MX2009007680A - Metodos para prevenir o reducir el numero de expansiones graduales de gota utilizando inhibidores de oxidoreductasa de xantina y agentes anti-inflamatorios. - Google Patents

Abstract

La presente invención describe métodos para prevenir las expansiones graduales de gota en un sujeto en necesidad del mismo al administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto que inhibe la oxidoreductasa de xantina o una sal del mismo, y al menos un fármaco anti-inflamatorio sin esteroides durante un periodo de seis meses una base regular.

Description

MÉTODOS PARA PREVENIR O REDUCIR EL NÚMERO DE EXPANSIONES GRADUALES DE GOTA UTILIZANDO INHIBIDORES DE OXIDOREDUCTASA DE XANTINA Y AGENTES ANTI-INFLAMATORIQS Información Relacionada con la Solicitud Esta solicitud reclama prioridad de la Solicitud Norteamericana 60/881,794, presentada el 19 de Enero del 2007, cuyos contenidos son incorporados a la presente invención como referencia.

Campo de la Invención La presente invención describe métodos para tratar sujetos, con el objeto de prevenir expansiones graduales de gota o reducir el número de expansiones graduales de gota por un período de al menos 6 meses en un sujeto afligido por condiciones tales como hiperuricemia, gota, artritis gotosa aguda, enfermedad de articulación gotosoa crónica, gota tofacea, nefropatía de ácido úrico y/o nefrolitiasis. Más específicamente, la presente invención involucra el administrar a un sujeto en necesidad de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de inhibición de oxidoreductasa de xantina o una sal del mismo, y al menos un agente anti-inflamatorio durante un período de al menos 6 meses .

Antecedentes de la Invención La gota o artritis gotosa es uno de las tipos de artritis más conocidos. La gota fue identificada primeramente por los egipcios en 2460 AC, y posteriormente fue reconocida por Hipócrates en el 5to siglo AC, que se refirió a ella como una "enfermedad en la que no se puede caminar". Posteriormente, la gota fue conocida como "La enfermedad de los Reyes", debido a su asociación con la comida de los ricos y el consumo de alcohol .

Hoy en día, la gota es reconocida como una enfermedad caracterizada por hiperuricemia y episodios recurrentes de inflamación aguda de las articulaciones que resultan de una deposición intra-articular de urato como una sal de monosodio en fluidas de tejidos sobresaturados. De hecho, se estima que la gota afecta cerca de 5 millones de estadounidenses- dos veces el número de aquellos afectado por artritis reumatoide. Mientras que es estimado que la incidencia total de la gota entre los hombres y mujeres de menor de que 1% (Pal, B., y asociados., Clin. Rheumatol., 19:21-25 (2000), Terkeltaub, R.A., N.Engl. J. Med., 349 ( 17 ): 1647- 1655 (2003)), los hombres blancos llevan consigo la mayor consigna de esta enferrndad con un 8.6% de incidencia acumulativa. (Roubenoff, R. , y asociados., JAMA, 266:3003-3007 (1991)). De forma adicional al género, la genética también juega un papel principal en el riesgo de la gota. Específicamente, la incidencia familiar de gota de los Estados Unidos varía de 6 a 18%. (Porter, r., Bull Hist Med., 68:1-28 (1994)). Entre los parientes hiperuricémicos de los pacientes con gota, la incidencia de gota promedia 20% (Smyth, C.J., Metabolismo, 6:218-229 (1957)).

Una amplia variedad de teorías existen para explanar la prevalencia de aumenta de la gota. Esto incluye la ola en aumento de obesidad (un estimado de 60% de los estadounidenses tienen sobrepeso), la población que está envejeciendo, la incidencia en crecimiento del síndrome metabólico y sus componentes (por ejemplo, hipertensión, hiperlipidemias, tolerancia a la glucosa dispar), un número aumentado de individuos con una enfermedad renal terminal, y un es mayor de medicaciones que disminuyen la excreción de ácido úrico (por ejemplo diuréticos y aspirina con poca dosis) (Bieber, J.D., Arthritis Rheum., 50(8):2400-2414 (2004), St-Onge, M.P., am. J. clin. Nutr., 78:1068-1073 (2003), Wallace, K.L., J. Rheumatol., 31 (8): 1582-1587 (2004), Caspi, d., Arthritis Rheum., 43(1 ):103-108 (2000), Hajjar, I., JAMA, 200:199-206 (2003)). Entre la gente mayor (por ejemplo, aquellos con más de 65 años), un aumento dramático en la prevalencia de gota ha sido reportado recientemente, quizá como un resultado de hiperuricemia sostenida así como otros factores inherentes al envejecimiento (por ejemplo, mayor incidencia de hipertensión, uso de medicamentos que disminuyen la excreción de ácido úrico, etc) (Walla, K.L., J. Rheumatol., 31 (8): 1582-1587 (2004)).

Los cambios en los patrones dietéticos también sido citados como factores que impactan la incidencia de la gota. Los datos epidemiológicos recientes indican que el aumenta en la prevalencia de gota se encuentra relacionado con un consumo mayor de carne, mariscos y alcohol siendo la cerveza la que muestra el mayor riesgo que el licor o el vino (Choi, H.K., y asociados., Lancet, 363(9417): 1277-1281 (2004); Choi, H.K., N. Engl. J. Med., 350(11 ): 1093-1103 (2004)).

Tal y como fue mencionado de forma breve anteriormente, la gota es caracterizada por la deposición sintomática de cristales de urato en los tejidos de las articulaciones como resultado de una sobresaturación de urato de fluidos extracelulares, una aberración bioquímica reflejada por la hiperuricemia (los niveles del suero de urato exceden 6.8 mg/dL.). Inicialmente, sin embargo, los pacientes que sufren de hiperuricemia asintomática , quiere decir que estos pacientes tienen niveles de urato de sodio elevados en su sangre durante un período de tiempo anterior a que tuvieran su primer ataque de gota. Un ataque de gota agudo de manifestado por una artritis altamente inflamatoria que es comúnmente acompañada por un hinchazón intenso, irritación y calor que rodea una articulación provocado por el movimiento de cristales de urato de monosodio en o fuera de las células. De forma adicional, escalofríos, un grado bajo de fiebre y un conteo de glóbulos blancos puede ocurrir, imitando una infección. Estos ataques agudos de gota también son referidos como "expansiones graduales de gota". Después de un ataque inicial, un paciente puede pasar por un período de meses o años sin ataques o entre ataques. Después de años con ataques de gota, los pacientes pueden desarrollar una artritis crónica que resulta en destrucción de hueso y cartílago y deformidad. El depósito de cristales de urato que se encuentran dentro y que rodean la unión, por lo tanto provocan un proceso inflamatorio destructivo crónico.

Las restauración a largo plazo del los niveles de suero de urato de <6.0 mg/dL, comúnmente requiere del uso de un agente anti-hiperuricémico. Una terapia que disminuye el urato es recomendada para sujetos que sufren de gota y una o más de las siguientes condiciones: artritis gotosa aguda, enfermedad de unión gotosa crónica, gota tofacea, nefropatía de ácido úrico y/o nefrolitiasis (piedras en los ríñones). Sin embargo, los sujetos que son tratados con agentes antí-hiperuricémicos pueden también experimentar uno o más ataques de gota agudos o expansiones graduales de gota después del inicio del tratamiento con agente anti-hiperuricémicos. Durante un ataque de gota agudo o una expansión gradual de gota; los sujetos normalmente reciben una terapia adicional, tal como uno o más agentes anti-inflamatorios tales como colchicina o un fármaco sin esferoides anti-inflamatorio ("NSAID"). Mientras que muchos agentes anti- inflamatorios son conocidos por ser útiles para tratar ataques de gota agudos o expansiones graduales, existe una necesidad en la técnica para prevenir estos ataques agudos o expansiones graduales, así como un número reducido de ataques de gota o expansiones graduales que un sujeto experimenta durante el tratamiento para restaurar los niveles de suero de urato normales del sujeto.

Breve Descripción de la Invención En una modalidad, la presente invención describe un método para prevenir una o más expansiones graduales de gota en un sujeto, el método comprende el paso de administrar al sujeto en una base regular y durante un periodo de tiempo del amenos seis meses, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente antiinflamatorio.

En otra modalidad, la presente invención describe un método para prevenir una o más expansiones graduales en un sujeto, el método comprende el paso de administrar al sujeto en una base regular y durante un periodo de al menos seis meses, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente anti-inflamatorio y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicho segundo compuesto comprende la siguiente fórmula: donde Ri y R2 son cada uno independientemente un hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo COOH, un grupo alquilo C1-10 no sustituido o sustituido, un alcoxi C-? .-? ? no sustituido o sustituido, un hidroxialcoxi no sustituido o sustituido, un grupo fenilsulfinilo o un grupo ciano (-CN); donde R3 y R4 son cada uno independientemente un hidrógeno o un A, B, C ó D tal y como fue mostrado a continuación: A B C D donde T conecta a, B, C ó D al anillo aromático mostrado anteriormente en Ri, R2, R3 ó R4. donde R5 y R6 son cada uno independientemente un hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo COOH, un grupo alquilo C1-10 no sustituido o sustituido, un alcoxi Ci-10 no sustituido o sustituido, un hidroxialcoxi no sustituido o sustituido, COO-Glucoronida o COO-Sulfato; donde R7 y R8 son cada uno independientemente un hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo COOH, un grupo alquilo C -10 no sustituido o sustituido, un alcoxi C1.10 no sustituido o sustituido, un hidroxialcoxi no sustituido o sustituido, COO.Glucoronida o COO-Sulfato; donde Rg es un grupo piridilo no sustituido o un grupo piridilo sustituido; y donde R10 es un hidrógeno o un grupo alquilo menor, un grupo alquilo menor sustituido con un grupo pivaloiloxi en cada caso, R10 une a uno de los átomos de nitrógeno en el anillo de triazole 1,2,4- mostrado anteriormente.

Aún en otra modalidad, la presente invención describe un método para prevenir uno o más expansiones graduales de gota en un sujeto, el método comprende el paso de administrar al sujeto en una base diaria y durante un periodo de al menos seis meses una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente anti-inflamatorio y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicho segundo compuesto contiene la siguiente fórmula: donde R y R12 son cada uno independientemente un hidrógeno, un grupo alquilo menor sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido, o Rn y R12 pueden juntos formar un anillo de carbono de 4 a 8 miembros junto con el átomo de carbono al cual están adheridos; donde R 3 es un hidrógeno o un grupo alquilo menor sustituido o no sustituido; donde Ri4 es uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de un hidrógeno, un halógeno, un grupo nitro, un alquilo menor sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido, --OR 6 y -S02NRi7R 7', donde R-,6 es un hidrógeno, un alquilo menor sustituido o no sustituido, un alquilo menor sustituido con fenilo, un carboximetil o éster del mismo, un hidroxietilo o éter del mismo, un alilo; R17 y Ri7> son cada uno independientemente un hidrógeno o un alquilo menor sustituido o no sustituido; donde Ri5 es un hidrógeno o un grupo de formación de éster farmacéuticamente activo; donde A es una radical de hidrocarbonos derecho o ramificado que tiene de uno a cinco átomos de carbono; donde B es un halógeno, un oxígeno o un etileneditio; donde Y es un oxígeno, un azufre, un nitrógeno o un nitrógeno sustituido; donde Z es un oxígeno, un nitrógeno o un nitróg-eno sustituido; y la línea punteada se refiere a, ya sea un enlace simple, un doble enlace o dos enlaces dobles.

Un sujeto que es tratado consecuentemente con los métodos de la presente invención puede tener una o más de las siguientes condiciones: hiperuricemia, gota, artritis gotosa aguda, enfermedad de articulación gotosa crónica, gota tofacea, nefropatía de ácido úrico o nefrolitiasis.

El agente anti-inflamatorio utilizado en los métodos descritos anteriormente pueden ser colchicina o uno o más fármacos sin esteroides anti-inflamatorios ("NSAIDs"). Los NSAIDs utilizados para tratar sujetados de forma consecuente con los métodos de la presente invención, pueden ser seleccionados del grupo que consiste de: acetaminof eno , amoxiprin, benorilato, salicilato de magnesio de colina, difunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato de salicilo, diclofenaco, aceclofenac, acemetacin, bromfenac, etodolac, ketorolac, nabumetona, sulindac, tolmetin, ibuprofeno, carprofen, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, loxprofen, naproxen, ácido tiaprofénico, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido tolfenámico, fenilbutazona, azapropazona, metamizola, oxifenbutazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, nimesulida, licofelona, indometacina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

De forma adicional, los métodos de la presente invención puede comprende de forma adicional el administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de bomba de protón ("PPI"). El PPI puede ser lansoprazole, ilaprazole, omeprazole, tenatoprazole, rabeprazole, esomeprazole, pantoprazole, pariprazole, leminoprazole o nepaprazole o una base libre, un ácido libre, una sal, un hidrato, un éster, una amida, un enantiómero, un isómero, un tautómero, un polimorfo, un pro-fármaco o cualquier derivado del mismo.

Las expansiones graduales de gota en un sujeto que está siendo tratado de forma consecuente con los métodos de la presente invención pueden ser prevenidas durante un período de tiempo de al menos seis meses, siete meses, ocho meses, nueve meses, diez meses, once meses, doce meses, trece meses, catorce meses, quince meses, dieciséis meses, diecisiete meses, dieciocho meses, diecinueve meses, veinte meses, veintiún meses, veintidós meses veintitrés meses y veinticuatro meses.

Aún en otra modalidad, la presente invención describe un equipo farmacéutico. El equipo farmacéutico de la presente invención comprende como ingredientes activos una cantidad terapéuticamente efectiva de: (1) al menos un inhibidor de oxidoreducatasa de xantina; y (2) al menos un agente antiinflamatorio. De forma opcional, el equipo también puede contener de forma adicional una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de bomba de protón ("PPI"). En el equipo de la presente invención, al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina y al menos un agente antiinflamatorio puede ser proporcionado como formas de administración de dosis separadas, independientes (tales como, pero no se limitan a, al menos dos (2) formas de administración de dosis). De forma alternativa, al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina y al menos un agente antiinflamatorio pueden ser combinados en una forma de administración de dosis simple y unificada. Aún en otra alternativa, al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina, al menos un agente anti-inf lamatorio y al menos un PPI puede ser proporcionado de forma separada, formas de administración de dosis independiente (tales como, pero no se limitan a, al menos tres (3) formas de administración de dosis). Aún en otra alternativa, al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina, al menos un agente anti-inf lamatorio y al menos un PPI puede ser combinado en una forma de administración de dosis simple y unificada. Aún en otra alternativa adicional, al menos un inhibidor de oxidoreductasa y al menos un PPI puede ser combinado en una forma de administración de dosis separada e independiente, y al menos un agente anti-inflamatorio puede ser proporcionado como una forma de administración de dosis separada e independiente. Aún en otra alternativa, al menos un agente anti-inflamatorio y al menos un PPI puede ser combinado en una forma de administración de dosis simple, unificada, y al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina puede ser proporcionado como una forma de administración de dosis separada e independiente.

Al menos un agente anti-inflamatorio utilizado en el equipo mencionado anteriormente puede ser colchicina o uno o más fármacos sin esferoides anti-inflamatorios ("NSAIDs"). El NSAID utilizado en el equipo de la presente invención puede ser seleccionado del grupo que consiste de: acetaminofeno, amoxiprin, benorilato, salicilato de magnesio de colina, difunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato de salicilo, diclofenaco, aceclofenac, acemetacin, bromfenac, etodolac, ketorolac, nabumetona, sulindac, tolmetin, ibuprofeno, carprofen, fenbufen, fenoprofen, f I u rbi prof en , ketoprofen, loxprofen, naproxen, ácido tiaprofénico, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido tolfenámico, fenilbutazona, azapropazona, metamizola, oxifenbutazona , piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, nimesulida, licofelona, indometacina, un inhibidor COX-2 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. El PPI que puede ser utilizado en el equipo de la presente invención puede ser lansoprazole, ilaprazole, omeprazole, tenatoprazole, rabeprazole, esomeprazole, pantoprazole, pariprazole, leminoprazole o nepaprazole o una base libre, un ácido libre, una sal, un hidrato, un éster una amida, un enantiómero, un isómero, un tautómero, un polimorfo, un pro-fármaco o cualquier derivado del mismo.

Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 proporciona un esquema detallado del estudio descrito en el Ejemplo 1 , Descripción Detallada de la Invención Definiciones Los términos "administrar", "son administrados", "administrado" o "administración" se refieren a cualquier forma de proporcionar un fármaco (tales como un inhibidor de oxidoreductasa de xantina, un agente anti-inf lamatorio, un PPI o cualquier combinación de los mismos) a un sujeto o paciente. Las rutas de administración pueden ser logradas a través de medios conocidos por aquellos expertos en la técnica. Dichos medios incluyen, pero no se limitan a, oral, bucal, subcutánea, intramuscular, mediante inhalación y sus similares.

Tal y como fue utilizado en la presente invención, el término "alopurinol" se refiere a 3,5,7,8-tetrabiciclo[4.3.0]nona-3,5,9-trien-2-uno.

Tal y como fue utilizado en la presente invención, el término "agente(s) anti-inflamatorio(s)" se refiere a colchicina, uno o más fármacos sin esteroides anti-inflamaforios ("NSAIDs") o combinaciones de los mismos.

Tal y como fue utilizado en la presente invención, el término "farmacéuticamente aceptable" incluye porciones o compuestos que son, dentro del alcance del juicio médico del sónico, adecuados para su uso en contacto con tejidos de humanos y animales inferiores sin tener que experimentar toxicidad, irritación, respuesta alérgica y sus similares, y que son administrados en proporción con una proporción de beneficio/riesgo aceptable.

Tal y como fue utilizado en la presente invención, el término "sujeto" se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, incluyendo un humano o no humano. Los términos paciente y sujeto pueden ser utilizados en la presente invención de forma intercambiable.

Los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad profilácticamente efectiva" de uno o más fármacos (particularmente, al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina o una sal del mismo, al menos un agente antiinflamatorio, al menos un inhibidor de bomba de protón o cualquiera de las combinaciones de los mismos) se refiere a una cantidad suficiente pero no tóxica de uno o más fármacos, para proporcionar el efecto deseado de prevención de expansiones graduales de gota o reducir el número de expansiones graduales de gota en un sujeto, por al menos seis (6) meses. En otras palabras, esos términos quieren decir una cantidad suficiente de, por ejemplo, una o más composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto que inhibe la oxidoreductasa de xantina, al menos un agente antiinflamatorio y opcionalmente, al menos un PPI, necesario para prevenir las expansiones graduales de gota o reducir el número de expansiones graduales de gota en un sujeta a una proporción de beneficio/riesgo razonable, que puede ser aplicable en cualquier tratamiento médico. Al igual que con otros farmacéuticos, deberá de ser entendido que la administración de dosis diaria total de una o más composiciones farmacéuticas de la presente invención será decidida por un paciente que atiende al médico, dentro del alcance del juicio médico del sonido. El nivel de dosis específico terapéuticamente efectivo o profilácticamente efectivo para cualquier paciente en particular dependerá en una variedad de factores que incluye, un trastorno siendo tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada, la edad, cuerpo, peso, salud en general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración y el ritmo de excreción del compuesto específico utilizado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o accidental con el compuesto específico empleado; y otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica médica. Por ejemplo, se encuentra dentro de la técnica el iniciar dosis del fármaco a niveles menores que los requeridos para alcanzar el efecto terapéutico deseado, y para aumentar de forma gradual la administración de dosis hasta que el efecto deseado es alcanzado.

Consecuentemente, la cantidad de fármaco que es "efectiva" o "profiláctica" variará de sujeto a sujeto, dependiendo en la edad y condición general del individuo, el fármaco o fármacos particulares y sus similares. Además, no siempre es posible el especificar una "cantidad terapéuticamente efectiva" o una "cantidad profilácticamente efectiva". Sin embargo, una "cantidad terapéuticamente efectiva" apropiada o una "cantidad profilácticamente efectiva" en cualquier caso individual puede ser determinada por un experto en la técnica.

Tal y como fue utilizado en la presente invención, el término "inhibidor de bomba de protón" o "PPI", los cuales son utilizados de forma intercambiable en la presente invención, se refieren a cualquier agente activo de ácido inestable que posee una actividad farmacológica como un inhibidor de H+/K + -ATPase. Un PPI puede, si es deseado presentarse en la forma de una base libre, un ácido libre, sal, éster, hidrato, anhídrato, amida, enantiómero, isómero, tautómero, pro-fármaco, polimorfo, derivados o sus similares, con tal de que la base libre, sal, éster, hidrato, amida, enantiómero, isómero, tautómero, pro-fármaco o cualquier otro derivado farmacológicamente adecuado es terapéuticamente efectivo o experimenta una conversión dentro o fuera del cuerpo a una forma terapéuticamente activa. Ejemplos de PPIs que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, lanzoprazole, ilaprazole, omeprazole, tenatoprazole, rabeprazole, esomeprazole, pantoprazole, pariprazole, leminoprazole o nepaprazole o una base libre, un ácido libre, una sal, un hidrato, un éster, una amida, un enantiómero, un isómero, un tautómero, un polimorofo, un pro-fármaco o un derivado de los mismos.

Los inhibidores de bomba de protón así como sus sales, hidratos, ésteres, amidas, enantiómeros, isómeros, tautómeros, polimorfos, pro-fármacos y derivados pueden ser preparados utilizando procedimiento estándares conocidos por aquellos expertos en la técnica de la química orgánica sintética. Ver, por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure; (Química Orgánica Avanzada: Reacciones, Mecanismos y Estructura) 4ta edición (Nueva York: wiley-l nterscience, 1992); Leonard y asociados., Advanced Practical Organic Chemistry (Química Orgánica Avanzada Práctica); (1992); Howarth y asociados., Core Organic Chemistry (Química Orgánica de Núcleo) (1998); y Weisermel y asociados., Industrial Organic Chemistry (2002).

Las "sales farmacéuticamente aceptables" o "sales", de un inhibidor de bomba de protón incluyen la sal de un inhibidor de bomba de protón preparada de ácidos fórmicos, acéticos, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maléico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicíclico, p-hidrobenzóico, fenilacético, mandélico, embónico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroetanosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algínico, B-hidroxibutirico, galactárico y galacturónico.

Las sales de adición de ácido de los inhibidores de bomba de protón pueden ser preparadas a partir de formas de base libre que utilizan una reacción que involucre una metodología convencional de la base libre con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados para preparar sales de adición de ácido incluyen tanto ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido masónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicíclico y sus similares, así como ácido inorgánicos, por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y sus similares.

Una sal de adición de ácido puede ser reconvertida a una base libre mediante su tratamiento con una base adecuada. Por lo tanto, también contemplados en la presente invención se encuentran las sales de adición de ácido de los inhibidores de bomba de protón que son una sal de hálido, y que pueden ser preparados utilizando ácido hidroclórico o hidrobrómico. De forma adicional, las sales básicas pueden ser sales de metal alkali, por ejemplo, sal de sodio.

Las formas de sal de los inhibidores de la bomba de protón incluyen, pero no se limitan a, una forma de sal de sodio tal como esomeprazole de sodio, omeprazole de sodio, rabeprazole de sodio, pantoprazole de sodio; o una forma de sal de magnesio tal como esomeprazole de magnesio o omeprazole de magnesio, descrita en el No. De Patente Norteamericana No. 5,900,424; una forma de sal de calcio; o una forma de sal de potasio tal como la sal de potasio de esomeprazole descrita en el No. De Patente Norteamericana 6,511,996. Otras sales de esomeprazole son descritas en los Nos. De Patente Norteamericana 4,738,974 y 6,369,085. Las formas de sal de pantoprazole y lanzoprazole son descritas en los Nos. De Patente Norteamericana 4,758,579 y 4,628,098, respectivamente.

La preparación de los ésteres de los inhibidores de la bomba de protón que hacen funcionar a los grupos hidroxilo y/o carboxilo que pueden encontrarse presentes dentro de la estructura molecular del fármaco. De forma alternativa, los ésteres son derivados de acilo sustituidos de grupos de alcohol libres, por ejemplo, porciones derivadas de ácido carboxílicos de la fórmula RCOORL donde es un grupo alquil menor. Los ásteres pueden ser reconvertidos a ácidos libres, si es deseado, al utilizar procedimientos convencionales tales como hidrogenó lisis o hidrólisis.

Las "amidas" o los inhibidores de la bomba de protón pueden ser preparados al utilizar técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica o descritos en la literatura pertinente al tema. Por ejemplo, las amidas pueden ser preparadas a partir de esteres, que utilizan reactivos de amina adecuados o que pueden ser preparados a partir de un anhídrido o un ácido clorhídrico con un grupo amina, tal como amoníaco o una amina de alquilo menor.

"Tautómeros" de imidazoles de arilo bicíclicos sustituidos incluyen, por ejemplo, tautómeros de omeprazole tales como aquellos descritos en los Nos de Patente Norteamericana 6,262,085; 6,262,086; 6,268,385; 6,312,723; 6,316,020; 6,326,384; 6,369,087 y 6,444,689.

Un ejemplo de un "isómero" de una imidazole de arilo bicíclico sustituido es el isómero de omeprazole que incluye, pero no se limita a los isómeros descritos en: Oishi y asociados., Acta Cryst. (1989) C45, 1921-1923; No de Patente Norteamericana 6,150,380; No de Publicación de Patente Norteamericana 02/0156284 y No de Publicación PCT WO 02/085889.

Ejemplos de "polimorfos" de inhibidores de una bomba de protón incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en el No de Publicación PCT WO 92/08716 y Nos de Patente Norteamericana 4,045,563; 4,182,766; 4,508,905; 4,628,098; 4,636,499; 4,689,333; 4,758,579; 4,783,974; 4,786,505; 4,808,596; 4,853,230; 5,026,560; 5,013,743; 5,035,899; 5,045,321; 5,045,552; 5,093,132; 5,093,342; 5,433,959; 5,464,632; 5,536,735; 5,576,025; 5,599,794; 5,692,305; 5,639,478; 5,690,960; 5,703,110; 5,705,517; 5,714,504; 5,731 ,006; 5,879,708; 5,900,424; 5,948,773; 5,997,903; 6,017,560; 6,123,962; 6,147,103; 6,150,380; 6,166,213; 6,191,148; 5,187,340; 6,268,385; 6,262,086; 6,262,085; 6,296,875; 6,316,020; 6,328,994; 6,326,384; 6,369,085 6,369,087; 6,380,234; 6,428,810; 6,444,689 y 6,462,0577.

Tal y como fue utilizado en la presente ¡ invención, e término "fármaco sin esteroides anti-inflamatorio" o "NSAID", los cuales son utilizados de forma intercambiable en la presente invención, se refieren a agentes más activos los cuales cuando son administrados a un sujeto que exhibe un efecto analgésico, un efecto antipirético, un efecto anti-inflamatorio o cualquier combinación de los efectos mencionados anteriormente. Los NSAIDs preferidos para su uso en los métodos de la presente invención son: acetaminofen , amoxiprin, benorilato, salicilato de magnesio de colina, difunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato de salicilo, diclofenaco, aceclofenac, acemetacin, bromfenac, etodolac, ketorolac, nabumetona, sulindac, tolmetin, ibuprofeno, carprofen, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, loxprofen, naproxen, ácido tiaprofénico, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido tolfenámico, fenilbutazona, azapropazona, metamizola, oxifenbutazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, nimesulida, licofelona, i nd ometaci na, un inhibidor COX-2 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a una reducción en la severidad y/o frecuencia de síntomas, eliminación de síntomas y/o causa subyacente, prevención en la ocurrencia de síntomas y/o su causa subyacente y el mejoramiento o remedio del daño. Adicionalmente, por ejemplo, "tratar" a un paciente involucra la prevención de un trastorno particular o un evento fisiológico adverso en individuos susceptibles, así como el tratamiento de un individuo clínicamente sintomático al inhibir o causar la regresión de un trastorno o enfermedad.

Tal y como fue utilizado en la presente invención, el término "inhibidor de oxido reductasa de xantina" se refiere a cualquier compuesto que (1 ) es un inhibidor de oxidoreductasa de xantina tal como, pero que no se limita a, oxidasa de xantina; y (2) químicamente no contiene un anillo de purina dentro de su estructura (por ejemplo, "no es purina"). La frase "inhibidor de oxidoreductasa de xantina" tal y como fue definida en la presente invención también incluye metabolitos, polimorfos, solvatos y pro-fármacos de dichos compuestos, incluyendo metabolitos, polimorfos, solvatos y pro-fármacos de los compuestos ejemplares descritos en la Fórmula I y Fórmula II a continuación. Los ejemplos de inhibidores de pro-fármacos de xantina incluyen, pero no se limitan a ácido 2[4-(2-carboxipropoxi)-3-cianofenil]-4-metil-5-tiazolecarboxílico y compuestos que tienen la siguiente Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III: Compuestos de la Fórmula I: donde Ri y R2 son cada uno de forma independiente un hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo COOH, un grupo alquilo C1.10 no sustituido o sustituido, un alcoxi C-I.-I O no sustituido o sustituido, un hidroxialcoxi no sustituido o sustituido, un grupo fenilsulfinilo o un grupo ciano (-CN); donde R3 y R4 son cada uno de forma independiente un hidrógeno o A, B, C o D, tal y como será mostrado a continuación: A B C D donde T conecta o adhiere A, B, C o D al anillo aromático mostrado anteriormente en R, , R2, R3 o R . donde R5 y R6 son cada uno de forma independiente un hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo COOH, un grupo alquilo C-i-10 no sustituido o sustituido, un alcoxi C1.-10 no sustituido o sustituido, un hidroxialcoxi no sustituido o sustituido, COO-Glucoronida o COO-Sulfato; donde R7 y R8 son cada uno de forma independiente un hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo COOH , un grupo alquilo CÍ.ÍO no sustituido o sustituido, un alcoxi C1 -10 no sustituido o sustituido, un hidroxialcoxi no sustituido o sustituido, COO-Glucoronida o COO-Sulfato; donde R9 es un grupo piridilo no sustituido o un grupo piridilo sustituido; y donde R10 es un hidrógeno o un grupo alquilo menor, un grupo alquilo menor sustituido con un grupo pivaloiloxi y en cada caso, R10 se enlaza a uno de los átomos de nitrógeno en el anillo de triazole 1,2,4- mostrado anteriormente en la Fórmula I .

Compuestos de la Fórmula donde R-n y R12 son cada uno de forma independiente un hidrógeno, un grupo alquilo menor sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido (el fenilo sustituido en la Fórmula II se refiere a un fenilo sustituido con un halógeno o alquilo menor, y sus similares. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a p-tolilo y p-clorofenilo), ó R y R 2 pueden juntos formar un anillo de carbono de cuatro a 8 miembros con el átomo de carbono al cual están adheridos. donde Ri3 es un hidrógeno o un grupo alquilo menor sustituido o no sustituido; donde R14 es uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un hidrógeno, un halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo menor sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido (el fenilo sustituido en la Fórmula II se refiere a un fenilo sustituido con un halógeno o grupo alquilo menor, y sus similares. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, p-tolilo y p-clorofenilo), --OR16 y S02NR17R17, donde Ri6 es un hidrógeno, un alquilo menor sustituido o no sustituido, un alquilo menor sustituido con fenilo, un carboximetilo o éster del mismo, un hidroxietilo o éter del mismo o un alilo; R17 y R17 son cada uno independientemente un hidrógeno o un grupo alquilo menor sustituido o no sustituido; donde R 5 es un hidrógeno o un grupo de formación de éster farmacéuticamente activo; donde A es un radical de hidrocarbonos derecho o ramificado que tiene de uno a cinco átomos de carbono; donde B es un halógeno, un oxígeno o un etileneditio; donde Y es un oxígeno, un azufre, un nitrógeno o un nitrógeno sustituido; donde Z es un oxígeno, un nitrógeno o un nitrógeno sustituido; y la línea punteada se refiere a, ya sea un enlace simple, un enlace doble dos enlaces simples (por ejemplo, cuando B es etileneditio, la línea punteada mostrada en la estructura de anillo puede ser dos enlaces simples).

Tal y como fue utilizado en la presente invención, el término "alquilo(s) menor(es)" se refiere a un grupo alquilo C-,.7, que incluye pero que no se limita a, incluyendo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptal y sus similares.

Tal y como fue utilizado en la presente invención, el término "alcoxi menor" se refiere a aquellos grupos formados por la unión de un grupo alquilo menor a un átomo de oxígeno que incluye, pero que no se limita a metoxi, epoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, hexoxi, heptoxi y sus similares.

Tal y como fue utilizado en la presente invención, el término "grupo alquiltio menor" se refiere a aquellos grupos formados por la unión de un alquilo menor a un átomo de azufre.

Tal y como fue utilizado en la presente invención, el término "halógeno" se refiere a fluorina, cloro, bromo y yodo.

Tal y como fue utilizado en la presente invención, el término "piridilo sustituido" se refiere a un grupo piridilo que puede ser sustituido con un halógeno, un grupo ciano, un alquilo menor, un alcoxi menor o un grup alquiltio menor.

Tal y como fue utilizado en la presente invención, el término "anillo de carbono de cuatro a ocho miembros" se refiere a ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y sus similares.

Tal y como fue utilizado en la presente invención, la frase "grupo de formación de éster farmacéuticamente activo" se refiere a un grupo el cual se enlaza a un grupo carboxilo a través de un enlace de éster. Dichos grupos de formación de éster pueden ser seleccionados de los grupos de protección de carboxi normalmente utilizados para la preparación de sustancias farmacéuticamente activas, especialmente profármacos. Para el propósito de la presente invención, dicho grupo deberá de ser seleccionado de aquellos capaces de enlazar los compuestos que tienen la Fórmula II, donde Ri5 es un hidrógeno a través de un enlace de éster. Los ésteres resultantes son efectivos para aumentar la estabilidad, solubilidad y absorción en el tracto gastrointestinal de las formas no esterif ¡cadas correspondientes de dichos compuestos que tienen la Fórmula II, y también prolonga el nivel de sangre efectiva del mismo. De forma adicional, el enlace de éster puede ser disociado fácilmente con el pH del fluido corporal o mediante acciones enzimáticas in vivo para proporcionar una forma biológicamente activa del compuesto que tiene la Fórmula II. Los grupos de formación de éster farmacéuticamente activos preferidos incluyen, pero no se limitan a 1-(oxígeno sustituido)-C2 a Ci5 grupos de alquilo, por ejemplo, grupos alcanoiloxialquilo en anillos derechos, ramificados o parcialmente en anillo, tal como acetoximetilo , acetoxietilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, pivaloioxietilo, ciclohexanoacetoxietilo, ciclohexanocarboniloxiciclohexilmetilo y sus similares, de C3 a C-|5 grupos de alcoxicarboniloxialquilo, tales como etoxicarboniloxietilo, isopropoxicarboniloxietilo, isopropoxicarboniloxietilo, t-butoxicarboniloxi etilo, isopentiloxicarboniloxipropilo, ciclohexiloxicarboniloxi etilo, ciclohexilmetoxicarboniloxietilo, borniloxicarboniloxiisopropilo y sus similares, de C2 a C8 alcoxialquilos, tales como metilo de metoxi, etilo de metoxi y sus similares, de C4 a C8 2-oxacicloalquilo tales orno, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y sus similares, de C8 a Ci2 aralquilos sustituidos, por ejemplo, fenacilo, f ta I i d i I o y sus similares, C6 a C 2 arilo, por ejemplo, xililo de fenilo, indanilo y sus similares, C2 a C12 alquenilo, por ejemplo, alilo, (2-oxo-1 ,3-dioxolil)metilo y sus similares, y [4,5-dihidro-4-oxo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - i I] m eti I o y sus similares.

En R16 en la Fórmula II, el término "éster" tal y como fue utilizado en la frase "el éster de carboximetilo" se refiere a un éster de alquilo menor tales como éster de metilo o etilo; y el término "éter" utilizado en la frase "el éter de hidroxietilo" significa que es formado, ya sea mediante la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo de hidroxilo en le grupo de hidroxietilo por un grupo alquilo asiático o aromático, tal como bencilo.

Los grupos de protección carboxi pueden ser sustituidos de varias formas. Ejemplos de sustituyentes incluyen átomos de halógeno, grupos alquilo, grupos alcoxi, grupos alquiltio y grupos carboxi.

Tal y como fue utilizado en la presente invención, el término "radical de hidroca rbonos derecho o ramificado" en la definición de A en la Fórmula II se refiere a metileno, etileno, propileno, metilmetileno o isopropileno.

Tal y como fue utilizado en la presente invención, el sustituyente del "nitrógeno sustituido" en la definición de Y y Z en la Fórmula II descrita anteriormente son hidrógeno, alquilo menor o acilo.

Tal y como fue utilizado en la presente invención, el término "alquilo menor sustituido con fenilo" se refiere a un grupo de alquilo menor sustituido con fenilo, tal como bencilo, fenetilo o fenilpropilo.

Tal y como fue utilizado en la presente invención, el término "pro-fármaco" se refiere a un derivado de los compuestos mostrados en la Fórmulas I y Fórmula II descritas anteriormente, que tienen grupos que pueden ser disociados químicamente o de forma metabólica, y se vuelven mediante solvolisis o bajo condiciones fisiológicas de los compuestos que se encuentran farmacéuticamente activos in vivo. Los ácidos carboxílicos son un ejemplo de los pro-fármacos que pueden ser utilizados en las formas de administración de dosis de la presente invención. Los pro-fármacos de éster de metilo pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto que tiene la fórmula descrita anteriormente en un medio tal como metanol con un catalizador de este rificación de ácido o de base (por ejemplo, NaOH, H2S04). Los pro-fármacos de éster de etilo son preparados de una forma similar que t i l i z a etanol en lugar de metanol.

Compuesto de la Fórmula III: donde R16 es un fenilo o piridilo teniendo cada uno de forma opcional, como un sustituyente, un alquilo C-i-C8, un haloalquilo d-Ca, alcoxi C-i-Ce, carboxi, halógeno, hidroxi, nitro, ciano o un grupo amino; donde R17 es un grupo ciano o nitro; V es un oxígeno o un azufre; y W es un azufre o NH.

Los ejemplos de los compuestos que tienen la Fórmula I descrita anteriormente son: ácido 2-[3-ciano-4-(2-metilpropoxi)fenil]-4-metiltiazole-5-carboxílico (también conocido como "febuxostat"), ácido 2-[3-ciano-4-(3-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolecarboxílico, ácido 2-[3-ciano-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolecarboxílico, 2-(3-ciano-4-hidroxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico, ácido 2-[4-(2-carboxipropox¡)-3-cianofenil]-4-metil-5-tiazolecarboxílico, ácido 1-(3-ciano-4-(2,2-dimetilpropoxi)fenil-1H-pirazole-4-carboxilico, 1-3-Ciano-4-(2,2-dimetilpropoxi)fenil]- H-pirazole-4-carboxílico, pirazolo [1 ,5-a]- , 3 , 5-triazi n-4-( 1 H)-uno, 8-[3-metoxi-4-(fenilsulfinil)fenil]- sal de sodio (±) o 3-(2-meti I-4-piridil)-5-ciano-4-¡sobutoxienil)1,2,4-triazole.

Los compuestos preferidos que tienen la Fórmula I descrita anteriormente son: ácido 2-[3-ciano-4-(2-metilpropoxi)fenil]-4-metiltiazole-5-carboxílico, ácido 2-[3-ciano-4-(3-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolecarboxílico, ácido 2-[3-ciano-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil]-4-metil-5- tiazolecarboxílico, 2-(3-ciano-4-hidroxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico, ácido 2-[4-(2-carboxipropoxi)-3-cianofenil]-4-metil-5-tiazolecarboxílico. Estos compuestos preferidos también han sido encontrados que no tienen un efecto a una cantidad terapéuticamente efectiva en un sujeto en la actividad de cualquiera de las siguientes enzimas que incluyen metabolismo de purina y pirimidina: deaminasa de guanina, fosforibosiltrantransferse de hipoxantinaguanina, fosforilasa de nucléotido de purina, fosforibosiltransferasa de orotato o decarboxilasa de orotidina-5-monofosato (por ejemplo, que quiere decir que es "selectivo" para ninguna de las enzimas que están comprendidas en el metabolismo de purina y de pirimidina). Las pruebas para determinar la actividad para cada una de las enzimas descritas anteriormente son descritas en Yasuhiro Takano y asociados., Life Sciences, 76:1835-1847 (2005). Estos compuestos preferidos también han sido referidos en la literatura como inhibidores sin purina selectiva de la oxidasa de xantina (NP/SIXO).

Los ejemplos de los compuestos que tienen la Fórmula II descrita anteriormente son descritos en el No de Patente Norteamericana 5,268,386 y EP 0 415 566 A1.

Los ejemplos de los compuestos que tienen la Fórmula III descrita anteriormente son descritos en WO 200/004688.

Con la excepción de pirazolo [1 ,5-a]-1 ,3,5-triazina-4-(1 H)-uno, 8-[3-metoxi-4-(fenilsulinil)fenil]- sal de sodio (±), métodos para crear compuestos que inhiben la oxidoreductasa de xantina de las Fórmulas I y II para su uso en los métodos de la presente invención son conocidos en la técnica y son descritos, por ejemplo, en los Nos. de Patente Norteamericana 5,268,386, 5,614,520, 6,225,474, 7,074,816 y EP 0 415 566 A1 , y en las publicaciones Ishibuchi S y asociados,., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:879-882 (2001 ). Otros compuestos de inhibición de oxidoreductasa de xantina pueden ser encontrados utilizando oxidoreductasa de xantina y xantina en pruebas para determinar si dichos compuestos candidatos inhiben la conversión de xantina a ácido úrico. Dichas pruebas son bien conocidas en la técnica.

Pirazolo [1 ,5-a]-1 ,3,5-triazin-4-(1 H)-uno, 8-[3-metox i-4-(fenilsulfinil)fenil]- sal de sodio (±) es disponible por Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd (Tokio, Japón) y es descrito en las siguientes publicaciones: Uematsu T y asociados., "Pharmacokinetic and Pharmacodynamin Propierties of a Novel Xanthine Oxidase Inhibitor, BOF-4272, en Healthy Volunteers, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 270:453-459 (Agosto 1994), Sato, s., A Novel Xanthine Deydrogenase Inhibitor (BOF-4272). In Purine and Pyrimidine etabolism in Man, Vol VII, Parte A editado por P.A. Harkness, pp. 135.138, Plenum Press, Nueva York. Pirazolo [1 ,5-a]-1 ,3,5-triazin-4-(1 H)-uno, 8-[3-metoxi-4-(fenilsulfinil)enil]- sal de sodio (±) puede ser hecho utilizando técnica de rutina conocidas en la técnica.

Descripción Detallada de la Invención Tal y como fue mencionado anteriormente de forma breve, la presente invención describe métodos para prevenir expansiones graduales de gota o reducir el número de expansiones graduales de gota durante un periodo de al menos seis (6) meses, en sujetos en necesidad del mismo. De forma específica, ha sido descubierto que la administración de una clase de compuestos conocidos como inhibidores de oxidored uctasa de xantina con uno o más agentes anti-inflamatorios en una base regular para al menos seis (6) meses, previene las expansiones graduales de gota o reduce el número de expansiones graduales de gota experimentadas o sufridas por un sujeto durante dicho periodo de tratamiento (principalmente, al menos seis (6) meses). Los sujetos que son tratados con uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina pueden también experimentar uno o más ataques agudos de gota o expansiones graduales de gota después del inicio de su tratamiento con dichos inhibidores.

Debido a que los inhibidores de oxidoreductasa de xantina de la presente invención son efectivos en la reducción de los niveles de suero de urato, estos compuestos pueden ser utilizados para tratar sujetos que sufren de hiperuricemia, gota, artritis gotosa aguda, enfermedad gotosa crónica, gota tofacea, nefropatía de ácido úrico y/o nefrolitiasis. Dichos tratamientos comprenden la administración de cantidades suficientes de, al menos un inhibidor de oxido reductasa de xantina para reducir el nivel de suero de urato del sujeto a <6.0 mg/dL por un periodo prolongado, preferentemente al menos seis meses, más preferentemente al menos un año, aún más preferentemente por al menos dos años y más preferentemente para un exceso de 30 meses y más.

Ha sido descubierto que la administración de al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina y al menos un agente anti-inflamatorio por un periodo de al menos seis (6) meses a un sujeto que sufre de hiperuricemia, gota, artritis gotosa aguda, enfermedad gotosa crónica, gota tofacea, nefropatía de ácido úrico y/o nefrolitiasis es útil para prevenir las expansiones graduales de gota o reducir el número de expansiones graduales de gota experimentadas por el sujeto durante el periodo de tratamiento de seis (6) meses. La presente invención también contempla que los métodos descritos en la presente invención, también pueden ser utilizados para prevenir expansiones graduales de gota o reducir el número de expansiones graduales de gota en un sujeto que está siendo tratado de forma estricta con los métodos descritos en la presente invención por un período de tiempo mayor que seis (6) meses, principalmente, un periodo de tiempo de al menos siete meses, ocho meses, nueve meses, diez meses, once meses, doce meses, trece meses, catorce meses, quince meses, dieciséis meses, diecisiete meses, dieciocho meses, diecinueve meses, veinte meses, veintiún meses, veintidós meses, veintitrés meses o veinticuatro meses.

En un aspecto, uno o más de los inhibidores de oxidoreductasa de xantina y uno o más de los agentes antiinflamatorios utilizados en los métodos de la presente invención, pueden ser entrados y administrados a un sujeto de forma separada, en formulaciones independientes o formas de administración de dosis (por ejemplo, pero que no se limita a, dos o más tabletas o cápsulas, tales como una primera tableta o cápsula que contiene uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina, y una segunda tableta o cápsula que contiene uno o más agentes anti-inflamatorios (tales como uno o más NSAIDs). Si uno o más de los inhibidores de oxidoreductasa de xantina y uno o más de los agentes anti-inflamatorios son para ser administrados al sujeto de forma separada, en formulaciones farmacéuticas independientes, entonces la formulaciones pueden ser administradas al sujeto de forma inmediata una después de la otra en el mismo día. De forma alternativa, las formulaciones pueden ser administradas al sujeto de forma intermitente en el mismo día o en días diferentes. Por ejemplo, una o más tabletas o cápsulas que contienen uno o más agentes anti-inflamatorios pueden ser administrados a un sujeto en algún punto del día (tal como en la mañana antes o después de desayunar) y uno o más tabletas o cápsulas que contiene uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina pueden ser administrados (administrados en forma de dosis) al mismo sujeto 5 minutos después, 10 minutos después, 15 minutos después, 20 minutos después, 25, minutos después, 30 minutos después, 45 minutos después, 1 hora después, 2 horas después, 3 horas después, 4 horas después, 5 horas después, 6 horas después, 7 horas después, 8 horas después, nueve horas después, 10 horas después, 11 horas después, 12 horas después, 13 horas después, 14 horas después, 15 horas después, 16 horas después 17 horas después, 18 horas después, 19 horas después, 20 horas después, 21 horas después, 22 horas después, 23 horas después, 24 horas después, 25 horas después, 36 horas después, 48 horas después 76 horas después, 96 horas después, 120 horas después, 144 horas después y 168 horas después, etc En otro aspecto, los métodos de la presente invención también contemplan que uno o más de los inhib ¡dores de oxidoreductasa de xantina y uno o más de los agente antiinflamatorios pueden ser administrados (administrados en forma de dosis) como una formulación farmacéutica unificada, simple o una forma de administración de dosis. Dichas formulaciones pueden ser hechas utilizando técnicas de rutina conocidas en la técnica. De forma adicional, dicha formulación puede ser opcionalmente recubierta con uno o más recubrimientos entéricos. Por ejemplo, una cápsula o tableta puede ser preparada para contener uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina y uno o más agentes antiinflamatorios. De forma alternativa, una formulación sólida puede ser preparada, que tiene un núcleo que contiene uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina. Este núcleo puede ser recubierto con uno o más agentes anti-inflamatorios.

Aún en otro aspecto, los métodos de la presente invención comprenden el administrar de forma opcional al sujeto uno o más PPIs. El/Los PPIs pueden ser administrados (o administrados en forma de dosis) a un sujeto como una formulación independiente separada y además puede ser administrada de forma secuencial con una o más formulaciones que contienen uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina, una o más formulaciones que contienen uno o más agentes anti-inflamatorios o con una sola formulación iniciada que contiene uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina y uno o más agentes anti-inflamatorios (lo que significa que cada formulación es administrada para el sujeto una después de la otra). De forma alternativa, las formulaciones pueden ser administradas a un sujeto de forma intermitente en el mismo día o en días diferentes. Por ejemplo, una formulación que contiene uno o más PPIs puede ser administrada a un sujeto 5 minutos después, 10 minutos después, 15 minutos después, 20 minutos después, 25, minutos después, 30 minutos después, 45 minutos después, 1 hora después, 2 horas después, 3 horas después, 4 horas después, 5 horas después, 6 horas después , 7 horas después, 8 horas después, nueve h o ras después, 10 horas después, 11 horas después, 12 horas después, 13 horas después, 14 horas después, 15 horas después, 16 horas después 17 horas después, 18 horas después, 19 horas después, 20 horas después, 21 horas después, 22 horas después, 23 horas después, 24 horas después, 25 horas después, 36 horas después, 48 horas después 76 horas después, 96 horas después, 120 horas después, 144 horas después y 168 horas después, etc. , después de la administración de una o más formulaciones que contiene uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina, después de la administración de una o más formulaciones que contienen uno o más agentes anti-inflamatorios o después de la administración de una formulación simple, unificada que contiene uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina y uno o más agentes anti-inflamatorios. De forma adicional, cualquier combinación de las administraciones (administraciones en forma de dosis) puede ser utilizada. Por ejemplo, un sujeto puede ser administrado con una tableta que contiene uno o más agentes anti-inflamatorios y entonces se le administra, de forma inmediata, una tableta que contiene uno o más PPIs. Diez horas después, se le puede administrar al sujeto una cápsula que contiene uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina. Como medio de ejemplo, se le puede administrar a un sujeto una tableta que contiene uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina, y entonces 36 horas después se le administra una sola cápsula que contiene uno o más agentes anti-inflamatorios y uno o más PPIs. Como medio de ejemplo, se le puede administrar a un sujeto una tableta que contiene uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina, seguido de forma inmediata por una cápsula que contiene uno o más agentes anti-inflamatorios y uno o más PPIs.

Aún en otro aspecto, uno o más de los PPIs pueden ser administrados como una formulación farmacéutica simple, unificada junto con uno o más inhibidores de oxidoreductasa, uno o más NSAIDs o uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina, y uno o más agentes anti-inflamatorios. Dichas formulaciones pueden ser preparadas utilizando técnicas de rutina conocidas en la técnica. Dichas formulaciones también pueden contener de forma opcional uno o más recubrimientos entéricos.

Por ejemplo, una cápsula puede ser formulada para contener uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina, uno o más agentes anti-inflamatorios y uno o más PPIs. De forma alternativa, una cápsula o tableta puede ser preparada que contiene uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina y uno o más PPIs. Aún en otra alternativa, una cápsula o tableta puede ser preparada que contiene uno o más agentes anti-inflamatorios y uno o más PPIs. Las formulaciones farmacéuticas que contienen uno o más PP; 20040131676; 20040022846; 20050163847 y 2005024984.

El tiempo en el cual el PPI es administrado a un sujeto no es crítico. Preferentemente, sin embargo, el PPI es administrado a un sujeto, ya sea antes o después de la administración de una o más formulaciones que contienen uno o más agentes anti-inflamatorios o junto con (tal como en una formulación simple, unificada) uno o más agentes antiinflamatorios. De forma adicional, uno o más PPIs pueden ser administrados a un sujeto a través del período de tratamiento completo (principalmente, al menos seis (6) meses) o únicamente de forma periódica durante el período de tratamiento (tal como durante 1 días, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 14 días, 21 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, etc.) cuando el sujeto esta recibiendo uno o más de los inhibidores de oxidoreductasa de xantina y uno o más de los agentes anti-inflamatorios.

Aún en otro aspecto, los métodos de la presente invención contemplan que uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina y uno o más agentes anti-inflamatorios y opcionalmente, uno o más PPI, son administrados al sujeto en una base regular. Tal y como fue utilizado en la presente invención, la frase "base regular" se refiere a la administración de uno o más inhibidores de oxidoreductasa xantina, uno o más agentes anti-inflamatorios y, opcionalmente uno o más PPIs, en un tiempo y en una cantidad que es requerida para tratar el sujeto, principalmente, para reducir el número de expansiones graduales de gota durante el periodo de tratamiento de al menos seis (6) meses. Por ejemplo, para algunos sujetos, la frase "base regular" puede significar que durante al menos un periodo de seis (6) meses, un sujeto es administrado con uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina una o dos veces al día, así como uno o más agentes anti-inflamatorios una o dos veces al día. De forma opcional, el sujeto puede también ser administrado con uno o más PPIs una o dos veces al día durante al menos un periodo de tratamiento de seis (6) meses. De forma alternativa, para otros sujetos, la frase "base regular" puede significar que durante al menos un periodo de tratamiento de seis (6) meses, donde el sujeto es administrado con uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina una o dos veces al día, y uno o más agentes anti-inflamatorios una o dos veces al día cualquier otro día, o una o dos veces al día un día a la semana. De forma opcional, el sujeto también puede ser administrado con uno o dos PPIs una o dos veces al día, cada uno o dos veces cada día, o una o dos veces un día a la semana durante al menos un periodo de seis (6) meses. Aún en otra modalidad, para otros sujetos, la frase "base regular" puede significar que durante el periodo de seis (6) meses, el sujeto es administrado con uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina una o dos veces al día cualquier otro día o una o dos veces al día una vez a la semana, y uno o más agentes anti-ínflamatoríos una o dos veces al día cada día. De forma opcional, el sujeto también puede ser administrado con uno o más PPIs una o dos veces al día cada día durante al menos un periodo de seis (6) meses.

Las composiciones que contienen al menos un inhibidor de oxídoreductasa de xantina, al menos un agente anti-inflamatorio y opcionalmente, al menos un PPI son contemplados para su uso en los métodos de la presente invención. Utilizando los excipientes y formas de administración de dosis que serán descritas a continuación, las formulaciones que contienen dichas composiciones son una cuestión de elección para aquellos expertos en la técnica. De forma adicional, aquellos expertos en la técnica reconocerán que varios recubrimientos u otras técnicas de separación pueden ser utilizados en casos donde la combinación de los compuestos es incompatible.

Los compuestos, para su uso de acuerdo con los métodos de la presente invención pueden ser proporcionados en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge y asociados, describe sales farmacéuticamente aceptables a detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1 et seq. (1997). Las sales pueden ser preparados in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos, o de forma separada al reacción una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato , bisulfato, butirato, camforato, sulfonato de camfor, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isotionato), lactato, maleato, sulfonato de metano, nicotinato, sulfonato de 2-naftaleno, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuaternizados con dichos agentes como halidos de alquilo menor tal como cloruros de metilo, etilo, propilo y butilo, bromuros y yodurs; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamiio; los halidos de cadena larga tales como cloruros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, bromuros y yoduros; halidos de arilalquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los productos de agua o solubles en aceite o que pueden ser dispersados son, por lo tanto obtenidos. Los ejemplos de ácidos los cuales pueden ser empleados para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y dichos ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico y ácido cítrico.

Las sales de adición básicas pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos al reacción una porción de contie-ne ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales álcali o metales de tierra alcalina tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y sus similares y amoniaco cuaternario no tóxico y cationes de amina que incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietilamonio, dietilamonio y etilamonio entre otros. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilenediamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y sus similares.

Al menos un compuesto que inhibe la oxidoreductasa de xantina o sales del mismo, al menos un agente anti-inflamatorio y opcionalmente, al menos un PPI puede ser formulado en una variedad de formar que es de gran manera una cuestión de elección que depende en la ruta de entrega deseada. Por ejemplo, las formas de administración de dosis sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En otras formas de administración de dosis sólidas, al menos un compuestos que inhibe la oxidoreductasa de xantina, al menos un agente anti-inflamatorio, al menos un PPI o cualquier combinación de los mismos puede ser mezclada con al menos un excipiente o transportador farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) llenadores o alargadores, tales como, pero que no se limitan a, almidos, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) unificadores, tales como, pero que no se limitan a, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes, tales como, pero que no se limitan a glicerol; d) agentes de desintegración, tales como, pero que no se limitan a agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes de retardo de solución, tales como, pero que no se limitan a, parafina; f) aceleradores de absorción, tales como, pero que no se limitan a compuestos de amonio cuaternarios; g) agentes de humectación tales como, pero que no se limitan a, alcohol cetilo y monoestearato de glicerol; h) absorbentes, tales como, pero que no se limitan a, caolina y arcilla de bentonita; y i) lubricantes, tales como, pero que no se limitan a, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietileno sólidos, sulfato de laurilo de sodio y mezclas de los mismos.

Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como llenadores en cápsulas de gelatinas suaves y duras llenadas, utilizando dichos excipientes como azúcar de lactosa o de leche, así como glicoles de polietileno de alto peso molecular y sus similares.

Las formas de administración de dosis sólidas de tabletas, cápsulas y pildoras y gránulos pueden ser preparados con recubrimientos y corazas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Puede contener de forma opcional agentes de opacamiento y también pueden ser de una composición, de modo que liberen los ingredientes activos únicamente, o de forma preferencial, en cierto parte del tracto intestinal, opcionalmente de una forma retrasada. Ejemplos de composiciones de incrustamiento las cuales pueden ser utilizadas, incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Las formas de administración de dosis líquidas para la administración oral, incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. De forma adicional a los compuestos que inhiben la oxidoreductasa de xantina, uno o más agentes antiinflamatorios, uno o más PPIs o cualquier combinación de los mismos, las formas de administración de dosis líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, solventes de agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificadores tales como, pero que no se limitan a, alcohol de etilo, alcohol de ¡sopropilo, carbonato de etilo, acetato d etilo, alcohol de bencilo, benzoato de bencilo, glicol de propileno, glicol de ,3-butileno, formamida de dimetilo, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de nuez, de maíz, de germinado, de oliva de castor y de sésamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurf urilo, glicoles de polietileno y ésteres de ácido graso de sorbitan y mezclas de los mismos.

Las composiciones también pueden ser entregadas a través de un catéter para una entrega local a un sitio de objetivo, a través de un sostenedor intracoronario (un aparato tubular compuesto de una malla de cables finos), o a través de un polímero biodegradable.

Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral pueden contener soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones y polvos estériles fisiológicamente adecuados, estériles acuosos o no acuosos, para la reconstitución dentro de soluciones o dispersiones que pueden ser inyectadas estériles. Ejemplos de los transportadores, diluyentes, solventes o vehículos adecuados acuosos o no acuosos incluyen, pero no se limitan a, agua, etanol, polioles (glicol de propileno, glicol de polietileno, glicerol y sus similares) aceites de vegetales (tales como aceite de olivo), ésteres orgánicos que pueden ser inyectados tales como oleato de etilo y mezclas adecuadas de los mismos.

Las formulaciones que pueden ser inyectadas pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante la filtración a través de un filtro que retiene las bacterias o al incorporar agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden ser disueltas o dispersada en agua estéril u otro medio que puede ser inyectado estéril, justo antes de su uso.

Esas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes de preservación, humectación, emulsificación y de suministro. La prevención de la acción de microorganismos pude ser asegurada por varios agentes antibacteriales y antifungales, por ejemplo, parabens, clorobutanol , fenol, ácido sórbico y sus similares. También puede ser deseable el incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y sus similares. La absorción prolongada de la forma farmacéuticamente inyectable, puede ser llevada cerca del uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las suspensiones, de forma adicional a los compuestos activos (por ejemplo, al menos compuestos que inhiben la oxidoreductasa de xantina o sales de los mismos, al menos un agente anti-inflamatorio, opcionalmente, al menos un PPI y cualquier combinación de los mismos), pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilado, sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragancanth o mezclas de esas substancias, y sus similares.

La fluidez adecuada puede ser mantenida, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y por el uso de surfactantes.

En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto del fármaco (por ejemplo compuestos de inhibición de oxidoreductasa de xantina o sales de los mismos, uno o más agentes anti-inflamatorios, uno o más PPIs o combinaciones de los mismos), es deseable el disminuir la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede ser logrado por el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. El ritmo de absorción del fármaco entonces depende de su ritmo de disolución el cual, en cambio, puede depender en el tamaño de cristal y la forma cristalina. De forma alternativa, la absorción retrasada de un fármaco parenteralmente administrado es lograda al disolver o suspender el fármaco en un vehículo de aceite. Las formas de depósito que pueden ser inyectadas son hechas al formar matrices de microcápsula del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliglicólido de polilactido. Dependiendo en la proporción del fármaco al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, el ritmo de la liberación del fármaco puede ser controlado. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito que pueden ser inyectadas también son preparadas al entrampar el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.

Las formulaciones que pueden ser inyectadas pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante la filtración a través de un filtro que retiene las bacterias o al incorporar agentes de esterilización en la forma de composiciones estériles sólidas que pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio que puede ser inyectado estéril, justo antes de su uso.

Las formas de administración de dosis para administración topical de los compuestos de la presente invención incluyen polvos, rociadores, ungüentos e inhaladores. Los compuestos activos son mezclados bajo condiciones estériles con un transportador farmacéuticamente aceptable y cualquier preservativo necesitado, amortiguadores o propulsores que pueden ser requeridos. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos de ojo, polvos y soluciones son también contempladas como que se encuentran dentro del alcance de la presente invención.

Deberá de ser entendido, que las formulaciones utilizadas de acuerdo con la presente invención generalmente contendrán una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de inhibición de oxidoreductasa de xantina, uno o más agentes anti-inflamatorios, uno o más PPIs o cualquier combinación de los mismos.

Las formulaciones de la presente invención son administradas y formuladas en dosis de acuerdo con la práctica de sondo médico; tomando en cuenta la condición clínica del paciente individual, el sitio y método de administración, programación de administración y otros factores conocidos por los practicantes médicos.

Las cantidades terapéutica o profilácticamente efectivas de uno o más inhibidores de oxidoreductasa de xantina, uno o más agentes anti-inflamatorios, uno o más PPIs para los propósitos de los métodos descritos en la presente invención, pueden ser fácilmente determinados por dichas consideraciones tal y como son conocidas por aquellos expertos en la técnica (de acuerdo con las marcas apropiadas, el Physicians Desk Reference, el Pharmacopeia U.S. ("USP"), etc.). La cantidad diaria terapéuticamente efectiva o profilácticamente efectiva de los compuestos de inhibición de oxidoreductasa de xantina administrados a un paciente en dosis simples o divididas varían de aproximadamente 0.01 a 750 miligramos por kilogramo del peso corporal por día (mg/kg/día). Más específicamente, un paciente puede ser administrado con aproximadamente 5.0 mg a aproximadamente 300 mg una vez al día, preferentemente de aproximadamente 20 mg a 240 mg una vez al día, y más preferentemente de 40 mg a 80 mg diarios de febuxostat, aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg diarias de naproxeno y opcionaimente, al menos 15 mg a aproximadamente 30 mg diarios de lansoprazole. Por supuesto, deberá de ser entendido que un experto en la técnica puede utilzar otros regímenes de administración de dosis, tales como administración de dosis más de una vez al día o más de dos veces al día, utilizando formas de administración de dosis extendidas, controladas o modificadas de liberación, y sus similares, con el objeto de alcanzar el resultado deseado de reducir o prevenir el número de expansiones graduales de gota experimentadas por un paciente durante al menos un periodo de seis (6) meses.

La presente invención también incluye un equipo farmacéutico, preferentemente un equipo farmacéutico oral. El equipo farmacéutico de la presente invención contiene, como ingredientes activos, una cantidad terapéuticamente efectiva de: (1) al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina, y (2) al menos un agente anti-inflamatorio. De forma opcional, el equipo también puede contener de forma adicional una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un PPI. En el equipo de la presente invención, al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina y al menos un agente anti-inflamatorio puede ser proporcionado como formas de administración de dosis separada, independiente (principalmente, como al menos dos formas de administración de dosis, tales como dos tabletas, dos cápsulas, una tableta y una cápsula, etc.).

De forma alternativa, al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina y al menos un agente anti-inflamatorio pueden ser combinados en una forma de administración de dosis simple, unificada (tal como una tableta simple o cápsula simple). Aún en otra alternativa, al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina, al menos un agente anti-inflamatorio y al menos un PPI cada uno puede ser proporcionado cmo formas de administración de dosis separadas, simples (principalmente, al menos tres formas de administración de dosis, tales como tres tabletas o tres cápsulas, una tabletas y dos cápsulas, dos tabletas y una cápsula, etc). Aún en otra modalidad, al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina y al menos un PPI puede ser combinados en una forma de administración de dosis simple, unificada (tal como una tableta o una cápsula), y al menos un agente anti-inflamatorio puede ser proporcionado como una forma de administración de dosis separada, independiente (tal como una tableta o una cápsula). Aún en otra modalidad, al menos un agente anti-inflamatorio y al menos un PPI puede ser combinado en una forma de administración de dosis simple, unificada (tal como una tableta o una cápsula) y al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina puede ser proporcionado como una forma de administración de dosis separada, independiente (tal como una tableta o una cápsula). El equipo de la presente invención, puede ser utilizado en los métodos descritos en la presente invención. Por ejemplo, el equipo puede ser utilizado para prevenir expansiones graduales de gota en un sujeto en necesidad del tratamiento del mismo, durante un periodo de al menos seis (6) meses o para reducir el número de expansiones graduales en un sujeto en necesidad del tratamiento, durante un periodo de al menos seis (6) meses.

Como medio de ejemplo, y no de limitación, los ejemplos de la presente invención ahora serán presentados.

EJEMPLO 1: Este ejemplo describe un estudio de Fase 3 que es diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de 40 mg de febuxostat administrados una vez al día ("QD") contra allopurinol en la disminución de suero de urato en sujetos con hiperuricemia asociados con gota. 80 mg de febuxostat QD también se encuentra incluido en este estudio como un grupo de tratamiento de referencia. El deterioro renal es frecuentemente observado en sujetos con gota. Por lo tanto, los sujetos que tienen un deterioro renal también serán incluidos en este estudio.

Diseño del Estudio: Esto será un estudio de Fase 3 aleatorio, doble/ciego, con múltiples centros, controlado activo con un periodo de tratamiento de seis (6) meses.

Población del Paciente: Aproximadamente 2,250 sujeto con suero de urato ("sUA") nivel = 8.0 mg/dL, con una historio de presencia de gota basada en el criterio de la Asociación de Reumatología Estadounidense (American Rheumatology Association) ("ARA"), que es tomado en cuenta en aproximadamente 300 sirios en los EUA.

Tratamientos: Los sujetos que experimentan un Periodo de Deslave de 30 días (Día -30 Visita de Escaneo), si esta llevando a cabo una terapia de disminución de urato ("ULTs"); sin Período de Deslave es requerido para sujetos sin registro de ULTs.

Los sujetos serán seleccionados de forma aleatorio en una proporción de 1:1:1 de una a tres grupos: 40 mg de febuxostat QD - 80 mg de febuxostat QD Allopurinol [200 mg de QD si el deterioro renal (definido como una liberación de creatina estimada de =20 y <80 mL/min) o 300 mg de QD si la función renal es normal (por ejemplo, una liberación de creatina estimada de= 80 mL/min)].

· La selección aleatoria será estratificada, basada en una función renal.

Profilaxis de Expansiones Graduales de Gota: La profilaxis de expansiones graduales de gota, que consiste de 0.6 mg de QD de colchicina será proporcionado para la duración del estudio. De forma alternativa, si la colch'icina no es tolerada por el sujeto, y la liberación de creatina del sujeto es de =50 ml(min el/ella serán administrados con 250 mg de naproxeno BID con 15 mg de lansoprazole QD. Los sujetos con una liberación de creatina de <50 ml/min generalmente no deberán de recibir naproxeno. Las opciones de tratamiento alternativas serán proporcionadas para dichos sujetos con una liberación de creatina de <50 ml/min.

Para aquellos sujetos que se encontraban en una terapia de disminución de urato antes del inicio del estudio, la profilaxis de expansiones graduales de gota serán administradas en el Día -30 de la visita de Escaneo (durante al periodo de 30 días de deslave) y para la duración del estudio. Un periodo de deslave no será requerido para un sujeto que no se encontraba en ULTs.

Criterio de Inclusión: Los sujetos serán hombres o mujeres entre 18 y 85 años; El sujeto es definido como que tiene uno o más criterios ARA para al diagnosis de gota; · Los sujetos femeninos deberán de ser: Posmenopáusicos (definidos como amenorrea por al menos 2 años y una edad de =50 años), o Quirúrgicamente estériles (que incluye una ligación y/o histerectomía bilateral mediante tubos), o - Utilizar medios médicamente aceptados de contracepcion y tener una prueba de maternidad negativa antes de involucrarse con el estudio. Los medios médicamente aceptados de contracepcion son contraceptivos orales o que pueden ser inyectados o sistemas intrauterinos con progestina utilizada para > 90 días antes del Día 1, a través del estudio y durante 30 días después de la última dosis o contraceptivos de método de barrera (condón con espermicida o aparato intrauterino) utilizado durante el Periodo de Escaneo, a través del estudio y durante 30 días después de la última dosis, o una práctica continua de abstinencia (cuando la abstinencia es descontinuada durante este periodo, una barrera de contracepcion debe de ser utilizada).

El sujeto deberá de contar con un nivel de sUA >8.0 mg/dL en el Día de Visita 4.

Criterio de Exclusión: Sujeto que cuente con una antecedente de xantinuria; Sujeto que ha recibido una terapia de disminución de urato (por ejemplo, allopurinol, probenecid, etc) otro diferente al estudio del fármaco; Uso a largo plazo de inhibidores de NSAlDs y COX-2, salicilatos, tiazida, diuréticos; losartan, azatioprina, mercaptopurina, teofilina, colchicina IV, ciclospori na , ciclofosfamida, pirazinamida ; sulfametoxaszole, trimetoprima.

· Sujeto que ha experimentado hipersensibilidad a febuxostat o allopurinol o cualquiera de los componentes de su formulación, sujeto que ha experimentado hipersensibilidad a naproxeno, cualquier otro NSAID, aspirina, lansoprazole o colchicina, o cualquier otro componente de su formulación.

· El sujeto tiene artritis reumatoide que requiere tratamiento; El sujeto tiene una condición médica severa, inestable o arriesgada que lo prevendrá de completar este estudio; · El sujeto consume > 14 bebidas alcohólicas a la semana.

Una enfermedad de hígado activa o una enfermedad de úlcera péptica.

Un antecedente de enfermedad concomitante significativa.

La liberación de creatina estimada del sujeto s de <30 ml_7min, donde la liberación de creatina es calculada utilizando la formula Cockcroft y Gault para el Peso Corporal Ideal, tal y como será proporcionado a continuación: Liberación de creatina estimada = -edad[ano|) xjlBW [kg]) 72 x (Scr[mg/dLj) mujeres se multiplican por 0.85) Donde el PCI (Peso Ideal Corporal) es 50 kg para hombres y 45.5 kg para mujeres, más 2.3 kg por cada pulgada en altura > 5 pies (60 pulgadas) Eficacia Término de Eficacia Primaria: El término de eficacia primaria será la proporción de los sujetos cuyo nivel sUA es <6.0 mg/dL en la Visita Final.

Término de Eficacia Secundaria: 1. La proporción de sujetos con disfunción renal cuyo nivel de suero de urato en la Visita Final es <6.0 mg/dL. 2. La proporción de sujetos cuyos niveles de suero de urato son <6.0 mg/dL y <4.0 mg/dL, en cada visita. 3. El porcentaje de reducción a partir de la línea de base en los niveles de suero de urato, en cada visita.

Mientras que la presente invención ha sido descrita como referencia a ciertas modalidades presente preferidas, deberá de ser entendido que las modificaciones y variaciones de las mismas aparentes a los expertos en las técnicas son pretendidas para estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Claims (46)

REIVINDICACIONES

1. Un método para prevenir una o más expansiones graduales de gota en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende el paso de: administrar al sujeto en una base regular y durante un periodo de al menos seis meses, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente anti-inflamatorio.

2. El método, tal y como se describió en la reivindicación 1, donde el inhibidor de oxidoreductasa de xantina es seleccionado del grupo que consiste de: ácido 2-[3-ciano-4-(2-metilpropoxi)fenil]-4-metiltiazole-5-carboxílico (también conocido como "febuxostat"), ácido 2-[3-ciano-4-(3-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolecarboxílico, ácido 2-[3-ciano-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolecarboxílico, 2-(3-ciano-4-hidroxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico, ácido 2-[4-(2-carboxipropoxi)-3-cianofenil]-4-metil-5-tiazolecarboxílico, ácido 1 -(3-ciano-4-(2 ,2-dimetilpropoxi)fenil-1 H-pirazole-4-carboxílico, 1 -3-Ciano-4-(2 ,2-dimetilpropoxi)fenil]-1H-pirazole-4-carboxílico, pi razo lo [1,5-a]-1,3,5-triazin-4-(1H)-uno, 8-[3-metoxi-4-(fenilsulfinil)fenil]- sal de sodio (±) o 3-(2-metil-4-piridil)-5-ciano-4-isobutoxienil)1 , 2,4-triazole y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El método, tal y como se describió en la reivindicación 1, donde el sujeto tiene hiperuricemia, gota, artritis de gota crónica, enfermedad de articulación gotosa crónica, gota tofacea, nefropatía úrica o nefrolitiasis.

4. El método, tal y como se describió en la reivindicación 1, donde al menos un agente anti-inflamatorio es colchicina o un agente anti-inflamatorio sin esteroides ("NSAID").

5. El método, tal y como se describe en la reivindicación 4, donde el NSAID es seleccionado del grupo que consiste de: acetaminofen, amoxiprin, benorilato, salicilato de magnesio de colina, difunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato de s a I i c i I o , diclofenaco, aceclofenac, acemetacin, bromfenac, etodolac, ketorolac, nabumetona, sulindac, tolmetin, ibuprofeno, carprofen, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, loxprofen, naproxen, ácido tiaprofénico, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido tolfenámico, fenilbutazona, azapropazona , metamizola, oxifen butazona , piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, nimesulida, licofelona, indometacina , un inhibidor COX-2 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

6. El método, tal y como se describió en la reivindicación 5, donde el NSAID es naproxeno.

7. El método, tal y como se describió en la rei indicación 1, donde comprende al administrar de forma adicional al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de bomba de protón ("PPI").

8. El método, tal y como se describió en la reivindicación 7, donde el PPI es lansoprazole, ilaprazole, omeprazole, tenatoprazole, rabeprazole, esomeprazole, pantoprazole, pariprazole, leminoprazole nepaprazole o una base libre, un ácido libre, una sal, un hidrato, un éster, una amida, un enantiómero, un isómero, un tautómero, un polimorfo, un pro-fármaco o cualquier derivado de los mismos.

9. El método, tal y como se describió en la reivindicación 8, donde el PPI es lansoprazole.

10. Un método para prevenir una o más expansiones graduales de gota en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende el paso de: administrar al sujeto en una base regular y durante un periodo de al menos seis meses, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un fármaco anti-inflamatorio sin esteroides ("NSAID") y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicho segundo compuesto comprende la siguiente fórmula: donde RT y R2 son cada uno de forma independiente un hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo COOH, un grupo alquilo C1.10 no sustituido o sustituido, un alcoxi C-i-10 no sustituido o sustituido, un hidroxialcoxi no sustituido o sustituido, un grupo fenilsulfinilo o un grupo ciano (-CN); donde R3 y R son cada uno de forma independiente un hidrógeno o A, B, C o D, tal y como será mostrado a continuación: A B C D donde T conecta o adhiere A, B, C o D al anillo aromático mostrado anteriormente en ,, R2, R3 o R4. donde R5 y R6 son cada uno de forma independiente un hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo COOH, un grupo alquilo C -10 no sustituido o sustituido, un alcoxi C -10 no sustituido o sustituido, un hidroxialcoxi no sustituido o sustituido, COO-Glucoronida o COO-Sulfato; donde R7 y R8 son cada uno de forma independiente un hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo COOH, un grupo alquilo Ci.10 no sustituido o sustituido, un alcoxi ?1-10 no sustituido o sustituido, un hidroxialcoxi no sustituido o sustituido, COO-Glucoronida o COO-Sulfato; donde R9 es un grupo piridilo no sustituido o un grupo piridilo sustituido; y donde R10 es un hidrógeno o un grupo alquilo menor, un grupo alquilo menor sustituido con un grupo p i v a I o i I o x i y en cada caso, R10 se enlaza a uno de los átomos de nitrógeno en el anillo de triazole 1,2,4- mostrado anteriormente en la Fórmula I .

11. El método, tal y como se describió en la reivindicación 10, donde el segundo compuesto es ácido 2-[3-ciano-4-(2-metilpropoxi)fenil]-4-metiltiazole-5-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El método, tal y com se describió en la reivindicación 10, donde el segundo compuesto es ácido 2-[3-ciano-4-(3-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolecarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El método, tal y como se describió en la reivindicación 10, donde el segundo compuesto es ácido 2-[3-ciano-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil]-4-metil-5-tiazolecarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El método, tal y como se describió en la reivindicación 10, donde el segundo compuesto es ácido 2-(3-ciano-4-hidroxienil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El método, tal y como se describió en la reivindicación 10, donde el segundo compuesto es ácido 2-[4- (2-carboxipropoxi)-3-cianofenil]-4-metil-5-tiazolecarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. El método, tal y como se describió en la reivindicación 10, donde el segundo compuesto es ácido 1,3-ciano-4-(2,2-dimetilpropox¡)fenil]-1H-pirazole-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El método, tal y como se describió en la reivindicación 10, donde el segundo compuesto es pirazolo [1,5-a]-1,3,5-triazin-4-(1H)-uno, 8-[3-metoxi-4-(fenilsulfinil)fenil]-sal de sodio (±).

18. El método, tal y como se describió en la reivindicación 10, donde el segundo compuesto es 3-(2-metil-4-piridil)-5-ciano-4-isobutoxifenil)-1 ,2,4-triazole o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El método, tal y como se describió en la reivindicación 10, donde el sujeto tiene hiperuricemia, gota, artritis gotosa crónica, enfermedad de articulación gotosa crónica, gota tofacea, nefropatia de ácido úrico o neftolitiasi s.

20. El método, tal y como se describió en la reivindicación 10, donde al menos un agente anti-inflamatorio es colchicina o un agente anti-inflamatorio sin esteroides ("NSAIS").

21. El método, tal y como se describió en la reivindicación 20, donde el NSAID es seleccionado del grupo que consiste de: acetaminofen, amoxiprin, benorilato, salicilato de magnesio de colina, difunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato de salicilo, diclofenaco, aceclofenac, acemetacin, bromfenac, etodolac, ketorolac, nabumetona, sulindac, tolmetin, ibuprofeno, carprofen, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, loxprofen, naproxen, ácido tiaprofénico, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido tolfenámico, fenilbutazona, azapropazona, metamizola, oxifenbutazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, nimesulida, licofelona, indometacina , un inhibidor COX-2 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

22. El método, tal y como se describió en la reivindicación 21, donde el NSAID es naproxeno.

23. El método, tal y como se describió en la reivindicación 10, que comprende de forma adicional el paso de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de bomba de protón ("PPI").

24. El método, tal y como se describió en la reivindicación 23. donde el PPI es lansopraozle , ilaprazole, omeprazole, tenatoprazole, rabeprazole, esomeprazole, pantoprazole, pariprazole, leminoprazole o nepaprazole una base libre, un ácido libre, una sal, un hidrato, un éster, una amida, un enantiómero, un isómero, un polimorfo, un profármaco o cualquier derivado del mismo.

25. El método, tal y como se describió en la reivindicación 24, donde el PPI es lansoprazole.

26. Un método para prevenir una o más expansiones graduales de gota en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende el paso de: administrar al sujeto en una base regular y durante un periodo de al menos seis meses, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un fármaco anti-inflamatorio sin esteroides ("NSAID") y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicho segundo compuesto comprende la siguiente formula: donde Rn y R12 son cada uno de forma independiente un hidrógeno, un grupo alquilo menor sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido ó R,, y R12 pueden juntos formar un anillo de carbono de cuatro a 8 miembros con el átomo de carbono al cual están adheridos. donde R13 es un hidrógeno o un grupo alquilo menor sustituido o no sustituido; donde R1 es uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un hidrógeno, un halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo menor sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido, --OR-i6 y S02NRi7R 7, donde R16 es un hidrógeno, un alquilo menor sustituido o no sustituido, un alquilo menor sustituido con fenilo, un carboximetilo o éster del mismo, un hidroxietilo o éter del mismo o un alilo; R17 y R 7 son cada uno independientemente un hidrógeno o un grupo alquilo menor sustituido o no sustituido; donde R15 es un hidrógeno o un grupo de formación de éster farmacéuticamente activo; donde A es un radical de hidrocarbonos derecho o ramificado que tiene de uno a cinco átomos de carbono; donde B es un halógeno, un oxígeno o un etilened itio; donde Y es un oxígeno, un azufre, un nitrógeno o un nitrógeno sustituido; donde Z es un oxígeno, un nitrógeno o un nitrógeno sustituido; y la línea punteada se refiere a, ya sea un enlace simple, un enlace doble dos enlaces simples.

27. El método, tal y como se describió en la reivindicación 26, donde el sujeto tiene hiperuricemia, gota, artritis gotosa crónica, enfermedad de articulación gotosa crónica, gota tofacea, nefropatía de ácido úrico o neftolitiasis.

28. El método, tal y como se describió en la reivindicación 26, donde al menos un agente anti-inflamatorio es colchicina o un agente anti-inflamatorio sin esteroides ("NSAID").

29. El método, tal y como se describió en la reivindicación 28, donde el NSAID es seleccionado del grupo que consiste de: acetaminofen , amoxiprin, benorilato, salicilato de magnesio de colina, difunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato de salicilo, diclofenaco, aceclofenac, acemetacin, bromfenac, etodolac, ketorolac, nabumetona, sulindac, tolmetin, ibuprofeno, carprofen, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, loxprofen, naproxen, ácido tiaprofénico, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido tolfenámico, fenilbutazona, azapropazona, metamizola, oxifenbutazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, nimesulida, licofelona, indometacina , un inhibidor COX-2 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

30. El método, tal y como se describió en la reivindicación 29, donde el NSAID es naproxeno.

31. El método, tal y como se describió en la reivindicación 26, que comprende de forma adicional el paso de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de bomba de protón ("PPI").

32. El método, tal y como se describió en la reivindicación 31, donde el PPI es lansoprazole, ilaprazole, omeprazole, tenatoprazole, rabeprazole, esomeprazole, pantoprazole, pariprazole, leminoprazole o nepaprazole o una base libre, un ácido libre, una sal, un hidrato, un éster, una amida, un enantiómero, un isómero, un tautómero, un polimorfo, un pro-fármaco o cualquier derivado del mismo.

33. El método, tal y como se describió en la reivindicación 32, donde el PPI es lansoprazole.

34. Un equipo farmacéutico que contiene como ingredientes activos una cantidad terapéuticamente efectiva de: (1) al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina; y (2) al menos un agente anti-inflamatorio.

35. El equipo, tal y como se describió en la reivindicación 34, donde el equipo contiene de forma adicional una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de bomba de protón ("PPI").

36. El equipo, tal y como se describió en la reivindicación 34, donde al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina y al menos un agente antiinflamatorio son proporcionados como formas de administración de dosis separada e independiente.

37. El equipo, tal y como se describió en la reivindicación 34, donde al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina y al menos un agente antiinflamatorio son combinados en una forma de administración de dosis simple, unificada.

38. El equipo, tal y como se describió en la reivindicación 35, donde al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina, al menos un agente anti-inflamatorio y al menos un PPI son cada una proporcionados como formas de administración de dosis separada, independiente.

39. El equipo, tal y como se describió en la reivindicación 35, donde al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina y al menos un agente antiinflamatorio y al menos un PPI son combinados en una forma de administración de dosis simple, unificada.

40. El equipo, tal y como se describió en la reivindicación 35, donde al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina y al menos un PPI son combinados en una forma de administración de dosis simple, unificada, y al menos un agente anti-inflamatorio es proporcionado como una forma de administración de dosis separada, independiente.

41. El equipo, tal y como se describió en la reivindicación 35, donde al menos un agente anti-inflamatorio y al menos un PPI son combinados en una forma de administración de dosis simple, unificada y al menos un inhibidor de oxidoreductasa de xantina es proporcionada como una forma de administración de dosis separada, independiente.

42. El equipo, tal y como se describió en la reivindicación 34, donde al menos un agente anti-inflamatorio es colchicina o un NSAID.

43. El equipo, tal y como se describió en la rei indicación 42, donde el NSAID es seleccionado del grupo que consiste de: acetaminofen, amoxiprin, benorilato, salicilato de magnesio de colina, difunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato de salicilo, diclofenaco, aceclofenac, acemetacin, bromfenac, etodolac, ketorolac, nabumetona, sulindac, tolmetin, ibuprofeno, carprofen, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, loxprofen, naproxen, ácido tiaprofénico, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido tolfenámico, fenilbutazona, azapropazona, metamizola, oxifenbutazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, nimesulida, licofelona, indometacina , un inhibidor COX-2 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

44. El equipo, tal y como se describió en la reivindicación 43, donde el NSAID es naproxeno.

45. El equipo, tal y como se describió en la reivindicación 35, donde el PPI es lansoprazole, ilaprazole, omeprazole, tenatoprazo le, rabeprazole, esomeprazole, pantoprazole, pariprazole, laminoprazole o nepaprazole o una base libre, un ácido libre, una sal, un hidrato, un éster, una amida, un enantiomero, un isómero, un tautómero, un polimorfo, un pro-fármaco o cualquier derivado del mismo.

46. El equipo, tal y como se describió en la reivindicación 45, donde el PPI es lansoprazole.