CN118055765A - 用于治疗脓毒症的trpc6抑制性化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物，所述式(I)的化合物用于在治疗患有与细菌性或真菌性严重脓毒症和细菌性或真菌性脓毒性休克以及由此引起的病症相关的障碍的患者的方法中使用，其中基团Y、A和R1至R7具有权利要求书和说明书中给出的含义；含有此类化合物的药物组合物及其作为治疗细菌性或真菌性严重脓毒症和细菌性或真菌性脓毒性休克和由此引起的病症的药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及如下化合物，所述化合物用于在使用式(I)的化合物或衍生物治疗患有对细菌、真菌或循环细菌或真菌产物的全身性反应和由所述全身性反应引起的病症的患者的方法中使用
其中基团Y、A和R1至R7具有权利要求书和说明书中给出的含义；含有此类化合物的药物组合物及其作为治疗细菌性或真菌性严重脓毒症或细菌性或真菌性脓毒性休克和由此引起的病症的药物的用途。
背景技术
在细菌性或真菌性严重脓毒症或细菌性或真菌性脓毒性休克中，血管渗透性的增加在包括但不限于肺、肾、肝和心脏的几个器官中增加。这些器官中的组织间液积聚损害它们的正常功能(例如导致血容量减少、低血压、心律失常、肾小球滤过破坏或代谢受损)，并导致器官衰竭继而死亡。常规抗生素不用于真菌感染，因为它们无效。
脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克是由对感染的全身性炎症反应引起的障碍(参见Mitchell M.Levy等人,Crit Care Med.2003年4月；31(4):1250-6.)。脓毒症是兼具感染(例如，细菌性、真菌性、腹部创伤、肠穿孔)和全身性炎症反应的障碍。这导致几种器官(如肾、肝、心脏和肺)的血管渗透性增加。严重脓毒症(脓毒症伴有器官功能障碍)是指伴有由脓毒症引起的急性器官功能障碍的脓毒症。脓毒性休克是指无法通过其他原因解释的持续性低血压。
需要可以在用于治疗细菌性或真菌性严重脓毒症和细菌性或真菌性脓毒性休克的方法中使用的化合物。
发明内容
本发明提供了如下化合物，所述化合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和细菌性或真菌性脓毒性休克和由此引起的病症、特别是与细菌性或真菌性寄生虫感染相关的病症的患者的方法中使用。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有对细菌或真菌感染的全身性炎症反应(如由此引起的严重脓毒症和细菌性或真菌性脓毒性休克)的患者的方法中使用，所述方法包括向有需要的患者施用药学有效量的式(I)的化合物，
其中
Y是CH或N；
A是CH或N；
R1选自甲基、乙基和丙基，其中氢原子可以部分或完全被氟替代，
或R1选自卤素、C3-6-环烷基、OC3-6-环烷基和OC1-6-烷基，其中所述烷基可以任选地被1至3个卤素和C3-6-环烷基取代，所述C3-6-环烷基任选地被独立地选自卤素和任选地被1至3个卤素取代的C1-6-烷基的1至3个基团取代，
R2选自H、C1-6-烷基、OCF3、C3-6-环烷基、OC1-6-烷基和OC3-6-环烷基，
R3选自H、C1-6-烷基、C3-6-环烷基和OC3-6-环烷基；其中所述R3基团的C1-6-烷基、C3-6-环烷基、OC3-6-环烷基各自能够任选地被各自独立地选自卤素、OH、OC1-6-烷基、SC1-6-烷基和N(C1-6-烷基)2的一至三个基团取代；并且其中所述R3基团的C1-6-烷基的一至三个碳原子能够任选地被选自NH、N(C1-6-烷基)、O和S的一个或两个部分替代；
R4和R5各自独立地选自H和C1-6-烷基；
R3和R4能够与它们所附接的原子一起接合形成3至9元碳环基环，所述碳环基环任选地能够含有选自N、O和S的一至三个杂原子，或
R3和R5能够与它们所附接的原子一起接合形成3至9元二环，所述二环任选地能够含有选自N、O和S的一至三个杂原子；
R6选自H、C1-6-烷基、CN、CF3、OCF3、C3-6-环烷基、OC1-6-烷基和OC3-6-环烷基，
R7选自H和OC1-6-烷基，
或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
在特定实施方案中，上述发明涉及一种药物组合物，其中所述患者的细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克与ARDS(与感染有关)相关。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有对细菌或真菌感染的全身性炎症反应(如严重脓毒症和细菌性或真菌性脓毒性休克)和/或由所述全身性炎症反应引起的病症的患者的方法中使用，其中
式(I)的R1选自CF3、卤素、OC3-6-环烷基和OC1-6-烷基，所述OC1-6-烷基任选地被一至三个卤素和任选地被1至3个卤素基团取代的C3-6-环烷基取代，
式(I)的R2是OC1-6-烷基，
式(I)的R3选自H和任选地被OH或OC1-6-烷基取代的C1-6-烷基，
式(I)的R4是H，
式(I)的R5是H，
式(I)的R3和R4能够与它们所附接的原子一起接合形成3至9元碳环基环，所述碳环基环任选地能够含有选自N和O的一至三个杂原子；或
式(I)的R3和R5能够与它们所附接的原子一起接合形成3至9元二环，所述二环任选地能够含有选自N和O的一至三个杂原子；
式(I)的R6选自H、C1-6-烷基、OC1-6-烷基和OC3-6-环烷基，
式(I)的R7选自H和OC1-6-烷基，如甲氧基，
或其药学上可接受的盐。
在另外的实施方案中，本发明涉及一种包含式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和细菌性或真菌性脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用，其中
A是CH并且Y是N，或
A是CH并且Y是CH，或
A是N并且Y是CH，
或其药学上可接受的盐。
在又另外的实施方案中，本发明涉及一种包含式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和细菌性或真菌性脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用，其中所述式(I)的化合物具有以下结构
其中
Y是CH或N，
R1选自CF3、卤素、OC3-6-环烷基和OC1-6-烷基，所述OC1-6-烷基任选地被一至三个卤素和未取代的环己基或被选自以下的基团取代的环己基取代：氟(F)、未取代的-CH3、被1-3个氟原子取代的-CH3、未取代的-CH2CH3、被1-5个氟原子取代的-CH2CH3、未取代的丙基和被1-7个氟原子取代的丙基；
R2选自H、-CH3、-CH2CH3、-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基和OC1-6-烷基，如-O-CH3、-O-CH2CH3、O-CF3、羟甲基、羟乙基和羟丙基；并且
R6选自H(氢)、未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的丙基、或被1-3个氟原子取代的甲基、被1-5个氟原子取代的乙基和被1-7个氟原子取代的丙基；
R7选自H和OC1-6-烷基，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含具有以下结构的式(I)的化合物的药物组合物
所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和细菌性或真菌性脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用，其中
R1是未取代的甲基、乙基或丙基，或被1-7个氟原子取代的甲基、乙基或丙基，或氟，
R2是OC1-6-烷基，如甲氧基、乙氧基或丙氧基，
R6选自H、未取代的甲基、未取代的乙基、和未取代的丙基、被1-3个氟原子取代的甲基、被1-5个氟原子取代的乙基、和被1-7个氟原子取代的丙基；甲氧基、乙氧基、丙氧基和环丙氧基，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含具有以下结构的式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在患有细菌性或真菌性严重脓毒症和细菌性或真菌性脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的治疗中使用，其中
R1是未取代的甲基、乙基或丙基，或被1-7个氟原子取代的甲基、乙基或丙基，或氟，
R2选自OC1-6-烷基，如甲氧基、乙氧基和丙氧基，
R6选自H、未取代的甲基、未取代的乙基、和未取代的丙基、被1-3个氟原子取代的甲基、被1-5个氟原子取代的乙基、和被1-7个氟原子取代的丙基；甲氧基、乙氧基、丙氧基和环丙氧基，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用，其中
Y是CH并且A是N，
R1代表Cl、F、甲氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、环丙氧基，
R2是甲氧基或乙氧基，
R3、R4和R5各自是H，
R6是H、甲基、甲氧基或乙氧基，
R7是H，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含式(I)的化合物的药物组合物所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用，其中
Y是CH并且A是CH，
R1是Cl、F、甲氧基、三氟甲基，
R2是甲氧基或乙氧基，
R3、R4和R5各自是H，
R6是H、甲基、甲氧基或乙氧基，
R7是H，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用，其中
Y是N并且A是CH，
R1代表H或氟，
R2是甲氧基，
R3选自H、2-羟甲基和羟乙基，
R4是H，
R5是H，
R3和R4可以接合形成螺环，
或
R3和R5可以与它们所附接的原子一起接合形成二环，
R6选自H和甲氧基，
R7是H，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用，其中
R1是任选地被独立地选自卤素和C3-6-环烷基的1至3个基团取代的C1-6-烷基，
R2是OC1-6-烷基，
R3、R4和R5各自是H，
R6选自H、C1-6-烷基和OC1-6-烷基，
R7是H，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用，其中
R1表示选自以下的基团：乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、2,2-二甲基丙基、1-甲基环丙基甲基、1-氟甲基环丙基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丁基甲基、3,3-二氟环丁基甲基、3-(三氟甲基)环丁基甲基和3,3,3-三氟-2-甲基-丙基；
R2是甲氧基，
R3、R4和R5各自是H，
R6选自H、甲基和甲氧基，
R7是H；
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用，其中
Y是CH并且A是N；
R1表示选自以下的基团：丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、2,2-二甲基丙基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基和环己基，
R2是甲氧基，
R3、R4和R5各自是H，
R6选自H、甲基和甲氧基，
R7是H，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用，其中
Y是CH并且A是CH，
R1表示选自以下的基团：乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、2,2-二甲基丙基、1-甲基环丙基甲基、1-氟甲基环丙基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丁基甲基、3,3-二氟环丁基甲基、3-(三氟甲基)环丁基甲基和3,3,3-三氟-2-甲基-丙基，
R2是甲氧基，
R3、R4和R5各自是H，
R6选自H、甲基和甲氧基，
R7是H，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用，其中
R3和R4与它们所附接的原子一起接合形成3元碳环基环，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用，其中
R3和R5与它们所附接的原子一起接合形成3至9元二环，所述二环任选地能够含有独立地选自N和O的一至两个杂原子，和
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用，其中
Y是CH，
A是N，
R2是OCH3；并且
R3、R4、R5和R7各自是H，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物，所述式(I)的化合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用，其中
R1是任选地被独立地选自以下的1至3个基团取代的苯基：甲基、乙基或丙基，或被1-7个氟原子取代的甲基、乙基或丙基，CF3，卤素，C3-6-环烷基，OC3-6-环烷基以及任选地被一个至三个卤素取代的OC1-6-烷基；并且
R6是H或OCH3，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用，其中
R1选自未取代的苯基或被独立地选自以下的1至3个基团取代的苯基：未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的丙基、被1-3个氟原子取代的甲基、被1-5个氟原子取代的乙基、和被1-7个氟原子取代的丙基、卤素、OC3-6-环烷基以及任选地被一至三个卤素取代的OC1-6-烷基；
R2是OCH3或OCH2CH3，
R3、R4、R5、R6和R7各自是H；和
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用，其中
R1选自未取代的苯基或被独立地选自以下的1至3个基团取代的苯基：CF3、卤素、OC3-6-环烷基、未取代的OC1-6-烷基和在所述烷基部分被一至三个卤素取代的OC1-6-烷基；
R2是OCH3或OCH2CH3，
R3、R4、R5和R7各自是H，
R6是CH3或OCH3，
Y是CH；并且
A是N，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和细菌性或真菌性脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用，其中所述化合物选自下表1中所示的化合物1-95或其药学上可接受的盐。
包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克和/或由此引起的病症的患者的方法中使用。
下表1示出了可以用于本文所描述的药物组合物中的具体化合物。
表1：用于治疗细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克和/或由此引起的病症的具体化合物
实施例2的图2.1至图2.4和实施例3的图3.1至图3.3示出了化合物17显著减少血管渗漏，这类似于WO/2029/161010的化合物2。
具体实施方式
表1中示出的化合物可以根据在WO 2019/081637和WO 2019/161010中所描述的程序制备。
本发明涉及一种包含表1中所述的化合物1至95中的任一种及其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有对细菌或真菌感染的全身性炎症反应(如脓毒症、细菌性或真菌性严重脓毒症或细菌性或真菌性脓毒性休克)或由所述全身性炎症反应引起的病症的患者的方法中使用，所述病症选自与感染有关的ARDS、严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)。
在特定实施方案中，表1中描绘的化合物6、16、17、29、31、33、34、40、41、44、49、54、56、57、66、80、83、85、87、88和90中的任一种或其药学上可接受的盐包含在向患者施用的药物组合物中。
包含在用上文公开的表1的化合物1至95中的一种或多种进行的治疗中使用的任何化合物的药物组合物被理解为具有如下欧洲第二医疗用途形式的相应实施方案：“用于在疾病Y的疗法中使用的包含化合物X的药物组合物”，
其中化合物X代表式(I)的化合物或上文所公开的化合物1至95中的一种或多种，并且疾病Y代表与细菌性或真菌性脓毒症、细菌性或真菌性严重脓毒症或细菌性或真菌性脓毒性休克相关的障碍。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含如上文所定义的式(I)的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于在细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克和/或由此引起的病症的治疗中使用。
通用定义
在本文中没有明确定义的术语应当被给出本领域技术人员根据本公开文本和上下文而给出的含义。然而，除非说明相反的情形，否则说明书中所用的以下术语具有所指示含义且遵守以下约定。
在下文所定义的基团、自由基或部分中，碳原子的数目通常在基团之前指定，例如，C1-6-烷基意指具有1至6个碳原子的烷基基团或自由基。通常，在像HO、H2N、(O)S、(O)2S、NC(氰基)、HOOC、F3C等基团中，熟练技术人员可以从基团本身的自由化合价中看出与分子的一个或多个基团附接点。对于包含两个或更多个子基团的组合基团，最后命名的子基团是基团附接点，例如，取代基“芳基-C1-3-烷基”意指与C1-3-烷基结合的芳基，所述C1-3-烷基结合至核心或结合至取代基所附接的基团。
假如以化学名称的形式和作为化学式描绘化合物，万一有任何不一致，应以化学式为准。
如本文所用的术语“取代的”是指指定原子上的任何一个或多个氢被指定基团的选择替代，条件是不超过指定原子的正常化合价，并且所述取代产生稳定化合物。
除非明确指示，否则贯穿整个说明书和所附权利要求书，给定的化学式或名称应当涵盖互变异构体和所有立体异构体、光学异构体和几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体以及单独对映异构体呈不同比例的混合物、非对映异构体的混合物、或任何前述形式的混合物，其中存在此类异构体和对映异构体，以及盐，包括其药学上可接受的盐及其溶剂化物，例如像水合物，包括游离化合物的溶剂化物或化合物的盐的溶剂化物。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指代在合理的医学判断范围内适用于与人和动物组织接触而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应、或其他问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的离子包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱式盐或有机盐等。
例如，这样的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物/氢溴酸盐、乙二胺四乙酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙烷二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐(esylate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐(glycollylarsnilate)、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、羟基马来酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸酯、苯基乙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、磺酰胺、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)、三氟乙酸盐、铵、苄星青霉素(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普鲁卡因。另外的药学上可接受的盐可以用来自像铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等金属的阳离子形成(也参见药物盐，Birge,S.M.等人,J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)，或可以用来自氨、L-精氨酸、钙、2,2’-亚氨基双乙醇、L-赖氨酸、镁、N-甲基-D-葡糖胺、钾、钠和三(羟甲基)-氨基甲烷的阳离子形成。
术语卤素通常表示氟、氯、溴和碘。
术语“C1-n-烷基”(其中n是选自2、3、4、5或6的整数，优选4或6)单独或与另一个基团组合地表示具有1至n个C原子的无环、饱和、支链或直链烃基。例如，术语C1-5-烷基包括以下基团：H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-和H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
术语“C3-n-环烷基”(其中n是从4至n的整数)单独地或与另一个基团组合地表示具有3至n个C原子的环状、饱和、非支链烃基。例如，术语C3-7-环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“卤素”添加到“烷基”、“亚烷基”或“环烷基”基团(饱和或不饱和)上是这样的烷基或环烷基，其中一个或多个氢原子被卤素原子取代，所述卤素原子选自氟、氯或溴，优选氟和氯，特别优选氟。例子包括：H2FC-、HF2C-、F3C-。类似地，术语“卤素”添加到芳基(例如苯基)意指一个或多个氢原子被卤素原子替代，所述卤素原子选自氟、氯或溴，优选氟和氯，特别优选氟。
如单独使用或与另一个基团组合使用的术语“碳环基”意指由3至9个碳原子和任选地选自N、O和S的杂原子组成的单环-、二环-或三环结构。术语“碳环基”是指完全饱和的环体系，并且涵盖稠合、桥接和螺环体系。
上文给出的许多术语可以在式或基团的定义中重复使用，并且在每种情况下彼此独立地具有上文给出的含义之一。
除非特别指出，在通篇说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应该涵盖其互变异构体和所有立体、光学和几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)和外消旋体以及单独对映异构体呈不同比例的混合物、非对映异构体的混合物、或任何前述形式的混合物，其中存在此类异构体和对映异构体，以及盐，包括其药学上可接受的盐及其溶剂化物，例如像水合物，包括游离化合物的溶剂化物或化合物的盐的溶剂化物。
表1中的一些化合物可以以多于一种互变异构形式存在。本发明包括用于使用所有此类互变异构体的方法。
此外，式(I)的化合物的前药用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症和脓毒性休克的患者的方法中使用的用途在本发明范围内。前药包括那些经过简单的化学转变而被修饰以产生本发明化合物的化合物。简单的化学转化包括水解、氧化和还原。具体地说，当将向患者施用前药时，前药可以转化为本文以上公开的化合物，从而赋予所希望的药理效应。
对于本申请中上文所公开的所有化合物，如果命名法与结构相冲突，则应理解化合物是由结构定义的。
治疗性使用的方法
本文公开的化合物对于治疗细菌性和真菌性严重脓毒症和脓毒性休克特别有效。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，所述式(I)的化合物用于在通过以下方式治疗患有细菌性和真菌性严重脓毒症和脓毒性休克的患者的方法中使用：向有需要的患者施用药学有效量的如上文所定义的式(I)的化合物或选自表1的化合物1至95的化合物，但优选选自表1中描绘的化合物6、16、17、29、31、33、34、40、41、44、49、54、56、57、66、80、83、85、87、88和90的化合物，或其药学上可接受的盐。
在治疗脓毒症(急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、以肺血管渗透性增加为特征的肺部炎症和/或肺水肿的最常见病因)的背景下，本发明还提供了式(I)的化合物，所述式(I)的化合物用于在通过以下方式治疗患有ARDS的患者的方法中使用：向有需要的患者施用药学有效量的如上文所定义的式(I)的化合物或选自化合物1至95的化合物，但优选选自表1中描绘的化合物6、16、17、29、31、33、34、40、41、44、49、54、56、57、66、80、83、85、87、88和90的化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及对由细菌感染引起的呼吸系统障碍或病症的治疗，其中所述呼吸系统障碍或病症选自肺血管渗透性过高、肺部(肺)水肿、肺缺血再灌注、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)和严重急性呼吸综合征(SARS)，所述治疗通过以下方式进行：向有需要的患者施用药学有效量的如上文所定义的式(I)的化合物或选自化合物1至95的化合物，但优选选自表1中描绘的化合物6、16、17、29、31、33、34、40、41、44、49、54、56、57、66、80、83、85、87、88和90的化合物，或其药学上可接受的盐。
为了在细菌性或真菌性严重脓毒症和细菌性或真菌性脓毒性休克的治疗中使用，本发明的化合物可以经由呈任何常规药物剂型的药物组合物以任何常规方式施用，如包含治疗有效量的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，所述化合物整体而言在所述组合物的0.1wt％至90wt％范围内，优选地整体而言在所述组合物的0.5wt％至50wt％范围内，。常规剂型通常包括适合于所选特定剂型的药学上可接受的载体。施用途径包括但不限于静脉内、肌内、皮下、滑膜内、通过输注、舌下、透皮、口服、局部或通过吸入。优选的施用方式是口服和静脉内。
可以将本发明的化合物单独或与佐剂(包括其他活性成分)组合施用，所述佐剂在某些实施方案中增强式(I)的化合物的稳定性、促进含有它们的药物组合物的施用、提供增加的溶解或分散、增加抑制活性、提供辅助疗法等。在一个实施方案中，例如，可以施用多种本发明化合物。有利地，此类组合疗法使用较低剂量的常规治疗剂，从而避免当那些常规治疗剂作为单一疗法使用时可能引起的毒性和不良副作用。本发明的化合物可以与常规治疗剂或其他佐剂物理组合成单一药物组合物。有利地，然后可以将所述化合物以单一剂型一起施用。在一些实施方案中，包含此类化合物组合的药物组合物含有至少约5％、但是更优选至少约20％的本发明化合物(w/w)或其组合。本发明的化合物的最佳百分比(w/w)可以变化，并且在本领域技术人员的权限范围内。可替代地，本发明的化合物和常规治疗剂或其他佐剂可以分开(连续地或平行地)施用。单独给药允许在给药方案中具有更大的灵活性。
如上所述，本发明化合物的剂型可以包括本领域普通技术人员已知的并且适合于所述剂型的药学上可接受的载体和佐剂。这些载体和佐剂包括例如离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白、缓冲物质、水、盐或电解质以及基于纤维素的物质。优选的剂型包括片剂、胶囊、小胶囊、液体、溶液、悬浮液、乳液、锭剂、糖浆、可重构的粉末、颗粒、栓剂和透皮贴剂。制备此类剂型的方法是已知的(参见例如，H.C.Ansel和N.G.Popovish,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第5版,Lea and Febiger(1990))。本领域普通技术人员可以根据适用于特定患者的可用方法和技术选择本发明化合物的剂量水平和需求。在一些实施方案中，对于70kg患者，剂量水平范围为约1-1000mg/剂。虽然每天一剂可能是足够的，但是可以给予每天最多5剂。对于口服剂量，可能需要高达2000mg/天。如熟练技术人员将理解的，取决于特定因素，可能需要更低或更高的剂量。例如，具体的剂量和治疗方案将取决于如以下的因素：患者的总体健康情况、患者的障碍的严重程度和病程或对所述障碍的处置、以及治疗医生的判断。
本发明的化合物可以单独使用或与一种或多种另外的治疗剂组合使用。另外的治疗剂的非限制性例子可以包括：
抗疟药，如羟氯喹或氯喹，各自联合或不联合阿奇霉素，
血管紧张素II受体拮抗剂(血管紧张素受体阻断剂(ARB))，如坎地沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、阿齐沙坦和奥美沙坦美索酯，
血管紧张素转化酶抑制剂(例如，贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利和培哚普利)，
抗凝血药(例如，达比加群、艾通立(actylise)、华法林、肝素和乙酰水杨酸)，
抗糖尿病药，如α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，米格列醇和阿卡波糖)、胰岛淀粉素类似物(例如，普兰林肽)、二肽基肽酶4抑制剂(例如，阿格列汀、西格列汀、沙格列汀和利格列汀)、肠促胰岛素模拟物(例如，利拉鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、杜拉鲁肽、阿必鲁肽和利西拉肽)、胰岛素、美格列奈(例如，瑞格列奈和那格列奈)、双胍类(例如，二甲双胍)；SGLT-2抑制剂(例如，坎格列净、恩格列净和达格列净)、磺酰脲类(例如，氯磺丙脲、格列美脲、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)和噻唑烷二酮类(例如罗格列酮和吡格列酮)；CGRP拮抗剂(如奥塞吉泮(olcegepant)、瓦泽吉泮(vaczegepant)或扎韦吉泮(zavegepant))，
支气管扩张药，包括短效和长效β激动剂(例如，沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、阿福特罗、维兰特罗(vilanterol)、茚达特罗(indacaterol)和奥达特罗(olodaterol))以及短效和长效抗胆碱药(异丙托溴铵、噻托溴铵、芜地溴铵(umeclidinium)、格隆溴铵)和阿地溴铵)，
类固醇，如氟替卡松和布地奈德；以及
皮质类固醇，如地塞米松(Dex)、泼尼松、甲泼尼龙和氢化可的松。
在又另一个实施方案中，本发明的化合物可以与提供免疫调节作用的各种激酶抑制剂(如经批准用于治疗血液恶性肿瘤或处于后期开发中的TKI)组合使用(A.P.Kater等人,Blood Adv.2021年2月9日；5(3):913-925)。
在进一步的实施方案中，本发明的化合物可以与抗纤维化剂(如尼达尼布或吡非尼酮)组合使用，因为需要机械通气的患者往往发生肺纤维化。
当用作药物组合的组合治疗时，本发明的化合物和一种或多种另外的药剂可以以相同剂型或不同剂型施用。本发明的化合物和一种或多种另外的药剂可以作为方案的一部分同时或分开施用。
已经发现式(I)的化合物(其中基团R1至R7具有上文给出的含义)出人意料地可以用于治疗患有对细菌、真菌或循环细菌或真菌产物的全身性反应(细菌性或真菌性脓毒症)的患者。因此，根据本发明的化合物可以用于治疗细菌性或真菌性严重脓毒症。
实施例
CLP诱导的小鼠中的多种微生物脓毒症
盲肠结扎穿刺(CLP)是一种多微生物脓毒症的模型，其由在麻醉下在动物的腹腔中挤出粪便内容物组成。
进行了两种模型：
-持续24h的CLP急性模型，以测量肺、肝、肾和心脏组织中的血管高渗透性。在血管高渗透性之后静脉注射的伊文思蓝的外渗，并且扩散且积累到组织中。血管高渗透性表示为100mg干组织中的伊文思蓝(μg)。
-持续8天的CLP慢性模型。CLP在第0天进行，并且跟踪存活率连续8天。
CLP急性模型：血管高渗透性
用氯胺酮(80mg kg-1，腹膜内)和甲苯噻嗪(10mg kg-1，腹膜内)麻醉小鼠。制备1-1.5cm的腹部中线切口，并且定位盲肠并且用4-0丝线缝合(轻度)在远处极端与盲肠底部之间距离的一半处紧密结扎。在中间结扎后，用21号针将盲肠贯穿穿刺一次。挤出少量粪便以确保伤口是开放的。然后将盲肠放回其在腹部内的原始位置，用分层缝合闭合。对于阴性对照动物，进行假手术：经受假手术的动物经历相同的剖腹术，但没有盲肠结扎或穿刺。手术后立即用1mL皮下生理盐水使动物恢复知觉，并且返回其笼中。在CLP后24小时终止实验。
实施例1：WO 2019/161010的化合物2对CLP急性模型的影响
口服给予(5ml/kg)WO 2019/161010的化合物2或其媒介物(0.5％natrosol、0.010％ Tween 80)，其是在CLP之前2h和CLP之后8h以30mg/kg预防性地给予，或在CLP之后2h和8h以10或30mg/kg治疗性地给予。在CLP之前1h以10mg/kg口服给予地塞米松。每组中包括10只小鼠。
在CLP之后24小时且在安乐死之前30分钟，经每个尾静脉注射伊文思蓝染料(0.1mL，40mg/kg)。收集肺、肾、肝和心脏组织，并且在甲酰胺中提取伊文思蓝。从标准曲线计算伊文思蓝染料的浓度，并且表示为μg/100mg肺干组织。通过使用可商购的软件(Prism，8.3.0版；GraphPad Software Inc.，加利福尼亚州圣地亚哥)分析数据。用单因素方差分析(ANOVA)和随后的Dunnett检验比较不同的组(例如，CLP组与处理组比较)。所有数据均表示为平均值±SEM。显著性的限度取为小于0.05的p值(p<0.05)。
在肺中，CLP媒介物处理组中的伊文思蓝浓度(37μg/100mg干组织)显著(p<0.05)高于假手术组中的伊文思蓝(15μg/100mg干组织)(图1.1)。WO 2019/161010的化合物2在预防模式中(在30mg/kg下87％抑制)或在治疗模式中(在10mg/kg下87％抑制，以及在30mg/kg下100％抑制)显著(p<0.05)降低伊文思蓝浓度(图1.1)。在该模型中，地塞米松不能降低肺血管渗透性(图1.1至图1.4)。
在肝中，CLP媒介物处理组中的伊文思蓝浓度(106μg/100mg干组织)显著(p<0.05)高于假手术组中的伊文思蓝(52μg/100mg干组织)(图1.2)。WO 2019/161010的化合物2在预防模式中(在30mg/kg下71％抑制)或在治疗模式中(在30mg/kg下88％抑制)显著(p<0.05)降低伊文思蓝浓度(图1.2)。在该模型中，地塞米松不能降低肺血管渗透性(图1.1)。
在肾中，CLP媒介物处理组中的伊文思蓝浓度(97μg/100mg干组织)显著(p<0.05)高于假手术组中的伊文思蓝(53μg/100mg干组织)(图1.3)。WO 2019/161010的化合物2在预防模式中(在30mg/kg下84％抑制)或在治疗模式中(在30mg/kg下98％抑制)显著(p<0.05)降低伊文思蓝浓度(图1.3)。在该模型中，地塞米松不能降低肺血管渗透性(图1.3)。
在心脏中，CLP媒介物处理组中的伊文思蓝浓度(39μg/100mg干组织)显著(p<0.05)高于假手术组中的伊文思蓝(22μg/100mg干组织)(图1.4)。WO 2019/161010的化合物2在治疗模式中(在30mg/kg下94％抑制)显著(p<0.05)降低伊文思蓝浓度(图1.4)。在该模型中，地塞米松(Dex)不能降低肺血管渗透性(图1.4)。
实施例2：化合物17对CLP急性模型的影响
在用于WO 2019/161010的化合物2的相同实验条件下，还在CLP的小鼠模型中测试了化合物17。在该实验中，在CLP之后2h和8h，在治疗模式中口服给予化合物17和WO 2019/161010的化合物2。
在肺中，CLP媒介物处理组中的伊文思蓝浓度(61μg/100mg干组织)显著(p<0.05)高于假手术组中的伊文思蓝(15μg/100mg干组织)(图2.1)。化合物17显著(p<0.05)剂量依赖性地降低伊文思蓝浓度(在1mg/kg下65％抑制，在3mg/kg下90％抑制以及在10mg/kg下100％抑制)(图2.1)。WO 2019/161010的化合物2在30mg/kg下使肺组织中的伊文思蓝浓度显著降低94％(图2.1)。
在肝中，CLP媒介物处理组中的伊文思蓝浓度(11μg/100mg干组织)显著(p<0.05)高于假手术组中的伊文思蓝(4μg/100mg干组织)(图2.2)。化合物17在10mg/kg下使伊文思蓝浓度显著(p<0.05)降低48％。WO 2019/161010的化合物2在30mg/kg下使伊文思蓝浓度显著降低58％(图2.2)。
在肾中，CLP媒介物处理组中的伊文思蓝浓度(22μg/100mg干组织)显著(p<0.05)高于假手术组中的伊文思蓝(10μg/100mg干组织)(图2.3)。化合物17在10mg/kg下使伊文思蓝浓度显著(p<0.05)降低95％(图2.3)。WO 2019/161010的化合物2在30mg/kg下使伊文思蓝浓度显著降低90％(图2.3)。
在心脏中，CLP媒介物处理组中的伊文思蓝浓度(18μg/100mg干组织)显著(p<0.05)高于假手术组中的伊文思蓝(8μg/100mg干组织)(图2.4)。化合物17显著(p<0.05)降低了伊文思蓝浓度，在3mg/kg下降低100％并且在10mg/kg下降低120％(图2.4)。WO 2019/161010的化合物2在30mg/kg下使伊文思蓝浓度显著降低100％(图2.4)。
实施例3：小鼠模型中LPS诱导的血管渗漏的减少
将小鼠置于室内并且暴露于脂多糖(LPS，称为内毒素并且发现于革兰氏阴性细菌(如大肠杆菌(Escherichia Coli))的外膜中)气溶胶(0.8mg/ml)30min(或作为媒介物的磷酸盐缓冲盐水PBS)。在LPS激发之前12h和2h口服给予TRPC6抑制剂化合物17。将小鼠在LPS气溶胶暴露结束后4h安乐死。采集血液用于化合物的血浆暴露并且用0.8ml PBS冲洗肺部。将支气管肺泡灌洗液以500转/min离心10min并且收集上清液，用于依据660nm处的吸光度根据Lowry测量法来测量总蛋白。小鼠LPS实验重复两次，并且对于第一个实验，每个实验的数据在图3.1中表示，并且对于第二个实验，每个实验的数据在图3.2中表示。图3.3表示两次实验的平均值，以LPS组的百分比表示。在实验结束时测量的化合物的血浆浓度表示为体外膜片钳IC50(19nM)、IC75(48nM)、IC90(104nM)的倍数。
LPS气溶胶诱导的肺水肿的特征为支气管肺泡灌洗液蛋白质(BALF蛋白)的显著累积。这些蛋白质的来源是由于血管渗透性过高而来自血液的白蛋白和来自受损的肺泡细胞膜的蛋白质。在LPS组中，BALF蛋白(280-310μg/ml BALF，图3.1和图3.2)显著高于PBS组中的BALF蛋白(170-180μg/ml BALF，图3.1和图3.2)。给予的化合物17显著减少了BALF蛋白浓度，在口服3mg/kg下降低56％并且在口服10mg/kg下降低62％(图3.3)。
图3.1和图3.2示出了如按照以下表格方案评价的，在不用(+)化合物17的情况下或在用(+)化合物17预处理后，在LPS(脂多糖)处理后BALF(支气管肺泡灌洗液)中总蛋白的量，并且图3.3示出了所述总蛋白的百分比。
实施例4：CLP的慢性模型：存活率
在第0天，用氯胺酮(80mg kg-1，腹膜内)和甲苯噻嗪(10mg kg-1，腹膜内)麻醉小鼠。制备1-1.5cm的腹部中线切口，并且定位盲肠并且用4-0丝线缝合(轻度)在远处极端与盲肠底部之间距离的一半处紧密结扎。在中间结扎后，用21号针将盲肠贯穿穿刺一次。挤出少量粪便以确保伤口是开放的。然后将盲肠放回其在腹部内的原始位置，用分层缝合闭合。对于阴性对照动物，进行假手术：经受假手术的动物经历相同的剖腹术，但没有盲肠结扎或穿刺。手术后立即用1mL皮下生理盐水使动物恢复知觉，并且返回其笼中。
在CLP之后2h以30mg/kg口服给予(5ml/kg)WO 2019/161010的化合物2或其媒介物(0.5％natrosol、0.010％ Tween 80)，并且从第1天至第6天每日一次。在CLP之前1h，以4mg/kg静脉内给予抗肾上腺髓质素抗体阿德珠单抗(adrecizumab)，仅一次。每组中包括10只小鼠。
在8天内，在假手术组中没有观察到死亡，而在第3天，发现在CLP组中的所有小鼠死亡。WO 2019/161010的化合物2在第8天显著降低死亡率，其中存活率为50％(10只小鼠中的5只在第8天仍然存活)(图4.1)。阿德珠单抗在第8天显著降低死亡率，其中存活率为30％(10只小鼠中的3只在第8天仍然存活)。WO 2019/161010的化合物2的存活率显著优于阿德珠单抗的存活率。
图4.1将WO 2019/161010的化合物2对小鼠CLP模型中存活率的影响与假手术组影响以及阿德珠单抗的影响进行比较
在第二个实验中，口服给予(5ml/kg)化合物17或其媒介物(0.5％natrosol、0.010％Tween 80)。在两组中均以10mg/kg给予化合物17。在第一组中，在CLP之后2h给予化合物17，并且从第1天到第6天每日两次。在第二组中，在CLP之后24h给予化合物17，并且从第2天到第6天每日两次。每组中包括10只小鼠。
在8天内在假手术组中没有观察到死亡，而在CLP组中只有2只小鼠存活到第8天。在CLP之后2h给予的化合物17在第8天显著降低死亡率，其中存活率为60％(10只小鼠中的6只在第8天仍然存活)(图4.2)。当在CLP之后24h给予化合物时，存活率仍有50％(10只小鼠中的5只小鼠在第8天仍存活)。
图4.2将化合物17对小鼠CLP模型中存活率的影响与假手术组影响进行比较。
Claims (10)
1.一种药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有对细菌或真菌感染的全身性炎症反应的患者的方法中使用，所述药物组合物包含式(I)的化合物，
其中
Y是CH或N，
A是CH或N，
R1选自
甲基、乙基和丙基，其中氢原子可以部分或完全被氟替代，
或R1选自卤素、C3-6-环烷基、OC3-6-环烷基和OC1-6-烷基，其中所述烷基能够任选地被1至3个卤素和C3-6-环烷基取代
所述C3-6-环烷基任选地被独立地选自卤素和任选地被1至3个卤素取代的C1-6-烷基的1至3个基团取代，
R2选自H、C1-6-烷基如-CH3和-CH2CH3、OCF3、C3-6-环烷基、OC1-6-烷基和OC3-6-环烷基，
R3选自H、C1-6-烷基、C3-6-环烷基和OC3-6-环烷基；其中所述R3基团的C1-6-烷基、C3-6-环烷基、OC3-6-环烷基各自能够任选地被各自独立地选自卤素、OH、OC1-6烷基、SC1-6-烷基和N(C1-6-烷基)2的一至三个基团取代；并且其中所述R3基团的C1-6-烷基的一至三个碳原子能够任选地被选自NH、N(C1-6-烷基)、O和S的一个或两个部分替代，
R4和R5各自独立地选自H和C1-6-烷基，
R3和R4能够与它们所附接的原子一起接合形成3至9元碳环基环，所述碳环基环任选地能够含有选自N、O和S的一至三个杂原子，或
R3和R5能够与它们所附接的原子一起接合形成3至9元二环，所述二环任选地能够含有选自N、O和S的一至三个杂原子，
R6选自H、C1-6-烷基、CN、CF3、OCF3、C3-6-环烷基、OC1-6-烷基和OC3-6-环烷基，R7选自H和OC1-6-烷基，
或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中
式(I)的R1选自CF3、OCF3、卤素、OC3-6-环烷基和OC1-6-烷基，所述OC1-6-烷基任选地被一个至三个卤素和
任选地被1至3个卤素基团取代的C3-6-环烷基取代，
式(I)的R2是OC1-6-烷基，
式(I)的R3选自H和任选地被OH或OC1-6-烷基取代的C1-6-烷基，
式(I)的R4是H，
式(I)的R5是H，
式(I)的R3和R4能够与它们所附接的原子一起接合形成3至9元碳环基环，所述碳环基环任选地能够含有选自N和O的一至三个杂原子，或
式(I)的R3和R5能够与它们所附接的原子一起接合形成3至9元二环，所述二环任选地能够含有选自N和O的一至三个杂原子，
式(I)的R6选自H、C1-6-烷基、OC1-6-烷基和OC3-6-环烷基，
式(I)的R7选自H和OC1-6-烷基。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含具有以下结构的式(I)的化合物，
其中
Y是CH或N，
R1选自：
CF3、卤素、OC3-6-环烷基和OC1-6-烷基，所述OC1-6-烷基任选地被一至三个卤素和
未取代的环己基或被选自以下的基团取代的环己基取代：氟(F)、未取代的-CH3、被1-3个氟原子取代的-CH3、未取代的-CH2CH3、被1-5个氟原子取代的-CH2CH3、未取代的丙基和被1-7个氟原子取代的丙基，
R2选自H、-CH3、-CH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和-OC1-6-烷基，如-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CF3、羟甲基、羟乙基和羟丙基，并且
R6选自氢、未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的丙基、被1-3个氟原子取代的甲基、被1-5个氟原子取代的乙基和被1-7个氟原子取代的丙基，
R7选自H和-OC1-6-烷基，
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含具有以下结构的式(I)的化合物，
其中
R1是未取代的甲基、乙基或丙基，或被1-7个氟原子取代的甲基、乙基或丙基，或氟，R2选自OC1-6-烷基，如甲氧基、乙氧基和丙氧基，
R6选自H、未取代的甲基、未取代的乙基、和未取代的丙基、被1-3个氟原子取代的甲基、被1-5个氟原子取代的乙基、和被1-7个氟原子取代的丙基；甲氧基、乙氧基、丙氧基和环丙氧基，
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含选自由本说明书的表1中所示的化合物1-95组成的化合物组的式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述患者的反应的特征在于组织间液积聚和/或低血压。
7.一种用根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐制备的药物，所述药物用于在治疗患有对细菌或真菌感染的全身性炎症反应的患者的方法中使用。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗患有细菌性或真菌性严重脓毒症或细菌性或真菌性脓毒性休克的患者的方法中使用。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述式(I)的化合物整体而言在所述组合物的0.1wt％至90wt％范围内。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述式(I)的化合物整体而言在所述组合物的0.5wt％至50wt％范围内。
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