CN101374801B - 用于增强抗真菌剂活性的组蛋白脱乙酰酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及选择性治疗真菌感染的化合物，其组合物和方法。更具体地，本发明涉及选择性增强真菌对抗真菌化合物的敏感性的化合物，其组合物和方法。所述化合物为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，其显示出与抗真菌剂对真菌物种的协同作用，且所述抑制剂的浓度对哺乳动物细胞无毒性。

Description

用于增强抗真菌剂活性的组蛋白脱乙酰酶抑制剂
相关申请
本申请要求2005年12月19日提交的美国临时申请60/751,703和2006年12月19日提交的美国临时申请的利益。上述涉及的申请的全部教导在此引用作为参考。
发明背景
(a)发明领域
本发明涉及治疗真菌感染的组合物和方法。更具体地，本发明涉及用于增强真菌对抗真菌化合物敏感性的组合物和方法。
(b)现有技术的描述
在真核细胞中，核DNA与组蛋白结合形成紧密的复合物，称作染色质。组蛋白构成一族通常在跨真核物种高度保守的碱性蛋白质。称为H2A、H2B、H3和H4的核心组蛋白联合形成蛋白核心。DNA围着该蛋白核心缠绕，此时组蛋白的碱性氨基酸与DNA的带负电的磷酸根相互作用。DNA的大约146个碱基对围着组蛋白缠绕形成核小体微粒，其为染色质的重复结构基序。
Csordas(1990，Biochem.J.，286：23-38)指出组蛋白受到翻译后的N-末端赖氨酸残基的氨基乙酰化，该反应被组蛋白乙酰转移酶(HAT1)催化。乙酰化中和了赖氨酸侧链的正电荷，且认为压缩了染色质结构。事实上，Taunton等人(1996，Science，272：408-411)指出组蛋白高度乙酰化增强了转录因子进入染色质支架(chromatin templates)的能力。Taunton等人(如上)还指出在基因组的转录沉默区发现富含乙酰化不足的组蛋白H4。
组蛋白乙酰化是可逆的修饰，脱乙酰化被一族称作组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的酶催化。编码具有HDAC活性的蛋白质的基因序列的分子克隆已经建立了一系列分离的HDAC酶同工型。基于对酵母Rpd3(还原性钾依赖蛋白3)、Hda1和Sir2(沉默信息调节蛋白2)的系统进化分析和序列同源性，将HDAC分成不同的类(Jang和Grégoire，2005，Molecular and CellularBiology，25(8)：2873-2884)。在人类中，存在18种已知的HDAC，它们被分为4类：I类(HDAC1，-2，-3和-8；与Rpd3同源)，II类(HDAC4，-5，-6，-7，-9和-10；与Hda1相关)，III类(Sirt1，-2，-3，-4，-5，-6和-7；与Sir2相似)和IV类(HDAC11)。I、II和IV类的HDAC为锌-依赖性酶。III类的HDAC为NAD+依赖性脱乙酰酶。在酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中，存在10种已知的HDAC，它们被分为3类：I类(Rpd3，Hos1和Hos2)，II类(Hda1和Hos3)和III类(Sir2和4个Hst蛋白，Sir2的同系物)。
这些单个的HDAC酶起什么作用尚不清楚。Trojer等人(2003，NucleicAcids Research，31(14)：3971-3981)指出对于丝状真菌构巢曲霉(Aspergillusnidulans)的总HDAC活性，HdaA和RpdA为主要贡献者，而HdaA占HDAC活性的主要部分。
利用已知HDAC抑制剂的研究已经在乙酰化和基因表达之间建立了的联系。已经有许多研究检测了HDAC与基因表达之间的关系。Taunton等人，Science 272：408-411(1996)公开了与酵母转录调节因子有关的人HDAC。Cress等人，J.Cell.Phys.184：1-16(2000)公开了在人癌症中，HDAC作为转录的辅阻抑物。Ng等人，TIBS 25：March(2000)公开了HDAC为转录抑制物体系的普遍特征。Magnaghi-Jaulin等人，Prog.Cell Cycle Res.4：41-47(2000)公开了HDAC作为对于细胞周期进程中重要的转录辅调节物。
已经有许多报导描述了HDAC活性的抑制剂。例如，Richon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：3003-3007(1998)公开了HDAC活性被制毛藓素A(TSA)所抑制，所述制毛藓素A是从吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)分离的天然产物，其表现出抑制组蛋白脱乙酰酶活性和在细胞的G1和G2期抑制细胞周期进程(Yoshida等人，1990，J.Biol.Chem.265：17174-17179；Yoshida等人，1988，Exp.Cell Res.177：122-131)，以及HDAC活性被合成的化合物N-辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA)所抑制。Yoshida和Beppu(1988，Exper.Cell Res.，177：122-131)指出TSA导致在细胞周期的G1和G2期大鼠成纤维细胞的抑制，使细胞周期调节中的HDAC缠结。事实上，Finnin等人(1999，Nature，401：188-193)指出在小鼠中TSA和SAHA抑制细胞生长，诱导终末分化，并阻止肿瘤的形成。作为HDAC抑制剂的化合物的其它非限制性实例包括WO 01/38322和WO 01/70675中所述的那些化合物。构巢曲霉(A.nidulans)Hda1酶对于HDAC抑制剂TSA是高度敏感性的，而HosB表现出对于TSA和另一种HDAC抑制剂HC毒素的高毒抵抗(Trojer等人，如上)。
Smith和Edlind(2002，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，46(11)：3532-3539)检测了已知的泛-HDAC抑制剂TSA、apicidin、丁酸钠和trapoxin对于增强所选真菌种类对唑类抗真菌剂敏感性的能力。他们发现仅TSA能够提高白色念珠菌(Candida albicans)的敏感性。然而，所需的TSA的浓度高于对哺乳动物细胞产生毒性的浓度。发现TSA不能提高光滑念珠菌(Candidaglabrata)的敏感性。
对于抗真菌剂的用途和需要是广泛的，且范围从治疗动物的真菌感染；至杀菌制剂；至用于人类的药物。当前的抗真菌制剂的主要问题是它们对于被感染的宿主的毒性。这对于当许多真菌感染是继发于使身体虚弱的疾病的机会感染时的情况是尤其重要的，所述使身体虚弱的疾病如AIDS或来自癌症化疗或器官移植。相应地，至少对于向人和其它动物给药的抗真菌剂，治疗指数优选使得毒性对于靶向真菌是选择性的而对于宿主没有毒性。
严重的真菌感染大多是由机会种属如念球菌(Candida spp.)引起的。以及曲霉(Aspergillus spp.)在免疫削弱的和其它易感患者中越来越常见(Georgopapadakou，1998)。它们是住院患者和HIV、癌症和移植患者中发病和致死的重要因素。
念球菌属(Candida)的感染通常用靶向羊毛甾醇脱甲基酶、麦角甾醇合成中的重要酶、真菌膜的主要成分的抗真菌唑类治疗。唑类是抗真菌剂的，且它们的作用可能由于唑-抵抗的出现而降低，尤其是在非-白色念珠菌(albicans Candida)种，如光滑念珠菌(Candida glabrata)中(Kaur等人，2004)。而且，唑治疗导致“蔓延生长(trailing growth)”，存活的真菌细胞变成复发的储库。抗真菌唑类的主要限制是它们通常缺乏杀真菌活性，这可能通常导致严重危害患者(compromised patients)的治疗失败。
烟曲霉(Aspergillus fumigatus)是主要的导致侵入性曲霉病(IA)的曲霉(Aspergillus)种，所述侵入性曲霉病是一种致死率60-90％的威胁生命的疾病，由于免疫削弱的患者数量的增加，其发病率在过去20年中明显升高(Takaia等人，2005)。由于它们的较差的体内效力和宿主毒性，当前的抗真菌在治疗IA中是有限制的(Latge 1999)。
对于当前的抗真菌剂(如唑类)的缺点，包括抵抗的增加、可能的药物-药物相互作用和可能的肝毒性作用。
认为在对于唑类抵抗中的一个重要因素是ERG基因的上调，所述ERG基因编码麦角甾醇生物合成途径的酶。Henry等人证明暴露于唑类导致ERG11的上调，该基因在念球菌(Candida)种中编码羊毛甾醇去甲基酶。在相同的研究中，也可以看出上调出现在被检测的5种其它ERG基因中。用特比萘芬和丁苯吗啉得到相似的结果，这两种抗真菌剂作用于麦角甾醇途径的其它步骤(Henry等人，2000，Antimicrob.Agents Chemother.44：2693-2700；Song等人，2004 Antimicrob.Agents Chemother.48(4)：1136-1144)。
非常需要提供治疗真菌感染的组合物和方法。非常需要提供增强真菌对抗真菌化合物敏感性的组合物和方法。尤其重要的是，非常需要提供对于病理真菌有选择性毒性而对于宿主没有毒性的组合物和方法。
发明简述
令人惊奇的发现，某些组蛋白脱乙酰酶抑制剂，尤其是基于异羟肟酸的蛋白脱乙酰酶抑制剂，表现出与抗真菌剂抵抗真菌种的协同活性，且所述抑制剂的浓度对于哺乳动物细胞没有毒性。
本发明提供了选择性治疗真菌感染的化合物及其组合物和方法。本发明还提供了选择性增强真菌对抗真菌化合物的敏感性的化合物及其组合物和方法。在本发明优选的实施方案中，所述化合物为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，更优选为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在本发明的优选实施方案中，所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂对于抵抗真菌组蛋白脱乙酰酶比植物或哺乳动物组蛋白脱乙酰酶有更高的活性；优选地，抑制活性对于真菌组蛋白脱乙酰酶有特异性。
在第一方面，本发明提供了用于选择性增强真菌对抗真菌化合物的敏感性的化合物。在优选实施方案中，所述化合物为组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选为基于异羟肟酸HDAC抑制剂，及其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物。在另一优选实施方案中，所述化合物为式(A)化合物，及其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物。
在第二方面，本发明提供了用于选择性增强真菌对抗真菌化合物的敏感性的式(B)化合物，及其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物。
在第三方面，本发明提供了组合物，其包含组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，抗真菌剂，和可药用载体、赋形剂或稀释剂。在优选实施方案中，所述抑制剂为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选为式(A)化合物。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。在优选实施方案中，所述组合物包含选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，抗真菌有效量的抗真菌剂，和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
在第四方面，本发明提供了选择性敏化真菌细胞对抗真菌剂的方法，该方法包括使细胞与选择性敏化有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，或其组合物接触，其中所述的选择性有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物与一定量的抗真菌剂有协同作用。在优选实施方案中，所述抑制剂为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选为式(A)化合物。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在第五方面，本发明提供了选择性增强抗真菌剂抵抗真菌细胞的活性的方法，该方法包括使真菌细胞与抗真菌有效量的抗真菌剂与选择性且协同有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，或其组合物接触。在优选实施方案中，所述抑制剂为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选为式(A)的化合物。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在第六方面，本发明提供了选择性抑制真菌生长的方法，该方法包括使真菌与抗真菌有效量的抗真菌剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，或其组合物接触。在优选实施方案中，所述抑制剂为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选为式(A)化合物。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在第七方面，本发明提供了选择性治疗真菌感染的方法，该方法包括向被至少一种传染性真菌单位感染的有机体给药抗真菌有效量的抗真菌剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物的组合，或其组合物。在优选实施方案中，所述抑制剂为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选为式(A)化合物。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在第八方面，本发明提供了选择性降低真菌细胞对抗真菌剂的抗药性的方法，该方法包括使真菌细胞与抗真菌有效量的抗真菌剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，或其组合物接触。在优选实施方案中，所述抑制剂为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选为式(A)化合物。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在第九方面，本发明提供了选择性降低在麦角甾醇生物合成中涉及的真菌细胞中基因的抗真菌剂-依赖性上调的方法，该方法包括使真菌细胞与有效量的试剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，或其组合物接触。在优选实施方案中，所述抑制剂为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选为式(A)化合物。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在第十方面，本发明提供了选择性抑制当真菌细胞与抗真菌剂接触时抗真菌剂-抵抗的真菌细胞的形成的方法，该方法包括使真菌细胞与抗真菌有效量的试剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，或其组合物接触。在优选实施方案中，所述抑制剂为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选为式(A)化合物。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在第十一方面，本发明提供了在用抗真菌剂治疗真菌细胞期间，在真菌细胞中，选择性抑制麦角甾醇生物合成的方法，优选抑制在麦角甾醇生物合成中涉及的基因的表达的方法，或选择性抑制多药物转运蛋白的合成的方法，优选抑制编码多药物转运蛋白的基因，或其部分的方法，该方法包括使真菌细胞与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，优选基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选式(A)化合物，或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物接触。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在第十二方面，本发明提供了选择性增加抗真菌剂对真菌细胞的杀菌作用的方法，该方法包括使真菌细胞与抗真菌有效量的试剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，优选基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选式(A)化合物，或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物接触。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在第十三方面，本发明提供了选择性增加抗真菌剂对真菌细胞的抗生素后效应的方法，该方法包括使真菌细胞与抗真菌有效量的试剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，优选基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选式(A)化合物，或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物接触。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
上述仅概述了本发明的一些方面，且本质上并不是为了限制。这些方面和其它方面以及实施方案在下面更加全面的描述。
附图简述
图1表明测试化合物对烟曲霉(Aspergillus fumigatus)原生质体中组蛋白脱乙酰酶活性的作用。
图2表明测试化合物对白色念球菌(Candida albicans)和光滑念球菌(C.glabrata)中组蛋白脱乙酰酶活性的作用。
图3表明TSA和化合物6与氟康唑对白色念球菌(C.albicans)中ERG11表达的作用。
图4表明化合物4与酮康唑在全身念球菌病的免疫削弱的小鼠模型中的协同作用(治疗7天)(酮康唑，每天20mg/kg腹腔注射；化合物4，每天mg/kg腹腔注射)。
图5表明伏立康唑(4xMIC或8xMIC)和两性霉素B(4xMIC和8xMIC)与化合物4(0.25xMIC)的组合在光滑念球菌(C.glabrata)中2小时的抗生素后效应(PAE)。
图6A-6C表明伏立康唑(1xMIC或2xMIC)和两性霉素B(4xMIC)与化合物4(0.25xMIC和0.5xMIC)的组合在光滑念球菌(C.glabrata)中2小时的抗生素后效应(PAE)。
图7表明伊曲康唑(0.25xMIC)和伏立康唑(0.25xMIC)与化合物4(0.125xMIC)的组合在光滑念球菌(C.glabrata)中2小时的抗生素后效应(PAE)。
图8表明伏立康唑(4xMIC或8xMIC)和两性霉素B(4xMIC和8xMIC)与化合物4(0.25xMIC)的组合在光滑念球菌(C.glabrata)中2小时的杀菌和抑菌活性。
图9表明伏立康唑(1xMIC或2xMIC)和两性霉素B(4xMIC)与化合物4(0.25xMIC和0.5xMIC)的组合在光滑念球菌(C.glabrata)中2小时的杀菌和抑菌活性。
图10表明伊曲康唑(0.25xMIC)和伏立康唑(0.25xMIC)与化合物4(0.125xMIC)的组合在光滑念球菌(C.glabrata)中的杀菌和抑菌活性。
图11表明伏立康唑和化合物4的组合在白色念球菌(C.albicans)中的杀菌和抑菌活性。
图12表明伊曲康唑和化合物4的组合在白色念球菌(C.albicans)中的杀菌和抑菌活性。
图13表明伊曲康唑和化合物4的组合在克柔氏念珠菌(C.krusei)中的杀菌和抑菌活性。
优选实施方案的详细说明
本发明涉及选择性治疗真菌感染的化合物及其组合物和方法。更具体地，本发明涉及选择性增强真菌对抗真菌化合物的敏感性的化合物及其组合物和方法。
根据本发明，提供了选择性治疗真菌感染的化合物、组合物和方法。
根据本发明，也提供了选择性增强真菌对抗真菌化合物的敏感性的化合物、组合物和方法。
本文所引用的专利和科学文献建立了对于本领域技术人员可用的知识。因此将在此引用的出版的专利、申请和参考文献并入作为参考，如同每篇具体地和单独地在此被充分阐述且引入作为参考。当有冲突时，以本文公开为准。
为了本发明的目的，下述术语如下定义。
大量的活性抗真菌剂具有唑官能团作为其部分结构；这样的抗真菌剂通常称为“抗真菌唑”、“唑类抗真菌剂”或“唑(azole)”。
贯穿全文所用的术语“选择性的”、“选择性地”和“选择性”指不用在对宿主细胞产生毒性的浓度下使用，本文所述的组蛋白脱乙酰酶抑制化合物和它们在组合物中的用途和方法就可以实现它们的目的。“宿主细胞”是所要治疗的动物或植物的细胞。本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制化合物第一次提供了这种选择性，且提供了它们在本发明的组合物和方法中的用途。
为了简化，化学基团主要被定义以及指作一价化学基团(如烷基、芳基等)。然而，对于本领域技术人员清楚的适合的结构环境下，这些术语也可以用于指相应的多价基团。例如，“烷基”通常指一价基团(如CH3-CH2-)，在某些环境下二价连接基团可以是“烷基”，在这种情况中本领域技术人员会理解烷基是二价基团(如-CH2-CH2-)，其等同于术语“亚烷基”(相似地，在某些需要二价基团并描述为“芳基”的情况下，本领域技术人员会理解术语“芳基”指相应的二价基团，亚芳基)。应该理解所有原子对于成键具有它们正常数量的化合价(即对于碳为4，对于N为3，对于O为2，且对于S为2、4或6，其依赖于S的氧化状态)。有时基团可以定义为，例如(A)a-B-，其中a为0或1。在这类实例中，当a为0是，该基团为B-，当a为1时，该基团为A-B-。
为了简化，“Cn-Cm”杂环基或”Cn-Cm”杂芳基指具有“n”至“m”个环原子的杂环基或杂芳基，其中“n”和“m”为整数。因此，例如C5-C6-杂环基为具有至少一个杂原子的5-或6-元环，且包括吡咯烷基(C5)和哌啶基(C6)；C6-杂芳基包括，例如吡啶基和嘧啶基。
术语“烷基”指具有1-12个碳原子的直链或支链脂肪族基团，优选具有1-8个碳原子，且更优选1-6个碳原子。其它优选的烷基具有2-12个碳原子，优选2-8个碳原子，且更优选2-6个碳原子。优选的烷基包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。“C0”烷基(如在“C0-C3-烷基”中)为共价键。
术语“链烯基”指不饱和的具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链脂肪族基团，该基团具有2-12个碳原子，优选2-8个碳原子，且更优选2-6个碳原子。优选的链烯基包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基.
术语“炔基”指不饱和的具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链脂肪族基团，该基团具有2-12个碳原子，优选2-8个碳原子，且更优选2-6个碳原子。优选的炔基包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
本文所用的术语“亚烷基”、“亚链烯基”或“亚炔基”分别指位于两个其它化学基团之间且起到连接这两个其它化学基团作用的上述定义的烷基、链烯基或炔基。优选的亚烷基包括，但不限于，亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。优选的亚链烯基包括，但不限于，亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。优选的亚炔基包括，但不限于，亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基。
术语“环烷基”指饱和的或不饱和的单-、二-、三-或多-环烃基，该基团具有约3-15个碳，优选具有3-12个碳，优选3-8个碳，且更优选3-6个碳。在某些优选实施方案中，所述环烷基与芳基、杂芳基或杂环基团稠合。优选的环烷基包括，但不限于，环戊-2-烯酮(cyclopenten-2-enone)、环戊-2-烯醇、环己-2-烯酮、环己-2-烯醇、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
术语“杂环基”、“杂环的”或”杂环”指具有约3-约14个原子的单-、二-或多环结构的基团，且其中一个或多个原子独立地选自N、O和S。环结构可以是饱和的、不饱和的或部分不饱和的。在某些优选实施方案中，所述杂环基团为非芳香性的。在二环或多环结构中，一个或多个环可以是芳香性的；例如二环杂环的一个环，或三环杂环的一个或两个环可以是芳香性的，如在茚满和9，10-二氢蒽中。优选的杂环基团包括，但不限于，环氧基、氮杂环丙烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基和吗啉代。在某些优选实施方案中，所述杂环基团与芳基、杂芳基或环烷基稠合。这些稠合的杂环的实例包括，但不限于，四氢喹啉和二氢苯并呋喃。从该术语范围中特定排除的是其中环O或S原子与另外的O或S原子相邻的化合物。
在某些优选实施方案中，所述杂环基团为杂芳基。如本文所述，术语“杂芳基”指单-、二-、三-或多环基团，且该基团具有5-14个环原子，优选5、6、9或10个环原子；且在环状排列中具有共享的6、10或14个π电子；且除碳原子外具有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子。例如，杂芳基可以为嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和二氢吲哚基。优选的杂芳基包括，但不限于，噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基和异噁唑基。
术语“芳基”指单-、二-、三-或多环C6-C14芳香基团，优选包括1-3个芳香环。优选地，芳基为C6-C10芳基，更优选为C6芳基。优选的芳基包括，但不限于，苯基、萘基、蒽基和芴基。
优选的杂环基和杂芳基包括，但不限于，吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、卡啉基、色满基、色原烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基(furanyl)、呋喃基(furyl)、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基(indolyl)、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻二唑基(如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基)、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基(如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基)和呫吨基。
如本文所用的，且除另有说明外，当将基团(如烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基等)描述为“任选被取代”时，指所述基团任选具有1-4个，优选1-3个，更优选1或2个非氢取代基。适合的取代基包括，但不限于，卤素、羟基、氧代基团(如被氧代基团取代的环状-CH-为-C(O)-)、硝基、卤代烃基、烃基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、酰基氨基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、氨基烷基、酰基、羧基、羟基烷基、烷磺酰基、芳磺酰基、烷磺酰氨基、芳磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、烷基羰基、酰基氧基、氰基和脲基。优选的本身没有进一步被取代(除非有相反的说明)的取代基为：
(a)卤素、氰基、氧代基团、羧基、甲酰基、硝基、氨基、脒基、胍基，
(b)C1-C5烷基或链烯基或芳烷基亚氨基、氨基甲酰基、叠氮基、酰胺基、巯基、羟基、羟基烷基、烷基芳基、芳烷基、C1-C8烷基、C1-C8链烯基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基、芳氧基羰基、C2-C8酰基、C2-C8酰氨基、C1-C8烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、芳烷基磺酰基、芳基磺酰基、C0-C6 N-烷基氨基甲酰基、C2-C15 N，N-二烷基氨基甲酰基、C3-C7环烷基、芳酰基、芳氧基、芳基烷基醚、芳基、与环烷基或杂环或其它芳环稠合的芳基、C3-C7杂环、C5-C15杂芳基，或与环烷基、杂环基或芳基稠合或螺环稠合的任何这些环，其中每个上述基团任选进一步被一个或多个上述列于(a)中的基团取代；和
(c)-(CR32R33)s-NR30R31，其中s为0(在这种情况中，氮直接与被取代的基团相连)至6，R32和R33各自独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，且R30和R31各自独立地为氢、氰基、氧代基团、羟基、-C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8链烯基、酰胺基、C1-C3烷基-酰胺基、酰胺基-C1-C3烷基、脒基、C2-C8羟基烷基、C1-C3烷基芳基、芳基-C1-C3烷基、C1-C3烷基杂芳基、杂芳基-C1-C3烷基、C1-C3烷基杂环基、杂环基-C1-C3烷基、C1-C3烷基环烷基、环烷基-C1-C3烷基、C2-C8烷氧基、C2-C8烷氧基-C1-C4烷基、C1-C8烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基-C1-C3烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳基-C1-C3烷氧基羰基、C1-C8酰基、C0-C8烷基-羰基、芳基-C0-C8烷基-羰基、杂芳基-C0-C8烷基-羰基、环烷基-C0-C8烷基-羰基、C0-C8烷基-NH-羰基、芳基-C0-C8烷基-NH-羰基、杂芳基-C0-C8烷基-NH-羰基、环烷基-C0-C8烷基-NH-羰基、C0-C8烷基-O-羰基、芳基-C0-C8烷基-O-羰基、杂芳基-C0-C8烷基-O-羰基、环烷基-C0-C8烷基-O-羰基、C1-C8烷基磺酰基、芳烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷基-NH-磺酰基、芳烷基-NH-磺酰基、芳基-NH-磺酰基、杂芳烷基-NH-磺酰基、杂芳基-NH-磺酰基、芳酰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C3烷基-、环烷基-C1-C3烷基-、杂环基-C1-C3烷基-、杂芳基-C1-C3烷基-，或保护基，其中每个上述基团任选进一步被一个或多个上述列于(a)中的基团取代；
R30和R31与其相连的N一起形成杂环基或杂芳基，其各自任选被1-3个选自上述(a)的基团、保护基和(X30-Y31-)的取代基所取代，其中所述杂环基也可以被桥连(与亚甲基、亚乙基或亚丙基桥形成双环)；其中
X30选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基-、C2-C8炔基-、-C0-C3烷基-C2-C8链烯基-C0-C3烷基、C0-C3烷基-C2-C8炔基-C0-C3烷基、C0-C3烷基-O-C0-C3烷基-、HO-C0-C3烷基-、C0-C4烷基-N(R30)-C0-C3烷基-、N(R30)(R31)-C0-C3烷基-、N(R30)(R31)-C0-C3链烯基-、N(R30)(R31)-C0-C3炔基-、(N(R30)(R31))2-C＝N-、C0-C3烷基-S(O)0-2-C0-C3烷基-、CF3-C0-C3烷基-、C1-C8杂烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C3烷基-、环烷基-C1-C3烷基-、杂环基-C1-C3烷基-、杂芳基-C1-C3烷基-、N(R30)(R31)-杂环基-C1-C3烷基-，其中所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被1-3个选自(a)的取代基所取代；且Y31选自直接键(direct bond)、-O-、-N(R30)-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-N(R30)-C(O)-、-C(O)-N(R30)-、-N(R30)-C(S)-、-C(S)-N(R30)-、-N(R30)-C(O)-N(R31)-、-N(R30)-C(NR30)-N(R31)-、-N(R30)-C(NR31)-、-C(NR31)-N(R30)、-N(R30)-C(S)-N(R31)-、-N(R30)-C(O)-O-、-O-C(O)-N(R31)-、-N(R30)-C(S)-O-、-O-C(S)-N(R31)-、-S(O)0-2-、-SO2N(R31)-、-N(R31)-SO2-和-N(R30)-SO2N(R31)-。
当有两个任选的取代基与环结构(例如苯基、噻吩基或吡啶基)的相邻原子相连时，所述取代基与其相连原子一起任选形成具有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环烷基或杂环。
在优选实施方案中，杂环基团在一个或多个位置的碳、氮和/或硫上被取代。氮上的优选取代基包括，但不限于，N-氧化物、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。硫上的优选取代基包括，但不限于，氧代基团和C1-6烷基。
而且，环状基团(即环烷基、杂环基、芳基、杂芳基)上的取代基包括与母环基团稠合的5-6元单环和9-14元二环基团以形成二-或三-环稠合环体系。环状基团上的取代基也包括通过共价键与母环基团相连的5-6元单环和9-14元二环基团以形成二-或三-环双环体系。例如，任选被取代的苯基包括，但不限于：
Figure G2006800530069D00131
术语“可药用载体”指无毒物质，该物质在细胞、细胞培养、组织样品或身体中与生物学体系是相容的，且该物质不影响活性成分的生物学活性的作用。因此，本发明的组合物，除抑制剂和抗真菌剂外，还可以含有稀释剂、赋形剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、助溶剂和/或其它本领域已知的其它物质。制备可药用制剂的实例描述于，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版A.Gennaro，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990。
术语“基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(hydroxamate-basedinhibitor of histone deacetylase)”指为组蛋白脱乙酰酶抑制剂且其包括异羟肟酸基团(moiety)的化合物。
应当理解的是载体的特性依赖于对于具体应用的给药途径。
术语“可药用盐”指保持本发明化合物的所需生物学活性的盐，且表现出最小的或没有不希望的毒理学作用。这些盐的实例包括，但不限于，与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐，和与有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的酸加成盐。所述化合物也可以为本领域技术人员已知的可药用季盐，其尤其包括式-NR+Z-的季铵盐，其中R为氢、烷基或苄基，且Z为反离子，包括氯离子、溴离子、碘离子、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲磺酸根、磺酸根、膦酸根或羧酸根(如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、甘醇酸根、马来酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、肉桂酸根(cinnamoate)、扁桃酸根、苯甲酸根(benzyloate)和二苯基乙酸根)。如本文所用的术语“盐”也包括复合物，如与碱金属或碱土金属形成的复合物。
本发明组合物的活性化合物以足以向个体(向其给药所述组合物)递送所需有效量而不产生严重毒性作用的量包括于可药用载体中。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”指能够与组蛋白脱乙酰酶相互作用并抑制组蛋白脱乙酰酶活性的化合物。在一些优选的实施方案中，该活性的降低为至少约50％，更优选至少约75％，且更优选至少约90％，且更优选至少约95％。在本发明的一些优选的实施方案中，所述化合物为具有本文定义的结构的化合物。
术语“抗真菌剂”指能够抑制或预防真菌细胞生长、存活和/或繁殖的物质。优选的抗真菌剂为那些能够预防或治疗动物或植物中的真菌感染的抗真菌剂。优选的抗真菌剂是广谱的抗真菌剂。然而，抗真菌剂也可对一种或多种特定真菌物种是特异性的。
优选的抗真菌剂是麦角甾醇合成抑制剂，且包括但不限于唑类和丁苯吗啉。其它抗真菌剂包括，但不限于特比萘芬。优选的唑类包括咪唑和三唑。进一步优选的抗真菌剂包括，但不限于，酮康唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itroconazole)、氟康唑(fluconazole)、伏立康唑(voriconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)和咪康唑(miconazole)。与唑类相似，丁苯吗啉是麦角甾醇合成抑制剂，但作用于合成途径的麦角甾醇还原酶(ERG24)步骤。特比萘芬也是麦角甾醇抑制剂，但作用于鲨烯环氧化酶(squalene eposidase，ERG1)步骤。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”和“组蛋白脱乙酰酶的抑制剂”指能够与组蛋白脱乙酰酶相互作用并抑制该酶活性的化合物。“抑制组蛋白脱乙酰酶活性”指降低组蛋白脱乙酰酶从组蛋白移除乙酰基的能力。在一些优选的实施方案中，该组蛋白脱乙酰酶活性的降低为至少约50％，更优选至少约75％，且更优选至少约90％。在其它优选实施方案中，组蛋白脱乙酰酶活性被降低至少95％，且更优选至少99％。
所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂可以是对组蛋白脱乙酰酶活性起降低作用的任何分子。包括蛋白质、肽、DNA分子(包括反义DNA)、RNA分子(包括RNAi和反义RNA)和小分子。
优选地，该抑制是特异性的，即组蛋白脱乙酰酶抑制剂在一定浓度下降低组蛋白脱乙酰酶从组蛋白移除乙酰基的能力，且该浓度低于产生其它无关生物学作用所需的该抑制剂的浓度。优选地，对于组蛋白脱乙酰酶抑制剂活性所需的该抑制剂的浓度与产生无关生物学作用的浓度相比，至少低于其1/2(即降低2倍)，更优选至少低于其1/5，甚至更优选至少低于其1/10，且最优选至少低于其1/20。
本文所用的术语“有效量”为本发明的化合物实现其应用所需效果的量。构成“有效量”的本发明化合物的量将根据下述因素而改变：化合物、预期的用途、疾病状态及其严重度、待治疗的患者的年龄等。该有效量可以由本领域技术人员常规地确定。
对于本发明的目的，本文所用的术语“患者”包括人和其它动物，尤其是哺乳动物和，和其它有机体。因此，本发明的化合物、组合物和方法可用于对人的治疗和兽医上的应用。在优选实施方案中，所述患者为哺乳动物，且在最优选的实施方案中，所述患者是人。
本文所用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括治疗动物或植物中的疾病状态(该疾病状态的特征在于病原体的侵入)，且包括至少下述内容之一：(i)预防该疾病状态在动物或植物中出现，尤其是当该动物或植物对于该疾病状态易感时，但诊断还没有患有该疾病状态；(ii)抑制该疾病状态，即抑制其发展；和(iii)缓解该疾病状态，即使该疾病状态退化。在本发明的优选实施方案中，所述动物为哺乳动物，更优选为人。如本领域已知的，对于全身和局部递送、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间、药物相互作用和病情的严重程度，需要进行调整，且该调整可由本领域普通技术人员通过常规实验确定。
本发明也包括本发明化合物的前药。术语“前药”表示共价连接的载体，且当向哺乳动物受试者或真菌细胞给药该前药时能够释放活性成分。活性成分的释放在体内进行。前药可以通过本领域技术人员已知的技术制备。这些技术通常修饰给定化合物的适当的官能团。然而，通过常规操作或在体内中，这些经修饰的官能团再次产生原始的官能团。本发明化合物的前药包括其中羟基、氨基、羧基或相似基团被修饰的化合物。前药的实例包括，但不限于酯(如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、羟基或氨基官能团的氨基甲酸酯(如N，N-二甲基氨基羰基)、酰胺(如三氟乙酰氨基、乙酰氨基等)等。
本发明的化合物可以以该化合物本身给药或以前药给药，例如以在体内可水解的酯的形式或在体内可水解的酰胺的形式给药。本发明含有羧基或羟基的化合物的体内可水解的酯为，例如，在正被治疗的有机体内(优选人或动物体内)可水解的可药用酯，从而产生母体酸或醇。或者，水解发生在真菌细胞中。对于羧基的适合的可药用酯包括C1-6-烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基)、C1-6-烷酰基氧基甲基酯(如新戊酰基氧基甲基)、酞基酯、C3-8-环烷氧基羰基氧基C1-6-烷基酯(如1-环己基羰基氧基乙基)；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯(如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6-烷氧基羰基氧基乙基酯(如1-甲氧基羰基氧基乙基)，且可以在本发明的化合物中在任何合适的羧基上形成。
含有羟基的本发明的化合物体内可水解的酯包括无机酯(如膦酸酯)，和α-酰氧基烷基醚，和在体内酯水解得到母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。对于羟基，形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和被取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(以形成烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(N，N-二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、N，N-二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括通过亚甲基从环氮原子连接到苯甲酰基环的3-或4-位的吗啉代和哌嗪子基(piperazino)。适合的本发明的含有羧基的体内可水解的酰胺为，例如，N-C1-6-烷基或N，N-二-C1-6-烷基酰胺，如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
本发明不是为了限制在纯粹的人的应用中，且本发明包括例如兽医、农业和水生生物的应用，包括例如治疗非人哺乳动物、鱼和植物的真菌感染的方法。例如Smith和Edlind(supra)指出TSA降低了吗啉丁苯吗啉的最小抑制浓度，所述丁苯吗啉是一种农业杀菌剂，其在麦角甾醇生物合成途径中的酶靶标在丙烯胺类和唑类的酶靶标之后。
化合物
在第一方面，本发明提供了用于选择性增强真菌对抗真菌化合物的敏感性的化合物。在优选实施方案中，所述化合物为组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选为HDAC的基于异羟肟酸抑制剂，及其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物。
在第一方面优选实施方案中，本发明包括用于选择性增强真菌对抗真菌化合物的敏感性的基于异羟肟酸的化合物，优选为式(A)化合物：
Figure G2006800530069D00171
或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，其中
R为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，优选为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中任一种可以任选被取代；
X为0至5的整数，其中所述长度为x的链任选被取代，且其中长度为x的该链的一个或两个碳原子任选被杂原子所替代；
n为0至2的整数；且
Y选自H和杂环基团；
条件是当x为4时，n不为2，且当x为3时，n不为3。
在本发明化合物的优选实施方案中，R任选具有一个或多个，优选1-约3个，更优选1个或2个取代基，所述取代基优选选自C1-C6烷基，优选C1-C4烷基；卤素，优选Cl、Br或F；卤代烷基，优选(卤素)1-5(C1-C6)烷基，更优选(卤素)1-5(C1-C3)烷基，且最优选CF3；C1-C6烷氧基，优选甲氧基、乙氧基或苄氧基；C6--C10芳氧基，优选苯氧基；C1-C6烷氧基羰基，优选C1-C3烷氧基羰基，最优选甲氧基羰基或乙氧基羰基；C6-C10芳基，优选苯基；(C6-C10)芳(C1-C6)烷基，优选(C6-C10)芳(C1-C3)烷基，更优选苄基，萘基甲基或苯乙基；羟基(C1-C6)烷基，优选羟基(C1-C3)烷基，更优选羟基甲基；氨基(C1-C6)烷基，优选氨基(C1-C3)烷基，更优选氨基甲基；(C1-C6)烷基氨基，优选甲基氨基，乙基氨基或丙基氨基；二-(C1-C6)烷基氨基，优选二甲基氨基或二乙基氨基；(C1-C6)烷基氨基甲酰基，优选甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基或苄基氨基甲酰基；(C6-C10)芳基氨基甲酰基，优选苯基氨基甲酰基；(C1-C6)烷酰氨基，优选乙酰基氨基；(C6-C10)芳酰氨基，优选苯甲酰基氨基；(C1-C6)烷磺酰基，优选甲磺酰基；(C1-C6)烷磺酰氨基，优选甲磺酰氨基；(C6-C10)芳磺酰基，优选苯磺酰基或甲苯磺酰基；(C6-C10)芳磺酰氨基，优选苯磺酰基或甲苯磺酰基；(C6-C10)芳(C1-C6)烷基磺酰氨基，优选苄基磺酰氨基；C1-C6烷基羰基，优选C1-C3烷基羰基，更优选乙酰基；(C1-C6)酰氧基，优选乙酰氧基；氰基；氨基；羧基；羟基；脲基；硝基和氧代基团。
在本发明化合物的另一个优选实施方案中，R未被取代或被1个或2个下列取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳(C1-C6)烷基、卤素、硝基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、羧基和氨基。
在本发明化合物的优选实施方案中，R为苯基、吡啶或吲哚，更优选苯基或吲哚，更优选苯基。
在本发明化合物的优选实施方案中，R被一个或多个下列取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、链烯基、炔基、三卤代烷基、卤素、CN、脒、烷基脒、砜、烷基砜、亚胺酯(imidate)和烷基亚胺酯。
在本发明化合物的优选实施方案中，R为被一个或多个下列取代基取代的苯基或吲哚，所述取代基独立地选自烷基、链烯基、炔基、三卤代烷基、卤素、CN、脒、烷基脒、砜、烷基砜、亚胺酯和烷基亚胺酯，更优选所述一个或多个取代基独立地选自烷基、链烯基、炔基、三卤代烷基和卤素。
在本发明化合物的优选实施方案中，x为2-4的整数，更优选3-4。
在本发明化合物的优选实施方案中，n为1-2的整数，更优选1。
在本发明化合物的优选实施方案中，Y为H。
在本发明化合物的优选实施方案中，长度为x的该链的一个碳原子被杂原子所替代，优选被S替代。
在本发明化合物的优选实施方案中，所述化合物选自：
Figure G2006800530069D00191
及其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物。
在本发明化合物的优选实施方案中，所述化合物选自：
Figure G2006800530069D00201
及其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物。
在本发明化合物的优选实施方案中，所述化合物为
Figure G2006800530069D00202
或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物。
在第一方面的优选实施方案中，式(A)表示式(A-1)的前药：
Figure G2006800530069D00203
其中
R的定义如式(A)；
X为0至5的整数，其中所述长度为x的链任选被取代，且其中长度为x的该链的1个或2个碳原子任选被杂原子所替代；
n为0至2的整数；
Rx为H或-OH；
Z为-R20、-O-R20、-R21’或
Figure G2006800530069D00204
其中-R20选自-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-R11、-CH(R12)-O-C(O)-R10、-C(O)-[C(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)、-S(O2)R10、-P(O)(OR10)(OR10)、-C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10、-C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10 和-C(O)-(CH2)n-C(O)OR10，条件是与Z连接的N不直接与两个氧原子相连；或
Rx不存在且R20和与其相连的N形成任选被取代的杂环；
n为1-4；
R10选自氢、任选被取代的C1-C20烷基、任选被取代的C2-C20链烯基、任选被取代的C2-C20炔基、任选被取代的C1-C20烷氧基羰基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环烷基烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基烷基、任选被取代的环烷基链烯基、任选被取代的杂环烷基链烯基、任选被取代的芳基链烯基、任选被取代的杂芳基链烯基、任选被取代的环烷基炔基、任选被取代的杂环烷基炔基、任选被取代的芳基炔基、任选被取代的杂芳基炔基、糖残基和氨基酸残基(优选通过氨基酸的羧基末端相连)；
R10’为氢，或
R10和R10’和与它们相连的碳原子一起形成任选被取代的螺环烷基；
R21为-氨基酸-R13，其中R13共价连接至N-末端；
R11选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
R12选自氢或烷基；和
R13选自氢、氨基保护基和R10。
条件是当x为4时，n不为2，且当x为3时，n不为3。
在一些优选的实施方案中，Z为-O-C(O)-R10、-O-C(O)-[C(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-OR11。
在一些优选的实施方案中，所述氨基酸为L-氨基酸。
在某些优选实施方案中，所述糖残基为糖类，其选自葡萄糖、半乳糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、鼠李糖、核糖和木糖。
在本发明化合物的优选实施方案中，所述前药选自：
在本发明化合物的优选实施方案中，所述前药选自
Figure G2006800530069D00222
在第二方面中，本发明包括用于选择性增强真菌对抗真菌化合物的敏感性的式(B)化合物：
Figure G2006800530069D00231
及其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，其中
A选自-O(CH3)、-NH2和芳基，其中所述芳基任选通过共价键与苯基相连，或所述芳基与苯基稠合；
E选自CH2、CH(OCH3)、C＝N(OH)、C＝CH2和O；
X1和X2独立地选自H和CH3；
Z选自H和CH3；
Figure G2006800530069D00232
选自单键和双键；且
t为0至1的整数，
条件是式(B)化合物不是选自下述的化合物
Figure G2006800530069D00233
在第一方面的优选实施方案中，式(B)表示式(B-1)的前药
其中
A、E、X1、X2、Z和t如式(B)定义；
Rx为H或-OH；
Z1为-R20、-O-R20、-R21或
其中-R20选自-C(O)-R10、-C(O)O-R10、-R11、-CH(R12)-O-C(O)-R10、-C(O)-[C(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)、-S(O2)R10、-P(O)(OR10)(OR10)、-C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10、-C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10和-C(O)-(CH2)n-C(O)OR10，条件是与Z相连的N不与两个氧原子直接相连；或
Rx不存在且R20与相连N形成任选被取代的杂环；
n为1-4；
R10选自氢、任选被取代的C1-C20烷基、任选被取代的C2-C20链烯基、任选被取代的C2-C20炔基、任选被取代的C1-C20烷氧基羰基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环烷基烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基烷基、任选被取代的环烷基链烯基、任选被取代的杂环烷基链烯基、任选被取代的芳基链烯基、任选被取代的杂芳基链烯基、任选被取代的环烷基炔基、任选被取代的杂环烷基炔基、任选被取代的芳基炔基、任选被取代的杂芳基炔基、糖残基和氨基酸残基(优选通过氨基酸的羧基末端相连)；
R10’为氢，或
R10和R10’和与它们相连的碳原子一起形成任选被取代的螺环烷基；
R21为-氨基酸-R12，其中R13共价连接至N-末端；
R11选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
R12选自氢或烷基；且
R13选自氢、氨基保护基和R10。
在一些优选的实施方案中，Z1为-O-C(O)-R10、-O-C(O)-[C(R10)(R10’)]1-4-NH(R13)或-OR11。
在一些优选的实施方案中，所述氨基酸为L-氨基酸。
在某些优选实施方案中，所述糖残基为糖类，其选自葡萄糖、半乳糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、鼠李糖、核糖和木糖。
在本发明化合物的优选实施方案中，A为NH2。
在本发明化合物的优选实施方案中，A为芳基、优选苯基。
在本发明化合物的优选实施方案中，E为CH2或C＝N(OH)。
在本发明化合物的优选实施方案中，X1和X2中的一个为CH3。
在本发明化合物的优选实施方案中，Z为CH3。
在本发明化合物的优选实施方案中，为双键。
在本发明化合物的优选实施方案中，t为0。
在本发明化合物的优选实施方案中，所述化合物选自
Figure G2006800530069D00252
及其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物。
在本发明化合物的另一个优选实施方案中，所述化合物为
或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物。
天然存在的或非天然存在的氨基酸用于制备本发明的前药。尤其是，适合作为前药基团的标准氨基酸，包括缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸和脯氨酸。尤其优选的是L-氨基酸。任选包括的氨基酸为α-、β-、或γ-氨基酸。而且，天然存在的，非标准氨基酸可以用于本发明的组合物和方法中。例如，除了通常在蛋白质中发现的标准天然存在的氨基酸外，天然存在的氨基酸也示例性的包括4-羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、硒基半胱氨酸、锁链素、6-N-甲基赖氨酸、ε-N，N，N-三甲基赖氨酸、3-甲基组氨酸、O-磷酸丝氨酸、5-羟基赖氨酸、ε-N-乙酰基赖氨酸、ω-N-甲基精氨酸、N-乙酰基丝氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、鸟氨酸、氮杂丝氨酸、高半胱氨酸、β-氰基丙氨酸和S-腺苷蛋氨酸。非天然存在的氨基酸包括苯基甘氨酸、间-酪氨酸、对-氨基苯丙氨酸、3-(3-吡啶基)-L-丙氨酸-、4-(三氟甲基)-D-苯丙氨酸等。
在其它实施方案中，本发明的化合物包括上述式(A)和(B)的化合物，除了US 4,443,435(在此全部引用作为参考)中描述的Z(式A的)和Z1(式B的)的R20为-CH(R130)-X15-C(O)-R131，其中
X15为O、S或NR132；
R131为
(a)具有1-20个碳原子的直链或支链烷基，尤其是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、戊基或己基；
(b)具有6-10个碳原子的芳基，尤其是苯基、被取代的苯基或萘；
(c)具有3-8个碳原子的环烷基，尤其是环戊基或环己基；
(d)具有2-20个碳原子的链烯基，尤其是C2-6链烯基，如乙烯基、烯丙基或丁烯基；
(e)具有5-8个碳原子的环烯基，尤其是环戊烯基或环己烯基；
(f)具有2-20个碳原子的炔基，尤其是C2-6炔基，例如乙炔基、丙炔基或己炔基；
(g)芳烷基、烷芳基、芳链烯基、芳炔基、链烯基芳基或炔基芳基，其中烷基、芳基、链烯基和炔基如上定义；
(h)低级烷氧基羰基，尤其是C1-6烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和环戊氧基羰基；
(i)羧基烷基或烷酰基氧基烷基，尤其是羧基-C1-6烷基，如甲酰基氧基甲基和甲酰基氧基丙基；或C1-6(烷基羧基烷基)，如乙酰氧基甲基、正丙酰基氧基乙基和戊酰基氧基丁基；
(j)饱和的或不饱和的单杂环或多杂环，或稠合杂环，直接与羰基官能团相连或通过亚烷基桥与羰基官能团相连，且在其各环中含有1-3个杂原子，该杂原子选自任意一个或多个N、S或O，且每个这些环为3-至8-元环；和
(k)上述基团的单-或多取代的衍生物，所述每个取代基选自低级烷基；低级烷氧基；低级烷酰基；低级烷酰基氧基；卤素尤其是溴、氯或氟；卤代低级烷基，尤其是氟代、氯代或溴代低级烷基，如三氟甲基和1-氯丙基；氰基；乙氧基羰基；低级烷硫基，尤其是C1-6低级烷硫基，如甲硫基、乙硫基和正丙硫基；硝基；羧基；氨基；低级烷基氨基，尤其是C1-6烷基氨基，例如，甲基氨基、乙基氨基和正丁基氨基；二低级烷基氨基，尤其是二(C1-6低级烷基)氨基，如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基和N，N-二己基氨基；氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰基，尤其是C1-6烷基氨基甲酰基，如甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基；和R133-X-C(O)-苯基-，其中R133为氢或具有1-10个碳的烷基；
R130为氢、(b)R131、低级烷酰基、氰基、卤代低级烷基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、或二低级烷基氨基甲酰基、-CH2ONO2或-CH2OCOR131；
R132为氢或低级烷基；而且其中R131和R130可一起形成选自下述的环环化(ring cyclizing)基团：
Figure G2006800530069D00271
和
在其它实施方案中，本发明的化合物包括上述定义的式(A)和(B)的化合物，除了US 6,407,235(全部引用作为参考)中描述的Z(式A的)和Z1(式B的)的R20为：
a)-C(O)(CH2)mC(O)OR40，其中m为1、2、3或4，
b)
Figure G2006800530069D00273
其中R41为-N(R42)(R43)，且R42和R43为氢或低级烷基，或为5或6元杂环基或杂芳基，任选被低级烷基所取代，或
c)-C(O)(CH2)NHC(O)(CH2)N(R42)(R43)。
在其它实施方案中，本发明的化合物包括上述定义的式(A)和(B)的化合物，除了US 6,545,131(全部引用作为参考)中描述的Z(式A的)和Z1(式B的)的R20为：
CO-(CH＝CH)n1-(CH2)n2-Ar-NH2、-CO-(CH2)n2-(CH＝CH)n1-Ar-NH2、CO-(CH2)n2-(CH＝CH)n1-CO-NH-Ar-NH2和CO-(CH＝CH)n1-(CH2)n2-CO-NH-Ar-NH2及其被取代的变体，其中n1和n2为0-5，Ar为被取代的或未被取代的芳基。在一些优选的实施方案中，Z为CO-(CH2)n3-NH2，其中n3为0-15，优选3-15，且还优选6-12。在该类别中尤其优选的取代基为6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、8-氨基辛酰基、9-氨基壬酰基、10-氨基癸酰基、11-氨基十一碳酰基和12-氨基十二碳酰基。这些取代基通常从相应的氨基酸，6-氨基己酸等合成。氨基酸通过标准方法保护N末端，例如Boc保护。二环己基碳二亚胺(DCCI)-促进N-末端被保护的取代分子偶联至毒胡萝卜素，然后通过标准脱保护反应得到含伯胺的毒胡萝卜素类似物。
在其它实施方案中，本发明的化合物包括上述式(A)和(B)的化合物，除了US 7,115,573(全部引用作为参考)中描述的Z(式A的)和Z1(式B的)的R20为：
式(AA)n-AA3-AA2-AA1的寡肽，其中：每个AA独立地表示氨基酸，n为0或1，且当n为1时，那么(AA)n为表示任何氨基酸的AA4，AA3表示异亮氨酸，AA2表示任何氨基酸，且AA1表示任何氨基酸，
(2)稳定基团，和
(3)任选不会被trouase裂解的连接基团，如TOP(下面更详细的描述)。
其中所述寡肽在该寡肽的第一连接位点直接与稳定基团相连，且所述寡肽在该寡肽的第二连接位点直接或通过连接基团间接与治疗剂相连，
其中所述稳定基团阻止该化合物被全血中存在的酶裂解，和
其中该化合物可被与靶细胞相关的酶裂解，所述与靶细胞相关的酶不是TOP(Thimet寡肽酶)。所述化合物优选包括抵抗trouase(尤其是TOP)的裂解的寡肽，即在生理条件下抵抗裂解。不被trouase裂解的任选存在的连接剂在生理条件下不会被裂解。
前药的这些部分的通常的方向如下：(稳定基团)-(寡肽)-(任选的连接基团)-(治疗剂)。
前药的两个部分直接连接指在此两部分间存在共价键。因此在该寡肽的第一连接位点(通常为寡肽的N-末端)稳定基团和寡肽通过共价化学键直接相连。当该寡肽和治疗剂直接相连时，那么它们在该寡肽的第二连接位点彼此相连。该寡肽的第二连接位点通常为寡肽的C-末端，但是也可以在寡肽的别的地方。
前药的两个部分的间接连接指该两个部分中的每个均共价连接至连接基团。在另一个实施方案中，前药具有间接连接的寡肽和治疗剂。因此，通常所述寡肽共价连接到连接基团上，而该连接基团又与治疗剂共价连接。
在另一个实施方案中，前药的方向可以相反，使得稳定基团在C-末端与寡肽相连，且治疗剂直接或间接相连至寡肽的N-末端。因此，在另一个实施方案中，寡肽的第一连接位点可以是该寡肽的C-末端，且寡肽的第二连接位点可以为该寡肽的N-末端。所述连接基团可以任选存在于治疗剂和寡肽之间。本发明前药的另一个实施方案与上述实施方案的作用方式相同。
稳定基团通常保护前药不被血、血清和正常组织中存在的蛋白酶和肽酶裂解。尤其是，由于稳定基团加帽到寡肽的N-末端上(且因此有时称作N-帽或N-阻断)，所以产生了抵抗肽酶的保护作用，否则前药可能是易受影响的。阻止寡肽被全血中存在的酶裂解的稳定基团选自：
(1)非氨基酸，和
(2)氨基酸，(i)非基因编码的氨基酸或(ii)天冬氨酸或谷氨酸，其在天冬氨酸的β-羧基或谷氨酸的γ-羧基连接于寡肽的N-末端。
例如，二羧酸(或更高级的羧酸)或其可药用盐可以用作稳定基团。因为具有多于两个羧酸的化学基团作为前药的一部分也是可接受的，因此具有二羧酸(或更高级的羧酸)的端基为示例性的N-帽。因此N-帽可以是含有两个或多个羧酸的化学基团的单酰胺衍生物，其中所述酰胺与肽的氨基末端相连，且剩下的羧酸为游离的且没有偶联。为此目的，N-帽(N-cap)优选为琥珀酸、己二酸、戊二酸或酞酸，最优选琥珀酸和己二酸。用于本发明前药化合物的N-帽的其它实例包括二甘醇酸、富马酸、萘二羧酸、焦谷氨酸、乙酸、1-或2-萘基羧酸、1，8-萘基二羧酸、乌头酸、羧基肉桂酸、三唑二羧酸、葡萄糖酸、4-羧基苯基硼酸、(PEG)n-类似物如聚乙烯乙醇酸、丁烷二磺酸、马来酸、六氢烟酸和六氢异烟酸。
而且，如下所述的一个非基因编码的氨基酸也可以用作稳定基团：β-丙氨酸、噻唑烷-4-羧酸、2-噻吩基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、D-丙氨酸、D-亮氨酸、D-蛋氨酸、D-苯丙氨酸、3-氨基-3-苯基丙酸、γ-氨基丁酸、3-氨基-4，4-二苯基丁酸、四氢异喹啉-3-羧酸、4-氨基甲基苯甲酸和氨基异丁酸。
寡肽和治疗剂之间的连接基团可能是有利的，原因如下：1.从立体考虑作为间隔基以促进AA1氨基酸的酶释放或其它酶活化步骤。2.在治疗剂和寡肽之间提供合适的连接化学。3.改善制备前药缀合物的合成方法(例如，结合之前用连接基团预先衍生化治疗剂或寡肽以增强产率或特异性)。4.改善前药的物理性质。5.提供对于药物的细胞内释放的其它机理。
连接基的结构取决于所需的官能化。可能的连接剂化学的实例为肼、酯、醚和巯基。氨基己酸为双官能团连接基团的实例。当氨基己酸用作连接基团的一部分时，其不能记入寡肽的氨基酸数量。
寡肽部分在该寡肽的第一连接位点与稳定基团相连，所述稳定基团抑制寡肽被全血中存在的酶裂解，且所述寡肽部分在该寡肽的第二连接位点直接或间接与治疗剂相连。寡肽与治疗剂和稳定基团的连接可以以任何顺序或同时进行。检测所得缀合物被TOP的裂解。选择对TOP裂解有抵抗的测试化合物。也可以检测所得缀合物在全血中的稳定性。选择在全血中稳定的测试化合物。
US 7,115,573的寡肽、稳定基团和任选的连接基的组合进一步在US2002-0142955中描述，其也在此引入作为参考。
在其它实施方案中，本发明的化合物包括上述定义的式(A)和(B)的化合物，除了US 2004-0019017 A1(全部引用作为参考且其描述了细胞凋亡蛋白酶抑制剂前药)中所述Z(式A的)和Z1(式B的)的R20为：
Figure G2006800530069D00301
其中R51为饱和的或不饱和的、直链或支链、被取代或未被取代的2-30个，优选2-24个碳原子的烷基；
R52为H或磷脂头基团(phospholipid head group)，优选胆碱；
X6为直接的共价键或基团C(O)LR53，其中L为饱和的或不饱和的、直链或支链、被取代或未被取代的2-15个碳原子的烷基，其任选包括环状元素(cyclic element)，且任选被一个或多个选自氧、硫和N(R54)的原子中断；R53选自O、S和N(R54)，其中R54为H或饱和的或不饱和的具有1-6个碳原子的烷基。
在其它实施方案中，本发明的化合物包含上述定义的式(A)和(B)的化合物，除了Z(式A的)和Z1(式B的)的R20为US 7,115,573(全部引用作为参考)中描述的Y部分。
在其它实施方案中，本发明的化合物包含上述定义的式(A)和(B)的化合物，除了US 2006-0166903 A1(全部引用作为参考)中描述的Z(式A的)和Z1(式B的)的R20为-X-L-O-P(O)(O-)-O-CH2-CH2-N(CH3)3 +，其中X和L描述于US 2006-0166903A1。
在其它实施方案中，本发明的化合物包含上述定义的式(A)和(B)的化合物，除了Z(式A的)和Z1(式B的)为US 6,855,702、US 2005-0137141和US2006-0135594(全部在此引入作为参考)中所述的可裂解的前药部分的一个。
在第三方面，本发明提供了组合物，其包含组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，抗真菌剂，和可药用载体、赋形剂或稀释剂。在优选实施方案中，所述抑制剂为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选为式(A)化合物。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。在优选实施方案中，所述组合物包含选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，抗真菌有效量的抗真菌剂，和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的组合物可以通过本领域公知的任何方法配制，且可以制备为任何途径给药的形式，包括但不限于胃肠外、口服、舌下、透皮、局部、鼻内、气管内或直肠内。在某些优选实施方案中，本发明的组合物在医院的装置中静脉给药。在某些其它优选实施方案中，给药可以优选通过口服途径。
载体的特性将依赖于给药途径。如本文所用的术语“可药用”指与生物体系(如细胞、细胞培养、组织或有机体)相容的无毒材料，且不干扰活性成分的生物活性的作用。因此，本发明的组合物可以包含(除抑制剂外)稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、助溶剂和其它本领域公知的材料。可药用制剂的制备描述于，如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，ed.A.Gennaro，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1990。
在本发明的组合物的优选实施方案中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，优选式(A)化合物
Figure G2006800530069D00311
及其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，其中
R为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，优选环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中任一种可以任选被取代；
x为0至5的整数，其中所述长度为x的链任选被取代，且其中长度为x的该链的一个碳原子任选被杂原子所替代；
n为0至2的整数；且
Y选自H和杂环基团；
条件是当x为4时，n不为2，且当x为3时，n不为3。
在本发明组合物的优选实施方案中，所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自
Figure G2006800530069D00321
及其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物。
在本发明的组合物的优选实施方案中，所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自
及其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物。
在本发明的组合物的优选实施方案中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂为
Figure G2006800530069D00332
或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物。
在本发明的组合物的优选实施方案中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂为式(B)化合物
Figure G2006800530069D00333
及其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，其中
A选自-O(CH3)、-NH2和芳基，其中所述芳基任选通过共价键与苯基相连，或所述芳基与苯基稠合；
E选自CH2、CH(OCH3)、C＝N(OH)、C＝CH2和O；
X1和X2独立地选自H和CH3；
Z选自H和CH3；
Figure G2006800530069D00334
选自单键和双键；和
t为0至1的整数，
条件是式(B)化合物不是选自下述的化合物
在第四方面，本发明提供了选择性敏化真菌细胞对抗真菌剂的方法，该方法包括使细胞与选择性敏化有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，或其组合物接触，其中所述选择性有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，或其组合物与一定量的抗真菌剂协同作用。在优选实施方案中，所述抑制剂为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选为式(A)化合物。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在第五方面，本发明提供了选择性增强抗真菌剂对抗真菌细胞的活性的方法，该方法包括使真菌细胞与抗真菌有效量的抗真菌剂与选择性且协同有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，或其组合物接触。在优选实施方案中，所述抑制剂为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选为式(A)化合物。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在第六方面，本发明提供了选择性抑制真菌生长的方法，该方法包括使真菌与抗真菌有效量的抗真菌剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，或其组合物接触。在优选实施方案中，所述抑制剂为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选为式(A)化合物。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在第七方面，本发明提供了选择性治疗真菌感染的方法，该方法包括向被至少一种传染性真菌单元感染的有机体给药抗真菌有效量的抗真菌剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，或其组合物。在优选实施方案中，所述抑制剂为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选为式(A)化合物。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在第八方面，本发明提供了选择性降低真菌细胞对抗真菌剂的抗药性的方法，该方法包括使真菌细胞与抗真菌有效量的抗真菌剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，或其组合物接触。在优选实施方案中，所述抑制剂为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选为式(A)化合物。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在第九方面，本发明提供了选择性降低在麦角甾醇生物合成中涉及的真菌细胞中基因的抗真菌剂-依赖性上调的方法，该方法包括使真菌细胞与抗真菌有效量的试剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，或其组合物接触。在优选实施方案中，所述抑制剂为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选为式(A)化合物。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在第十方面，本发明提供了选择性抑制当真菌细胞与抗真菌剂接触时抗真菌剂-抵抗的真菌细胞的形成的方法，该方法包括使真菌细胞与抗真菌有效量的试剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合，或其组合物接触。在优选实施方案中，所述抑制剂为基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选为式(A)化合物。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在第十一方面，本发明提供了在用抗真菌剂处理真菌细胞期间，在真菌细胞中，选择性抑制麦角甾醇生物合成的方法，优选抑制在麦角甾醇生物合成中涉及的基因的表达，或选择性抑制多药物转运蛋白的合成，优选抑制编码多药物转运蛋白的基因，或其部分的方法，该方法包括使真菌细胞与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，优选基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选式(A)化合物，或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物接触。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在第十二方面，本发明提供了选择性增加抗真菌剂对真菌细胞的杀菌作用的方法，该方法包括使真菌细胞与抗真菌有效量的试剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，优选基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选式(A)化合物，或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物接触。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在第十三方面，本发明提供了选择性增加抗真菌剂对真菌细胞的抗生素后效应的方法，该方法包括使真菌细胞与抗真菌有效量的试剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，优选基于异羟肟酸组蛋白脱乙酰酶抑制剂，更优选式(A)化合物，或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物接触。在另一实施方案中，所述化合物为式(B)化合物。
在本发明的优选方法中，所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为选自式(A)化合物的化合物及其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，和式(B)化合物及其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物，
Figure G2006800530069D00361
式(A)中
R为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，优选环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团中任一种可以任选被取代；
x为0至5的整数，其中所述长度为x的链任选被取代，且其中长度为x的该链的一个碳原子任选被杂原子所替代；
n为0至2的整数；且
Y选自H和杂环基团；
条件是当x为4时，n不为2，且当x为3时，n不为3；
Figure G2006800530069D00362
式(B)中
A选自-O(CH3)、-NH2和芳基，其中所述芳基任选通过共价键与苯基相连，或所述芳基与苯基稠合；
E选自CH2、CH(OCH3)、C＝N(OH)、C＝CH2和O；
X1和X2独立地选自H和CH3；
Z选自H和CH3；
选自单键和双键；和
t为0至1的整数，
条件是式(B)化合物不是选自下述的化合物
Figure G2006800530069D00371
在本发明方法的一优选实施方案中，所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自
Figure G2006800530069D00372
及其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物。
在本发明方法的优选实施方案中，所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为
Figure G2006800530069D00373
或其水合物、溶剂合物、可药用盐、前药或复合物。
在本发明方法的优选实施方案中，所述前药选自
Figure G2006800530069D00381
在本发明方法的优选实施方案中，所述前药选自
Figure G2006800530069D00382
Figure G2006800530069D00391
在本发明方法的优选实施方案中，所述抗真菌剂为麦角甾醇合成的抑制剂，优选为唑。
在本发明方法的优选实施方案中，所述抗真菌剂选自酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑和雷夫康唑。
在本发明方法的优选实施方案中，所述抗真菌剂为丁苯吗啉或特比萘芬。在另一优选实施方案中，所述抗真菌剂为尼柯霉素。
在本发明方法的优选实施方案中，选择性敏化真菌细胞对抗真菌剂包括抑制麦角甾醇的生物合成，更优选抑制麦角甾醇生物合成途径中的步骤，更优选抑制在麦角甾醇生物合成中涉及的基因的表达。
在本发明方法的优选实施方案中，选择性敏化真菌细胞对抗真菌剂包括抑制多药物转运蛋白的合成，更优选抑制编码多药物转运蛋白的基因的表达，或其部分。
在本发明方法的优选实施方案中，选择性增强抗真菌剂的活性包括抑制麦角甾醇生物合成，更优选抑制麦角甾醇生物合成途径中的步骤，更优选抑制在麦角甾醇生物合成中涉及的基因的表达。
在本发明方法的优选实施方案中，选择性增强抗真菌剂的活性包括抑制多药物转运蛋白的合成，更优选抑制编码多药物转运蛋白的基因的表达，或其部分。
在本发明方法的优选实施方案中，选择性抑制真菌生长包括抑制麦角甾醇生物合成，更优选抑制麦角甾醇生物合成途径中的步骤，更优选抑制在麦角甾醇生物合成中涉及的基因的表达。
在本发明方法的优选实施方案中，选择性抑制真菌生长包括抑制多药物转运蛋白的合成，更优选抑制编码多药物转运蛋白的基因的表达，或其部分。
在本发明方法的优选实施方案中，选择性治疗真菌感染包括抑制麦角甾醇生物合成，更优选抑制麦角甾醇生物合成途径中的步骤，更优选抑制在麦角甾醇生物合成中涉及的基因的表达。
在本发明方法的优选实施方案中，选择性治疗真菌感染包括抑制多药物转运蛋白的合成，更优选抑制编码多药物转运蛋白的基因的表达，或其部分。
在本发明方法的优选实施方案中，选择性降低真菌细胞对抗真菌剂的抗性包括抑制麦角甾醇生物合成，更优选抑制麦角甾醇生物合成途径中的步骤，更优选抑制在麦角甾醇生物合成中涉及的基因的表达。
在本发明方法的优选实施方案中，选择性降低真菌细胞对抗真菌剂的抗性包括抑制多药物转运蛋白的合成，更优选抑制编码多药物转运蛋白的基因的表达，或其部分。
在本发明方法的优选实施方案中，选择性抑制当细胞与抗真菌剂接触时抗真菌剂-抵抗的真菌细胞的形成包括抑制麦角甾醇生物合成，更优选抑制麦角甾醇生物合成途径中的步骤，更优选抑制在麦角甾醇生物合成中涉及的基因的表达。
在本发明方法的优选实施方案中，选择性抑制当细胞与抗真菌剂接触时抗真菌剂-抵抗的真菌细胞的形成包括抑制多药物转运蛋白的合成，更优选抑制编码多药物转运蛋白的基因的表达，或其部分。
在本发明方法的优选实施方案中，在用抗真菌剂处理真菌细胞期间，在真菌细胞中，选择性抑制麦角甾醇生物合成，更优选抑制麦角甾醇生物合成途径中的步骤，更优选抑制在麦角甾醇生物合成中涉及的基因的表达，或选择性抑制多药物转运蛋白的合成，更优选抑制编码多药物转运蛋白的基因的表达，或其部分，包括使真菌细胞与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂接触。
在本发明方法的优选实施方案中，在麦角甾醇生物合成中涉及的基因选自ERG1和ERG11。
在本发明方法的优选实施方案中，在多药物转运蛋白的合成中涉及的基因选自CDR1和CDR2。
在本发明方法的优选实施方案中，所述真菌细胞在其它有机体中或在有机体上，所述有机体优选哺乳动物，更优选人。
本发明方法的优选实施方案包括向有需要的有机体(优选哺乳动物，更优选人)给药组蛋白脱乙酰酶抑制剂和抗真菌剂或其组合物。
在本发明优选实施方案中，HDAC抑制剂和抗真菌剂一起给药。在本发明另一优选实施方案中，HDAC抑制剂和抗真菌剂分别给药。在本发明的一些优选实施方案中，HDAC抑制剂先于抗真菌剂给药。在本发明的一些优选实施方案中，HDAC抑制剂后于抗真菌剂给药。
本文出现的数据证明了本发明化合物强化抗真菌剂的作用。这些数据导致人们能够合理地预测本发明化合物不仅可以用于强化抗真菌剂的作用，而且可以用作治疗真菌感染的治疗剂，所述真菌感染包括被如念球菌(Candidaspp.)和曲霉(Aspergillus spp.)物种感染。
通过下述实施例将更容易理解本发明，下述实施例是为了说明本发明而不是限制本发明的范围。
实施例1
HDAC抑制剂与抗真菌剂的协同作用
在二甲亚砜(DMSO)中配制HDAC抑制剂(包括已知的HDAC抑制剂LAQ-824、MS275、oxamflatin、SAHA和TSA)和抗真菌剂的储备液(10mg/ml)。然后稀释到培养基中使得DMSO的终浓度为0.5％。
本发明化合物通常不具有抗真菌活性(虽然在本发明的范围内它们可以具有抗真菌活性)且在它们与抗真菌剂协同的浓度下对宿主细胞无毒性。
HDAC抑制剂或抗真菌剂(或二者)的最小抑制剂浓度(MIC80)是与不存在HDAC抑制剂或抗真菌剂的真菌生长相比，降低80％真菌生长的浓度。
通过3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT；Sigma)的还原，在570nm检测吸收度，来测定HDAC抑制剂的哺乳动物细胞毒性。
念球菌(Candida spp.)
在酵母提取物-蛋白胨-葡萄糖培养基(YEPD；1％酵母，2％蛋白胨，2％葡萄糖，pH 6.3)中，生长白色念珠菌(Candida.albicans)(ATCC 90028)、光滑念球菌(C.glabrata)(ATCC 90030)、克柔氏念珠菌(C.krusei)(ATCC14243)、平滑假丝酵母(C.parapsilosis)(ATCC 22019)和热带假丝酵母(C.tropicalis)(ATCC 750)。
对于易感性研究，将念球菌种的过夜培养物均以1∶100稀释到YEPD培养基中，在30℃下生长4小时，在血细胞计数仪中计数，然后稀释到5x103细胞/ml的浓度。在30℃下孵育24小时和48小时后，在96-孔板中通过化合物(0-128ug/ml)和抗真菌剂(0-32ug/ml)的一系列2倍稀释液检测最小抑制浓度(MICs)。通过棋盘法(checkerboard method)测量协同作用，并将其定义为抗真菌剂的MIC的降低，其大于单独用组蛋白脱乙酰酶抑制剂的MIC和单独用抗真菌剂的MIC的降低的加和。在优选实施方案中，这种协同作用导致相对于单独用抗真菌剂，在与组蛋白脱乙酰酶抑制剂的组合中抗真菌剂的MIC降低到其1/4(即降低4倍)。在优选实施方案中，单独用协同浓度的抗真菌剂或单独用协同浓度的组蛋白脱乙酰酶均不具有抗真菌活性。
曲霉(Aspergillus spp.)
于37℃不摇动下，在RPMI 1640培养基(Sigma)中生长烟曲霉(A.fumigatus)(ATCC 1022)。
抗真菌MIC80(≥80％生长抑制)和与抗真菌剂的协同作用通过肉汤微稀释法使用RPMI 1640培养基，以5x103分生孢子/ml(NCCLS方案(protocol)M38-A)的接种物检测。
对于协同作用，将测试化合物(2倍稀释(0.125-128μg/ml))与抗真菌剂(2倍稀释(0.06-64μg/ml))以棋盘形式(checkerboard format)组合，来进行检测。在37℃下48小时后，与单独使用抗真菌剂相比，协同作用优选提供4倍或更大的MIC变化。
检测真菌细胞中的HDAC抑制活性
通过Franzusoff等人(1991)的溶细胞酶方法，制备白色念球菌(C.albicans)和光滑念球菌(C.glabrata)的原生质体，然后与测试化合物(0-30ug/ml)一起孵育2小时。为检测测试化合物的活性，如Ruijtger等人(2004)的方法所述，使用荧光底物Fluor-de-Lys(BioMol)，并在λex 360nm、λem 470nm处检测。
通过在30℃消化来自具有葡聚糖酶G和崩溃酶(InterSpex Inc.)的过夜培养物的细胞4-5小时(Weidner 1998)来制备烟曲霉(A.fumigatus)的原生质体。然后通过将原生质体(1x107/50ul)与测试化合物(0.001-40μg/ml)一起孵育2小时，然后与100μM的HDAC底物(Boc-Lys(Ac)-AMC；Bachem Inc.)一起孵育2小时，胰蛋白酶水解脱乙酰基化的肽产物，并检测荧光(λex 370nm，λem470nm)，从而来检测测试化合物的抑制作用。
在白色念球菌(C.albicans)、光滑念球菌C.glabrata)和烟曲霉(A.fumigatus)中的HDAC活性测试结果在图1和2中显示。
化合物筛选测试
在96-孔平底聚苯乙烯板(VWR，New Jersey，USA)中进行化合物筛选测试，每孔含有下述成分：于1％DMSO中的50ul的测试化合物(终浓度的4倍)、50ul的抗真菌剂(在1％DMSO中，终浓度的4倍)和100ul的104细胞/ml于YEPD培养基中的混悬液(终密度，5x103细胞/ml，在200ul实验体积中)。
实验当天，将含有测试化合物(5mM，在100％DMSO中)的96-孔板从-20℃的冷冻机移出，解冻并以2000 rpm旋转2分钟以在各孔的底部收集溶液。对于每个测试化合物研究下述条件：单独10ug/ml的化合物；单独50ug/ml的化合物；10ug/ml化合物与0.5ug/ml抗真菌剂组合；和50ug/ml化合物与0.5ug/ml抗真菌剂组合。
每板盖有来自Progene(Ultident Scientific，Quebec，Canada)的透气密封器，且将该板置于没有CO2的30℃的孵育器中。孵育24小时后，将每个板从孵育器中移出使达到室温，将细胞使用另外的枪头悬浮于每孔。在TECAN板读数器(North Carolina，USA)中，使用销售商提供的XFluor4程序，在24小时和42小时检测每孔在600nm(A600)处的吸光度。密封各板，并在24小时和42小时读取A600。
协同活性结果证明本发明的化合物与抗真菌剂协同(即它们降低了抗真菌剂的MIC)(表1至12)。除另有说明，所用的协同结果均为在48小时的结果。
表1
在白色念珠菌(Candida albicans)中的酮康唑协同活性结果
Figure G2006800530069D00441
Figure G2006800530069D00461
Figure G2006800530069D00471
Figure G2006800530069D00481
表2
在光滑念珠菌(Candida glabrata)中的酮康唑协同活性结果
Figure G2006800530069D00491
Figure G2006800530069D00501
Figure G2006800530069D00511
表3
在烟曲霉(Aspergillus fumigatus)中的酮康唑协同活性结果
Figure G2006800530069D00531
Figure G2006800530069D00541
表4
在白色念珠菌(Candida albicans)中的氟康唑协同活性结果
Figure G2006800530069D00551
表5
在光滑念珠菌(Candida glabrata)中的氟康唑协同活性结果
Figure G2006800530069D00552
Figure G2006800530069D00561
表6
白色念珠菌(Candida albicans)中的伊曲康唑协同活性结果
Figure G2006800530069D00562
表7
光滑念珠菌(Candida glabrata)中的伊曲康唑协同活性结果
Figure G2006800530069D00572
表8
白色念珠菌(Candida albicans)中的伏立康唑协同活性结果
Figure G2006800530069D00582
Figure G2006800530069D00591
表9
光滑念珠菌(Candida glabrata)中的伏立康唑协同活性结果
表10
在烟曲霉(Aspergillus fumigatus)中的氟康唑协同活性结果
表11
烟曲霉(Aspergillus fumigatus)中的伊曲康唑协同活性结果
Figure G2006800530069D00611
表12
烟曲霉(Aspergillus fumigatus)中的伏立康唑协同活性结果
Figure G2006800530069D00612
抗真菌剂与化合物4的协同作用
化合物4与2ug/mL的丁苯吗啉也有抗光滑念球菌(C.glabrata)的协同作用。
Smith和Edlind(2002，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，46(11)：3532-3539)报导TSA增强了唑对抗热带假丝酵母(C.tropicalis)和平滑假丝酵母(C.parapsilosis)的活性，但指出TSA对于伊曲康唑对抗光滑念球菌(C.glabrata)和克柔氏念珠菌(C.krusei)的活性非常少或没有影响。相反，如表13所示，在几种真菌物种中证明了酮康唑和伊曲康唑与本发明化合物4的协同作用。
表13
Figure G2006800530069D00621
*唑的MIC，＜0.008mg/ml，ND：没有检测
Keto＝酮康唑；itra＝伊曲康唑；vori＝伏立康唑
唑类对于在麦角甾醇生物合成中涉及的基因的转录的协同作用
唑类抑制甾醇生物合成途径中的酶羊毛甾醇脱甲基酶。羊毛甾醇脱甲基酶由基因ERG11编码。已经确定了在白色念球菌(C.albicans)临床隔离群中唑类抵抗的多种机理，包括增加多药物转运蛋白(由CDR1、CDR2和MDR1编码)的表达，羊毛甾醇脱甲基酶中的突变(降低唑结合)，和增加ERG11的表达  (Henry等人2000，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，44(10)：2693-2700)。
基因研究已经证明涉及在甾醇生物合成中涉及的大约20种酶中有许多对于生长是重要的(Smith和Edlind，如上)。然而，靶向于这些酶的甾醇生物合成抑制剂中没有一种是杀真菌剂，除了浓度明显大于它们的MIC外。而且，这些抗真菌剂没有真正的抑制真菌，因为在浓度高于MIC时生长继续以缓慢的速度继续(Smith和Edlind，如上)。因此，真菌细胞具有使它们响应和适应甾醇生物合成抑制的机制是明显的。已经报导了在许多唑-抵抗的白色念球菌(C.albicans)隔离群中甾醇生物合成中涉及的一种或多种基因的构成上调(Smith和Edlind，如上)。Smith和Edlind(如上)报导TSA几乎完全抑制了ERG1和ERG11的氟康唑-或特比萘芬-依赖性上调，以及CDR1的氟康唑-依赖性上调。
图3表示在白色念球菌(C.albicans)中TSA和化合物6与氟康唑对于ERG11表达的协同作用。如图3中所示，在用化合物6和氟康唑处理中，ERG11表达降低。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂增强了唑类的抗真菌后效应和杀真菌效力
抗真菌后效应(PAFE)为移除药物后实现一个log10细胞生长所需要的时间。
将1-2个菌落再悬浮于5ml的YPD中。以200ul的终体积进行10倍系列稀释，最高至107-倍稀释(在96-孔板中)。将细胞在30℃下孵育过夜。在早晨，在600nm读取光密度。将在A600最接近但不超过0.3(早期log-相的细胞)的细胞取出，并进一步进行下述处理：转移20微升到含有YPD的孔中，不含或含有所关注的药物(4-8x MIC的抗真菌剂和/或0.25-0.5x MIC的化合物4)，终体积为200ul(时间0点)，并在30℃下将细胞孵育2小时。然后通过稀释细胞103倍至温的YEPD培养基中来移除药物，然后将细胞进一步在30℃下孵育。在时间0点，稀释细胞之前和之后，以及在预定的时间点进行CFU/ml的计数，以检测PAFE和各药物组合的杀菌效力(图5-10)。
或者，将细胞在30℃下孵育20-24小时。在600nm读取吸光度，并检测化合物4/抗真菌剂的4倍协同作用。计数存在于用抗真菌剂和化合物4(协同作用浓度)孵育孔中的细胞和未经处理的细胞，并计数单独用抗真菌剂或化合物4(协同作用浓度)孵育的细胞，经适当的稀释后，将各条件的等量的细胞置于YEPD琼脂板上。将细胞在30℃下孵育20-24小时，并进行CFU计数以评估每种药物组合的杀菌效力(图11-13)。
Turnidge JD，Gudmundsson S，Vogelman B，Craig WA.，The postantibioticeffect of antifungals against common pathogenic yeasts，J Antimicrob Chemother.1994 Jul；34(1)：83-92。
根据所用的唑和/或组蛋白脱乙酰酶抑制剂的浓度，对于单独使用伏立康唑或化合物4，观察到PAFE≤0.5小时，这与两性霉素B不同(2.8-3.5小时)。化合物4和伏立康唑的组合将PAFE延长至约1小时(图5和6C)。在单独使用0.25 MIC的伊曲康唑时，没有观察到PAFE。伊曲康唑和化合物4的组合将PAFE延长至0.5小时(图7)。在平滑假丝酵母(C.parapsilosis)和热带假丝酵母(C.tropicalis)(数据没有示出)中观察到化合物4对伏立康唑杀菌活性的最小增加(1.1-1.2倍)。
图8-13表示组蛋白脱乙酰酶抑制剂和唑的组合增强了唑类的杀菌作用，在白色念球菌(C.albicans)中高达4倍，在光滑念球菌(C.glabrata)中高达大于6倍，且在克柔氏念珠菌(C.krusei)中超过14倍。
通过HDAC抑制剂降低唑-抵抗频率的发展
在二甲亚砜(DMSO)中配制HDAC抑制剂(10mg/ml)和唑类(氟康唑，25.6mg/ml；伊曲康唑，10mg/ml)的储备液。然后在培养基中稀释使得DMSO的终浓度小于1％。
根据Vermitsky和Edlind方法(2004，AAC，48(10)：3773-3781)，使用含有唑(4x或8x MIC)的YEPG琼脂板，产生光滑念球菌(C.glabrata)(ATCC 90030)突变体，用甘油代替葡萄糖以避免小菌落变异体。然后在30℃下，在YEPD培养基中生长光滑念球菌(C.glabrata)亲株(ATCC 90030)和光滑念球菌(C.glabrata)变异体。
对于易感性研究，将光滑念球菌(C.glabrata)的过夜培养物在YPD培养基中以1∶100稀释，在30℃下生长4小时，在血细胞计数仪中计数，然后稀释至浓度1x104细胞/ml。在30℃下孵育24小时后，在96-孔板中通过HDAC抑制剂和每种唑的一些列2倍稀释液检测MIC。通过棋盘方法检测的协同作用定义为，相对单独使用唑每种唑，与HDAC抑制剂的组合的每种唑的MIC降低至其1/4以下(降低≥4-倍)。
改变的转运(altered transport)使用Rhodamine 123(Rh 123)检测，其为对于多药物转运蛋白的底物已知的荧光探针(λex，485nm；λem，535nm)(Clark等人，1996，AAC，40(2)：419-425)。将对数中期(Mid-log phase)细胞在37℃与10μM的Rh123一起孵育30分钟，用PBS1X移除外部Rh123，并测量细胞相关的荧光。
先用甲醇然后用甲醇/苯(1/1，体积比)进行对数晚期(late-log phase)细胞的脂质提取，并在281nm读取吸光度后，确定麦角甾醇水平(Arthington-Skaggs等人，1999，JCM，37(10)：3332-3337)。为了检测麦角甾醇合成对于唑的敏感性，在脂质提取前将正在生长的细胞暴露于0、2、5、10、20和50ng/ml的唑4.75小时。
分别以3x10-7和5x10-6的频率，在含有4x MIC的相关唑的琼脂板上检测光滑念球菌(C.glabrata)变异体对伊曲康唑和氟康唑的抵抗。对于氟康唑-抵抗变异体，发现MIC80＞256μg/ml，与之相比亲代株为32μg/ml。对于伊曲康唑-抵抗变异体，发现MIC80＞64μg/ml，与之相比亲代株为1μg/ml。
在4x协同作用的MIC80的化合物4和伊曲康唑存在下，以1x10-7的频率检测抵抗的变异体(在2x MIC没有检测到变异体)。在4x协同作用的MIC80浓度的化合物4和氟康唑存在下，以2x10-7的频率检测抵抗的变异体。在唑-抵抗的变异体中的基本的麦角甾醇水平对于亲代株没有改变，表明唑靶点Erg11不可能在变异体中构成过表达。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂增强抗真菌剂对抗唑-抵抗的真菌的活性
进一步检测7个伊曲康唑-和14个氟康唑-抵抗的变异体。被分离的和被检测的7个中的3个伊曲康唑-和14个中的13个氟康唑-抵抗的变异体已经改变了Rh1 23转运，标明此为这些变异体的主要抵抗机制。在体外观察到的这种唑类抵抗机制与对于光滑念球菌(C.glabrata)的临床隔离群报导的机制相似(Sanguinetti等人，2005)。7个中的4个伊曲康唑-抵抗的变异体交叉抵抗氟康唑(MIC80氟康唑8x野生型)。分离的所有氟康唑-抵抗的变异体交叉抵抗伊曲康唑(MIC80伊曲康唑64x野生型)。
对于伊曲康唑-抵抗的变异体，浓度≤4μg/ml的化合物4将伊曲康唑的MIC80从＞64μg/ml降低到≤1μg/ml；与易感的亲代的MIC80相当。对于氟康唑-抵抗的变异体，化合物4将氟康唑的MIC从＞256μg/ml降低至4-32μg/ml；比易感的亲代(从32-64μg/ml降低至4-8μg/ml)稍高。化合物4(≤4μg/ml)与这些唑类协同抵抗被检测的所有唑类-抵抗的变异体。
如表14所示，对于3个代表性的氟康唑-抵抗的变异体(变异号分别为10、12和14)，在浓度≤1或≤2μg/ml的化合物4下，化合物4与氟康唑有协同作用。事实上，在浓度最大为4μg/ml(数据未示出)的化合物4下，化合物4与氟康唑协同抵抗所有氟康唑-抵抗的变异体。在浓度≤4μg/ml的化合物4下，化合物4与伊曲康唑协同抵抗所有氟康唑-抵抗的变异体。
在4个代表性的伊曲康唑-抵抗的变异体(变异号15、19、20和21)中，检测化合物4与氟康唑和伊曲康唑的协同作用(表14)。对于这些代表性变异体，在浓度≤0.5μg/ml的化合物4下，观察到化合物4与伊曲康唑和氟康唑的协同作用。而且，在浓度≤4μg/ml的化合物4下，化合物4与伊曲康唑和氟康唑都协同抵抗所有伊曲康唑-抵抗的变异体。
表14
化合物4与伊曲康唑和氟康唑协同抵抗光滑念球菌(C.glabrata)亲株和代表性的变异体
变异体# 4-倍协同作用的伊曲康唑/化合物4(ug/ml化合物4) 4-倍协同作用的氟康唑/化合物4(ug/ml化合物4)
  光滑念珠菌(C.glabrata)(ATCC 90030) 0.25-0.5 0.25-0.5
  10 ≤4 ≤1
  12 ≤4 ≤1
  14 ≤4 ≤2
  15 ≤0.25 0.5
  19 ≤0.25 0.5
  20 ≤0.25 0.25-0.5
  21 ≤0.5 0.5
在一系列临床分离的念珠菌(Candida)和曲霉(Aspergillus)株，包括唑类-抵抗的菌株中，检测HDAC抑制剂对唑类抗真菌剂活性的增强(Diekema等人，University of Iowa College of Medicine).
根据临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI))M27-A2和M38-A肉汤微稀释法，进行抗真菌剂易感性检测。通过棋盘法进行组合检测(对于念珠菌(Candida)，化合物4与氟康唑(FLU)组合或与伏立康唑(VOR)组合，且对于曲霉(Aspergillus)，化合物4与伊曲康唑(ITR)组合或与VOR组合)。计算分数抑制浓度((fractional inhibitory concentration，FIC)(表示组合的药物的抑制/抗真菌作用是协同、加和或拮抗的相互作用系数)，并将其定义为：协同，＜0.5；加和，＞0.5但＜1；无关＞1但＜4；和拮抗，＞4。记录使唑类的最小抑制浓度(MIC)降低到1/4以下的化合物4的浓度。
检测61个隔离群(Michael Pfaller，Medical Microbiology Section，Pathology Department，University of Iowa)：45个侵入性的(血流)念球菌(Candida spp.)的临床隔离群(包括16个FLU抵抗和9个VOR抵抗的隔离群)，和16个曲霉(Aspergillus spp.)的临床隔离群。化合物4证明与VOR协同抵抗37/45(82％)和与FLU协同抵抗34/45(76％)所检测的念球菌(Candidaspp.)。对于所有14个光滑念球菌(C.glabrata)(9 FLU-R)，在＜0.5μg/mL的化合物4的浓度，记录降低到1/4的唑类MIC。在16个被检测的曲霉(Aspergillusspp.)中，化合物4证明与VOR和ITR协同抵抗11(69％)，和加和抵抗4(25％)。需要1-8μg/mL的化合物4的浓度以实现抵抗曲霉(Aspergillus spp.)的降低到1/4的唑类MIC。在体外没有被检测的隔离群表明化合物4-唑类组合无拮抗作用。
表15和16总结了这些结果。从中可以看出，化合物4表明与唑类协同抵抗大多数念球菌(Candida)和曲霉(Aspergillus spp.)的临床隔离群，包括唑类-抵抗的隔离群。
Figure G2006800530069D00681
Figure G2006800530069D00691
Figure G2006800530069D00701
Figure G2006800530069D00711
Figure G2006800530069D00721
Figure G2006800530069D00731
组蛋白脱乙酰酶抑制剂增强麦角甾醇合成抑制剂和其它作用机理的抗真菌化合物的活性
在白色念球菌(C.albicans)(ATCC 90028)、光滑念球菌(C.glabrata)(ATCC90030)、平滑假丝酵母(C.parapsilosis)(ATCC 22019)或热带假丝酵母(C.tropicalis)(ATCC 750)中，检测化合物4与抗真菌剂，伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B、尼柯霉素、特比萘芬、丁苯吗啉、5-氟胞嘧啶和卡泊芬净的协同作用能力。为了检测协同作用，在上述试剂和化合物4的组合存在下评估细胞生长，上述试剂和化合物4均在肉汤微稀释测试中系列稀释。
化合物4与所用被检测的唑类协同抵抗所有念球菌(Candida)物种。而且，化合物4与特比萘芬和丁苯吗啉有协同作用，这两个抗真菌剂在不包括C-14脱甲基酶(唑类特异性靶标的酶)的步骤中抑制麦角甾醇合成途径。相反，化合物4与两性霉素B、卡泊芬净或5-氟胞嘧啶没有协同作用，这些药物化合物的作用机理不在麦角甾醇合成途径中。与尼柯霉素组合也观察到协同作用，该抗真菌剂的作用机理不在麦角甾醇合成途径中(表17)。
表17
物种   丁苯吗啉MIC(ug/ml)   降低到1/4的化合物4的浓度(ug/ml)   特比萘芬MIC(ug/ml)   降低到1/4的化合物4的浓度(ug/ml)   尼柯霉素MIC(ug/ml)   降低到1/4的化合物4的浓度(ug/ml)
  光滑念球菌(C.glabrata)   6.25   0.78
  白色念球菌(C.albicans)   0.39   0.78
  白色念球菌(C.albicans)   100   1.563
化合物4独有地与麦角甾醇合成抑制剂有协同作用，这说明其作用机理可能影响该途径中一种或多种酶的基因表达。而且，其协同作用谱包括较多的机会性真菌物种，与之相反泛-HDAC抑制剂制毛藓素A，其活性谱仅限于几个念球菌(Candida)物种(Smith和Edlind，如上)。
在其它真菌物种中组蛋白脱乙酰酶抑制剂和唑之间的协同作用
为了检测化合物4和唑类抵抗其它真菌物种的协同作用，实施例1中所述的通过棋盘法检测一系列的临床隔离群(Micheal Rinaldi，University of TexasHealth Science Center)。表18表明化合物4和唑类对于所有而不是2个物种的协同作用。
表18
Figure G2006800530069D00751
得到2-倍协同作用
*在化合物4的1/2MIC出现协同作用
**唑的MIC＜0.06μg/ml-在该单独唑浓度下，其过低而不能进一步测定协同作用。
所有的隔离群都是纯隔离群。确定为“sp.”的隔离群没有超过物种水平-因此，例如3种镰刀菌属(Fusarium sp.)可以为三个单独的物种或相同物种的3个菌株。
体内小鼠念球菌病研究
对于小鼠念球菌病研究的标准方法如下。通过在第-3天注射240mg/kg环磷酰胺，然后在第1和5天注射80mg/kg环磷酰胺，使雌性CD-1小鼠免疫削弱。在Sabouraud琼脂中生长白色念球菌(C.albicans)，将细胞再悬浮于0.9％盐水并在血细胞计数器中计数。将于0.2ml体积中的总共105细胞注射到每只小鼠的外侧尾静脉(第0天)。
每天用酮康唑+/-测试化合物处理小鼠，从感染后的第1天开始，处理7天。每天监测它们的失重和死亡。第8天将小鼠处死，取肾，匀浆并检测负载到每对肾上的真菌(CFU)。图4表示在全身念球菌病的免疫削弱(通过环磷酰胺处理)的小鼠模型中，在2-10mg/kg下，化合物4对酮康唑的作用增强，且证明在感染真菌的宿主中本发明化合物的治疗作用。
虽然本发明的描述与其具体实施方案有关，但应该理解本发明能够进一步改变，且本申请包括大体上根据本发明原理的任何改变、使用或改编，且包括从本发明出发来自本领域公知或公用的内容，且包括可以应用于上述主要特征的内容，且依照所附权利要求书的范围。

Claims (90)

1.组合物，其包含选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐，有效量的抗真菌剂，和可药用载体，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为式(A)化合物，
其中
R为苯基、萘基或吲哚基，其任选被卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基所取代；
x为2至5的整数；
n为0至2的整数；且
Y为H；
条件是当x为4时，n不为2，
其中所述抗真菌剂为尼柯霉素、唑、丁苯吗啉或特比萘芬。
2.权利要求1的组合物，其中R为苯基，其任选被卤素或卤代烷基所取代。
3.权利要求1的组合物，其中x为3。
4.权利要求1的组合物，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自
Figure FSB0000119565440000012
Figure FSB0000119565440000021
及其可药用盐。
5.权利要求1的组合物，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自
Figure FSB0000119565440000022
及其可药用盐。
6.权利要求1的组合物，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为
Figure FSB0000119565440000023
或其可药用盐。
7.权利要求1的组合物，其中所述抗真菌剂抑制麦角甾醇合成途径中的步骤。
8.权利要求1的组合物，其中所述抗真菌剂为唑。
9.权利要求1的组合物，其中所述抗真菌剂选自酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑和雷夫康唑。
10.权利要求1的组合物，其中所述抗真菌剂为丁苯吗啉或特比萘芬。
11.选择性敏化有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐在制备用于选择性敏化真菌细胞对抗真菌剂的药物中的用途，其中所述选择性敏化有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐与抗真菌有效量的抗真菌剂协同作用，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为式(A)化合物，
Figure FSB0000119565440000031
式(A)中
R为苯基、萘基或吲哚基，其任选被卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基所取代；
x为2至5的整数；
n为0至2的整数；且
Y为H；
条件是当x为4时，n不为2，
其中所述抗真菌剂为尼柯霉素、唑、丁苯吗啉或特比萘芬；
其中所述“敏化真菌细胞对抗真菌剂”包括抑制麦角甾醇生物合成，或抑制多药物转运蛋白的合成。
12.权利要求11的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自
Figure FSB0000119565440000032
Figure FSB0000119565440000041
及其可药用盐。
13.权利要求11的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为
Figure FSB0000119565440000042
或其可药用盐。
14.权利要求11的用途，其中所述抗真菌剂为唑。
15.权利要求11的用途，其中所述抗真菌剂选自酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑和雷夫康唑。
16.权利要求11的用途，其中所述抗真菌剂为丁苯吗啉或特比萘芬。
17.权利要求11的用途，其中抑制麦角甾醇生物合成包括抑制ERG1或ERG11。
18.权利要求11的用途，其中所述抑制多药物转运蛋白的合成包括抑制选自CDR1和CDR2的基因的合成。
19.权利要求11的用途，其中所述真菌细胞在人中。
20.权利要求19的用途，包括向人给药组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐，和抗真菌剂或其组合物。
21.有效量的抗真菌剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐，或权利要求1的组合物在制备用于选择性增强抗真菌剂抵抗真菌细胞的活性的药物中的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为式(A)化合物，
Figure FSB0000119565440000043
式(A)中
R为苯基、萘基或吲哚基，其任选被卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基所取代；
x为2至5的整数；
n为0至2的整数；且
Y为H；
条件是当x为4时，n不为2，
其中所述抗真菌剂为尼柯霉素、唑、丁苯吗啉或特比萘芬。
22.权利要求21的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自
Figure FSB0000119565440000051
及其可药用盐。
23.权利要求21的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为
Figure FSB0000119565440000052
或其可药用盐。
24.权利要求21的用途，其中所述抗真菌剂为唑。
25.权利要求21的用途，其中所述抗真菌剂选自酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑和雷夫康唑。
26.权利要求21的用途，其中所述抗真菌剂为丁苯吗啉或特比萘芬。
27.权利要求21的用途，其中增强抗真菌剂的活性包括抑制麦角甾醇生物合成。
28.权利要求27的用途，其中抑制麦角甾醇生物合成包括抑制选自ERG1和ERG11的基因。
29.权利要求21的用途，其中增强抗真菌剂的活性包括抑制多药物转运蛋白的合成。
30.权利要求29的用途，其中抑制多药物转运蛋白的合成包括抑制选自CDR1和CDR2的基因。
31.权利要求21的用途，其中所述真菌细胞在人中。
32.权利要求31的用途，包括向人给药抗真菌剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐，或其组合物。
33.有效量的抗真菌剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐，或权利要求1的组合物在制备用于选择性抑制真菌生长的药物中的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为式(A)化合物，
Figure FSB0000119565440000061
式(A)中
R为苯基、萘基或吲哚基，其任选被卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基所取代；
x为2至5的整数；
n为0至2的整数；且
Y为H；
条件是当x为4时，n不为2，
其中所述抗真菌剂为尼柯霉素、唑、丁苯吗啉或特比萘芬。
34.权利要求33的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自
Figure FSB0000119565440000062
Figure FSB0000119565440000071
及其可药用盐。
35.权利要求33的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为
Figure FSB0000119565440000072
或其可药用盐。
36.权利要求33的用途，其中所述抗真菌剂为唑。
37.权利要求33的用途，其中所述抗真菌剂选自酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑和雷夫康唑。
38.权利要求33的用途，其中所述抗真菌剂为丁苯吗啉或特比萘芬。
39.权利要求33的用途，其中抑制真菌生长包括抑制麦角甾醇生物合成。
40.权利要求39的用途，其中抑制麦角甾醇生物合成包括抑制选自ERG1和ERG11的基因。
41.权利要求33的用途，其中抑制真菌生长包括抑制多药物转运蛋白的合成。
42.权利要求41的用途，其中抑制多药物转运蛋白的合成包括抑制选自CDR1和CDR2的基因。
43.权利要求33的用途，其中所述真菌在人中。
44.权利要求43的用途，包括向人给药抗真菌剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐，或其组合物。
45.有效量的抗真菌剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐，或权利要求1的组合物在制备用于选择性治疗被至少一种传染性真菌单位感染的有机体中的真菌感染的药物中的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为式(A)化合物，
Figure FSB0000119565440000081
式(A)中
R为苯基、萘基或吲哚基，其任选被卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基所取代；
x为2至5的整数；
n为0至2的整数；且
Y为H；
条件是当x为4时，n不为2，
其中所述抗真菌剂为尼柯霉素、唑、丁苯吗啉或特比萘芬。
46.权利要求45的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自
Figure FSB0000119565440000082
及其可药用盐。
47.权利要求45的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为
Figure FSB0000119565440000091
或其可药用盐。
48.权利要求45的用途，其中所述抗真菌剂为唑。
49.权利要求45的用途，其中所述抗真菌剂选自酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑和雷夫康唑。
50.权利要求45的用途，其中所述抗真菌剂为丁苯吗啉或特比萘芬。
51.权利要求45的用途，其中抑制真菌生长包括抑制麦角甾醇生物合成。
52.权利要求51的用途，其中抑制麦角甾醇生物合成包括抑制选自ERG1和ERG11的基因。
53.权利要求45的用途，其中抑制真菌生长包括抑制多药物转运蛋白的合成。
54.权利要求53的用途，其中抑制多药物转运蛋白的合成包括抑制选自CDR1和CDR2的基因。
55.权利要求45的用途，其中所述有机体为人。
56.有效量的抗真菌剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐，或权利要求1的组合物在制备用于选择性降低真菌细胞对抗真菌剂的抗药性的药物中的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为式(A)化合物，
Figure FSB0000119565440000092
式(A)中
R为苯基、萘基或吲哚基，其任选被卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基所取代；
x为2至5的整数；
n为0至2的整数；且
Y为H；
条件是当x为4时，n不为2，
其中所述抗真菌剂为尼柯霉素、唑、丁苯吗啉或特比萘芬。
57.权利要求56的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自
Figure FSB0000119565440000101
及其可药用盐。
58.权利要求56的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为
或其可药用盐。
59.权利要求56的用途，其中所述抗真菌剂为唑。
60.权利要求56的用途，其中所述抗真菌剂选自酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑和雷夫康唑。
61.权利要求56的用途，其中所述抗真菌剂为丁苯吗啉或特比萘芬。
62.权利要求56的用途，其中降低真菌细胞对唑类抗真菌剂的抗性包括抑制麦角甾醇生物合成。
63.权利要求62的用途，其中抑制麦角甾醇生物合成包括抑制选自ERG1和ERG11的基因。
64.权利要求56的用途，其中降低真菌细胞对抗真菌剂的抗性包括抑制多药物转运蛋白的合成。
65.权利要求64的用途，其中抑制多药物转运蛋白的合成包括抑制选自CDR1和CDR2的基因。
66.权利要求56的用途，其中所述真菌细胞在人中。
67.权利要求66的用途，包括向人给药抗真菌剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐，或其组合物。
68.有效量的抗真菌剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐，或权利要求1的组合物在制备用于选择性降低真菌细胞中基因的抗真菌剂-依赖性上调的药物中的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为式(A)化合物，
Figure FSB0000119565440000111
式(A)中
R为苯基、萘基或吲哚基，其任选被卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基所取代；
x为2至5的整数；
n为0至2的整数；且
Y为H；
条件是当x为4时，n不为2，
其中所述抗真菌剂为尼柯霉素、唑、丁苯吗啉或特比萘芬。
69.权利要求68的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自
Figure FSB0000119565440000112
Figure FSB0000119565440000121
及其可药用盐。
70.权利要求68的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为
或其可药用盐。
71.权利要求68的用途，其中所述抗真菌剂为唑。
72.权利要求68的用途，其中所述抗真菌剂选自酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑和雷夫康唑。
73.权利要求68的用途，其中所述抗真菌剂为丁苯吗啉或特比萘芬。
74.权利要求68的用途，其中所述基因为选自在麦角甾醇生物合成中涉及的基因和编码多药物转运蛋白的基因。
75.权利要求74的用途，其中所述基因为ERG1或ERG11。
76.权利要求74的用途，其中所述基因为CDR1或CDR2。
77.权利要求68的用途，其中所述真菌细胞在人中。
78.权利要求77的用途，包括向人给药抗真菌剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐，或其组合物。
79.有效量的抗真菌剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐，或权利要求1的组合物在制备用于选择性抑制当真菌细胞与抗真菌剂接触时抗真菌剂抵抗的真菌细胞的形成的药物中的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为式(A)化合物，
Figure FSB0000119565440000123
式(A)中
R为苯基、萘基或吲哚基，其任选被卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基所取代；
x为2至5的整数；
n为0至2的整数；且
Y为H；
条件是当x为4时，n不为2，
其中所述抗真菌剂为尼柯霉素、唑、丁苯吗啉或特比萘芬。
80.选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于选择性抑制涉及在用抗真菌剂处理真菌细胞期间，真菌细胞中在麦角甾醇生物合成中涉及的基因或编码多药物转运蛋白基因的表达，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为式(A)化合物，
Figure FSB0000119565440000131
式(A)中
R为苯基、萘基或吲哚基，其任选被卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基所取代；
x为2至5的整数；
n为0至2的整数；且
Y为H；
条件是当x为4时，n不为2，
其中所述抗真菌剂为尼柯霉素、唑、丁苯吗啉或特比萘芬。
81.权利要求80的用途，其中所述在麦角甾醇生物合成中涉及的基因为ERG1或ERG11。
82.权利要求80的用途，其中所述编码多药物转运蛋白的基因为CDR1或CDR2。
83.有效量的抗真菌剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐，或其组合物在制备用于选择性促进抗真菌剂对真菌细胞的杀菌作用的药物中的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为式(A)化合物，
Figure FSB0000119565440000132
式(A)中
R为苯基、萘基或吲哚基，其任选被卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基所取代；
x为2至5的整数；
n为0至2的整数；且
Y为H；
条件是当x为4时，n不为2，
其中所述抗真菌剂为尼柯霉素、唑、丁苯吗啉或特比萘芬。
84.有效量的抗真菌剂与选择性且协同量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂或其可药用盐，或其组合物在制备用于选择性增加抗真菌剂对真菌细胞的抗生素后效应的药物中的用途，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂为式(A)化合物，
Figure FSB0000119565440000141
式(A)中
R为苯基、萘基或吲哚基，其任选被卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)卤代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基所取代；
x为2至5的整数；
n为0至2的整数；且
Y为H；
条件是当x为4时，n不为2，
其中所述抗真菌剂为尼柯霉素、唑、丁苯吗啉或特比萘芬。
85.权利要求11-32和56-84中任一项的用途，其中所述真菌细胞为念珠菌属真菌细胞、曲霉属真菌细胞、镰孢属真菌细胞、拟青霉属真菌细胞、根霉属真菌细胞、球孢子菌属真菌细胞、丝孢酵母属真菌细胞或毛霉属真菌细胞。
86.权利要求33-44中任一项的用途，其中所述真菌生长为念珠菌属真菌生长、曲霉属真菌生长、镰孢属真菌生长、拟青霉属真菌生长、根霉属真菌生长、球孢子菌属真菌生长、丝孢酵母属真菌生长或毛霉属真菌生长。
87.权利要求35-55中任一项的用途，其中所述真菌感染为念珠菌属真菌感染、曲霉属真菌感染、镰孢属真菌感染、拟青霉属真菌感染、根霉属真菌感染、球孢子菌属真菌感染、丝孢酵母属真菌感染或毛霉属真菌感染。
88.权利要求11-32和56-84中任一项的用途，其中所述真菌细胞为选自下列真菌的真菌细胞：白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔氏念珠菌、平滑假丝酵母、热带假丝酵母、烟曲霉、葡萄牙假丝酵母、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、淡紫色拟青霉、无根根霉菌或粗球孢子菌。
89.权利要求33-44中任一项的用途，其中真菌生长为选自下列真菌的真菌生长：白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔氏念珠菌、平滑假丝酵母、热带假丝酵母、烟曲霉、葡萄牙假丝酵母、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、淡紫色拟青霉、无根根霉菌或粗球孢子菌。
90.权利要求45-55中任一项的用途，其中真菌感染为由选自下列真菌造成的真菌感染：白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔氏念珠菌、平滑假丝酵母、热带假丝酵母、烟曲霉、葡萄牙假丝酵母、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、淡紫色拟青霉、无根根霉菌或粗球孢子菌。
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