EP1517687B1 - Arzneimittel zur behandlung des "systemic inflammatory response syndrome" - Google Patents

Arzneimittel zur behandlung des "systemic inflammatory response syndrome" Download PDF

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EP1517687B1
EP1517687B1 EP03740255A EP03740255A EP1517687B1 EP 1517687 B1 EP1517687 B1 EP 1517687B1 EP 03740255 A EP03740255 A EP 03740255A EP 03740255 A EP03740255 A EP 03740255A EP 1517687 B1 EP1517687 B1 EP 1517687B1
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carboxy
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Definitions

  • the present invention relates to the use of certain benzimidazoles of the general formula (I) and in particular the compound of the formula (II) for the manufacture of a medicament for the treatment of systemic inflammatory response syndrome.
  • SIRS The causes of the occurrence of SIRS are manifold.
  • a significant cause is infections, in particular those caused by Gram-positive or Gram-negative bacteria, fungi, viruses or eukaryotic unicellular organisms, as well as mixed infections with different pathogens ( Balk RA: Severe Sepsis and Septic Shock, Critical Care Clinics (2000) 16: 179 ; Riewald M., Riess H .: "Treatment Options for Clinically Recognized Disseminated Intravascular Coagulation," Seminars in Thrombosis and Hemostasis (1998) 24: 53 ). Often, the clinical picture of sepsis or septicemia also occurs.
  • Sepsis is defined as a general infection with symptoms of disease that occur as a result of constant or periodic seeding of microorganisms from a hearth into the bloodstream.
  • sepsis pathogens are gram-negative pathogens such as Escherichia coli and other Enterobacteriaceae (Klebsiella, Proteus, Enterobacter), Pseudomonas aeruginosa, Neisseria meningitidis, Salmonella, Serratia and Bacteroides.
  • Gram-positive pathogens are, for example, staphylococci, streptococci, pneumococci, enterococci and the like. Clostridium perfringens.
  • Clinical symptoms of sepsis are typically high, intermittent fever, chills and significantly impaired general well-being to confusion. In the course of the disease, it can lead to (soft) spleen and liver enlargement as well as infectious-toxic damage to internal organs (kidney, lung, heart).
  • the therapy consists essentially of an antibiotic treatment, wherein the choice of antibiotic depends on the pathogen (often cephalosporins or penicillin-resistant penicillins in combination with an aminoglycoside).
  • the prognosis is serious even when intensive care measures are applied. The lethality is around 50%. Particularly critically affected are older, sick or immunocompromised patients.
  • non-infectious causes of SIRS include: pancreatitis, systemic and organ-limited ischemia, traumas of various nature (eg, multiple fractures), tissue injury, large-scale burns, extensive surgery, various causes of shock including bleeding shock, and a condition following cardiovascular failure up to the momentumlessness and condition after resuscitation, the immune-mediated organ failure and inflammatory reactions caused by the administration of potential mediators of an inflammatory process such.
  • tissue necrosis factor and other cytokines are induced.
  • the benzimidazole compounds mentioned can be used, for example, as free base, as zwitterion or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts are to be understood as meaning salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, acetic, fumaric, succinic, lactic, citric, tartaric and maleic acids, the salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric and acetic acids being especially are preferred. Salts of hydrochloric acid, for example monohydrochloride or dihydrochloride, are particularly preferred.
  • this compound will typically be present as a zwitterion.
  • the antithrombotic effect of the above-mentioned compounds is for example from WO 00/01704 known.
  • the SIRS can be divided into several subgroups.
  • An important subgroup is the SIRS caused by infections, which corresponds to the clinical picture of sepsis (septicemia, 'blood poisoning').
  • Another subgroup would be SIRS, which are independent of infection.
  • cardiovascular failure Of particular clinical significance among non-infectious causes is cardiovascular failure in particular, since it occurs in a large number of patients (estimated number in the US up to 450,000 deaths) and with a survival rate of less than 5% represents a highly dangerous clinical picture ( Weisfeldt ML, JAMA 2002; 288: 3035 ). Even with primary survival of cardiovascular arrest the prognosis of the patients is very serious, whereby the persisting organ failure in these patients contributes to a low survival rate even after a primarily successful resuscitation. This organ failure is sustained by the combination of activation of the coagulation system during cardiovascular arrest and the subsequent immune response (on parameters of the immune response, see Adrie C, Circulation 2002, 106: 562).
  • the compounds of the formula I according to the invention can be administered as intravenous administration (bolus or infusion) during the performance of the resuscitation measures and thereby increases the likelihood of recovery of cardiovascular function or as intravenous administration (bolus or infusion) after recovery of cardiovascular function to avoid and reduction of the failure of various organs.
  • the gift can be given to the complete recovery of the patient.
  • organ failure As forms of organ failure are listed: the failure of the heart function, which leads to a critical drop in blood pressure in patients with further organ failure and death; kidney failure, which can lead to death if left untreated and necessitates the use of renal replacement therapy (eg, dialysis or continuous filtration) as a treatment, and acute lung failure.
  • Pulmonary organ failure, acute lung injury (ALI) or acute respiratory distress syndrome (ARDS) is of particular concern because of the combination of activated inflammatory response and activated coagulation very often leads to this episode.
  • the use of the compounds of the formula I according to the invention, wherein the compounds of the formulas II and IIa are particularly preferred, leads to the prevention of acute lung failure in patients with no signs of pulmonary failure or premature forms (eg patients with corresponding clinical pictures [sepsis, trauma ] and without changes in the X-ray image or incipient pulmonary infiltrates) or to reduce the ventilation duration in patients with fully developed lung failure.
  • the administration can be started intravenously as a bolus or infusion in the clinical pictures, as soon as a risk situation is found or as therapy for already existing signs of organ dysfunction (eg markedly reduced blood pressure, rising renal retention values or worsening blood gas values). The gift will continue as long as there is a risk situation.
  • the invention provides a process for the preparation of a medicament for the treatment or prevention or accompanying treatment of diseases to be subsumed under the generic term "SIRS", such as: SIRS caused by pathogens such as Gram-negative pathogens (such as Escherichia coli, Klebsiella, Proteus , Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria meningitidis, Salmonella, Serratia, Bacteroides, etc.), gram positive agents (such as staphylococci, streptococci, pneumococci, enterococci and Clostridium perfringens), viruses, unicellular eukaryotic parasites or fungi, SIRs with and without organ failure, septic shock, septic Syndrome, SIRS caused by pancreatitis, systemic ischemia, organ-limited ischemia, burns, tissue injury or other trauma, SIRS occurring in association with tumor disease, SIRS occurring as a result of extensive infections
  • the said compounds can therefore also be used according to the invention.
  • the invention relates to the use of (R) -2- (4-amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxymethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) ethyl] benzimidazole, and more particularly to its monohydrochloride Preparation of a medicament for the treatment or concomitant treatment of sepsis, infection-related SIRS and / or SIRS as a result of bacteremia, acute cardiovascular failure, organ failure after resuscitation, acute respiratory distress syndrome and ARDS.
  • the benzimidazole compounds mentioned above, and in particular the (R) -2- (4-amidinophenylanvnomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxymethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazole according to a Another preferred embodiment can be used in combination with suitable further active ingredients.
  • the invention accordingly also comprises combinations of the abovementioned benzimidazole compounds and in particular of (R) -2- (4-amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxymethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) ethyl] benzimidazole, optionally in the form of the pharmaceutically acceptable acid addition salts and optionally in the form of the hydrates or solvates, with one or more of the substances mentioned above under (a) to (g).
  • benzimidazole active ingredients or active substance combinations is carried out in a customary manner, preferably parenterally and more preferably intravenously (iv), optionally also subcutaneously.
  • Parenteral administration can be carried out, for example, by iv infusions which, depending on the clinical picture, may possibly also be used for a longer period of time (hours or days) (continuous, continuous infusion).
  • dosages for iv administration may be in the range of 0.05 to 2000 mg / 24 h.
  • the optimal therapeutic dose will depend on the indication and dosage form and may be determined experimentally in a manner known to those skilled in the art.
  • buffers such as a diluent organic solvents optionally used as a solubilizer or Hilflinatestoff can be prepared, manufactured and filled into injection vials or ampoules or infusion bottles.
  • Example 2 Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) Animal Model: Intravenous Lipopolysaccharide Stimulation (Modified According to Isobe et al. Circulation 2001 : 104 : 1171-1175 )
  • Rats male, ca. 300 g CrlGlxBrlHan: Wi were anesthetized with pentobarbital (60 mg / kg i.p.). To maintain anesthesia, a continuous infusion of pentobarbital (22.5 mg / kg / h i.p.) was applied.
  • the carotid artery was cannulated for blood sampling, the left jugular vein for substance administration and the right jugular vein for LPS application.
  • blood was delivered through the arterial cannula at times a) prior to infusion of placebo or (R) -2- (4-amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxymethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazole (- 60 minutes), b) taken before application of the LPS bolus (0 minutes) and c) 240 minutes after administration of LPS.
  • the TAT complex thrombin antithrombin
  • IL-6 interleukin-6
  • Example 3 Animal Model for Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS): Intravenous lipopolysaccharide stimulation (modified after Aoki et al. Drug Res. 50 : 809 : 2000 and Yamazaki et al. Blood Coag. Fibrinol. 10 : 321 ; 1999 )
  • SIRS Systemic Inflammatory Response Syndrome
  • Rats male, ca. 300 g CrlGlxBrlHan: Wi were anesthetized with pentobarbital (60 mg / kg ip). To maintain anesthesia, a continuous infusion pentobarbital (22.5 mg / kg / h ip) was applied. The left jugular vein was cannulated for substance administration and the right jugular vein for LPS application. LPS was used as a permanent infusion for 4 hours (lipopolysaccharide from E. coli serotype 0127: B8 Sigma L-3129 7.5 mg / kg / h).
  • TAT complex thrombin-antithrombin
  • IL-1 ⁇ interleukin-1 ⁇
  • IL-6 interleukin-6
  • TNF tumor necrosis factor-alpha
  • the enzyme parameters for liver and kidney organ damage were alanine aminotransferase (ALT) and creatinine.
  • Table 4 controls LPS-treated LPS + BIBT 986 (Phys.
  • ALT and creatinine were also not significantly different from untreated control animals when treated with (R) -2- (4-amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-S- [1- (carboxymethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazole.
  • Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.
  • the solution to the ready-to-use solution is water for injections.
  • Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.
  • the solution to the ready-to-use solution is water for injections.
  • a dry ampoule according to Example 3a) or 3b) comprising (R) -2- (4-amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxymethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) ethyl] benzimidazole monohydrochloride as active ingredient is treated with a Vial containing a PAF-AH lyophilisate combined in a common outer packaging.
  • the dry substances are dissolved with water for injection and administered to the patient together or sequentially by infusion.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Benzimidazole zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des 'systemic inflammatory response syndrome' and insbesondere der Sepsis.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Benzimidazole der allgemeinen Formel (I)
    Figure imgb0001
     und insbesondere der Verbindung der Formel (II)
    Figure imgb0002
     zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des "systemic inflammatory response syndrome".
  • Das "systemic inflammatory response syndrome" ("Syndrom einer systemischen Entzündungsreaktion", nachfolgend abgekürzt "SIRS"; Bone R.C. et al.: "Definitions for Sepsis and Organ Failure and Guidelines for the Use of Innovative Therapies in Sepsis", ACCP / SCCM Consensus Conference Committee, Chest (1992) 101: 1644) wird im Zusammenhang mit Insulten oder Traumata verschiedenster Art beobachtet. Es treten dabei die typischen Symptome einer systemischen Entzündungsreaktion auf, wie insbesondere:
    1. (a) erhöhte oder erniedrigte Körpertemperatur von über 38°C bzw. unter 36°C,
    2. (b) eine Herzfrequenz von mehr als 90 Schlägen pro Minute,
    3. (c) beschleunigte Atmung mit einer Atemfrequenz von über 20 pro Minute oder Hyperventilation mit einem PaCO2 kleiner als 32 mmHg,
    4. (d) Veränderungen im weißen Blutbild mit Leukozytenzahlen von mehr als 12.000/mm3 oder unter 4.000/mm3 oder die Anwesenheit von mehr als 10% unreifen Neutrophilen.
  • Die Ursachen für das Auftreten von SIRS sind vielfältig. Eine bedeutende Ursache sind Infektionen, insbesondere solche verursacht durch gram-positive oder gram-negative Bakterien, Pilze, Viren oder eukaryontische Einzeller, sowie Mischinfektionen mit verschiedenen Erregern (Balk R.A.: "Severe Sepsis and Septic Shock", Critical Care Clinics (2000) 16: 179; Riewald M., Riess H.: "Treatment Options for Clinically Recognized Disseminated Intravascular Coagulation", Seminars in Thrombosis and Hemostasis (1998) 24: 53). Hierbei tritt häufig auch das klinische Bild der Sepsis oder Septikämie auf. Sepsis ist definiert als Allgemeininfektion mit Krankheitserscheinungen, die infolge konstanter oder periodischer Aussaat von Mikroorganismen von einem Herd aus in die Blutbahn auftreten. Häufig vorkommende Sepsiserreger sind gram-negative Erreger wie z.B. Escherichia coli und andere Enterobacteriaceae (Klebsiella, Proteus, Enterobacter), Pseudomonas aeruginosa, Neisseria meningitidis, Salmonella, Serratia und Bacteroides. Gram-positive Erreger sind z.B. Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken, Enterokokken u. Clostridium perfringens. Klinische Symptome der Sepsis sind typischerweise hohes, intermittierendes Fieber, Schüttelfrost und deutlich beeinträchtigtes Allgemeinbefinden bis zur Verwirrtheit. Im weiteren Verlauf der Krankheit kann es zu (weicher) Milz- und Lebervergrößerung sowie infektiös-toxischer Schädigungen an inneren Organen (Niere, Lunge, Herz) kommen. Die Therapie besteht im Wesentlichen aus einer antibiotischen Behandlung, wobei die Wahl des Antibiotikums sich nach dem Erreger richtet (häufig Cephalosporine od. penicillinasefeste Penicilline in Kombination mit einem Aminoglykosid). Die Prognose ist selbst bei Anwendung intensivmedizinischer Maßnahmen ernst. Die Letalität beträgt um die 50%. Ganz besonders kritisch betroffen sind ältere, kranke oder immunkompromittierte Patienten.
  • Beispiele für nicht-infektiöse Ursachen für das Auftreten von SIRS sind: Pankreatitis, systemische und organbegrenzte Ischämien, Traumata diverser Natur (z.B. multiple Knochenbrüche), Gewebeverletzungen, großflächige Verbrennungen, ausgedehnte Operationen, Schock verschiedener Ursachen einschließlich des Blutungsschocks und eines Zustandes nach Herz-Kreislaufversagens bis hin zur Pulslosigkeit und Zustand nach Reanimation, das immunvermittelte Organversagen und Entzündungsreaktionen, die durch die Gabe von potentiellen Mediatoren eines Entzündungsprozesses, wie z. B. "Tumor Necrosis Factor" und anderer Cytokinen induziert werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure imgb0003
     und insbesondere die Verbindung (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol der Formel (IIa)
    Figure imgb0004
     sind aus der WO 00/01704 bekannt. Ebenfalls aus der WO 00/01704 bekannt ist deren antithrombotische Wirkung.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Benzimidazole der allgemeinen Formel (I)
    Figure imgb0005
     in der
    • Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
    • eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl-gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
    • A eine C1-3-Alkylengruppe,
    • B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methylen-, Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, in der der Alkylteil durch eine Carboxygruppe mono- oder disubstituiert sein kann,
    • Ra eine R1-CO-C3-5-cycloalkylgruppe, in der
      • R1 eine C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
      • eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder Cycloalkenyleniminogruppe, die durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, wobei ein Alkylsubstituent gleichzeitig durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C1-3-alkyl)-amino-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylamino-, 1-(C1-3-Alkyl)-3-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonylamino-, 3-(C1-3-Alkyl)-3-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonylamino- oder 1,3-Di-(C1-3-alkyl)-3-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
      • eine durch eine Hydroxygruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe,
      • eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
      • eine Morpholino-, Piperazino-, N-(C1-3-Alkyl)-piperazino-, Pyrrolino-, 3,4-Dehydropiperidino- oder Pyrrol-1-yl-Gruppe darstellt,
    • eine R2-CX-C3-5-cycloalkylgruppe, in der
      • R2 eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, und
      • X ein Sauerstoffatom, eine C1-3-Alkylimino-, C1-3-Alkoxyimino-, C1-3-Alkyl-hydrazino-, Di-(C1-3-Alkyl)-hydrazino-, C2-4-Alkanoylhydrazino-, N-(C1-3-Alkyl)-C2-4-alkanoylhydrazino- oder C1-3-Alkylidengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkanoylteil oder im Alkyl- und Alkanoylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein können, darstellen,
    • eine durch eine Imidazol- oder Imidazolongruppe substituierte C1-3-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
      • der Imidazolring durch eine Phenyl- oder Carboxygruppe und durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann; wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der vorstehend erwähnten Alkylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C2-4-Alkanoylamino-, C1-3-Alkylamino-, N-(C2-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und
      • der Imidazolonring durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C2-4-Alkanoylamino-, C1-3-Alkylamino-, N-(C2-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und
      • zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imidazolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann,
    • eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleichzeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
    • eine C1-4-Alkylgruppe, die
      • durch eine C1-3-Alkyl-Y1-C1-3-alkyl-, HOOC-C1-3-alkyl-Y1-C1-3-alkyl-, Tetrazolyl-C1-3-alkyl-Y2-, R3NR4- oder R3NR4-C1-3-alkyl-Gruppe und
      • durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Isoxazolidinylcarbonylgruppe, durch eine Pyrrolinocarbonyl-, 3,4-Dehydro-piperidinocarbonyl-, Pyrrol-1-yl-carbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert und gleichzeitig jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent der vorstehend erwähnten C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminocarbonylgruppen durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, und die verbleibenden Wasserstoffatome der C1-4-Alkylgruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, in denen
        • R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe und
        • R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-Y1-C1-3-alkyl-Y2-, Carboxy-C1-3-alkyl-Y1-C1-3-alkyl-Y2-, C1-3-Alkyl-Y2- oder Carboxy-C1-3-alkyl-Y2-Gruppe oder
        • R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe darstellen, in denen
      • Y1 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -NH-CO- oder -NH-CO-NH-Gruppe und
      • Y2 eine Kohlenstoff Stickstoffbindung oder eine Carbonyl-, Sulfonyl-, Imino- oder -NH-CO-Gruppe darstellen, wobei die Carbonylgruppe der -NH-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der R3NR4-Gruppe verknüpft ist, und die bei der Definition der Reste Y1 und Y2 vorkommenden Iminogruppen jeweils zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituiert sein können,
    • eine durch eine R5NR6-Gruppe substituierte C1-3-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
      • R5 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Pyridinylgruppe und
      • R6 eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylcarbonylgruppe darstellen,
    • eine C1-3-Alkylgruppe, die durch C2-4-Alkanoyl- oder C5-7-Cycloalkanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte C1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
    • Rb ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe und
    • Rc eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeuten, worin
      • die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen außerdem durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder
      • die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen außerdem durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können, wobei
      • unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbaren Gruppe eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl- C3-5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel

                Rd-CO-O-(ReCRf)-OH,

      • verstanden wird, in dem
      • Rd eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe
      • Re ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
      • Rf ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
      • unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C1-6- Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-C1-6-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe
      • und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Benzoylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonyl- oder C1-16-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl-, Rd-CO-O-(RdCRf)-O-CO-, C1-6-Alkyl-CO-NH-(RgCRh)-O-CO- oder C1-6-Alkyl-CO-O-(RgCRh)-(RgCRh)-O-CO-Gruppe, in denen Rd bis Rf wie vorstehend erwähnt definiert sind und
      • Rg und Rh, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C1-3-Alkylgruppen darstellen,
      • verstanden werden,
    • deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze auch zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung des SIRS, des akuten Herz-Kreislaufversagens, des Organversagens nach Reanimation, des akuten Lungenversagens und des akuten Atemnotsyndroms des erwachsenen ARDS (acute respiratory distress syndrome) und insbesondere der Sepsis verwendet werden können.
  • Demgemäß betrifft die Erfindung die Verwendung von Benzimidazolen der oben gezeigten Formel (I), in der Ra, Rb, Rc, A, B und Ar die oben genannten Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Form der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form der Hydrate oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bhandlung des SIRS, der Bakteriämie und/oder der Sepsis einschließlich der "severe sepsis", des akuten Herz-Kreislaufversagens, des Organversagens nach Reanimation, des akuten Lungenversagens und des ARDS.
  • Vorzugsweise werden Benzimidazole der allgemeinen Formel (Ia)
    Figure imgb0006
     verwendet, in der
    • A eine C1-3-Alkylengruppe,
    • B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methylen-, Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, in der der Alkylteil durch eine Carboxygruppe mono- oder disubstituiert sein kann,
    • Ra eine R1-CO-C3-5-cycloalkylgruppe, in der
      • R1 eine C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
      • eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder Cycloalkenylenyiminogruppe, die durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können, wobei ein Alkylsubstituent gleichzeitig durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C1-3-alkyl)-amino-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylamino-, 1-(C1-3-Alkyl)-3-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonylamino-, 3-(C1-3-Alkyl)-3-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonylamino- oder 1,3-Di-(C1-3-alkyl)-3-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
      • eine durch eine Hydroxygruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe,
      • eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
      • eine Morpholino-, Piperazino-, N-(C1-3-Alkyl)-piperazino-, Pyrrolino-, 3,4-Dehydro-piperidino- oder Pyrrol-1-yl-Gruppe darstellt,
    • eine R2-CX-C3-5-cycloalkylgruppe, in der
      • R2 eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, und
      • X ein Sauerstoffatom, eine C1-3-Alkylimino-, C1-3-Alkoxyimino-, C1-3-Alkyl-hydrazino-, Di-(C1-3-Alkyl)-hydrazino-, C2-4-Alkanoylhydrazino-, N-(C1-3-Alkyl)-C2-4-alkanoylhydrazino- oder C1-3-Alkylidengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkanoylteil oder im Alkyl- und Alkanoylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein können, darstellen,
    • eine durch eine Imidazol- oder Imidazolongruppe substituierte C1-3-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
      • der Imidazolring durch eine Phenyl- oder Carboxygruppe und durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der vorstehend erwähnten Alkylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C2-4-Alkanoylamino-, C1-3-Alkylamino-, N-(C2-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und
      • der Imidazolonring durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C2-4-Alkanoylamino-, C1-3-Alkylamino-, N-(C2-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und
      • zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imidazolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann,
    • eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleichzeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
    • eine C1-4-Alkylgruppe, die
      • durch eine C1-3-Alkyl-Y1-C1-3-alkyl-, HOOC-C1-3-alkyl-Y1-C1-3-alkyl-, Tetrazolyl-C1-3-alkyl-Y2-, R3NR4- oder R3NR4-C1-3-alkyl-Gruppe und
      • durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Isoxazolidin-1-ylcarbonylgruppe, durch eine Pyrrolinocarbonyl-, 2,3-Dehydro-piperidinocarbonyl-, Pyrrol-1-yl-carbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert und gleichzeitig jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent der vorstehend erwähnten C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminocarbonylgruppen durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, und die verbleibenden Wasserstoffatome der C1-4-Alkylgruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, in denen
        • R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe und
        • R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-Y1-C1-3-alkyl-Y2-, Carboxy-C1-3-alkyl-Y1-C1-3-alkyl-Y2-, C1-3-Alkyl-Y2- oder Carboxy-C1-3-alkyl-Y2-Gruppe oder
        • R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe darstellen, in denen
      • Y1 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -NH-CO- oder -NH-CO-NH-Gruppe und
      • Y2 eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonyl-, Sulfonyl-, Imino- oder -NH-CO-Gruppe darstellen, wobei die Carbonylgruppe der -NH-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der R3NR4-Gruppe verknüpft ist, und die bei der Definition der Reste Y1 und Y2 vorkommenden Iminogruppen jeweils zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituiert sein können,
    • eine durch eine R5NR6-Gruppe substituierte C1-3-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
      • R5 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Pyridinylgruppe und
      • R6 eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylcarbonylgruppe darstellen,
    • eine C1-3-Alkylgruppe, die durch C2-4-Alkanoyl- oder C5-7-Cycloalkanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte C1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
    • Rb ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe und
    • Rc eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei C1-8-Alkoxycarbonylgruppen substituiert sein kann, bedeuten,
    • wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxy-, Amino- und Iminogruppen außerdem durch einen wie oben definierten in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
    • sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
  • Weiter vorzugsweise werden Benzimidazole der oben gezeigten allgemeinen Formel Ia verwendet, in der
    • A eine C1-3-Alkylengruppe,
    • B ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Imino- oder N-(C1-3-Alkyl)-iminogruppe, in der der Alkylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
    • Ra eine in 1-Stellung durch den R1-CO-Rest substituierte C3-5-Cycloalkylgruppe, in der
      • R1 eine C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
      • eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei ein Alkylsubstituent gleichzeitig durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C1-3-alkyl)-amino-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylamino-, 1-(C1-3-Alkyl)-3-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonylamino-, 3-(C1-3-Alkyl)-3-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonylamino- oder 1,3-Di-(C1-3-alkyl)-3-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
      • eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
      • eine Morpholino-, Piperazino-, N-(C1-3-Alkyl)-piperazino-, Pyrrolino-, 3,4-Dehydropiperidino- oder Pyrrol-1-yl-Gruppe darstellt,
    • eine in 1-Stellung durch den R2-CX-Rest substituierte C3-5-Cycloalkylgruppe, in der
      • R2 eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, und
      • X ein Sauerstoffatom, eine C1-3-Alkylimino-, C1-3-Alkoxyimino- oder C1-3-Alkylidengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkoxyteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein können, darstellen,
    • eine in 1-Stellung durch eine Imidazol- oder Imidazolongruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, in denen
      • der Imidazolring durch eine Phenyl- oder Carboxygruppe und durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der vorstehend erwähnten Alkylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C2-4-Alkanoylamino-, C1-3-Alkylamino-, N-(C2-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und
      • der Imidazolonring durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C2-4-Alkanoylamino-, C1-3-Alkylamino-, N-(C2-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und
      • zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imidazolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann,
    • eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleichzeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
    • eine C1-4-Alkylgruppe, die in 1-Stellung
      • durch eine R3NR4- oder R3NR4-C1-3-alkyl-Gruppe und
      • durch eine Pyrrolinocarbonyl-, 2,3-Dehydro-piperidinocarbonyl-, Imidazol-1-yl-carbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Isoxazolidin-1-ylcarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert und gleichzeitig jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent der vorstehend erwähnten C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-anünocarbonyl- oder Cycloalkyleniminocarbonylgruppen durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, und die verbleibenden Wasserstoffatome der C1-4Alkylgruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, in denen
        • R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe und
        • R4 ein Wasserstoffatom, C1-3-Alkyl-Y2- oder Carboxy-C1-3-alkyl-Y2-Gruppe oder
        • R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Carboxy-, C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe darstellen, in denen
      • Y2 eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonyl-, Imino- oder -NH-CO-Gruppe darstellt, wobei die Carbonylgruppe der -NH-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der R3NR4-Gruppe verknüpft ist, und die bei der Definition des Restes Y2 vorkommende Iminogruppe zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituiert sein können,
    • eine in 1-Stellung durch eine R5NR6-Gruppe substituierte C1-3-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
      • R5 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Pyridinylgruppe und
      • R6 eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylcarbonylgruppe darstellen,
    • eine C1-3-Alkylgruppe, die durch C2-4-Alkanoyl- oder C5-7-Cycloalkanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte C1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
    • Rb eine C1-3-Alkylgruppe und
    • Rc eine gegebenenfalls durch eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, C1-8-Alkoxycarbonyl-, Acetoxymethyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten, wobei der Benzoylteil durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
    • sowie deren C1-3-Alkanolester, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden zur Herstellung des oben genannten Arzneimittels Benzimidazole der oben gezeigten allgemeinen Formel (Ia) verwendet, in der
    • A eine Methylengruppe,
    • B ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe,
    • Ra eine in 1-Stellung durch den R1-CO-Rest substituierte Cyclopropylgruppe, in der
      • R1 eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen jeweils der Methyl- oder Ethylteil durch eine Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, darstellt,
    • eine in 1-Stellung durch den R2-CX-Rest substituierte Cyclopropylgruppe, in der
      • R2 eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl-, Pyridyl-Pyrazolylgruppe und
      • X ein Sauerstoffatom, eine C1-3-Alkoxyimino- oder C1-3-Alkylidengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkoxyteil durch eine Carboxygruppe substituiert sind, darstellen,
      • eine in 1-Stellung durch eine Imidazolgruppe substituierte C1-2-Alkylgruppe, in der der Imidazolring durch eine Phenyl- oder Carboxygruppe und durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der vorstehend erwähnten Alkylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C2-4-Alkanoylamino-, C1-3-Alkylamino-, N-(C2-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazolringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann,
      • eine in 1-Stellung durch eine Benzimidazolon-1-yl-Gruppe substituierte C1-2-Alkylgruppe, wobei der Imidazolonring durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein kann, darstellen,
    • eine Methyl- oder Ethylgruppe, die in 1-Stellung
      • durch eine R3NR4- oder R3NR4-C1-3-alkyl-Gruppe und
      • durch eine Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe, durch eine Isoxazolidin-1-ylcarbonylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, in denen
        • R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe und
        • R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-Y2- oder Carboxy-C1-3-alkyl-Y2-Gruppe oder
        • R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe darstellen, in denen
      • Y2 eine Kohlenstoff Stickstoffbindung, eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe darstellt,
    • eine in 1-Stellung durch eine R5NR6-Gruppe substituierte C1-2-Alkylgruppe, in der
      • R5 eine Pyridinyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe und
      • R6 eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe darstellen,
    • eine durch eine in 3-Stellung durch ein Chloratom substituierte n-Propylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Cyclopentylcarbonylgruppe substituiert ist,
    • eine in 1-Stellung durch eine Cyclopentylaminogruppe substituierte Cyclopropylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonylgruppe substituiert ist,
    • Rb eine Methylgruppe und
    • Rc eine gegebenenfalls durch eine C1-8-Alkoxycarbonyl-, Acetoxymethyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten,
    • oder deren C1-3-Alkanolester, deren Tautomere, deren Stereoisomere oder deren Salze.
    • Weiter vorzugsweise werden Benzimidazole der oben gezeigten allgemeinen Formel (Ia) verwendet, in der
    • A eine Methylengruppe,
    • B eine Iminogruppe,
    • Ra eine in 1-Stellung durch den R1-CO-Rest substituierte Cyclopropylgruppe, in der
      • R1 eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen jeweils der Methyl- oder Ethylteil durch eine Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, darstellt,
    • eine in 1-Stellung durch den R2-CX-Rest substituierte Cyclopropylgruppe, in der
      • R2 eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl-, Pyridyl-Pyrazolylgruppe und
      • X ein Sauerstoffatom, eine C1-3-Alkoxyimino- oder C1-3-Alkylidengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkoxyteil durch eine Carboxygruppe substituiert sind, darstellen,
    • eine in 1-Stellung durch eine Imidazolgruppe substituierte C1-2-Alkylgruppe, in der der Imidazolring durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann oder durch zwei Methylgruppen und eine Ethylgruppe substituiert ist, wobei zusätzlich einer der vorstehend erwähnten Methyl- oder Ethylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
    • eine Methyl- oder Ethylgruppe, die in 1-Stellung
      • durch eine R3NR4- oder R3NR4-CH2-Gruppe und
      • durch eine Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, in denen
      • R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe und
      • R4 eine C1-3-Alkyl-Y2- oder Carboxy-C1-3-alkyl-Y2-Gruppe darstellen, in denen
    • Y2 eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung, eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe darstellt,
    • Rb eine Methylgruppe und
    • Rc eine gegebenenfalls durch eine C1-8-Alkoxycarbonyl-, Acetoxymethyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten,
    • oder deren C1-3-Alkanolester, deren Tautomere, deren Stereoisomere oder deren Salze.
    • Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Benzimidazolen der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) und den oben angegebenen Substituenten, wobei der Rest Ra in 5-Stellung steht, oder deren Tautomere, deren Stereoisomere oder deren Salze.
  • Beispiele für bevorzugte Verbindungen sind:
    1. (a) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-cyclopropyl]-benzimidazol,
    2. (b) (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[(pyridin-2-yl)-(carboxymethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]-benzimidazol,
    3. (c) 2-(4-An-üdinophenylan-dnomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-carboxy-ethylarnino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol,
    4. (d) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[2-(2-carboxyethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]cyclopropyl]-benzimidazol,
    5. (e) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[2-(2-carboxyethyl)-4,5-dimethylimidazol-1-yl-methyl]-benzimidazol,
    6. (f) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol,
    7. (g) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-methyl-carboxymethylcarbonylaminomethyl)-1-methyl-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol,
    8. (h) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol und
    9. (i) (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol, gezeigt in Formel (IIa),
    deren C1-3-Alkanolester, deren N-(C1-8-Alkoxycarbonyl)-, N-Benzyloxycarbonyl- und N-Benzoyl-amidine, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
  • So können die genannten Benzimidazolverbindungen z.B. als freie Base, als Zwitterion oder in Form pharmazeutisch verträglicher Säureeaditionssalze eingesetzt werden. Unter pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen sind in diesem Zusammenhang Salze der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure zu verstehen, wobei die Salze der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Essigsäure besonders bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind hierbei Salze der Salzsäure, z.B. das Monohydrochlorid oder das Dihydrochlorid.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird bei der Behandlung bzw. bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der o.g. Erkrankungen das oben genannte (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol als freie Base, gezeigt in Formel (IIa)
    Figure imgb0007
     oder als Monohydrochlorid, gezeigt in Formel (II)
    Figure imgb0008
     verwendet. In wässriger Lösung, so etwa bei der Formulierung als Infusionslösung, wird diese Verbindung typischerweise als Zwitterion vorliegen.
  • Wie vorstehend erwähnt, ist die antithrombotische Wirkung der oben genannten Verbindungen z.B. aus der WO 00/01704 bekannt. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich die oben genannten Verbindungen und insbesondere Verbindungen der Formel (II) oder (IIa) zur Behandlung der Sepsis oder von Bakteriämien und, allgemeiner, des SIRS, des akuten Herz-Kreislaufversagens, des Organversagens nach Reanimation, des akuten Lungenversagens und des ARDS eignen. Aus Untersuchungen zu anderen, im Stand der Technik bekannten antithrombotischen Wirkstoffen war nämlich bekannt, dass eine generelle Wirksamkeit derartiger Wirkstoffe in der Indikation Sepsis nicht gegeben ist (vgl. z.B. die Kybersept-Studie: Warren et al., JAMA 2001; Knaub S, Keinecke HO, Juers M, Schindel F, Heinrichs H, Opal S: "High-dose antithrombin III in patients with severe sepsis - The kybersept trial" Thromb. Haemost. (2001), 6-12 July 2001 (Abs P523)), also eine Besonderheit der oben genannten Verbindungen und insbesondere des (R)-2-(4-Amidinophenylanvnomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazols darstellt.
  • Wie einleitend angesprochen, lässt sich das SIRS in mehrere Untergruppen einteilen. Eine bedeutende Untergruppe stellt das durch Infektionen verursachte SIRS dar, das dem Krankheitsbild der Sepsis (Septikämie; 'Blutvergiftung') entspricht. Eine weitere Untergruppe wären SIRS, die unabhängig von Infektionen auftreten.
  • Von besonderer klinischer Bedeutung ist unter den nicht-infektiösen Ursachen insbesondere das Herz-Kreislaufversagen, da es in einer großen Zahl von Patienten auftritt (geschätzte Zahl in den USA bis zu 450.000 Todesfälle) und mit einer Überlebensrate von unter 5% ein äußerst gefährliches Krankheitsbild darstellt (Weisfeldt ML, JAMA 2002; 288: 3035). Auch bei primärem Überleben des Herz-Kreislauf-Stillstandes ist die Prognose der Patienten sehr ernst, wobei das fortbestehende Organversagen bei diesen Patienten zu einer geringen Überlebensrate auch nach primär erfolgreicher Wiederbelebung beiträgt. Dieses Organversagen wird durch die Kombination aus Aktivierung des Gerinnungssystems während des Herz-Kreislauf-Stillstandes und der nachfolgenden Immunreaktion unterhalten (zu Parametern der Immunreaktion s. Adrie C, Circulation 2002; 106: 562). Aufgrund der Verbindung von Gerinnungsaktivierung und Immunreaktion ist gerade die gefundene Kombination aus Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und speziell der Verbindungen der Formeln II und IIa als Antikoagulanz und die gleichzeitige Reduktion der Immunparameter bei Patienten nach Herz-Kreislauf-Stillstand wichtig. Dabei können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I verabreicht werden als intravenöse Gabe (Bolus oder Infusion) während der Durchführung der Reanimationsmaßnahmen und erhöht hierdurch die Erfolgswahrscheinlichkeit der Wiederherstellung der Herz-Kreislauffunktion oder als intravenöse Gabe (Bolus oder Infusion) nach wiederhergestellter Herz-Kreislauffunktion zur Vermeidung und Reduktion des Versagens verschiedener Organe. Die Gabe kann bis zur völligen Genesung des Patienten erfolgen. Im weiteren Verlauf eines SIRS kann es zu (weicher) Milz- und Lebervergrößerung sowie Schädigungen an inneren Organen (Niere, Lunge, Herz) kommen. Durch die Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, wobei die Gabe der Verbindungen der Formeln II und IIa besonders bevorzugt ist, bei Patienten mit Risiken der Ausbildung eines SIRS kann die Ausbildung von Organversagen verhindert werden oder bei Gabe unter einem bereits ablaufenden SIRS die Ausbildung von weiteren Organschäden bzw. deren Dauer verkürzt werden.
    Als Formen des Organversagens sind aufzuführen: das Versagen der Herzfunktion, das bei Patienten zum kritischen Abfall des Blutdruckes mit weiteren Organversagen und Todesfolge führt; das Nierenversagen, das unbehandelt zum Tod führen kann und als Behandlungsmaßnahme den Einsatz von Nierenersatztherapieformen (z. B. Dialyse oder kontinuierliche Filtration) notwendig macht, und das akute Lungenversagen. Das Organversagen der Lunge, als akutes Lungenversagen (engl: ALI, acute lung injury) oder akutes Atemnotsyndrom des Erwachsenen (engl.: ARDS, acute respiratory distress syndrome) ist von besonderer Bedeutung, da das SIRS durch die Kombination aus aktivierter Entzündungsreaktion und aktivierter Gerinnung sehr häufig zu dieser Folge führt. Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, wobei die Verbindungen der Formeln II und IIa besonders bevorzugt sind, führt zur Prävention des akuten Lungenversagens bei Patienten mit noch ohne Zeichen des Lungenversagens oder Frühformen (z. B. Patienten mit entsprechenden Krankheitsbildern [Sepsis, Trauma] und noch ohne Veränderungen im Röntgenbild oder beginnenden Lungeninfiltraten) oder zur Verringerung der Beatmungsdauer bei Patienten mit voll ausgebildetem Lungenversagen. Die Gabe kann bei den Krankheitsbildern intravenös als Bolus oder Infusion beginnen, sobald eine Risikosituation gefunden wird oder als Therapie bei bereits bestehenden Zeichen der Organdysfunktion (z. B. deutlich reduzierter Blutdruck, ansteigende Nierenretentionswerte oder Verschlechterung der Blutgaswerte). Die Gabe wird fortgesetzt, solange eine Risikosituation besteht. (Literatur: Abraham E, Crit Care Med 2000; 28: 232).
  • Demgemäß stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung oder Begleitbehandlung von Erkrankungen dar, die unter den Oberbegriff "SIRS" zu subsumieren sind, wie z.B.: SIRS verursacht durch Krankheitserreger wie gramnegative Erreger (wie z.B. Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria meningitidis, Salmonella, Serratia, Bacteroides etc.), grampositive Erreger (wie z.B. Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken, Enterokokken und Clostridium perfringens), Viren, einzellige eukaryontische Parasiten oder Pilze, SIRS mit und ohne Organversagen, septischer Schock, septisches Syndrom, SIRS verursacht durch Pankreatitis, durch systemische Ischämien, durch organbegrenzte Ischämien, durch Verbrennungen, durch Gewebeverletzungen oder durch sonstige Traumata, SIRS auftretend im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen, SIRS auftretend in der Folge ausgedehnter Operationen, als Folge einer Organtransplantation oder in Folge von Schock verschiedener Ursachen, so z.B. auch in Folge eines Blutungsschocks, in Folge eines Herz-Kreislaufversagens, eines immunvermittelten Organversagens oder von Entzündungsreaktionen, sowie SIRS, das in Folge der Behandlung mit Entzündungsmediatoren wie z.B. dem Tumor Necrose Faktor alpha und/oder dem Tumor Necrose Faktor beta und/oder anderer Cytokinen auftritt, weiterhin das akute Lungenverasgen und ARDS. Als Begleiterscheinung von SIRS können Lungenschäden, Schäden des Herz-Kreislaufsystems mit Hypotonie, Nierenversagen, hämatologische Veränderungen, Azidose sowie das "multiple organ dysfunction syndrome" (MODS) auftreten, zu deren Behandlung die genannten Verbindungen demzufolge ebenfalls gemäß der Erfindung eingesetzt werden können.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol und insbesondere dessen Monohydrochlorids zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Begleitbehandlung von Sepsis, infektionsbedingtem SIRS und/oder SIRS in Folge von Bakteriämien, von akutem Herz-Kreislaufversagen, von Organversagen nach reanimation, von akutem Lungenversagen und ARDS.
  • Neben der Verwendung als Monotherapeutikum können die oben genannten Benzimidazolverbindungen und insbesondere das (R)-2-(4-Amidinophenylanvnomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform in Kombination mit geeigneten weiteren Wirkstoffen eingesetzt werden.
  • In Betracht kommen hierbei z.B.:
    1. (a) Hemmer der Plättchenfunktion wie etwa Acetylsalicylsäure, Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), P2T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) und kombinierte Thromboxan Rezeptorantagonisten / Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel),
    2. (b) thrombolytisch wirksame Substanzen, wie zum Beispiel Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Urokinase, Staphylokinase und Streptokinase,
    3. (c) physiologische Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinante Analoga (z. B. Protein C, rekombinantes humanes aktiviertes Protein C (rhAPC), tissue factor pathway inhibitor (TFPI), Antithrombin),
    4. (d) herkömmliche bei Sepsis eingesetzte Wirkstoffe wie z.B. Substanzen mit antagonistischer Wirkung gegen Endotoxine, Interleukine, TNF, Bradykinin, Prostaglandine, Cyclooxygenasen, NO, PAF wie etwa solche, die an den jeweiligen Rezeptoren antagonistisch wirken, solche, die mit dem jeweiligen Wirkprinzip interferieren, sowie spezifisch gegen die Substanzen gerichtete Antikörper, etc.,
    5. (e) Platelet activating factor acetylhydrolase (PAF-AH), vorzugsweise humane PAF-AH (beschrieben z.B. in Tjoelker LW, Stafforini DM: "Platelet-activating factor acetylhydrolases in health and disease" Biochim Biophys Acta (2000) 1488:102-123, WO 95/09921 und WO 95/00649 ) sowie PAF-AH-Derivate wie insbesondere verkürzte PAF-AH-Proteine, wie z.B. beschrieben in WO 99/09147 ,
    6. (f) herkömmliche Therapeutika, die zur Entzündungshemmung und Immunsuppression eingesetzt werden, wie z.B. Basistherapeutika rheumatischer Erkrankungen wie Chloroquin, Goldpräparate, D-Penicillamin, Methothrexat, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Kortikosteroide in allen Formen, Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, etc., und
    7. (g) Mittel, die herkömmlicherweise im Rahmen einer Sepsistherapie eingesetzt werden, wie etwa Antibiotika, kreislaufwirksame Substanzen wie Katecholamine, etc.
  • Die Erfindung umfasst demgemäß auch Kombinationen der oben genannten Benzimidazolverbindungen und insbesondere des (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazols, gegebenenfalls in Form der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form der Hydrate oder Solvate, mit einer oder mehreren der oben unter (a) bis (g) angeführten Substanzen. Besonders vorteilhafte Wirkungen sind für die Kombination von (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol mit einer PAF-Acetylhydrolase und insbesondere einem der in der WO 99/09147 beschriebenen PAF-AH-Derivate, wie z.B. dem darin genannten rPH.2 oder rPH.9 (Seite 10 ff. der WO 99/09147 ) gegeben. Ebenfalls besonders vorteilhaft ist die Kombination von (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol mit einem anti-humanTNFalpha-Antikörper, wie z.B. Afelimomab (INN).
  • Die Applikation der genannten Benzimidazol-Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise parenteral und weiter vorzugsweise intravenös (i.v.), gegebenenfalls auch subkutan. Eine parenterale Applikation kann beispielsweise durch i.v. Infusionen erfolgen, die je nach Krankheitsbild unter Umständen auch über einen längeren Zeitraum (Stunden oder Tage) zur Anwendung gelangen können (kontinuierliche Dauerinfusion). Dosierungen für die i.v.-Anwendung können z.B. im Bereich von 0,05 bis 2000 mg/24 h liegen. Die optimale therapeutische Dosis ist von der Indikation und Darreichungsform abhängig und kann in dem Fachmann bekannter Weise experimentell bestimmt werden. Als Mengenbereich für die Dosierung z.B. des Wirkstoffs (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol wird der Bereich von 0,0001 mg/kg/h bis 1 mg/kg/h, vorzugsweise von 0,001 mg/kg/h bis 0,5 mg/kg/h und weiter vorzugsweise von 0,01 mg/kg/h bis 0,3 mg/kg/h vorgeschlagen. Für den Fachmann ist natürlich ersichtlich, dass es gegebenenfalls erforderlich sein kann, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelapplikationen über den Tag zu verteilen.
  • Dem Fachmann sind Verfahren bekannt, wie er die genannten Benzimidazol-Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen für bestimmte Anwendungsweisen formulieren kann (Gennaro, Alfonso R.: Remington's Pharmaceutical Sciences. Easton Mack). Injektions- und Infusionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Puffern, Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
  • Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
    • Beispiele Beispiel 1: Herstellung von (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-hydrochlorid a.) 2-Amino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-propionsäureethylester
  • Eine Mischung von 28 g (0.11 Mol) 2-Amino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-propionsäure in 200 ml 5.6N ethanolischer Salzsäure wird 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 300 ml Essigester aufgeschlämmt und mit 300 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wird zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
    Ausbeute: 21.1 g (68% der Theorie) hellbraunes Öl.
    • b.) (R)-(+)-2-Amino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-propinsäureethylester
  • 17.33 g (63.6 mMol) 2-Amino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-propionsäureethylester werden in 247 ml Isopropanol und 207 ml Methanol gelöst und mit 9.54 g (63.6 mMol) L-(+)-Weinsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100°C erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wird innerhalb von 3 Stunden auf 27°C abgekühlt, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Anschließend wird der gebildete Feststoff (21.5 g) in 400 ml Essigester aufgeschlämmt und mit 400 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach Extraktion und Phasentrennung wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
    Ausbeute: 7.68 g (44.4% der Theorie) hellgelben Öl,
    [α]20 = + 4.38° (Essigester)
    HPLC-Analyse: ee-Wert >98.6%
    • c.) (R)-(-)-2-Amino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-propionsäure
  • 150 mg (R)-(+)-2-Amino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-propionsäureethylester und 2.5 ml 2N Natronlauge werden in 10 ml Tetrahydrofuran 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird abdestilliert und der Rückstand mit Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 63% der Theorie,
    [α]20= -59.6° (Methanol/Wasser 1:1)
    • d.) (R)-2-tert.Butyloxycarbonylamino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-propionsäure
  • 5.7 g (R)-(-)-2-Amino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-propionsäure werden in 50 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 5.5 ml (39.1 mMol) Triethylamin und 4.8 g Pyrokohlensäure-di-tert.butyldicarbonat 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 0.5 M Kaliumhydrogensulfatlösung verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
    Ausbeute: 100% der Theorie.
    • e.) (R)-2-tert.Butyloxycarbonylamino-2-(4-methylamino-3-nitro-phenyl)-propionsäure
  • 20.0 g (R)-2-tert.Butyloxycarbonylamino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-propionsäure und 100 ml Methylaminlösung (40%ig in H2O) werden in einem Druckgefäß fünf Stunden auf 80°C erhitzt. Der Inhalt wird zur Trockene eingedampft, in Wasser gelöst und mit Eisessig angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 69% der Theorie.
    • f.) (R)-2-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-2-tert.butyloxycarbonylamino-1-pyrrolidino-propanon
  • 12.3 g (R)-2-tert.Butyloxycarbonylamino-2-(4-methylamino-3-nitro-phenyl)-propionsäure (64.8 mMol) werden in 90 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 12.6 g (78 mMol) Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur werden 10.9 ml (130 mMol) Pyrrolidin zugegeben. Nach weiteren 12 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit 800 ml Wasser versetzt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 48% der Theorie.
    • g.) (R)-2-(4-Methylamino-3-amino-phenyl)-2-tert.butyloxycarbonylamino-1-pyrrolidino-propanon
  • 3.1 g (R)-2-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-2-tert.butyloxycarbonylamino-1-pyrrolidino-propanon (7.9 mMol) werden in 30 ml Methanol gelöst und unter Zugabe von Wasserstoff/10% Palladium auf Aktivkohle 2 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Methyl-tert.butylether bei 45°C gelöst. Der nach 12 Stunden bei 5°C gebildete Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
    Ausbeute: 87% der Theorie.
    • h.) (R)-2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-tert.butyloxycarbonylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol
  • 11.2 g (63 mMol) 4-Cyanophenylglycin und 10.95 g (67.5 mMol) Carbonyldiimidazol werden in 320 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 23 g (60 mMol) (R)-2-(4-Methylamino-3-amino-phenyl)-2-tert.butyloxycarbonylamino-1-pyrrolidino-propanon wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 320 ml Eisessig aufgenommen und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der nach Zugabe von 500 ml Eiswasser gebildete Feststoff wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 96% der Theorie.
    • i.) (R)-2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-amino-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol
  • 1.3 g (R)-2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-tert.butyloxycarbonylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol werden in 20 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 6N Salzsäure zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Eis versetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
    Ausbeute: 76% der Theorie.
    • k.) (R)-2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol
  • 1.2 g (R)-2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-amino-1-(pyrrolidino-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol werden in 20 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 0.39 ml Jodessigsäureethylester und 0.56 g Kaliumcarbonat 3Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol (20:1 und 4:1) eluiert wird. Ausbeute: 75% der Theorie.
    • l.) (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-hydrochlorid
  • 1.0 g (R)-2-(4-Cyanophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol werden in 50 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 50 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 2.3 g (25 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 60 Stunden bei Raumtemperatur wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Methanol (7:1) eluiert wird.
    Ausbeute: 95% der Theorie.
    • m.) (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol-hydrochlorid
  • 150 mg (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycarbonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol und 2.5 ml 2N Natronlauge werden in 10 ml Ethanol 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Alkohol wird abdestilliert und der Rückstand mit Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 100% der Theorie,
    C25H31N7O3 x 2HCl(477.57/550.5)
    Massenspektrum: (M+H)+ = 478
    (M-H+HCl)- = 512/514 (Cl)
    (M-H+2HCl)- = 448/550/552 (Cl2)
    • Beispiel 2: Tiermodell zum "systemic inflammatory response syndrome" (SIRS): Intravenöse Lipopolysaccharid-Stimulation (modifiziert nach Isobe et al. Circulation 2001 : 104 : 1171-1175 ) Methode 1
  • Ratten (männl., ca. 300 g CrlGlxBrlHan:Wi) wurden mit Pentobarbital (60 mg/kg i.p.) anästhesiert. Zur Aufrechterhaltung der Narkose wurde eine Dauerinfusion Pentobarbital (22.5 mg/kg/h i.p.) angelegt. Die Arteria carotis wurde zur Blutentnahme, die Vena jugularis links zur Substanzapplikation und die Vena jugularis rechts zur LPS-Applikation kanüliert. Die Applikation von (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol (0.1 mg/kg/h) wurde zum Zeitpunkt t = - 60 min als Dauerinfusion gestartet und bis zum Ende des Experimentes aufrechterhalten. Eine Stunde nach Beginn der Substanzinfusion erfolgte eine einmalige Bolus-Applikation von LPS (Lipopolysaccharid von E. coli Serotyp 0127:B8 Sigma L-3129 5 mg/kg i.v. Bolus) zum Zeitpunkt t = 0 min. Zur Bestimmung der Koagulations- und Inflammationsparameter wurde Blut über die arterielle Kanüle zu den Zeitpunkten a) vor Infusion von Placebo oder (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol (- 60 Minuten), b) vor Applikation des LPS-Bolus (0 Minuten) und c) 240 Minuten nach Applikation von LPS entnommen. Aus den Blutproben wurden als Parameter einer systemischen inflammatorischen Reaktion mittels ELISA der TAT-Komplex (Thrombin-Antithrombin) und Interleukin-6 (IL-6) bestimmt.
    • Ergebnis
  • Wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist, trat unter Kontrollbedingungen über den Beobachtungszeitraum keine Änderung der gemessenen Parameter auf. Stimulation mit LPS induzierte hingegen eine systemische inflammatorische Reaktion, wie anhand des deutlichen Anstiegs der Plasmaspiegel des TAT-Komplexes um das 8,6-fache und des IL-6 um das ca. 400-fache am Ende des Versuchszeitraums ersichtlich ist (Tabelle 2). Wie der Tabelle 3 zu entnehmen ist, inhibierte die Behandlung mit (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol die Aktivierung der Koagulationskaskade: Die Plasmaspiegel des TAT-Komplexes waren gegenüber den unbehandelten LPS-Tieren signifikant niedriger (p<0.02) und lagen im Kontrollbereich. Überraschenderweise resultierte die Behandlung mit (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol zudem in einer signifikanten (p < 0.02) Verringerung der Plasmaspiegel von IL-6 (Tabelle 3). Tabelle 1:
    Kontrollen ohne LPS
    Parameter - 60 min 0 min + 240 min
    TAT (ng/ml) 4.163 +/- 1.45 6.45 +/- 2.78 5.71 +/- 1.48
    IL-6 (ng/ml) 0.053 +/- 0.011 0.065 +/- 0.019 0.064 +/- 0.018
    Tabelle 2:
    Kontrollen mit LPS
    Parameter - 60 min 0 min + 240 min
    TAT (ng/ml) 1.43 +/- 0.40 4.13 +/- 0.89 35.69 +/- 5.54
    IL-6 (ng/ml) 0.117 +/- 0.070 0.158 +/- 0.067 62.884 +/- 5.438
    Tabelle 3:
    LPS + Wirkstoff (100 µg/kg/h)
    Parameter - 60 min 0 min + 240 min p value vs LPS
    TAT (ng/ml) 2.33 +/- 0.89 2.21 +/- 0.79 6.52 +/- 1.33 * 0,021
    IL-6 (ng/ml) 0.139 +/- 0.086 0.143 +/- 0.083 43.454 +/- 2.975 * 0,022
    Wirkstoff = (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol (Base)
    • Beispiel 3: Tiermodell zum "systemic inflammatory response syndrome" (SIRS): Intravenöse Lipopolysaccharid-Stimulation (modifiziert nach Aoki et al. Drug Res. 50 : 809 : 2000 und Yamazaki et al. Blood Coag. Fibrinol. 10 : 321 ; 1999 ) Methode 2
  • Ratten (männl., ca. 300 g CrlGlxBrlHan:Wi) wurden mit Pentobarbital (60 mg/kg i.p.) anästhesiert. Zur Aufrechterhaltung der Narkose wurde eine Dauerinfusion Pentobarbital (22.5 mg/kg/h i.p.) angelegt. Die Vena jugularis links wurde zur Substanzapplikation und die Vena jugularis rechts zur LPS-Applikation kanüliert. LPS wurde als Dauerinfusion über 4 Stunden (Lipopolysaccharid von E. coli Serotyp 0127:B8 Sigma L-3129 7.5 mg/kg/h) gegeben. Die Applikation von (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol erfolgte als Dauerinfusion (100 µg/kg/h) eine Stunde nach Beginn der LPS-Infusion mit einer Gesamtdauer von 3 Stunden. Zur Bestimmung der Inflammationsparameter wurde Blut nach 4 Stunden Gesamtversuchsdauer über die Arteria abdominalis entnommen. Aus den Blutproben wurden als Parameter einer systemischen inflammatorischen Reaktion mittels ELISA der TAT-Komplex (Thrombin-Antithrombin), Interleukin-1β (IL-1β), Interleukin-6 (IL-6) und der Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-alpha) bestimmt. Als Enzymparameter für Organschäden der Leber und Niere dienten Alanin-aminotransferase (ALT) und Kreatinin. Tabelle 4:
    Kontrollen LPS-behandelt LPS + BIBT 986
    (Phys. NaCl) 7.5 mg/kg/h x 4 h 100 µg/kg/h
    IL-1β 17.1 ± 8.9* 8947 ± 1501§ 4036 ± 1000*§
    [pg/ml] (10) (8) (8)
    IL-6 31.6 ± 8.4* 209904 ± 30076§ 89579 ± 10069*§
    [pg/ml] (10) (7) (8)
    TNF-alpha 3.2 ± 2.4* 4241 ± 1045§ 1003 ± 292*
    [pg/ml] (10) (8) (8)
    ALT 36.4 ± 7.7* 206.9 ± 82.8§ 44.2 ± 7.1*
    [U/ml] (10) (7) (8)
    Kreatinin 31.1 ± 3.0* 57 ± 4.1 § 40.1 ± 1.8*
    [µmol/L] (10) (8) (8)
    Mittelwerte ± Standardfehler; Anzahl der Tiere in Klammern.
    * p<0.05 vs. LPS behandelten Tieren; § p<0.05 vs. Kontrollen (Tukey Kramer Test)
    • Ergebnis
  • Wie in Tabelle 4 gezeigt ist, induziert die kontinuierliche Infusion von LPS einen siginifikanten Anstieg der Indikatoren eines systemischen inflammatorischen Prozesses (TAT-Komplex, IL-1β, IL-6 und TNF alpha) und von Markern für Organschäden (ALT und Kreatinin). Die Behandlung mit (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol führte überraschenderweise zu einer signifikanten Senkung des TAT Komplexes und zu einer signifikanten (p < 0.02) Verringerung.der Plasmaspiegel von IL-1β, IL-6 und TNF alpha. ALT und Kreatinin waren unter Behandlung mit (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-S-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol ebenfalls nicht signifikant verschieden von unbehandelten Kontrolltieren.
  • Die gezeigten Ergebnisse lassen den Schluß zu, dass die Behandlung mit dem kombinierten Faktor Xa/Thrombin Hemmer (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol ein wirksames Therapeutikum für die Behandlung einer systemischen inflammatorischen Reaktion / SIRS und insbesondere der Lipopolysaccharid-induzierten systemischen inflammatorischen Reaktion und der Sepsis (auch der "severe sepsis") darstellt.
    • Beispiel 4: Pharmazeutische Formulierungen a.) Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung:
  • Wirkstoff 75,0 mg
    Mannitol 50,0 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
    • Herstellung:
  • Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
    • b.) Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung:
  • Wirkstoff 35,0 mg
    Mannitol 100,0 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
    • Herstellung:
  • Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
    • c.) Ampullenlösung
  • Wirkstoff 2 mg
    Natriumchlorid 9 mg
    Aqua pro inj. 5 ml
    • Beispiel 5: Kombination von (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol mit einer PAF-AH
  • Eine Trockenampulle gemäß Beispiel 3a) oder 3b) enthaltend (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazolmonohydrochlorid als Wirkstoff wird mit einem Vial enthaltend ein PAF-AH-Lyophilisat in einer gemeinsamen Umverpackung kombiniert. Zur Herstellung einer Infusionslösung werden die Trockensubstanzen mit Wasser für Injektionszwecke gelöst und dem Patienten gemeinsam oder sequentiell per Infusion verabreicht.

Claims (12)

  1. Verwendung von Benzimidazolen der allgemeinen Formel (I)
    Figure imgb0009
     in der
    Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
    eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
    A eine C1-3-Alkylengruppe,
    B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methylen-, Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, in der der Alkylteil durch eine Carboxygruppe mono- oder disubstituiert sein kann,
    Ra eine R1-CO-C3-5-cycloalkylgruppe, in der
    R1 eine C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
    eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder Cycloalkenyleniminogruppe, die durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, wobei ein Alkylsubstituent gleichzeitig durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C1-3-alkyl)-amino-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylamino-, 1-(C1-3-Alkyl)-3-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonylamino-, 3-(C1-3-Alkyl)-3-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonylamino- oder 1,3-Di-(C1-3-alkyl)-3-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
    eine durch eine Hydroxygruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe,
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
    eine Morpholino-, Piperazino-, N-(C1-3-Alkyl)-piperazino-, Pyrrolino-, 3,4-Dehydro-piperidino- oder Pyrrol-1-yl-Gruppe darstellt,
    eine R2-CX-C3-5-cycloalkylgruppe, in der
    R2 eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, und
    X ein Sauerstoffatom, eine C1-3-Alkylimino-, C1-3-Alkoxyimino-, C1-3-Alkylhydrazino-, Di-(C1-3-Alkyl)-hydrazino-, C2-4-Alkanoylhydrazino-, N-(C1-3-Alkyl)-C2-4-alkanoylhydrazino- oder C1-3-Alkylidengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkanoylteil oder im Alkyl- und Alkanoylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein können, darstellen,
    eine durch eine Imidazol- oder Imidazolongruppe substituierte C1-3-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
    der Imidazolring durch eine Phenyl- oder Carboxygruppe und durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der vorstehend erwähnten Alkylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C2-4-Alkanoylamino-, C1-3-Alkylamino-, N-(C2-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und
    der Imidazolonring durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C2-4-Alkanoylamino-, C1-3-Alkylamino-, N-(C2-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und
    zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imidazolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann,
    eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleichzeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
    eine C1-4-Alkylgruppe, die
    durch eine C1-3-Alkyl-Y1-C1-3-alkyl-, HOOC-C1-3-alkyl-Y1-C1-3-alkyl-, Tetrazolyl-C1-3-alkyl-Y2-, R3NR4- oder R3NR4-C1-3-alkyl-Gruppe und
    durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Isoxazolidinylcarbonylgruppe, durch eine Pyrrolinocarbonyl-, 3,4-Dehydro-piperidinocarbonyl-, Pyrrol-1-yl-carbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert und gleichzeitig jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent der vorstehend erwähnten C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminocarbonylgruppen durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, und die verbleibenden Wasserstoffatome der C1-4-Alkylgruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, in denen
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe und
    R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-Y1-C1-3-alkyl-Y2-, Carboxy-C1-3-alkyl-Y1-C1-3-alkyl-Y2-, C1-3-Alkyl-Y2- oder Carboxy-C1-3-alkyl-Y2-Gruppe oder
    R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe darstellen, in denen
    Y1 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -NH-CO- oder -NH-CO-NH-Gruppe und
    Y2 eine Kohlenstoff Stickstoffbindung oder eine Carbonyl-, Sulfonyl-, Imino- oder -NH-CO-Gruppe darstellen, wobei die Carbonylgruppe der -NH-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der R3NR4-Gruppe verknüpft ist, und die bei der Definition der Reste Y1 und Y2 vorkommenden Iminogruppen jeweils zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituiert sein können,
    eine durch eine R5NR6-Gruppe substituierte C1-3-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
    R5 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Pyridinylgruppe und
    R6 eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylcarbonylgruppe darstellen,
    eine C1-3-Alkylgruppe, die durch C2-4-Alkanoyl- oder C5-7-Cycloalkanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte C1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
    Rb ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe und
    Rc eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeuten, worin
    die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen außerdem durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder
    die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen außerdem durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können, wobei
    unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbaren Gruppe eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl- C3-5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel

            Rd-CO-O-(ReCRf)-OH,

    verstanden wird, in dem
    Rd eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe
    Re ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
    Rf ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
    unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C1-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-C1-6-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe
    und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Benzoylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonyl- oder C1-16-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl-, Rd-CO-O-(RdCRf)-O-CO-, C1-6-Alkyl-CO-NH-(RgCRh)-O-CO- oder C1-6-Alkyl-CO-O-(RgCRh)-(RgCRh)-O-CO-Gruppe, in denen Rd bis Rf wie vorstehend erwähnt definiert sind und
    Rg und Rh, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C1-3-Alkylgruppen darstellen,
    verstanden werden,
    deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze
    gegebenenfalls in Form der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form der Hydrate oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem "systemic inflammatory response syndrome" (SIRS), der Sepsis und der Bakteriämie.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei als Benzimidazol das (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol, gegebenenfalls in Form der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form der Hydrate oder Solvate eingesetzt wird.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Monohydrochloridsalz des (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol eingesetzt wird.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus durch gram-positive Erreger verursachtem SIRS, durch gram-negative Erreger verursachtem SIRS, durch Viren verursachtem SIRS, durch einzellige eukaryontische Parasiten verursachtem SIRS, durch Pilze verursachtem SIRS, Sepsis ohne Organversagen, Sepsis mit Organversagen, septischem Schock, dem septischen Syndrom, SIRS verursacht durch Pankreatitis, SIRS verursacht durch systemische Ischämien, SIRS verursacht durch organbegrenzte Ischämien, SIRS verursacht durch Traumata, SIRS im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen, SIRS verursacht durch Gewebeverletzungen, SIRS verursacht durch Verbrennungen, SIRS in Folge ausgedehnter Operationen, SIRS in Folge einer Organtransplantation, SIRS in Folge von Schock verschiedener Ursachen, SIRS in Folge eines Blutungsschocks, SIRS in Folge eines Herz-Kreislaufversagens, SIRS in Folge immunvermitteltem Organversagens, SIRS in Folge von Entzündungsreaktionen, SIRS in Folge der Behandlung mit Entzündungsmediatoren wie z.B. Tumor Necrose Faktoren alpha und/oder beta und/oder anderer Cytokine und weiter bestehend aus im Zusammenhang mit SIRS auftretenden Lungenschäden, akutem Lungenversagen und ARDS (acute respiratory distress syndrome), akutem Herz-Kreislaufversagen, Organversagen nach nach Reanimation, Schock, Nierenversagen, Herz-Kreislauf-Versagen, hämatologischen Schäden, Azidose und "multiple organ dysfunction syndrome" (MODS).
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Arzneimittel zur Begleitbehandlung bei Bakteriämien vorgesehen ist.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Arzneimittel zur subkutanen oder zur parenteralen und insbesondere zur intravenösen Anwendung vorgesehen ist.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei zusätzlich zu einer der in den Ansprüchen 1 und 2 genannten Substanzen eine pharmakologisch wirksame Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hemmern der Plättchenfunktion wie insbesondere Acetylsalicylsäure, Fibrinogen-Rezeptorantagonisten, Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation, P2T-Rezeptorantagonisten und kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten / Synthetaseinhibitoren, weiter bestehend aus thrombolytisch wirksamen Substanzen, wie insbesondere Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Urokinase, Staphylokinase und Streptokinase, weiter bestehend aus physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanten Analoga wie insbesondere Protein C, rekombinantem humanen aktivierten Protein C, TFPI und Antithrombin, weiter bestehend aus Substanzen mit antagonistischer Wirkung gegen Endotoxine, sowie weiter bestehend aus Interleukinen, TNF, Bradykinin, Prostaglandinen, Cyclooxygenasen, NO, platelet activating factor Acetylhydrolasen, Entzündungshemmern, immunsupprimierenden Substanzen, Antibiotika und Katecholaminen eingesetzt wird.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend
    (a) mindestens einen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe von Benzimidazolen der allgemeinen Formel (I)
    Figure imgb0010
     in der
    Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
    eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl-gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
    A eine C1-3-Alkylengruppe,
    B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methylen-, Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, in der der Alkylteil durch eine Carboxygruppe mono- oder disubstituiert sein kann,
    Ra eine R1-CO-C3-5-cycloalkylgruppe, in der
    R1 eine C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
    eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder Cycloalkenyleniminogruppe, die durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, wobei ein Alkylsubstituent gleichzeitig durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C1-3-alkyl)-amino-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-N-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylamino-, 1-(C1-3-Alkyl)-3-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonylamino-, 3-(C1-3-Alkyl)-3-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonylamino- oder 1,3-Di-(C1-3-alkyl)-3-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
    eine durch eine Hydroxygruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe,
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,
    eine Morpholino-, Piperazino-, N-(C1-3-Alkyl)-piperazino-, Pyrrolino-, 3,4-Dehydro-piperidino- oder Pyrrol-1-yl-Gruppe darstellt,
    eine R2-CX-C3-5-cycloalkylgruppe, in der
    R2 eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, und
    X ein Sauerstoffatom, eine C1-3-Alkylimino-, C1-3-Alkoxyimino-, C1-3-Alkyl-hydrazino-, Di-(C1-3-Alkyl)-hydrazino-, C2-4-Alkanoylhydrazino-, N-(C1-3-Alkyl)-C2-4-alkanoylhydrazino- oder C1-3-Alkylidengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkanoylteil oder im Alkyl- und Alkanoylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein können, darstellen,
    eine durch eine Imidazol- oder Imidazolongruppe substituierte C1-3-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
    der Imidazolring durch eine Phenyl- oder Carboxygruppe und durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der vorstehend erwähnten Alkylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C2-4-Alkanoylamino-, C1-3-Alkylamino-, N-(C2-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und
    der Imidazolonring durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C2-4-Alkanoylamino-, C1-3-Alkylamino-, N-(C2-4-Alkanoyl)-C1-3-alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, und
    zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imidazolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann,
    eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleichzeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann,
    eine C1-4-Alkylgruppe, die
    durch eine C1-3-Alkyl-Y1-C1-3-alkyl-, HOOC-C1-3-alkyl-Y1-C1-3-alkyl-, Tetrazolyl-C1-3-alkyl-Y2-, R3NR4- oder R3NR4-C1-3-alkyl-Gruppe und
    durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Isoxazolidinylcarbonylgruppe, durch eine Pyrrolinocarbonyl-, 3,4-Dehydro-piperidinocarbonyl-, Pyrrol-1-yl-carbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert und gleichzeitig jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent der vorstehend erwähnten C1-3-Alkylaininocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminocarbonylgruppen durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, und die verbleibenden Wasserstoffatome der C1-4-Alkylgruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, in denen
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe und
    R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-Y1-C1-3-alkyl-Y2-, Carboxy-C1-3-alkyl-Y1-C1-3-alkyl-Y2-, C1-3-Alkyl-Y2- oder Carboxy-C1-3-alkyl-Y2-Gruppe oder
    R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe darstellen, in denen
    Y1 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -NH-CO- oder -NH-CO-NH-Gruppe und
    Y2 eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonyl-, Sulfonyl-, Imino- oder -NH-CO-Gruppe darstellen, wobei die Carbonylgruppe der -NH-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der R3NR4-Gruppe verknüpft ist, und die bei der Definition der Reste Y1 und Y2 vorkommenden Iminogruppen jeweils zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituiert sein können,
    eine durch eine R5NR6-Gruppe substituierte C1-3-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe, in denen
    R5 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Pyridinylgruppe und
    R6 eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylcarbonylgruppe darstellen,
    eine C1-3-Alkylgruppe, die durch C2-4-Alkanoyl- oder C5-7-Cycloalkanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte C1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
    Rb ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe und
    Rc eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeuten, worin
    die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen außerdem durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder
    die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen außerdem durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können, wobei
    unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbaren Gruppe eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl- C3-5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel

            Rd-CO-O-(ReCRf)-OH,

    verstanden wird, in dem
    Rd eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe
    Re ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
    Rf ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
    unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C1-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-C1-6-alkylsulfonylaminocarbon ylgruppe
    und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Benzoylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonyl- oder C1-16-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl-, Rd-CO-O-(RdCRf)-O-CO-, C1-6-Alkyl-CO-NH-(RgCRh)-O-CO- oder C1-6-Alkyl-CO-O-(RgCRh)-(RgCRh)-O-CO-Gruppe, in denen Rd bis Rf wie vorstehend erwähnt definiert sind und
    Rg und Rh, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C1-3-Alkylgruppen darstellen,
    verstanden werden,
    deren Tautomeren, deren Stereoisomeren, deren Gemischen und deren Salzen und
    (b) mindestens einen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hemmern der Plättchenfunktion - wie insbesondere Acetylsalicylsäure, Fibrinogen-Rezeptorantagonisten, Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation, P2T-Rezeptorantagonisten und kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten / Synthetaseinhibitoren -, thrombolytisch wirksamen Substanzen - wie insbesondere Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Urokinase, Staphylokinase und Streptokinase -, physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanten Analoga - wie insbesondere Protein C, rekombinantem humanen aktivierten Protein C, TFPI und Antithrombin -, Substanzen mit antagonistischer Wirkung gegen Endotoxine, Interleukinen, TNF, Bradykinin, Prostaglandinen, Cyclooxygenasen, NO, platelet activating factor Acetylhydrolasen, Entzündungshemmern, immun supprimieren den Substanzen, Antibiotika und Katecholaminen.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, enthaltend
    (a) (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol, gegebenenfalls in Form der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form der Hydrate oder Solvate, und
    (b) eine PAF-AH oder ein PAF-AH Derivat.
  10. Arzneimittelkit enthaltend mindestens
    (a) (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol, gegebenenfalls in Form der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form der Hydrate oder Solvate, und
    (b) eine PAF-AH oder ein PAF-AH Derivat.
  11. Arzneimittelkit enthaltend mindestens
    (a) (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol, gegebenenfalls in Form der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form der Hydrate oder Solvate, und
    (b) einen Tumor Necrose Faktor alpha (TNF-alpha)-Antagonisten.
  12. Verwendung einer PAF-AH oder eines PAF-AH-Derivats oder eines TNF-alpha-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur kombinierten Anwendung mit einem (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol.
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