용해시킨 후, 20 mL의 2M LiOH(aq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료와 함께, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, HCl(aq)을 pH 4~5로 첨가하였다. 혼합물 cpd.를 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 갈색 오일 생성물 I-9(0.21g, 43%, 2 단계 수율)를 수득하였다.
화합물 1-1
3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00033
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 12.11(br. s., 1H), 8.04-8.13(m, 4H), 7.98(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58-7.67(m, 5H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28(t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.35-3.46(m, 2H), 2.43(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05(m, 1H), 1.04(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.83(d, J = 6.0 Hz, 3H).MS(M+1):485.
화합물 1-2.
메틸 3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00034
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.09-8.16(m, 4H), 7.52-7.57(m, 5H), 7.47(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.50(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.48-4.65(m, 1H), 4.28(br. s., 1H), 3.64-3.71(m, 5H), 2.61(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.08-2.21(m, 1H), 1.05(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98(d, J = 6.8 Hz, 3H).; MS(M+1):499.
화합물 1-3.
에틸 3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00035
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.09-8.15(m, 2H), 8.06(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56-7.68(m, 5H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.29(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.34-3.42(m, 2H), 2.45-2.49(m, 2H), 2.05(d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.09-1.19(m, 3H), 1.04(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):513. HPLC: 99.6%
화합물 1-4.
3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00036
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.95 - 8.04(m, 3H), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.63 - 6.77(m, 1H), 6.56(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.30(br. s., 1H), 3.30(br. s., 2H), 2.42(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04(m, 1H), 1.03(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81(d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1):477.
화합물 1-5.
3-(4-((3-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00037
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.95-8.16(m, 5H), 7.56-7.70(m, 5H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47-4.64(m, 1H), 3.50(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.39(t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.63-1.88(m, 2H), 1.36-1.59(m, 1H), 0.97(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91(d, J = 6.4 Hz, 3H).MS(M+1):499.
화합물 1-6.
에틸 3-(4-((1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00038
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.11(d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.06(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95-8.03(m, 1H), 7.62(m, 5H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47-4.59(m, 1H), 4.02(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.35-3.41(m, 2H), 1.64-1.87(m, 2H), 1.28-1.50(m, 2H), 1.14(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91(t, J = 7.3 Hz, 3H). MS(M+1): 513.
화합물 1-7.
3-(4-((1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
　
Figure pct00039
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.11(dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 2H), 8.06(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.58-7.69(m, 5H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53(d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.41(t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.63 - 1.88(m, 2H), 1.28-1.50(m, 2H), 0.91(t, J = 7.3 Hz, 3H).
화합물 1-8.
3-(4-((1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00040
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.96-8.04(m, 3H), 7.63(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.50-4.58(m, 1H), 3.21-3.46(m, 2H), 2.43(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75-1.88(m, 1H), 1.61-1.74(m, 1H), 1.22-1.54(m, 2H), 0.83-1.01(m, 3H).MS(M+1): 477.
화합물 1-9.
3-(4-((3-메틸-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00041
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.96-8.05(m, 3H), 7.65(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.54-4.63(m, 1H), 3.22-3.47(m, 2H), 2.43(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.65-1.82(m, 2H), 1.34-1.56(m, 1H), 0.96(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91(d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 491.
화합물 1-10.
에틸 3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노) 벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00042
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.08-8.13(m, 2H), 8.06(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47-7.56(m, 5H), 7.43(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 6.52 - 6.60(m, 1H), 6.46(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 4.39-4.46(m, 1H), 4.10(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58-3.67(m, 2H), 2.52-2.58(m, 2H), 1.75-1.92(m, 1H), 1.45-1.71(m, 2H), 1.18-1.32(m, 3H), 0.83-0.97(m, 6H).; MS(M+1): 527.
화합물 1-11.
3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈 아미도)프로판산
Figure pct00043
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) : δ 8.08-8.15(m, 2H), 8.06(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97(s, 1H), 7.58-7.67(m, 5H), 7.48-7.51(m, 2H), 6.51-6.74(m, 3H), 4.33-4.45(m, 1H), 3.33(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.79-1.91(m, 1H), 1.22-1.44(m, 1H), 1.07-1.19(m, 1H), 0.71-1.00(m, 6H).MS(M+1):499.
화합물 1-12.
3-(4-((1-(4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-메틸부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00044
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.98(s, 1H), 7.92(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51-4.57(m, 1H), 3.32(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62-1.81(m, 2H), 1.44-1.57(m, 1H), 1.40(s, 9H), 0.88-1.00(m, 6H).MS(M+1): 479.
화합물 1-13
2-(4-((1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도) 에탄-1-술폰산
Figure pct00045
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.02 - 8.13(m, 5H), 7.59 - 7.66(m, 5H), 7.44(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.43 - 4.59(m, 1H), 3.43(m, 2H), 2.60(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.92(m, 1H), 1.59 - 1.76(m, 1H), 1.22 - 1.46(m, 4H), 0.86(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(M+1): 535.
화합물 1-14
3-(4-((1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00046
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 12.13(br. s., 1H), 7.87 - 8.11(m, 3H), 7.63(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.40 - 6.87(m, 3H), 4.42 - 4.63(m, 1H), 3.35 - 3.49(m, 2H), 2.42(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61 - 1.94(m, 2H), 1.16 - 1.54(m, 4H), 0.74 - 0.98(m, 3H). MS(M+1): 491.
화합물 1-15.
에틸 3-(4-((1-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00047
1H NMR(400MHz, Acetone-d6) : δ 8.77-8.83(m, 1H), 8.27-8.31(m, 1H), 8.03-8.13(m, 3H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.63(m, 3H), 7.34(t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.08(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61(m, 1H), 4.06(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 -3.63(m, 2H), 2.55(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.80-1.99(m, 2H), 1.30-1.62(m, 4H), 1.14-1.24(m, 3H), 0.89(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(M+1): 528. Purity: 98.3%
화합물 1-16.
3-(4-((1-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00048
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) : δ 8.79-8.82(m, 1H), 8.25(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96- 8.09(m, 4H), 7.60-7.68(m, 3H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.54(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51(m, 1H), 3.23-3.43(m, 2H), 2.42(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79-1.91(m, 1H), 1.61-1.78(m, 1H), 1.22-1.47(m, 4H), 0.82-0.91(m, 3H). ; MS(M+1): 500.
화합물 1-17.
에틸 3-(4-((1-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00049
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) : δ 8.13-8.23(m, 2H), 8.05(m, 2H), 7.96-8.02(m, 1H), 7.56-7.64(m, 2H), 7.48(d, J = 4.4 Hz, 4H), 6.64-6.73(m, 1H), 6.51-6.62(m, 2H), 4.23-4.35(m, 1H), 4.02(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35-3.42(m, 2H), 2.48(m, 2H), 1.99-2.11(m, 1H), 1.14(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):531.
화합물 1-18.
3-(4-((1-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00050
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.13 - 8.23(m, 2H), 8.06(m, 3H), 7.60(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48(t, J = 4.4 Hz, 4H), 6.62-6.73(m, 1H), 6.57(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.22-4.34(m, 1H), 2.34 -2.43(m, 2H), 1.99-2.11(m, 1H), 1.04(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 503. HPLC: 100.0%
화합물 1-19.
에틸 3-(4-((1-(4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00051
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.00(s, 1H), 7.92(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39-4.56(m, 1H), 4.03(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39(m, 2H), 2.44-2.49(m, 2H), 1.62-1.89(m, 2H), 1.22-1.45(s, 10H), 1.14(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(M+1):507.
화합물 1-20.
3-(4-((1-(4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00052
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.98(s, 1H), 7.92(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.51(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40-4.55(m, 1H), 3.36-3.24(m, 2H), 2.42(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75-1.89(m, 1H), 1.60-1.75(m, 1H), 1.40(m, 10H), 1.21-1.35(m, 4H), 0.85(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(M+1):479.
화합물 1-21.
에틸 3-(4-((1-(4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메틸부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00053
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.95-8.03(m, 1H), 7.92(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.55(dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 7.47(dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.45-6.69(m, 3H), 4.26 -4.46(m, 1H), 4.03(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38(m, 2H), 2.45-2.52(m, 2H), 1.73-1.91(m, 1H), 1.40(s, 9H), 1.14(t, J = 7.1 Hz, 5H), 0.67-1.02(m, 6H). MS(M+1):507.
화합물 1-22.
3-(4-((1-(4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메틸부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00054
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.97(br. s., 1H), 7.88-7.94(m, 2H), 7.55(dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 2H), 7.48(dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.50-6.70(m, 3H), 4.25-4.45(m, 1H), 3.22-3.42(m, 2H), 2.42(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71-1.92(m, 1H), 1.40(s, 9H), 1.17(m, 2H), 0.65-1.01(m, 6H). MS(M+1):479.
화합물 1-23.
에틸 3-(4-((1-(4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00055
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7..99(t, 1H), 7.92(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66(d, 1H), 6.55(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25(t, 1H), 4.03(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38(d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.96-2.09(m, 1H), 1.40(s, 9H), 1.14(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 493.
화합물 1-24.
3-(4-((1-(4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00056
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.96(s, 1H), 7.92(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25(s, 1H), 2.42(t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40(s, 8H), 1.03(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80(d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 465.
화합물 1-25.
에틸 3-(4-((1-(4-(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00057
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.04(dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 7H), 7.59(d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.48(d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.17(d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.64-6.74(m, 1H), 6.57(d, J = 8.8 Hz, 3H), 4.21-4.35(m, 1H), 4.02(d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.86(s, 4H), 3.34-3.42(m, 3H), 2.48(s, 3H), 1.98-2.12(m, 1H), 1.14(t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.04(d, J = 6.8 Hz, 5H), 0.82(d, J = 6.4 Hz, 4H). MS(M+1): 543.
화합물 1-26.
3-(4-((1-(4-(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산.
Figure pct00058
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.01-8.08(m, 7H), 7.97(t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.59(d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.12-7.22(m, 3H), 6.68(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57(d, J = 8.8 Hz, 3H), 4.28(t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 2.42(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05(d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.04(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 515.
화합물 1-27.
에틸 3-(4-((1-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-메틸 부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00059
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.11-8.24(m, 2H), 7.95-8.06(m, 3H), 7.58-7.68(m, 2H), 7.49(d, J = 9.2 Hz, 4H), 6.70-6.83(m, 1H), 6.48-6.61(m, 2H), 4.48-4.66(m, 1H), 4.02(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35-3.38(m, 2H), 2.46-2.51(m, 2H), 1.59-1.86(m, 2H), 1.39-1.59(m, 1H), 1.11-1.29(m, 3H), 0.83-0.99(m, 6H). MS(M+1): 545.
화합물 1-28.
3-(4-((1-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-메틸부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산.
Figure pct00060
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ12.14(br. s., 1H), 8.17(br. s., 2H), 8.05(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.99(br. s., 1H), 7.63(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39-7.56(m, 4H), 6.76(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.56(d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.48-4.68(m, 1H), 3.33(br. s., 2H), 2.42(br. s., 2H), 1.62-1.84(m, 2H), 1.42-1.61(m, 1H), 0.84-1.06(m, 6H). MS(M+1): 517.
화합물 1-29.
에틸 3-(4-((1-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메틸 부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트.
Figure pct00061
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.14-8.20(m, 2H), 7.97-8.07(m, 3H), 7.60(dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 7.44-7.51(m, 4H), 6.55-6.71(m, 3H), 4.29-4.49(m, 1H), 3.99- 4.05(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.46-2.51(m, 2H), 1.59-1.95(m, 2H), 1.20-1.32(m, 1H), 1.08-1.19(m, 3H), 0.75-1.00(m, 6H). MS(M+1): 545.
화합물 1-30.
3-(4-((1-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메틸부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산.
Figure pct00062
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 12.13(br. s., 1H), 8.14-8.20(m, 2H), 7.95-8.07(m, 3H), 7.60(dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 7.44-7.52(m, 4H), 6.47-6.81(m, 3H), 4.24-4.50(m, 1H), 3.24-3.43(m, 2H), 2.37-2.47(m, 2H), 1.79-1.89(m, 1H), 1.24-1.43(m, 1H), 1.03-1.20(m, 1H), 0.72-1.01(m, 6H). MS(M+1): 517.
화합물 1-31.
에틸 3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00063
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 8.03(d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.56-7.42(m, 4H), 6.60(br. s., 1H), 6.49-6.37(m, 2H), 4.62-4.45(m, 1H), 4.45-4.28(m, 1H), 4.10(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.62(q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.54(t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.92-1.77(m, 1H), 1.49(td, J = 7.0, 13.8 Hz, 1H), 1.32-1.16(m, 4H), 0.98-0.83(m, 6H). MS(M+1): 519.
화합물 1-32.
3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00064
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 8.04-7.97(m, 2H), 7.51-7.40(m, 4H), 6.82-6.75(m, 1 H), 6.45-6.36(m, 2H), 4.42-4.24(m, 1H), 3.65-3.50(m, 2H), 2.62-2.50(m, 2H), 1.90-1.77(m, 1H), 1.62-1.40(m, 1H), 1.29-1.12(m, 1H), 0.96-0.80(m, 6H). MS(M+1): 591.
화합물 1-33.
에틸 3-(4-((1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00065
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.96-8.07(m, 3H), 7.63(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49(d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.78(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.52(q, 1H), 4.03(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39(d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.64-1.91(m, 2H), 1.21-1.50(m, 4H), 1.14(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86(t, 3H). MS(M+1): 519.
화합물 1-34.
에틸 3-(4-(((1S)-2-메틸-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00066
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.97-8.04(m, 3H), 7.62(dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 7.48(dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 2H), 6.53-6.72(m, 3H), 4.29-4.52(m, 1H), 4.00-4.06(m, 1H), 4.00-4.05(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.45-2.49(m, 2H), 1.21-1.92(m, 3H), 1.08- 1.19(m, 3H), 0.64-1.01(m, 6H). MS(M+1): 518.
화합물 1-35.
에틸 3-(4-(((1R)-2-메틸-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00067
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.93-8.08(m, 3H), 7.62(dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 7.48(dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.47-6.76(m, 3H), 4.31-4.49(m, 1H), 4.03(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38-3.50(m, 2H), 2.46-2.48(m, 2H), 1.21-1.90(m, 3H), 1.14(t, J = 6.0 Hz, 3H), 0.79-1.02(m, 6H). MS(M+1): 518.
화합물 1-36.
3-(4-(((1S)-2-메틸-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00068
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 7.90-8.08 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.64-6.71 (m, 3H), 4.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.34-3.43 (m, 2H), 2.37-2.47 (m, 2H), 1.04-1.91 (m, 3H), 0.80-0.99 (m, 6H). MS(M+1): 491.
화합물 1-37.
3-(4-(((1R)-2-메틸-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00069
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 7.90-8.08 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.48-6.64 (m, 3H), 4.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.36-3.41 (m, 2H), 2.36-2.47 (m, 2H), 1.11-1.93 (m, 3H), 0.62-1.04 (m, 6H). MS(M+1): 491.
화합물 1-38.
메틸 3-(4-((1-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00070
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.78-8.86 (dt, 1H), 8.23-8.28 (d, 1H), 8.06 (m, J = 8.3 Hz, 4H), 7.64 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.54(d, 2H), 4.53 (q, 1H), 3.38 (q, 2H), 1.66-1.90 (m, 2H), 1.37-1.50 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.87 (t, 3H). MS(M+1):514.
화합물 1-39.
(S)-에틸 3-(4-(2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00071
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.08-8.15 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56-7.67 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.53-6.73 (m, 3H), 4.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43-2.50 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 1H), 1.10-1.17 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):513.
화합물 1-40.
(R)-에틸 3-(4-(2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00072
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.09-8.14 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96- 8.03 (m, 1H), 7.56-7.66 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (m, 3H), 4.20-4.35 (m, 1H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34-3.47 (m, 2H), 2.40-2.53 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 513.
화합물 1-41.
(S)-3-(4-(2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00073
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.09-8.14 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57-7.67 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48-6.75 (m, 3H), 4.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.27-3.42 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-2.14 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75-0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 485.
화합물 1-42.
(R)-3-(4-(2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00074
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.08-8.14 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57-7.67 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.46-6.76 (m, 3H), 4.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-2.13 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 485.
화합물 1-43.
에틸(S)-3-(4-((1-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00075
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.79-8.82 (m, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 7.99-8.09 (m, 4H), 7.60-7.67 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.44-4.59 (m, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 1.62-1.92 (m, 2H), 1.23-1.46 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81-0.89 (m, 3H). MS(M+1): 528.
화합물 1-44.
에틸(R)-3-(4-((1-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00076
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.70-8.91 (m, 1H), 8.17-8.34 (m, 1H), 7.92-8.13 (m, 4H), 7.58-7.75 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42-6.84 (m, 3H), 4.42-4.64 (m, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37-2.60 (m, 2H), 1.24-1.93 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79-0.94 (m, 3H). MS(M+1): 528.
화합물 1-45
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00077
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.81 (dt, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 8.18-8.32 (m, 1H), 8.02-8.14 (m, 3H), 7.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56-7.71 (m, 3H), 7.42-7.56 (m, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43-6.62 (m, J = 8.8 Hz, 2H), 4.43-4.61 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 3H), 2.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.83 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 1.62-1.77 (m, 1H), 1.39-1.51 (m, 1H), 1.19-1.39 (m, 3H), 0.78-0.96 (m, 3H).
화합물 1-46.
(R)-3-(4-((1-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00078
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.82 (m, 1H), 8.19-8.32 (m, 1H), 8.02-8.13 (m, 3H), 7.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58-7.70 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44-6.87 (m, 3H), 4.42-4.60 (m, 1H), 3.32-3.46 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19-1.92 (m, 6H), 0.78-0.94 (m, 3H). MS(M+1): 500.
화합물 1-47.
에틸 3-(4-(((1S)-2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00079
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.14-8.08 (m, 2 H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.57- 7.48 (m, 5 H), 7.43 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 2 H), 6.62-6.53 (m, 1 H), 6.51-6.42 (m, 2 H), 4.54-4.27 (m, 2 H), 4.14-4.05 (m, 2 H), 3.67-3.58 (m, 2 H), 2.60-2.50 (m, 2 H), 1.86 (dt, J = 4.2, 6.2 Hz, 1 H), 1.64-1.44 (m, 3 H), 1.30-1.17 (m, 4 H), 0.98-0.86 (m, 6 H). MS(M+1): 527.
화합물 1-48.
에틸 3-(4-(((1R)-2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00080
1H NMR (400MHz, CDCl3) :δ 8.12-8.09 (m, 2 H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.53- 7.47 (m, 5 H), 7.43 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 2 H), 6.56 (br. s., 1 H), 6.49-6.41 (m, 2 H), 4.50-4.29 (m, 2 H), 4.10 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.66-3.59 (m, 2 H), 2.58-2.52 (m, 2 H), 1.85 (dd, J = 2.9, 6.4 Hz, 1 H), 1.60-1.44 (m, 1 H), 1.35-1.18 (m, 4 H), 0.98-0.88 (m, 6 H). MS(M+1): 527.
화합물 1-49.
3-(4-(((1S)-2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00081
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.09 (dd, J = 2.2, 7.6 Hz, 2H), 8.04 (dd, J = 1.2, 8.6 Hz, 2H), 7.53-7.45 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 2H), 6.73-6.63 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 2H), 4.42-4.28 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.65-1.43 (m, 1H), 1.29-1.17 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 6H). MS(M+1): 499.
화합물 1-50.
3-(4-(((1R)-2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00082
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.11-8.06 (m, 2H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 2H), 6.72 (br. s., 1H), 6.42 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 2 H), 4.41-4.25 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 2H), 2.57 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 1.89-1.78 (m, 1 H), 1.63-1.42 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 1H), 0.96-0.83 (m, 6H). MS(M+1): 499.
화합물 1-51.
에틸(S)-3-(4-((1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00083
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.07-8.00 (m, 2 H), 7.54-7.44 (m, 4 H), 6.59 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.48-6.37 (m, 2 H), 4.52-4.36 (m, 2 H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.66-3.56 (m, 2 H), 2.59-2.51 (m, 2 H), 1.81 (dt, J = 2.7, 6.0 Hz, 2 H), 1.46-1.27 (m, 4 H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.92-0.84 (m, 3 H). MS(M+1): 519.
화합물 1-52.
에틸(R)-3-(4-((1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00084
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.09-7.97 (m, 2 H), 7.54-7.44 (m, 4 H), 6.59 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.47-6.38 (m, 2 H), 4.50-4.36 (m, 2 H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.67- 3.55 (m, 2 H), 2.60-2.49 (m, 2 H), 1.87-1.72 (m, 2 H), 1.44-1.27 (m, 4 H), 1.26-1.17 (m, 3 H), 0.91-0.81 (m, 3 H). MS(M+1): 519.
화합물 1-53.
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00085
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.08-7.97 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 4H), 6.66 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.47-6.37 (m, 2H), 4.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.66-3.50 (m, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.46-1.27 (m, 4H), 0.91-0.80 (m, 3H), MS(M+1): 491.
화합물 1-54.
(R)-3-(4-((1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00086
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.08-7.93 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 4H), 6.82-6.64 (m, 1 H), 6.44-6.37 (m, 2H), 4.39 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.57 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 1.92-1.68 (m, 2H), 1.42-1.24 (m, 4H), 0.86 (dt, J = 1.7, 7.0 Hz, 3H). MS(M+1): 491.
화합물 1-55.
에틸(S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00087
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.05-7.99 (m, 3H), 7.62 (d, J = 6Hz, 2H), 7.47 (d, J = 6Hz,2H), 6.69(d, J = 6Hz, 1H), 6.56(d, J = 6Hz, 2H), 4.30 (t, J = 6Hz, 1H), 4.03 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 1.96-2.10 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1):505.
화합물 1-56.
에틸(R)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00088
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.94-8.07 (m, 3H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 6.65-6.73 (m, 1H), 6.52-6.60 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 2H), 1.97-2.11 (m, 3H), 1.14 (s, 4H), 1.00-1.06 (m, 3H), 0.77-0.86 (m, 3H). MS(M+1):505.
화합물 1-57.
(RS)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00089
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.98-2.11 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):477.
화합물 1-58.
(R)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00090
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.00-8.07 (m, 2H), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.44-7.53 (m, 2H), 6.64-6.72 (m, 1H), 6.51-6.58 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 1H), 1.00-1.08 (m, 3H), 0.76-0.84 (m, 2H). MS(M+1):477.
화합물 1-59.
에틸(S)-3-(4-((3-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00091
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.14-8.03 (m, 4H), 7.56-7.40 (m, 7H), 6.60 (s, 1H), 6.49-6.42 (m, 2 H), 4.46 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67-3.57 (m, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 1.79-1.56 (m, 3H), 1.27-1.16 (m, 3H), 0.97 (dd, J = 6.1, 18.3 Hz, 6H). MS(M+1): 527.
화합물 1-60.
에틸(R)-3-(4-((3-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00092
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.15-8.00 (m, 4H), 7.55-7.42 (m, 7H), 6.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.51- 6.42 (m, 2H), 4.54-4.39 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 1.80-1.57 (m, 3H), 1.25-1.17 (m, 3H), 0.96 (dd, J = 5.9, 18.1 Hz, 6H). MS(M+1): 527.
화합물 1-61.
(S)-3-(4-((3-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00093
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.13-7.97 (m, 4H), 7.55-7.38 (m, 7H), 6.83 (dd, J = 5.4, 14.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47-4.42 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 2.59- 2.54 (m, 2H), 1.76-1.51 (m, 3H), 0.98-0.88 (m, 6H). MS(M+1): 499.
화합물 1-62.
(R)-3-(4-((3-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00094
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.05 (dddd, J = 1.7, 3.9, 6.0, 19.7 Hz, 4H), 7.55-7.40 (m, 7H), 6.77 (dt, J = 5.6, 11.4 Hz, 1H), 6.50-6.38 (m, 2H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 2H), 1.80-1.53 (m, 3H), 0.99-0.89 (m, 6H). MS(M+1): 499.
화합물 1-63.
메틸(S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00095
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.09 - 8.14 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57-7.67 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.29-3.45 (m, 2H), 1.99-2.12 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):499.
화합물 1-64.
(S)-2-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)에탄-1-술폰산
Figure pct00096
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.09 - 8.14 (m, 2H), 8.00-8.08 (m, 3H), 7.58-7.66 (m, 5H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.39-3.47 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00-2.11 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):521.
실시예 2: 하기 표 2에 나타낸 화합물의 합성
화합물 2-1 내지 2-48을 합성하기 위한 스킴은 다음과 같다.
스킴 II
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
4-포르밀벤조니트릴(7.27g, 55.5mmol), (S)-(+)-tert-부탄술핀아미드(8.06g, 66.5mmol), 및 Cs2CO3(21.68g, 66.5mmol)의 용액을 DCM(200 mL)에서 혼합하고, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 용액을 농축하여 메탄올을 제거하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이를 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜, 백색 고체 생성물 II-1(13.6 g, 100%)을 수득하였다.
Figure pct00100
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중 화합물 II-1(6.80 g, 29.0 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 1.2M/sec-부틸마그네슘 클로라이드(25 mL)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하여, 반응을 켄칭시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 II-2를 수득하였다. 무색 고체, 수율(7.2g, 85%).
Figure pct00101
화합물 II-2(2.00 g, 6.84 mmol)를 실온에서 1시간 동안 MeOH(30 mL) 중의 2M/HCl에 현탁시켰다. 증발 후, 과량의 HCl을 NaHCO3(aq)를 pH=10이 될 때까지 적가함으로써 중화시켰다. 이어서 EA 및 물로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 조 생성물 II-3을 수득하였다.
Figure pct00102
CH2Cl2 중의 아닐린(1.30 g, 6.84 mmol), 트리에틸아민(1.0 mL, 6.84 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(1.0 mL, 6.84 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분의 기간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 감압하에 용매를 증발시킨 후, 생성된 혼합물을 물 및 EA로 세정하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 조 생성물 II-4를 수득한다.
Figure pct00103
에탄올(20 ml) 중의 II-4(1.94 g, 6.84 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.66 g, 23.94 mmol) 및 탄산나트륨(1.50 g, 13.68 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시켜, 조 생성물 II-5(무색 오일)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00104
DMF 중에 벤조산(0.84 g, 6.84 mmol), HOBt(1.26 g, 8.21 mmol) 및 EDCI(1.44 g, 7.53 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 제조하였다. DMF(abs, 2 mL) 중 벤즈아미딘(300 mg, 2.20 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 10분 동안 반응 혼합물에 첨가한 다음, 3시간 동안 환류시켰다. 출발 물질이 모두 소모되면, 잔류물에 물을 첨가하고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 이를 진공에서 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=10:90)에 의해 조(crude) 오일 잔류물을 정제하여, 백색 고체 생성물 II-6(1.8g, 65%)을 얻었다. 수율=1.80/2.7593=65%
Figure pct00105
II-6(1.80 g, 4.46 mmol)을 디옥산(30 mL)에 용해시킨 후, 6M HCl(aq) 30 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 혼합물 cpd.를 EtOAc 및 물로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 조 생성물(황색 오일) II-7(1.4 g, 100%)을 수득하였다.
Figure pct00106
30 mL 톨루엔 중의 Pd(OAc)2(0.11 g, 0.5 mmol), BINAP(0.62 g, 1 mmol), 탄산세슘(2.91 g, 8.92 mmole), 에틸 4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)벤조에이트(1.60 g, 5.35 mmol), 및 R-ANU-NH2(1.40 g, 4.46 mmol)를 질소로 30분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 80℃의 오일 조에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4상에서 유기층을 건조시키고, 농축시켜, 조 혼합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=8:92)에 의해 조 오일 잔류물을 정제하여, 백색 고체 생성물 II-8(1.1g, 54%)을 수득하였다.
Figure pct00107
II-8(0.5 g, 1.09 mmol)을 디옥산(20 mL)에 용해시킨 후, 2M LiOH(aq) 20 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료와 함께, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, HCl(aq)을 pH 4~5로 첨가하였다. 혼합물 cpd.를 EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 조 생성물 II-9(0.43g, 89%)를 수득하였다.
Figure pct00108
건조 THF 30ml 중에 II-9(1.0 g, 2.34 mmol), beta-알라닌 에틸에스테르·HCl(0.54 g, 3.51 mmole), EDCI(0.67 g, 3.51 mmol), Et3N(0.71 g, 7.02 mmol) 및 HOBt(0.54g, 3.51 mmol)의 용액을 제조하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 이를 진공에서 더욱 농축시켜 잔류물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=30:70)에 의해 조 오일 잔류물을 정제하여, 백색 고체 생성물 II-10(0.9g, 73%)을 수득하였다.
Figure pct00109
화합물 II-10(0.6 g, 1.14 mmol)을 THF(20 mL)에 용해시킨 후, 2M/LiOH(aq) 20 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료와 함께, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, HCl(aq)을 pH 4~5로 첨가하였다. 혼합물 cpd.를 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=45:50)에 의해 조 오일 잔류물을 정제하여, 백색 고체 생성물 II-11(0.3g, 53%)을 수득하였다.
Figure pct00110
70 ml 톨루엔(Tol) 중에 II-11(1.9 g, 10 mmol), BINAP(3.1 g, 5 mmol), 벤질 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트(4.36 g, 12 mmol) 및 Cs2CO3(6.57 g, 20 mmol)의 용액을 질소로 30분 동안 퍼징하였다. Pd(OAc)2(0.57 g, 2.5 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃의 오일 조에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 유기 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4상에서 유기층을 건조시키고, 농축시켜, 조 혼합물을 수득하였다. 헥산 중 10% EA를 사용하여 40g 컬럼 크로마토그래피에 의해 조 오일 잔류물을 정제하여, II-12(2.6g, 65%)를 수득하였다.
Figure pct00111
II-12(2.6 g, 6.5 mmol)를 MeOH 50 mL에 용해시킨 후, Pd/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 셀라이트로 촉매를 제거하고 진공에서 농축시켜, 조 생성물 II-13(2 g, 99%)을 수득하였다.
Figure pct00112
건조 THF(30 ml) 중에 II-13(2.0 g, 6.5 mmol), tert-부틸 3-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(1.76 g, 10 mmol), EDCI(2.5 g, 13 mmol), DIPEA(2.5 g, 13 mmol) 및 HOBt(2.0 g, 13 mmol)의 용액을 제조하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 이를 진공에서 더욱 농축시켜, 조 생성물 II-14(1.97 g, 70%)를 수득하였다.
Figure pct00113
에탄올(20 ml) 중의 II-14(1.97 g, 4.5 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.1 g, 15.8 mmol) 및 탄산나트륨(0.96 g, 9 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시켜, 조 생성물 II-15(무색 오일)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00114
건조 THF 20ml 중의 II-15(1.94 g, 4.5 mmol)의 용액에 TFAA(1.03 g, 4.9 mmol)를 적가하였다. 밝은 황색 용액을 불활성 분위기 하의 실온(RT)에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc(100 ml)로 세정하여, II-16(1.68 g, 2단계 68%)을 수득하였다.
Figure pct00115
DCM(10 mL) 중의 II-16(1.1 g, 2 mmol)의 용액에 TFA(1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물이 DCM과 H2O로 분할되었다. 건조(MgSO4) 및 농축시켜 생성물 II-17(0.6 g, 61%)을 수득하였다.
Figure pct00116
II-17(0.5 g, 1 mmol)을 EtOH 10 ml에 용해시키고, SOCl2(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물이 EA와 H2O로 분할되었다. 건조(MgSO4) 및 농축시켜 생성물 II-18(0.45g, 87%)을 수득하였다.
화합물 2-1
에틸 3-(4-((1-(4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00117
백색 고체. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.2 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.61 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.55(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS(M+1): 493.
화합물 2-2
3-(4-((1-(4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00118
백색 고체. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS(M+1): 465.
화합물 2-3.
에틸 3-(4-((1-(4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00119
백색 고체. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.02(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.46-4.38 (m, 2H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H). MS(M+1): 507.
화합물 2-4.
3-(4-((1-(4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00120
백색 고체. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 7.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47-4.44 (m, 1H), 3.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.33-1.28 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.5 Hz, 3H). MS(M+1): 479.
화합물 2-5.
에틸 3-(4-((1-(4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-3-메틸부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00121
백색 고체. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.45-4.37 (m, 2H), 4.11 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.74-1.59 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS(M+1): 507.
화합물 2-6.
3-(4-((1-(4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-3-메틸부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00122
백색 고체. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 7.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.54-4.49 (m, 1H), 3.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS(M+1): 479.
화합물 2-7.
에틸 3-(4-((1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00123
백색 고체. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61-7.48 (m, 5H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 4H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H). MS(M+1): 527
화합물 2-8.
3-(4-((1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00124
백색 고체. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03-7.98 (m, 3H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84-1.82 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.42-1.27 (m, 4H),0.86 (t, J = 6.5 Hz, 3H). MS(M+1): 499.
화합물 2-9.
에틸 3-(4-((3-메틸-1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00125
백색 고체. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61-7.49 (m, 5H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.47-4.40 (m, 2H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 6.5 Hz, 3H). MS(M+1): 527.
화합물 2-10.
3-(4-((3-메틸-1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00126
백색 고체. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03-8.01 (m, 3H), 7.75-7.58 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.54 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 1H), 0.96 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.5 Hz, 3H). MS(M+1): 499
화합물 2-11.
에틸 3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-(티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00127
백색 고체. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS(M+1): 519.
화합물 2-12.
3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-(티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00128
백색 고체. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.11-8.06 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.41-3.37 (m, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS(M+1): 491
화합물 2-13.
3-(4-((1-(4-(5-(티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00129
백색 고체. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.11-8.06 (m, 2H), 7.99-7.97 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.6 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 1H), 1.36-1.23 (m, 3H), 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 3H). MS(M+1): 505.
화합물 2-14.
3-(4-((3-메틸-1-(4-(5-(티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00130
백색 고체. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.10-8.08 (m, 1H), 8.07-7.97 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 4.9, 3.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.54 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS(M+1): 505
화합물 2-15.
3-(4-((사이클로펜틸(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)메틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00131
백색 고체. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.01-7.98 (m, 3H), 7.73-7.59 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3. 36 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.64-1.41 (m, 5H), 1.26-1.21 (m, 2H). MS(M+1): 511.
화합물 2-16.
에틸 3-(4-((사이클로헥실(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)메틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00132
백색 고체. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63-7.49 (m, 5H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3. 64 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.27-1.06 (m, 8H). MS(M+1): 553
화합물 2-17.
3-(4-((사이클로헥실(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)메틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00133
백색 고체. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02-7.95 (m, 3H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.01-2.00 (brs, 1H), 1.74-1.61 (m, 4H), 1.37-1.34 (m, 1H), 1.22-0.97 (m, 5H). MS(M+1): 525.
화합물 2-18.
에틸 3-(4-(((1S)-2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00134
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.13-8.23 (m, 2H), 7.94-8.09 (m, 3H), 7.62-7.79 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.58-6.72 (m, 3H), 4.27-4.45 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 2H), 3.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40-2.55 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 1H), 1.04 -1.73 (m, 5H), 0.76-0.97 (m, 6H). MS(M+1): 527.
화합물 2-19.
3-(4-(((1S)-2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00135
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.89-8.10 (m, 3H), 7.61- 7.80 (m, 3H), 7.40-7.61 (m, 4H), 6.58-6.68 (m, 3H), 4.41 (m, 1H), 3.33-3.43 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76-1.95 (m, 1H), 1.12-1.66 (m, 2H), 0.75-1.03 (m, 6H). MS(M+1):499.
화합물 2-20.
에틸 3-(4-(((1R)-2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)부틸) 아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00136
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.12-8.22 (m, 2H), 7.92-8.08 (m, 3H), 7.69-7.79 (m, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.56-6.70 (m, 3H), 4.26-4.49 (m, 1H), 3.94-4.13 (m, 2H), 3.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42-2.53 (m, 2H), 1.57 -1.89 (m, 1H), 1.06-1.49 (m, 2H), 0.75-0.97 (m, 6H). MS(M+1): 527.
화합물 2-21.
3-(4-(((1R)-2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00137
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.09-8.24 (m, 2H), 7.92-8.07 (m, 3H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.51-6.68 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 3.31-3.42 (m, 2H), 2.35-2.47 (m, 2H), 1.75- 1.92 (m, 1H), 1.05-1.47 (m, 2H), 0.76-1.01 (m, 6H). MS(M+1):499.
화합물 2-22.
에틸 (R)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00138
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.12-8.24 (m, 2H), 7.93-8.07 (m, 3H), 7.60-7.79 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.53 (m, 2H), 6.51-6.68 (m, 3H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34-3.45 (m, 2H), 2.39-2.55 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1):513.
화합물 2-23.
(R)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00139
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.11-8.26 (m, 2H), 7.90-8.07 (m, 3H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.53 (m, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47-6.67 (m, 3H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96-2.12 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):485.
화합물 2-24.
에틸 3-(4-((1-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00140
백색 고체. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.22-8.19 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23-7.20 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 531
화합물 2-25.
3-(4-((1-(4-(5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00141
백색 고체. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.46-7.43 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.54 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.241 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.75-2.71 (m, 2H), 1.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31-1.26 (m, 1H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 503
화합물 2-26.
3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00142
백색 고체. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02-7.96 (m, 3H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS(M+1): 485.
화합물 2-27.
에틸 (S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00143
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.13-8.22 (m, 2H), 7.93-8.07 (m, 3H), 7.62-7.78 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56-6.69 (m, 3H), 4.26 (s, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.10-1.19 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 513.
화합물 2-28.
(S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00144
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.15-8.21 (m, 2H), 7.93-8.05 (m, 3H), 7.61-7.76 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56-6.68 (m, 3H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.24-3.42 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-2.09 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 485.
화합물 2-29.
에틸 3-(4-(((1S)-2-메틸-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00145
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.05 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.43-7.60 (m, 4H), 6.49-6.64 (m, 2H), 4.24-4.47 (m, 1H), 4.03-4.16 (m, 2H), 3.55 (td, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 2.58 (td, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 1.14-1.99 (m, 6H), 0.75-1.09 (m, 6H). MS(M+1): 519.
화합물 2-30
3-(4-(((1S)-2-메틸-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00146
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.94-8.11 (m, 2H), 7.36-7.60 (m, 4H), 6.46-6.66 (m, 2H), 4.23-4.49 (m, 1H), 3.54 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 2H), 2.57 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 2H), 1.10-2.01 (m, 3H), 0.71-1.06 (m, 6H). MS(M+1): 491.
화합물 2-31
메틸 3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00147
백색 고체. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.19(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.09(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61-7.48(m, 5H), 7.40(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.53(t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23(d, J =5.8 Hz, 1H), 3.62-3.60(m, 2H), 2.57(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15-2.06(m, 1H), 1.01(t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94(t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 499.
화합물 2-32
메틸 3-(4-((1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00148
백색 고체. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.21(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63-7.50(m, 5H), 7.45(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.55(t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.46-4.40(m, 2H), 3.66-3.63(m, 2H), 2.59(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.87-1.81(m, 2H), 1.43-1.31(m, 4H), 0.90(t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 513.
화합물 2-33
에틸 (S)-3-(4-((1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00149
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.17(d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.04-7.98(m, 3H), 7.76-7.70(m, 1H), 7.69-7.62(m, 2H), 7.58(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54(d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.52-4.45(m, 1H), 4.03(q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.45-3.35(m, 2 H), 2.49-2.46(m, 2 H), 1.89-1.78(m, 1 H), 1.76-1.66(m, 1 H), 1.49-1.22(m, 4 H), 1.14(t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.86(t, J = 6.6 Hz, 3 H). MS(M+1): 527.
화합물 2-34
(S)-3-(4-((1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00150
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.17(d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.02(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.76-7.70(m, 1H), 7.69-7.63(m, 2 H), 7.58(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.49(d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.39-3.33(m, 2H), 2.42(t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.88-1.78(m, 1H), 1.76-1.66(m, 1H), 1.46-1.27(m, 4H), 0.86(t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 499.
화합물 2-35
에틸 (R)-3-(4-((1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00151
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.18(d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.04-7.97(m, 3H), 7.76-7.71(m, 1H), 7.69-7.63(m, 2H), 7.58(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.53-4.44(m, 1H), 4.03(q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.43-3.35(m, 2H), 2.49-2.44(m, 2H), 1.89-1.78(m, 1H), 1.76-1.66(m, 1 H), 1.47-1.23(m, 4 H), 1.14(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86(t, J = 7.1 Hz, 3 H). MS(M+1): 527.
화합물 2-36
(R)-3-(4-((1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00152
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.17(d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.02(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.76-7.70(m, 1H), 7.69-7.62(m, 2H), 7.58(d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.50(d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.75(d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.54(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.49(d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.40-3.34(m, 2 H), 2.43(t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.88-1.78(m, 1 H), 1.76-1.65(m, 1H), 1.47-1.26(m, 4H), 0.86(t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 499.
화합물 2-37.
에틸 (S)-3-(4-((1-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)펜틸) 아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00153
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.82(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.29(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08(dt, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 8.05-7.99(m, 3H), 7.69(ddd, J = 1.0, 4.9, 7.8 Hz, 1 H), 7.58(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.48(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06-3.97(m, 2H), 3.44-3.37(m, 2H), 2.52-2.46(m, 2H), 1.88-1.78(m, 1H), 1.75-1.65(m, 1H), 1.46-1.24(m, 4H), 1.13(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.84(t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 528.
화합물 2-38
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00154
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.84(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11(t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72(dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.75(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.49(q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.40-3.33(m, 2H), 2.43(t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.90-1.77(m, 1H), 1.77-1.65(m, 1H), 1.46-1.25(m, 4 H), 0.86(t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 500.
화합물 2-39.
에틸 (R)-3-(4-((1-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00155
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.82(dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 1H), 8.30(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09(dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.05-7.99(m, 3H), 7.70(ddd, J = 1.0, 4.9, 7.8 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.48(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.06-3.99(m, 2H), 3.44-3.37(m, 2H), 2.52-2.46(m, 2H), 1.88-1.78(m, 1H), 1.75-1.66(m, 1H), 1.46-1.25(m, 4H), 1.13(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85(t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 528.
화합물 2-40.
(R)-3-(4-((1-(4-(5-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00156
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.84(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11(t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.72(dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.75(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.49(q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.40-3.34(m, 2H), 2.43(t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.90-1.77(m, 1H), 1.77-1.65(m, 1H), 1.48-1.24(m, 4H), 0.86(t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 500.
화합물 2-41.
에틸 (S)-3-(4-((3-메틸-1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00157
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.12-8.23(m, 2H), 7.96-8.07(m, 3H), 7.72(d,J = 6.8Hz,1H), 7.62-7.68(m,2H), 7.59(d, J=8.3Hz, 2H), 7.51(d, J=8.3Hz,2H), 6.75(d, J=7.8Hz,1H), 6.56(d, J=8.3Hz,2H), 4.50-4.60(m,1H), 4.02(q, J=7.2Hz, 2H), 3.36-3.45(m,2H), 2.44-2.49(m,2H), 1.66-1.82(m,2H), 1.46-1.56(m,1H), 1.14(t, J=7.1Hz, 3H), 0.96(d, J=6.4Hz, 3H), 0.90(d, J=6.4Hz, 3H). MS(M+1): 527.
화합물 2-42.
에틸 (R)-3-(4-((3-메틸-1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00158
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.12-8.21(m, 2H), 7.96-8.07(m, 3H), 7.72(d, J=6.8Hz, 1H), 7.62-7.69(m, 2H), 7.59(d, J=8.3Hz, 2H), 7.50(d, J=8.3Hz, 2H), 6.74(d, J=7.8Hz,1H), 6.56(d, J=8.3Hz,2H), 4.50-4.60(m,1H), 4.02(q, J=7.3Hz,2H), 3.36-3.44(m, 2H), 2.44-2.49(m, 2H), 1.62-1.83(m, 2H), 1.43-1.57(m,1H), 1.14(t, J=7.1Hz, 3H), 0.96(d, J=6.4Hz, 3H), 0.91(d, J=6.4Hz, 3H). MS(M+1): 527.
화합물 2-43.
(S)-3-(4-((3-메틸-1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00159
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.11-8.22(m, 2H), 7.95-8.08(m, 3H), 7.68-7.74(m, 1H), 7.61-7.67(m, 2H), 7.59(d, J=8.3Hz, 2H), 7.52(d, J=8.8Hz, 2H), 6.74(d, J=7.8Hz, 1H), 6.57(d, J=8.8Hz, 2H), 4.50-4.58(m, 1H), 3.34-3.41(m, 2H), 2.43(t, J=7.1Hz,2H), 1.67-1.81(m, 2H), 1.47-1.55(m, 1H), 0.96(d, J=6.4Hz, 3H), 0.90(d, J=6.4Hz, 3H). MS(M+1):499.
화합물 2-44.
(R)-3-(4-((3-메틸-1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00160
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.12-8.21(m, 2H), 7.94-8.07(m, 3H), 7.69-7.75(m, 1H), 7.62-7.68(m, 2H), 7.60(d, J=8.3Hz,2H), 7.51(d, J=8.8Hz, 2H), 6.74(d, J=7.3Hz, 1H), 6.56(d, J=8.8Hz, 2H), 4.51-4.60(m, 1H), 3.34-3.41(m,2H), 2.43(t, J=7.1Hz, 2H), 1.65-1.82(m,2H), 1.45-1.55(m, 1H), 0.94-0.99(m, 3H), 0.91(d, J=6.4Hz,3H). MS(M+1):499.
화합물 2-45.
에틸 (S)-3-(4-((1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00161
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.93-8.05(m, 3H), 7.60(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.77(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.44 -4.55(m, 1H), 4.03(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.39(q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42-2.50(m, 2H), 1.76-1.88(m, 1H), 1.63-1.75(m, 1H), 1.22-1.46(m, 4H), 1.14(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85(t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 519.
화합물 2-46.
에틸 (R)-3-(4-((1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00162
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.93-8.05(m, 3H), 7.60(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.44-4.55(m, 1H), 4.03(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.39(q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46-2.50(m, 2H), 1.77-1.88(m, 1H), 1.64-1.75(m, 1H), 1.22-1.45(m, 4H), 1.14(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85(t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 519.
화합물 2-47.
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00163
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.99(d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.60(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.43 -4.56(m, 1H), 3.35-3.40(m, 2H), 2.40-2.47(m, 2H), 1.76-1.89(m, 1H), 1.64-1.75(m, 1H), 1.23-1.46(m, 4H), 0.85(t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 491.
화합물 2-48.
(R)-3-(4-((1-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00164
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.99(d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.60(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.8, 2H), 6.76(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.53(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.43-4.56(m, 1H), 3.35-3.40(m, 2H), 2.40-2.47(m, 2H), 1.77-1.90(m, 1H), 1.60-1.74(m, 1H), 1.22-1.45(m, 4H), 0.85(t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 491.
화합물 2-49
메틸 (S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00165
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.14-8.19(m, 2H), 7.97-8.03(m, 3H), 7.70-7.76(m, 1H), 7.62-7.69(m, 2H), 7.53-7.59(m, 2H), 7.45-7.50(m, 2H), 6.64-6.68(m, 1H), 6.54-6.59(m, 2H), 4.22-4.28(m, 1H), 3.55-3.56(m, 3H), 2.68(s, 8H), 1.99-2.09(m, 1H), 1.01-1.06(m, 3H), 0.79-0.84(m, 3H) MS(M+1): 499.
실시예 3: 하기 표 3에 나타낸 화합물의 합성
화합물 3-1 내지 3-15를 합성하기 위한 스킴은 다음과 같다.
스킴 III
Figure pct00166
단계 I: 그리냐드 반응
Figure pct00167
테트라하이드로퓨란(30 mL) 중 메틸 4-포르밀벤조에이트(9.84 g, 60.0 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 2M/부틸마그네슘 클로라이드(30 mL)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 암모늄클로라이드를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 4-(1-하이드록시펜틸)벤조에이트 III-1을 수득하였다. 무색 오일, 수율(4.80 g, 36%).
단계 II: 산화 반응
Figure pct00168
무수(absolute) DCM(100 mL) 중 메틸 4-(1-하이드록시펜틸)벤조에이트 III-1(4.45 g, 20.0 mmol)의 용액에 실온에서 밤새 PCC(6.04 g, 28.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하여, 잔류 PCC를 제거하였다. 그 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(EA:Hex=10:90)로 정제하여, 화합물 III-2를 수득하였다. 백색 고체, 수율(4.10 g, 93%).
단계 III: 환원성 아미노화 반응
Figure pct00169
20 mL의 메탄올 중에 화합물 III-2(1.10 g, 5 mmol), 벤질 4-아미노벤조에이트(1.05 g, 4.6 mmol) 및 데카보란(0.34 g, 2.75 mmol)의 용액을 제조하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=35:65)에 의해 조(crude) 오일 잔류물을 정제하여, 무색 오일 생성물 III-3(1.90 g, 88%)을 수득하였다.
단계 IV: 탈보호 반응
Figure pct00170
화합물 III-3(1.90 g, 4.40 mmol)을 메탄올(100 mL)에 용해시킨 다음, Pd/C 및 H2 벌룬(balloon)을 첨가하였다. 반응은 밤새 계속되었다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료와 함께, 용매를 회전 증발로 제거하였다. 이를 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Mg2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 백색 고체 생성물 III-4(0.8 g, 53%)를 수득하였다.
단계 V: 아미드화 반응
Figure pct00171
DMF 30mL 중에 III-4(2.34 g, 6.85 mmol), 벤조하이드라지드(7.7 g, 7.53 mmol), EDCI(2.0 g, 10.28 mmol) 및 HOBt(1.58 g, 10.28 mmol)의 용액을 제조하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 이를 진공에서 더욱 농축시켜, 백색 고체 생성물 III-5(1.0 g, 93%)를 수득하였다.
단계 VI : 고리화(annulation) 반응
Figure pct00172
ACN(30 mL) 중 화합물 III-5(1.0 g, 2.2 mmol), TsCl(0.62 g, 3.3 mmol) 및 TEA(1.0 mL, 6.51 mmol)를 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 농축하여 메탄올을 제거하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이것을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=40:60)에 의해 조 오일 잔류물을 정제하여, 무색 오일 생성물 III-6(0.70 g, 73%)을 수득하였다.
단계 VII: 가수분해 반응
Figure pct00173
화합물 III-6(0.70 g, 1.58 mmol)을 디옥산(20 mL)에 용해시킨 후, 2M LiOH(aq) 20 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료와 함께, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, HCl(aq)을 pH 4~5로 첨가하였다. 혼합물 cpd.를 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조질의 Ⅲ-7(0.74 g, 108%)(백색 고체)을 수득하였다.
단계 VIII: 아미드화 반응
Figure pct00174
건조 THF 30 mL 중에 화합물 III-7(0.36 g, 0.84 mmol), β-알라닌 에틸에스테르 하이드로클로라이드(0.19 g, 1.27 mmol), EDCI(0.24 g, 1.27 mmol), Et3N(0.26 g, 2.54 mmol) 및 HOBt(0.19 g, 1.27 mmol)의 용액을 제조하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 이를 진공에서 더욱 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=60:40)에 의해 조 오일 잔류물을 정제하여, 백색 고체 생성물 III-8(0.30 g, 68%)을 수득하였다.
단계 IX: 가수분해 반응
Figure pct00175
화합물 III-8(0.20 g, 0.38 mmol)을 THF(20 mL)에 용해시킨 후, 2M LiOH(aq) 20 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료와 함께, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, HCl(aq)을 pH 4~5로 첨가하였다. 혼합물 cpd.를 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=90:10)에 의해 조 오일 잔류물을 정제하여, 백색 고체 생성물 III-9(0.17 g, 89%)를 수득하였다.
화합물 3-1.
3-(4-(1-((4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아미노)펜틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00176
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.42(t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02-8.07(m, 2H), 7.76(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.63(m, 3H), 7.45(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.46-4.53(m, 1H), 3.40-3.48(m, 2H), 2.44-2.49(m, 2H), 1.65-1.91(m, 2H), 1.20-1.48(m, 4H), 0.82-0.90(m, 3H). MS(M+1): 499.
화합물 3-2.
3-(4-(2-메틸-1-((4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00177
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.43(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00-8.10(m, 2H), 7.74(dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 4H), 7.55-7.63(m, 3H), 7.44(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27(t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.40-3.45(m, 2H), 1.99 -2.10(m, 1H), 1.04(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 485.
화합물 3-3.
에틸 3-(4-(1-((4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아미노)펜틸)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00178
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.37-8.51(m, 1H), 8.02-8.06(m, 2H), 7.72-7.76(m, 4H), 7.56-7.62(m, 3H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98-7.12(m, 1H), 6.69(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41-4.59(m, 1H), 4.04(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.46(m, 2H), 2.54(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.76-1.93(m, 1H), 1.59-1.76(m, 1H), 1.20-1.47(m, 4H), 1.15(t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86(t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 527.
화합물 3-4.
에틸 3-(4-(2-메틸-1-((4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아미노)프로필)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00179
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.36-8.52(m, 1H), 7.99-8.11(m, 2H), 7.67-7.83(m, 4H), 7.53-7.64(m, 3H), 7.35-7.49(m, 2H), 6.89-7.02(m, 1H), 6.64-6.80(m, 2H), 4.22-4.33(m, 1H), 3.99-4.13(m, 2H), 3.43-3.48(m,3H), 2.51-2.56(m, 2H), 1.97-2.10(m, 1H), 1.15(s, 3H), 1.01-1.06(m, 3H), 0.78-0.82(m, 3H). MS(M+1):513.
화합물 3-5.
에틸 3-(4-(2-메틸-1-((4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아미노)부틸) 벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00180
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.45(s, 1H), 8.02-8.07(m, 2H), 7.70-7.77(m, 4H), 7.56-7.63(m, 3H), 7.44(dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 6.83-7.04(m, 1H), 6.73(dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 2H), 4.26-4.52(m, 1H), 4.04(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46(m, 2H), 2.54(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.73-1.92(m, 1H), 1.03-1.46(m, 5H), 0.65-0.99(m, 6H). MS(M+1):527.
화합물 3-6.
3-(4-(2-메틸-1-((4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아미노)부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00181
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 12.19(br. s., 1H), 8.43(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02-8.07(m, 2H), 7.70-7.78(m, 4H), 7.55-7.63(m, 3H), 7.44(dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2H), 6.84-7.02(m, 1H), 6.73(dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 2H), 4.28-4.47(m, 1H), 3.37-3.50(m, 2H), 2.46-2.52(m, 2H), 1.02-1.93(m, 3H), 0.66-1.00(m, 6H). MS(M+1):499.
화합물 3-7.
에틸 3-(4-(1-((4-(5-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아미노)-2-메틸부틸)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00182
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.45(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07-8.13(m, 2H), 7.69-7.77(m, 4H), 7.41-7.47(m, 4H), 6.82-7.04(m, 1H), 6.73(dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 4.26-4.48(m, 1H), 4.04(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42-3.49(m, 2H), 2.54(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78-1.88(m, 1H), 1.02-1.45(m, 5H), 0.66-1.00(m, 6H). MS(M+1):545.
화합물 3-8.
3-(4-(1-((4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아미노)-2-메틸부틸)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00183
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 12.19(br. s., 1H), 8.43(t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10(dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.67-7.81(m, 4H), 7.37-7.50(m, 4H), 6.84-7.02(m, 1H), 6.73(dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H), 4.29-4.44(m, 1H), 3.37-3.48(m, 2H), 2.43-2.54(m, 2H), 1.77-1.88(m, 1H), 1.21-1.41(m, 1H), 1.03-1.21(m, 1H), 0.64-1.00(m, 6H). MS(M+1): 517.
화합물 3-9.
에틸 3-(4-(1-((4-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아미노)-2-메틸프로필)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00184
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.38-8.50(m, 1H), 8.10(dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.73(dd, J = 12.0, 8.6 Hz, 4H), 7.38-7.50(m, 4H), 6.90-7.03(m, 1H), 6.72(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.21-4.34(m, 1H), 4.04(d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.46(d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95-2.12(m, 1H), 1.15(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 531.
화합물 3-10.
3-(4-(1-((4-(5-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아미노)-2-메틸프로필)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00185
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 11.78-12.54(m, 1H), 8.42(t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05 -8.16(m, 2H), 7.74(dd, J = 15.9, 8.6 Hz, 4H), 7.39-7.50(m, 4H), 6.97(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27(t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.39-3.47(m, 2H), 2.43-2.49(m, 2H), 2.04(d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.04(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):503.
화합물 3-11.
3-(4-(2-메틸-1-((4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)아미노)프로필)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00186
백색 고체. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.43(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76-7.61(m, 7H), 7.44(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.24(t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.45-3.43(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05-2.02(m, 1H), 1.03(d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.80(d, J = 6.3 Hz, 3H). MS(M+1): 485.
화합물 3-12.
(S)-에틸 3-(4-(2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐아미노)프로필)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00187
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.40-8.50(m, 1H), 7.97-8.12(m, 2H), 7.74(dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 4H), 7.53-7.65(m, 3H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71-6.98(m, 3H), 4.21-4.34(m, 1H), 4.04(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99-2.11(m, 1H), 1.15(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 513.
화합물 3-13.
(R)-에틸 3-(4-(2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐아미노)프로필)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00188
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.45(s, 1H), 7.99-8.10(m, 2H), 7.74(dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 4H), 7.54-7.64(m, 3H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65-7.03(m, 3H), 4.26(s, 1H), 4.04(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99-2.12(m, 1H), 1.15(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):513.
화합물 3-14.
(S)-3-(4-(2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐아미노)프로필)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00189
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.43(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98-8.11(m, 2H), 7.74(dd, J = 14.8, 8.8 Hz, 4H), 7.55-7.65(m, 3H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65-7.04(m, 3H), 4.27(t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.38-3.51(m, 2H), 2.43-2.49(m, 2H), 1.97-2.13(m, 1H), 1.03(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 485.
화합물 3-15.
(R)-3-(4-(2-메틸-1-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐아미노)프로필)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00190
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.43(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98-8.11(m, 2H), 7.74(dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 4H), 7.53-7.66(m, 3H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65-7.02(m, 3H), 4.27(t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.39-3.50(m, 2H), 2.40-2.49(m, 2H), 1.98-2.11(m, 1H), 1.04(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80(d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 485.
실시예 4: 하기 표 4 및 5에 나타낸 화합물의 합성
화합물 4-1 내지 4-30 및 5-1 내지 5-8을 합성하기 위한 스킴은 다음과 같다.
스킴 IV
Figure pct00191
아미노아미드 화합물의 통상적인 합성 과정
Figure pct00192
370 mL THF 중에 4-브로모벤즈알데히드(37.0 g, 200.0 mmol), (S)-(+)-tert-부탄술핀아미드(29.0 g, 240.0 mmol) 및 Cs2CO3(78.1 g, 240 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 제조하였다. 이 반응 용액을 농축하여 메탄올을 제거하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 이를 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜, (S,E)-N-(4-브로모벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 백색 고체로서 수득하였다(54.72 g, 95%).
Figure pct00193
테트라하이드로퓨란(300 mL) 중 (S,E)-N-(4-브로모벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(28.8 g, 100 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 30분에 걸쳐 n-부틸마그네슘 클로라이드(65 mL, THF 중 2M) 및 디메틸 아연(12.5 mL, 톨루엔(tol) 중의 1.2M)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 암모늄클로라이드를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 흡입 및 농축시켰다. 헥산 중 20% EA로 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)-N-((S)-1-(4-브로모페닐)펜틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(23.8 g, 69%)를 수득하였다.
Figure pct00194
톨루엔(50 mL) 중 벤조[d]옥사졸(2.0 g, 16.5 mmol), (S)-N-((S)-1-(4-브로모페닐)펜틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(4.77 g, 13.7 mmol), Pd(OAc)2(0.31g, 1.37 mmol), Cu(OAc)2(0.51 g, 2.75 mmol), 및 K2CO3(27.5 mmol)의 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 15% EA로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)-N-((S)-1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)펜틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(3.84 g, 72%)을 수득하였다.
Figure pct00195
(S)-N-((S)-1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)펜틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(3.84 g, 10 mmol)를 실온에서 1시간 동안 MeOH(30 mL) 중 2M/HCl에서 현탁시켰다. 증발 후, pH=10이 될 때까지 NaHCO3(aq)를 적가함으로써, 과량의 HCl을 중화시켰다. 그 다음, 이를 EA 및 물로 추출하였다. 합해진 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 농축시켜, (S)-1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)펜탄-1-아민(2.74 g, 98%)을 수득하였다.
Figure pct00196
100 ml 톨루엔 중 (S)-1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)펜탄-1-아민(2.74 g, 9.8 mmol), 에틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트(3.5 g, 11.7 mmol), BINAP(3 g, 4.9 mmol) 및 Cs2CO3(6.37g, 19.5 mmol)의 용액을 질소로 30분 동안 퍼징하였다. 혼합물에 Pd(OAc)2(0.55 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세정하고, 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 15% EA를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 (S)-4-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤조에이트(3 g, 72%)를 수득하였다.
가수분해 반응의 일반적인 과정을 거쳐 산성 화합물을 얻은 후, β-알라닌 에틸에스테르로 아미드화하여, 에틸에스테르 화합물을 얻은 다음, SAR 유사 화합물로서 산으로 추가 가수분해한다.
화합물 4-1.
에틸 3-(4-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00197
백색 고체. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.20(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77-7.74(m, 1H), 7.58-7.56(m, 1H), 7.51(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36-7.32(m, 2H), 6.59(t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53(d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24(t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.12(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.17-2.09(m, 1H), 1.23(t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03(t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97(t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 486.
화합물 4-2.
에틸 3-(4-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00198
백색 고체. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.21(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77-7.75(m, 1H), 7.58-7.57(m, 1H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37-7.32(m, 2H), 6.59(t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47-4.41(m, 2H), 4.12(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.87-1.82(m, 2H), 1.43-1.34(m, 4H), 1.23(t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.9(t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 500.
화합물 4-3.
3-(4-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00199
백색 고체. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 12(brs, 1H), 8.13(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.98(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.81-7.74(m, 2H), 7.58(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.37(m, 2H), 6.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28(t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38-3.33(m, 2H), 2.42(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09-2.01(m, 1H), 1.23(t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04(t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82(t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 458.
화합물 4-4.
3-(4-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00200
백색 고체. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.37(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92-6.85(m, 2H), 6.78-6.71(m, 4H), 6.62-6.56(m, 2H), 5.77(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.70-3.67(m, 2H), 2.73(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.76(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.12 -0.99(m, 2H), 0.71-0.54(m, 4H), 0.12(t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 503.
화합물 4-5.
에틸 (S)-3-(4-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00201
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.13(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95-8.04(m, 1H), 7.72-7.83(m, 2H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36-7.44(m, 2H), 6.52-6.73(m, 3H), 4.23-4.34(m, 1H), 4.02(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44-2.50(m, 1H), 1.98-2.12(m, 1H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 486.
화합물 4-6.
에틸 (R)-3-(4-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00202
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.13(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99(s, 1H), 7.72-7.82(m, 2H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.44(m, 2H), 6.53-6.73(m, 3H), 4.28(s, 1H), 4.02(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44-2.49(m, 3H), 2.00-2.12(m, 1H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 486.
화합물 4-7.
(S)-3-(4-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00203
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.13(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.83(m, 2H), 7.58(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.44(m, 2H), 6.53-6.73(m, 3H), 4.28(t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.42(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-2.12(m, 1H), 1.04(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 458.
화합물 4-8.
(R)-3-(4-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00204
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.13(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71-7.84(m, 2H), 7.59(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.45(m, 2H), 6.52-6.73(m, 3H), 4.28(t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.32-3.44(m, 2H), 2.42(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.99 -2.13(m, 1H), 1.04(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 458.
화합물 4-9.
에틸 (R)-3-(4-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00205
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.14(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95-8.03(m, 1H), 7.77(s, 2H), 7.60(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.45(m, 2H), 6.55(d, J = 9.2 Hz, 3H), 4.41-4.57(m, 1H), 4.02(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43-2.56(m, 2H), 1.31(s, 6H), 1.14(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 -0.93(m, 3H).
MS(M+1): 500.
화합물 4-10.
(R)-3-(4-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00206
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.14(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.82(m, 2H), 7.60(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.34-7.45(m, 2H), 6.50-6.80(m, 3H), 4.41-4.58(m, 1H), 3.34-3.45(m, 2H), 2.43(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20-1.93(m, 6H), 0.81-0.91(m, 3H). MS(M+1): 472.
화합물 4-11.
에틸 (R)-3-(4-(((4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)(사이클로펜틸)메틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00207
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.12(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93-8.02(m, 1H), 7.71-7.83(m, 2H), 7.63(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.44(m, 2H), 6.57(d, J = 8.8 Hz, 3H), 4.23-4.37(m, 1H), 4.02(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38(d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44-2.49(m, 2H), 2.13-2.34(m, 1H), 1.87-2.04(m, 1H), 1.35-1.72(m, 5H), 1.18-1.33(m, 2H), 1.10-1.16(m, 3H). MS(M+1): 512.
화합물 4-12.
(R)-3-(4-(((4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)(사이클로펜틸)메틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00208
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.12(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.83(m, 2H), 7.63(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34-7.44(m, 2H), 6.50-6.83(m, 3H), 4.29(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.33-3.45(m, 2H), 2.42(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23(m, 1H), 1.87-2.03(m, 1H), 1.36-1.73(m, 5H), 1.16-1.35(m, 2H). MS(M+1): 484.
화합물 4-13.
에틸 (R)-3-(4-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-3-메틸부틸)아미노)벤즈 아미도)프로파노에이트
Figure pct00209
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.13(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95-8.03(m, 1H), 7.77(s, 2H), 7.61(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.44(m, 2H), 6.57(d, J = 8.8 Hz, 3H), 4.49-4.64(m, 1H), 4.02(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45-2.49(m, 2H), 1.39-1.84(m, 4H), 1.14(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91(d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 500.
화합물 4-14.
(R)-3-(4-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-3-메틸부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00210
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.14(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.83(m, 2H), 7.61(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34-7.45(m, 2H), 6.51-6.80(m, 3H), 4.48-4.65(m, 1H), 3.33-3.43(m, 2H), 2.43(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43-1.86(m, 4H), 0.97(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91(d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 472.
화합물 4-15.
에틸 (S)-3-(4-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00211
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.14(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.01(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74-7.80(m, 2H), 7.60(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.45(m, 2H), 6.77(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.45-4.56(m, 1H), 4.03(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36-3.43(m, 2H), 2.46-2.50(m, 2H), 1.77-1.90(m, 1H), 1.64-1.75(m, 1H), 1.32(d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.14(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86(t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 500. HPLC 95%.
화합물 4-16.
(S)-3-(4-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00212
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.13(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97-8.04(m, 1H), 7.68-7.83(m, 2H), 7.59(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34-7.45(m, 2H), 6.76(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.44-4.54(m, 1H), 3.38(q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.44(t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.77-1.89(m, 1H), 1.64-1.75(m, 1H), 1.22-1.46(m, 4H), 0.84(t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 472. HPLC 96%.
화합물 4-17.
에틸 (S)-3-(4-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-3-메틸부틸)아미노)벤즈 아미도)프로파노에이트
Figure pct00213
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.13(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77(t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36-7.44(m, 2H), 6.74(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.52-4.64(m, 1H), 4.02(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.39(q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.45-2.49(m, 2H), 1.65-1.82(m, 2H), 1.47-1.56(m, 1H), 1.14(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91(d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 500. HPLC 95%.
화합물 4-18.
(S)-3-(4-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-3-메틸부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산.
Figure pct00214
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.14(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.98(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71-7.82(m, 2H), 7.61(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34-7.44(m, 2H), 6.74(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51-4.62(m, 1H), 3.36 -3.42(m, 2H), 2.43(t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.65-1.83(m, 2H), 1.45-1.57(m, 1H), 0.96(d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.91(d, J = 5.9 Hz, 3H). MS(M+1): 472. HPLC 96%.
화합물 4-19.
에틸 3-(4-(((1S)-1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00215
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.13(dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 2H), 7.97-8.05(m, 1H), 7.72-7.81(m, 2H), 7.58(dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 7.50(dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 2H), 7.35-7.44(m, 2H), 6.49-6.73(m, 3H), 4.26-4.50(m, 1H), 4.02(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.39(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42-2.50(m, 2H), 1.77-1.91(m, 1H), 1.58-1.71(m, 1H), 1.22-1.44(m, 1H), 1.13(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.70-0.99(m, 6H). MS(M+1): 500. HPLC 94%.
화합물 4-20.
3-(4-(((1S)-1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00216
1H NMR(DMSO-d6) : δ 8.13(dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 7.93-8.01(m, 1H), 7.73-7.83(m, 2H), 7.58(dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 7.46-7.52(m, 2H), 7.31-7.45(m, 2H), 6.53-6.70(m, 3H), 4.30-4.47(m, 1H), 2.42(t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.80-1.89(m, 1H), 1.66(br. s., 1H), 1.24-1.45(m, 1H), 0.71-0.99(m, 6H). MS(M+1): 472. HPLC 94%
화합물 4-21.
에틸 3-(4-(((1R)-1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸부틸)아미노)벤즈 아미도)프로파노에이트
Figure pct00217
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.13(dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 7.97-8.03(m, 1H), 7.74-7.80(m, 2H), 7.58(dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 7.50(dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 2H), 7.35-7.44(m, 2H), 6.54-6.73(m, 3H), 4.30-4.46(m, 1H), 4.02(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.39(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44-2.49(m, 2H), 1.79-1.90(m, 1H), 1.59-1.72(m, 1H), 1.24-1.45(m, 1H), 1.14(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.73-0.98(m, 6H). MS(M+1): 500. HPLC 95%.
화합물 4-22.
3-(4-(((1R)-1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00218
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.13(dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 7.93-8.01(m, 1H), 7.72-7.82(m, 2H), 7.58(dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 7.46-7.52(m, 2H), 7.33-7.46(m, 2H), 6.50-6.72(m, 3H), 4.28-4.47(m, 1H), 2.42(t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.79-1.89(m, 1H), 1.58-1.72(m, 1H), 1.22-1.46(m, 1H), 0.71-0.99(m, 6H). MS(M+1): 472. HPLC 99%.
화합물 4-23.
에틸 (S)-3-(4-(((4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)(사이클로펜틸)메틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00219
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.12(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73-7.80(m, 2H), 7.62(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36-7.43(m, 2H), 6.79(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28(t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.02(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35-3.42(m, 2H), 2.45-2.49(m, 2H), 2.16-2.28(m, 1H), 1.91-1.99(m, 1H), 1.37-1.68(m, 5H), 1.19-1.32(m, 2H), 1.11-1.16(t, J = 7.3 Hz, 3H). MS(M+1): 512. HPLC 96%.
화합물 4-24.
(S)-3-(4-(((4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)(사이클로펜틸)메틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00220
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.12(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71-7.81(m, 2H), 7.62(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.45(m, 2H), 6.78(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28(t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.33-3.40(m, 2H), 2.42(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.16-2.28(m, 1H), 1.90-2.00(m, 1H), 1.36-1.68(m, 5H), 1.16-1.33(m, 2H). MS(M+1): 484. HPLC 99%.
화합물 4-25.
에틸 (S)-3-(4-((1-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00221
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.12(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95-8.06(m, 4H), 7.47-7.56(m, 5H), 7.41-7.47(m, 1H), 6.68(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36-3.43(m, 2H), 2.45-2.50(m, 2H), 1.99-2.10(m, 1H), 1.14(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 502. HPLC 98%.
화합물 4-26.
(S)-3-(4-((1-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00222
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 12.1(br. s., 1H), 8.12(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93-8.07(m, 4H), 7.39-7.60(m, 6H), 6.67(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.26(t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.28-3.37(m, 2H), 2.42(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.00-2.11(m, 1H), 1.04(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83(d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 474. HPLC 99%.
화합물 4-27.
에틸 (S)-3-(6-((1-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)니코틴아미도)프로파노에이트
Figure pct00223
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.39(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08-8.18(m, 2H), 7.99-8.06(m, 3H), 7.74(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.49-7.60(m, 4H), 7.40-7.47(m, 1H), 6.59(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79-4.90(m, 1H), 4.00-4.05(m, 2H), 3.37-3.44(m, 2H), 3.21-3.28(m, 1H), 2.42(t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.10(d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.12-1.16(m, 3H), 1.00(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 503. HPLC 98%.
화합물 4-28.
(S)-3-(6-((1-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00224
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 12.09(br. s., 1H), 8.39(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09-8.16(m, 2H), 7.98-8.07(m, 3H), 7.75(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.59(m, 4H), 7.40-7.48(m, 1H), 6.59(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85(br. s., 1H), 3.34-3.42(m, 2H), 2.44(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03-2.17(m, 1H), 1.00(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 475. HPLC 99%.
화합물 4-29.
에틸 (S)-3-(6-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)니코틴아미도)프로파노에이트
Figure pct00225
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.39(s, 1H), 8.07-8.20(m, 3H), 7.72-7.82(m, 3H), 7.58(d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.33-7.45(m, 2H), 6.60(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99-4.07(m, 2H), 3.41(q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.04-2.15(m, 1H), 1.14(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 487. HPLC 98%.
화합물 4-30.
(S)-3-(6-((1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸프로필)아미노)니코틴아미도)프로판산
Figure pct00226
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.39(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13(d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.69-7.83(m, 3H), 7.51-7.62(m, 3H), 7.34-7.44(m, 2H), 6.59(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.37(q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05-2.16(m, 1H), 1.00(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 459. HPLC 97%.
화합물 5-1.
에틸 (S)-3-(4-((3-메틸-1-(4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00227
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.04 -8.16(m, 4H), 8.00(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55-7.62(m, 3H), 7.46-7.54(m, 2H), 6.77(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.55-4.62(m, 1H), 4.02(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36-3.43(m, 2H), 2.46-2.50(m, 2H), 1.66-1.82(m, 2H), 1.46-1.55(m, 1H), 1.14(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91(d, J = 5.9 Hz, 3H). MS(M+1): 527. HPLC 98%.
화합물 5-2.
(S)-3-(4-((3-메틸-1-(4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00228
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.12(d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.08(dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 2H), 7.98(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56-7.62(m, 3H), 7.51(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.55-4.63(m, 1H), 3.35-3.40(m, 2H), 2.43(t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.65-1.83(m, 2H), 1.45-1.57(m, 1H), 0.97(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91(d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 499. HPLC95%.
화합물 5-3.
에틸 (S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00229
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.12(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.05-8.09(m, 2H), 8.00(s, 1H), 7.55-7.65(m, 5H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.30(s, 1H), 4.02(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39(q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46-2.50(m, 2H), 2.05(d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.13(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 513. HPLC 99%.
화합물 5-4.
(S)-3-(4-((2-메틸-1-(4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)프로필)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00230
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.13(d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.06-8.10(m, 2H), 7.98(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.57-7.66(m, 5H), 7.50(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31(t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.35-3.40(m, 2H), 2.42(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00-2.11(m, 1H), 1.04(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 485. HPLC 99%.
화합물 5-5.
에틸 3-(4-(((1S)-2-메틸-1-(4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00231
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.96-8.15(m, 5H), 7.46-7.68(m, 7H), 6.71(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54-6.76(m, 2H), 4.30-4.50(m, 1H), 4.02(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36-3.44(m, 2H), 2.41 -2.50(m, 2H), 1.77-1.90(m, 1H), 1.55-1.73(m, 1H), 1.22-1.48(m, 1H), 1.09-1.17(m, 3H), 0.70 -0.98(m, 6H). MS(M+1): 527. HPLC95%.
화합물 5-6.
3-(4-(((1S)-2-메틸-1-(4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)부틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00232
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.96-8.17(m, 5H), 7.41-7.68(m, 7H), 6.49-6.74(m, 3H), 4.29-4.50(m, 1H), 3.33(q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.27-2.35(m, 2H), 1.60-1.90(m, 1H), 1.06-1.44(m, 2H), 0.72-0.98(m, 6H). MS(M+1): 499.HPLC 97%.
화합물 5-7.
에틸 (S)-3-(4-((1-(4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00233
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.97-8.18(m, 5H), 7.45-7.69(m, 7H), 6.79(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.52(q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.38-3.43(m, 2H), 2.46-2.50(m, 2H), 1.65-1.90(m, 2H), 1.23-1.47(m, 4H), 1.14(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85(t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 527.HPLC96%.
화합물 5-8.
(S)-3-(4-((1-(4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)펜틸)아미노)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00234
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 7.94-8.18(m, 5H), 7.43-7.69(m, 7H), 6.77(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.45-6.59(m, 2H), 4.53(d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.29-3.39(m, 2H), 2.32(t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.63-1.90(m, 2H), 1.20-1.48(m, 4H), 0.86(t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 499. HPLC 97%.
실시예 5: 하기 표 6 및 7에 나타낸 화합물의 합성
화합물 6-1, 화합물 6-2, 및 화합물 7-1 내지 화합물 7-4를 합성하기 위한 스킴은 다음과 같다.
스킴 V
Figure pct00235
톨루엔(50 mL) 중의 벤조아졸(16.5 mmol), 4-브로모벤즈알데하이드(13.7 mmol), Pd(OAc)2(1.37 mmol), Cu(OAc)2(2.75 mmol), 및 K2CO3(27.5 mmol)의 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤즈알데하이드(2.50 g, 85%)를 수득하였다.
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤즈알데하이드(2.50 g, 14 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중 2M, 10 mL) 및 디메틸 아연(4.2 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 암모늄클로라이드를 첨가하여, 반응을 켄칭시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸프로판-1-올(2.58 g, 69%)을 수득하였다.
둥근 바닥 플라스크에 에틸 4-하이드록시벤조에이트(1.66 g, 10 mmol), 1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸프로판-1-올(2.40 g, 9 mmol), 트리-n-부틸포스핀(2.02 g, 10 mmol) 및 THF(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 ADDP(2.52, 10 mmol)를 실온에서 3분 동안 적가하였다. 전체적으로, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 건조시킨 후, 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 15% EtOAc)로 정제하여, 에틸 4-(1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸프로폭시)벤조에이트(2.24 g, 60%)를 수득하였다.
디옥산(10 mL) 중 에틸 4-(1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸프로폭시)벤조에이트(2.10 g, 5 mmol)의 용액에 2.5M aq. LiOH(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온시키고, 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 1M aq. HCl을 첨가한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 백색 결정(1.78 g, 92%)으로서 산을 수득하였다.
4-(1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸프로폭시)벤조산(1.78 g, 4.6 mmol)을 THF(50 mL)에 용해시키고, HOBt(1.40 g, 9.2 mmol), EDCI(1.76 g, 9.2 mmol), 에틸 3-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(1.41 g, 9.2 mmol) 및 DIPEA(1.92 g, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸아세테이트, 염수로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 15% EtOAc로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 3-(4-(1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸프로폭시)벤즈아미도)프로파노에이트(1.43 g, 64%)를 수득하였다.
에틸 3-(4-(1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸프로폭시)벤즈아미도)프로파노에이트(1.43 g, 2.94 mmol)를 THF(20 mL)에 용해시킨 후, 10 mL H2O에 LiOH 0.24 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 2M aq. HCl을 첨가한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 3-(4-(1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)-2-메틸프로폭시)벤즈아미도)프로판산(1.21 g, 90%)을 수득하였다.
화합물 6-1.
에틸 3-(4-(1-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-2-메틸프로폭시)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00236
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.29(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02-8.09(m, 3H), 7.65-7.71(m, 2H), 7.51-7.57(m, 3H), 7.42 -7.48(m, 1H), 6.93-6.99(m, 2H), 5.26(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.03(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38-3.46(m, 2H), 2.50-2.54(m, 2H), 2.16(dq, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.13(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 503. HPLC 98%.
화합물 6-2.
3-(4-(1-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)페닐)-2-메틸프로폭시)벤즈아미도)프로판산
Figure pct00237
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.27(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01-8.08(m, 3H), 7.70(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50-7.57(m, 3H), 7.42-7.47(m, 1H), 6.93-6.99(m, 2H), 5.26(d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.39 -3.43(m, 2H), 2.45(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10-2.20(m, 1H), 1.03(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 475. HPLC 98%.
스킴 VI
Figure pct00238
플라스크에 4-(벤조[d]티아졸-2-일)페놀(2.27 g, 10 mmol), 메틸 4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)벤조에이트(2.08 g, 10 mmol), 트리-n-부틸포스핀(2.02 g, 10 mmol) 및 THF(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 ADDP(2.52, 10 mmol)를 실온에서 3분 동안 적가하였다. 전체적으로, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 건조시킨 후, 헥산 중 15% EtOAc로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 4-(1-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로필)벤조에이트(2.34 g, 56%)를 수득하였다.
디옥산(10 mL) 중 메틸 4-(1-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로필)벤조에이트(2.34 g, 5.6 mmol)의 용액에 2.5M aq. LiOH(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온시키고, 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 1M aq. HCl을 첨가한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 백색 결정(2.03 g, 90%)으로서 산을 수득하였다.
4-(1-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로필)벤조산(2.03 g, 5.04 mmol)을 THF(50 mL)에 용해시키고, HOBt(1.40 g, 9.2 mmol), EDCI(1.76g, 9.2 mmol), 에틸 3-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(1.41 g, 9.2 mmol) 및 DIPEA(1.92 g, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸아세테이트, 염수로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 15% EtOAc로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 3-(4-(1-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로필)벤즈아미도)프로파노에이트(1.72 g, 68%)을 얻었다.
에틸에스테르(1.72 g, 3.42 mmol)를 THF(20 mL)에 용해시킨 다음, 10 mL H2O에 LiOH 0.24 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 2M aq. HCl을 첨가한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 3-(4-(1-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로필)벤즈아미도)프로판산(1.40 g, 87%)을 수득하였다.
화합물 7-1.
에틸 3-(4-(1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로필)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00239
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.49(s, 1H), 7.98-8.08(m, 2H), 7.79(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68-7.75(m, 2H), 7.47(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33-7.39(m, 2H), 7.06-7.11(m, 2H), 5.27(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46(d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10-2.20(m, 1H), 1.15(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 487. HPLC 96%.
화합물 7-2.
3-(4-(1-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로필)벤즈아미도)프로판 산
Figure pct00240
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.48(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.98-8.08(m, 2H), 7.80(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67-7.75(m, 2H), 7.47(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30-7.41(m, 2H), 7.04-7.13(m, 2H), 5.27(d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.41-3.48(m, 2H), 2.45-2.49(m, 2H), 2.07-2.22(m, 1H), 1.02(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 459. HPLC 94%.
화합물 7-3.
에틸 3-(4-(1-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로필)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00241
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 8.49(t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35-7.56(m, 4H), 7.04(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.41-3.52(m, 2H), 2.54(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.14(d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.15(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 503. HPLC 99%.
화합물 7-4.
3-(4-(1-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로필)벤즈아미도)프로판 산
Figure pct00242
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 12.19(br. s., 1H), 8.49(t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.06(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.98(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89-7.95(m, 2H), 7.82(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44-7.52(m, 3H), 7.37-7.43(m, 1H), 7.02-7.07(m, 2H), 5.23(d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.41-3.50(m, 2H), 2.48-2.54(m, 2H), 2.09-2.19(m, 1H), 1.02(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84-0.89(m, 3H). MS(M+1): 475. HPLC 97%.
실시예 1 내지 5에서, 일부 화합물의 상세한 합성 절차는 그 합성 절차가 상기 화합물의 합성 절차와 유사하다면 다시 반복하지 않는다.
실시예 6: 시험관내(in vitro) 분석에서 식(I)의 화합물의 평가
실시예 1 내지 5에서 제조된 화합물을 하기 기술된 2가지 시험관내 분석법으로 시험하였다. 그 결과를 하기 표 1 내지 표 7에 나타낸다.
글루카곤 cAMP 억제 분석
글루카곤에 의해 유도된 다운스트림 2차 메신저 cAMP는 Cisbio cAMP Dynamic 2 kit에 의해 검출되었다. 시험 화합물은 각각 10 mM 농도의 디메틸술폭 시드(DMSO) 용액으로 제조되었다. cAMP 생성을 억제하는 화합물의 효능을 평가하기 위해, 글루카곤 수용체(GCGR)로 과발현된 CHO-K1 세포 또는 인간 1차 간세포를 연속 희석된 화합물로 처리하였다. 세포를 0.1%(w/v) 소 혈청 알부민(bovine serum albumin) 및 800 nM 3-이소부틸-1-메틸잔틴(IBMX)을 함유한 행크스 평형 염 용액(Hank's Balanced Salt solution; HBSS)에 재-현탁하고, 저용량 384 웰(well)의 흰색 플레이트에 시딩(seeding)했다. 그 후, 희석된 화합물을 최종 DMSO 농도가 1%인 사전 배양을 위해 30분 동안 플레이트에 첨가하였다. 세포를 실온에서 30분 동안 EC50(절반의 최대 반응을 나타내는 약물 농도의 표시)과 동일한 농도로 글루카곤으로 자극하였다. 배양 후, 용해 완충액은 cAMP 항체를 함유하고, 형광 수용체는 추가의 60분 배양을 위해 각 웰(well)에 첨가되었다. 결과는 HTRF 검출 카트리지가있는 Molecular Devices SpectraMax Paradigm에 의해 기록되었으며, cAMP 생산을 억제하는데 있어서 각 화합물의 IC50 값은 cAMP 생산량을 기준으로 비선형 회귀로 계산되었다.
I 125 -글루카곤 결합 분석
I125-글루카곤을 이용한 경쟁 분석으로 각 화합물의 결합 친화력을 평가하였다. GCGR 과-발현된 CHO-K1 세포(GCGR overexpressed CHO-K1 cells)로부터 GCGR 막 분획물(fractions)을 1 mg/ml 농도의 스톡으로서 수득하였다. GCGR에 결합하는 화합물의 IC50을 평가하기 위해, GCGR 막 분획물을 연속 희석된 화합물로 처리하였다. 막 분획물을 50 mM Tris pH 7.4 및 0.5%(w/v) 소 혈청 알부민을 함유하는 70 마이크로리터 분석 완충액에서 웰(well) 당 7.5 마이크로그램으로 희석하고, 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 그 후, 막 분획물을 10 마이크로리터의 희석된 화합물과 혼합하였다. 5분 예비 배양 후, 20 마이크로리터 I125 표지된 글루카곤(Perkin Elmer)을 각 웰에 0.0625 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 분석 혼합물을 25℃에서 30분 동안 배양한 다음, 0.5%(w/v) 폴리에틸렌이민으로 코팅된 Millipore MultiScreen GF/B 플레이트 상으로 옮겼다. 필터 플레이트를 50 mM Tris pH 7.4를 함유하는 세정 완충액으로 매회 300 마이크로리터로 2회 세정하였다. 나머지 동위 원소는 Hidex CHAMELEON V micro-beta counter에 의해 검출되었고, GCGR에 결합하는 각 화합물의 IC50 값은 비선형 회귀로 계산되었다.
하기 표 1 내지 7에 나타낸 것은 식 (I)의 172개의 예시적인 화합물의 구조 및 시험관내 활성이다. 172개 화합물 모두가 글루카곤 수용체에 결합하고, 아래의 표에 포함된 IC50 값(IC50은 반응 또는 결합이 반감되는 억제제의 농도임)에 의해 지시되는 바와 같이, 글루카곤 다운스트림 cAMP 수준을 다양한 정도로 억제하는 것으로 밝혀졌다.
표 1
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
a 괄호에서의 수는 화합물을 30 μM의 농도로 투여했을 때의 억제 백분율을 나타낸다.
표 2
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
표 3
Figure pct00250
Figure pct00251
표 4
Figure pct00252
Figure pct00253
표 5
Figure pct00254
표 6
Figure pct00255
표 7
Figure pct00256
실시예 7: 식 (I)의 화합물과 구조적으로 가까운 공지 화합물의 효능 비교
4개의 시험 화합물을 구조적으로 가까운 공지 화합물과 시험관내 효능을 비교하기 위해 선택하였다. 공지 화합물의 구조는 하기 표 8에 나타낸다.
HTRF 방법에 의한 2차 메신저 cAMP 검출을 이용한 기능 분석은 시험 화합물로 처리시 GCGR에 대한 다운스트림 시그널링을 보여준다. HTRF cAMP 분석은 제조자 지침에 따라 수행하였다. 다양한 농도의 시험 화합물로 미리 배양된 1차 인간 간세포를 재조합 글루카곤으로 자극하고, IC50 값을 cAMP 생산량에 근거한 비선형 회귀 분석으로 결정하였다.
이 연구에서 얻은 결과를 아래 표에 나타내었다.
표 8. 식(I)의 화합물과 공지 화합물의 시험관내 효능 비교
Figure pct00257
이러한 결과는 4가지 식(I)의 화합물이 당해 분야에서 공지된 구조적으로 가까운 화합물과 비교하여, 인간 간세포의 cAMP 생산을 억제하는데 훨씬 더 높은 효능을 나타냄을 보여준다.
다른 실시예들
본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 이 명세서에 개시된 각각의 특징은 동일, 동등, 또는 유사한 목적을 위한 대안적인 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 개시된 각 특징은 동등 또는 유사한 특징의 일반적인 일련의 일례에 불과하다.
또한, 이상의 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특성을 쉽게 알 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고, 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 본 발명의 다양한 변형 및 개질을 행할 수 있다 . 따라서, 다른 실시예도 본 발명의 청구범위 내에 있다.

Claims (25)

  1. 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
    Figure pct00258

    (I)
    여기서,
    R1은
    Figure pct00259
    ,
    Figure pct00260
    ,
    Figure pct00261
    ,
    Figure pct00262
    , 또는
    Figure pct00263
    이고;
    R2는 -CH2CH2CO2R5 또는 -CH2CH2SO3H이고;
    L은 -X-CH(R6)- 또는 -CH(R6)-X-이고, X는 NH 또는 O이고; 그리고
    Z는 C 또는 N이고,
    R3은 C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, C1-6 알킬은 1 내지 3개의 할로 부분(moieties)으로 임의로 치환되고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 아릴, 할로겐 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 부분으로 임의로 치환되고; R4는 H, 할로, 하이드록실, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 치환된 C1-6 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 부분을 나타내고; R5는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 및 할로겐 치환된 C1-6 알킬이고; R6은 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 C1-10 헤테로사이클로알킬이고, C1-6 알킬은 할로, 하이드록실, C1-6 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 부분으로 임의로 치환되고, 각각의 C3-10 사이클로알킬 및 C1-10 헤테로사이클로알킬은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 부분으로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00264
    ,
    Figure pct00265
    , 또는
    Figure pct00266
    인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    L은 -CH(R6)-X-이고, X는 NH 또는 O인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00267
    인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제3항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00268
    인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제3항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00269
    인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제2항에 있어서,
    L은 -X-CH(R6)-이고, X는 NH or O인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제2항에 있어서,
    R3은 C1-6 알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제2항에 있어서,
    L은 -CH(R6)-X-이고, R6은 C1-6 알킬인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00270
    ,
    Figure pct00271
    , 또는
    Figure pct00272
    이고, R3는 C1-6 알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고; L은 -X-CH(R6)- 또는 -CH(R6)-X-이고, R6은 C1-6 알킬이고; Z는 C인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00273
    또는
    Figure pct00274
    인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제11항에 있어서,
    L은 -CH(R6)-X-인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제12항에 있어서,
    X는 NH이고, Z는 N인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제12항에 있어서,
    R6은 C1-6 알킬인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제11항에 있어서,
    L은 -X-CH(R6)-이고, Z는 C인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제15항에 있어서,
    R6은 C1-6 알킬인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제11항에 있어서,
    R4는 H인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00275
    또는
    Figure pct00276
    이고, R4는 H이고; L은 -X-CH(R6)- 또는 -CH(R6)-X-이고, R6은 C1-6 알킬인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항에 있어서,
    R3은 C1-6 알킬, 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, C1-6 알킬은 1 내지 3개의 할로 부분으로 임의로 치환되고, 각각의 아릴 및 6원 헤테로아릴은 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 부분으로 임의로 치환되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항에 있어서,
    R6은 C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이고, C1-6 알킬은 플루오로, 하이드록실, 메톡시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 부분으로 임의로 치환된,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항에 있어서,
    화합물 1-1 내지 1-62, 화합물 2-1 내지 2-48, 화합물 3-1 내지 3-15, 화합물 4-1 내지 4-30, 화합물 5-1 내지 5-8, 화합물 6-1 내지 6-2, 및 화합물 7-1 내지 7-4로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제21항에 있어서,
    화합물 1-2, 화합물 1-38, 화합물 1-39, 화합물 1-41, 화합물 1-43, 화합물 1-45, 화합물 1-47, 화합물 1-49, 화합물 2-18, 화합물 2-19, 화합물 2-27, 화합물 2-28, 및 화합물 4-27 내지 4-30으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  24. 대상에서 혈당 수준(glycemic level)을 감소시키는 방법으로서, 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  25. 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 글루카곤과 관련된 장애의 치료 방법.
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