JP2006514051A - 慢性心不全の治療 - Google Patents
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Abstract
慢性心不全（ＣＨＦ）を有する患者に対してキサンチンオキシダーゼ阻害剤を投与して心筋が利用可能な高エネルギーリン酸濃度を高めることによるＣＨＦの治療方法を提供する。前記治療の結果、心臓の収縮性が改善される。
Description
本発明は慢性心不全（ＣＨＦ）に関し、より具体的にはＣＨＦ患者における高エネルギーリン酸欠乏を予防することによる心収縮性の改善に関する。
慢性心不全（ＣＨＦ）は米国において人口の約２．０％（４８０万人）が罹患している一般的な病状である。人間の寿命が延びたために発病率及び罹患率が高くなっている主要な心血管疾患である。この疾患により年に１１００万回以上医療機関にかかり、６５才以上の高齢者では年に３５０万人以上が入院している。最近死亡率が改善されているにもかかわらず、ＣＨＦは依然として心血管の健康管理費用支出の多くを占めている。
ＣＨＦは各種疾患により引き起こされ得る複雑な臨床症状である。例えば、ＣＨＦの１つの一般的原因は虚血であり、虚血により通常動脈の閉塞により心臓の特定部分への血流が低下または減少する。動脈の閉塞がなければ、心臓の当該部分に血液が運ばれる。血栓溶解、血管形成及びバイパス手術は心臓の病的部分への血流を戻し、虚血に対する有効な治療となる。しかしながら、前記治療が遅れると、虚血発作を受けた心組織の部分は失われたり、死んだりする恐れがある。このように失われたり死んだ組織を梗塞と呼ぶ。最終的に、虚血及び生じた心組織の梗塞または他の原因のいずれかに関連しているかにせよＣＨＦは心臓の血液を押し出す能力が低下する。ＣＨＦで弱くなった心臓を持つ患者では激しい活動に耐える能力が低下し、平均余命が短くなる。
ＣＨＦ患者を助ける治療、特に前記患者の心臓をより効率的にポンピングするのを助ける治療を見つけるべく努力がなされてきた。その努力の多くはカルシウム増感剤を見つけることに尽くされてきた。カルシウムは心筋細胞中のトロポニンと称される特定タンパク質に結合し、心筋を収縮させ、血液を押し出す一連の事象をトリガーする。米国特許第６，１９１，１３６号明細書はインビトロ研究でキサンチンオキシダーゼ阻害剤治療に関連してカルシウム感受性が上昇することを報告しているが、他のカルシウム増感剤を用いた多くの臨床研究は死亡率を増加させる傾向にあるので失敗に終わった（例えば、Ｂ．Ｍ．Ｍａｓｓｉｅ，「１５年の心不全トライアル：我々は何を学んだのか？(15 years of heart-failure trials: what have we learned?)」，Ｌａｎｃｅｔ，３５２（別冊１）：ＳＩ２９−３３（１９９８）参照）。
低いカルシウム感受性は心筋収縮機能不全を引き起こす１つの要因であり得るが、心筋を傷つけるように共同して作用する要因は他にも多くあるようである。例えば、ＣＨＦ患者では、心臓の構造及び機能に悪影響を及ぼすように作用し得るノルエピネフリン、アンギオテンシンＩＩ、アルドステロン、エンドセリン及びバソプレシンの循環または組織レベルは高い。例えば、Ｇ．Ｓ．Ｆｒａｎｃｉｓら，「鬱血性心不全における神経体液軸(The neurohumoral axis in congestive heart failure)」，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１０１（３）：３７０−７（１９８４）を参照されたい。これらの神経ホルモン因子はナトリウム貯留及び末梢血管収縮を引き起こすことにより心室に対する血行力学的ストレスを増加させるだけでなく、心臓に対して直接的な毒性影響を示すこともあり得る。例えば、Ｄ．Ｌ．Ｍａｎｎら，「成体哺乳動物心筋細胞の生物学に対するアドレナリン作動性効果(Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cadriocyte)」，Ｃｉｒｉｃｕｌａｔｉｏｎ，８５（２）：７９０−８０４（１９９２）を参照されたい。ＣＨＦ患者では、心細胞及び血管系の生存度及び機能を損なう恐れがある炎症性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα））の循環及び組織レベルも高い。例えば、Ｒ．Ｓｈａｒｍａ，「慢性心不全における炎症性メディエーターの役割：サイトカイン、酸化窒素及びエンドセリン−１(The role of inflammatory mediators in chronic heart failure: cytokines, nitric oxide and endothelin-1)」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７２（２）：１７５−８６（２０００）を参照されたい。ＣＨＦ患者では酸化ストレスが全身で高くなっていると言う証拠もある。虚血性及び非虚血性拡張型心筋症の患者では脂質過酸化マーカーである血漿マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）が高く、ＭＤＡは症状の重篤度及び慢性に直接相関し、心機能及び活動能力に逆相関しているようである。Ｍ．Ｍ．Ｇｉｖｅｒｔｚ及びＷ．Ｓ．Ｃｏｌｕｃｃｉ，「心不全治療に対する新しいターゲット：エンドセリン、炎症性サイトカイン及び酸化ストレス(New targets for heart-failuere therapy: endothelin, inflammatory cytokines and oxidative stress)」，Ｌａｎｃｅｔ，３５２（別冊１）：ＳＩ３４−８（１９９８）を参照されたい。酸素由来のフリーラジカルは主に興奮収縮連関及び筋フィラメントのＣａ２＋に対する応答性を低下させることにより心筋収縮機能不全を直接引き起こすことが判明している。例えば、Ｒ．Ｈａｑｕｅ，Ｈ．Ｋａｎ及びＭ．Ｓ．Ｆｉｎｋｅｌ，「心筋Ｅ−Ｃ連関に対するサイトカイン及び酸化窒素の影響(Effects of cytokines and nitric oxide on myocardial E-C coupling)」，Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ，９３（別冊１）：８６−９４（１９９８）を参照されたい。フリーラジカルは、酸化窒素を捕捉し、最も強力な細胞毒性フリーラジカルの１つであるペルオキシナイトレートを形成することによりＣＨＦ患者における（酸化窒素が媒介する）不全血管内皮依存弛緩に寄与し得る。Ｉ．Ｙ．Ｈａｄｄａｄら，「酸化窒素及びスーパーオキシドの同時生成が表面活性タンパク質Ａを損傷する(Concurrent generation of nitric oxide and superoxide damages surfactant protein A)」，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６７（３ Ｐｔ１）：Ｌ２４９−９（１９９４）を参照されたい。更に、酸素フリーラジカルが過剰に生成すると細胞免疫活性化が増強され得、炎症性サイトカイン生成も酸化ストレスを刺激し得る。従って、酸化ストレス及びサイトカインはＣＨＦの進行に相乗的に寄与し得る。Ｒ．Ｓｈａｒｍａらを参照されたい。別の原因は心筋エネルギー代謝の変化、例えばクレアチニンホスフェート及びＡＴＰの形態でのエネルギー保存の減少であり得る。例えば、Ａ．Ｍ．Ｖｏｇｔ及びＷ．Ｋｕｂｌｅｒ，「心不全：収縮不全に寄与するエネルギー欠乏があるか？(Heart failure: is there an energy deficit contributing to contractile dysfunction?)」，Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ，９３（１）：１−１０（１９９８）を参照されたい。動物実験及び臨床所見の両方で、衰えた心筋ではエネルギーの欠乏があり、エネルギー代謝は心筋収縮機能不全及び心不全の臨床重篤度に相関することが示されている。Ｓ．Ｎｅｕｂａｕｅｒら，「拡張型心筋症及び冠動脈疾患における３１Ｐ磁気共鳴スペクトル分析法 心不全における変化した心臓高エネルギーリン酸代謝(31P magnetic resonance spectroscopy in dilated cardiomyopathy and coronary artery disease. Altered cardiac high-energy phosphate metabolism in heart failure)」，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８６（６）：１８１０−８（１９９２）を参照されたい。
高尿酸血症と心血管疾患の関係は長い間認められているが、高尿酸血症が全体の心血管死亡率及び罹患率の独立危険因子であるかどうかについては論争中である。例えば、Ｊ．Ｆａｎｇ及びＭ．Ｈ．Ａｌｄｅｒｍａｎ，「血清尿酸及び心血管死亡率 ＮＨＡＮＥＳ １ 疫学的追跡研究１９７１−１９９２(Serum uric acid and cardiovarcular mortality the NHANES 1 epidemiologic follow-up study, 1971-1992)」，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｓｕｒｖｅｙ．Ｊａｍａ，２８３（１８）：２４０４−１０（２０００）を参照されたい。ＣＨＦに関して、高尿酸血症とＣＨＦの関係を研究するように設計した多くの臨床研究レポートで、高い血清尿酸（ＵＡ）レベルは病気の予後の有意義で強力なマーカーであることが示されていた。例えば、Ｔ．Ｙａｍａｄａら，「血清尿酸レベルは慢性心不全患者の心血管死亡率の独立予兆である(Serum uric acid level is an independent predictor of cardiovascular mortality in patients with chronic heart failure)」，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．，３２（１１）：Ａ１０６（２０００）を参照されたい。高い血清ＵＡレベルはＣＨＦに関連していた。しかしながら、高血清ＵＡが単に付随現象であるかまたは実際ＣＨＦの発現及び進行の原因となるかは不明である。
現在の治療方法は、心不全の進行を遅らすための神経ホルモンアンタゴニスト（例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、β−アドレナリン作動性受容体ブロッカー）を体液貯留の治療のための利尿剤と併用することに集中している（Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，８３（２Ａ）：１Ａ−３８Ａ（１９９９））。これらの薬物による長期間治療は臨床状態を改善し、重大な心臓の現象のリスクを低下させ得る。しかしながら、多くの場合、すぐに症状の改善を生じない。
薬物治療には多くの改善の余地がある。現在認可されているＣＨＦ治療はいずれも長期間の有効性（病気の進行の抑制または防止）及び短時間での症状の軽減（正の変力作用による心拍出量の増加）を与えない。また、患者で見られる高い炎症性サイトカイン、酸化ストレン及びエネルギー欠乏を標的とするＣＨＦ治療は認可されていない（Ｌａｎｃｅｔ，３５２（別冊１）：ＳＩ３４−８（１９９８））。
よって、ＣＨＦ患者における低収縮性の複合メカニズムを治療して、死のリスク及び費用のかかる入院の必要性を低下させるべく症状を軽減し、生活の質を向上させ、死亡率の有意な上昇を避け、病気進行の可能性を抑える必要がある。
本発明では、ＣＨＦ患者の心筋中の高エネルギーリン酸分子濃度を増加させることによる前記患者の心収縮性の向上方法、ＣＨＦ患者の心筋中の高エネルギーリン酸濃度の上昇方法及びＣＨＦの治療方法を提供する。これらの方法はＣＨＦ患者または治療を要する患者に対して治療有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物を投与することを含む。
細胞中で起こる生化学的反応はしばしばエネルギーを要する。細胞が用いるエネルギーの主要ソースはアデニントリホスフェート（ＡＴＰ）である。心筋細胞の場合、ＡＴＰおよびホスホクレアチン（Ｐｃｒ）（ＡＴＰを消費することにより合成される）が収縮を維持するためのエネルギーの主要ソースである。ＣＨＦを患っている患者ではこれらの「高エネルギーリン酸分子」の濃度が低下しており、よってエネルギーの不足のために前記患者の心臓の収縮能力は弱くなる。本明細書中で“キサンチンオキシダーゼ阻害剤”といういろいろな名前で呼ばれているキサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物はＣＨＦを患っている患者におけるＡＴＰ保存に寄与していることが知見された。ＣＨＦを患っている患者にキサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物を投与すると、前記患者の心筋中のＡＴＰ濃度がキサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物の非存在下で該心筋が有するであろう濃度以上に上昇する。よって、ＣＨＦを患っている患者にキサンチンオキシダーゼ阻害剤を与えると、心筋の細胞中のＡＴＰ濃度（及び、よってＰＣｒ濃度）が上昇し、これにより心臓の収縮性が向上する。
上記したように、ＣＨＦを患っている患者中にキサンチンオキシダーゼ及びその活性の産物の存在及び活性が上昇する。完全に理解されておらず、理論に束縛するつもりはないが、キサンチンオキシダーゼ阻害剤はキサンチンオキシダーゼの活性により生ずるＡＴＰの不可逆分解を防止することによりＡＴＰ濃度を高めると考えられている。その結果、より多くのＡＴＰ、よってより多くのＰＣｒが心筋をより効率的に収縮させ得るために利用可能である。
具体的には、ＡＴＰ分解の代謝経路は以下の通りである：
ＡＴＰ←→ＡＤＰ←→ＡＭＰ←→アデノシン←→イノシン←→ヒポキサンチン→
キサンチン→尿酸
上記した経路から分かるように、ＡＴＰはヒポキサンチンがキサンチンに変換される点まで各種代謝物に可逆的に分解される。一旦この反応が生ずると、キサンチンまたはその下流分解産物の尿酸をＡＴＰに戻す“サルベージ”経路はない。ヒポキサンチンのキサンチンへの変換に関与する酵素はキサンチンオキシダーゼである。よって、キサンチンオキシダーゼを阻害するとヒポキサンチンの分解が防止され、サルベージ経路を介してＡＴＰに逆変換され得るであろう。上記に言及したように、ＣＨＦ患者中の尿酸の濃度が高まると、該患者におけるキサンチンオキシダーゼの活性が示される。よって、キサンチンオキシダーゼを阻害するとＡＴＰがヒポキサンチンから生成され得、心筋ではより効果的に収縮させ得るように追加のエネルギーが生ずるであろう。従って、ＣＨＦ患者に対してキサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物を投与すると、例えば心筋を収縮するために使用されるエネルギーを細胞に与える分子に逆変換され得ない副生成物にＡＴＰが分解されるのを防止することにより心筋中のＡＴＰ濃度が高められる。
ＡＴＰ←→ＡＤＰ←→ＡＭＰ←→アデノシン←→イノシン←→ヒポキサンチン→
キサンチン→尿酸
上記した経路から分かるように、ＡＴＰはヒポキサンチンがキサンチンに変換される点まで各種代謝物に可逆的に分解される。一旦この反応が生ずると、キサンチンまたはその下流分解産物の尿酸をＡＴＰに戻す“サルベージ”経路はない。ヒポキサンチンのキサンチンへの変換に関与する酵素はキサンチンオキシダーゼである。よって、キサンチンオキシダーゼを阻害するとヒポキサンチンの分解が防止され、サルベージ経路を介してＡＴＰに逆変換され得るであろう。上記に言及したように、ＣＨＦ患者中の尿酸の濃度が高まると、該患者におけるキサンチンオキシダーゼの活性が示される。よって、キサンチンオキシダーゼを阻害するとＡＴＰがヒポキサンチンから生成され得、心筋ではより効果的に収縮させ得るように追加のエネルギーが生ずるであろう。従って、ＣＨＦ患者に対してキサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物を投与すると、例えば心筋を収縮するために使用されるエネルギーを細胞に与える分子に逆変換され得ない副生成物にＡＴＰが分解されるのを防止することにより心筋中のＡＴＰ濃度が高められる。
本発明に従って使用され得るキサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物にはキサンチンオキシダーゼの活性を低下させる能力を有する医薬的に許容され得る化合物が含まれる。本明細書中、「医薬的に許容され得る」には適切な医学的判断の範囲で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生ずることなくヒト及び下級動物の組織と接触させて使用するのに適しており且つ適当な損益比で釣り合う部分または化合物が含まれる。オキシプリノール及びアロプリノールが医薬的に許容され得るキサンチン阻害剤化合物の公知例である。また、米国特許第２，８６８，８０３号明細書、同第３，４７４，０９８号明細書、同第３，６２４，２０５号明細書、同第３，８９０，３１３号明細書、同第３，８９２，７３８号明細書、同第３，８９２，８５８号明細書、同第３，９０７，７９９号明細書、同第３，９２０，６５２号明細書、同第４，０２１，５５６号明細書、同第４，０２４，２５３号明細書、同第４，０５８，６１４号明細書、同第４，１７９，５１２号明細書、同第４，２４１，０６４号明細書、同第４，２８１，００５号明細書、同第４，３６４，０９４号明細書、同第４，４９５，１９５号明細書、同第５，２１２，２０１号明細書、同第５，２７２，１５１号明細書及び同第５，６７４，８８７号明細書に記載されているキサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物も適当である。前記化合物の合成方法も上記特許文献に記載されている。当業界で公知のように、他の好適なキサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物は、候補化合物がヒポキサンチンのキサンチンまたは尿酸への変換を抑制するかどうかを調べるアッセイにおいてキサンチンオキシダーゼ及びキサンチンを用いて見つけることができる。
式（Ｉ）：
Ａｒは未置換または置換フリル基、または式（ＩＩ）：
で表される基であり、
Ｘは水素原子、Ｃ１−１４アルキル基、カルボキシ基、Ｃ１−５アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル（モノまたはジ置換）アミノカルボニル基、またはＣＯＯＲ９（ここで、Ｒ９はＣ１−４アルキル基である）であり、
Ｙは水素原子、Ｃ１−４アルキル基、カルボキシ基、Ｃ１−５アルコキシカルボニル基、カルバモイル基またはＣ１−４アルキル（モノまたはジ置換）アミノカルボニル基を表し、
ただしＲ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１個の基がハロゲン原子、アルコキシ基、アルキルアミノ基またはニトロ基を表すとき、他の２個の基のうちの少なくとも１個は水素原子以外の基を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１個の基がハロゲン原子で別の基が水素原子のとき、残りの基はハロゲン原子、アルコキシ基、アルキルアミノ基またはアシルアミノ基以外の基であり、
ただしＲ１、Ｒ２またはＲ３の１個がＯＲ４のとき、残りの基の１個は水素を表すことができず、他の基はＯＲ４を表すかまたは残りの２個の基がいずれも同時にＯＲ４を表すことができず、Ｒ１〜Ｒ３のすべてがハロゲンを表さず、
ただしＸ及びＹの両方が同時にカルボキシ基、Ｃ１−５アルコキシカルボニル基、カルバモイル基またはＣ１−４アルキル（モノまたはジ置換）アミノカルボニル基を表さない］
を有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物が特に好ましい。前記化合物及びその合成方法は米国特許第５，６１４，５２０号明細書に記載されている。
本発明に従って使用される化合物は無機酸または有機酸から誘導される医薬的に許容され得る塩の形態で提供され得る。医薬的に許容され得る塩は当業界で公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．ＢｅｒｇｅらはＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１以降（１９７７）に医薬的に許容され得る塩について詳記している。前記塩は化合物の最終単離及び精製中にその場でまたは別途に遊離塩基部分を適当な有機酸と反応させることにより製造され得る。代表的な酸付加塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオネート）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は適当な物質、例えば低級アルキルハライド（例：塩化メチル，エチル，プロピル及びブチル、臭化メチル，エチル，プロピル及びブチル、及びヨウ化メチル，エチル，プロピル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例：硫酸ジメチル，ジエチル，ジブチル及びジアミル）、長鎖ハライド（例：塩化デシル，ラウリル，ミリスチル及びステアリル、臭化デシル，ラウリル，ミリスチル及びステアリル、及びヨウ化デシル，ラウリル，ミリスチル及びステアリル）、アリールアルキルハライド（例：臭化ベンジル及び臭化フェネチル）等を用いて４級化され得る。こうして、水または油に溶解乃至分散し得る生成物が得られる。医薬的に許容され得る酸付加塩を形成するために使用可能な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸やリン酸のような無機酸及びシュウ酸、マレイン酸、コハク酸やクエン酸のような有機酸が含まれる。
塩基付加塩は、化合物の最終単離及び精製中にカルボン酸含有部分を適当な塩基（例えば、医薬的に許容され得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）、アンモニア、または有機の第１級、第２級または第３級アミンと反応させることによりその場で製造され得る。医薬的に許容され得る塩にはアルカリ金属またはアルカリ土類金属をベースとするカチオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩等）及び非毒性の第４級アンモニア及びアミンカチオン（特に、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及びエチルアンモニウムが含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。塩基付加塩を形成するために有用な他の代表的有機アミンにはエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等が含まれる。
キサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物またはその塩は、主に所望するデリバリールートに応じて選択される各種方法で処方され得る。例えば、経口投与用固体剤形にはカプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。固体剤形では、キサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物は少なくとも１つの不活性医薬的に許容され得る賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム）及び／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア）、ｃ）希釈剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉、タピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第４級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリン及びベントナイトクレー）、ｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、その混合物と混合され得る。
類似のタイプの固体組成物もラクトースや乳糖のような賦形剤、高分子量ポリエチレングリコール等を用いて軟−または硬−ゼラチンカプセル中の充填物としても使用され得る。
錠剤、カプセル剤、ピル剤及び顆粒剤の固体剤形は腸溶コーティングのようなコーティングやシェラック及び製薬業界で公知の他のコーティングを用いて製造され得る。これらの固体剤形は場合により乳白剤を含んでいてもよく、活性成分のみまたは活性成分を優先的に腸管の特定部分に場合によっては徐放的に放出するような組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例にはポリマー物質及びワックスが含まれる。
経口投与用液体剤形には医薬的に許容され得る乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物に加えて当業界で慣用されている不活性希釈剤、例えば水または他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及び大豆油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル及びその混合物を含み得る。
前記組成物は、冠内ステント（細ワイヤメッシュからなる管状デバイス）を介してまたは生物分解性ポリマーを用いて標的部位での局所デリバリー用カテーテルを通してデリバリーされ得る。
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容され得る滅菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、及び滅菌の注射溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。適当な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、植物油（例えば、オリーブ油）、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）及びその適当な混合物が含まれる。
前記組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような助剤をも含み得る。各種の抗細菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等）により微生物の作用を確実に防ぐことができる。等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウム等）を配合することが望ましいことがある。注射剤の吸収は吸収を遅らす物質（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）を用いることにより延長することができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント）及びその混合物等を含み得る。
適当な流動度は、例えばコーティング材料（例えば、レシチン）を用いて、分散液の場合には所要粒度を維持することにより、界面活性剤を用いることにより維持され得る。
薬物の効果を延長させるために皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らすことが望ましいときもある。これは、水溶解度の低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を用いることにより達成され得る。薬物の吸収速度は溶解度に依存し、この溶解度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口的に投与した薬物の吸収は薬物を油ビヒクル中に溶解乃至懸濁することにより遅延される。注射用デポ剤は、薬物のマイクロカプセルマトリックスを生物分解性ポリマー（例えば、ポリアクチド−ポリグリコリド）中で形成することにより製造される。薬物の放出速度は薬物／ポリマー比及び使用する特定のポリマーの種類に応じてコントロールされ得る。他の生物分解性ポリマーの例にはポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。注射用デポ剤は薬物を身体組織と適合性のリポソーム及びマイクロエマルジョン中に捕捉することによっても製造される。
注射用組成物は使用前に、例えば細菌保持フィルターを介して濾過するかまたは滅菌水または他の滅菌注射媒体中に溶解乃至分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を配合することにより滅菌され得る。
本発明の化合物を局所投与するための剤形には散剤、スプレー剤、軟膏剤及び吸入剤が含まれる。活性成分を滅菌条件で医薬的に許容され得る担体、所要により必要とされる保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合する。眼組成物、眼軟膏、散剤及び液剤も本発明の範囲に包含されると解される。
本発明に従って使用される組成物は通常１つ以上のキサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物を治療有効量含むと理解されたい。本明細書中、「治療有効量」は、問題の疾患を内科治療に適合し得る適当な損益比で治療するのに必要な、例えば組成物、キサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物または処方物の十分な量を意味する。他の医薬品と同様に、本発明の医薬組成物の１日総量は担当医によりしっかりした医学的判断の範囲内で決定される。特定患者に対する具体的な治療有効量は、治療対象の疾患及び前記疾患の重篤度；使用する特定化合物の活性；使用する特定組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事；使用する特定化合物の投与時間、投与ルート及び排泄率；治療期間；使用する特定化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；及び医学界の当業者に公知の他の要因を含めた諸要因に依存する。例えば、まず所望治療効果を得るのに必要な量よりも少ない量の化合物を投与した後、所望効果が得られるまで用量を漸増させることも当業者の範囲内である。
本発明の組成物は、各患者の臨床状態、投与の部位及び方法、投与スケジュール及び医者に公知の他の要因を考慮してしっかりした医学的プラクティスに従って投与される。
本発明の治療有効量は当業界で公知の諸要因により容易に決定され得る。患者に対して１回または複数回に分けて投与される化合物の医薬的に有効な１日用量は約０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２５〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重である。最も典型的な１日用量は２５〜４００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５０〜３００ｍｇ／ｋｇ体重である。
通常、本発明の方法は、心筋中の高エネルギーリン酸濃度を上昇させてキサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物の非存在下のときに比して心収縮性を向上させるかまたは心臓をより効率的に収縮し得るようにＣＨＦ患者に対して治療有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物を投与することを含む。よって、心筋が利用可能な高エネルギーリン酸の濃度を上昇させることにより心収縮性を向上させるＣＨＦの治療方法が提供される。
好ましくは、ＣＨＦ患者は虚血、虚血−再灌流損傷または心原性ショックの他の原因のような心臓発作の生存者である。よって、本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤はＣＨＦ患者に対して直ちに、または例えば心原性ショックを起こす事象から数時間、数日、数週間または数ヶ月後に投与され得る。短時間の治療方式が考えられるが、ＣＨＦ患者の心臓の収縮能力は慢性的に低下しているので上記した効果を得るように比較的定期的に長期間にわたりキサンチンオキシダーゼ阻害剤を投与することも意図される。よって、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は心原性ショック後１日〜数日、数週間または数ヶ月のような短期間の間定期的に投与しても、或いは上記した有利な効果を得るためにキサンチンオキシダーゼ阻害剤を１年以上にわたり投与してもよい。
本発明は、たとえ特定理論または提案の作用メカニズムが将来間違っていると証明されたとしても本発明は無効にもされないし限定もされないと理解されるべきである。
本発明を好ましいまたは例示実施態様に関連して説明してきたが、これらの実施態様は本発明を網羅または限定するものと解されない。むしろ、本発明は請求の範囲で規定する本発明の趣旨及び範囲に含まれるすべての改変、修飾及び均等物を包含すると意図される。
Claims (4)
- ＣＨＦ患者に治療有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物を投与することを含む、前記患者の心筋中の高エネルギーリン酸濃度を高めることによる前記患者の心収縮性の改善方法。
- ＣＨＦ患者に対してキサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物を投与することを含む前記患者の心筋中の高エネルギーリン酸濃度の増加方法。
- ＣＨＦ患者に対して治療有効量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物を投与することを含むＣＨＦの治療方法。
- キサンチンオキシダーゼ阻害剤化合物が式（Ｉ）：
Ａｒは未置換または置換フリル基、または式（ＩＩ）：
で表される基であり、
Ｘは水素原子、Ｃ１−１４アルキル基、カルボキシ基、Ｃ１−５アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル（モノまたはジ置換）アミノカルボニル基、またはＣＯＯＲ９（ここで、Ｒ９はＣ１−４アルキル基である）であり、
Ｙは水素原子、Ｃ１−４アルキル基、カルボキシ基、Ｃ１−５アルコキシカルボニル基、カルバモイル基またはＣ１−４アルキル（モノまたはジ置換）アミノカルボニル基を表し、
ただしＲ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１個の基がハロゲン原子、アルコキシ基、アルキルアミノ基またはニトロ基を表すとき、他の２個の基のうちの少なくとも１個は水素原子以外の基を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１個の基がハロゲン原子で別の基が水素原子のとき、残りの基はハロゲン原子、アルコキシ基、アルキルアミノ基またはアシルアミノ基以外の基であり、
ただしＲ１、Ｒ２またはＲ３の１個がＯＲ４のとき、残りの基の１個は水素を表すことができず、他の基はＯＲ４を表すかまたは残りの２個の基がいずれも同時にＯＲ４を表すことができず、Ｒ１〜Ｒ３のすべてがハロゲンを表さず、
ただしＸ及びＹの両方が同時にカルボキシ基、Ｃ１−５アルコキシカルボニル基、カルバモイル基またはＣ１−４アルキル（モノまたはジ置換）アミノカルボニル基を表さない］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩である請求の範囲第１項に記載の方法。
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