KR20080086514A - 항진균제의 활성을 증가시키기 위한 히스톤 데아세틸라제억제제 - Google Patents

항진균제의 활성을 증가시키기 위한 히스톤 데아세틸라제억제제 Download PDF

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나프시카 지오르고파파다코우
웬퀴 후
나디아 캠페올
진 베드아르드
로버트 데지엘
알라인 아자미안
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Abstract

본 발명은 진균(fungal) 감염을 선택적으로 치료하기 위한 조성물 및 치료방법에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 항진균성 화합물에 대한 진균 감도를 선택적으로 증가시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

항진균제의 활성을 증가시키기 위한 히스톤 데아세틸라제 억제제{HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR ENHANCING ACTIVITY OF ANTIFUNGAL AGENTS}
관련 출원
본 출원은 2005년 12월 19일에 출원된 미국 가출원 제660/751,703호 및 2006년 12월 19일에 출원된 미국 가출원 제60/870,768호의 이익을 주장한다. 상기 출원들은 본 발명의 참고 문헌으로서 그 개시된 바가 전체적으로 본 발명에 결합한다.
(a) 발명의 분야
본 발명은 진균(fungal) 감염을 치료하기 위한 조성물 및 치료방법에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 항진균성 화합물에 대한 진균 감도를 증가시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
(b) 관련 기술의 설명
진핵 세포에서, 핵 DNA는 히스톤과 결합하여 염색질로 불리는 조밀한 복합체를 형성한다. 히스톤은 일반적으로 진핵 종에 걸쳐 잘 보존된 기본 단백질의 종을 구성한다. H2A, H2B, H3, 및 H4로 불리는 코어 히스톤은 결합하여 단백질 코어를 형성한다. DNA의 음으로 전하된 포스페이트기와 히스톤의 염기성 아미노산이 상호 작용하면서 DNA는 이 단백질 코어 주변을 감는다. DNA의 약 146 염기쌍이 히스톤 코어를 둘러싸서 염색질의 반복되는 구조적 특성인 뉴클레오좀(nucleosome) 입자를 만든다.
참고문헌[소르다스(Csordas), Biochem . J., 286: 23-38 (1990)]은 히스톤이 N-말단 라이신 잔기의 ε-아미노기의 번역 후 아세틸화될 수 있고, 반응은 히스톤 아세틸 전이 효소(HAT1)에 의해 촉매화된다는 것을 교시한다. 아세틸화 반응은 라이신 측쇄의 양전하를 중성화하며, 염색질 구조에 영향을 주는 것으로 생각된다. 실제로, 문헌[타우톤 등(Taunton 등), Science, 272: 408-411 (1996)]은 히스톤 초아세틸화에 의해 강화된 염색질 주형으로의 전사 인자의 접근을 교시한다. 타우톤 등은 또한 저아세틸화된 히스톤 H4에서의 강화는 게놈의 전사 침묵 부위에서 발견되었음을 교시한다.
히스톤 데아세틸라제(HDAC)로 불리는 효소의 종에 의해 촉매화된 탈아세틸화 반응과 함께 히스톤 아세틸화 반응은 가역적 변이이다. HDAC 활성과 함께 단백질에 엔코딩된 염색체 시퀀스의 분자 클로닝은 분리된 HDAC 효소 이소폼(이소forms)의 세트의 존재를 확립하여 왔다.
이스트 Rpd3 (감소된 칼륨 의존성 3 : reduced potassium dependency 3), Hda1 및 Sir2 (침묵 정보 조절자 2 : silent information 조절자 2)에 대한 계통 발생학 분석 및 서열 상동성에 기초하여, HDAC는 두 클래스로 나누어질 수 있음을 교시한다[장(Jang) 및 그레과이어(Gregoire), 2005, Molecular 및 Cellular Biology, 25(8):2873-2884)]. 사람에 있어서, 18개의 공지 HDAC가 존재하며, 이는 네 클래스로 구분된다: 클래스 I (HDAC1 , -2, -3 및 -8; Rpd3에 대해 상동성), 클 래스 Il (HDAC4, -5, -6, -7, -9 및 -10; Hda1에 연관), 클래스 III (Sirt1 , -2, -3, -4, -5, -6 및 -7; Sir2에 유사) 및 클래스 IV (HDAC11). 클래스 I, Il 및 IV HDAC는 아연-의존성 효소이다. 클래스 III HDAC는 NAD+ 의존성 데아세틸라제이다. 빵 효모(Saccharomyces cerevisiae)에 있어서, 10개의 공지 HDAC가 존재하며, 이는 세 클래스로 구분된다: 클래스 I (Rpd3, Hos1 및 Hos2), 클래스 Il (Hda1 및 Hos3), 및 클래스 III (Sir2 및 4 개의 Hst 단백질, Sir2의 유사체(homolog)).
이들 개별적인 HDAC 효소가 어떤 역할을 하는지에 대해서는 명확하게 밝혀지지 않았다. 참고문헌[트로저 등(Trojer 등) (2003, Nucleic 산s Research, 31(14):3971-3981)]은 HDAC 활성의 주요부에 대하여 계수한 HdaA에 따라, HdaA 및 RpdA가 섬유상(filamentous) 진균류 아스퍼질러스 니듈란스(아스페르길루스 nidulans)의 전체 HDAC 활성에 주요한 공헌자임을 교시하고 있다.
공지의 HDAC 억제제를 이용한 연구들은 아세틸화반응 및 유전자 발현 사이의 관련성에 대하여 이루어져 왔다. HDAC 및 유전자 발현 상의 관계에 대해 많은 연구들이 시험되었다. 참고문헌[Taunton 등, Science 272:408-411 (1996)]은 , 이스트 전사 조절자에 연관되는 사람 HDAC에 대하여 개시하고 있다. 참고문헌[Cress 등, J. Cell. Phys. 184:1-16 (2000)]은 사람 암과 관련하여, 전사 억제자로서의 HDAC의 역할을 개시하고 있다. 참고문헌[Ng 등, TIBS 25: March (2000)]는 전사 억압자 시스템의 침투성 특성으로서 HDAC를 개시하고 있다. 참고문헌[Magnaghi-Jaulin 등, Prog. Cell Cycle Res. 4:41-47 (2000)]는 세포 사이클 주기에 매우 중요한 전사 공-조절자로서의 HDAC를 개시하고 있다.
HDAC 활성의 억제에 대해 개시한 수많은 연구들이 보고되어 왔다. 예컨대, 참고문헌[Richon 등, Proc . Natl . Acad . Sci. USA, 95: 3003-3007 (1998)]에는 HDAC 활성이 트리코스타틴 A(트리코스타틴 A: TSA), 즉 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)로부터 분리된 천연물, 및 합성 화합물, 즉 수베로일아닐리드 히드록사민산(suberoylanilide hydroxamic 산: SAHA)에 의해서 히스톤 데아세틸라제 활성이 억제된다고 개시하고 있으며, G1 및 G2 상에 있어 세포내 세포 사이클 주기를 잡을 수 있는 것을 개시하고 있다(참고문헌 : Yoshida 등, 1990, J. Biol. Chem. 265: 17174-17179; 및 참고문헌 :Yoshida 등, 1988, Exp. Cell Res. 177: 122-131). 참고문헌[Yoshida 및 Beppu, Exper . Cell Res. , 177: 122-131 (1988)]에는 TSA가 세포 사이클의 G1 및 G2 기에서 세포 내를 포획하여, HDAC를 세포 사이클 조절에 관련시킨다. 사실, 문헌[Finnin 등, Nature , 401: 188-193 (1999)]에는 TSA 및 SAHA가 세포성장을 억제하고 최종 분화를 유도하며, 마우스에서의 종양 형성을 방지하는 것으로 교시되어 있다. WO01/38322 및 WO01/70675호에는 HADC 억제제로 작용하는 추가의 화합물이 개시되어 있다. 니둘란(nidulans) Hda1 효소는 HDAC 억제제 TSA에 매우 민감하나, HosB는 TSA 및 다른 HDAC 억제제, HC 독성 (Trojer 등, supra)에 모두 매우 높은 내성을 나타내었다.
참고문헌[Smith 및 Edlind (2002, Antimicrobial Agents 및 Chem다른apy, 46(11 ):3532-3539)]는 공지의 HDAC pan-억제제 TSA, 아피시딘(apicidin), 소디움 부티레이트 및 트라폭시(trapoxin)이 아졸 항진균제에 대한 선택된 진균 종의 민감 도를 증가시키는 능력에 대하여 개시하고 있다. TSA 만이 칸디다 알비칸(칸디다 albican)의 민감성을 증가시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 그러나, 요구되는 TSA 농도가 포유동물 세포에 대한 독성보다 더 높았다. TSA가 칸디다 글라브라타(칸디다 글라브라타)의 민감도를 증가하는 것에 대하여는 발견되지 않았다.
따라서, 광범위하고, 동물에 있어 곰팡이 감염의 치료에서부터, 살균제 배합물, 사람에 대한 약제용 용도에 이르기까지 광범위하게 사용될 수 있는 항진균제에 대한 요구가 있다. 현재 항진균성 배합물에 있어, 주요한 문제점은 감염된 숙주에 대한 독성이다. 이는 여러 진균 침입(infestation)이 AIDS와 같은 쇠약질환 또는 암 화학치료 또는 장기 이식에 대해 부차적으로 일어난 기회감염의 경우에 특히 중요하다. 이에 상응하여, 적어도 사람 및 다른 동물에게 투여될 항진균제의 치료학적 지수는 숙주에 대한 독성은 없으면서, 타겟이 되는 진균류에는 민감한 것이 바람직하다.
대부분 기회 감염 종(예컨대, 칸디다 spp . 및 아스페르길루스 spp .)에 의해 야기되는 이러한 심각한 진균 감염은 면역저하(면역 결핍된) 및 다른 취약한 환자들에게 점차 공통적이다(Georgopapadakou, 1998). 이들은 입원환자 및 HIV, 아암, 및 이식 환자에 있어, 병변 및 사망을 일으키는 주요한 원인이다.
칸디다에 의한 감염은 보통 라노스테롤 데메틸라제, 에르고스테롤 합성에의 필수 효소, 진균 막의 주 성분을 타겟으로 하는 항진균성 아졸로 치료한다. 아졸은 진균 억제성이 있으며, 특히 예를 들어, 칸디다 글라브라타 (칸디다 글라브라타)와 같은 비-알비칸스 칸디다 종에서 아졸-내성의 발생으로 그 사용이 제한되게 된 다(Kaur 등, 2004). 또한, 아졸 치료는 "트레일링 성장"이 일어나게 하며, 이는 생존하는 진균 세포가 남아 재발을 일으킨다. 항진균성 아졸의 주요한 제한은 일반적인 살균 활성의 결핍으로, 이는 심각하게 면역이 결핍된 환자에게 흔한 치료 실패에 기여하게 된다.
아스페르길루스 진균증은 침습성 아스페르길로시스(IA), 사망률 60-90%의 생명-위협 질환을 일으키는 주로 아스페르길루스 종이며, 그 발생률이 면역 결핍증 환자의 증가로 인하여 지난 20년 동안 급격하게 증가하였다(Takaia 등, 2005). 현재 사용되는 항진균제는 생체내 효율이 낮고, 숙주에 대한 독성으로 IA 치료에 제한적이다(Latge 1999).
현재 사용되는 항진균제, 예를 들어, 아졸의 단점은 내성의 발생, 약물-약물 상호 작용의 가능성 및 독성 간 작용 가능성이다.
아졸에 대한 내성에 있어 가장 중요한 인자는 에르고스테롤 생합성 경로의 효소를 엔코딩하는 ERG 유전자의 상향-조절(up-regulation)이라고 생각되고 있다. 헨리 등(Henry 등)은 ERG11, 칸디다 종 내의 라노스테롤 데메틸라아제를 엔코딩하는 유전자가 상향-조절을 야기하는 아졸에 노출됨을 증명하였다. 상기 연구에서, 시험된 5개의 ERG 유전자에서 상향-조절이 일어나는 것으로 나타났다. 유사한 결과를 에르고스테롤 경로의 다른 단계에서 작용하는 항진균성 테르비나핀 및 펜프로피몰프에 의해 얻을 수 있었다(참고문헌 : Henry 등, 2000, Antimicrob. Agents Chem다른. 44:2693- 2700; Song 등, 2004 Antimicrob. Agents Chem다른. 48(4):1136- 1144).
진균 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공하는 것이 매우 바람직하다. 또한, 진균성 화합물에 대한 진균 감도를 증가시키는 조성물 및 방법을 제공하는 것이 바랍직하다. 특히, 숙주에게 독성이 없으면서, 선택적으로 독성이 있는 조성물 및 방법을 제공하는 것이 매우 바람직하다.
도 1은 아스페르길루스 진균증 프로토플라스트 내의 히스톤 데아세틸라제 활성에 대한 시험 화합물의 효과를 도시한 것이다.
도 2은 칸디다 알비칸스(Can디da albicans) 및 C. 글라브라타(C. 글라브라타) 내의 히스톤 데아세틸라제 활성에 대한 시험 화합물의 효과를 도시한 것이다.
도 3은 C. 알비칸스 내 ERG11 발현에 대한 플루코나졸에 의한 TSA 및 화합물 6의 효과를 도시한 것이다.
도 4은 침투성(systemic) 칸디다증의 면역 결핍된 마우스 모델에서의 화합물 4의 상승작용 효과를 도시한 것이다(7일 처리) (케토코나졸 20 mg/kg i.p., 일일, 화합물 4 mg/kg, i.p., 일일).
도 5은 C. 글라브라타 내에서 2 시간 동안 화합물 4 (0.25 x MIC)와 함께, 보리코나졸 (4 x MIC 또는 8 x MIC) 및 암포테리신 B (amphotericin B)(4 x MIC 및 8 x MIC)의 포스트-항생 효과(PAE:post-antibiotic 효과)를 도시한 것이다.
도 6A-6C은 C. 글라브라타 내에서 2 시간 동안 화합물 4 (0.25 x MIC)와 함께, 보리코나졸 (1 x MIC 또는 2 x MIC) 및 암포테리신 B (4 x MIC)의 포스트-항생 효과(PAE)를 도시한 것이다.
도 7은 C. 글라브라타 내에서 2 시간 동안 화합물 4 (0.125 x MIC)와 함께, 이트로코나졸 (0.25x MIC) 및 보리코나졸 (0.25x MIC)의 포스트-항생 효과(PAE)를 도시한 것이다.
도 8은 C. 글라브라타 내에서 2 시간 동안 화합물 4 (0.25 x MIC)와 함께, 보리코나졸 (4x MIC 또는 8 x MIC) 및 암포테리신 B (4x MIC 및 8x MIC)의 살균 대 진균 억제성 활성을 도시한 것이다.
도 9은 C. 글라브라타 내에서 2 시간 동안 화합물 4 (0.25x MIC 및 0.5x MIC)와 함께, 보리코나졸 (1x MIC 또는 2x MIC) 및 암포테리신 B (4x MIC)의 살균 대 진균 억제성 활성을 도시한 것이다.
도 10은 C. 글라브라타 내에서 2 시간 동안 화합물 4 (0.125x MIC)와 함께, 이트로코나졸 (0.25x MIC) 및 보리코나졸 (0.25x MIC)의 살균 대 진균 억제성 활성을 도시한 것이다.
도 11은 C. 알비칸스 내에서 화합물 4 와 함께, 보리코나졸의 살균 대 진균 억제성 활성을 도시한 것이다.
도 12은 C. 알비칸스 내에서 화합물 4 와 함께, 이트로코나졸의 살균 대 진균 억제성 활성을 도시한 것이다.
도 13은 C. 크루세이.(C. krusei) 내에서 화합물 4 와 함께, 이트로코나졸의 살균 대 진균 억제성 활성을 도시한 것이다.
발명의 요약
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 특정 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 특히 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제가 포유동물 세포에 대해서 독성을 나타내지 않는 억제제의 농도에서, 진균 종에 대한 항진균제와 상승 작용 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
본 발명은 진균 감염을 선택적으로 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 항진균성 화합물에 대한 진균 민감도를 선택적으로 증가시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 바람직한 구체예에 있어서, 화합물은 히스톤 데아세틸라제의 억제제 (HDAC)이며, 보다 바람직하게 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제이다. 본 발명에 따른 바람직한 구체예에 있어서, 히스톤 데아세틸라제의 억제제는 식물 또는 포유동물 히스톤 데아세틸라제 보다 진균 히스톤 데아세틸라제에 대하여 보다 활성이며; 바람직하게 억제 활성은 진균 히스톤 데아세틸라제에 대해 특이적이다.
제 1의 견지에서, 본 발명은 항진균성 화합물에 대한 진균 민감도를 선택적으로 증가시키는 데 유용한 화합물을 제공한다.
바람직한 구체예에 있어서, 화합물은 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 HDAC의 히드록사메이트-기재 억제제, 및 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 및 복합체를 제공한다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, 일반식(A)의 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 및 복합체를 제공한다.
제 2 견지에서, 본 발명은 항진균성 화합물에 대한 진균 민감도를 선택적으로 증가시키는 데 유용한 일반식(B)의 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 및 복합체를 제공한다.
제 3 견지에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 또는 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 항진균제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, 억제제가 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물이다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다. 바람직한 구체예에 있어서, 조성물은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 또는 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 항진균성 유효량의 항진균제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함한다.
제 4의 견지에서, 본 발명은 선택적 민감화(sensitizing) 유효량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체와 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 항진균제에 대해 진균(fungal) 세포를 선택적으로 민감화하는 방법으로서, 선택적 민감화 유효량의 히스톤 데아세틸라제 억제제 또는 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체가 유효량의 항진균제와 상승 작용을 하는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, 억제제가 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물이다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
제 5의 견지에서, 본 발명은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 그것의 조성물과 함께, 항진균성 유효량의 항진균제와 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 세포에 대한 항진균제의 활성을 선택적으로 증가시키는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, 억제제가 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물이다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
제 6의 견지에서, 본 발명은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 그것의 조성물과 함께, 항진균성 유효량의 항진균제와 진균류(fungus)를 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 성장을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, 억제제가 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물이다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
제 7의 견지에서, 본 발명은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 그것의 조성물과 함께, 항진균성 유효량의 항진균제를 하나 이상의 감염성 진균 유닛으로 감염된 유기체에 투여하는 것을 포함하는, 진균 감염을 선택적으로 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, 억제제가 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물이다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
제 8의 견지에서, 본 발명은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 그것의 조성물과 함께, 항진균성 유효량의 항진균제와 진균 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 항진균제에 대한 진균 세포의 내성을 선택적으로 감소시키는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, 억제제가 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물이다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
제 9의 견지에서, 본 발명은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 그것의 조성물과 함께, 항진균성 유효량의 항진균제와 진균 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 세포 내 유전자의 항진균제-의존성 상향 조절(upregulation) 선택적으로 감소시키는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, 억제제가 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물이다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
제 10의 견지에서, 본 발명은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 그것의 조성물과 함께, 항진균성 항진균성 유효량의 항진균제와 진균 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 세포를 항진균제와 접촉시킬 때, 항진균제-내성 진균 세포의 발생을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, 억제제가 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물이다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
제 11의 견지에서, 본 발명은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 바람직하게, 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체와 진균 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 항진균제에 의해 진균 세포를 처치하는 동안, 진균 세포내의 선택적으로 에르고스테롤 생합성을 억제, 바람직하게 에르고스테롤 생합성에 관여하는 유전자의 발현을 억제, 또는 선택적으로 다중 약물 트랜스포터의 합성의 억제, 바람직하게 다중 약물 트랜스포터를 엔코딩하는 유전자, 또는 그 일부의 억제하는 방법을 제공한다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
제 12의 견지에서, 본 발명은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 바람직하게 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물, 또는 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체와 함께, 항진균성 유효량의 항진균제와 진균 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 세포 상의 항진균제의 사멸효과(cidal 효과)를 선택적으로 증가시키하는 방법을 제공한다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
제 13의 견지에서, 본 발명은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 바람직하게 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물, 또는 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체와 함께, 항진균성 유효량의 항진균제와 진균 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 세포 상에 항진균제의 포스트-항생 효과(포스트-antibiotic 효과)를 선택적으로 증가시키는 방법을 제공한다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
상기한 바는 특정 견지에서 본 발명을 요약한 것이며, 본 발명의 특성을 제한하려고 의도한 것은 아니다. 이러한 견지 및 다른 구체 예들을 이하에서 상세히 기재한다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 진균 감염을 선택적으로 치료하기 위한 화합물 및 그것의 조성물, 및 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 항진균성 화합물에 대한 진균 민감도를 선택적으로 증가시키기 위한 화합물 및 그것의 조성물, 및 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 진균 감염을 선택적으로 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에 따라, 항진균성 화합물에 대한 진균 민감도를 선택적으로 증가시키는 화합물, 조성물 및 방법이 제공된다.
본 명세서에서 언급된 특허 및 과학문헌들은 당해 기술분야의 숙련자에게 이용하능한 것들이다. 본 명세서에서 인용된 특허, 출원 및 참고문헌들은 참고로 각각 구체적이고 개별적으로 언급된 정도로 본 출원의 참고문헌으로서 본원에 결합된다. 불일치한 부분이 있는 경우, 본 명세서의 기재를 우선으로 한다.
본 발명의 목적을 위해, 아래의 정의가 사용될 것이다.
다수의 활성 항진균제는 그 구조의 일부로서 아졸 작용능을 가지며; 이러한 항진균제는 일반적으로 "항진균성 아졸", "아졸 항진균제" 또는 "아졸"로서 기재하였다.
본원에 기재된 용어 "선택적", "선택적으로" 및 "선택성"은 히스톤 데아세틸라제 억제 화합물 및 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법에 사용되는 그 용도가 숙주 세포에 독성인 농도로 사용되지 않는다는 본 발명의 목적을 얻을 수 있음을 의미한다. "숙주 세포"은 치료될 동물 또는 식물의 세포를 의미한다. 이러한 선택성은 본 발명에 따른 히스톤 데아세틸라제 억제 화합물 및 본 발명에 따른 조성물 및 방법에의 용도에 의해 제공된다.
간단히 하기 위해, 화학적 부분은 주로 1가의 화학적 부분(예를 들어, 알킬, 아릴, 등)을 통해 정의되고 나타내어진다. 그럼에도 불구하고, 이러한 용어는 또한 당업자에게 적당한 구조적 환경하에서 다가의 부분을 뜻하는데 사용된다. 예를 들어, "알킬" 부분이 일반적으로 1가의 라디칼(예를 들어 CH3-CH2-)을 나타내지만, 어떤 환경에서는 2가의 연결 부분이 알킬이 될 수 있고, 이러한 경우 당업자는 알킬이 2가의 라디칼(예를 들어, -CH2-CH2-)로 됨을 이해할 것이며, 그것은 용어 알킬렌과 동일하다(유사하게, "아릴"로서 2가의 부분이 필요하거나 기재되는 환경에서, 당업자는 용어 "아릴"이 대응하는 2가의 부분인 아릴렌을 나타내는 것으로 이해할 것이다). 모든 원자는 결합 형성(즉, 탄소에 대해 4, N에 대해 3, O에 대해 2, 및 S에 대해 S의 산화 상태에 의존하여 2, 4, 또는 6)을 위한 그들의 정상적인 원자가수를 가지는 것으로 이해된다. 때때로 한 부분은, 예를 들어, (A)a-B-, 여기서 a는 0 또는 1과 같이 정의될 수 있다. 이러한 예에서, a가 0일때 부분은 B-이고 a가 1일 때 부분은 A-B-이다.
간단하게 하기 위해, 지칭되는 "Cn-Cm" 헤테로사이클릴 또는 "Cn-Cm" 헤테로아릴은 "n"에서 "m"개의 고리 모양의 원자를 가지는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 의미하며, 여기서 n 및 m은 정수이다. 따라서, 예를 들어, C5-C6-헤테로사이클릴은 하나 이상의 헤테로 원자를 가진 5- 또는 6-원 고리이며, 피롤리디닐(C5) 및 피페리디닐(C6)을 포함하고; C6-헤테로아릴은, 예를 들어, 피리딜 및 피리미딜을 포함한다.
용어 "알킬"은 1 내지 12 탄소 원자, 바람직하게 1-8 탄소 원자, 및 좀더 바람직하게 1-6 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 지방족기를 의미하는 것으로 의도되며, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 다른 바람직한 알킬기는 2 내지 12 탄소 원자, 바람직하게 2-8 탄소 원자 및 좀더 바람직하게 2-6 탄소 원자를 가진다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. "C0" 알킬("C0-C3-알킬"에서 처럼)은 공유 결합이다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12 탄소 원자, 바람직하게 2-8 탄소 원자, 및 좀더 바람직하게 2-6 탄소 원자를 가진, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족기를 의미하는 것으로 의도되며, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직한 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12 탄소 원자, 바람직하게 2-8 탄소 원자, 및 좀더 바람직하게 2-6 탄소 원자를 가진, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족기를 의미하는 것으로 의도되며, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직한 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
여기서 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌"은 각각 전술한 바와 같이, 두 개의 서로 다른 화학기 사이에 위치되고 이들을 연결하는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 의미하는 것으로 의도된다. 바람직한 알킬렌기는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 및 부틸렌을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 알케닐렌기는 에테닐렌, 프로페닐렌, 및 부테닐렌을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 알키닐렌기는 에티닐렌, 프로피닐렌, 및 부티닐렌을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12 탄소, 바람직하게 3 내지 8 탄소, 및 좀더 바람직하게 3 내지 6 탄소를 가진 포화되거나 불포화된 사이클릭 탄화수소기를 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 사이클로알킬기는 부가적으로 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직한 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"은 치환되거나 치환되지 않은 방향족기 또는, 바람직하게, 약 3 내지 약 14 원자를 가진 비방향족성 모노-, 바이-, 또는 트리사이클릭 구조를 의미하는 것으로 의도되고, 여기서 하나 이상의 원자는 독립적으로 N, O, 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된다. 인단 및 9,10-디하이드로 안트라센과 같이 바이사이클릭 헤테로사이클의 한 고리 또는 트리사이클릭 헤테로사이클의 하나 또는 두 고리는 방향족일 수 있다. 헤테로사이클릭기는 탄소 상에, 예를 들어, 옥소 또는 앞에서 기재된 치환체 중 하나로 치환되거나 치환되지 않는다. 헤테로사이클릭기는 또한 독립적으로 질소 상에, 예를 들어, 알킬, 아릴, 아랄킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 알콕시카보닐, 아랄콕시카보닐로, 또는 황에 옥소 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 헤테로사이클릭기는 에폭시, 아지리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 및 모폴리노를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 어떤 바람직한 구체예에서, 헤테로사이클릭기는 아릴, 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬기에 접합된다. 이러한 접합된 헤테로사이클의 예는 테트라하이드로퀴놀린 및 디하이드로벤조푸란을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 이 용어의 범위로부터 특별히 제외되는 것은 고리의 O 또는 S 원자가 다른 O 또는 S 원자와 인접하는 화합물이다.
어떤 바람직한 구체예에서, 헤테로사이클릭기는 헤테로아릴기이다. 여기서 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14 고리 원자, 바람직하게 5, 6, 9, 또는 10 고리 원자를 가진; 사이클릭 배열에서 공유되는 6, 10, 또는 14 파이 전자수를 가진; 그리고 N, O, 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 사이에 탄소 원자가 부가된 것을 가진 치환되거나 치환되지 않은 기를 의미하기 위한 것으로 의도된다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 피리미디닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 및 인돌리닐이 될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 및 이속사졸릴을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
용어 "아릴"은 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 C6-C14 방향족 부분을 의미하는 것으로 의도되며, 그것은 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직하게, 아릴기는 C6-C10 아릴기, 좀더 바람직하게는 C6 아릴기이다. 바람직한 아릴기는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 플루오레닐을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
바람직한 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카보리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 터리디닐(pteri디n일), 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 잔테닐을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
여기서 사용된 바와 같이, 부분(예를 들어, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 등)이 "치환되거나 치환되지 않은"으로 기재되는 경우, 1 내지 4, 바람직하게 1 내지 3, 좀더 바람직하게 1 또는 2개의, 비수소 치환체를 임의로 가지는 것을 의미한다. 적당한 치환체는 할로, 하이드록시, 옥소(예를 들어, 고리의 -CH-가 옥소로 치환된 것은 -C(O)-이다), 나이트로, 할로하이드로카빌, 하이드로카빌, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 아릴록시, 아미노, 아실아미노, 알킬카바모일, 아릴카바모일, 아미노알킬, 아실, 카복시, 하이드록시알킬, 알칸설포닐, 아렌설포닐, 알칸설폰아미도, 아렌설폰아미도, 아랄킬설폰아미도, 알킬카보닐, 아실록시, 시아노, 및 유레이도(우레이도)기를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 더 이상 치환되지 않는 바람직한 치환체들은 다음과 같다(다른 기재가 없는 한):
(a) 할로, 시아노, 옥소, 카복시, 포밀, 나이트로, 아미노, 아미디노, 구아니디노,
(b) C1-C5 알킬 또는 알케닐 또는 아릴알킬 이미노, 카바모일, 아지도, 카복사미도, 머캅토, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시카보닐, 아릴록시카보닐, C2-C8 아실, C2-C8 아실아미노, C1-C8 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, C1-C8 알킬설피닐, 아릴알킬설피닐, 아릴설피닐, C1-C8 알킬설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴설포닐, C0-C6 N-알킬 카바모일, C2-C15 N,N-디알킬카바모일, C3-C7 사이클로알킬, 아로일, 아릴록시, 아릴알킬 에테르, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 또는 다른 아릴 고리로 접합된 아릴, C3-C7 헤테로사이클, C5-C15 헤테로아릴 또는 사이클로알킬에 접합되거나 스파이로-접합된 이러한 고리, 헤테로사이클릴, 또는 아릴, 여기서 각각의 전술한 것은 앞의 (a)에 기재된 하나 이상의 부분들로 더 치환되거나 치환되지 않고;
(c) -(CR32R33)s-NR30R31, 여기서 s은 0(이 경우 질소는 치환되는 부분에 직접 결합된다) 내지 6이고, R32은 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 또는 C1-C4 알킬이고, R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 히드록실, C1-C8 알킬, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 알케닐, 카복사미도, C1-C3 알킬-카복사미도, 카복사미도-C1-C3 알킬, 아미디노, C2-C8 하이드록시알킬, C1-C3 알킬아릴, 아릴-C1-C3 알킬, C1-C8 알킬헤테로아릴,
헤테로아릴-C1-C3 알킬, C1-C3 알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬 C1-C3알킬사이클로알킬, 사이클로알킬-C1-C3 알킬, C2-C8 알콕시, C2-C8 알콕시-C1-C4 알킬, C1-C8알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴-C1-C3 알콕시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로아릴-C1-C3 알콕시카보닐, C1-C8 아실, C0-C8 알킬-카보닐, 아릴-C0-C8 알킬-카보닐, 헤테로아릴-C0-C8 알킬-카보닐, 사이클로알킬-C0-C8 알킬-카보닐, C0-C8 알킬-NH- 카보닐, 아릴-C0-C8 알킬-NH-카보닐, 헤테로아릴-C0-C8 알킬-NH-카보닐, 사이클로알킬-C0-C8 알킬-NH-카보닐, C0-C8 알킬-O-카보닐, 아릴-C0-C8 알킬-O-카보닐, 헤테로아릴-C0-C8 알킬-O-카보닐, 사이클로알킬-C0-C8 알킬-O-카보닐, C1-C8 알킬술포닐, 아릴알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, C1-C8 알킬-NH-술포닐, 아릴알킬-NH-술포닐, 아릴-NH-술포닐, 헤테로아릴알킬-NH- 술포닐, 헤테로아릴-NH-술포닐 아로일, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3 알킬-, 사이클로알킬-C1-C3 알킬-, 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬-, 헤테로아릴- C1-C3 알킬-, 또는 보호기, 여기서 각각의 전술한 것은 앞의 (a)에 기재된 하나 이상의 부분들로 더 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
R30 및 R31은 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 각각은 앞의 (a), 보호기, 및 (X30-Y31-)로부터의 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 헤테로사이클릴은 또한 브릿지를 형성할 수 있으며(메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지를 가지는 비사이클릭 부분 형성);
X30은 C1-C3 알킬, C2-C8 알케닐-, C2-C8 알키닐-, -C0-C3알킬-C2-C8 알케닐-C0-C3알킬, C0-C3알킬-C2-C8 알키닐-C0-C3알킬, C0-C3알킬-O-C0-C3알킬-, HO-C0-C3알킬-, C0-C4 알킬-N(R30)-C0-C3알킬-, N(R30)N(R31)-C0-C3알킬-, N(R30)N(R31)-C0-C3알케닐 N(R30)N(R31)-C0-C3알키닐-, (N(R30)N(R31))2-C=N-, C0-C3알킬-S(O)0-2-C0-C3알킬-, CF3-C0-C3알킬-, C1-C8 헤테로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3 알킬-, 사이클로알킬-C1-C3 알킬-, 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬-, 헤테로아릴-C1-C3 알킬-, N(R30)(R31)-헤테로사이클릴-C1-C3 알킬-로 구성되는 군으로부터 선택되며, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 (a)로 부터의 1 내지 3의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고; 및 Y31은 직접 결합, -0-, -N(R30)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0-, -N(R30)-C(O)-, -C(O)-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-, -C(S)-N(R30)-, -N(R30)-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR30)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR31)-, -C(NR31)-N(R30), -N(R30)-C(S)-N(R31)-, -N(R30)-C(O)-0-, -O-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(S)-0-, -O-C(S)-N(R31)-, -S(O)0-2-, -SO2N(R31)-, -N(R31)-SO2- 및 -N(R30)-S02N(R31)- 로 구성되는 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 페닐, 티오페닐, 또는 피리디닐과 같이 고리 구조의 인접 원자에 결합되는 두 가지 선택적인 치환기가 존재하는 경우, 결합된 원자와 함께, 1 , 2, 또는 3 개 고리상 헤테로원자를 가지는 선택적으로 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성한다.
바람직한 구체예에 있어서, 헤테로사이클릭 기는 치환되고 on at 하나 이상의 위치에서 탄소, 및/또는 황이 치환된 것이다. 질소 상의 바람직한 치환체로는 제한적이지는 않으나, N-옥시드, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 아릴카보닐, 아릴술포닐, 알콕시카보닐, 또는 아르알콕시카보닐이다. 황 상의 바람직한 치환체에는 제한적인 것은 아니나, 옥소 및 C1 - 6알킬이 있다.
부가적으로, 사이클릭 상의 치환체(즉, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴)은 비- 또는 트리-사이클릭 융헙 고리 시스템를 형성하기 위하여, 모체 사이클릭 부분에 융합된 5-6원 모노- 및 9-14원 비- 사이클릭 부분이 있다. 또한, 사이클릭 상의 치환체에는 공유 결합에 의해 비- 또는 트리-사이클릭 비-고리 시스템을 형성하도록 모체 사이클릭 부분에 부착된 5-6 원 모노- 및 9-14 원 비-사이클릭 부분을 포함한다. 예컨대, 치환되거나 치환되지 않은 페닐에는 제한적인 것은 아니나, 다음과 같은 것들이 있다:
Figure 112008052329834-PCT00001
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"은 생물계, 예를 들어 세포, 세포 배양물, 조직, 또는 유기체와 양립가능하고 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 저해하지 않는 비독성 물질을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 억제제 이외에, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 또는 당업계에 널리 공지된 기타 물질을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 제형의 제조는 문헌[예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990]에 기술되어 있다.
용어 "히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제"은 히스톤 데아세틸라제의 억제제이며, 히드록사메이트 부분을 포함하는 화합물을 의미한다.
담체의 특징은 투여 경로에 의존적일 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 상술된 화합물들의 요망되는 생물학적 활성을 유지하고 요망되지 않는 독성학적 효과를 최소로 나타내거나 전혀 나타내지 않는 염을 칭한다. 이러한 염의 예는 무기산(예를 들어, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 등)과 함께 형성된 산부가염, 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄산, 팜산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 및 폴리갈락투론산과 함께 형성된 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 화합물들은 또한 당업자에게 공지된 약제학적으로 허용되는 4차 염으로서 투여될 수 있으며, 이는 상세하게는 화학식 -NR+ Z-의 4차 암모늄 염을 포함하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 또는 벤질이며, Z는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트 (예를 들어 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트, 및 디페닐아세테이트)를 포함하는 반대이온이다. 본원에서 사용되는 용어 "염"은 또한 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속을 지닌 착물을 포함함을 의미한다.
활성 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제에 심각한 독성 효과를 야기하지 않으면서 HDAC 억제 유효량을 전달하기에 충분한 양으로 포함된다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제"은 히스톤 데아세틸라제와 상호작용할 수 있으며, 히스톤 데아세틸라제의 활성을 억제할 수 있는 화합물을 의미한다. 일부 바람직한 구체예에 있어서, 이러한 활성의 감소는 적어도 약 50%, 보다 바람직하게 적어도 약 75%, 보다 더 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱 바람직하게 적어도 약 95%이다. 일부 바람직한 구체예에 있어서, 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물과 같은 구조를 갖는 화합물이다.
용어 "항진균제"는 진균 세포의 성장, 생존 및/또는 재생을 억제하거나 또는 방지할 수 있는 물질을 의미한다. 바람직한 항진균제는 동물 또는 식물에서 진균 감염을 방지 또는 치료할 수 있는 것이다. 바람직한 항진균제에는 광범위한 항진균제가 있다. 그러나, 항진균제는 하나 이상의 특이종 진균류에 특이적일 수 있다.
바람직한 항진균제는 에르고스테롤 합성 억제제이며, 예로는 제한적인 것은 아니나, 아졸 및 펜프로피몰프이 있다. 다른 항진균제로는 제한적인 것은 아니나, 테르비나핀이 있다. 바람직한 아졸에는 이미다졸 및 트리아졸이 있다. 보다 바람직한 항진균제로는 제한적인 것은 아니나, 케토코나졸, 이트로코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 래부코나졸 및 미코나졸이 있다. 아졸과 같이, 펜프로피몰프는 에르고스테롤 합성 억제제이지만, 합성 경로의 에르고스테롤 리덕타제 (ERG24) 단계에서 작용한다. 테르비나핀도 에르고스테롤 억제제이나, 스쿠알렌 에포시다제 (ERG1 ) 단계에서 작용한다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 및 "히스톤 데아세틸라제의 억제제"는 히스톤 데아세틸라제와 상호작용할 수 있으며 이의 효소 활성을 억제할 수 있는 본원에 정의된 구조를 지니는 화합물을 의미한다. 용어 "히스톤 데아세틸라제 효소 활성을 억제하는"은 히스톤으로부터 아세틸기를 제거하는 히스톤 데아세틸라제의 능력을 감소시킴을 의미한다. 일부 바람직한 양태에서, 히스톤 데아세틸라제 활성의 그러한 감소는 적어도 약 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 75%, 및 더욱 더 바람직하게는, 적어도 약 90%이다. 그 밖의 바람직한 양태에서, 히스톤 데아세틸라제 활성은 적어도 95%까지, 더욱 바람직하게는 적어도 99%까지 감소된다.
히스톤 데아세틸라제 억제제는 히스톤 데아세틸라제의 활성 감소에 영향을 미치는 임의의 분자일 수 있다. 이에는 단백질, 펩티드, DNA 분자 (안티센스 포함), RNA 분자 (RNAi 및 안티센스 포함) 및 소형 분자가 있다.
바람직하게는, 그러한 억제는 특이적이고, 즉, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 다른 비관련된 생물학적 효과를 생성시키는데 요구되는 억제제의 농도 보다 낮은 농도에서 히스톤으로부터 아세틸기를 제거하는 히스톤 데아세틸라제의 능력을 감소시킨다. 바람직하게는, 히스톤 데아세틸라제 억제 활성에 요구되는 억제제의 농도는 비관련된 생물학적 효과를 생성시키는데 요구되는 농도보다 적어도 2-배 낮으며, 더욱 바람직하게는 적어도 5-배 낮고, 더욱 더 바람직하게는 10-배 낮으며, 가장 바람직하게는, 적어도 20-배 낮다.
본 명세서에서 사용된 용어 "유효량"은 그 적용시 목적하는 효과를 얻을 수 있는 본 발명에 따른 화합물의 량이다.
"유효량"을 이루는 본 발명에 따른 화합물의 량은, 화합물, 및 의도하는 용도, 질병 상태 및 그 가혹한 정도, 치료될 환자의 나이 등에 따라 다양하다. 유효량은 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료(treating)" 또는 "처치(treatment)"는 병원체 침입에 의해 질병-상태가 특징될 수 있는 동물 또는 식물에서의 질병-상태의 치료를 의미하며, 하기의 것들 중 하나 이상을 포함한다 ; (i) 동물 또는 식물에서 발생하는 질병-상태의 방지, 특히 이러한 동물 또는 식물이 질병-상태에 대한 소인이 있으나, 아직 이러한 병에 걸린 것으로 진단되지는 않은 상태인 경우 질병-상태의 방지; (ii) 질병-상태의 억제, 즉, 그 발생의 저지; 및 (iii) 질병-상태의 완화, 즉, 질병-상태의 퇴화. 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 있어 동물은 포유동물, 보다 바람직하게는 사람이다. 선행기술에 공지된 바와 같이, 시스템과 국소화 전달, 나이, 체중, 일반 건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간, 약물 상호작용 및 상태의 심한 정도에 대한 조절이 필요하며, 당해 기술분야의 숙련자에 의한 일상적인 실험에 의해 확인할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 전구 약물을 포함한다. 용어 "전구 약물"은 전구 약물이 포유류 개체에 투여될 때, 전구 약물의 활성 성분을 방출할 수 있는, 담체와 공유 결합함을 나타내는 것으로 의도된다. 생체 내(in vivo)에서 활성 성분의 방출이 일어난다. 전구 약물은 당업자에게 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술들은 일반적으로 주어진 화합물에서 적당한 기능기로 변경된다. 그러나, 이들 변경된 기능기들은 일상적 조작 또는 생체 내에서 원래의 기능기로 재생된다. 본 발명의 화합물의 전구 약물은 여기서 하이드록시, 아미노, 카복실릭, 또는 유사한 기들이 변형된 화합물을 포함한다. 전구 약물의 예들은 에스터(예를 들어, 아세테이트, 포메이트, 및 벤조에이트 유도체), 본 발명의 화합물 내의 하이드록시 또는 아미노 기능기의 카바메이트(예를 들어, N,N-디메틸아미노카보닐), 아미드(예를 들어, 트리플루오로아세틸아미노, 아세틸아미노, 등), 등을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 생체 내에서 가수분해될 수 있는 에스터 또는 생체 내에서 가수분해될 수 있는 아미드, 예컨대 그 자체 또는 전구 약물의 형태로 투여될 수 있다. 카복시 또는 하이드록시기를 포함하는 본 발명의 화합물의 생체 내에서 가수분해될 수 있는 에스터는, 예를 들어, 인간 또는 동물 몸에서 가수분해되어 모체 산 또는 알코올을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스터이다. 카복시에 대해 적당한 약학적으로 허용가능한 에스터는 C1-6-알콕시메틸 에스터(예를 들어, 메톡시메틸), C1-6-알카노일옥시메틸 에스터(예를 들어, 피발로일옥시메틸), 프탈리딜 에스터, C3-8-사이클로알콕시카보닐록시C1-6-알킬 에스터(예를 들어, 1-사이클로헥실카보닐록시에틸); 1,3-디옥소렌-2-온일메틸 에스터(예를 들어, 5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온일메틸; 및 C1-6-알콕시카보닐록시에틸 에스터(예를 들어, 1-메톡시카보닐록시에틸)을 포함하며 및 본 발명의 화합물내 임의의 적합한 카복시기에서도 형성될 수 있다.
하이드록시기를 포함하는 본 발명의 화합물의 생체 내에서 가수분해될 수 있는 에스터는 포스페이트 에스터 및 α-아실록시알킬 에테르 및 에스터의 생체 내 가수분해의 결과로 인해 분해되어 모체 하이드록시기를 주는 관련된 화합물과 같은 무기 에스터를 포함한다. α-아실록시알킬 에테르의 예들은 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐록시-메톡시를 포함한다. 하이드록시에 대해 형성되는 선정된 생체 내에서 가수분해될 수 있는 에스터는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카보닐(알킬 카보네이트 에스터를 주는), 디알킬카바모일 및 n-(N,N-디알킬아미노에틸)-N-알킬카바모일(카바메이트를 주는), N,N-디알킬아미노아세틸 및 카복시아세틸을 포함한다. 벤조일 상의 치환체의 예들은 고리 질소 원자로부터 메틸렌기를 통해 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 결합된 모폴리노 및 피페라지노를 포함한다. 카복시기를 포함하는 본 발명의 화합물의 생체 내에서 가수분해될 수 있는 아미드에 대한 적당한 값은, 예를 들어, N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드와 같은 N-C1-6-알킬 또는 N,N-디-C1-6-알킬 아미드이다.
본 발명은 순수하게 사람에 대한 적용에 제한적인 것은 아니며, 예컨대, 사람이 아닌 포유동물, 어류 및 식물을 치료하기 위한 방법을 포함하는 수의학, 농업적 및 어업적으로도 적용될 수 있다. 예컨대, 참고문헌(Smith 및 Edlind (supra))은 TSA가 모르폴린 펜프로피몰프, 에르고스테롤 생합성 경로에서의 효소 타겟이 알릴아민 및 아졸과 같은 농업 살균제의 최소 억제 농도를 감소시키는 것을 나타내었다.
화합물
본 발명의 제 1의 견지에서, 본 발명은 항진균성 화합물에 대한 진균 민감도를 선택적으로 증가시키는 데 유용한 화합물을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, 화합물은 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 HDAC의 히드록사메이트-기재 억제제, 및 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 및 복합체이다.
제 1의 견지의 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 히드록사메이트-기재 화합물, 바람직하게, 항진균성 화합물에 대한 진균 민감도를 선택적으로 증가시키는 데 유용한 일반식(A)의 화합물을 포함한다:
Figure 112008052329834-PCT00002
상기 식에서,
R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 바람직하게는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
x은 0 내지 5의 정수이며, 길이가 x 인 사슬은 치환되거나 치환되지 않고, 길이가 x인 사슬 중 하나의 탄소 원자는 헤테로원자로 대체되거나 대체되지 않으며;
n은 0 내지 2의 정수이고; 그리고
Y은 시간 및 헤테로시클릭 기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
단, x가 4일 때, n은 2가 아니며, x가 3일 때, n은 3이 아닌 것을 조건으로 한다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, R은 선택적으로 has 하나 이상의, 바람직하게 1 내지 약 3, 보다 바람직하게 1 또는 2개의 치환체를 가지며, 치환체는 바람직하게 C1-C6 알킬, 바람직하게 C1-C4 알킬; 할로, 바람직하게 Cl, Br, 또는 F; 할로알킬, 바람직하게 (할로)1- 5(C1-C6)알킬, 보다 바람직하게 (할로)1-5(C1-C3)알킬, 및 가장 바람직하게 CF3; C1-C6 알콕시, 바람직하게 메톡시, 에톡시, 또는 벤질옥시; C6-C10 아릴옥시, 바람직하게 페녹시; C6-C10 알콕시카보닐, 바람직하게 C1-C3 알콕시카보닐, 가장 바람직하게 카르보메톡시 또는 카르보에톡시; C6-C10 아릴, 바람직하게 페닐; (C6-C10)아르(C1-C6)알킬, 바람직하게 (C6-C10)아르(C1-C3)알킬, 보다 바람직하게 벤질, 나프틸메틸 또는 펜에틸; 히드록시(C1-C6)알킬, 바람직하게 히드록시(C1-C3)알킬, 보다 바람직하게 히드록시메틸; 아미노(C1-C6)알킬, 바람직하게 아미노(C1-C3)알킬, 보다 바람직하게 아미노메틸; (C1-C6)알킬아미노, 바람직하게 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 프로필아미노; 디-(C1-C6)알킬아미노, 바람직하게 디메틸아미노 또는 디에틸아미노; (C1-C6)알킬카바모일, 바람직하게 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 또는 벤질카바모일; (C6-C10)아릴카바모일, 바람직하게 페닐카바모일; (C1-C6)알칸아실아미노, 바람직하게 아세틸아미노; (C6-C10)아렌아실아미노, 바람직하게 벤조일아미노; (C1-C6)알칸술포닐, 바람직하게 메탄술포닐; (C1-C6)알칸술폰아미도, 바람직하게 메탄술폰아미도; (C6-C10)아렌술포닐, 바람직하게 벤젠술포닐 또는 톨루엔술포닐; (C6-C10)아렌술폰아미도, 바람직하게 벤젠술포닐 또는 톨루엔술포닐; (C6-C10)아르(C6-C10)알킬술폰아미도, 바람직하게 벤질술폰아미도; C1-C6알킬카보닐, 바람직하게 C1-C3 알킬카보닐, 보다 바람직하게 아세틸; (C6-C10)아실옥시, 바람직하게 아세톡시; 시아노; 아미노; 카르복시; 히드록시; 우레이도; 니트로 및 옥소로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, R은 비치환되거나 또는C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C6-C10 아릴, (C6-C10)아르(C6-C10)알킬, 할로, 니트로, 히드록시, C6-C10 알콕시, C6-C10 알콕시카보닐, 카르복시, 및 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 치환체에 의해 치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, R은 페닐, 피리딘 또는 인돌, 보다 바람직하게 페닐 또는 인돌, 보다 바람직하게 페닐이다
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 트리할로알킬, 할로겐, CN, 아미딘, 알킬아미딘, 술폰, 알킬술폰, 이미데이트 및 알킬이미데이트로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 트리할로알킬, 할로겐, CN, 아미딘, 알킬아미딘, 술폰, 알킬술폰, 이미데이트 및 알킬이미데이트군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 페닐 또는 인돌, 보다 바람직하게 알킬, 알케닐, 알키닐, 트리할로알킬 및 할로겐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 페닐 또는 인돌이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, x은 정수 2 내지 4, 보다 바람직하게 3 내지 4이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, n은 정수 1 내지 2, 보다 바람직하게 1이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, Y는 H이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, 길이가 x인 사슬 중 하나의 탄소 원자는 헤테로원자, 바람직하게는 S로 치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 및 복합체이다:
Figure 112008052329834-PCT00003
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 및 복합체이다:
Figure 112008052329834-PCT00004
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체이다:
Figure 112008052329834-PCT00005
제 1 견지의 바람직한 구체예에 있어서, 화학식(A)가 화학식 (A-1)의 전구 약물이다:
Figure 112008052329834-PCT00006
상기 식에서,
R은 화학식 (A)에 기재된 바와 같으며;
x은 0 내지 5의 정수이며, 길이가 x 인 사슬은 치환되거나 치환되지 않고, 길이가 x인 사슬 중 1 또는 2의 탄소 원자는 헤테로원자로 대체되거나 대체되지 않으며;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Rx 은 시간 또는 -OH이며;
Z은 -R20, -O-R20, -R21 , 또는
Figure 112008052329834-PCT00007
상기 식에서, -R20은 -C(O)-R10, -C(O)O-R10, - R11 ,-CH(R12)-O-C(O)-R10, -C(O)-[C(R10)(R10')]1-4-NH(R13), -S(02) R10 , -P(O)(OR10)(OR10), -C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10, -C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10 및 -C(O)-(CH2)n-C(O)OR10로 구성는되는 군으로부터 선택되며, 단, Z에 결합하는 N은 2 산소 원자에 직접 결합하지 않거나; 또는 Rx 은 부재이고, R20는 N이결합되어 있는, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리이며;
n은 1-4이고;
R10은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C2O 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C2O 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C2O 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C2O 알콕시카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않고 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않고 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬알케닐, 치환되거나 치환되지 않고 아릴알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬알키닐, 치환되거나 치환되지 않고 아릴알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알키닐, 당 잔기 및 아미노 산 잔기 (바람직하게, 아미노 산의 카르복시 말단을 통해 결합된)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R10'은 수소, 또는 수소이고,
R10 및 R10' 는 함께 치환되거나 치환되지 않고 스피로사이클로알킬을 형성하도록 부착되는 탄소원자를 가지며;
R21은 -아미노 산-R13이고, 식에서, R13은 N-말단에 공유결합되고;
R11은 수소, 치환되거나 치환되지 않고 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않고 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R12은 수소 또는 알킬로 부터 선택되며; 그리고
R13은 수소, 아미노 보호기 및 R10로 구성되는 군으로부터 선택된다. 단, x은 4이면, n은 2가 아니고, x가 3이면, n은 3이 아니다.
일부 바람직한 구체예에 있어서, Z은 -0-C(O)-R10, -O-C(OHC(R10XR10')]1-4-NH(R13) 또는 -OR11이다.
일부 바람직한 구체예에 있어서, 아미노 산은 L-아미노 산이다.
특정 바람직한 구체예에 있어서, 당 잔기는 글루토즈, 갈락토즈, 만노즈, 굴로스, 요도즈(idose), 칼로스(talose), 알로즈(allose), 알트로스(altrose), 프럭토즈(fructose), 램노즈(rhamnose), 리보스(ribose) 및 크실로스(x일ose)로 구성되는 군으로부터 선택되는 당류이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, 전구 약물은 하기 군으로부터 선택된다:
Figure 112008052329834-PCT00008
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, 전구 약물은 하기 군으로부터 선택된다:
Figure 112008052329834-PCT00009
제 2 견지에서, 항진균성 화합물에 대한 진균 민감도를 선택적으로 증가시키는데 유용한 본 발명은 일반식(B)의 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체을 포함한다:
Figure 112008052329834-PCT00010
상기 식에서,
A은 -O(CH3), -NH2 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이 때, 아릴이 공유 결합을 통해 페닐과 연결되거나 아릴이 페닐에 융합되며;
E는 CH2, CH(OCH3), C=N(OH), C=CH2 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되며;
X1 및 X2 는 독립적으로 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Z은 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Figure 112008052329834-PCT00011
은 단일 결합 및 이중 결합로 구성되는 군으로부터 선택되며; 그리고
t은 0 내지 1의 정수이며,
단, 일반식(B)의 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 화합물이 아닌 것을 조건으로 한다:
Figure 112008052329834-PCT00012
제 1 견지의 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 (B)는 화학식 (B-1)의 전구 약물을 나타낸다:
Figure 112008052329834-PCT00013
상기 식에서,
A, E. X1, X2, Z 및 t은 화학식 (B)에 대해 전술한 바와 같고;
Rx 은 시간 또는 -OH이고;
Z1은 -R20, -O-R20, -R21 , 또는
Figure 112008052329834-PCT00014
상기 식에서, -R20은 -C(O)-R10, -C(O)O-R10, -R11 ,-CH(R12)-O-C(O)-R10, -C(O)-[C(R10)(R10')]1-4-NH(R13), -S(02) R10, -P(O)(OR10)(OR10), -C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10, -C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10 및 -C(O)-(CH2)n-C(O)OR10로 구성는되 군으로부터 선택되며, 단, Z에 결합하는 N은 2 산소 원자에 직접 결합하지 않거나; 또는 Rx 은 부재이고, R20는 N이결합되어 있는, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리이며;
n은 1-4이고;
R10은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C2O 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C2O 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C2O 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C2O 알콕시카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않고 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않고 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬알케닐, 치환되거나 치환되지 않고 아릴알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬알키닐, 치환되거나 치환되지 않고 아릴알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알키닐, 당 잔기 및 아미노 산 잔기 (바람직하게, 아미노 산의 카르복시 말단을 통해 결합된)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R10'은 수소, 또는 수소이고,
R10 및 R10' 는 함께 치환되거나 치환되지 않고 스피로사이클로알킬을 형성하도록 부착되는 탄소원자를 가지며;
R21은 -아미노 산-R13이고, 식에서, R13은 N-말단에 공유결합되고;
R11은 수소, 치환되거나 치환되지 않고 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않고 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R12은 수소 또는 알킬로 부터 선택되며; 그리고
R13은 수소, 아미노 보호기 및 R10로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구체예에 있어서, Z1은 -0-C(O)-R10, -O-C(O)-[C(R10)(R13)]1-4 -NH(R13) 또는 -OR11 이다.
일부 바람직한 구체예에 있어서, 아미노 산은 L-아미노 산이다.
특정 바람직한 구체예에 있어서, 당 잔기는 글루토즈, 갈락토즈, 만노즈, 굴로스, 요도즈, 칼로스, 알로즈, 알트로스, 프럭토즈, 램노즈, 리보스 및 크실로스로 구성되는 군으로부터 선택되는 당류이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, A은 NH2이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, A은 아릴, 바람직하게 페닐이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, E은 CH2 또는 C=N(OH)이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, X1 및 X2은 CH3이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, Z은 CH3이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서,
Figure 112008052329834-PCT00015
은 이중 결합이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, t은 0 이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, 하기 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure 112008052329834-PCT00016
Figure 112008052329834-PCT00017
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, 화합물, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체이다.
Figure 112008052329834-PCT00018
천연-발생 또는 비-천연 발생 아미노 산은 본 발명에 따른 전구 약물을 제조하는 데 사용된다. 특히, 전구 약물 부분으로서 적합한 표준 아미노산에는 발린, 로이신, 이소 로이신, 메티오닌, 페닐아라라닌, 아스파라긴, 글루타민산, 글루타민, 히스티딘, 리신, 아르긴, 아스팔트 산, 글리신, 알라닌, 세린, 트레오닌, 티로신, 트립토판, 시스테인 및 프롤린이 있다. 특히 바람직한 것은 L-아미노 산이다. 선택적으로 포함되는 아미노산은 α-, β-, 또는 γ-아미노 산이다. 또한, 천연-발생, 비-표준 아미노 산도 본 발명에 따른 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 예컨대, 단백질에서 발견되는 표준 천연 발생 아미노 산에 부가하여, 천연 발생 아미노 산은 또한 4-히드록시프롤린, γ-카르복시글루탐 산, 셀레노시스테인, 데스모신, 6-N-메틸리신, .엡실론.-N,N,N- 트리메틸리신, 3-메틸히스티딘, O-포스포세린, 5-히드록시리신, .엡실론.-N-아세틸리신, .오메가.-N-메틸아르기닌, N-아세틸세린, γ-아미노부틸 산, 시트룰린, 오르니틴틴, 아자세린, 호모시스테인, .베타.-시아노알라닌 및 S-아데노실메티오닌을 예시적으로 포함한다. 비- 천연 발생 아미노 산에는 페닐 글리신, 메타-티로신, 파라-아미노 페닐알라닌, 3-(3-피리딜)-L-알라닌- , 4-(트리플루오로메틸)- D-페닐알라닌, 등을 포함한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 Z(화학식 A) 및 Z1(화학식 B)의 R20이 하기 부분들을 포함하는 것으로 US 4,443,435(본 발명의 참고문헌으로서 전체적으로 본 발명에 결합됨)에 기재된 것임을 제외하고는 상기한 바와 같은 화학식 (A) 및 (B)에 따른 화합물을 포함한다:
-CH(R130)-X15-C(O)-R131
X15은 O, S, 또는 NR132이고;
R131 은
(a) 1 내지 20 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 펜틸 또는 헥실;
(b) 6 내지 10 탄소 원자를 가지는 아릴, 특히 페닐, 치환된 페닐 또는 나프탈렌;
(c) 3 내지 8 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실;
(d) 2-20 탄소 원자를 가지는 알케닐 특히 C2 -6 알케닐, 예를 들어, 비닐, 알릴, 또는 부테닐;
(e) 5 내지 8 탄소 원자를 가지는 사이클로알케닐, 특히 사이클로펜텐일 또는 사이클로헥센일;
(f) 2 내지 20 탄소 원자를 가지는 알키닐, 특히 C2 -6 알키닐, 예컨대, 에티닐, 프로피닐 또는 헥시닐;
(g) 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐이 상기한 바와 같은, 아르알킬, 알카릴, 아르알케닐, 아르알키닐, 알케닐아릴 또는 알키닐아릴;
(h) 저급 알콕시카보닐 특히 C1 -6 알콕시카보닐 예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐 및 사이클로펜톡시카보닐;
(i) 카르복시알킬 또는 알카노일옥시알킬 특히 카르복시-C1 -6 알킬 예를 들어, 포르밀옥시메틸 및 포르밀옥시프로필; 또는 C1 -6 (알킬카르복시알킬) 예를 들어, 아세톡시메틸, n-프로파노일옥시에틸 및 펜타노일옥시부틸;
(j) 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클릭 또는 폴리헤테로사이클릭, 또는 카보닐 작용기에 직접 결합되거나 또는 알킬렌 브릿지에 의해 결합된 융합 헤테로사이클릭, 각 헤테로사이클릭 고리에 1 내지 3개의 임의의 하나 이상의 헤테로원자 N, S 또는 O를 함유하며, 이러한 각 고리가 3- 내지 8-원고리이며;
(k) 상기 모노- 또는 폴리 치환된 유도체,
상기 각 치환체가 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 저급 알카노일옥시; 할로 특히 브로모, 클로로, 또는 플루오로; 할로저급 알킬 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모저급 알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸 및 1-클로로프로필; 시아노; 카르베톡시; 저급 알킬티오, 특히 C1 -6 저급 알킬티오 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오 및 n-프로필티오; 니트로; 카르복실; 아미노; 저급 알킬아미노 특히 C1 -6 알킬아미노, 예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노 및 n-부틸아미노; 디저급 알킬아미노 특히 디(C1 -6 저급 알킬)아미노 예를 들어, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 및 N,N-디헥실아미노; 카바밀; 저급 알킬카바밀 특히 C1 -6 알킬카바밀 예를 들어, 메틸카바밀 및 에틸 카바모일; 및 R133-X-C(O)-페닐-, 식에서, R133은 1 내지 10 탄소를 가지는 수소 또는 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R130은 수소, (b) R131, 저급 알카노일, 시아노, 할로저급 알킬, 카바밀, 저급 알킬카바밀, 또는 디저급 알킬카바밀, -CH2ONO2, 또는 - CH2OCOR131;
R132은 수소 또는 저급 알킬; 및 또한,
R131 및 R130 은 함께 하기 군으로부터 선택되는 고리 사이클링 부분을 형성하며:
Figure 112008052329834-PCT00019
다른 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 Z(화학식 A) 및 Z1(화학식 B)의 R20이 하기 부분들을 포함하는 것으로 US 6,407,235(본 발명의 참고문헌으로서 전체적으로 본 발명에 결합됨)에 기재된 것임을 제외하고는 상기한 바와 같은 화학식 (A) 및 (B)에 따른 화합물을 포함한다:
a) -C(O)(CH2)mC(O)OR40, 식 에서 m은 1 , 2, 3 또는 4 이고,
b)
Figure 112008052329834-PCT00020
상기 식 에서, R41은 is -N(R42)(R43) 및 R42 및 R43은 수소 또는 저급 알킬임, 또는 5 또는 6 원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않고, 또는
c) -C(O)(CH2)NHC(O)(CH2)N(R42)(R43)이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 Z(화학식 A) 및 Z1(화학식 B)의 R20이 하기 부분들을 포함하는 것으로 US 6,545,131(본 발명의 참고문헌으로서 전체적으로 본 발명에 결합됨)에 기재된 것임을 제외하고는 상기한 바와 같은 화학식 (A) 및 (B)에 따른 화합물을 포함한다:
CO-(CH=CH)n1-(CH2)n2-Ar-NH2, -CO-(CH2)n2-(CH=CH)n1-Ar-NH2, CO-(CH2)i2-(CH=CH)n1-CO-NH-Ar-NH2 및 CO-(CH=CH)n1-(CH2)n2-CO-NH-Ar-NH2 및 그것의 치환된 변형체, 식 에서, n1 및 n2은 0 내지 5, Ar은 치환되거나 비치환된 아릴 기이다. 일부 바람직한 구체예에 있어서, Z은 CO-(CH2)n3-NH2, 식 에서, n3은 0 내지 15, 바람직하게 3-15, 및 또한 바람직하게 6-12이다. 이러한 부류의 특히 바람직한 치환기는 6-아미노헥사노일, 7-아미노헵타노일, 8-아미노옥타노일, 9-아미노노나노일, 10- 아미노데카노일, 11-아미노운데카노일, 및 12-아니노도데카노일이다. 이들 치환체들은 일반적으로 상응하는 아미노 산, 6-아미노헥사노인 산 등으로 부터 합성된다. 아미노 산은 표준 방법, 예컨대 Boc 보호에 의해 보호된 N-말단이다. 탭시가르긴(thapsigargin)에 대한 N-말단 보호 치환체의 디사이클로헥실카르보디이미드 (DCCI)-촉진 커플링은 표준 탈보호 반응 후, 1차 아민-함유 탭시가르긴 아날로그를 형성한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 Z(화학식 A) 및 Z1(화학식 B)의 R20이 하기 부분들을 포함하는 것으로 US 7,115,573(본 발명의 참고문헌으로서 전체적으로 본 발명에 결합됨)에 기재된 것임을 제외하고는 상기한 바와 같은 화학식 (A) 및 (B)에 따른 화합물을 포함한다:
(1) 화학식 (AA)n-AA3-AA2-AA1의 올리고펩티드, 식 에서, 각 AA는 독립적으로 아미노 산이고, n은 0 또는 1이고, 이 때 n이 1인 경우, (AA)n은 임의의 아미노산이고, AA4이며, AA3은 이소로이신, AA2은 임의의 아미노산이고, AA1은 임의의 아미노산이며,
(2) 안정화 기, 및
(3) 선택적으로, 트라우즈(trouase)에 의해 분해될 수 없는 링커기, 예를 들어 TOP (이하, 상술함)
여기서, 올리고펩티드는 올리고펩티드의 제 1 부착 사이트에서 안정화 기에 직접 결합하며, 올리고펩티드는 치료제에 직접 결합되거나 또는 링커 기를 통해 치료제에 간접 결합되며,
여기서, 안정화 기는 전체 혈액 내 존재하는 효소에 의한 화합물의 분해를 방해하며,
여기서, 화합물은 타겟 세포와 결합된 효소, TOP (티멧(Thimet) 올리고펩티다제)와는 다른 타겟 세포와 결합하는 효소에 의해 분해될 수 있다. 화합물은 바람직하게 트라우즈, 특히 TOP에 의한 분해에 대해 내성, 즉 생리학적 조건 하에서 분해에 대해 내성이 있는 올리고펩티드를 포함한다. 선택적으로 존재하는, 트라우즈에 의해 분해되지 않는 링커 기는 생리학적 조건하에서 분해되지 않는다.
전구 약물의 이러한 부분의 전형적인 배향은 다음과 같다: (안정화 기)-(올리고펩티드)-(선택적 링커 기)-(치료제).
전구 약물의 2 부분의 결합은 2 부분 사시에 존재하는 공유결합을 의미한다. 따라서, 안정화 기 및 올리고펩티드는 공유 화학 결합을 통해 직접 올리고펩티드의 제 1 부착 사이트에서, 전형적으로 올리고펩티드의 N-말단에서 결합한다. 올리고펩티드 및 치료제가 직접 결합하고, 하나의 다른 올리고펩티드의 제 2 부착 사이트에공유 결합된다. 올리고펩티드의 제 2 부착 사이트는 전형적으로 올리고펩티드의 C-말단이며, 올리고펩티드 상의 다른 곳 일 수 있다.
전구 약물의 2 부분의 직접 결합은 링커 기에 공유결합된 각 2 부분이다. 다른 구체예에 있어서, 전구 약물은 치료제에 대한 올리고펩티드의 간접 결합을 갖는다. 따라서, 전형적으로, 올리고펩티드는 링커 기에 공유 결합하며, 차례로, 치료제에 공유결합한다.
다른 구체예에 있어서, 전구 약물의 배향은 역전될 수 있으며, 안정화 기는 C-말단에서 올리고펩티드에 부착할 수 있고, 치료제는 직접 또는 간접적으로 올리고펩티드의 N-말단에 결합된다. 따라서, 다른 구체예에 있어서,
올리고펩티드의 제 1 부착 사이트는 올리고펩티드의 C- 말단이며, 및 올리고펩티드의 제 2 부착 사이트는 올리고펩티드의 N-말단일 수 있다. 링커 기는 적정하게 치료제 및 올리고펩티드 사이에 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 전구 약물의 다른 구체예는 1차 구체예에서와 동일한 방식의 작용기이다.
안정화 기는 전형적으로 전구 약물을 혈액, 혈 내 및 정상 조직에 존재하는 프로테이나제 및 펩티다제에 의해 분해를 예방할 수 있다. 특히, 안정화 기가 올리고펩티드의 N-말단을 캡핑(캡ping)하고, 따라서, N-캡 또는 N-블록이라 불리우며, 이는 전구 약물이 달리 영향을 받을 수 있는 펩티다제에 대하여 작용한다. 안정화 기 that hinders 혈액 내 존재하는 효소에 의한 올리고펩티드의 분해를 방해하는 안정화기는 하기의 것들로 부터 선택된다:
(1) 아미노 산 이외의 것, 및
(2) (i) 비-유전자-엔코딩된 아미노 산 또는 (ii) 아스팔트 산의 β-카르복실 기 또는 글루탐 산의 γ-카르복실 기에서 올리고펩티드의 N-말단에 부착된 아스팔트 산 또는 글루탐 산.
예컨대, 디카르복실(또는 그 이상의 카르복실) 산 또는 약제학적으로 허용되는 염이 안정화 기로서 사용될 수 있다. 2 이상의 카르복실산을 가지는 화학 라디칼은 전구 약물의 일부로서 수용가능하기 때문에, 디카르복실(또는 그 이상의 카르복실) 산을 가지는 말단은 예컨대 N-캡이다. N-캡은 2 이상의 카르복실 산을 함유하는 화학 라디칼의 모노아미드 유도체일 수 있으며, 여기서 아미드는 펩티드의 아미노 말단에 부착되고 나머지 카르복실 산은 유리 및 비결합된다.
이러한 목적으로, N-캡은 바람직하게 숙신 산, 아디프 산, 글루타르 산, 또는 프탈 산이며, 숙신 산 및 아디프 산이 가장 바람직하다. 전구 약물 본 발명에 따른 화합물에서의 다른 유용한 N-캡의 예로는 디글리콜 산, 푸말 산, 나프탈렌 디카르복실 산, 피로글루탐 산, 아세트산, 1- 또는 2-, 나프틸카르복실산, 1 ,8-나프틸 디카르복실산, 아코니크산, 카르복시시남산, 트리아졸 디카르복실산, 글루콘 산, 4-카르복시페닐 브론산, (PEG).sub.n-유사체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리코산, 부탄디술폰산, 말레산, 니페코트산, 및 이소니페코트산이 있다.
또한, 예를 들어 다음과 같은 비-유전자 엔코딩된 아미노 산이 안정화기로서 사용될 수 있다: β-알라닌, 티아졸리딘-4-카르복실산, 2-티에닐알라닌, 2-나프틸알라닌, D-알라닌, D-로이신, D-메티오닌, D-페닐알라닌, 3-아미노-3- 페닐프로피온 산, γ-아미노부틸 산, 3-아미노-4,4-디페닐부틸 산, 테트라히드로이소quinoline-3-카르복실산, 4-아미노메틸벤조 산, 및 아미노이소부틸 산.
올리고펩티드 및 치료제 사이의 링커 기는 다음과 같은 이점을 가질 수 있다:
1. AA1 아미노 산 또는 다른 효소 활성화 단계의 효소 방출을 촉진하기 위하여 입체적 고려를 위한 스페이서. 2. 치료제 및 올리고펩티드 사이의 적합한 부착 화학물질. 3. 전구 약물을 컨쥬게이트하게 하는 합성 과정을 개선 목적(예컨대, 수율 또는 특이성을 증가시키기 위하여 컨쥬게이션 전에, 링커 기와 치료제 또는 올리고펩티드의 예비 유도(pre-derivitizing)) 4. 전구 약물의 물리적 특성의 개선 목적. 5. 약물의 인트라 세포 방출을 위한 부가적인 메카니즘의 제공 목적.
링커 구조물은 필요한 작용능에 의해 지시를 받는다. 예를 들어, 가능한 링커 화학물질로는 하이드라지드, 에스테르, 에테르, 및 술프히드릴이 있다. 아미노 캐프로 산은 예를 들어 이작용기성 링커기가 있다. 아미노 캐프로 산이 링커기의 일부로 사용되는 경우, 올리고펩티드의 넘버링 구조에서 아미노산으로서 계수되지 않는다..
올리고펩티드 부분은 올리고펩티드의 제 1 부착 사이트에서 안정화 기에 결합한다. 혈액 내 존재하는 효소에 의한 올리고펩티드의 분해를 방해하고, 및 올리고펩티드의 제 2 부착 사이트에서 직접 또는 간접적으로 치료제에 결합된다. 치료제 및 안정화 기에 대한 올리고펩티드의 결합은 임의의 순서 또는 동시에 수행될 수 있다. 생성되는 컨쥬게이트는 TOP에 의한 분해성에 대해 시험된다. TOP에 의한 분해에 대한 내성이 있는 시험 화합물이 채택되었다. 생성되는 컨쥬게이트는 또한 전체 혈액내의 안정성에 대해 시험되었다. 전체 혈액 내에서 안정한 시험 화합물이 선택되었다.
올리고펩티드, 안정화 기, 및 US 7,115,573의 선택적 링커의 결합에 관하여는 US 2002-0142955에 보다 더 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 발명의 참고문헌으로써 본 원에 결합된다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 Z(화학식 A) 및 Z1(화학식 B)의 R20이 하기의 것을 포함하는 US 2004-0019017 A1(본 발명의 참고문헌으로서 전체적으로 본 발명에 결합됨)에 기재된 것임을 제외하고는 상기한 바와 같은 화학식 (A) 및 (B)에 따른 화합물을 포함한다:
Figure 112008052329834-PCT00021
상기 식에서,
R51은 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 치환되거나 비치환된 2 내지 30, 바람직하게 2 내지 24 탄소 원자의 알킬;
R52은 시간 또는 인지질 헤드 기, 바람직하게 콜린;
X6은 직접 공유 결합 또는 기 C(O)LR53, 여기서 L은 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 치환되거나 비치환된 2 내지 15 탄소 원자의 알킬로서, 선택적으로 사이클릭 요소를 포함하며, 선택적으로 산소, 황 및 N(R54)로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자에 의해 차단되며; R53은 O, S 및 N(R54)로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이 때, R54은 시간 또는 1 내지 6 탄소 원자를 가지는 포화 또는 불포화 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 Z(화학식 A) 및 Z1(화학식 B)의 R20이 US 7,115,573 (본 발명의 참고문헌으로서 전체적으로 본 발명에 결합됨)에 기재된 Y 부분인 것을 제외하고는 상기한 바와 같은 화학식 (A) 및 (B)에 따른 화합물을 포함한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 Z(화학식 A) 및 Z1(화학식 B)의 R20이 하기의 것을 포함하는 US 7,115,573(본 발명의 참고문헌으로서 전체적으로 본 발명에 결합됨)에 기재된 것임을 제외하고는 상기한 바와 같은 화학식 (A) 및 (B)에 따른 화합물을 포함한다:
-X-L-O-P(O)(O-)-O-CH2-CH2-N(CH3)3 +, 식에서, X 및 L은 US 2006-0166903A1에 기재된 바와 같다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 Z(화학식 A) 및 Z1(화학식 B)이 US 6,855,702, US 2005-0137141 , 및 US 2006-0135594(모두 전체적으로 본 발명의 참고문헌으로서 결합됨)에 기재된 하나의 분해가능한 전구 약물 부분인 것을 제외하고는 상기한 바와 같은 화학식 (A) 및 (B)에 따른 화합물을 포함한다.
제 3 견지에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 또는 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 항진균제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, 억제제가 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물이다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다. 바람직한 구체예에 있어서, 조성물은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 또는 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 항진균성 유효량의 항진균제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제을 포함한다.
투여는 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비강내, 기관내, 또는 직장내를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아닌, 경로에 의해 될 수 있다. 어떤 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 병원 환경에서 정맥내 투여된다. 어떤 다른 바람직한 구체예에서, 투여는 바람직하게 경구 경로에 의해 될 수 있다.
담체의 특징은 투여 경로에 의존적일 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는"은 생물계, 예를 들어 세포, 세포 배양물, 조직, 또는 유기체와 양립가능하고 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 저해하지 않는 비독성 물질을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 억제제 이외에, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 또는 당업계에 널리 공지된 기타 물질을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 제형의 제조는 문헌[예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990]에 기술되어 있다.본 발명에 따른 조성물
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 히스톤 데아세틸라제 억제제가 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 바람직하게 일반식(A)의 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체이다:
Figure 112008052329834-PCT00022
상기 식에서,
R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, 바람직하게는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
x은 0 내지 5의 정수이며, 길이가 x 인 사슬은 치환되거나 치환되지 않고, 길이가 x인 사슬 중 하나의 탄소 원자는 헤테로원자로 대체되거나 대체되지 않으며;
n은 0 내지 2의 정수이고; 그리고
Y은 시간 및 헤테로사이클릭 기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
단, x가 4일 때, n은 2가 아니며, x가 3일 때, n은 3이 아닌 것을 조건으로 한다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure 112008052329834-PCT00023
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 히스톤 데아세틸라제 억제제가, 하기 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure 112008052329834-PCT00024
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 화학식의 화합물, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체이다:
Figure 112008052329834-PCT00025
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 일반식(B)의 화합물의 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체이다:
Figure 112008052329834-PCT00026
상기 식에서,
A은 -O(CH3), -NH2 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이 때, 아릴이 공유 결합을 통해 페닐과 연결되거나 아릴이 페닐에 융합되며;
E는 CH2, CH(OCH3), C=N(OH), C=CH2 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되며;
X1 및 X2 는 독립적으로 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Z은 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Figure 112008052329834-PCT00027
은 단일 결합 및 이중 결합로 구성되는 군으로부터 선택되며; 그리고
t은 0 내지 1의 정수이며,
단, 일반식(B)의 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 화합물이 아닌 것을 조건으로 한다:
Figure 112008052329834-PCT00028
제 4 견지에서, 본 발명은 선택적 민감화(sensitizing) 유효량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체와 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 항진균제에 대해 진균(fungal) 세포를 선택적으로 민감화하는 방법으로서, 선택적 민감화 유효량의 히스톤 데아세틸라제 억제제 또는 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체가 유효량의 항진균제와 상승 작용을 하는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, 억제제가 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물이다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
제 5 의 견지에서, 본 발명은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 그것의 조성물과 함께, 항진균성 유효량의 항진균제와 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 세포에 대한 항진균제의 활성을 선택적으로 증가시키는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, 억제제가 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물이다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
제 6 의 견지에서, 본 발명은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 그것의 조성물과 함께, 항진균성 유효량의 항진균제와 진균류(fungus)를 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 성장을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, 억제제가 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물이다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
제 7 의 견지에서, 본 발명은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 그것의 조성물과 함께, 항진균성 유효량의 항진균제를 하나 이상의 감염성 진균 유닛으로 감염된 유기체에 투여하는 것을 포함하는, 진균 감염을 선택적으로 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, 억제제가 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물이다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
제 8 의 견지에서, 본 발명은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 제 1 항에 따른 조성물과 함께, 항진균성 유효량의 항진균제와 진균 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 항진균제에 대한 진균 세포의 내성을 선택적으로 감소시키는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, 억제제가 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물이다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
제 9 의 견지에서, 본 발명은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 제 1 항에 따른 조성물과 함께, 항진균성 유효량의 항진균제와 진균 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 세포 내 유전자의 항진균제-의존성 상향 조절(upregulation) 선택적으로 감소시키는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, 억제제가 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물이다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
제 10 의 견지에서, 본 발명은
선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 제 1 항에 따른 조성물과 함께, 항진균성 항진균성 유효량의 항진균제와 진균 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 세포를 항진균제와 접촉시킬 때, 항진균제-내성 진균 세포의 발생을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에 있어서, 억제제가 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물이다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
제 11 의 견지에서, 본 발명은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 바람직하게 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체와 진균 세포를 접촉시키는 것을 포함하며, 아졸에 의해 진균 세포를 처치하는 동안, 에르고스테롤 생합성을 억제하는 것, 바람직하게 에르고스테롤 생합성에 관여하는 유전자를 억제하거나 또는 진균 세포 내에서 다중 약물 트랜스포터를 엔코딩하는 유전자의 발현을 억제하는 방법을 제공한다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
제 12 의 견지에서, 본 발명은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 바람직하게 히드록사메이트-기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 그것의 조성물과 함께, 항진균성 항진균성 유효량의 항진균제와 진균 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 세포 상의 항진균제의 사멸효과(cidal 효과)를 선택적으로 촉진하는 방법을 제공한다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
제 13 의 견지에서, 본 발명은 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 바람직하게 히드록사메이트- 기재 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 보다 바람직하게 일반식(A)의 화합물, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 그것의 조성물과 함께, 항진균성 유효량의 항진균제와 진균 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 세포 상에 항진균제의 포스트-항생 효과(post-antibiotic)포스트-항생 효과)를 선택적으로 증가시키는 방법을 제공한다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 일반식(B)의 화합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 방법은 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 일반식(A)의 화합물 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체; 및 하기 일반식 (B)의 화합물 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물이다:
Figure 112008052329834-PCT00029
[상기 식에서,
R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, 바람직하게는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
x은 0 내지 5의 정수이며, 길이가 x 인 사슬은 치환되거나 치환되지 않고, 길이가 x인 사슬 중 하나의 탄소 원자는 헤테로원자로 대체되거나 대체되지 않으며;
n은 0 내지 2의 정수이고; 그리고
Y은 시간 및 헤테로사이클릭 기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
단, x가 4일 때, n은 2가 아니며, x가 3일 때, n은 3이 아닌 것을 조건으로 함], 및
Figure 112008052329834-PCT00030
[상기 식에서,
A은 -O(CH3), -NH2 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이 때, 아릴이 공유 결합을 통해 페닐과 연결되거나 아릴이 페닐에 융합되며;
E는 CH2, CH(OCH3), C=N(OH), C=CH2 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되며;
X1 및 X2 는 독립적으로 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Z은 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Figure 112008052329834-PCT00031
은 단일 결합 및 이중 결합로 구성되는 군으로부터 선택되며; 그리고
t은 0 내지 1의 정수이며,
단, 일반식(B)의 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 화합물이 아닌 것을 조건으로 함:
Figure 112008052329834-PCT00032
].
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은 히스톤 데아세틸라제 억제제가, 하기 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure 112008052329834-PCT00033
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 화학식의 화합물, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체인 방법:
Figure 112008052329834-PCT00034
.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예에 있어서,전구 약물이 하기 군으로부터 선택된다:
Figure 112008052329834-PCT00035
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예에 있어서, 전구 약물이 하기 군으로부터 선택된다:
Figure 112008052329834-PCT00036
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예에 있어서,전구 약물이 하기 군으로부터 선택된다:
Figure 112008052329834-PCT00037
Figure 112008052329834-PCT00038
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은 항진균제가 에르고스테롤 합성의 억제제, 바람직하게 아졸이다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은 항진균제가 케토코나졸, 이트로코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸 및 래부코나졸로 구성되는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은, 항진균제가 펜프로피몰프 또는 테르비나핀으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 다른 바람직한 구체예에 있어서, 항진균제가 니코마이신(니코마이신)이다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은, 선택적으로 항진균제에 대해 진균 세포를 민감화하는 것이 에르고스테롤 생합성을 억제하는 것, 보다 바람직하게 에르고스테롤 생합성 경로 내의 단계를 억제하는 것, 보다 바람직하게 에르고스테롤 생합성에 관여하는 유전자의 발현을 억제하는 것을 포함한다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은, 선택적으로 항진균제에 대해 진균 세포를 민감화하는 것이 다중 약물 트랜스포터의 합성의 억제, 보다 바람직하게 다중 약물 트랜스포터를 엔코딩하는 유전자 발현의 억제, 또는 그 일부를 억제하는 것을 포함한다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은, 선택적으로 항진균제의 활성을 증가시키는 것이 에르고스테롤 생합성을 억제하는 것, 보다 바람직하게 에르고스테롤 생합성 경로 내의 단계를 억제하는 것, 보다 바람직하게 에르고스테롤 생합성에 관여하는 유전자의 발현을 억제하는 것을 포함한다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은, 선택적으로 항진균제의 활성을 증가시키는 것이 다중 약물 트랜스포터의 합성의 억제, 보다 바람직하게 다중 약물 트랜스포터를 엔코딩하는 유전자 발현의 억제 또는 그 일부를 억제하는 것을 포함하는 .
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은, 선택적으로 진균 성장을 억제하는 것이 에르고스테롤 생합성을 억제하는 것, 보다 바람직하게 에르고스테롤 생합성 경로 내의 단계를 억제하는 것, 보다 바람직하게 에르고스테롤 생합성에 관여하는 유전자의 발현을 억제하는 것을 포함한다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은, 선택적으로 진균 성장을 억제하는 것이 다중 약물 트랜스포터의 합성의 억제, 보다 바람직하게 다중 약물 트랜스포터를 엔코딩하는 유전자 발현의 억제, 또는 그 일부를 억제하는 것을 포함한다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은 진균 감염을 선택적으로 치료하는 것이 에르고스테롤 생합성을 억제하는 것, 보다 바람직하게 에르고스테롤 생합성 경로 내의 단계를 억제하는 것, 보다 바람직하게 에르고스테롤 생합성에 관여하는 유전자의 발현을 억제하는 것을 포함한다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은, 진균 감염을 선택적으로 치료하는 것이 다중 약물 트랜스포터의 합성의 억제, 보다 바람직하게 다중 약물 트랜스포터를 엔코딩하는 유전자 발현의 억제, 또는 그 일부를 억제하는 것을 포함한다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은, 항진균제에 대한 진균 세포의 내성을 선택적으로 감소시키는 것이 에르고스테롤 생합성을 억제하는 것, 보다 바람직하게 에르고스테롤 생합성 경로 내의 단계를 억제하는 것, 보다 바람직하게 에르고스테롤 생합성에 관여하는 유전자의 발현을 억제하는 것을 포함한다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은, 항진균제에 대한 진균 세포의 내성을 선택적으로 감소시키는 것이 다중 약물 트랜스포터의 합성의 억제, 보다 바람직하게 다중 약물 트랜스포터를 엔코딩하는 유전자 발현의 억제, 또는 그 일부를 억제하는 것을 포함한다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은, 세포를 항진균제와 접촉시킬 때 항진균제-내성 진균 세포의 발생을 선택적으로 억제하는 것이, 에르고스테롤 생합성을 억제하는 것, 보다 바람직하게 에르고스테롤 생합성 경로 내의 단계를 억제하는 것, 보다 바람직하게 에르고스테롤 생합성에 관여하는 유전자의 발현을 억제하는 것을 포함한다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은, 세포를 항진균제와 접촉시킬 때 항진균제-내성 진균 세포의 발생을 선택적으로 억제하는 것이, 다중 약물 트랜스포터의 합성의 억제, 보다 바람직하게 다중 약물 트랜스포터를 엔코딩하는 유전자 발현의 억제, 또는 그 일부를 억제하는 것을 포함한다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은, 선택적으로 에르고스테롤 생합성을 억제하는 것, 보다 바람직하게 에르고스테롤 생합성 경로 내의 단계를 억제하는 것, 보다 바람직하게 에르고스테롤 생합성에 관여하는 유전자의 발현을 억제하는 것, 또는 선택적으로 다중 약물 트랜스포터 합성, 보다 바람직하게 다중 약물 트랜스포터를 엔코딩하는 유전자, 또는 그 일부를 억제하는 것이, 진균 세포를 항진균제로 처리하는 중에, 진균 세포내에서, 진균 세포를 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제와 접촉시키는 것을 포함한다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은 에르고스테롤 생합성에 관여하는 유전자가 ERG1 및 ERG11로 구성되는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은 다중 약물 트랜스포터의 합성에 관여하는 유전자가 CDR1 및 CDR2로 구성되는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법은 진균 세포가 다른 유기체 내 또는 다른 유기체 상의, 바람직하게 포유동물, 보다 바람직하게 사람이다.
바람직한 구체예 본 발명에 따른 방법은 administe고리 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 항진균제 또는 그것의 조성물을 치료가 필요한 유기체, 바람직하게 포유동물, 보다 바람직하게 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 바람직한 구체예에 있어서, HDAC 억제제 및 항진균제가 함께 투여된다. 본 발명에 따른 다른 바람직한 구체예는, HDAC 억제제 및 항진균제가 별도로 투여된다. 본 발명에 따른 일부 바람직한 구체예는 HDAC 억제제가 항진균제의 투여에 앞서 투여된다. 본 발명에 따른 일부 다른 바람직한 구체예에 있어, HDAC 억제제가 항진균제의 투여 후에 투여된다.
본 명세서에 제시된 데이터는 항균제가 본 발명에 따른 화합물의 효과를 강화하고 있음을 제시하였다. 이러한 데이터들로부터 당업자라면 본 발명에 따른 화합물이 항진균제의 효과를 강화할 뿐 아니라, 예를 들어, 칸디다 spp. 및 아스페르길루스 spp.과 같은 종에 의한 감염을 포함하는 치료제로서도 유용하다는 것을 예측할 수 있다
본 발명은 아래의 실시예들을 참조하여 더욱 잘 이해될 것이며, 그것은 본 발명의 범위를 한정하기보다는 설명하기 위해 주어진다.
실시예 1
항진균제에 의한 HDAC 억제제의 상승작용 효과
공지의 HDAC 억제제 LAQ-824, MS275, 옥사플라틴, SAHA 및 TSA, 및 항진균제를 포함하는 HDAC 억제제의 저장 용액 (10 mg/ml)을 디메틸 술폭시드 (DMSO)내에서제조하였다. 아를 용매에 희석시켜, 최종 DMSO 농도가 0.5%이 되도록 하였다.
본 발명에 따른 화합물은 전형적으로는 항진균성 활성을 가지지 않고(본 발 명의 범주내에 들 수는 있으나), 항진균제와 상승작용을 하는 농도에서 숙주 세포에 대해 독성을 가지지 않는다.
HDAC 억제제 또는 항진균제 (또는 둘 모두)의 최소 억제 농도 (MIC80)는 HDAC 억제제 또는 항진균제가 없는 진균류의 성장에 비하여, 진균류의 성장을 80%까지 감소시킨다.
HDAG 억제제의 포유동물 세포독성(cytotoxicity)은 570 nm에서 흡광도로서 측정되는 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브롬화물 (MTT; Sigma)의 감소에 의해 결정되었다.
칸디다 spp .
칸디다, 알비칸스 (ATCC 90028), C. 글라브라타 (ATCC 90030), C. 트루세이 (ATCC 14243), C. 파랩실로시스 (ATCC 22019) 및 C. 트로피칼리스 (ATCC 750)를 이스트 추출-펩톤-덱스트로즈 매질에서 성장시켰다(YEPD; 1% 이스트, 2% 펩톤, 2% 덱스트로즈, pH 6.3).
감수성(susceptibility) 연구를 위하여, 두 칸디다 종의 오버나잇 배지(overnight culture)을 희석시켜, YEPD 매질 내 1:100로 하여 30℃로 4 시간 동안 성장시키고, 혈구 계산기(헤모사이토미터)에서 계수 후, 5x103 세포/ml의 농도로 희석시켰다. 최소 억제 농도(MIC)는 30℃에서 24 시간 및 48 시간 인큐베이션한 후, 96-웰 플레이트 내 연속 2배 희석 of 화합물 (0~128ug/ml) 및 항진균제 (0~32ug/ml)의 연속 2배 희석에 의해 측정되었다. 체커보드 방법에 의해 측정된 상 승작용은 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 항진균제 단독의 추가 MIC 보다 더 많은 항균제의 MIC에 있어 감소되는 것으로 측정한다. 바람직한 구체예에 있어서, 이러한 상승작용은 항진균제 단독으로 사용할 때에 비하여, 히스톤 데아세틸라제 억제제와 함께 항진균제의 MIC에 있어서 4-배의 감소를 초래한다. 바람직한 구체예에 있어서, 항진균제 단독, 또는 히스톤 데아세틸라제 단독의 상승 작용 농도는 항진균성 활성을 갖지 않는다.
아스페르길루스 spp .
A. 푸미가터스(진균증 : ATCC1022)은 RPMI 1640 매질 (Sigma)에서 37℃의 온도로 세이킹하지 않고, 성장한다.
항진균제에 의해 항진균성 MIC80S (80% 성장 억제) 및 상승작용이 공지의 방법에 의해(broth micrlution mehtod) RPMI 1640 매질에서 5 x 103 분생포자(conidiospores)/ml (NCCLS 프로토콜 M38-A)의 접종원에서 측정된다.
상승작용을 위하여, 체커보드 포맷으로 항진균제 또한 2-배 희석 (0.06-64 ㎍/ml)과 함께, 시험 화합물은 2-배 희석으로 시험되었다(0.125-128 ㎍/ml). 상승작용은 37℃에서 48시간 후, 항진균제 단독에 비하여 바람직하게 4-배 이상 MIC 시프트로 나타났다.
진균 세포에서의 HDAC 억제 활성의 측정
C. 알비칸스 및 C. 글라브라타의 프로토플라스트는 공지의 방법[lyticase method df Franzusoff 등 (1991)]에 의해 제조된 후, 2 시간 동안 시험 화합물 (0-30ug/ml)과 함께 인큐베이션된다. 시험 화합물 형광 기판 플루오로-드-라이스(Fluor-de-Lys (BioMol)) 시험 활성이 참고문헌[Ruijtger 등, (2004)]에 기재된 바와 같이 사용되며, λex 360 nm, λem 470 nm 에서 측정된다.
A. 진균증의 프로토플라스트는 오버나잇 배지로부터 글루카나제 G 및 드라이셀라제(InterSpex Inc.)에 의해 4-5 시간 동안 30℃ 에서(Weidner 1998) 다이제스팅시킴으로써 제조되었다. 시험 화합물의 억제 효과는 실질적으로 프로토플라스트 (1 x 107/50ul) 시험 화합물 (0.001-40 ㎍/ml)에 의해 2 시간 동안 시험되고, 100 μM HDAC 기재 (Boc-Lys(Ac)-AMC; Bachem Inc.)에 의해 2 시간 동안 인큐베이션되고, 데아세틸화 펩티드 생성물의 트립신 가수분해와 형광 측정이 행해졌다(λex 370 nm, λem 470 nm).
C. 알비칸스, C. 글라브라타 및 A. 진균증의 프로토플라스트에서의 HDAC 활성 분석 결과를 도 1 및 2에 도시하였다.
화합물 스크리닝 분석
화합물 스크리닝 분석은 96-웰, 플랫 바닥 폴리스티렌 플레이트, (VWR, New Jersey, USA)에서 수행되며 각 웰은 하기 성분을 함유한다: 1% DMSO 내 5Oul의 시험 화합물 (4배 최종 농도), 5Oul의 항진균제 (1% DMSO 내 4배 최종 농도) 및 YEPD 매질 내 100ul의 104 세포/ml 현탁액(20Oul 분석 부피 내 최종 밀도, 5 x 103 세포/ml).
일 실시예에 있어서, 100% DMSO 내 5mM의 96-웰 플레이트 함유 시험 화합물이 -20℃ 냉장고로부터 제거되고, 해동 및 스핀(2000 rpm, 2분)되어 , 매 웰의 바닥에 용액을 수집한다. 다음 조건은 매 시험 화합물에 대해 조사하였다: 10ug/ml의 화합물 단독; 50ug/ml의 화합물 단독; 0.5ug/ml의 항진균제와 함께 10ug/ml의 화합물 및 0.5ug/ml의 항진균제와 함께 50ug/ml의 화합물.
각 플레이트는 공기 침투성 실러에 의해 에어-커버되며[Progene(Ultident Scientific, Quebec, Canada) 플레이트를 CO2가 없는 3O℃ 인큐베이터 내에 넣는다. 24시간 인큐베이션 후, 각 플레이트를 인큐베이터로 부터 제거하고, 실온으로 되게 하고, 세포를 각 웰에 대해 별도의 팁으로 재현탁한다. 각 웰에 대한 600nm (A600)에서의 흡광도가 24 시간 및 42 시간에 TECAN 플레이트 리더(North Carolina, USA)에서 특정 프로그램(공급자에 의해 공급된 XFluor4 프로그램)을 사용하여 측정된다. 플레이트들을 실링하고, A600 리딩을 24 및 42 시간에 대해 취한다. 상승작용 활성 결과는 본 발명에 따른 화합물이 항진균제와 상승작용을 하며 (즉, 낮은 항진균제의 MIC) (표 1 내지 12). 다른 언급이 없는 한, 모든 상승작용 결과는 48 시간에서의 결과이다.
표 1
칸디다 알비칸스에서의 케토코나졸 상승작용 활성 결과
Figure 112008052329834-PCT00039
Figure 112008052329834-PCT00040
Figure 112008052329834-PCT00041
Figure 112008052329834-PCT00042
Figure 112008052329834-PCT00043
표 2
칸디다 글라브라타에서의 케토코나졸 상승작용 활성 결과
표 2
Figure 112008052329834-PCT00044
Figure 112008052329834-PCT00045
Figure 112008052329834-PCT00046
Figure 112008052329834-PCT00047
표 3
아스페르길루스 진균증에서의 케토코나졸 상승작용 활성 결과
Figure 112008052329834-PCT00048
Figure 112008052329834-PCT00049
표 4
칸디다 알비칸스에서의 플루코나졸 상승작용 활성 결과
Figure 112008052329834-PCT00050
표 5
칸디다 글라브라타에서의 플루코나졸 상승작용 활성 결과
Figure 112008052329834-PCT00051
표 6
칸디다 알비칸스에서의 이트로코나졸 상승작용 활성 결과
Figure 112008052329834-PCT00052
표 7
칸디다 글라브라타에서의 이트로코나졸 상승작용 활성 결과
Figure 112008052329834-PCT00053
표 8
칸디다 알비칸스에서의 보리코나졸 상승작용 활성 결과
Figure 112008052329834-PCT00054
표 9
칸디다 글라브라타에서의 보리코나졸 상승작용 활성 결과
Figure 112008052329834-PCT00055
표 10
아스페르길루스 진균증에서의 플루코나졸 상승작용 활성 결과
Figure 112008052329834-PCT00056
표 11
아스페르길루스 진균증에서의 이트로코나졸 상승작용 활성 결과
Figure 112008052329834-PCT00057
표 12
아스페르길루스 진균증에서의 보리코나졸 상승작용 활성 결과
Figure 112008052329834-PCT00058
화합물 4에 의한 항진균제의 상승작용
화합물 4 또한 C. 글라브라타에 대하여 2 ug/mL에서 펜프로피몰프와 상승작용을 나타낸다.
참고문헌[Smith 및 Edlind (2002, Antimicrobial Agents 및 Chemotherapy, 46(11 ):3532-3539)]은 TSA가 C. 트로피칼리스 및 C. 파랩실로시스에 대한 아졸 활성을 보고한 바 있으나, C. 글라브라타 및 C. 크루세이에 의한 이트로코나졸 활성 상의 TSA 효과는 미미하거나 효과가 없는 것으로 보고하였다. 이와 달리, 본 발명은, 케토코나졸 및 이트로코나졸이 표 13에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 4와 수개의 진균 종에서 상승작용을 나타내는 것을 제시하였다.
표 13
종 화합물 4 MIC 4-배 상승작용에 대한 화합물 4 농도(㎍/mi)
( ATCC No .) ㎍/ ml vori
keto itra
C. 알비칸스 (90028) 6.3 ND* 0.024 0.39
C. 글라브라타 (90030) 3.1-6.3 0.25 0.2 0.39
C. 트로피칼리스 (750) >50 0.2 0.2 0.39
C. 파랩실로시스 (22019) 0.39- 0.78 0.2 ND* 0.049
C. 트루세이 (14243) 3.1-6.3 0.39 0.39 0.39
A. 진균증 (1022) -2-5 2.5 5 5
* 아졸의 MIC, < 0.008 mg/ml, ND: 측정되지 않음
Keto = 케토코나졸; itra = 이트로코나졸; vori = 보리코나졸
에르고스테롤 생합성과 연관된 유전자의 전사에 대한 아졸에 의한 상승작용
아졸은 스테롤 생합성 경로에서 효소 라노스테롤 데메틸라아제를 억제한다. 라노스테롤 데메틸라제는 유전자 ERG11에 의해 엔코딩된다. C. 알비칸스 임상적 이소레이트내의 아졸 내성에 대한 멀티 메카니즘이 확인되었으며, 다중 약물 트랜스포터의 발현의 증가(CDR1 , CDR2 및 MDR1에 의해 엔코딩 ), 아졸 결합이 감소한 라노스테롤 데메틸라아제 내의 변이, 및 ERG11의 증가된 발현을 포함한다(Henry 등 2000, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44(10):2693-2700).
유전자 연구에 따르면, 많은 20개 정도의 효소가 스테롤 생합성에 관여하며, 성장에 필수적이다(Smith 및 Edlind, supra). 그러나, 이들 효소를 타겟으로 하는 스테롤 생합성 억제제는 상기 높은 농도의 MIC에서를 제외하고는 살균성인 것이 없었다. 더욱이, MIC 이상의 농도 웰에서 성장이 낮은 비율로 일어나기 때문에 이들 항진균성은 성장이 진균 억제성이 없다(Smith 및 Edlind, supra). 따라서, 진균세포가 스테롤 생합성의 억제에 반응하고 적응한다는 것이 명백하다. 여러 아졸-내성 C. 알비칸스 이소레이트 내에서 스테롤 생합성에 관여하는 하나 이상의 유전자의 본질적인 상향 조절이 보고되어 왔다(Smith 및 Edlind, supra). 참고문헌(Smith 및 Edlind (supra))은 TSA는 CDR1의 플루코나졸-의존성 상향 조절 뿐 아니라, 거의 완벽하게 ERG1 및 ERG11의 플루코나졸- 또는 테르비나핀-의존성 상향 조절을 차단한다고 보고되고 있다. 도 3은 C. 알비칸스 내에서 ERG11 발현에 대하여, 플루코나졸과 함께, TSA 및 화합물의 상승작용 효과를 나타내고 있다. 도 3에 도시한 바와 같이, ERG11 발현은 화합물 6 및 플루코나졸에 의한 처리를 감소시킨다.
히스톤 데아세틸라제 억제제는 포스트-항진균성 효과 및 아졸의 잠재적인 살균력을 증가시킨다.
포스트-항진균성 효과(PAFE)는 약물 제거 후 세포 성장의 1 log10을 얻는 데 필요한 시간이다.
1-2 클로니가 5 ml YPD에서 재현탁된다. 10-배 연속 희석을 행하여 최종 부피가 20Oul 초과 내지 107-배 희석이 되게 한다(96-웰 플레이트 내). 세포는 30℃에서 오버나잇 인큐베이션된다. 아침, 임의 농도를 600 nm에서 읽었다. A600에 가장 근접하면서 0.3을 넘지 않는 세포(초기 로그-상 세포)를 취하여 다음과 같이 더 처리한다: 20 마이크로리터를 관심있는 약물의 존재 또는 부재 조건에서, 웰 함유 YPD에 넣어(4-8 x MIC의 항진균제 및/또는 0.25-0.5 x MIC의 화합물 4), 최종 부피가 200ul이 되고(시간 0), 세포를 2 시간 동안 3O℃에서 인큐베이션시킨다. 약물을 세포를 따듯한 YEPD 매질로 103 배 희석시킴으로써 제거하고 세포를 3O℃에서 더 이큐베에션 시켰다. 약물 조합의 PAFE 및 세포 사멸능을 측정하기 위하여, CFU/ml의 계수를 시간 0, 세포의 희석 전후, 및 소정 시간에서 측정하였다(도 5-10).
또는, 세포를 20-24 시간 동안 30℃에서 인큐베이션시켰다. 600nm에서 흡광도를 읽고, 화합물 4/항진균제의 4-배 상승작용을 측정하였다. 처리되지 않은 세포와 함께, 상승 작용의 농도에서 항진균제 및 화합물 4에 의해 인큐베이션되는 웰 내에 존재한 세포 및 항진균제 또는 화합물 4 단독 (상승 작용의 농도)에 의해 인큐베이션되는 세포가 카운트되고, 적합한 희석 후, 각 조건의 동일한 수의 세포 YEPD 한천 플레이트 상에 플레이트되었다. 세포를 30℃에서 20-24 시간동안 인큐베이션시키고, CFU 카운팅을 행하여 각 약물 조합의 세포 사멸능을 평가하였다. (ㄷF도 11-13)[참고문헌: Turnidge JD, Gudmundsson S, Vogelman B, Craig WA., 포스트antibiotic effect of antifungals against common pathogenic yeasts, J Antimicrob Chemother. 1994 Jul;34(1):83-92].
사용되는 아졸 및/또는 히스톤 데아세틸라제 억제제의 농도에 따라, 암포테리신 B (2.8-3.5h)과 달리, 보리코나졸 또는 화합물 4 단독에 대해 PAFE ≤ 0.5h로 관찰되었다. 화합물 4와 보리코나졸의 혼합은 PAFE을 ~1h로 연장시켰다(도 5 및 6C). 0.25 MIC에서 이트로코나졸 단독에 의해서는 PAFE가 관찰되지 않았다. 이트로코나졸과 화합물 4의 혼합은 PAFE를 0.5 시간 (도 7)으로 연장하였으며, 파랩실로시스 및 C. 트로피칼리스 내의 화합물 4에 의하여, 보리코나졸 살균 활성에서의 작 은 증가(1.1-1.2 배)가 관찰되었다(데이타는 나타내지 않음).
도 8-13는 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 아졸의 혼합은 C. 알비칸스내에서, 아졸의 세포 사멸 활성을 4 배, C. 글라브라타에서, 6 배 이상, C. 트루세이 내에서 14 배 초과까지 증가시키는 것으로 나타났다.
HDAC 억제제에 의한 아졸 -내성 빈도 발생의 감소
HDAC 억제제 (10mg/ml) 및 아졸s (플루코나졸, 25.6mg/ml; 이트로코나졸, 10mg/ml)의 저장 용액이 디메틸술폭시드(DMSO) 내에서 제조되었다. 이는 실질적으로 배양 매질에 희석시켜, DMSO의 최종 농도가 1% 미만이 되었다.
참고문헌[Vermitsky & Edlind's 방법 (2004, AAC, 48(10):3773-3781)]을 기초로, 덱스트로즈 to avoid 펩티드 돌연변이를 피하기 위하여 덱스트로즈를 대체하는 글리세롤에 의해, 아졸을 함유하는 YEPG 한천 플레이트를 사용하여(4 x 또는 8 x MIC), C. 글라브라타 (ATCC 90030) 돌연변이를 생성하였다. C. 글라브라타 모체 스트레인 (ATCC 90030) 및 C. 글라브라타 돌연변이는 YEPD 매질 내 30℃에서 실질적으로 성장하였다.
민감도의 연구를 위하여, C. 글라브라타의 오버나잇 배양물을 YPD 매질 내에서 1 :100 희석하여 4시간 동안 30℃에서 성장시키고, 헤모사이토미터에서 카운팅한 후, 1 x 104 세포/ml로 희석시켰다. MIC은 96-웰 플레이트 내 HDAC 억제제 및 각 아졸을 30℃에서 24h 인큐베이션 한 후 연속 2배 희석하여 측정한다. 체커보드 방 법에 의해 측정된 상승작용이 아졸 단독에 비하여, HDAC 억제제를 함께 사용한 경우, 각 아졸의 MIC에 있어 ≥4-배 감소를 나타내었다.
변형된 전사는 로다민[Rhodamine123 (Rh123)], 다중 약물 내성 트랜스포터의 기재로 알려진 공지의 형광 프로브(λex, 485 nm; λem, 535nm)을 사용하여 시험되었다(Clark 등, 1996, AAC, 40(2):419- 425). 중간-로그 상(mid-log-phase)서 10μM 의 Rh123과 함께 30분간 인큐베이션시키고, 과량의 Rh123을 PBS1X로 제거하고, 세포-결합 형광을 측정하였다.
늦은 로그 상(late-log phase)의 지질 추출 후, 메탄올에 의해, 그 후, 메탄올/벤젠 (1/1, 부피비)에 의해, 에르고스테롤 레벨이 측정되었으며, 281nm에서 흡광도를 판독하였다(Arthington-Skaggs 등, 1999, JCM, 37(10):3332-3337). 아졸에 대한 에르고스테롤 합성의 민감도를 시험하기 위하여, 세포의 성장을 지질 추출에 앞서 0, 2, 5, 10, 20 및 50 ng/ml 아졸에 대해 4.75h 동안 노출하였다.
이트로코나졸 및 플루코나졸에 대한 C. 글라브라타 돌연변이 내성은 3 x 10-7 및 5 x 10-6의 빈도로 4 x MIC인 관련 아졸을 함유하는 각 한천 플레이트 상에서 검출되었다. 플루코나졸-내성 돌연변이, MIC80s >256 ㎍/ml가 발견되었으며, 모체 스트레인에 대한 32 ㎍/ml와 비교되었다. 이트로코나졸-내성 돌연변이에 대하여, MIC8O >64 ㎍/ml가 발견되었으며, 모체 스트레인에 대한 1 ㎍/ml와 비교되었다.
화합물 4 및 이트로코나졸의 4 x 상승 작용의 MIC80의 존재하에서, 내성-돌연변이가 1x10-7 (돌연변이는 2 x MIC에서 검출되지 않음)의 빈도로 검출되었다. 화 합물 4 및 플루코나졸의 4 x 상승 작용 MIC80 농도 하에서, 내성-돌연변이는 빈도 of 2 x 10- 7 의 빈도로 검출되었다. 아졸-내성 돌연변이 내의 바살 에르고스테롤 레벨은 모체 스트레인으로 부터 변화하지 않았으며, 이는 아졸 타겟, Erg11이 돌연변이에서의 본질적으로 과발현하지 않는다는 것을 제시하고 있다.
아졸 -내성 진균에 대한 히스톤 데아세틸라제 억제제에 의한 항진균제 활성의 강화
7개의 이트로코나졸- 및 14 플루코나졸-내성 돌연변이가 더 시험되었다. 7개 중 3개의 이트로코나졸- 및 14개 중 13개의 플루코나졸- 내성 돌연변이가 이소레이트화되었으며, RM 23 전사를 변경하는 것으로 나타났다. 이것이 이들 돌연변이의 1차 내성 메카니즘 이다. 이러한 아졸 내성 메카니즘은 생체내에서 C. 글라브라타의 임상적 이소레이트(Sanguinetti 등, 2005)와 유사하게 나타났다. 7개 중 4개의 이트로코나졸-내성 돌연변이가 플루코나졸 (MIC80 플루코나졸 8 x 와일드 타입)에 대해 교차-내성을 나타내었다. 이소레이트화된 모든 플루코나졸-내성 돌연변이가 이트로코나졸 (MIC80 이트로코나졸 64 x 와일드 타입)에 교차-내성을 나타내었다.
이트로코나졸-내성 돌연변이에 의해, 화합물 4는, ≤4㎍/ml에서, 이트로코나졸 MIC80가, > 64㎍/ml 에서 < 1 ㎍/ml로 낮아졌으며; 민감한 모체의 MIC80에 비교될 수 있다. 플루코나졸-내성 돌연변이에 의해, 화합물 4는 플루코나졸 MIC이 >256㎍/ml 에서 4-32㎍/ml로 낮아졌고; 민감성 모체에 비하여 약간 높다(32-64㎍ /ml에서 4-8 ㎍/ml로 낮아짐). 화합물 4 는 시험되는 모든 아졸-내성 돌연변이에 대하여 이들 아졸과 상승작용(≤ 4 ㎍/ml)을 하였다. 표 14에 도시된 바와 같이, 세 개의 대표적인 플루코나졸-내성 돌연변이 (각 돌연변이 번호 10, 12 및 14)에 의해, 화합물 4는 ≤ 1 또는 < 2 ㎍/ml 화합물 4의 농도에서 플루코나졸과 상승작용하였다. 사실, 화합물 4 는 모든 플루코나졸-내성 돌연변이에 대하여 플루코나졸과 상승작용하며, 최대 4 ㎍/ml 화합물 4 이다(데이터는 제시하지 않음). 화합물 4 는 ≤ 4 ㎍/ml 화합물 4로, 모든 플루코나졸-내성 돌연변이에 대하여 이트로코나졸과 상승작용한다.
네개의 대표적인 이트로코나졸-내성 돌연변이 (각 돌연변이 번호 15, 19, 20 및 21)가 화합물 4에 대해 플루코나졸 및 이트로코나졸과 모두 상승작용하는지 (표 14) 시험되었다. 이들 대표적인 예에 대하여, 화합물 4 는 이트로코나졸 및 플루코나졸 모두와 < 0.5 ㎍/ml 화합물 4로 상승작용하는 것으로 나타났다. 부가적으로, 화합물 4는 모든 이트로코나졸-내성 돌연변이와 < 4 ㎍/ml 화합물 4로 상승작용하며, 이트로코나졸 및 플루코나졸와 모두 상승작용한다. .
표 14
글라브라타 모체 스트레인 및 대표적인 돌연변이에 대하여, 화합물 4 의 이트로코나졸 및 플루코나졸와의 상승작용
Mutant # 4-배 상승작용 이트로코나졸/화합물 4 ( ug / ml 화합물 4) 4-배 상승작용 플루코나졸 /화합물 4 ( ug / ml 화합물 4)
C. 글라브라타 (ATCC 90030) 0.25-0.5 0.25-0.5
10 ≤ 4 ≤ 1
12 ≤ 4 ≤ 1
14 ≤ 4 ≤ 2
15 ≤ 0.25 0.5
19 ≤0.25 0.5
20 ≤ 0.25 0.25-0.5
21 ≤ 0.5 0.5
아졸 항진균성 활성의 HDAC 억제능이 아졸-내성 스트레인을 포함하는 일련의 임상적으로 이소레이트된 칸디다 및 아스페르길루스 스트레인에서 (Diekema 등, University of Iowa College of Medicine) 에서 측정되었다.
항진균성 민감도 시험이 기준[임상적 및 실험실 표준 인스티튜트 (CLSI) M27-A2 및 M38-A broth microdilution 방법]에 따라 행하여졌다. 조합 실험은 체커보드 방법 (칸디다에 대해 플루코나졸 (FLU) 또는 보리코나졸 (VOR)와 화합물 4의 조합, 및 아스페르길루스에 대해 이트로코나졸 (ITR) 또는 VOR와의 조합)에 따라 행해졌다. 부분 억제 농도 (FIC) (약물이 억제/항진균성 효과가 상승 작용, 부가적인지 또는 길항작용인지를 나타내는 상호작용 계수)가 계산되었으며, 다음과 같이 정의되었다: 상승작용, < 0.5; 부가작용, >0.5 그러나 < 1 ; 무반응, >1 그러나 <4; 및 길항작용, >4. 아졸의 최소 억제 농도 (MIC)에 있어 > 4-배 감소되는 화합물 4 농도가 기록되었다.
이소레이트가 시험되었다(Michael Pfaller, Medical Microbiology Section, Pathology Department, University of Iowa): 칸디다 spp.의 45 침습성 (혈류) 임상적 이소레이트 (16 FLU 내성 및 9 VOR 내성 이소레이트 포함), 및 아스페르길루 스 spp의 16 임상적 이소레이트. 화합물 4는 VOR에 의해 37/45 (82%)에 대하여, 그리고 FLU에 의해 34/45 (76%) 시험된 칸디다 spp. 에 대하여 상승작용을 나타내었다. 모든 14 C. 글라브라타 (9 FLU-R)에 대하여, 아졸 MIC에서의 4-배 감소가 화합물 4의 농도 <0.5 ㎍/mL로 기록되었다. 시험되는 16 아스페르길루스 spp. 중, 화합물 4는 VOR 및 ITR 노두에 의해 11 (69%)에 대해 상승작용을 일트키며, 4 (25%)에 대해 부가작용을 일으켰다. 아스페르길루스 spp.에 대하여 아졸 MIC에서의 4-배 감소를 발생하는 데는 1-8 ㎍/mL의 화합물 4 농도가 요구된다. 시험되는 이소레이트 중 화합물 4-아졸 결합이 생체내 길항작용을 나타내는 것은 없었다.
표 15 및 16에 이들 결과를 요약하였다. 표에서 볼 수 있는 바와 같이, 화합물 4는 아졸-내성 이소레이트을 포함하는 칸디다 및 아스페르길루스 spp.의 임상적 이소레이트에 대하여 아졸의 상승작용을 증거한다..
칸디다 spp에 대하여, 아졸과 함께, 화합물 4의 활성 요약
표 15
칸디다 spp에 대하여, 아졸과 함께, 화합물 4의 활성 요약
Figure 112008052329834-PCT00059
Figure 112008052329834-PCT00060
VOR MIC = 보리코나졸의 최소 억제 농도, ㎍/mL 단위, CLSI M27-A2 방법 사용, 48 시간 종점.
FLU MIC = 플루코나졸의 최소 억제 농도, ㎍/mL 단위, CLSI M27-A2 방법 사용, 48 시간 종점.
4-배 감소에 대한 화합물 4 농도 = 화합물 4의 농도, ㎍/mL 단위, 아졸 (VOR 또는 FLU) MIC가 4-배 감소. 기호 "---" 는 아졸 MIC에 있어 4-배 감소를 나타내는 시험된 화합물 4의 농도가 없음. 기호 "NA"는 아졸 MIC에 있어 4-배 감소를 나타내기 전에 화합물 4 단독으로 (아졸 없음) 유기체의 성장을 억제하였음을 나타낸다. 브래킷에서의 수치는 최소 화합물 농도(㎍/mL 단위)를 나타내며, 이는 억제를 나타낸다.
VOR /화합물 4 FIC 또는 FLU /화합물 4 FIC = 아졸 (VOR 또는 FLU) 및 화합물 4의 혼합물에 대한 부분 억제 농도. 괄호안의 문자는 FIC의 해석을 나타낸다: S = 상승작용; A = 증가성(additivity), 및 I = 무차별(indifference). 길항작용이 발견된 이소레이트가 없었다.
화합물 4는 모든 4개의 임상 이소레이트인 C. 둘린니엔시스(dubliniensis)에 대하여 강력한 단독 활성을 나타내었으며, 이는 각 경우에 아졸을 첨가함에 따라 차이가 없는 것을 나타낸다.
표 16 아스페르길루스 spp.에 대한 아졸 함께, 화합물 4의 활성 요약
Figure 112008052329834-PCT00061
ITR MIC = 이트로코나졸의 최소 억제 농도, ㎍/mL 단위, CLSI M27-A2 방법 사용, 48 시간 종점.
4-배 감소에 대한 화합물 4 농도 = 화합물 4의 농도, ㎍/mL 단위, 아졸 (VOR 또는 ITR) MIC가 4-배 감소. 기호 "---" 는 아졸 MIC에 있어 4-배 감소를 나타내는 시험된 화합물 4의 농도가 없음. 기호 "NA"는 아졸 MIC에 있어 4-배 감소를 나타내기 전에 화합물 4 단독으로 (아졸 없음) 유기체의 성장을 억제하였음을 나타낸다. 브래킷에서의 수치는 최소 화합물 농도(㎍/mL 단위)를 나타내며, 이는 억제를 나타낸다.
VOR /화합물 4 FIC 또는 FLU /화합물 4 FIC = 아졸 (VOR 또는 FLU) 및 화합물 4의 혼합물에 대한 부분 억제 농도. 괄호 안의 문자는 FIC의 해석을 나타낸다: S = 상승작용; A = 증가성(additivity), 및 I = 무차별(indifference). 길항작용이 발견된 이소레이트가 없었다.
히스톤 데아세틸라제 억제제에 의한 에르고스테롤 합성 억제제 및 다른 메카 니즘 작용을 가진 항진균성 화합물의 활성의 강화
항진균성 이트로코나졸, 보리코나졸, 암포테리신 B, 니코마이신, 테르비나핀, 펜프로피몰프, 5-플루오로시토신, 및 캐스포펀진과 상승작용하는 화합물 4의 활성이 C. 알비칸스 (ATCC 90028), C. 글라브라타 (ATCC 90030), C. 파랩실로시스 (ATCC 22019), 또는 C. 트로피칼리스 (ATCC 750)에서 시험되었다. 상승작용을 결정하기 위하여, 세포 성장은 화합물 4와 함께 상기 시약의 존재하에서 평가되었으며, 분석(broth microdilution 분석)되었다
화합물 4는 모든 칸디다 종에 대하여 시험된 아졸과 상호작용하였다. 부가적 으로, 화합물 4는 C-14 데메틸라아제 (아졸에 의해 특이적으로 타겟된 효소)와 연관되지 않는 단계에서 에르고스테롤 합성 경로를 억제하는 테르비나핀 및 펜프로피몰프, 항진균성과도 상승작용하였다. 이에 반하여, 화합물 4는 암포테리신 B, 캐스포펀진, 또는 5-플루오로시토신과 상승작용하지 아니하였으며, 이들 화합물의 작용 메카니즘은 에르고스테롤 합성 경로 밖에 있다. 상승작용은 또한 니코마이신에 의해 관찰되며, 항진균제의 작용 메카니즘은 에르고스테롤 합성 경로 밖이다(표 17).
표 17
4-배 감소에 대한 화합물 4 농도
종 펜프로피몰프 MIC (ug/ml) 4-배 감소에 대한 화합물 4 농도 ( ug / mi ) 4-배 감소에 대한 화합물 4 농도 ( ug / ml ) 4-배 감소에 대한 화합물 4 농도 ( ug / ml ) 니코마이신 MIC ( ug / mt ) 4-배 감소에 대한 화합물 4 농도 ( ug / ml )
C, 글라브라타 6.25 0.78
C. 알비칸스 0.39 0.78
C. 알비칸스 100 1.563
에르고스테롤 합성 억제제와 화합물 4의 배타적인 상승작용은 이들 작용 메카니즘이 이러한 경로 내의 하나 이상의 효소의 유전자 발현에 영향을 미친다는 것을 제시한다. 부가적으로, 그 상승작용 스펙트럼은 주로 기회감염성 진균 종을 포함하는 데 반하여, 판(pan)-HDAC 억제제 트리코스타틴 A는 그 활성 스펙트럼이 칸디다 종 커플에만 제한된다(Smith 및 Edlind, supra).
다른 진균 종에 있어 아졸과 히스톤 데아세틸라제 억제제간의 상승작용
다른 진균 종에 대하여, 화합물 4 및 아졸간의 상승작용을 측정하기 위하여, 일련의 임상적 이소레이트 (Micheal Rinaldi, University of Texas Health Science Center)가 체커보드 방법에 의해 실시예 1에 기재된 바와 같이 시험되었다. 표 18 는 화합물 4가 2종에 있어서 모두 상승작용을 나타내었다.
표 18
종 화합물 4 MIC (㎍/mI) 화합물 4에 의한 상승작용
(상승작용을 나타내는 스트레인/ 전체 시험된 스트레인)
이트로코나졸 보리코나졸
아스페르길루스 진균증 4- 8 2/3* 2/3†
아스페르길루스 테레우스 >8 3/3 3/3
슈달리에셔리어보이디(Pseudaliescheria boydii ) 2 0/3 0/3
푸사리움 ( Fusarium ) sp . 8 1 /3 3/3*
패실로아이스 릴라시누스( Paecilomyces lilacinus ) 4 2/3* 2/3*
리조퍼스아리주스( Rhi zopus arrhizus ) >8 2/3* 2/3*
코치디요오드 임미티스( Cocci 디 oides immitis ) 0.25 2/3 013**
트리포스포론( chosporon ) 0.125-0.5 1/3** 0/3**
무코르 ( Mucor Sp .) 8 1 /3 0/3
히스토플라즈마( Histoplasma) 1-2 0/3 0/3
†두배 상승작용 얻어짐
* 화합물 4의 ½MIC에서 상승효과
** 아졸의 MIC < 0.06 ㎍/ml - 아졸 단독의 농도는 너무 낮아 상승효과적 농도의 측정이 어렵다. 노든 이소레이트는 순수한 이소레이트이다. 이소레이트는 "sp."로 기재하였으며 종 레벨을 초과해서 특정한 것은 아니다. 따라서, 예컨대, 푸사리움은 세개의 별종 또는 세개의 동일 스트레인이다.
생체내 마우스 칸디다증 연구
마우스 칸디다증 연구를 위한 표준 방법은 다음과 같다. 암컷 CD-1 마이스를 일-3에 240 mg/kg 사이클로포스파미드를 주입한 후, 일 1 및 5에 80 mg/kg 사이클로포스파미드를 주입하여 면역결핍이 되게 한다. C. 알비칸스을 사부로드 한천(Sabouraud agar)에서 성장시키고, 세포를 0.9% 살린에 현탁시키고, 헤마시토미터(hemacytometer)에서 계수하였다. 0.2 ml 부피 내에 전체 부피로 105 세포가 각 마우스의 측면 꼬리 정맥(lateral tail vein)으로 주입되었다(일 0).
마이스는 감염 후 1일 뿌터 케토코나졸 +/- 시험 화합물로 7일간 매일 처치되었다. 체중 감소와 사망이 매일 보고되었다. 마이스는 일 8에 희생되었으며, 신장을 제거하고, 진균과 함께 동질화되었고, 한 쌍의 신장 당 진균 함량을 걸정하였다. 도 4는 증가시키는 (즉, 상승 작용의) 효과 of 화합물 4 on 활성 of 케토코나졸 in of 2-10 mg/kg에서 침습성 칸디다증의 면역 결핍된 (사이클로포스파미드 처리에 의함) 마우스 모델 내 케토코나졸 활성 상에 화합물 4의 영향을 증가시키는 것을 나타내며, 본 발명에 따른 화합물 in 진균 감염된 숙주 내의 본 발명에 따른 화합물의 제약학적 효과가 증명되었다.
본 발명이 이의 특정 구체예와 관련하여 기술되어 있지만, 본 발명은 추가로 변형시킬 수 있으며, 본 출원은 일반적으로 본 발명이 속하는 당해 분야내에 공지되거나 통상적인 실행 내에 이르고 상술된 필수적인 특징들 및 하기 첨부된 청구항의 범위에 적용될 수 있는 본 설명으로부터의 이러한 이탈을 포함하는 본 발명의 원리 및 본 발명의 임의의 변형예, 용도 또는 개조를 포함하도록 의도된 것으로 이해될 것이다.

Claims (93)

  1. 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 항진균성 유효량의 항진균제(antifungal agent) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 일반식(A)의 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체인 조성물:
    Figure 112008052329834-PCT00062
    상기 식에서,
    R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, 바람직하게는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    x은 0 내지 5의 정수이며, 길이가 x 인 사슬은 치환되거나 치환되지 않고, 길이가 x인 사슬 중 하나의 탄소 원자는 헤테로원자로 대체되거나 대체되지 않으 며;
    n은 0 내지 2의 정수이고; 그리고
    Y은 시간 및 헤테로사이클릭 기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    단, x가 4일 때, n은 2가 아니며, x가 3일 때, n은 3이 아닌 것을 조건으로 한다.
  3. 제 2 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가, 하기 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물:
    Figure 112008052329834-PCT00063
  4. 제 2 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가, 하기 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물:
    Figure 112008052329834-PCT00064
  5. 제 2 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 화학식의 화합물, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체인 조성물:
    Figure 112008052329834-PCT00065
  6. 제 2 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 일반식(B)의 화합물 의 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체인 조성물:
    Figure 112008052329834-PCT00066
    상기 식에서,
    A은 -O(CH3), -NH2 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이 때, 아릴이 공유 결합을 통해 페닐과 연결되거나 아릴이 페닐에 융합되며;
    E는 CH2, CH(OCH3), C=N(OH), C=CH2 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    X1 및 X2 는 독립적으로 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Z은 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Figure 112008052329834-PCT00067
    은 단일 결합 및 이중 결합로 구성되는 군으로부터 선택되며; 그리고
    t은 0 내지 1의 정수이며,
    단, 일반식(B)의 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 화합물이 아닌 것을 조건으로 한다:
    Figure 112008052329834-PCT00068
  7. 제 2 항에 있어서, 항진균제가 에르고스테롤(ergo스테롤) 합성 경로 내의 일단계를 억제하는 것을 조성물.
  8. 제 2 항에 있어서, 항진균제가 아졸인 조성물.
  9. 제 2 항에 있어서, 항진균제가 케토코나졸(ketoconazole), 이트로코나졸(itroconazole), 플루코나졸(fluconazole), 보리코나졸(voriconazole), 포사코나졸(posaconazole) 및 래부코나졸(ravuconazole)로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
  10. 제 2 항에 있어서, 항진균제가 펜프로피몰프(phenpropimorph) 또는 테르비나 핀(terbinafine)인 조성물.
  11. 선택적 민감화(sensitizing) 유효량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체와 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 항진균제에 대해 진균(fungal) 세포를 선택적으로 민감화하는 방법으로서, 선택적 민감화 유효량의 히스톤 데아세틸라제 억제제 또는 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체가 유효량의 항진균제와 상승 작용을 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 일반식(A)의 화합물 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체; 및 하기 일반식 (B)의 화합물 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물인 방법:
    Figure 112008052329834-PCT00069
    [상기 식에서,
    R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, 바람직하게는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 임의로 치환 되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    x은 0 내지 5의 정수이며, 길이가 x 인 사슬은 치환되거나 치환되지 않고, 길이가 x인 사슬 중 하나의 탄소 원자는 헤테로원자로 대체되거나 대체되지 않으며;
    n은 0 내지 2의 정수이고; 그리고
    Y은 시간 및 헤테로사이클릭 기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    단, x가 4일 때, n은 2가 아니며, x가 3일 때, n은 3이 아닌 것을 조건으로 함]
    Figure 112008052329834-PCT00070
    [상기 식에서,
    A은 -O(CH3), -NH2 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이 때, 아릴이 공유 결합을 통해 페닐과 연결되거나 아릴이 페닐에 융합되며;
    E는 CH2, CH(OCH3), C=N(OH), C=CH2 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    X1 및 X2 는 독립적으로 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Z은 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Figure 112008052329834-PCT00071
    은 단일 결합 및 이중 결합로 구성되는 군으로부터 선택되며; 그리고
    t은 0 내지 1의 정수이며,
    단, 일반식(B)의 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 화합물이 아닌 것을 조건으로 한다:
    Figure 112008052329834-PCT00072
    ].
  13. 제 11 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가, 하기 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법:
    Figure 112008052329834-PCT00073
    .
  14. 제 11 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 화학식의 화합물, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체인 방법:
    Figure 112008052329834-PCT00074
    .
  15. 제 11 항에 있어서, 항진균제가 아졸인 방법.
  16. 제 11 항에 있어서, 항진균제가 케토코나졸, 이트로코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸 및 래부코나졸로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 제 11 항에 있어서, 항진균제가 펜프로피몰프 또는 테르비나핀인 방법.
  18. 제 11 항에 있어서, 항진균제에 대해 진균 세포를 민감화하는 것이, 에르고스테롤 생합성을 억제하는 것을 포함하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 에르고스테롤 생합성을 억제하는 것이 ERG1 또는 ERG11로 구성되는 군으로부터 선택되는 유전자를 억제하는 것을 포함하는 방법.
  20. 제 11 항에 있어서, 항진균제에 대해 진균 세포를 민감화하는 것이 다중 약물(multidrug) 트랜스포터의 합성을 억제하는 것을 포함하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, CDR1 및 CDR2로 구성되는 군으로부터 선택되는 유전자의 합성을 억제하는 것을 포함하는 방법.
  22. 제 11 항에 있어서, 진균 세포가 사람 내 세포인 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 및 항진균제 또는 그것의 조성물을 사람에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  24. 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 제 1 항에 따른 조성물과 함께, 항진균성 유효량의 항진균제와 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 세포에 대한 항진균제의 활성을 선택적으로 증가시키는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 일반식(A)의 화합물 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체; 및 하기 일반식 (B)의 화합물 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물인 방법:
    Figure 112008052329834-PCT00075
    [상기 식에서,
    R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, 바람직하게는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    x은 0 내지 5의 정수이며, 길이가 x 인 사슬은 치환되거나 치환되지 않고, 길이가 x인 사슬 중 하나의 탄소 원자는 헤테로원자로 대체되거나 대체되지 않으 며;
    n은 0 내지 2의 정수이고; 그리고
    Y은 시간 및 헤테로사이클릭 기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    단, x가 4일 때, n은 2가 아니며, x가 3일 때, n은 3이 아닌 것을 조건으로 함]
    Figure 112008052329834-PCT00076
    [상기 식에서,
    A은 -O(CH3), -NH2 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이 때, 아릴이 공유 결합을 통해 페닐과 연결되거나 아릴이 페닐에 융합되며;
    E는 CH2, CH(OCH3), C=N(OH), C=CH2 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    X1 및 X2 는 독립적으로 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Z은 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Figure 112008052329834-PCT00077
    은 단일 결합 및 이중 결합로 구성되는 군으로부터 선택되며; 그리고
    t은 0 내지 1의 정수이며,
    단, 일반식(B)의 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 화합물이 아닌 것을 조건으로 함:
    Figure 112008052329834-PCT00078
    ].
  26. 제 24 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가, 하기 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법:
    Figure 112008052329834-PCT00079
  27. 제 24 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 화학식의 화합물, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체인 방법:
    Figure 112008052329834-PCT00080
    .
  28. 제 24 항에 있어서, 항진균제가 아졸인 방법.
  29. 제 24 항에 있어서, 항진균제가 케토코나졸, 이트로코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸 및 래부코나졸로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  30. 제 24 항에 있어서, 항진균제가 펜프로피몰프 또는 테르비나핀인 방법.
  31. 제 24 항에 있어서, 항진균제의 활성을 증가시키는 것이 에르고스테롤 생합성을 억제하는 것을 포함하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 에르고스테롤 생합성을 억제하는 것이 ERG1 또는 ERG11로 구성되는 군으로부터 선택되는 유전자를 억제하는 것을 포함하는 방법.
  33. 제 24 항에 있어서, 항진균제의 활성을 강화(potentiating)시키는 것이 다중 약물 트랜스포터의 합성을 억제하는 것을 포함하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 다중 약물 트랜스포터의 합성을 억제하는 것이 CDR1 및 CDR2로 구성되는 군으로부터 선택되는 유전자를 억제하는 것을 포함하는 방법.
  35. 제 24 항에 있어서, 진균 세포가 사람 내 세포인 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 항진균제 및 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 그것의 조성물을 사람에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  37. 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 제 1 항에 따른 조성물과 함께, 항진균성 유효량의 항진균제와 진균류(fungus)를 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 성장을 선택적으로 억제하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 일반식(A)의 화합물 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체; 및 하기 일반식 (B)의 화합물 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물인 방법:
    Figure 112008052329834-PCT00081
    [상기 식에서,
    R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, 바람직하게는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    x은 0 내지 5의 정수이며, 길이가 x 인 사슬은 치환되거나 치환되지 않고, 길이가 x인 사슬 중 하나의 탄소 원자는 헤테로원자로 대체되거나 대체되지 않으며;
    n은 0 내지 2의 정수이고; 그리고
    Y은 시간 및 헤테로사이클릭 기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    단, x가 4일 때, n은 2가 아니며, x가 3일 때, n은 3이 아닌 것을 조건으로 함]
    Figure 112008052329834-PCT00082
    [상기 식에서,
    A은 -O(CH3), -NH2 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이 때, 아릴이 공유 결합을 통해 페닐과 연결되거나 아릴이 페닐에 융합되며;
    E는 CH2, CH(OCH3), C=N(OH), C=CH2 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    X1 및 X2 는 독립적으로 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Z은 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Figure 112008052329834-PCT00083
    은 단일 결합 및 이중 결합로 구성되는 군으로부터 선택되며; 그리고
    t은 0 내지 1의 정수이며,
    단, 일반식(B)의 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 화합물이 아닌 것을 조건으로 함:
    Figure 112008052329834-PCT00084
    ].
  39. 제 37 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    Figure 112008052329834-PCT00085
  40. 제 37 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 화학식의 화합물, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체인 방법:
    Figure 112008052329834-PCT00086
    .
  41. 제 37 항에 있어서, 항진균제가 아졸인 방법.
  42. 제 37 항에 있어서, 항진균제가 케토코나졸, 이트로코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸 및 래부코나졸로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  43. 제 37 항에 있어서, 항진균제가 펜프로피몰프 또는 테르비나핀인 방법.
  44. 제 37 항에 있어서, 진균 성장을 억제하는 것이 에르고스테롤 생합성을 억제하는 것을 포함하는 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 에르고스테롤 생합성을 억제하는 것이 ERG1 및 ERG11로 구성되는 군으로부터 선택되는 유전자를 억제하는 것을 포함하는 방법.
  46. 제 37 항에 있어서, 진균 성장을 억제하는 것이 다중 약물 트랜스포터의 합성을 억제하는 것을 포함하는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 다중 약물 트랜스포터의 합성을 억제하는 것이 CDR1 및 CDR2로 구성되는 군으로부터 선택되는 유전자를 억제하는 것을 포함하는 방법.
  48. 제 37 항에 있어서, 진균 세포가 사람 내 세포인 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, 항진균제 및 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 그것의 조성물을 사람에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  50. 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 제 1 항에 따른 조성물과 함께, 항진균성 유효량의 항진균제를 하나 이상의 감염성 진균 유닛으로 감염된 유기체에 투여하는 것을 포함하는, 진균 감염을 선택적으로 치료하는 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 일반식(A)의 화합물 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체; 및 하기 일반식 (B)의 화합물 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물인 방법:
    Figure 112008052329834-PCT00087
    [상기 식에서,
    R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, 바람직하게는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    x은 0 내지 5의 정수이며, 길이가 x 인 사슬은 치환되거나 치환되지 않고, 길이가 x인 사슬 중 하나의 탄소 원자는 헤테로원자로 대체되거나 대체되지 않으며;
    n은 0 내지 2의 정수이고; 그리고
    Y은 시간 및 헤테로사이클릭 기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    단, x가 4일 때, n은 2가 아니며, x가 3일 때, n은 3이 아닌 것을 조건으로 함]
    Figure 112008052329834-PCT00088
    [상기 식에서,
    A은 -O(CH3), -NH2 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이 때, 아릴이 공유 결합을 통해 페닐과 연결되거나 아릴이 페닐에 융합되며;
    E는 CH2, CH(OCH3), C=N(OH), C=CH2 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    X1 및 X2 는 독립적으로 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Z은 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Figure 112008052329834-PCT00089
    은 단일 결합 및 이중 결합로 구성되는 군으로부터 선택되며; 그리고
    t은 0 내지 1의 정수이며,
    단, 일반식(B)의 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 화합물이 아닌 것을 조건으로 함:
    Figure 112008052329834-PCT00090
    ].
  52. 제 50 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    Figure 112008052329834-PCT00091
  53. 제 50 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 화학식의 화합물, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체인 방법:
    Figure 112008052329834-PCT00092
  54. 제 50 항에 있어서, 항진균제가 아졸인 방법.
  55. 제 50 항에 있어서, 항진균제가 항진균제가 케토코나졸, 이트로코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸 및 래부코나졸로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  56. 제 50 항에 있어서, 항진균제가 펜프로피몰프 또는 테르비나핀인 방법.
  57. 제 50 항에 있어서, 진균 성장을 억제하는 것이 에르고스테롤 생합성을 억제하는 것을 포함하는 방법.
  58. 제 57 항에 있어서, 에르고스테롤 생합성을 억제하는 것이 ERG1 및 ERG11로 구성되는 군으로부터 선택되는 유전자를 억제하는 것을 포함하는 방법.
  59. 제 50 항에 있어서, 진균 성장을 억제하는 것이 다중 약물 트랜스포터의 합성을 억제하는 것을 포함하는 방법.
  60. 제 59 항에 있어서, 다중 약물 트랜스포터의 합성을 억제하는 것이 CDR1 및 CDR2로 구성되는 군으로부터 선택되는 유전자를 억제하는 것을 포함하는 방법.
  61. 제 50 항에 있어서, 유기체가 사람인 방법.
  62. 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 제 1 항에 따른 조성물과 함께, 항진균성 유효량의 항진균제와 진균 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 항진균제에 대한 진균 세포의 내성을 선택적으로 감소시키는 방법.
  63. 제 62 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 일반식(A)의 화합물 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체; 및 하기 일반식 (B)의 화합물 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물인 방법:
    Figure 112008052329834-PCT00093
    [상기 식에서,
    R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, 바람직하게는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    x은 0 내지 5의 정수이며, 길이가 x 인 사슬은 치환되거나 치환되지 않고, 길이가 x인 사슬 중 하나의 탄소 원자는 헤테로원자로 대체되거나 대체되지 않으며;
    n은 0 내지 2의 정수이고; 그리고
    Y은 시간 및 헤테로사이클릭 기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    단, x가 4일 때, n은 2가 아니며, x가 3일 때, n은 3이 아닌 것을 조건으로 함]
    Figure 112008052329834-PCT00094
    [상기 식에서,
    A은 -O(CH3), -NH2 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이 때, 아릴이 공유 결합을 통해 페닐과 연결되거나 아릴이 페닐에 융합되며;
    E는 CH2, CH(OCH3), C=N(OH), C=CH2 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    X1 및 X2 는 독립적으로 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Z은 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Figure 112008052329834-PCT00095
    은 단일 결합 및 이중 결합로 구성되는 군으로부터 선택되며; 그리고
    t은 0 내지 1의 정수이며,
    단, 일반식(B)의 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 화합물이 아닌 것을 조건으로 함:
    Figure 112008052329834-PCT00096
    ].
  64. 제 62 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    Figure 112008052329834-PCT00097
  65. 제 62 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 화학식의 화합물, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체인 방법:
    Figure 112008052329834-PCT00098
    .
  66. 제 62 항에 있어서, 항진균제가 아졸인 방법.
  67. 제 62 항에 있어서, 항진균제가 케토코나졸, 이트로코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸 및 래부코나졸로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  68. 제 62 항에 있어서, 항진균제가 펜프로피몰프 또는 테르비나핀인 방법.
  69. 제 62 항에 있어서, 아졸에 대한 진균 세포의 내성을 감소시키는 것이 에르고스테롤 생합성을 억제하는 것을 포함하는 방법.
  70. 제 69 항에 있어서, 에르고스테롤 생합성을 억제하는 것이 ERG1 및 ERG11로 구성되는 군으로부터 선택되는 유전자를 억제하는 것을 포함하는 방법.
  71. 제 62 항에 있어서, 항진균제에 대한 진균 세포의 내성을 억제하는 것이 다중 약물 트랜스포터의 합성을 억제하는 것을 포함하는 방법.
  72. 제 71 항에 있어서, 다중 약물 트랜스포터의 합성을 억제하는 것이 CDR1 및 CDR2로 구성되는 군으로부터 선택되는 유전자를 억제하는 것을 포함하는 방법.
  73. 제 62 항에 있어서, 진균 세포가 사람 내 세포인 방법.
  74. 제 73 항에 있어서, 항진균제 및 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 그것의 조성물을 사람에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  75. 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 제 1 항에 따른 조성물과 함께, 항진균성 유효량의 항진균제와 진균 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 세포 내 유전자의 항진균제-의존성 상향 조절(upregulation) 선택적으로 감소시키는 방법.
  76. 제 75 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 일반식(A)의 화합물 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체; 및 하기 일반식 (B)의 화합물 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물인 방법:
    Figure 112008052329834-PCT00099
    [상기 식에서,
    R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, 바람직하게는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    x은 0 내지 5의 정수이며, 길이가 x 인 사슬은 치환되거나 치환되지 않고, 길이가 x인 사슬 중 하나의 탄소 원자는 헤테로원자로 대체되거나 대체되지 않으며;
    n은 0 내지 2의 정수이고; 그리고
    Y은 시간 및 헤테로사이클릭 기로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    단, x가 4일 때, n은 2가 아니며, x가 3일 때, n은 3이 아닌 것을 조건으로 함]
    Figure 112008052329834-PCT00100
    [상기 식에서,
    A은 -O(CH3), -NH2 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이 때, 아릴이 공유 결합을 통해 페닐과 연결되거나 아릴이 페닐에 융합되며;
    E는 CH2, CH(OCH3), C=N(OH), C=CH2 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    X1 및 X2 는 독립적으로 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Z은 시간 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Figure 112008052329834-PCT00101
    은 단일 결합 및 이중 결합로 구성되는 군으로부터 선택되며; 그리고
    t은 0 내지 1의 정수이며,
    단, 일반식(B)의 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 화합물이 아닌 것을 조건으로 함:
    Figure 112008052329834-PCT00102
    ].
  77. 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 화합물, 및 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    Figure 112008052329834-PCT00103
  78. 제 75 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 하기 화학식의 화합물, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체인 방법:
    Figure 112008052329834-PCT00104
  79. 제 75 항에 있어서, 항진균제가 아졸인 방법.
  80. 제 75 항에 있어서, 항진균제가 케토코나졸, 이트로코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸 및 래부코나졸로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  81. 제 75 항에 있어서, 항진균제가 펜프로피몰프 또는 테르비나핀인 방법.
  82. 제 75 항에 있어서, 유전자가 다중 약물 트랜스포터를 엔코딩하는 유전자로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  83. 제 82 항에 있어서, 유전자가 ERG1 또는 ERG11인 방법.
  84. 제 82 항에 있어서, 유전자가 CDR1 또는 CDR2인 방법.
  85. 제 75 항에 있어서, 진균 세포가 사람 내 세포인 방법.
  86. 제 75 항 있어서, 항진균제 및 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 그것의 조성물을 사람에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  87. 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 제 1 항에 따른 조성물과 함께, 항진균성 항진균성 유효량의 항진균제와 진균 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 세포를 항진균제와 접촉시킬 때, 항진균제-내성 진균 세포의 발생을 선택적으로 억제하는 방법.
  88. 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체와 진균 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 아졸에 의해 진균 세포를 처치하는 동안, 에르고스테롤 생합성에 관여하는 유전자 또는 진균 세포 내에서 다중 약물 트랜스포터를 엔코딩하는 유전자의 발현을 억제하는 방법.
  89. 제 80 항에 있어서, 에르고스테롤 생합성에 관여하는 유전자가 ERG1 또는 ERG11인 방법.
  90. 제 80 항에 있어서, 다중 약물 트랜스포터를 엔코딩하는 유전자가 CDR1 또는 CDR2인 방법.
  91. 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 제 1 항에 따른 조성물과 함께, 항진균성 항진균성 유효량의 항진균제와 진균 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 세포 상의 항진균제의 사멸효과(cidal 효과)를 선택적으로 촉진하는 방법.
  92. 선택적이며 상승효과가 있는 량의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 그것의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 전구 약물 또는 복합체, 또는 그것의 조성물과 함께, 항진균성 유효량의 항진균제와 진균 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 진균 세포 상에 항진균제의 포스트-항생 효과(포스트-항생 효과)를 선택적으로 증가시키는 방법.
  93. 하기 일반식(1)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 :
    Figure 112008052329834-PCT00105
KR1020087017861A 2005-12-19 2006-12-19 항진균제의 활성을 증가시키기 위한 히스톤 데아세틸라제억제제 KR20080086514A (ko)

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