JP2010516691A - 抗炎症剤及びキサンチン酸化還元酵素阻害剤を用いて痛風の突発を抑え、又はその数を減少させる方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、治療有効量の少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物、又は、その塩と、少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症薬とを定期的に６カ月間、被験者に投与することにより、それを必要とする被験者における痛風の突発（ｇｏｕｔ ｆｌａｒｅｓ）を予防する方法に関する。

Description

（関連出願情報）
本出願は、２００７年１月１９日に出願された米国出願第６０／８８１，７９４号明細書の優先権を主張するものであり、その内容は参照によって本明細書に組み込まれる。

本発明は、高尿酸血症、痛風、急性痛風関節炎、慢性痛風関節疾患、結節性痛風、尿酸腎症及び／又は腎結石症のような疾患に苦しむ被験者において、少なくとも６カ月間、痛風の突発（ｇｏｕｔ ｆｌａｒｅｓ）を抑え、又は痛風の突発数を減少させるため、被験者を処置する方法に関する。より具体的には、本発明は、治療有効量の少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物若しくはその塩及び少なくとも１つの抗炎症剤を少なくとも６カ月間、それを必要とする被験者に投与することを含む。

痛風又は痛風関節炎は最も古くから知られているタイプの関節炎の１つである。痛風は紀元前２４６０年にエジプト人によって最初に確認され、その後、紀元前５世紀にそれを「歩行不能疾患」と称したヒポクラテスに認識された。後に、痛風は高カロリー食物及びアルコールの消費との関連性により、「王様の病気」として知られた。

今日、痛風は、高尿酸血症及び過飽和組織液中のモノナトリウム塩としての尿酸塩の関節内沈着から生じる急性関節炎の再発を特徴とする疾患として認識されている。これは急性単関節関節炎の最も一般的な原因の１つである。実際に、推定で痛風は五百万人ものアメリカ人を冒し、これは関節リウマチに罹患するアメリカ人の数の２倍である。男性及び女性全体では痛風の全発生率は１％未満であると推定されている（Ｐａｌ，Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，１９：２１−２５（２０００），Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．Ａ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４９（１７）：１６４７−１６５５（２００３））のに対し、白人男性はこの疾患の発生率が高く累積発生率は８．６％である（Ｒｏｕｂｅｎｏｆｆ，Ｒ．ら、ＪＡＭＡ，２６６：３００４−３００７（１９９１））。性別に加え、遺伝的特徴も痛風リスクに関与する。具体的には、米国では痛風の家族性発生率は６〜１８％の範囲である（Ｐｏｒｔｅｒ，Ｒ．，Ｂｕｌｌ Ｈｉｓｔ．Ｍｅｄ．，６８：１−２８（１９９４））。痛風患者の高尿酸血症血縁者では痛風の発生率は平均すると２０％である（Ｓｍｙｔｈ，Ｃ．Ｊ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，６：２１８−２２９（１９５７））。

痛風の有病率増加を説明する多種多様な理論が存在する。これらには、肥満増加の風潮（推定６０％のアメリカ人が過体重である）、高年齢化、代謝症候群及びその要素（例えば、高血圧、脂質異常症、耐糖能異常）の発生率増加、末期腎疾患を有する患者の数の増加並びに尿酸排泄を低減しうる薬剤（例えば、利尿薬及び低用量アスピリン）の使用増加が含まれる（Ｂｉｅｂｅｒ，Ｊ．Ｄ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，５０（８）：２４００−２４１４（２００４），Ｓｔ−Ｏｎｇｅ，Ｍ．Ｐ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，７８：１０６８−１０７３（２００３），Ｗａｌｌａｃｅ，Ｋ．Ｌ．，Ｊ．Ｒｈｅｍａｔｏｌ．，３１（８）：１５８２−１５８７（２００４），Ｃａｓｐｉ，Ｄ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，４３（１）：１０３−１０８（２０００），Ｈａｊｊａｒ，Ｉ．，ＪＡＭＡ，２００：１９９−２０６（２００３））。高齢者（例えば、６５歳超の高齢者）では、おそらく、持続性高尿酸血症及び加齢に伴う他の要因（例えば、高血圧の発生率増加、尿酸排泄を低減する薬剤の使用など）の結果として、痛風の有病率の劇的な増加が近年報告されている（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｋ．Ｌ．，Ｊ．Ｒｈｅｍａｔｏｌ．，３１（８）：１５８２−１５８７（２００４））。痛風の発生率に影響を与える要因として食習慣の変化も挙げられている。近年の疫学データは、痛風の有病率増加が、肉類、海産食品及び蒸留酒又はワインよりも高いリスクをもたらすビールに含まれるアルコールの消費増大と関連していることを示す（Ｃｈｏｉ，Ｈ．Ｋ．らによるＬａｎｃｅｔ，３６３（９４１７）：１２７７−１２８１（２００４）、Ｃｈｏｉ，Ｈ．Ｋ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５０（１１）：１０９３−１１０３（２００４））。

上記で簡潔に触れたように、痛風は、細胞外液の尿酸塩過飽和の結果としての関節組織における尿酸結晶の症候性沈着、高尿酸血症（６．８超の血清尿酸濃度）．ｍｇ／ｄＬにより示される生化学的異常を特徴とする。しかし、当初、患者は無症候性高尿酸血症を患い、つまり、これらの患者が初めて痛風発作を有するまでの間に、血中の血清尿酸濃度が増加する。痛風の急性発作は、細胞内外のモノナトリウム尿酸結晶の移動によって生じる関節周囲の強度の腫脹、発赤及び熱感を伴うことが多い高炎症性関節炎により明らかとなる。加えて、悪寒、微熱及び白血球数の増加が生じ得、感染を擬似する。これらの痛風の急性発作は、「痛風の突発」とも称される。初めての発作後、患者は痛風発作のない、又は時々痛風発作が起きる状態が数カ月又は数年間持続しうる。痛風発作から数年の後、患者は骨及び軟骨の破壊及び変形をもたらす慢性関節炎を発症しうる。尿酸結晶が関節内及び関節周囲に沈着し、これにより、慢性破壊性炎症プロセスが生じる。

通常、血清尿酸濃度を６．０ｍｇ／ｄＬ未満にする長期的回復には、抗高尿酸血症剤の使用が必要とされる。痛風及び１つ以上の次の疾患：急性痛風関節炎、慢性痛風関節疾患、結節性痛風、尿酸腎症及び／又は腎結石症（腎臓結石）を患う被験者には、尿酸低下療法が推奨される。しかし、抗高尿酸血症剤で処置される被験者は、抗高尿酸血症剤による処置の開始後、１つ以上の急性痛風発作又は痛風の突発も経験しうる。急性痛風発作又は痛風の突発時、通常、被験者は１つ以上の抗炎症剤、例えば、コルヒチン又は非ステロイド性抗炎症薬（“ＮＳＡＩＤ”）のような追加療法を受ける。多くの抗炎症剤が急性痛風発作又は突発を処置するのに有用であることが知られているが、当該技術分野において、これらの急性痛風発作又は突発を抑え、且つ被験者の正常血清尿酸濃度を回復するための処置時に被験者が経験する痛風発作又は突発の数を減少させる必要性がある。

一実施形態では、本発明は、被験者における１つ以上の痛風の突発を抑える方法に関し、該方法は、治療有効量の少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩及び治療有効量の少なくとも１つの抗炎症剤を定期的に少なくとも６カ月間、該被験者に投与するステップを含む。

別の実施形態では、本発明は、被験者における１回以上の痛風の突発を抑える方法に関し、該方法は、治療有効量の少なくとも１つの抗炎症剤及び治療有効量の第二の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩を定期的に少なくとも６カ月間、該被験者に投与するステップを含み、前記第二の化合物は、化学式：

を含む。式中、Ｒ_１及びＲ_２は各々独立の、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、非置換若しくは置換ヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基又はシアノ（−ＣＮ）基であり、式中、Ｒ_３及びＲ_４は各々独立の、水素又は、下記に示す、Ｃ若しくはＤである。

式中、Ｔは、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３又はＲ_４において上記に示す芳香環にＡ，Ｂ，Ｃ又はＤを結合する。式中、Ｒ_５及びＲ_６は各々独立の、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、非置換若しくは置換ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルコロニド（Ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄｅ）又はＣＯＯ−スルファートである。式中、Ｒ_７及びＲ_８は各々独立の、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、非置換若しくは置換ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルコロニド又はＣＯＯ−スルファートである。式中、Ｒ_９は非置換ピリジル基又は置換ピリジル基である。式中、Ｒ_１０は、水素又は低級アルキル基、ピバロイルオキシ基に置換された低級アルキル基であり、どちらの場合も、Ｒ_１０は上記に示す１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合する。

更に別の実施形態では、本発明は、被験者における１つ以上の痛風の突発を抑える方法に関し、該方法は、治療有効量の少なくとも１つの抗炎症剤及び治療有効量の第二の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩を定期的に少なくとも６カ月間、該被験者に投与するステップを含み、前記第二の化合物は、化学式：

を含む。式中、Ｒ_１１及びＲ_１２は各々独立の、水素、置換又は非置換低級アルキル基、置換又は非置換フェニル、或いはＲ_１１及びＲ_１２はそれらが結合される炭素原子と共に四〜八員炭素環を形成し得る。式中、Ｒ_１３は水素又は置換若しくは非置換低級アルキル基である。式中、Ｒ_１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換若しくは非置換低級アルキル、置換若しくは非置換フェニル、−−ＯＲ_１６及び−ＳＯ_２ＮＲ_１７Ｒ_１７ ^，からなる群より選択される１又は２つの基であり、ここで、Ｒ_１６は、水素、置換若しくは非置換低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチル若しくはそのエステル、ヒドロキシエチル若しくはそのエーテル又はアリルであり、Ｒ_１７及びＲ_１７ ^，は各々独立の、水素又は置換若しくは非置換低級アルキルである。式中、Ｒ_１５は水素又は医薬的に活性なエステル形成基である。式中、Ａは１〜５個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基である。式中、Ｂは、ハロゲン、酸素又はエチレンジチオである。式中、Ｙは、酸素、硫黄、窒素又は置換窒素である。式中、Ｚは、酸素、窒素又は置換窒素である。点線は、一重結合、二重結合又は２つの一重結合を指す。

本発明の方法に従って処置される被験者は、１つ以上の次の疾患：高尿酸血症、痛風、急性痛風関節炎、慢性痛風関節疾患、結節性痛風、尿酸腎症又は腎結石症を有しうる。

上記方法において用いられる抗炎症剤は、コルヒチン又は１つ以上の非ステロイド性抗炎症薬（“ＮＳＡＩＤ”）でもよい。本発明の方法に従って被験者を処置するために用いられるＮＳＡＩＤは、アセトアミノフェン、ａｍｏｘｉｐｒｉｎ、ベノリラート、サリチル酸コリンマグネシウム、ｄｉｆｕｎｉｓａｌ、ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、インドメタシン、その医薬的に許容可能な塩及びそれらの混合物からなる群より選択されうる。

加えて、本発明の方法は、治療有効量の少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬（“ＰＰＩ”）を被験者に投与するステップを含む。ＰＰＩは、ランソプラゾール、イラプラゾール、オメプラゾール、テナトプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール若しくはネパプラゾール又はその遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ若しくは任意の誘導体でもよい。

本発明の方法に従って処置される被験者における痛風の突発は、少なくとも６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、１３カ月、１４カ月、１５カ月、１６カ月、１７カ月、１８カ月、１９カ月、２０カ月、２１カ月、２２カ月、２３カ月及び２４カ月間抑えることができる。

更に別の実施形態では、本発明は医薬キットに関する。本発明の医薬キットは活性成分として治療有効量の（１）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤、及び（２）少なくとも１つの抗炎症剤を含む。任意に、該キットは治療有効量の少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬（“ＰＰＩ”）も更に含んでもよい。本発明のキットにおいて、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤及び少なくとも１つの抗炎症剤は、各々、別個の独立した剤形（例えば、限定されないが、少なくとも２つの剤形）として提供されうる。或いは、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤と少なくとも１つの抗炎症剤とは、単一統合剤形に組み合わせられてもよい。更に別の代替例では、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤、少なくとも１つの抗炎症剤及び少なくとも１つのＰＰＩは、各々、別個の独立した剤形（例えば、限定されないが、少なくとも３つの剤形）として提供されうる。一層更なる別の代替例では、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤と、少なくとも１つの抗炎症剤と、少なくとも１つのＰＰＩとは、単一統合剤形に組み合わせられてもよい。一層更なる代替例では、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤と少なくとも１つのＰＰＩとは単一統合剤形に組み合わせ、少なくとも１つの抗炎症剤は別個の独立した剤形として提供されてもよい。更に別の代替例では、少なくとも１つの抗炎症剤と少なくとも１つのＰＰＩとは単一統合剤形にて組み合わせられ、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤は別個の独立した剤形として提供されてもよい。

上記キットにおいて用いられる少なくとも１つの抗炎症剤は、コルヒチン又は１つ以上の非ステロイド性抗炎症薬（“ＮＳＡＩＤ”）でもよい。本発明のキットおいて用いられるＮＳＡＩＤは、アセトアミノフェン、アモキシプリン、ベノリラート、サリチル酸コリンマグネシウム、ディフニサル、ファイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、インドメタシン、ＣＯＸ−２阻害剤並びにその医薬的に許容可能な塩及びそれらの混合物からなる群より選択されうる。本発明のキットおいて用いられうるＰＰＩは、ランソプラゾール、イラプラゾール、オメプラゾール、テナトプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール若しくはネパプラゾール又はそれらの遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ若しくは任意の誘導体でもよい。

実施例１において記載した試験の詳細図である。

（定義）
「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」又は「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、任意の方法で薬剤（例えば、キサンチン酸化還元酵素阻害剤、抗炎症剤、ＰＰＩ又はその任意の組合せ）を被験者又は患者に与えることを指す。投与経路は当業者に知られているの任意の手段を通じて達成されうる。そのような手段は、経口、口腔粘膜、静脈内、皮下、筋肉内、吸入などを含むが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる、「アロプリノール」という用語は、３，５，７，８−テトラザビシクロ（ｔｅｔｒａｚａｂｉｃｙｃｌｏ）［４．３．０］ノナ−３，５，９−トリエン−２−オンを指す。

本明細書で用いられる、「抗炎症剤」という用語は、コルヒチン、１つ以上の非ステロイド性抗炎症薬（“ＮＳＡＩＤ”）又はその任意の組合せを指す。

本明細書で用いられる、「医薬的に許容可能な」という用語は、部分（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）又は化合物であって、健全な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒト及び下等動物の組織と接触させて用いるのに好適であり、且つ妥当なベネフィット／リスク比に相応するものを含む。

本明細書で用いられる、「被験者」という用語は、ヒト又は非ヒトを含む動物、好ましくは、哺乳動物を指す。患者及び被験者という用語は本明細書で互換的に用いられうる。

１つ以上の薬剤（即ち、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤若しくはその塩、少なくとも１つの抗炎症剤、少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬又はその任意の組合せ）の「治療有効量」又は「抑制有効量」という用語は、少なくとも６カ月間、非毒性ではあるが、被験者における痛風の突発を抑え、又は痛風の突発数を減少させる所望の効果を付与するのに十分１つ以上の薬剤の量を指す。言い換えると、これらの用語は、任意の医療処置に適用可能な妥当なベネフィット／リスク比にて、被験者における痛風の突発を抑え、又は痛風の突発数を減少させるのに必要な、例えば、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物、少なくとも１つの抗炎症剤及び、任意に、少なくとも１つのＰＰＩの十分な量のことである。他の薬剤と同様に、本発明の１つ以上の医薬組成物の総１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内にて患者の担当医によって決定されることが理解されるであろう。任意特定の患者に対する具体的な治療有効量又は抑制有効量レベルは、処置対象障害及び障害の重症度、用いられる具体的な化合物の活性、用いられる具体的な組成、患者の年齢・体重・全般的健康状態・性及び患者の食事、用いられる具体的な化合物の投与時期・投与経路・排泄速度、処置継続期間、用いられる具体的な化合物と組み合わせて、又はそれと同時に用いられる薬剤、並びに医療分野における当業者に知られているの他の因子を含む様々な因子に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルより低いレベルにて薬剤の投与量を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を漸増することは、十分に当該技術分野の範囲内にある。

従って、「有効」又は「予防的」な薬剤量は、患者の年齢及び全身状態、特定の薬剤（単数又は複数）などに依存し、被験者によって異なる。従って、正確な「治療有効量」又は「抑制有効量」を特定することは必ずしも可能ではない。しかし、任意の患者の場合における適切な「治療有効量」又は「抑制有効量」は、当業者によって決定されうる。

本明細書で用いられるように、本明細書で互換的に用いられる「プロトンポンプ阻害薬」又は“ＰＰＩ”という用語は、Ｈ^＋／Ｋ^＋−ＡＴＰアーゼの阻害剤としての薬理活性を有する、酸に不安定な任意の活性剤を指す。必要であれば、ＰＰＩは、遊離塩基、遊離酸、塩、エステル、水和物、無水物、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、プロドラッグ、多形体、誘導体などの形態でもよい。但し、該遊離塩基、塩、エステル、水和物、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、プロドラッグ又は他の任意の医薬的に好適な誘導体は、治療活性を示し、又は体内若しくは体外で治療活性形態への変換を受けるものとする。本発明において用いられうるＰＰＩの例は、ランソプラゾール、イラプラゾール、オメプラゾール、テナトプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール若しくはネパプラゾール又はその遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ若しくは任意の誘導体を含むが、これに限定されない。

プロトンポンプ阻害薬並びにその塩、水和物、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ及び誘導体は、有機合成化学分野における当業者に知られている標準的方法を用いて調製されうる。例えば、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版（ニューヨーク：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、１９９２）、ＬｅｏｎａｒｄらによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９２）、ＨｏｗａｒｔｈらによるＣｏｒｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）、及びＷｅｉｓｅｒｍｅｌらによるＩｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）を参照されたい。

プロトンポンプ阻害薬の「医薬的に許容可能な塩」又は「塩」は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）、Ｂ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から調製されるプロトンポンプ阻害薬の塩を含む。

プロトンポンプ阻害薬の酸付加塩は、遊離塩基と好適な酸との反応を含む従来の方法を用いて遊離塩基形態から調製されうる。酸付加塩を調製するための好適な酸は、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など及び無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。

酸付加塩は好適な塩基による処理によって遊離塩基に再変換されうる。その結果、その際、ハロゲン化物塩であって塩酸又は臭化水素酸を用いて調製されうるプロトンポンプ阻害薬の酸付加塩を本明細書において更に検討する。加えて、塩基性塩はアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩でもよい。

プロトンポンプ阻害薬の塩形態は、ナトリウム塩形態、例えば、エソメプラゾールナトリウム、オメプラゾールナトリウム、ラベプラゾールナトリウム、パントプラゾールナトリウム、又はマグネシウム塩形態、例えば、米国特許第５，９００，４２４号明細書に述べられているエソメプラゾールマグネシウム若しくはオメプラゾールマグネシウム、カルシウム塩形態、又はカリウム塩形態、例えば、米国特許第６，５１１，９９６号明細書に述べられているエソメプラゾールのカリウム塩を含むが、これらに限定されない。エソメプラゾールの他の塩は米国特許第４，７３８，９７４号及び第６，３６９，０８５号明細書に述べられている。パントプラゾール及びランソプラゾールの塩形態は、それぞれ、米国特許第４，７５８，５７９号、第４，６２８，０９８号明細書において論じられている。

プロトンポンプ阻害薬のエステルの調製は、薬剤の分子構造内に存在しうるヒドロキシル基及び／又はカルボキシル基の官能化を含む。或いは、エステルは遊離アルコール基のアシル置換誘導体、例えば、式ＲＣＯＯＲ_１であって、式中、Ｒ_１は低級アルキル基であるカルボン酸由来部分である。必要であれば、水素化分解又は加水分解のような従来の方法により、エステルは遊離酸に再変換されうる。

プロトンポンプ阻害薬の「アミド」は、当業者には知られており、又は関連文献に述べられている技法を用いて調製されうる。例えば、アミドは好適なアミン反応物質を用いてエステルから調製され得、又はアンモニア若しくは低級アルキルアミンのようなアミン基との反応により、無水物若しくは酸塩化物から調製されうる。

置換二環式アリール−イミダゾールの「互変異性体」は、例えば、米国特許第６，２６２，０８５号、第６，２６２，０８６号、第６，２６８，３８５号、第６，３１２，７２３号、第６，３１６，０２０号、第６，３２６，３８４号、第６，３６９，０８７号、及び第６，４４４，６８９号明細書に述べられているようなオメプラゾールの互変異性体を含む。

置換二環式アリール−イミダゾールの「異性体」の一例はオメプラゾールの異性体であり、Ｏｉｓｈｉらによる、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．（１９８９），Ｃ４５，１９２１−１９２３、米国特許第６，１５０，３８０号明細書、米国特許出願公開第０２／０１５６２８４号明細書、及び国際公開第０２／０８５８８９号パンフレットに述べられている異性体を含むが、これに限定されない。

プロトンポンプ阻害薬の「多形体」例は、国際公開第９２／０８７１６号パンフレット並びに米国特許第４，０４５，５６３号、第４，１８２，７６６号、第４，５０８，９０５号、第４，６２８，０９８号、第４，６３６，４９９号、第４，６８９，３３３号、第４，７５８，５７９号、第４，７８３，９７４号、第４，７８６，５０５号、第４，８０８，５９６号、第４，８５３，２３０号、第５，０２６，５６０号、第５，０１３，７４３号、第５，０３５，８９９号、第５，０４５，３２１号、第５，０４５，５５２号、第５，０９３，１３２号、第５，０９３，３４２号、第５，４３３，９５９号、第５，４６４，６３２号、第５，５３６，７３５号、第５，５７６，０２５号、第５，５９９，７９４号、第５，６２９，３０５号、第５，６３９，４７８号、第５，６９０，９６０号、第５，７０３，１１０号、第５，７０５，５１７号、第５，７１４，５０４号、第５，７３１，００６号、第５，８７９，７０８号、第５，９００，４２４号、第５，９４８，７７３号、第５，９９７，９０３号、第６，０１７，５６０号、第６，１２３，９６２号、第６，１４７，１０３号、第６，１５０，３８０号、第６，１６６，２１３号、第６，１９１，１４８号、第５，１８７，３４０号、第６，２６８，３８５号、第６，２６２，０８６号、第６，２６２，０８５号、第６，２９６，８７５号、第６，３１６，０２０号、第６，３２８，９９４号、第６，３２６，３８４号、第６，３６９，０８５号、第６，３６９，０８７号、第６，３８０，２３４号、第６，４２８，８１０号、第６，４４４，６８９号、及び第６，４６２，０５７７号明細書に記述されている多形体を含むが、これに限定されない。

本明細書で用いられる、本明細書で互換的に用いられる「非ステロイド性抗炎症薬」又は“ＮＳＡＩＤ”という用語は、被験者に投与されると、鎮痛作用、解熱作用、抗炎症作用又はこれらの作用の任意の組合せを示す１つ以上の活性剤を指す。本発明の方法に用いられる好ましいＮＳＡＩＤは、アセトアミノフェン、ａｍｏｘｉｐｒｉｎ、ベノリラート、サリチル酸コリンマグネシウム、ｄｉｆｕｎｉｓａｌ、ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、インドメタシン、ＣＯＸ−２阻害剤或いはその医薬的に許容可能な塩及びそれらの混合物である。

「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、症状の重症度及び／又は頻度の低下、症状及び／又は根本原因の排除、症状及び／又はその根本原因の発現の抑制並びに痛みの改善又は回復を指す。従って、例えば、患者の「処置」は、罹患しやすい患者における特定の障害又は有害な生理事象の抑制並びに障害若しくは疾患を抑制し、又はその退行を引き起こすことによって、臨床症状を示す患者を処置することを含む。

本明細書で用いられる、「キサンチン酸化還元酵素阻害剤」という用語は、（１）限定されないがキサンチン酸化酵素のようなキサンチン酸化還元酵素の阻害剤であり、（２）化学的にその構造にプリン環を含まない（即ち、非プリン性である）任意の化合物を指す。本明細書で定義づけられる「キサンチン酸化還元酵素阻害剤」という語句は、そのような化合物の代謝物、多形体、溶媒和物及びプロドラッグも含み、下記化学式Ｉ及び化学式ＩＩとして示される例示的化合物の代謝物、多形体、溶媒和物及びプロドラッグを含む。キサンチン酸化還元酵素阻害剤の例は、限定されないが、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸及び次の化学式Ｉ、化学式ＩＩ若しくは化学式ＩＩＩを有する化合物を含む。

化学式Ｉの化合物を示す。

式中、Ｒ_１及びＲ_２は各々独立の、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、非置換若しくは置換ヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基又はシアノ（−ＣＮ）基である。式中、Ｒ_３及びＲ_４は各々独立の、水素又は、下記に示す、Ａ，Ｂ，Ｃ若しくはＤである。

式中、Ｔは、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３又はＲ_４において上記に示す芳香環にＡ，Ｂ，Ｃ又はＤを結合又は付着する。式中、Ｒ_５及びＲ_６は各々独立の、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、非置換若しくは置換ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルコロニド又はＣＯＯ−スルファートである。式中、Ｒ_７及びＲ_８は各々独立の、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、非置換若しくは置換ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルコロニド又はＣＯＯ−スルファートである。式中、Ｒ_９は非置換ピリジル基又は置換ピリジル基である。式中、Ｒ_１０は、水素又は低級アルキル基、ピバロイルオキシ基に置換された低級アルキル基であり、どちらの場合も、Ｒ_１０は上記化学式Ｉに示す１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合する。

化学式ＩＩの化合物を示す。

式中、Ｒ_１１及びＲ_１２は各々独立の、水素、置換又は非置換低級アルキル基、置換又は非置換フェニル（この化学式ＩＩにおける置換フェニルは、ハロゲン又は低級アルキルなどに置換されたフェニルを指す。その例には、ｐ−トリル及びｐ−クロロフェニルが含まれるが、これらに限定されない）或いはＲ_１１及びＲ_１２はそれらが結合される炭素原子と共に四〜八員炭素環を形成し得る。式中、Ｒ_１３は水素又は置換若しくは非置換低級アルキル基である。式中、Ｒ_１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換若しくは非置換低級アルキル基、置換若しくは非置換フェニル（この化学式ＩＩにおける置換フェニルは、ハロゲン又は低級アルキル基などに置換されたフェニルを指す。その例には、ｐ−トリル及びｐ−クロロフェニルが含まれるが、これらに限定されない）、−−ＯＲ_１６及び−ＳＯ_２ＮＲ_１７Ｒ_１７ ^，からなる群より選択される１又は２つの基であり、ここで、Ｒ_１６は、水素、置換若しくは非置換低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチル若しくはそのエステル、ヒドロキシエチル若しくはそのエーテル又はアリルである。Ｒ_１７及びＲ_１７ ^，は各々独立の、水素又は置換若しくは非置換低級アルキル基である。式中、Ｒ_１５は水素又は医薬的に活性なエステル形成基である。式中、Ａは１〜５個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基である。式中、Ｂは、ハロゲン、酸素又はエチレンジチオである。式中、Ｙは、酸素、硫黄、窒素又は置換窒素である。式中、Ｚは、酸素、窒素又は置換窒素である。点線は、一重結合、二重結合又は２つの一重結合を指す（例えば、Ｂがエチレンジチオである場合、環構造に示される点線は２つの一重結合でありうる）。

本明細書で用いられる、「低級アルキル」基という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプタル（ｈｅｐｔａｌ）などを含むが、これらに限定されないＣ_１−Ｃ_７アルキル基を指す。

本明細書で用いられる、「低級アルコキシ」という用語は、低級アルキル基の酸素原子への結合によって形成される基を指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシなどを含むが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる、「低級アルキルチオ基」という用語は、低級アルキルの硫黄原子への結合によって形成される基を指す。

本明細書で用いられる、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。

本明細書で用いられる、「置換ピリジル」という用語は、ハロゲン、シアノ基、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルキルチオ基に置換されうるピリジル基を指す。

本明細書で用いられる、「四〜八員炭素環」という用語は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを指す。

本明細書で用いられる、「医薬的に活性なエステル形成基」という語句は、エステル結合を通じてカルボキシル基に結合する基を指す。そのようなエステル形成基は、医薬的に活性な物質、特に、プロドラッグの調製のために一般的に用いられるカルボキシ保護基から選択されうる。本発明を目的として、当該基は、化学式ＩＩを有する化合物に結合することが可能な基から選択される必要がある。式中、Ｒ_１５はエステル結合を介した水素である。結果として生じるエステルは、化学式ＩＩを有する前記化合物の、対応する非エステル化形態の消化管における安定性、溶解性及び吸収を高めるのに有効であり、更に、その有効な血中濃度を持続させる。加えて、エステル結合は、生体内において体液のｐＨで、又は酵素作用により容易に切断され、化学式ＩＩを有する生物学的に活性な形態の化合物を提供することができる。好ましい医薬的に活性なエステル形成基は、１−（酸素置換）−Ｃ_２−Ｃ_１５アルキル基、例えば、直鎖状、分岐鎖状、環状若しくは部分的環状アルカノイルオキシアルキル基、例えば、アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセトキシエチル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロヘキシルメチルなど、Ｃ_３−Ｃ_１５アルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシプロピル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシエチル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチル、ボルニルオキシカルボニルオキシイソプロピルなど、Ｃ_２−Ｃ_８アルコキシアルキル、例えば、メトキシメチル、メトキシエチルなど、Ｃ_４−Ｃ_８ ２−オキサシクロアルキル、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど、置換Ｃ_８−Ｃ_１２アラルキル、例えば、フェナシル、フタリジルなど、Ｃ_６−Ｃ_１２アリール、例えば、フェニルキシリル、インダニルなど、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、例えば、アリル、（２−オキソ−１，３−ジオキソリル）メチルなど及び［４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−１−イル］メチルなどを含むがこれに限定されない。

化学式ＩＩにおけるＲ_１６において、「カルボキシメチルのエステル」という語句において用いられる「エステル」という用語は、メチル又はエチルエステルのような低級アルキルエステルを指し、「ヒドロキシエチルのエーテル」という語句において用いられる「エーテル」という用語は、ベンジルのような脂肪族又は芳香族アルキル基によるヒドロキシエチル基におけるヒドロキシル基の水素原子の置換によって形成されるエーテルのことである。

カルボキシ保護基は種々の方法で置換されうる。置換基の例は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基及びカルボキシ基を含む。

本明細書で用いられる、上記化学式ＩＩにおけるＡの定義での「直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基」という用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、メチルメチレン又はイソプロピレンを指す。

本明細書で用いられる、上記化学式ＩＩにおけるＹ及びＺの定義での「置換窒素」の置換基は、水素、低級アルキル又はアシルである。

本明細書で用いられる、「フェニル置換低級アルキル」という用語は、ベンジル、フェネチル又はフェニルプロピルのようなフェニルに置換された低級アルキル基を指す。

本明細書で用いられる、「プロドラッグ」という用語は、化学的又は代謝的に切断可能な基を有し、且つ加溶媒分解により、又は生理的条件下で生体内において医薬的に活性な化合物となる、上述の化学式Ｉ及び化学式ＩＩに示される化合物の誘導体を指す。カルボン酸のエステルは、本発明の剤形において用いられうるプロドラッグの一例である。メチルエステル・プロドラッグは、メタノールのような媒質中の上述の化学式を有する化合物の酸又は塩基エステル化触媒（例えば、ＮａＯＨ，Ｈ_２ＳＯ_４）との反応によって調製されうる。エチルエステル・プロドラッグは、メタノールの代わりにエタノールを用いて同様に調製される。

化学式ＩＩＩの化合物を示す。

式中、Ｒ_１６は、各々任意に置換基としてＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ若しくはアミノ基を有するフェニル又はピリジルである。式中、Ｒ_１７はシアノ又はニトロ基であり、Ｖは酸素又は硫黄であり、Ｗは硫黄又はＮＨである。

上記化学式Ｉを有する化合物例は、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（「フェブキソスタット」としても知られている）、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（ｔｒｉａｚｉｎ）−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）又は３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールである。

上記化学式Ｉを有する好ましい化合物は、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸である。これらの好ましい化合物は、被験者における治療有効量にて、プリン及びピリミジン代謝に関与する次のいずれの酵素：グアニンデアミナーゼ、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、プリンヌクレオチドホスホリラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ又はオロチジン−５−一リン酸デカルボキシラーゼの活性に対しても作用しないこともわかっている（即ち、プリン及びピリミジン代謝に関与するこれらの酵素のいずれに対しても「選択的」ではないということである）。上述の各酵素についての活性を求めるアッセイが、Ｙａｓｕｈｉｒｏ Ｔａｋａｎｏらによる、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７６：１８３５−１８４７（２００５）に報告されている。これらの好ましい化合物は、キサチン（ｘａｔｈｉｎｅ）酸化酵素の非プリン性選択的阻害剤（ＮＰ／ＳＩＸＯ）として上記文献において参照されてもいる。

上記化学式ＩＩを有する化合物例は、米国特許第５，２６８，３８６号明細書及び欧州特許出願公開第０ ４１５ ５６６ Ａ１号明細書に述べられている。

上記化学式ＩＩＩを有する化合物例は、ＷＯ ２００７／００４６８８に述べられている。

ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）を除き、本発明の方法に用いられる化学式Ｉ及びＩＩのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物を作製する方法は、当該技術分野において知られており、例えば、米国特許第５，２６８，３８６号、第５，６１４，５２０号、第６，２２５，４７４号、第７，０７４，８１６号明細書及び欧州特許出願公開第０ ４１５ ５６６ Ａ１号明細書並びに文献、Ｉｓｈｉｂｕｃｈｉ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１１：８７９−８８２（２００１）に述べられている。他のキサンチン酸化還元酵素阻害化合物は、そのような候補化合物がキサンチンの尿酸への変換を阻害するかを判定するため、キサンチン酸化還元酵素及びキサンチンをアッセイに用いて見出されうる。そのようなアッセイは当該技術分野において知られている。

ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）は、大塚製薬社（日本・東京）から入手可能であり、次の文献：Ｕｅｍａｔｓｕ Ｔ．ら、“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｘａｎｔｈｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＢＯＦ−４２７２，ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７０：４５３−４５９（１９９４年８月）、Ｓａｔｏ，Ｓ．，Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｘａｎｔｈｉｎｅ Ｄｅｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＢＯＦ−４２７２）．Ｉｎ Ｐｕｒｉｎｅ ａｎｄ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｍａｎ、第ＶＩＩ巻、パートＡ、Ｐ．Ａ．Ｈａｒｋｎｅｓｓ（編）、１３５−１３８頁、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ社、ニューヨークに述べられている。

ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン、８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）は、当該技術分野において知られているルーチン技法を用いて作製されうる。
（本発明の詳細な説明）

簡潔に上述したように、本発明は、それを必要とする被験者において少なくとも６カ月間、痛風の突発を抑制し、又は痛風の突発数を減少させる方法に関する。具体的には、キサンチン酸化還元酵素阻害剤として知られているクラスの化合物と１つ以上の抗炎症剤とを定期的に６カ月間の投与すると、上記の処置期間（即ち、少なくとも６カ月）中、痛風の突発が抑制され、又は被験者が経験し、若しくは患う痛風の突発の数を減少することが見出されている。１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤で処置される被験者は、上記の阻害剤による処置の開始後、１つ以上の急性痛風発作又は痛風の突発も経験しうる。

本発明のキサンチン酸化還元酵素阻害剤は血清尿酸濃度の低下に有効であるため、これらの化合物は、高尿酸血症、痛風、急性痛風関節炎、慢性痛風疾患、結節性痛風、尿酸腎症及び／又は腎結石症を患う被験者を処置するために用いられうる。そのような処置は、長期間、好ましくは、少なくとも６カ月間、より好ましくは、少なくとも１年間、更に好ましくは、少なくとも２年間、より一層好ましくは、３０カ月間超、被験者の血清尿酸濃度を６．０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させるため、十分な量の少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与することを含む。

高尿酸血症、痛風、急性痛風関節炎、慢性痛風疾患、結節性痛風、尿酸腎症及び／又は腎結石症を患う被験者への少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤及び少なくとも１つの抗炎症剤の少なくとも６カ月間の投与は、６カ月間の処置期間中、痛風の突発を予防し、又は該被験者が経験する痛風の突発の数を減少させるのに有用であることが見出されている。本発明は、本明細書で述べる方法が、６カ月超の期間、即ち、少なくとも７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、１３カ月、１４カ月、１５カ月、１６カ月、１７カ月、１８カ月、１９カ月、２０カ月、２１カ月、２２カ月、２３カ月及び２４カ月間、本明細書で述べる方法に従って処置されている被験者における痛風の突発を予防し、又は痛風の突発の数を減少させるためにも用いられうることも意図している。

一態様では、本発明の方法において用いられる１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤及び１つ以上の抗炎症剤は、別個の独立した製剤又は剤形（例えば、限定されないが、２つ以上の錠剤又はカプセル、例えば、１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤を含む第一の錠剤若しくはカプセル及び１つ以上の抗炎症剤（例えば、１つ以上のＮＳＡＩＤ）を含む第二の錠剤若しくはカプセル）として被験者に提供・投与されうる。１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤及び１つ以上の抗炎症剤が別個の独立した医薬製剤として被験者に投与される場合、当該製剤は被験者に逐次的に投与（又は投薬）され得、つまり、２つ以上の製剤が同日に次々に被験者に投与されるということである。或いは、当該製剤は同日に間欠的に、又は別の日に被験者に投与されうる。例えば、１つ以上の抗炎症剤を含む１つ以上の錠剤又はカプセルは、１日の間のある時点（例えば、朝食前又は朝食後の午前中）に被験者に投与され得、１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤含む１つ以上の錠剤又はカプセルは、５分後、１０分後、１５分後、２０分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、１８時間後、１９時間後、２０時間後、２１時間後、２２時間後、２３時間後、２４時間後、２５時間後、３６時間後、４８時間後、７６時間後、９６時間後、１２０時間後、１４４時間後及び１６８時間後などに同被験者に投与（投薬）されうる。

別の態様では、本発明の方法は、１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤及び１つ以上の抗炎症剤が、統合された単一医薬製剤又は剤形として投与（投薬）されうることも意図している。そのような製剤は当該技術分野において知られているルーチン技法を用いて作製されうる。加えて、そのような製剤は１つ以上の腸溶コーティングで任意に被覆されてもよい。例えば、カプセル又は錠剤は１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤及び１つ以上の抗炎症剤を含むように調製されうる。或いは、１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤を含むコアを有する固形製剤が調製されうる。このコアは１つ以上の抗炎症剤で被覆されてもよい。

更に別の態様では、本発明の方法は、１つ以上のＰＰＩを被験者に投与するステップを任意に含む。１つ以上のＰＰＩは、別個の独立した製剤として被験者に投与（又は投薬）され得、従って、１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤を含む１つ以上の製剤、１つ以上の抗炎症剤を含む１つ以上の製剤或いは１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤及び１つ以上の抗炎症剤を含む単一統合製剤と逐次的に被験者に投与されうる（つまり、各製剤は被験者に次々に投与される）。或いは、当該製剤は同日又は別の日に間欠的に被験者に投与されうる。例えば、１つ以上のＰＰＩを含む製剤は、１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤を含む１つ以上の他の製剤の投与後、１つ以上の抗炎症剤を含む１つ以上の製剤の投与後或いは１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤及び１つ以上の抗炎症剤を含む単一統合製剤の投与後５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間、３６時間、４８時間、７６時間、９６時間、１２０時間、１４４時間及び１６８時間などに被験者に投与されうる。加えて、投与（投薬）の任意の組合せが用いられうる。例えば、被験者は１つ以上の抗炎症剤を含む錠剤を投与され、その後直ちに１つ以上のＰＰＩを含む錠剤を投与されうる。１０時間後、被験者は１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤を含むカプセルを投与されうる。別例として、被験者は１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤を含む錠剤を投与され、それから３６時間後、１つ以上の抗炎症剤及び１つ以上のＰＰＩを含む単一カプセルを投与されうる。更なる別例として、被験者は１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤を含む錠剤を投与され、その後直ちに１つ以上の抗炎症剤及び１つ以上のＰＰＩを含むカプセルを投与されうる。

更に一層別の態様では、１つ以上のＰＰＩは、１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤、１つ以上のＮＳＡＩＤ或いは１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤及び１つ以上の抗炎症剤と共に単一統合医薬製剤として投与されうる。そのような製剤は当該技術分野において知られているルーチン技法を用いて調製されうる。そのような製剤は１つ以上の腸溶コーティングも任意に含みうる。例えば、カプセルは、１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤、１つ以上の抗炎症剤及び１つ以上のＰＰＩを含むように製剤化されうる。或いは、１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤及び１つ以上のＰＰＩを含むカプセル又は錠剤が調製されうる。更に別の代替例では、１つ以上の抗炎症剤及び１つ以上のＰＰＩを含むカプセル又は錠剤が調製されうる。１つ以上のＰＰＩ及び１つ以上の抗炎症剤を含む医薬製剤は当該技術分野においてよく知られており、米国特許出願第２００２０１５５１５３号、第２００４０１３１６７６号、第２００４００２２８４６号、第２００５０１６３８４７号、及び第２００５０２４９８４号明細書に述べられている。

ＰＰＩが被験者に投与される時期は重要ではない。しかし、好ましくは、ＰＰＩは１つ以上の抗炎症剤を含む１つ以上の製剤の投与前後に、又は１つ以上の抗炎症剤と共に（例えば、単一統合製剤として）被験者に投与される。加えて、被験者が１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤及び１つ以上の抗炎症剤を投与されている場合、１つ以上のＰＰＩは全処置期間（即ち、少なくとも６カ月）にわたり、又は処置期間中に単に定期的に（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、２１日 １カ月、２カ月、３カ月、４カ月 ５カ月間など）被験者に投与されうる。

更に一層別の態様では、本発明の方法は、１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤、１つ以上の抗炎症剤及び任意に１つ以上のＰＰＩが定期的（ｒｅｇｕｌａｒ ｂａｓｉｓ）に被験者に投与されることを意図する。本明細書で用いられる、「定期的（ｒｅｇｕｌａｒ ｂａｓｉｓ）」という語句は、少なくとも６カ月の処置期間中、被験者を処置する、即ち、被験者が経験する痛風の突発の数を減少させ、又は被験者が痛風の突発を経験することを阻止するのに必要な時期及び量での１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤、１つ以上の抗炎症剤及び任意に１つ以上のＰＰＩの投与を指す。例えば、一部の被験者では、「定期的（ｒｅｇｕｌａｒ ｂａｓｉｓ）」という語句は、少なくとも６カ月間、被験者は１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤を１日１回若しくは２回、且つ１つ以上の抗炎症剤を１日１回若しくは２回投与されることを意味しうる。任意に、当該被験者は、少なくとも６カ月の処置期間中、１つ以上のＰＰＩも１日１回若しくは２回投与されうる。或いは、他の被験者では、「定期的（ｒｅｇｕｌａｒ ｂａｓｉｓ）」という語句は、少なくとも６カ月の処置期間中、被験者は１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤を１日１回若しくは２回、且つ１つ以上の抗炎症剤を隔日１回若しくは２回又は週１日１回若しくは２回投与されることを意味しうる。また、任意に、当該被験者は少なくとも６カ月間、１つ以上のＰＰＩも毎日１回若しくは２回、隔日１回若しくは２回又は週１日１回若しくは２回投与されうる。更に一層別の代替例では、他の被験者では、「定期的（ｒｅｇｕｌａｒ ｂａｓｉｓ）」という語句は、６カ月間、被験者は１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤を隔日１回若しくは２回又は週１日１回若しくは２回、且つ１つ以上の抗炎症剤を毎日１回若しくは２回投与されることを意味しうる。また、任意に、当該被験者は少なくとも６カ月間、１つ以上のＰＰＩも毎日１回若しくは２回投与されうる。

少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤、少なくとも１つの抗炎症剤及び任意に少なくとも１つのＰＰＩを含む組成物を本発明の方法に用いることが意図される。下述の賦形剤及び剤形を用いると、そのような組成物を含む製剤は当業者には選択の問題である。更に、化合物の組合せが不適合である場合、種々のコーティング又は他の分離技術が用いられうることを当業者は認識するであろう。

本発明の方法に従って用いられる化合物は、無機酸又は有機酸由来の医薬的に許容可能な塩の形態にて提供されうる。医薬的に許容可能な塩は当該技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１以下参照（１９７７）において医薬的に許容可能な塩について詳細に報告している。塩は化合物の最終的分離及び精製時に特別な処理無しに調製され、或いは、遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることによって別に調整されうる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホナート、重硫酸塩、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホナート（イソチオネート）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩を含むがこれらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなどの低級アルキルハロゲン化物、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチルなどのアリールアルキルハロゲン化物、などの作用剤で四級化されうる。これにより、水又は油可溶性又は分散性の製品が得られる。医薬的に許容可能な酸付加塩を形成するために用いられうる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸が含まれる。

塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を好適な塩基、例えば、医薬的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩と、或いは、アンモニア又は有機一級、二級若しくは三級アミンと反応させることにより、化合物の最終的分離及び精製時に特別な処理無しに調製されうる。医薬的に許容可能な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩などのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属に基づくカチオン並びに、特に、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及びエチルアンモニウムを含む非毒性四級アンモニア及びアミンカチオンを含むがこれに限定されるものではない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどを含む。

少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物若しくはその塩、少なくとも１つの抗炎症剤及び任意に少なくとも１つのＰＰＩは、所望の送達経路に依存して概して選択の問題である種々の方法にて製剤化されうる。例えば、経口投与用の固形剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末及び顆粒を含む。そのような固形剤形では、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物、少なくとも１つの抗炎症剤、少なくとも１つのＰＰＩ又はそれらの任意の組合せは、クエン酸ナトリウム又はリン酸ジカルシウムのような少なくとも１つの医薬的に許容可能な不活性賦形剤又は担体並びに／或いはａ）限定されないが、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸のような充填剤又は増量剤、ｂ）限定されないが、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴムのような結合剤、ｃ）限定されないがグリセロールのような保湿剤、ｄ）限定されないが、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）限定されないがパラフィンのような溶液遅延剤、ｆ）限定されないが四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）限定されないがセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、ｈ）限定されないがカオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤、及びｉ）限定されないが、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物のような潤滑剤と混合されうる。

ラクトース若しくは乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、類似タイプの固体組成物も軟充填及び硬充填ゼラチンカプセルでの充填剤として用いられうる。

カプセル、ピル及び顆粒のような固体剤形の錠剤は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶コーティング及び医薬製剤分野においてよく知られている他のコーティングがされた状態で調製されうる。それらは乳白剤を任意に含み得、任意に、腸管の特定部分のみに、もしくは選択的に活性成分を遅延させて放出するような組成物でもよい。用いられうる包埋組成物の例には重合物質及び蝋が含まれる。

経口投与用の液体剤形は、医薬的に許容可能な乳剤、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を含む。キサンチン酸化還元酵素阻害化合物、１つ以上の抗炎症剤、１つ以上のＰＰＩ又はその任意の組合せに加え、液体剤形は、水又は他の溶剤などの当該技術分野において一般的に用いられる不活性希釈剤、例えば、限定されないが、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにその混合物のような可溶化剤及び乳化剤、を含みうる。

組成物は、更に、冠動脈内ステント（微細ワイヤメッシュからなる管状デバイス）を介し、又は生分解性ポリマーを介して標的における局所送達用のカテーテルを通じて送達されうる。

非経口注射に好適な組成物は、生理的に許容可能な滅菌水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳剤並びに滅菌注射用溶液又は分散液中への再構成のための滅菌粉末を含みうる。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例には、限定されないが、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、植物油（例えば、オリーブ油）、オレイン酸エチルのような注射用有機エステル及びそれらの好適な混合物が含まれる。

これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分配剤のような補助剤も含みうる。微生物作用の阻止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌及び抗真菌剤によって確実となる。等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましいといえる。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤の使用によって、注射用医薬形態は持続的に吸収されうる。

活性化合物（即ち、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物若しくはその塩、少なくとも１つの抗炎症剤、任意に少なくとも１つのＰＰＩ及びそれらの任意の組合せ）に加え、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天並びにトラガカント或いはこれらの物質の混合物などのような懸濁剤を含みうる。

適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材により、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、また、界面活性剤の使用によって維持されうる。

場合により、薬剤（即ち、キサンチン酸化還元酵素阻害化合物若しくはその塩、１つ以上の抗炎症剤、１つ以上のＰＰＩ又はそれらの任意の組合せ）の効果を持続させるため、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を緩慢にすることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶質又は非晶質の液体懸濁液の使用によって遂行されうる。薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形に依存しうる。或いは、非経口投与薬剤の遅延吸収は、薬剤を油ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって遂行される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマーに薬剤のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬剤・ポリマー比及び特定の使用ポリマーの性状に依存し、薬剤放出速度は制御されうる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。注射用デポー製剤は、体液と適合するリポソーム又はマイクロエマルションに薬剤を封入することによっても調製される。

注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、又は使用直前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒液中に溶解若しくは分散されうる滅菌固体組成物の形状の滅菌剤を組み込むことによって滅菌されうる。

本発明の化合物の局所投与用の剤形は、粉末、噴霧、軟膏及び吸入剤を含む。活性化合物は、医薬的に許容可能な担体及び必要とされうる任意の必要な防腐剤、緩衝剤若しくは噴霧剤と無菌条件下にて混合される。眼用製剤、眼軟膏剤、粉末及び溶液も本発明の範囲内にあると意図される。

本発明に従って用いられる製剤は一般的に、治療有効量の１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害化合物、１つ以上の抗炎症剤、１つ以上のＰＰＩ又はその任意の組合せを含むことが理解されるであろう。

本発明の製剤は、個々の患者の臨床状態、投与の部位及び方法、投与計画並びに医療従事者に知られている他の因子を考慮し、健全な医療行為に従って投与・投薬される。

従って、１つ以上のキサンチン酸化還元酵素阻害剤、１つ以上の抗炎症剤及び任意に１つ以上のＰＰＩの、本明細書で述べる方法の目的に対する治療有効量又は予防有効量は、当業者には知られている検討によって容易に決定されうる（例えば、適切なラベル、ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、米国薬局方（“ＵＳＰ”）などに従う）。単回投与又は分割投与における、患者に投与されるキサンチン酸化還元酵素阻害化合物の治療有効又は予防有効１日量は、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１〜約７５０ミリグラムの範囲である（ｍｇ／ｋｇ／日）。より具体的には、患者は、キサンチン酸化還元酵素阻害化合物約５．０ｍｇ〜約３００ｍｇを毎日１回、好ましくは、約２０ｍｇ〜約２４０ｍｇを毎日１回、最も好ましくは、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇを毎日１回投与されうる。患者は、フェブキソスタット約４０ｍｇ〜約８０ｍｇを毎日、ナプロキセン約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇを毎日、また、任意に、ランソプラゾール最低１５ｍｇ〜約３０ｍｇを毎日投与されることが好ましい。当然ながら、少なくとも６カ月間、患者が経験する痛風の突発の数を減少させ、又はそれを予防する所望の効果を達成するため、持続放出、制御放出又は調節放出剤形を用いて、１日１回超又は１日２回超の投与のような他の投薬レジメンが用いられうることが当業者には理解されるであろう。

本発明は、医薬キット、好ましくは、経口用医薬キットも含む。本発明の医薬キットは、活性成分として治療有効量の（１）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤、及び（２）少なくとも１つの抗炎症剤を含む。任意に、当該キットは治療有効量の少なくとも１つのＰＰＩも更に含む。本発明のキットにおいて、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤及び少なくとも１つの抗炎症剤は、各々、別個の独立した剤形として（即ち、２つの錠剤、２つのカプセル、１つの錠剤及び１つのカプセルなどのような少なくとも２つの剤形として）提供されうる。或いは、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤と少なくとも１つの抗炎症剤とは、単一統合剤形（例えば、単一錠剤又は単一カプセル）に組み合わせられうる。更に別の代替例では、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤、少なくとも１つの抗炎症剤及び少なくとも１つのＰＰＩは、各々、別個の独立した剤形（即ち、３つの錠剤又は３つのカプセル、１つの錠剤及び２つのカプセル、２つの錠剤及び１つのカプセルなどのような少なくとも３つの剤形として）として提供されうる。一層更なる別の代替例では、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤と、少なくとも１つの抗炎症剤と、少なくとも１つのＰＰＩとは、単一統合剤形（例えば、単一錠剤又は単一カプセル）に組み合わせられうる。一層更なる代替例では、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤と少なくとも１つのＰＰＩとは単一統合剤形（例えば、単一錠剤又は単一カプセル）に組み合わせられ得、少なくとも１つの抗炎症剤は別個の独立した剤形（例えば、単一錠剤又は単一カプセル）として提供されうる。更に別の代替例では、少なくとも１つの抗炎症剤と少なくとも１つのＰＰＩとは単一統合剤形（例えば、単一錠剤又は単一カプセル）に組み合わせられ得、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤は別個の独立した剤形（例えば、単一錠剤又は単一カプセル）として提供されうる。本発明のキットは、本明細書で述べる方法において用いられうる。例えば、当該キットは、少なくとも６カ月間、その処置を必要とする被験者における痛風の突発を予防し、又は、少なくとも６カ月間、その処置を必要とする被験者における痛風の突発の数を減少させるために用いられうる。

限定ではなく一例として、本発明の実施例を以下に示す。

本実施例では、痛風と関連する高尿酸血症を有する被験者における血清尿酸を低下させる点における、フェブキソスタット４０ｍｇ １日１回（“ＱＤ”）投与対アロプリノールの有効性及び安全性を評価するように計画された第三相試験について説明する。フェブキソスタット８０ｍｇ ＱＤ投与も参照用治療群として本試験に含まれる。痛風を有する被験者には腎臓機能障害が多く見られる。したがって、腎臓機能障害を有する被験者も、本試験に含まれる。
（試験計画）

これは処置期間６カ月の第三相多施設無作為化二重盲検実薬対照試験である。
（患者集団）

米国リウマチ協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（“ＡＲＡ”）基準に基づいて痛風の既往又は存在を有する、血清尿酸（“ｓＵＡ”）濃度が８．０ｍｇ／ｄＬ以上の被験者約２，２５０名が、米国の約３００施設において参加する。
（処置）

・現時点で尿酸低下治療（“ＵＬＴ”）を受けている場合、被験者は３０日の休薬期間を受ける（−第３０日目スクリーニング受診）。過去にＵＬＴｓを受けていない被験者には休薬期間は必要ではない。
・被験者は三処置群の一群に１：１：１の比で無作為化される。
−フェブキソスタット４０ｍｇ ＱＤ
−フェブキソスタット８０ｍｇ ＱＤ
−アロプリノール［腎障害（推定クレアチニンクリアランスが２０ｍＬ／分以上且つ８０ｍＬ／分未満と定義）の場合、２００ｍｇ ＱＤ又は、正常腎機能（即ち、推定クレアチニンクリアランスが８０ｍＬ／分以上）の場合、３００ｍｇ ＱＤ］
・無作為化された被験者は腎機能に基づいて階層化される。
（痛風の突発予防法）

コルヒチン０．６ｍｇ ＱＤからなる痛風の突発予防法が試験継続期間中に提供される。或いは、コルヒチンが被験者によって忍容されず、被験者のクレアチニンクリアランスが５０ｍｌ／分以上である場合、被験者はランソプラゾール１５ｍｇ ＱＤと共にナプロキセン２５０ｍｇ ＢＩＤ（１日２回）を投与される。一般的に、クレアチニンクリアランスが５０ｍｌ／分未満の被験者はナプロキセンを投与されるべきではない。クレアチニンクリアランスが５０ｍｌ／分未満の被験者には代替処置オプションが提供される。

試験開始前に尿酸低下治療を受けていた被験者では、痛風の突発予防法は−第３０日目スクリーニング受診時（休薬期間３０日）及び試験継続期間中に施行される。過去にＵＬＴを受けていない被験者には休薬期間は必要ではない。

図１は試験計画の詳細な図である。
（試験対象患者基準）

・被験者は１８〜８５歳の男性又は女性である。
・被験者は痛風の診断に対するＡＲＡ基準を１つ以上有すると定義づけされる。
・女性被験者は以下のいずれかの条件を満たす必要がある。
−閉経後（少なくとも２年間無月経であり、５０歳以上と定義づけされる）。
−外科的不妊（両側卵管結紮及び／又は子宮摘出を含む）。
−医学的に許容される避妊手段を用いており、参加前に妊娠陰性検査を受けている。医学的に許容される避妊手段は、第１日目前９０日間超、試験期間中及び最終投与後３０日間、プロゲスチンを用いた経口若しくはホルモン注射避妊薬又は子宮内システム、又はスクリーニング期間中、試験期間中及び最終投与後３０日間のバリア法避妊具（殺精子剤を含むコンドーム又は子宮内器具）の使用、又は持続的禁欲実践（この期間中に禁欲が中断する場合、バリア避妊具を用いる必要がある）である。
・被験者は−第４日目受診時にｓＵＡ濃度が８．０ｍｇ／ｄＬ以上である必要がある。
（試験除外基準）

・被験者がキサンチン尿症の既往を有する。
・被験者が試験薬以外の尿酸低下治療（即ち、アロプリノール、プロベネシドなど）を受けた。
・ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤、サリチル酸塩、チアジド系利尿薬、ロサルタン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テオフィリン、ＩＶコルヒチン、シクロスポリン、シクロホスファミド、ピラジンアミド、スルファメトキサゾール、トリメトプリムの長期使用。
・被験者がフェブキソスタット又はアロプリノール又はそれらの製剤の成分に対する既知の過敏性を有する。被験者が、ナプロキセン、他のＮＳＡＩＤ、アスピリン、ランソプラゾール又はコルヒチン又はそれらの製剤の成分に対する既知の過敏性を有する。
・被験者が処置を必要とする関節リウマチを有する。
・被験者が本試験を完了することを阻止しうる可能性がある重篤、不安定な、又は生命にかかわる医学的状態を有する。
・被験者がアルコール飲料１４回／週超を消費する。
・活動性肝疾患又は消化性潰瘍疾患。
・有意な合併症の既往。
・以下のように理想体重に対するコッククロフト及びゴールトの式を用いてクレアチニンクリアランスを計算した場合、被験者の推定クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／分未満である。
推定クレアチニンクリアランス＝（１４０−年齢［ｙｒ］×（ＩＢＷ［ｋｇ］）／７２×（Ｓｃｒ［ｍｇ／ｄＬ］）（女性では×０．８５）
式中、ＩＢＷ（理想体重）は男性で５０ｋｇ、女性で４５．５ｋｇに、身長５フィート（６０インチ）（約１．５２ｍ）を超える場合、各インチに対して２．３ｋｇ加えたものである。
（有効性）
（有効性の主要エンドポイント）

有効性の主要エンドポイントは、最終受診時にｓＵＡ濃度が６．０ｍｇ／ｄＬ未満である被験者の割合である。
（有効性の副次的エンドポイント）

１．最終受診時の血清尿酸濃度が６．０ｍｇ／ｄＬ未満である腎障害被験者の割合。
２．各受診時における血清尿酸濃度がそれぞれ６．０ｍｇ／ｄＬ未満、５．０ｍｇ／ｄＬ未満及び４．０ｍｇ／ｄＬ未満である被験者の割合。
３．各受診時における血清尿酸濃度のベースラインからの低下パーセント。

本発明について現時点で好ましい特定の実施形態を参照して述べてきたが、当業者には明らかなその改変例及び変形例は本発明の範囲内に含まれることが意図されていることが理解されるであろう。

Claims (46)

1. 処置を必要とする被験者における１つ以上の痛風の突発を予防する方法であって、
   治療有効量の少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤、又は、その医薬的に許容可能な塩と、治療有効量の少なくとも１つの抗炎症剤とを定期的に少なくとも６カ月間、前記被験者に投与するステップを含む方法。
2. 前記キサンチン酸化還元酵素阻害剤が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（ｔｒｉａｚｉｎ）−４−（１Ｈ）−オン，８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール及びその医薬的に許容可能な塩からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記被験者が、高尿酸血症、痛風、急性痛風関節炎、慢性痛風関節疾患、結節性痛風、尿酸腎症又は腎結石症を有する、請求項１に記載の方法。
4. 前記少なくとも１つの抗炎症剤が、コルヒチン又は非ステロイド性抗炎症薬（“ＮＳＡＩＤ”）である、請求項１に記載の方法。
5. 前記ＮＳＡＩＤが、アセトアミノフェン、ａｍｏｘｉｐｒｉｎ、ベノリラート、サリチル酸コリンマグネシウム、ｄｉｆｕｎｉｓａｌ、ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、インドメタシン、ＣＯＸ−２阻害剤並びにその医薬的に許容可能な塩及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
6. 前記ＮＳＡＩＤがナプロキセンである、請求項５に記載の方法。
7. 治療有効量の少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬（“ＰＰＩ”）を前記被験者に投与するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
8. 前記ＰＰＩが、ランソプラゾール、イラプラゾール、オメプラゾール、テナトプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール若しくはネパプラゾール又はその遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ若しくは任意の誘導体である、請求項７に記載の方法。
9. 前記ＰＰＩがランソプラゾールである、請求項８に記載の方法。
10. 処置を必要とする被験者における１つ以上の痛風の突発を予防する方法であって、
    治療有効量の少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症薬（“ＮＳＡＩＤ”）と、治療有効量の第二の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩とを定期的に少なくとも６カ月間、前記被験者に投与するステップを含み、前記第二の化合物が、化学式：
    

    

    を含み
    式中、Ｒ_１及びＲ_２は各々独立の、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、非置換若しくは置換ヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基又はシアノ（−ＣＮ）基であり、
    式中、Ｒ_３及びＲ_４は各々独立の、水素又は、下記に示す、Ａ，Ｂ，Ｃ若しくはＤであり、
    

    

    式中、Ｔは、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３又はＲ_４において上記に示す芳香環にＡ，Ｂ，Ｃ又はＤを結合し、
    式中、Ｒ_５及びＲ_６は各々独立の、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、非置換若しくは置換ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルコロニド又はＣＯＯ−スルファートであり、
    式中、Ｒ_７及びＲ_８は各々独立の、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、非置換若しくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、非置換若しくは置換ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルコロニド又はＣＯＯ−スルファートであり、
    式中、Ｒ_９は非置換ピリジル基又は置換ピリジル基であり、式中、Ｒ_１０は、水素又は低級アルキル基、ピバロイルオキシ基に置換された低級アルキル基であり、どちらの場合も、Ｒ_１０は上記に示す１，２，４−トリアゾール環の窒素原子の１つに結合するところの方法。
11. 前記第二の化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸又はその医薬的に許容可能な塩である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記第二の化合物が、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸又はその医薬的に許容可能な塩である、請求項１０に記載の方法。
13. 前記第二の化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸又はその医薬的に許容可能な塩である、請求項１０に記載の方法。
14. 前記第二の化合物が、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸又はその医薬的に許容可能な塩である、請求項１０に記載の方法。
15. 前記第二の化合物が、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸又はその医薬的に許容可能な塩である、請求項１０に記載の方法。
16. 前記第二の化合物が、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸又はその医薬的に許容可能な塩である、請求項１０に記載の方法。
17. 前記第二の化合物が、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン，８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（±）である、請求項１０に記載の方法。
18. 前記第二の化合物が、３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール又はその医薬的に許容可能な塩である、請求項１０に記載の方法。
19. 前記被験者が、高尿酸血症、痛風、急性痛風関節炎、慢性痛風関節疾患、結節性痛風、尿酸腎症又は腎結石症を有する、請求項１０に記載の方法。
20. 前記少なくとも１つの抗炎症剤がコルヒチン又は非ステロイド性抗炎症薬（“ＮＳＡＩＤ”）である、請求項１０に記載の方法。
21. 前記ＮＳＡＩＤが、アセトアミノフェン、ａｍｏｘｉｐｒｉｎ、ベノリラート、サリチル酸コリンマグネシウム、ｄｉｆｕｎｉｓａｌ、ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、インドメタシン、ＣＯＸ−２阻害剤並びにその医薬的に許容可能な塩及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
22. 前記ＮＳＡＩＤがナプロキセンである、請求項２１に記載の方法。
23. 治療有効量の少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬（“ＰＰＩ”）を前記被験者に投与するステップを更に含む、請求項１０に記載の方法。
24. 前記ＰＰＩが、ランソプラゾール、イラプラゾール、オメプラゾール、テナトプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール若しくはネパプラゾール又はその遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ若しくは任意の誘導体である、請求項２３に記載の方法。
25. 前記ＰＰＩがランソプラゾールである、請求項２４に記載の方法。
26. 処置を必要とする被験者における１つ以上の痛風の突発を予防する方法であって、
    治療有効量の少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症薬（“ＮＳＡＩＤ”）及び治療有効量の第二の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩を定期的に少なくとも６カ月間、前記被験者に投与するステップを含み、前記第二の化合物が、化学式：
    

    

    を含み
    式中、Ｒ_１１及びＲ_１２は各々独立の、水素、置換又は非置換低級アルキル基、置換又は非置換フェニル、或いはＲ_１１及びＲ_１２はそれらが結合される炭素原子と共に四〜八員炭素環を形成し得、
    式中、Ｒ_１３は水素又は置換若しくは非置換低級アルキル基であり、
    式中、Ｒ_１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換若しくは非置換低級アルキル、置換若しくは非置換フェニル、−−ＯＲ_１６及び−ＳＯ_２ＮＲ_１７Ｒ_１７ ^，からなる群より選択される１又は２つの基であり、ここで、Ｒ_１６は、水素、置換若しくは非置換低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチル若しくはそのエステル、ヒドロキシエチル若しくはそのエーテル又はアリルであり、Ｒ_１７及びＲ_１７ ^，は各々独立の、水素又は置換若しくは非置換低級アルキルであり、式中、Ｒ_１５は水素又は医薬的に活性なエステル形成基であり、
    式中、Ａは１〜５個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基であり、
    式中、Ｂは、ハロゲン、酸素又はエチレンジチオであり、
    式中、Ｙは、酸素、硫黄、窒素又は置換窒素であり、
    式中、Ｚは、酸素、窒素又は置換窒素であり、
    点線は、一重結合、二重結合又は２つの一重結合を指すところの方法。
27. 前記被験者が、高尿酸血症、痛風、急性痛風関節炎、慢性痛風関節疾患、結節性痛風、尿酸腎症又は腎結石症を有する、請求項２６に記載の方法。
28. 前記少なくとも１つの抗炎症剤がコルヒチン又は非ステロイド性抗炎症薬（“ＮＳＡＩＤ”）である、請求項２６に記載の方法。
29. 前記ＮＳＡＩＤが、アセトアミノフェン、ａｍｏｘｉｐｒｉｎ、ベノリラート、サリチル酸コリンマグネシウム、ｄｉｆｕｎｉｓａｌ、ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、インドメタシン、ＣＯＸ−２阻害剤並びにその医薬的に許容可能な塩及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
30. 前記ＮＳＡＩＤがナプロキセンである、請求項２９に記載の方法。
31. 治療有効量の少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬（“ＰＰＩ”）を前記被験者に投与するステップを更に含む、請求項２６に記載の方法。
32. 前記ＰＰＩが、ランソプラゾール、イラプラゾール、オメプラゾール、テナトプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール若しくはネパプラゾール又はその遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ若しくは任意の誘導体である、請求項３１に記載の方法。
33. 前記ＰＰＩがランソプラゾールである、請求項３２に記載の方法。
34. 活性成分として治療有効量の（１）少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤、及び（２）少なくとも１つの抗炎症剤を含む医薬キット。
35. 前記キットが、治療有効量の少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬（“ＰＰＩ”）を更に含む、請求項３４に記載のキット。
36. 前記少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤及び前記少なくとも１つの抗炎症剤が、各々、別個の独立した剤形として提供される、請求項３４に記載のキット。
37. 前記少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤と、前記少なくとも１つの抗炎症剤とが、単一統合剤形に組み合わせられる、請求項３４に記載のキット。
38. 前記少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤、前記少なくとも１つの抗炎症剤及び前記少なくとも１つのＰＰＩが、各々、別個の独立した剤形として提供される、請求項３５に記載のキット。
39. 前記少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤と、前記少なくとも１つの抗炎症剤と、前記少なくとも１つのＰＰＩとが、単一統合剤形に組み合わせられる、請求項３５に記載のキット。
40. 前記少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤と前記少なくとも１つのＰＰＩとが単一統合剤形に組み合わせられ、前記少なくとも１つの抗炎症剤が別個の独立した剤形として提供される、請求項３５に記載のキット。
41. 前記少なくとも１つの抗炎症剤と前記少なくとも１つのＰＰＩとが単一統合剤形に組み合わせられ、前記少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤が別個の独立した剤形として提供される、請求項３５に記載のキット。
42. 前記少なくとも１つの抗炎症剤がコルヒチン又はＮＳＡＩＤである、請求項３４に記載のキット。
43. 前記ＮＳＡＩＤが、アセトアミノフェン、ａｍｏｘｉｐｒｉｎ、ベノリラート、サリチル酸コリンマグネシウム、ｄｉｆｕｎｉｓａｌ、ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、インドメタシン、ＣＯＸ−２阻害剤並びにその医薬的に許容可能な塩及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項４２に記載のキット。
44. 前記ＮＳＡＩＤがナプロキセンである、請求項４３に記載のキット。
45. 前記ＰＰＩが、ランソプラゾール、イラプラゾール、オメプラゾール、テナトプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール若しくはネパプラゾール又はその遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ若しくは任意の誘導体である、請求項３５に記載のキット。
46. 前記ＰＰＩがランソプラゾールである、請求項４５に記載のキット。

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