TW202144379A - 親環蛋白抑制劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了如由式1定義的化合物，及其作為親環蛋白抑制劑以預防或治療諸如器官損傷或器官衰竭等疾病或病症的用途。

Description

親環蛋白抑制劑及其用途
本發明涉及環孢菌素類似物及其用於治療或預防疾病或障礙、特別是與細胞損傷或細胞死亡相關的疾病或病症的用途，所述細胞損傷或細胞死亡可能由多種不同的原因引起，諸如缺血或缺血再灌注損傷、毒素、感染或機械創傷。具體地，本發明涉及可以作為有效親環蛋白D抑制劑提供的化合物。
眾所周知，急性發炎涉及各種細胞（中性粒細胞、巨噬細胞）和細胞外（補體、組胺）因子的複雜相互作用，這些因子回應於PAMP（病原體啟動的分子模式）和DAMP（損傷啟動的分子模式）信號來解決最初的損傷。親環蛋白A已被證明具有趨化因子的功能，可促進白細胞遷移以支持發炎性反應，並且阻斷親環蛋白A顯示對急性發炎的動物模型有益。最近描述了一種伴隨細胞死亡和組織壞死的嚴重發炎形式。現在有大量證據支持線粒體膜上一個稱為線粒體通透性轉換孔（MPTP）的孔的開放，對於這種壞死性發炎的發作和維持是至關重要的。這種MPTP開放的關鍵調節物是親環蛋白D（CypD），並且CypD抑制劑在預防與壞死性發炎相關的組織損傷方面顯示出良好的活性。MPTP的開放和隨後壞死性細胞死亡的開始是由細胞內鈣水準升高觸發的，所述細胞內鈣水準升高是由多種因素引起的，包括過度的生理信號（例如噪聲創傷、興奮性毒性）、氧化應激、缺氧、膽鹽毒素等。值得注意的是，發現CypD的遺傳消融或藥物抑制針對由於心臟組織缺血-再灌注損傷引起的組織降解具有保護作用，這表明CypD抑制是更普遍的缺血-再灌注損傷的可行藥物靶點。
在小鼠模型中，親環蛋白D缺失顯示針對由嚴重缺血-再灌注損傷引起的腎臟損傷具有顯著的保護作用（Am J Physiol Renal Physiol 297: F749–F759, 2009）。與野生型對照相比，這種保護作用在親環蛋白D敲除動物的腎功能改善（如通過血清肌酐水準所測量）和組織損傷（通過組織學測量）方面是明顯的。類似地，在由投予腎毒性藥物引起的腎臟損傷小鼠模型中（Am J Physiol Renal Physiol. 2019年9月1日;317(3):F683-F694），與野生型動物相比，其中親環蛋白D被敲除的動物對氧化應激和低甲基化的抗性更強，並且具有更低的腎毒性指征。
在使用親環蛋白D敲除小鼠以及採用親環蛋白抑制劑的藥理學策略進行的研究中，已經明確證明線粒體通透性轉換孔（MPTP）（線粒體內膜中的非特異性通道）的開放是由各種損傷引起的細胞死亡中的基本事件。此外，抑制親環蛋白D可以防止mPTP的開放，這樣對線粒體功能有保護作用並保持細胞活力。
環孢菌素A是一種以其免疫抑制特性而為人熟知的化合物，但也描述了其他生物學特性。環孢菌素A具有以下化學結構：
Figure 02_image001
環孢菌素 A （ CsA ）
還製備了環孢菌素A的生物活性衍生物。例如，US 6,583,265、EP 0484281、EP 0194972描述了具有包括免疫抑制、抗寄生蟲和抗病毒特性在內的各種特性的環孢菌素衍生物。US 6,583,265描述了環孢菌素衍生物，其在環孢菌素大環的位置3處進行了修飾。具體地，US 6,583,265公開了化合物 1 ：
Figure 02_image003
化合物 1
WO 2019/016572 A1還描述了用於治療或預防急性或慢性發炎性障礙的化合物1。
本發明的一個目的是提供另外的環孢菌素類似物，特別是可以用於抑制親環蛋白（例如親環蛋白A、B和D）以及與其相關的疾病和病症的類似物。基於以下對本發明、實例和申請專利範圍的描述，本發明的其他目的將變得清楚。
在第一態樣，本發明涉及如具體實施方式中定義的化合物，即式1、式2或式3或式4的化合物。
在另外的態樣，本發明提供了所述化合物作為親環蛋白抑制劑的用途。在又另外的態樣，本發明提供了所述化合物在預防和/或治療與細胞損傷或細胞死亡相關的疾病或病症（諸如器官損傷或器官衰竭）的方法中的用途。在又另一態樣，本發明可以提供所述化合物在預防和/或治療受試者的腎臟病症或疾病方面的用途，所述受試者暴露於能夠誘導所述腎臟病症或疾病的腎毒素，其中所述腎毒素是腎毒性藥物物質或內源性腎毒素。
在第一態樣，本公開文本涉及式1的化合物或其醫藥上可接受的鹽：
Figure 02_image005
（式1）
其中：
R1 和R2 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，或者其中R1 和R2 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環；
A選自：
- NR3 R4 ，其中R3 和R4 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，或者其中R3 和R4 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環；和
- N=C(R5 )NR6 R7 ，其中R5 、R6 和R7 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，並且任選地其中R6 和R7 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環；
R8 是乙基、1-羥乙基、異丙基或正丙基；
R9 是式1a或1b
Figure 02_image007
（式1a）
Figure 02_image009
（式1b）。
在一個實施例中，本公開文本涉及式1的化合物，其中如果R1 和R2 兩者均是H且R8 選自乙基、異丙基和正丙基，R9 是式1a且A是NR3 R4 ，則R3 和R4 不是H、C1 -C4 烷基，或者連接在一起以形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、咪唑基或鄰苯二甲醯基殘基。在另外的實施例中，本公開文本涉及式1的化合物，其中如果R1 和R2 兩者均是H，或者其中如果R1 是甲基且R2 是H；並且R8 選自乙基、異丙基和正丙基，R9 是式1a且A是NR3 R4 ，則R3 和R4 不是H、C1 -C4 烷基，或者連接在一起以形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、咪唑基或鄰苯二甲醯基殘基。在另一個實施例中，本公開文本涉及式1的化合物，其中如果R1 和R2 兩者均是H，或者如果R1 是C1 -C6 烷基且R2 是H，並且R8 選自乙基、異丙基和正丙基，R9 是式1a且A是NR3 R4 ，則R3 和R4 不是H、C1 -C4 烷基，或者連接在一起以形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、咪唑基或鄰苯二甲醯基殘基。在另一個實施例中，本公開文本涉及式1的化合物，其中如果R1 和R2 兩者均是H且R8 選自乙基、異丙基和正丙基，並且R9 是式1a，則A不是NR3 R4 。在另外的實施例中，本公開文本涉及式1的化合物，其中如果R1 和R2 兩者均是H，或者如果R1 是C1 至C6 烷基，並且R2 是H且R8 選自乙基、異丙基和正丙基，並且R9 是式1a，則A不是NR3 R4 。
在又另一個實施例中，本公開文本涉及如式1所定義的化合物，條件是如果R1 和R2 兩者均是H且R8 選自乙基，則A不是NR3 R4 ；或者條件是如果R1 和R2 兩者均是H，或者如果R1 是H且R2 是C1 至C6 烷基，並且R8 選自乙基且R9 是式1a，則A不是NR3 R4 。具體地，式1的化合物不包含上述化合物1。式1的化合物也不包含3-[2-(胺基丙氧基)]環孢菌素。
在相關態樣，本公開文本還可以涉及式2的化合物或其醫藥上可接受的鹽：
Figure 02_image011
（式2）
其中：
R1 和R2 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，或者其中R1 和R2 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環；
R3 和R4 獨立地選自H、C1 至C6 烷基或其中R3 和R4 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環；
R8 是1-羥乙基、異丙基或正丙基；並且
R9 是式1a或1b
Figure 02_image013
（式1a）
Figure 02_image015
（式1b）。
在相關態樣，本公開文本還可以涉及式3的化合物或其醫藥上可接受的鹽：
Figure 02_image017
（式3）
其中：
R1 和R2 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，或者其中R1 和R2 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環；
其中R5 、R6 和R7 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，並且任選地其中R6 和R7 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環；
R8 是乙基、1-羥乙基、異丙基或正丙基；並且
R9 是式1a或1b
Figure 02_image013
（式1a）
Figure 02_image015
（式1b）
具體地，式1、2和3以及式4的化合物涉及環孢菌素A、C、D或G的環孢菌素類似物。
在一個實施例中，根據本公開文本的環孢菌素化合物是環孢菌素A化合物（例如R9 殘基是式1a，且R8 是乙基），其在大環環的位置3處的肌胺酸殘基處（諸如在本文針對如本文所述化合物的肌胺酸取代基所描述的實施例中的任一個或組合中所定義）和式1、2或3的位置3處的肌胺酸殘基處包含取代基。在其他實施例中，根據本公開文本的環孢菌素化合物是環孢菌素C化合物（例如R9 殘基是式1a，且R8 是1-羥乙基）、環孢菌素D化合物（例如R9 殘基是式1a，且R8 是異丙基）或環孢菌素G化合物（例如R9 殘基是式1a，且R8 是正丙基），其在位置3處包含取代基，即如本文針對式1、2或3或式4的化合物所述的實施例中的任一個或組合所定義的肌胺酸殘基。
如本文所用的位置編號是指出現在環孢菌素核心中的11個胺基酸殘基的常用命名和編號分配。以環孢菌素A為基礎，胺基酸殘基可以如下編號：甲基-丁烯基-蘇胺酸，其可以縮寫為MeBmt（1）、胺基丁酸（2））；肌胺酸，其可以縮寫為Sar（3）、N-甲基白胺酸（4）、纈胺酸（5）、N-甲基白胺酸（6）、丙胺酸（7）、D-丙胺酸（8）、N-甲基白胺酸（9）、N-甲基白胺酸（10）、N-甲基纈胺酸（11）。
如本文所用的術語“H”是指氫。如本文所用的術語“C1 至C6 烷基”被定義為處於任何異構構型的包含1至6個碳原子的飽和或不飽和烷基烴部分。包括直鏈、線性烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、正丁基、1-戊基、正己基。還包括支鏈烷基（即支鏈C3 至C6 烷基），諸如異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、2-戊基、3-戊基、異戊基、叔戊基、新戊基和己基的異構物。“C1 至C6 烷基”的定義還包括環狀異構物，諸如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。不飽和C1 至C6 烷基的例子包括但不限於乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基和己烯基，以及其他烯基或亞烷基部分，例如包含一個或多個雙鍵，例如戊二烯基。術語“C3 至C6 ”應被類似地理解，但表示包含一系列3至6個碳原子的部分。
在較佳的實施例中，C1 至C6 烷基是指諸如以上定義的未取代的烴部分。在任選的實施例中，C1 至C6 烷基可以被一個或多個取代基取代，由此一個或多個氫原子被與所述取代基或除氫之外的部分的鍵替代。
術語“取代的”這種取代的烷基（例如取代的C1 至C6 烷基）可以指部分或基團，其中一個或多個氫獨立地被至少一個或多個（例如兩個、三個或更多個）取代基（諸如鹵素、鹵代烷基、羥基（-OH）、C1 至C6 烷氧基、胺基（-NH2 ）、單烷基胺基、二烷基胺基、硫代烷基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基和雜芳基）替代。
術語“鹵素（halogen）”可與“鹵代基（halo）”互換，並且可以指氯、溴、碘或氟原子。“鹵代烷基”是指其中一個或多個氫原子被一個或多個鹵素原子替代的烷基取代基。鹵代烷基的一個例子是三氟烷基，諸如三氟甲基。
術語“羥基”是指-OH基團。在一些實施例中，氫可以被取代，例如被本領域中的羥基保護基團取代。術語“烷氧基”等意指烷基化的羥基取代基，即其中氫被烷基替代。“C1 至C6 烷氧基”是指用諸如以上定義的C1 至C6 烷基替代羥基氫。例子包括甲氧基、異丙氧基、苯氧基或第三丁氧基。
術語“胺基”可以指-NH2 基團。 在一些實施例中，一個或多個氫可以被取代，例如被保護基團或一個或多個另外的取代基（諸如烷基）取代。術語“單烷基胺基”是指其中一個氫被烷基（例如諸如以上定義的C1 至C6 烷基）替代的胺基（即-NHR，其中R是烷基）。“二烷基胺基”是指其中兩個氫獨立地被烷基替代的胺基（即-NRR'，其中R和R'是烷基，它們可以相同（例如二甲胺基）或不同）。
“硫代烷基”可以指基團-SR''，其中R''是烷基，例如諸如以上定義的C1 至C6 烷基。如本文所用的術語“羧基”是指基團-C(O)-Ra ，其中Ra 可以選自氫、烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基（例如-OCH3 ）、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、硫代烷基等。術語“烷氧基羰基”可以指基團-OC(O)-Ra ，其中Ra 選自烷基（例如C1 至C6 烷基，例如甲基）、芳基、雜芳基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、硫代烷基等。
在一個實施例中，如本文所述的化合物，例如式1、式2或式3或式4的化合物的R1 或R2 中的至少一個或兩個是氫（H）。在一個實施例中，R1 或R2 中的至少一個是C1 至C6 烷基。在另一個實施例中，R1 和R2 中的一個或兩個是-CH3 （甲基）。
在一些實施例中，兩個相鄰的R1 和R2 取代基可以連接在一起，從而一起形成環，例如C3 至C6 環烷基環。如本文所用的“環烷基”是飽和或不飽和的非芳香烴環。由連接在一起以形成環的相鄰R1 和R2 取代基形成的部分的例子，例如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。在一個實施例中，兩個相鄰的R1 和R2 取代基可以連接以形成環丙基環。
當用於描述化合物或取代基時，術語“雜”意指一個或多個碳原子被氧、氮或硫原子替代。在本公開文本的另外的實施例中，取代基R1 和R2 可以連接在一起以形成雜環烷基環，例如C3 至C6 雜環烷基環。除非另外指明，否則“雜環烷基”是指形成環狀結構的至少一部分並且其中至少一個或多個碳原子被氧、氮或硫原子替代（並且在C3 至C6 雜環烷基的情況下包含3至6個碳原子）的飽和或不飽和非芳香環。例如，取代基R1 和R2 可以連接在一起以形成a，a可以是包含至少一個雜原子的4元、5元或6元飽和非芳香環。雜環烷基環可以包含至少一個選自O、N或S的雜原子。
式1、2或3或4的化合物的取代基R8 可以選自乙基、1-羥乙基、異丙基和正丙基。在一個實施例中，R8 選自1-羥乙基、異丙基和正丙基。在另一個實施例中，R8 是乙基，且R9 是式1b。
本公開文本的環孢菌素化合物的位置1處的取代基R9 可以對應於式1a，即所述化合物的位置1可以對應於胺基酸殘基N-甲基-丁烯基蘇胺酸或MeBmt。可替代地，R9 可以對應於其氧化形式，諸如式1b所示。
在一個實施例中，根據本公開文本的化合物的取代基A可以選自胺基NR3 R4 ，其中R3 和R4 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，或者其中R3 和R4 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環。在一個實施例中，R3 和R4 兩者均是-CH3 （甲基）。在另一個實施例中，R3 和R4 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環。例如，取代基R3 和R4 可以連接在一起以形成4元、5元或6元飽和非芳香環。在本式的化合物的上下文中，由相鄰的R3 和R4 取代基連接在一起形成的環烷基環可以包括例如氮雜環丁烷、吡咯啶或六氫吡啶。雜環烷基環可以是形成環狀結構的至少一部分的飽和或不飽和非芳香環，其中除了R3 和R4 連接的氮之外，至少一個或多個碳原子被氧、氮或硫原子替代，如例如式1或2中所表徵。取代基R3 和R4 可以連接在一起以形成4元、5元或6元飽和非芳香環，所述飽和非芳香環在其連接的氮原子上包含至少一個另外的雜原子，例如至少一個選自O、N或S的另外的雜原子。在一個特定的實施例中，R3 和R4 連接在一起以形成嗎啉殘基。在任選的實施例中，由R3 和R4 形成的環烷基或雜環烷基部分可以被一個或多個諸如以上定義的取代基取代，其中一個或多個氫原子被與所述取代基的鍵替代。
在另一個實施例中，根據本公開文本的化合物包含取代基A，其中A是脒，特別是由式-N=C(R5 )NR6 R7 定義的脒取代基，其中R5 、R6 和R7 獨立地選自H、C1 至C6 烷基和任選取代的C1 至C6 烷基。
在其一個實施例中，R5 選自H和CH3 （甲基）。胺基NR6 R7 可以是烷基胺基，例如單烷基胺基（R6 或R7 之一是氫，另一個是C1 至C6 烷基），或二烷基胺基，其中R6 或R7 是相同或不同的C1 至C6 烷基。在另一個實施例中，R6 和R7 兩者均可以是甲基。在式1、或式3或式4的化合物的一個實施例中，A是-N=C(R5 )NR6 R7 且R8 是乙基。
根據本公開文本的化合物可以選自化合物2 、3 、4 等或其醫藥上可接受的鹽，如表1中所定義：
表 1
化合物編號 化合物結構
1 ( 參考化合物 )
Figure 02_image021
2
Figure 02_image023
3
Figure 02_image025
4
Figure 02_image027
5
Figure 02_image029
6
Figure 02_image031
7
Figure 02_image033
8
Figure 02_image035
9
Figure 02_image037
10
Figure 02_image039
11
Figure 02_image041
12
Figure 02_image042
13
Figure 02_image044
14
Figure 02_image046
15
Figure 02_image048
在另一態樣，本公開文本還可以涉及式4的化合物或其醫藥上可接受的鹽：
Figure 02_image050
（式4）
其中X和Z是獨立選擇的取代基，例如選自H、烷基（例如C1 -C6 烷基，例如甲基）和取代的烷基，例如取代的C1 至C6 烷基，或者其中X和Z連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環；並且其中A、R1 、R2 、R8 和R9 如本文所述實施例中的任一個或組合中所定義。式4也包括式I的化合物。
在一個實施例中，X和Z兩者均是H。在另一個實施例中，X和Z兩者均可以是烷基，例如甲基。  在又另一個實施例中，X是H且Z是甲基。式4的實施例還可以包括以下：
1.1 根據式4的化合物，其中R1 和R2 兩者均是氫。
1.2 根據1.1所述的化合物，其中R1 或R2 中的至少一個是C1 至C6 烷基，例如甲基。
1.3 根據1.1或1.2所述的化合物，其中R1 和R2 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環，或以C3 至C6 環烷基環為較佳，例如環丙基。
1.4 根據1.1至1.3所述的化合物，其中R8 是乙基。
1.5 根據1.1至1.4中任一項所述的化合物，其中R8 是異丙基。
1.6 根據1.1至1.5中任一項所述的化合物，其中R8 是正丙基。
1.7 根據1.1至1.6中任一項所述的化合物，其中R8 是1-羥乙基。
1.8 根據1.1至1.7中任一項所述的化合物，其中A是-N=C(R5 )NR6 R7 。
1.9 根據1.8所述的化合物，其中R5 、R6 和R7 獨立地選自H、C1 至C6 烷基以及任選取代的C1 至C6 烷基。
1.10 根據1.9所述的化合物，其中R5 是H或CH3 ，並且其中R6 和R7 是CH3 。
1.11 根據1.8至1.10所述的化合物，其中R9 是式1a。
1.12 根據1.1至1.11中任一項所述的化合物，其中R9 是式1b。
1.13 根據1.1至1.7或1.11至1.12中任一項所述的化合物，其中A是NR3 R4 。
1.14 根據項目1.13所述的化合物，其中R3 和R4 兩者均是-CH3 。
1.15 根據項目1.12至1.14所述的化合物，其中R3 和R4 連接在一起以形成嗎啉基殘基。
1.16 根據1.1至1.15所述的化合物，其中X和Z兩者均是H。
1.17 根據1.1至1.16所述的化合物，其中X是烷基（例如C1 -C6 烷基，例如甲基）；並且Z是H。
1.18 根據1.17所述的化合物，其中R8 是乙基，並且R9 是式1a。
在如本文所述的式4的某些實施例中，也可以應用如針對式I所述的為選擇A而定義的條件。
在又另一態樣，本公開文本還涉及一種用於製備根據式1、2、3和4的化合物的方法。在一個實施例中，所述化合物可以通過包括化合物形成反應的方法或過程來製備，所述反應包括三氟甲磺酸銅和胺基醇。胺基醇可以是式5的化合物：
Figure 02_image052
（式5）
其中取代基X和Z可以獨立地選自H、烷基（例如C1 -C6 烷基，例如甲基）、取代的烷基，例如取代的C1 至C6 烷基，或者其中X和Z連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環；並且其中A、R1 、R2 如本文所述實施例中的任一個或組合中所定義。在一些實施例中，也可以應用如針對式I所述的為選擇A而定義的條件。在一個實施例中，式5的X和Z是H，其中A、R1 、R2 如本文所述實施例中的任一個或組合中所定義。在另一個實施例中，A是NR3 R4 ，其中R3 和R4 是根據本文實施例或實例中的任一個來定義。在式5的又另一個實施例中，X和Z兩者均是H；R1 和R2 兩者均是H，並且A是NR3 R4 ，其中R3 和R4 兩者均是烷基，例如C1 -C6 烷基，例如甲基）。
在一個實施例中，根據本公開文本的化合物可以通過包括使環孢菌素化合物（例如環孢菌素A、C、D、G等）中間物與胺基醇化合物（諸如式5的化合物）反應的方法來製備或獲得，所述中間物在3或肌胺酸位置處包含離去基團。在另一個實施例中，如本文所述的化合物可以根據包括以下的過程或方法獲得：a) 使環孢菌素化合物，例如環孢菌素A、C、D、G等與二吡啶基二硫化物反應以形成硫代吡啶基環孢菌素中間物（例如[(2’-(2-硫代吡啶基）-Sar]3 -環孢菌素A或C或D或G等）；和b) 在三氟甲磺酸銅的存在下使所述中間物與胺基醇化合物反應。胺基醇可以是根據以上式5定義的化合物。可以使用的胺基醇化合物的例子包括但不限於嗎啉乙醇或二甲胺基乙醇。
本公開文本和本發明的化合物可以以各種立體異構形式和混合物存在。可以理解，除了如式中指定或描述的立體中心之外，本公開文本可以包括它們的所有對映異構物、非對映異構物、外消旋物或其他混合物，以及多晶型物、溶劑合物、水合物、絡合物、游離形式或鹽形式。除非另外指明，否則在本公開文本範圍內的包含一個或多個不對稱中心（沒有在式中指定或描述，或者沒有具體命名/描述）的化合物也可以包括所有對映異構物、非對映異構物或其混合物、外消旋或其他形式。當前公開文本中雙鍵的表示是指如所描述的異構物，然而也可以認為包括其他的Z（或E）異構物。還包括使用任何光學純的或立體化學純的立體異構物，以及立體異構物的任何組合，如通過本領域熟知的方法所測定或製備。任選地，本發明的化合物還可以包括其同位素，此類化合物中原子被同位素替代，諸如氫被氘替代，或者碳被碳-13替代。
如本文所定義的，醫藥上可接受的化合物是通常安全、無毒且在生物學上或其他方面均不是不希望的化合物，並且是可接受的並且與人類的藥物用途相容。醫藥上可接受的鹽是諸如本文所提供的化合物的鹽，其保留了其生物特性，並且無毒，並且與藥物用途相容。
根據本公開文本的鹽可以由向式1、式2、式3、式4的化合物或本文所述的任一種特定化合物中添加酸而產生。所得的酸加成鹽可以包括與以下形成的那些：乙酸、2,2-二氯乙酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、乙醇酸、己二酸、海藻酸、芳基磺酸（例如，苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸和對甲苯磺酸）、抗壞血酸（例如L-抗壞血酸）、L-天門冬胺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦-磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸（例如D-葡糖酸）、葡糖醛酸（例如D-葡糖醛酸）、麩胺酸（例如L-麩胺酸）、α-側氧基戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙基磺酸、乳酸（例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸）、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸（例如(-)-L-蘋果酸）、(±)-DL-扁桃酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羥基-2-萘酸、菸酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、丙酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、酒石酸（例如(+)-L-酒石酸）、硫氰酸、十一碳烯酸和戊酸。具體地，酸加成鹽可以包括衍生自以下的那些：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；有機酸，諸如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸和芳基磺酸。
本公開文本的化合物可以用於預防和/或治療疾病或醫學病症，或者用於製造預防和/或治療疾病或醫學病症的藥物。
如本文所用，術語“療法”可以與術語“治療”同義使用，涉及能夠實現疾病、病症或與所述疾病或病症相關的症狀的治癒、改善、改進、控制、進展控制、進展預防、復發預防的治療性干預。
如本文所理解的，可以與術語“預防（prophylaxis）”互換使用的術語“預防（prevention）”是指使用化合物或組合物來預防疾病、病症或症狀的發生，或顯著降低疾病、病症或症狀發生的可能性，以及預防例如疾病、病症或相關症狀的進一步復發。所述術語的含義還包括在疾病、病症或相關症狀的最初改善後或在疾病、病症或相關症狀的原因最初消除後，預防所述疾病、病症或症狀的進展。
具體地，根據本發明的化合物可以用於預防以及治療親環蛋白介導的疾病或病症。
具體地，如本文所述的化合物可以用作親環蛋白（尤其是親環蛋白A（CypA）和/或親環蛋白D（CypD））的抑制劑。在一個實施例中，所述化合物用作親環蛋白D的抑制劑，例如，以抑制親環蛋白D的治療相關量提供或投予。如本文中通常理解的，術語“治療有效量”是例如當投予受試者（例如人類受試者）以治療和/或預防疾病或病症時足以實現其這種治療和/或預防的化合物的量。
這些親環蛋白的過表達與各種疾病和病症，特別是人類的發炎性疾病有關或相關。例如，親環蛋白A已被證明具有趨化因子的功能，可促進白細胞遷移以支持發炎性反應，並且阻斷親環蛋白A已顯示對急性發炎的動物模型有益。現在有大量證據還支持線粒體膜上一個稱為線粒體通透性轉換孔（MPTP）的孔的開放，對於嚴重發炎形式（壞死性發炎）的發作和維持是至關重要的。這種MPTP開放的關鍵調節物是親環蛋白D，並且抑制CypD在預防與壞死性發炎相關的組織損傷方面顯示出良好的活性。MPTP的開放和隨後壞死細胞死亡的開始是由細胞內鈣水準升高觸發的，所述細胞內鈣水準升高是由多種因素引起的，包括氧化應激、缺氧、膽鹽毒素等。因此，對CypD的藥理抑制可以針對由於器官組織缺血-再灌注損傷引起的組織降解具有保護作用。
已經發現，如實例中所證明的，根據本公開文本的化合物作為親環蛋白（特別是親環蛋白D）的抑制劑是出人意料地有效的。所述化合物可以用於治療或預防疾病或病症，其中升高的親環蛋白水準或活性與所述疾病或病症相關、促成或導致所述疾病或病症。具體地，可以根據本發明治療或預防的親環蛋白介導的疾病或病症可以是親環蛋白-D介導的疾病或病症。例如，所述疾病或病症可能是由線粒體功能障礙引起的，例如由於MPTP開放上調。
在一個實施例中，根據本公開文本的化合物可以用作細胞保護劑（例如用於預防或減少細胞損傷或死亡），或用作線粒體保護劑（例如用於預防或減少線粒體功能障礙或損傷）。
親環蛋白介導的疾病或病症通常是與發炎反應、細胞損害、損傷和/或細胞死亡（例如壞死）相關的疾病和病症，並且可以包括但不限於下文進一步描述的疾病和病症。
在一個實施例中，根據本發明的化合物可以用於治療和/或預防與細胞損傷或細胞死亡相關的疾病或病症，例如細胞壞死（非程式化細胞死亡，與細胞膜完整性的喪失和細胞組分向細胞外基質的釋放相關）。細胞損傷和細胞死亡可能是例如損傷、感染、梗塞、發炎、缺血、暴露於毒素、溫度創傷、物理創傷等的後果或誘導的。
如本文所理解的，術語“細胞”或“細胞的”也可以指細胞的集合或聚集體，即細胞組織。所述組織可以與特定器官（諸如腎臟、肝臟、心臟、肺以及通常在待治療的受試者中發現的其他器官）相關聯或位於其中。
在一個實施例中，根據本發明的化合物可以用於治療或預防器官衰竭或器官損傷；所述器官可以選自腎臟、肝臟、心臟、肺、胰腺、腸、角膜、皮膚、腦和神經組織。神經組織的例子是例如中樞或周圍神經組織。在一個實施例中，所述器官是腎臟。如本文所理解的，器官衰竭或器官損傷可以指受試者的一個、兩個或多個器官的衰竭或損傷。例如，腎臟衰竭或損傷可以是指受試者或患者的一個腎臟的狀況，但任選地也可以是兩個腎臟的狀況。在一個實施例中，所述化合物可以用於治療和/或預防多器官衰竭（例如，腎臟、肺和肝衰竭）。
在另一個實施例中，根據本發明的化合物可以用於預防和/或治療腎臟疾病或病症，即腎疾病或病症。腎臟疾病或病症的特徵可以是，例如腎臟或腎臟組織的功能異常或受損。腎功能異常或受損可以根據本領域的標準臨床診斷方法來確定，例如但不限於測量腎功能標記，諸如血尿素氮和/或血清肌酐。
在另外的實施例中，根據本發明的化合物可以用於預防和/或治療缺血，即如本文所述的組織或器官的缺血。當組織區域的血液供應被切斷或中斷，導致組織缺氧或供氧不足等時，通常會發生缺血或缺血性損傷。缺血性損傷的發生可能是由於以下和/或是以下的結果：例如但不限於心肌梗塞、中風和其他血栓形成事件。組織在缺氧條件下可以存活的時間長短不一，但最終缺血組織可能會壞死。在一個實施例中，所述化合物可以用於治療心肌缺血、腎缺血、腦缺血或肝缺血。
缺血性損傷可能發生在血管被交叉夾住的手術過程中，也可能發生在移植的器官中。缺血-再灌注（複氧）損傷是在一段時間的缺血或缺氧（缺氧、低氧）後，血液供應恢復到組織時引起的組織損傷。不受理論的束縛，認為在缺血期期間血液中氧氣和營養物質的缺乏會造成其中循環恢復導致發炎和氧化損傷的狀況。
在一個實施例中，根據本發明的化合物可以用於預防或治療缺血-再灌注損傷。缺血-再灌注損傷可能與外科手術相關，或者是外科手術的結果。
外科手術可以是移植手術。缺血-再灌注損傷可能發生在受體受試者或供體受試者中。在器官或器官組織移植中，在將器官或組織從供體的血液供應中移除直到將器官或組織重新連接到供體受體的血液供應之間有一段時間。在一些情況下，器官可能需要長途運輸到手術地點，這增加了器官損傷的可能性。在一個實施例中，本發明涉及本文所述化合物用於預防和/或治療與器官移植相關或作為器官移植結果的缺血-再灌注損傷的用途。
在一個實施例中，將本發明的化合物投予器官移植受體（例如腎臟移植受體）。
在又另外的實施例中，缺血-再灌注損傷是腎缺血-再灌注損傷，其可以例如由外科手術引起，在所述外科手術中供應腎臟的血管在所述外科手術（諸如腎臟移植）的至少一部分的持續時間內被夾住。在一個實施例中，如本文所述的化合物用於預防或治療急性腎臟損傷。
腎臟移植手術存在諸如急性腎臟損傷（可能由腎缺血誘發或引起）和腎缺血-再灌注損傷等狀況的風險。腎缺血可由動脈閉塞、休克和腎臟移植引起，並且可導致腎細胞死亡和腎臟衰竭。在另外的實施例中，如本文所述的化合物用於預防或治療與腎臟移植手術相關或由其引起的急性腎臟損傷。例如，在移除供體腎臟後，腎臟組織可能由於血流損失（缺血）而經受氧氣匱乏，並且在血流重新開始時，可能進一步接著發生缺血腎組織的損傷（再灌注損傷）。通過投予可以用作保護劑的化合物，通過有效抑制親環蛋白D和防止缺血性應激後的MPTP開放來預防這種損傷，可以有助於提高移植器官的生存力。
在其他實施例中，本發明可以涉及如本文所述化合物用於預防或治療肝臟或心臟的缺血-再灌注損傷（任選地是所述器官或器官組織移植的結果或與所述器官或器官組織移植相關）的用途。
根據本公開文本，如上文定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽可以用於例如製造藥物，用於保存器官和/或保護器官免受器官損傷，諸如在移植手術期間。
在使用所述化合物的情況下（例如在包含所述化合物的藥物的製造中），並且進一步在移植手術的情況下，可以在將器官從所述器官供體移植到所述器官受體之前、期間和/或之後，將所述化合物或藥物投予器官供體和/或器官受體。
在一個實施例中，可以將本發明的化合物在移除供體器官之前投予供體受試者，例如通過全身投予，例如注射或輸注。可替代地，或除此之外，可以將根據本公開文本的化合物在從個體移除器官之後並且在移植或再附接之前投予器官。例如，可以將所述化合物添加到（或包含在）放置器官的流體中；並且/或者可以將如本文所述的化合物添加到（或包含在）在器官內和/或通過器官再循環的流體中。
在另一個實施例中，可以將根據本公開文本的化合物在手術開始之前投予受試者，例如在移植手術開始之前投予器官移植受體。在又另外的實施例中，可以將所述化合物在手術期間和/或也在手術之後投予，例如在移植受體的情況下，在一個或多個器官或器官組織移植期間和/或之後投予。在又另外的實施例中，可以將所述化合物在移植過程和/或恢復期的整個過程中投予供體（或任選地投予切除的器官）以及還有受體。在一個實施例中，將所述化合物在移植過程之前投予移植受體。在另一個實施例中，將所述化合物在器官移植之前和之後投予移植受體。
如本文所用的術語“供體”或“器官供體”是指將從中取出器官（或器官組織）的受試者。所述供體可以是活體供體或活供體。可替代地，供體可以是臨床死亡供體，術語“臨床死亡”是技術人員通常理解的，並由例如如適用於人類受試者的本領域的標準臨床和/或法律指南定義。
此外，術語“受試者”或“患者”可以互換使用，並且在一個實施例中，是指人類受試者。較佳地，受試者或患者是人。類似地，如本文所用的術語“器官供體”或“器官受體”等可以指人受試者。這些術語也可以指其他動物，諸如其他哺乳動物。在另外的實施例中，本發明還可以應用於例如，農場動物或其他獸醫受試者，特別是哺乳動物，諸如貓、狗、靈長類動物、馬、牛和豬。本發明也可以應用于基因轉殖動物（例如基因轉殖豬），其中此類動物具有適用於人類移植的器官。
本發明化合物的全身劑量可以在器官移除之前投予器官供體。這允許器官在移除之前接受保護劑量的化合物，從而通過保護器官在移除過程中以及一直到移植到供體受體及移植到供體受體的過程中免受損傷來保護器官。在從供體中取出多於一個器官的情況下，這種全身劑量確保每個器官接受一定劑量的所述化合物。系統劑量也更有可能向待移植的器官組織提供均勻劑量的所述化合物。在供體合法死亡的情況下，所述劑量可以大於正常給予至活受試者的劑量。
可以在器官移除手術前不久或在器官移除手術期間投予所述化合物。例如，可以在手術前最多8、7、6、5、4、3、2或1小時投予本發明的化合物。
此外，或者可替代地，器官受體可以在接受器官之前直接接受一定劑量的本發明化合物，使得他們的血液供應含有保護劑量的本發明化合物，從而保護移植的器官或身體部位在手術後免受損傷。
在如上文所述化合物（或方法或用途）的實施例中，所述器官是任何可移植的器官，並且可以是腎臟、肝臟、心臟、肺、胰腺、腸、角膜、皮膚、腦和神經組織。
如上所述，本公開文本提供了作為親環蛋白抑制劑的化合物的投予，以預防、治療、改善和/或減少對器官的損傷。任選地，所述治療也可以用於預防和治療對身體部位（諸如四肢、手、腳、手指或腳趾）的損傷。例如，在涉及斷肢的事故中，在身體部位與血液供應斷開直到身體部位與血液供應重新連接之間有一段時間。在此時間段期間，也有可能出現缺血-再灌注損傷。在一些情況下，身體部位和患者可能需要長途運輸到手術地點，這增加了在重新附接之前、期間和之後損傷的可能性。在身體部位的情況下，這些可以從同一個體上切斷並重新附接，或者可以作為移植物給予至第二個個體。當身體部位從受試者切斷時，所述切斷可以是完全的或部分的。部分切斷可以是例如切斷血液供應，但身體部位例如經由皮膚、骨骼或肌肉組織保持附接。可以將所述化合物 (i) 投予被切斷的身體部位；和/或 (ii) 在身體部位重新附接之前，投予受試者；和/或 (iii) 在身體部位重新附接期間或之後，投予受試者。
可以任選地將本公開文本的化合物與一種或多種其他活性物質一起投予。
在另外的態樣，本公開文本提供了本文所述的化合物（即式1、2、3、4的化合物或其具體實施例），用於預防或治療受試者的腎臟病症或疾病，所述受試者暴露於能夠誘導所述腎臟病症或疾病的腎毒素，其中所述腎毒素是腎毒性藥物物質或內源性腎毒素。
腎毒素是能夠破壞或損害受試者的一個或兩個腎臟及其相關組織的功能的化合物或物質。在本公開文本的一個實施例中，能夠誘導腎臟病症或疾病的腎毒素是腎毒性藥物物質。
如本文所用，術語“腎毒性藥物物質”可以是活性藥物成分，或藥理或診斷活性化合物或化合物的混合物，可用於預防、診斷、穩定、治療或管理病症、障礙或疾病的醫學或治療應用，並且能夠破壞、損害或降低腎功能。可以將腎毒性藥物物質作為包含所述腎毒性藥物物質或腎毒性物質的混合物以及一種或多種非藥理學活性賦形劑或載劑的藥物或藥用劑型提供或投予受試者。具體地，腎毒性藥物物質可以是受劑量限制的藥物物質，其中由於其潛在的腎毒性副作用，用於其指示的治療或診斷應用的投予在單次和/或累積劑量下給出的閾值劑量量方面受到限制。腎毒性藥物物質還可以被進一步定義為根據其處方資訊腎毒性被列為副作用或不良反應的藥物物質，和/或其中其用於其預期治療/診斷應用的處方用途包括用於以下的諮詢：監測其所投予的受試者中的腎毒性藥物物質的劑量濃度（例如其血清濃度）和/或受體受試者的腎功能，例如與腎毒性相關的體征和標記。
如本文所理解的，短語“暴露於腎毒素”或類似短語可以指在治療病症、症狀或疾病的歷程期間受試者暴露於腎毒素，其中出於治療或診斷目的向受試者投予一種或多種劑量的腎毒素，諸如本文各種實施例中定義的腎毒性藥物物質中的任一種或組合。如本文所用的短語“暴露於腎毒素”還包括受試者對腎毒素的任何意外暴露，例如但不限於意外暴露，諸如針刺傷，或環境/意外情況，諸如可能導致內源性腎毒素釋放和/或積聚的物理創傷或長期物理應激。
如本文所理解的，術語“藥物物質”及其屬類、族或種類可以指藥物物質本身，以及其任何醫藥上可接受的鹽、水合物、衍生物或前藥。例如，術語“健大黴素”也可以包括其常見的可商購的形式，硫酸健大黴素。類似地，術語“胺基糖苷類”可與術語“胺基糖苷類抗生素”互換，例如是指本領域中屬於其共同定義或分類的任何化合物。
在本公開文本的另一個實施例中，能夠誘導腎臟病症或疾病的腎毒素是內源性腎毒素。如本文所定義的，內源性腎毒素是由受試者內源性產生的分子或物質（例如蛋白質），而不是外部投予的，與上述腎毒性藥物物質相反，所述腎毒性藥物物質可以被認為是外源性毒素。內源性腎毒素可以在正常生理和穩態條件下以非腎毒性濃度或量存在於受試者或受試者的血液或血清中，然而，在升高的水準下，即高於閾值或基線濃度時，可能變得具有腎毒性，降解或分解為腎毒性組分和/或觸發細胞或發炎反應事件，從而導致腎毒性發作和腎臟組織損傷。
在一個實施例中，內源性腎毒素是肌紅蛋白，以及任選的與肌紅蛋白相關的任何分解或降解產物或釋放的組分。肌紅蛋白是一種在肌肉組織中發現的氧和鐵結合蛋白。高水準的肌紅蛋白及其相關組分可能對腎臟小管細胞具有直接毒性，並且還可導致腎血管收縮、小管內管型形成及其他病變。
橫紋肌溶解是一種以骨骼肌組織損傷或分解為特徵的病症，其中所述骨骼肌組織的內容物被釋放到循環中。高水準肌紅蛋白的釋放還與肌紅蛋白尿的有關狀況相關。其中內源性細胞組分可能變得具有腎毒性的其他狀況包括但不限於諸如溶血（紅細胞溶解，其中受損紅細胞的內容物例如血紅素被釋放到循環中），以及還有腫瘤溶解或骨髓瘤的狀況。癌症患者的腫瘤可能會溶解（例如在化學治療歷程中），並將腫瘤細胞內容物釋放到循環和腎臟中。
在一個實施例中，可以接受投予根據本公開文本的化合物或其醫藥上可接受的鹽的受試者可以具有升高的血清和/或尿液肌紅蛋白水平，即血清和/或尿液中升高的肌紅蛋白濃度。可替代地，或此外，所述受試者還可以具有以下中的任一種或組合：肌酸磷酸激酶、乳酸脫氫酶、鈣、鉀、磷酸鹽的血清水準升高，即血清濃度升高；表明存在肌肉損傷。在另外的相關實施例中，被提供本公開文本的化合物或其醫藥上可接受的鹽的受試者的血清肌酸磷酸激酶水準比基線高至少5倍。
如本文所定義的，與肌酸磷酸激酶的血清濃度水準結合使用的術語“基線”是指對於個體臨床上可適用的或預期的血清肌酸磷酸激酶水準或範圍，所述個體例如尚未暴露於腎毒素，或腎毒性水準或內源性腎毒素（例如肌紅蛋白）的濃度，其考慮了可能由於諸如但不限於年齡組、性別、現有共病等的標準中的任一個或組合引起的可變性。血清肌酸磷酸激酶或任何其他標記的基線值或基線範圍可以在熟練臨床醫生的知識範圍內，或者可以基於本領域的常用方法來確定。
如本文所定義的，與肌酐的血清水準（即血清濃度）和/或血尿素氮（BUN）水準（即血尿素氮濃度）結合使用的術語“基線”可以指例如在開始暴露於腎毒性藥物物質之前（例如在包括投予腎毒性藥物物質的治療方案之前）為受試者確定的這些腎功能標記的基線值。在受試者在暴露於腎毒素之前和腎功能降低發作之前沒有測量血清肌酐或BUN水準的情況下，術語“基線”可以指臨床上可適用的或預期的血清肌酐和/或血尿素氮值，或尚未暴露於腎毒素的個體的值範圍，其考慮了可能由於諸如但不限於年齡組、性別、現有共病等的標準引起的可變性。這些基線值或值的範圍可以在熟練臨床醫生的知識範圍內，和/或可以在本領域的普通方法內確定。
在一個實施例中，在受試者暴露於腎毒性藥物物質之前，可以向受試者投予式1或式2或式3或式4的化合物或其醫藥上可接受的鹽。如本文所理解的，在暴露之前投予式1、2或3或4的化合物是指在投予第一劑量的腎毒性藥物之前投予第一劑量的所述化合物。
另外，在一些實施例中，可以在投予任何劑量的腎毒性藥物物質之前投予一定劑量的根據本公開文本的化合物或其醫藥上可接受的鹽，諸如在腎毒性藥物物質在其規定的治療歷程中被重複（例如多於一次）投予的情況下。因此，可以在腎毒性藥物物質的連續劑量之間的時間段內投予所述化合物的劑量。任選地，可以在腎毒性藥物物質的連續劑量之間的時間段內投予多於一個劑量的根據本公開文本的化合物。
在一個實施例中，本公開文本提供了用於預防或治療由腎毒性藥物物質誘導的腎臟病症或疾病（例如急性腎臟損傷）的式1、2或3或4的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中在第一時間段期間向受試者重複投予所述化合物或其醫藥上可接受的鹽，所述第一時間段在其中所述受試者暴露於所述腎毒性藥物物質或被重複投予所述腎毒性藥物物質的第二時間段之前開始並與之重疊。如本文所用，“重複”是指投予或暴露至少兩次，即多於一次。所述時間段可以被理解為臨床上確定為例如在病症、障礙或疾病的預防、穩定、治療或管理中與預期藥理效應在治療上相關的治療歷程或時間段。
在一個實施例中，可以將如本文所述的化合物，例如式1或式2或式3或式4的化合物或其醫藥上可接受的鹽，在腎功能降低發作之後投予受試者。腎功能降低的發作可以表徵為升高水準的血清肌酐和/或血尿素氮（BUN）和/或少尿等生理標記。在一個實施例中，所述腎功能降低的發作可以表徵為血尿素氮水準比基線高至少1.5至3倍和/或血清肌酐水準比基線高至少1.5至3倍和/或少尿。在一個實施例中，受試者的腎功能降低，其表徵為血清肌酐和BUN水準比基線高至少2倍。
在一個特定的實施例中，腎功能降低的發作可能是由於暴露於腎毒性藥物物質。例如，在用腎毒性藥物物質治療的歷程期間，由於腎毒性藥物物質的累積（例如血藥濃度或定位於特定腎臟細胞或組織），即暴露於累積劑量的腎毒性藥物物質，受試者可能突然患上腎損害或功能障礙。在用腎毒性藥物物質治療的歷程期間出現或惡化的疾病或病症的共病也可促成腎功能降低的發作，從而導致急性腎臟損傷。在其他實施例中，腎功能降低的發作可能是由於暴露於內源性腎毒素。
如本文所用，除非在前面或後面有時間、時間間隔的指示或量的指示，否則術語“劑（dose）”或“劑量（dosage）”本身是指如本文所述化合物或其醫藥上可接受的鹽或藥物物質的單一或單位劑量。例如，“每日劑量”或“每天劑量”是指在一天（24小時）的歷程內投予的如本文所述的化合物或藥物物質的總劑量量。如果每天僅投予一次一個劑量，則每日劑量可以僅包括一個劑量，但也可以是基於一天內投予的多個單位劑量總和的總量，例如，在一天內以兩個或更多個時間間隔投予多於一個單位劑量的情況下。劑量之間的間隔可以是，例如，大約每12小時投予兩個劑量，或者大約每8小時投予三個劑量。如本文所用，化合物的劑量可以指式1、2、3、4等化合物或其醫藥上可接受的鹽的單位劑量，但也可以適用於包含所述單位劑量的化合物或其醫藥上可接受的鹽的藥物或組合物或劑型。
在一個實施例中，在向受試者投予一定劑量的腎毒性藥物物質之前，可以在24小時或更短時間內向受試者投予一定劑量的根據本公開文本的化合物或其醫藥上可接受的鹽。在另一個實施例中，在向受試者投予一定劑量的胺基糖苷類（例如健大黴素）之前，可以在24小時或更短時間內向受試者投予所述化合物或其醫藥上可接受的鹽。
當在本文中使用時，與屬性或值（諸如劑量量）結合的術語“約”等包括確切的屬性或精確值，以及通常被認為落入與技術領域以及測量或確定所述屬性或值的方法相關的正常或可接受的可變性範圍內的任何屬性或值。所述術語允許任何變化，這些變化在常規實踐中將允許所評價的產品被認為在哺乳動物中與所述強度或劑量的要求保護的產品具有生物等效性。
應當理解，式1、式2或式3或式4的化合物或其醫藥上可接受的鹽的用途，或它們在預防和/或治療疾病或病症的方法（如本文所述的任一個實施例或實施例的組合中所述）中的用途，也可以提供用於製造或製備適於並規定用於所述用途或治療和/或預防方法的藥物或藥劑。
根據本公開文本的化合物或其醫藥上可接受的鹽可以經腸道或腸胃外投予受試者。在一個實施例中，式1或式2或式3或式4的化合物或包含所述化合物或其醫藥上可接受的鹽的組合物或藥物可以適於投予或可以腸胃外投予，例如通過靜脈注射或皮下或肌內注射，或通過靜脈或皮下輸注。在可替代的實施例中，所述化合物或包含所述化合物的組合物或藥物可以適於投予，或者可以經腸道（例如口服）投予受試者。
本公開文本還可以涉及藥物或醫藥組合物，其包含根據本文上述實施例中的任一個或組合的化合物（例如式1、式2、式3、式4的化合物或其醫藥上可接受的鹽）、以及一種或多種醫藥上可接受的賦形劑。所述藥物或組合物可以包含治療有效量或者一個或多個單位劑量的所述化合物。
可以將包含所述化合物的藥物或醫藥組合物通過任何上述投予方法配製成適用於或適於注射或輸注的劑型。可替代地，對於口服投予，可以將包含根據本公開文本的化合物的藥物或醫藥組合物提供為適用於或適於口服投予的劑型，例如但不限於錠劑、膠囊、囊形片（gelcap）或膜。所述藥物或醫藥組合物可以根據本文所述的任何治療或預防方法或用途來使用。
以下編號項目的清單包括根據本公開文本的實施例：
1. 一種式1的化合物或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image005
（式1）
其中：
R1 和R2 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，或者其中R1 和R2 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環；
A選自：
- NR3 R4 ，其中R3 和R4 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，或者其中R3 和R4 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環；
和
- N=C(R5 )NR6 R7 ，其中R5 、R6 和R7 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，並且任選地其中R6 和R7 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環；
R8 是乙基、1-羥乙基、異丙基或正丙基；
R9 是式1a或1b
Figure 02_image007
（式1a）
Figure 02_image009
（式1b）
2. 根據項目1所述的化合物，條件是如果R1 和R2 兩者均是H，並且R8 選自乙基、異丙基和正丙基，R9 是式1a，並且A是NR3 R4 ，則R3 和R4 不是H、C1 -C4 烷基，或者連接在一起以形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、咪唑基或鄰苯二甲醯基殘基；或者根據項目1所述的化合物，條件是如果R1 和R2 兩者均是H，或者如果R1 是甲基且R2 是H，並且R8 選自乙基、異丙基和正丙基，R9 是式1a並且A是NR3 R4 ，則R3 和R4 不是H、C1 -C4 烷基，或者連接在一起以形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、咪唑基或鄰苯二甲醯基殘基。
3. 根據項目1所述的化合物，條件是如果R1 和R2 兩者均是H，並且R8 選自乙基、異丙基和正丙基，並且R9 是式1a，則A不是NR3 R4 ；或者根據項目1所述的化合物，條件是如果R1 和R2 兩者均是H，或者如果R1 是C1 至C6 烷基且R2 是H，並且R8 選自乙基、異丙基和正丙基且R9 是式1a，則A不是NR3 R4 。
4. 根據項目1所述的化合物，條件是如果R1 和R2 兩者均是H，並且R8 選自乙基，則A不是NR3 R4 ；或者根據項目1所述的化合物，條件是如果R1 和R2 兩者均是H，或者如果R1 是C1 至C6 烷基且R2 是H；並且R8 選自乙基，則A不是NR3 R4 。
5. 根據項目1所述的化合物，其中R1 和R2 兩者均是氫。
6. 根據項目1所述的化合物，其中R1 或R2 中的至少一個是C1 至C6 烷基，例如甲基。
7. 根據項目1所述的化合物，其中R1 和R2 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環，或以C3 至C6 環烷基環為較佳，例如環丙基。
8. 根據前述項目中任一項所述的化合物，其中R8 是乙基。
9. 根據項目1至7中任一項所述的化合物，其中R8 選自1-羥乙基、異丙基和正丙基。
10. 根據項目1至7中任一項所述的化合物，其中R8 是正丙基。
11. 根據項目1至7中任一項所述的化合物，其中R8 是異丙基。
12. 根據項目1至7中任一項所述的化合物，其中R8 是1-羥乙基。
13. 根據前述項目中任一項所述的化合物，其中R9 是式1a。
14. 根據前述項目中任一項所述的化合物，其中R9 是式1b。
15. 根據前述項目中任一項所述的化合物，其中A是NR3 R4 。
16. 根據項目15所述的化合物，其中R3 和R4 兩者均是-CH3 。
17. 根據項目15所述的化合物，其中R3 和R4 連接在一起以形成嗎啉基殘基。
18. 根據項目15至17中任一項所述的化合物，其中R8 是1-羥乙基、異丙基或正丙基。
19. 根據項目1至14中任一項所述的化合物，其中A是-N=C(R5 )NR6 R7 。
20. 根據項目19所述的化合物，其中R5 、R6 和R7 獨立地選自H、C1 至C6 烷基以及任選取代的C1 至C6 烷基。
21. 根據項目20所述的化合物，並且其中R5 是H或CH3 ，並且其中R6 和R7 是CH3 。
22. 根據項目19至20所述的化合物，其中R8 是乙基。
23. 根據項目1所述的化合物，其中所述化合物或其醫藥上可接受的鹽具有式2：
Figure 02_image011
（式2）
其中：
R1 和R2 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，或者其中R1 和R2 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環；
R3 和R4 獨立地選自H、C1 至C6 烷基或其中R3 和R4 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環；
R8 是1-羥乙基、異丙基或正丙基；並且
R9 是式1a或1b
Figure 02_image013
（式1a）
Figure 02_image015
（式1b）
24. 根據項目23所述的化合物，其中R1 和R2 兩者均是氫。
25. 根據項目23所述的化合物，其中R1 或R2 中的至少一個是C1 至C6 烷基。
26. 根據項目23所述的化合物，其中R1 和R2 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環，或以C3 至C6 環烷基環為較佳，例如環丙基。
27. 根據項目23至26中任一項所述的化合物，其中R8 是異丙基。
28. 根據項目23至26中任一項所述的化合物，其中R8 是正丙基。
29. 根據項目23至26中任一項所述的化合物，其中R8 是1-羥乙基。
30. 根據項目23至29中任一項所述的化合物，其中R3 和R4 兩者均是-CH3 。
31. 根據項目23至29中任一項所述的化合物，其中R3 和R4 連接在一起以形成嗎啉基殘基。
32. 根據項目23至31中任一項所述的化合物，其中R9 是式1a。
33. 根據項目23至31中任一項所述的化合物，其中R9 是式1b。
34. 根據項目1所述的化合物，其中所述化合物或其醫藥上可接受的鹽具有式3：
Figure 02_image017
（式3）
其中：
R1 和R2 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，或者其中R1 和R2 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環；
其中R5 、R6 和R7 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，並且任選地其中R6 和R7 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環；
R8 是乙基、1-羥乙基、異丙基或正丙基；並且
R9 是式1a或1b
Figure 02_image013
（式1a）
Figure 02_image015
（式1b）
35. 根據項目34所述的化合物，其中R1 和R2 兩者均是氫。
36. 根據項目34所述的化合物，其中R1 或R2 中的至少一個是C1 至C6 烷基，例如甲基。
37. 根據項目34所述的化合物，其中R1 和R2 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環，或以C3 至C6 環烷基環為較佳，例如環丙基。
38. 根據項目34至37中任一項所述的化合物，其中R8 是乙基。
39. 根據項目34至37中任一項所述的化合物，其中R8 是異丙基。
40. 根據項目34至37中任一項所述的化合物，其中R8 是正丙基。
41. 根據項目34至37中任一項所述的化合物，其中R8 是1-羥乙基。
42. 根據項目34至41中任一項所述的化合物，其中R5 、R6 和R7 獨立地選自H、C1 至C6 烷基以及任選取代的C1 至C6 烷基。
43. 根據項目42所述的化合物，其中R5 是H或CH3 ，並且其中R6 和R7 是CH3 。
44. 根據項目34至43中任一項所述的化合物，其中R9 是式1a。
45. 根據項目34至43中任一項所述的化合物，其中R9 是式1b。
46. 一種選自如上表1中所示化合物組的化合物或其醫藥上可接受的鹽，或根據項目1所述的化合物，其中所述化合物或其醫藥上可接受的鹽選自表A中的化合物：
Figure 02_image063
（式1）
表A
化合物 R1 R2 A R8 R9
2 H H -N(CH3 )2 -CH(OH)CH3
Figure 02_image013
3 H H -N(CH3 )2 -CH(CH3 )2
Figure 02_image013
4 H H
Figure 02_image066
 -CH(CH3 )2
Figure 02_image013
5 H H -N(CH3 )2 -CH(CH3 )2
Figure 02_image015
6 H H
Figure 02_image066
 -CH(CH3 )2
Figure 02_image015
7 H H --N(CH3 )2 -CH2 CH2 CH3
Figure 02_image013
8 H H
Figure 02_image066
 -CH2 CH2 CH3
Figure 02_image013
9 H H -N=C(CH3 )N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image013
10 H H -N=C(H)N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image013
11 CH3 CH3 -N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image013
12 -CH2 - -CH2 - -N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image013
13 -CH2 - -CH2 - -N=C(CH3 )N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image013
；或者其中所述化合物或其醫藥上可接受的鹽選自表A的化合物2、5、6、9、10、11、12和13。
47. 根據項目1-46中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽在製造用於預防和/或治療疾病或病症，例如腎臟疾病或病症的藥物方面的用途。
48. 根據項目1至46中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽在製造用於預防和/或治療親環蛋白（例如親環蛋白A和/或親環蛋白D）介導的疾病或病症；用於預防和/或治療親環蛋白介導的腎臟疾病或病症的藥物方面的用途。
49. 根據項目1至46中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽在製造用於預防和/或治療與細胞損傷或細胞死亡相關的疾病或病症，例如與細胞損傷或細胞死亡相關的腎臟疾病或病症的藥物方面的用途。
50. 根據項目49所述的用途，其中所述與細胞損傷或細胞死亡相關的疾病或病症是器官衰竭或器官損傷。
51. 根據項目50所述的用途，其中所述器官選自腎臟、肝臟、心臟、肺、胰腺、腸、角膜、皮膚、腦和神經組織。
52. 根據項目47至51中任一項所述的用途，其中所述疾病或病症是缺血-再灌注損傷。
53. 根據項目52所述的用途，其中所述缺血-再灌注損傷是腎缺血-再灌注損傷。
54. 根據項目47至51中任一項所述的用途，其中所述疾病或病症是急性腎臟損傷。
55. 根據項目54所述的用途，其中所述急性腎臟損傷與腎臟移植相關，或者是腎臟移植的結果。
56. 根據項目47至55中任一項所述的用途，其中所述藥物被投予器官移植受體。
57. 根據項目47至56中任一項所述的用途，其中所述藥物適於口服投予，或適於通過靜脈注射或輸注投予。
58. 根據項目47至57中任一項所述的用途，其中在將器官從器官供體移植到器官受體之前、期間和/或之後，將所述藥物投予所述器官供體和/或所述器官受體。
59. 根據項目1至46中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽在製造用於保存器官和/或保護器官免受器官損傷的藥物方面的用途，所述用途包括在從器官供體移除所述器官之前向所述器官供體；和/或在所述器官移植之前、期間或之後向器官受體投予所述化合物。
60. 根據項目1至46中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽用於保存器官和/或保護器官免受器官損傷的用途，所述用途包括在從器官供體移除所述器官之前向所述器官供體；和/或向器官投予所述化合物。
61. 一種保存或保護器官免受器官損傷的方法，其中所述方法包括以下步驟：在從器官供體移除所述器官之前向所述器官供體；和/或向器官投予根據項目1至46中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽。
62. 根據項目59至61中任一項所述的用途或方法，其中所述器官選自腎臟、肝臟、心臟、肺、胰腺、腸、角膜、皮膚、腦和神經組織。
63. 根據項目59至62中任一項所述的用途或方法，其中所述供體是活體供體，或者其中所述供體是臨床死亡供體。
64. 根據項目59至64中任一項所述的用途或方法，其中將所述化合物通過靜脈注射或輸注投予所述供體和/或受體。
65. 根據項目1-46中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽在製造用於預防和/或治療受試者的腎臟病症或疾病的藥物方面的用途，所述受試者暴露於能夠誘導所述腎臟病症或疾病的腎毒素，其中所述腎毒素是腎毒性藥物物質或內源性腎毒素。
66. 根據項目65所述的用途，其中所述腎毒性藥物物質選自抗微生物劑、癌症化學治療劑、包括ACE抑制劑和血管收縮素受體阻滯劑的血壓藥劑、大環內酯免疫抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、消化性潰瘍藥劑、非甾體抗炎藥、質子泵抑制劑、緩瀉藥和造影劑。
67. 根據項目66所述的用途，其中所述腎毒性藥物物質是化學治療劑，選自鉑（例如卡鉑、順鉑、奧沙利鉑或奈達鉑）、蒽環類（例如道諾黴素、多柔比星、伊達比星、表柔比星）、博來黴素、絲裂黴素、放線菌素、環磷醯胺、阿糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱、異環磷醯胺、介白素-2、鏈脲黴素、吉妥珠單抗、奧佐米星、美法侖、甲胺蝶呤、培美曲塞、普卡黴素和三甲曲沙。
68. 根據項目65至67所述的用途，其中所述受試者正在經歷癌症治療，其中所述癌症治療包括向所述受試者投予所述化學治療劑。
69. 根據項目65至66所述的用途，其中所述腎毒性藥物物質是選自以下的抗微生物劑：胺基糖苷類（例如健大黴素、妥布黴素、阿米卡星、奈替米星、安普黴素、鏈黴素、卡那黴素、新黴素、西索米星）、β-內醯胺類（例如他唑巴坦或哌拉西林/他唑巴坦）、多肽類抗生素（例如多粘菌素，諸如多粘菌素A、B、C、D、E（粘菌素）、醣肽類抗生素（例如萬古黴素）、外膜蛋白靶向抗生素（例如莫瑞伐定）、抗真菌劑（例如兩性黴素B）及其組合。
70. 根據項目66或69中任一項所述的用途，其中所述受試者患有感染，並且其中通過向所述受試者投予所述抗微生物劑來治療所述感染。
71. 根據項目66所述的用途，其中所述血壓藥劑是ACE抑制劑，任選地選自卡托普利、貝那普利、依那普利、福辛普利和雷米普利；或血管收縮素受體阻滯劑，任選地選自坎地沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦和氯沙坦。
72. 根據項目66所述的用途，其中所述HIV蛋白酶抑制劑選自茚地那韋和利托那韋。
73. 根據項目66所述的用途，其中所述消化性潰瘍藥劑選自甲氰咪胍、埃索美拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑。
74. 根據項目66所述的用途，其中所述非甾體抗炎藥選自布洛芬、酮洛芬、雙氯芬酸和阿司匹林。
75. 根據項目66所述的用途，其中所述緩瀉藥選自磷酸鈉。
76. 根據項目66所述的用途，其中所述腎毒性藥物物質是造影劑，任選地是碘化造影劑（例如碘酞酸鹽或碘克沙醇或碘海醇）。
77. 根據項目65所述的用途，其中所述內源性腎毒素是肌紅蛋白；並且任選地，其中所述受試者的肌酸磷酸激酶血清水準比基線水準高至少5倍。
78. 根據項目77中任一項所述的用途，其中所述受試者已經經歷或正在遭受物理創傷或擠壓傷、暴露於電流、極端體力消耗或活動以及溫度極限。
79. 根據項目77或78中任一項所述的用途，其中所述藥物在暴露於與橫紋肌溶解發作相關或有發作風險的活動（例如，極端體力活動）或參與所述活動之前投予所述受試者。
80. 根據項目65至76中任一項所述的用途，其中將所述腎毒性藥物物質重複投予所述受試者；任選地，其中將所述腎毒性藥物物質在至少3天或7天的時間段內投予少兩次，任選地至少每天一次。
81. 根據項目65至80中任一項所述的用途，其中所述腎臟病症或疾病是腎毒素誘導的急性腎臟損傷或腎臟衰竭。
82. 根據項目65至80中任一項所述的用途，其中所述腎臟病症或疾病選自橫紋肌溶解、溶血、肌紅蛋白尿，或任選的腫瘤溶解或骨髓瘤誘導的急性腎臟損傷。
83. 根據項目65至83中任一項所述的用途，其中所述受試者具有預先存在的病症或疾病，所述病症或疾病增加了受試者在暴露於所述腎毒素時患上腎臟病症或疾病的風險，任選地其中所述預先存在的腎臟病症是慢性腎臟疾病；進一步任選地，其中所述受試者具有腎損害史或需要透析。
84. 根據項目83所述的用途，其中所述受試者的腎功能降低，任選地其中所述受試者具有比基線高至少1.5至3倍的血尿素氮水準，和/或比基線高至少1.5至3倍的血清肌酐水準，和/或少尿。
85. 根據項目65至84中任一項所述的用途，其中將所述藥物在所述受試者暴露於所述腎毒性藥物物質之前投予所述受試者；任選地，其中在向所述受試者投予一定劑量的所述腎毒性藥物物質之前的24小時或更短時間內，向所述受試者投予一定劑量的所述藥物，進一步任選地，其中在在向所述受試者投予所述腎毒性藥物物質之前的約6小時或更短時間內，並且任選地約2小時或更短時間內，向所述受試者投予一定劑量的所述藥物。
86. 根據項目65至85中任一項所述的用途，其中將所述藥物在以以下任一項或其組合為特徵的腎功能降低發作後投予所述受試者：血尿素氮水準比基線高至少1.5至3倍、血清肌酐水準比基線高至少1.5至3倍，以及少尿。
87. 根據項目65至86所述的用途，其中將一定劑量的所述藥物在腎功能降低發作後1至24小時投予所述受試者。
88. 根據項目65至87中任一項所述的用途，其中將所述藥物在第一時間段期間重複投予受試者，所述第一時間段在其中所述受試者重複暴露於所述腎毒性藥物物質的第二時間段之前開始並與之重疊。
89. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中所述受體、供體和/或受試者是人。
90. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中所述藥物被調整或配製用於通過輸注或注射投予，以皮下、肌內或靜脈注射或靜脈或皮下輸注為較佳；或者被調整或配製用於口服投予。
91. 根據項目1至46中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其用作藥劑。
92. 根據項目1至46中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽，用於預防和/或治療例如腎臟或其器官或組織的疾病或病症。
93. 根據項目91所定義的用於所述用途的化合物，其作為親環蛋白抑制劑（例如親環蛋白A和/或親環蛋白D抑制劑）；較佳地用於預防或治療親環蛋白介導的疾病或病症，例如親環蛋白（例如親環蛋白A和/或D）介導的腎臟疾病或病症。
94. 根據項目91至93所述的用於所述用途的化合物，其中所述用途包括根據項目50至58所述特徵中的任一項或其組合。
95. 根據項目1-46中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽，用於保存器官和/或保護器官免受器官損傷，所述用途包括在從器官供體移除所述器官之前向所述器官供體和/或在所述器官移植之前、期間或之後向器官受體投予所述化合物。
96. 根據項目95所述的用於所述用途的化合物，其中所述用途包括根據62至64所述特徵中的任一項或其組合。
97. 根據項目1-46中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽，用於預防和/或治療受試者的腎臟病症或疾病，所述受試者暴露於能夠誘導所述腎臟病症或疾病的腎毒素，其中所述腎毒素是腎毒性藥物物質或內源性腎毒素。
98. 根據項目97所述的用於所述用途的化合物，其還包括根據項目66至90所定義的特徵中的任一項或任何組合。
99. 根據項目91至98中任一項所述的用於所述用途的化合物，其中將化合物或藥劑投予人受試者、供體或受體。
100. 一種用於預防和/或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要的受試者投予根據項目1至46中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽；較佳地，其中所述受試者是人受試者。
101. 根據項目100所述的方法，其中所述疾病或病症是腎臟疾病或病症。
102. 一種抑制親環蛋白或通過抑制親環蛋白來預防和/或治療親環蛋白介導的疾病或病症的方法，其包括向有需要的（人）受試者投予根據項目1至46中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽，任選地其中所述親環蛋白是親環蛋白A或親環蛋白D；進一步任選地，其中所述親環蛋白介導的疾病或病症是腎臟疾病或病症。
103. 根據項目100至101所述的方法，其中所述方法包括根據50至58中所定義的特徵中的任一個或組合。
104. 一種用於保存器官和/或保護器官免受器官損傷的方法，其包括在從器官供體移除所述器官之前向所述器官供體和/或在所述器官移植之前、期間或之後向器官受體投予根據項目1-46中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽。
105. 根據項目104所述的方法，其中所述方法包括根據項目62至64所定義的特徵中的任一個或組合。
106. 一種用於預防和/或治療受試者的腎臟病症或疾病的方法，所述受試者暴露於能夠誘導所述腎臟病症或疾病的腎毒素，其中所述腎毒素是腎毒性藥物物質或內源性腎毒素，並且其中所述方法包括向所述受試者投予根據項目1-46中任一項所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽。
107. 根據項目106所述的方法，其中所述方法包括根據項目60至90所定義的特徵中的任一個或組合。
108. 一種醫藥組合物，其包含根據項目1至46中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽，以及一種或多種醫藥上可接受的賦形劑。
109. 一種式4的化合物或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image050
（式4）
其中X和Z是獨立選擇的取代基，例如選自H、烷基（例如C1 -C6 烷基，例如，甲基）和取代的烷基（例如取代的C1 至C6 烷基），或者其中X和Z連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環；並且其中A、R1 、R2 、R8 和R9 如在項目1至22所述的任一特徵或其組合中所定義。
110. 根據項目109所述的化合物，其中X和Z兩者均是H，或者其中X和Z兩者均是烷基，例如甲基；或者其中X或Z之一是烷基，例如C1 -C6 烷基（例如，甲基）。
111. 根據項目109或110所述的化合物，其中A是NR3 R4 ，例如其中R3 和R4 兩者均是烷基，例如C1 -C6 烷基，例如甲基。
112. 根據項目109至111中任一項所定義的化合物用於製造根據如項目47至90所定義特徵中的任一個或組合的藥物的用途。
113. 一種製備根據項目1至46或109至111所定義的式1、2、3或4的化合物中任一種的方法，所述方法包括使環孢菌素中間物（例如環孢菌素A、C、D、G等的中間物，例如硫代吡啶基中間物）與胺基醇化合物和任選的三氟甲磺酸銅反應的步驟。
114. 根據項目113所述的方法，其中所述胺基醇是式5的化合物：
Figure 02_image052
（式5）
其中X和Z獨立地選自H、烷基（例如C1 -C6 烷基，例如甲基）、取代的烷基（例如取代的C1 至C6 烷基）；或者其中X和Z連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環；或者其中X和Z如項目110至111中所述；並且其中A、R1 和R2 是根據如項目1至22所述的任一特徵或其組合所定義的。
以下實例用於說明本發明，然而不應理解為限制本發明的範圍。
實例
[實例1 - 化合物製備]
如本文所述的化合物可以根據如下所述的一般合成路線獲得，包括：使環孢菌素化合物（例如，環孢菌素A、C、D、G等）與二吡啶基二硫化物反應以形成硫代吡啶基中間物（[(2’-(2-硫代吡啶基)-Sar]3 -環孢菌素A或C或D或G等）（諸如如下所述的式I 的化合物）的第一步，隨後是第二步，所述第二步包括此中間物與胺基醇化合物在三氟甲磺酸銅的存在下的反應。使用的胺基醇化合物的例子包括但不限於胺基乙醇化合物，諸如(N-嗎啉基)乙醇或二甲胺基乙醇。
本領域技術人員將理解，在第二步中可以使用不同的胺基醇試劑製備不同的類似物，例如，其中胺基醇上的N‑胺基取代基也可以被改變以給出進一步的類似物（N‑胺基取代基的例子包括但不限於：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基）。
Figure 02_image072
針對化合物2 （參考上文表1、表A）的製備描述的以下程式可以用作製備在環孢菌素的3-位置處具有類似取代的化合物的一般程式：
[化合物2 的製備]
步驟I：將環孢菌素C（100 mg，0.082 mmol）在1.5 mL THF中的溶液添加到三頸燒瓶中。然後添加106 mg LiCl。將混合物在N2 下冷卻至0ºC。向混合物中滴加LDA溶液（2M在THF中的溶液，1.6 mmol）。將混合物在0ºC下攪拌1小時。向混合物中滴加二吡啶基二硫化物（55 mg，0.25 mmol）在0.5 mL THF中的溶液。將混合物在0ºC下攪拌1小時。此後，向混合物中添加1 mL MeOH。然後將混合物在-5ºC下再攪拌16小時。
將混合物用5 mL NaH2 PO4 飽和溶液淬滅，然後每次用5 mL MBTE進行三次萃取。將有機相用Na2 SO4 乾燥並濃縮，以獲得200 mg粗產物。通過使用柱層析純化獲得硫代吡啶基中間物。
步驟II：將Cu(OTf)2 （40.0 mg，0.11 mmol）和4A分子篩（40 mg）添加到含有1.0 mL THF的反應瓶中。將混合物在40ºC下在N2 下攪拌1小時。在真空除去溶劑後，向殘留物中添加中間物Ia（20.0 mg，0.015 mmol）在0.5 mL THF中的溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。向混合物中滴加二甲基胺基乙醇（12.6 mg，0.14），隨後是TMSCl（20.0 mg，0.18 mmol）。將所得混合物在30ºC下攪拌16小時。然後將混合物用5 mL水淬滅，用iPrOAc萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗產物經層析分析以給出所需產物化合物2 （1 H-NMR（400 MHz CDCl3 ，δ（ppm））：6.18，肌胺酸殘基；HRMS電噴霧（M+1）1306.10；1307.10）；根據同位素分佈的質量：1304.90（100%）；1305.91（71.4%））。
步驟I中獲得的硫代吡啶基中間物與(N-嗎啉基)乙醇而不是二甲胺基乙醇的反應提供了相應的衍生物化合物2b ：
Figure 02_image074
[化合物3 、4 、7 和8 的製備]
基於環孢菌素D和環孢菌素G的環孢菌素衍生物可以使用與如用於製備化合物2 所述類似的方法來製備；在第一步中提供硫代吡啶基中間物，隨後是與各自的乙醇衍生物（例如(N-嗎啉基)乙醇或二甲基胺基乙醇）反應的第二步，以在層析純化後提供化合物3 （（1 H-NMR（400 MHz CDCl3 ，δ（ppm））：5.96，肌胺酸殘基）；HRMS電噴霧（M+1）1304.15；1305.10；根據同位素分佈的質量1302.93（100%）1303.93（72.5%））、化合物4 （（1 H-NMR（400 MHz CDCl3 ，δ（ppm））：6.01，肌胺酸殘基）；HRMS電噴霧（M+1）1346.25；1347.45；根據同位素分佈的質量1344.94（100%），1345.94（74.6%））、化合物7 （（1 H-NMR（400 MHz CDCl3 ，δ（ppm））：5.76，肌胺酸殘基）；HRMS電噴霧（M+1）1304.10；1305.15；根據同位素分佈的質量1302.93（100%）、1303.93（72.5%））和化合物8 （（1 H-NMR（400 MHz CDCl3 ，δ（ppm））：5.80，肌胺酸殘基）；HRMS電噴霧（M+1）1346.25；1346.75；根據同位素分佈的質量1344.94（100%），1345.94（74.6%））。
[化合物5 和化合物6 的製備]
將化合物3 （6.0 mg，0.0046 mmol）在2.4 mL DMSO中的溶液添加到10 mL反應容器中，隨後將2-碘氧苯甲酸（2-iodooxbenzoic acid）（Dess-Martin試劑，120.0 mg，0.43 mmol）添加到溶液中。將混合物在室溫下攪拌24小時。然後將混合物用12 mL水淬滅，用iPrOAc萃取。將有機相乾燥並濃縮。通過層析法純化粗產物，以給出3.0 mg所需產物，化合物5 （1 H-NMR（400 MHz CDCl3 ，δ（ppm））：5.98，肌胺酸殘基）；HRMS電噴霧（M+1）1302.30；1303.60；根據同位素分佈的質量：1300.91（100%）；1301.91（72.5%））。
類似地，可以將化合物4 在類似的反應條件下用Dess-Martin試劑氧化，以得到化合物6 （（1 H-NMR（400 MHz CDCl3 ，δ（ppm））：6.01，肌胺酸殘基）；HRMS電噴霧（M+1）1344.30；1345.00；根據同位素分佈的質量：1342.92（100%），1343.92（74.6%））。
[化合物9 和化合物10 的製備]
化合物9 和10 是由中間物II （2'-(2-胺基乙氧基)-Sar]3-環孢菌素A）製備的，其可以根據WO 2019/016572中描述的方法製備。
Figure 02_image076
將化合物II （10.0 mg，0.0079 mmol）在N2 下溶於5 mL MeOH中。將二甲基乙醯胺、二甲基縮醛（E1 3.2 mg，0.024 mmol）添加到溶液中。將混合物在70ºC下攪拌2小時。將混合物濃縮至幹，並通過層析法獲得所需的化合物9 。（（1 H-NMR（400 MHz CDCl3 ，δ（ppm））：5.90，肌胺酸殘基）；HRMS電噴霧（M+1）1331.15；1332.30；根據同位素分佈的質量1329.94（100%）；1330.94（73.5%））。
Figure 02_image078
化合物10 是通過化合物II 與二甲基甲醯胺二甲基縮醛（E2 ）的反應類似地製備的。化合物10 （（1 H-NMR（400 MHz CDCl3 ，δ（ppm））：5.91，肌胺酸殘基）；HRMS電噴霧（M+1）1317.15；1318.05；根據同位素分佈的質量1315.92（100%）；1316.92（72.5%））。
[化合物11 和12 的製備]
化合物11 和12 是由中間物III （2'-(2-硫代吡啶基）-Sar]3 環孢菌素A）製備的，其製備也描述於WO 2019/016572中。
Figure 02_image080
將Cu(OTf)2 催化劑（5.0 g，16.39mmol）置於15 mL THF中，並冷卻至0ºC。將III （5.0 g，3.81 mmol）和G25 （1.9 g，16.39 mmol）在35 mL THF中的溶液添加到燒瓶中。最後將TMSCl（1.0 g，9.15 mmol）滴加到混合物中。然後將混合物在20-25ºC下攪拌。在16小時後，將反應混合物倒入150 mL水中。添加水性K2 CO3 以將pH調節至10。將i-PrOAc（50 ml）添加到混合物中，並濾出不溶物。將濾液用i-PrOAc（50 mL*2）萃取。將有機相用蘋果酸水性溶液洗滌兩次。合併水相，並將pH值調節至8，並且用i-PrOAc再次萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，並濃縮以給出1.4 g化合物11 。將產物經由層析法進一步純化。化合物11 （（1 H-NMR（400 MHz CDCl3 ，δ（ppm））：5.90，肌胺酸殘基）；HRMS電噴霧（M+1）1317.80；1318.70；根據同位素分佈的質量1316.94（100%）；1317.94（73.5%））。
Figure 02_image082
在類似條件下通過III 與H25 的反應製備了化合物12 。化合物12 （（1 H-NMR（400 MHz CDCl3 ，δ（ppm））：5.82，肌胺酸殘基）；HRMS電噴霧（M+1）1315.70；1316.60；根據同位素分佈的質量：1314.93（100%）；1315.93（73.5%））。
[化合物13 的製備]
Figure 02_image084
步驟1：在N2 下，在0ºC下，向III （5 g）和H25-1 （3.1 g）在50 mL THF中的攪拌溶液中，首先添加Cu(OTf)2 （5 g），隨後是TMSCl（99 mg）。將所得混合物在N2 下在室溫下攪拌16小時。將所得混合物倒入50 mL水中，然後添加50 mLi -PrOAc。通過添加水性K2 CO3 將水相調節至pH 8.0。分離水相，並用另一份i -PrOAc萃取。將合併的有機相用水性蘋果酸（50 mL水中的2.1 g蘋果酸）洗滌兩次。在相分離後，通過添加水性K2 CO3 ，將水相的pH調節至8.0 pH。然後將水性溶液用50 mL i-PrOAc萃取兩次。將有機相乾燥並濃縮，以獲得4.7 g粗IV ，將其直接用於下一步驟。
步驟2：將從步驟1獲得的化合物IV （4.7 g）溶於25 mL DCM中。在N2 下在0ºC下添加TFA（25 mL）。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後將混合物在真空下濃縮。將殘留物溶於50 mL EtOAc中，並用50 mL飽和NaHCO3 洗滌兩次。將有機相乾燥並濃縮以給出3.9 g粗中間物V 。通過層析法純化粗產物，以得到1.7 g化合物V 1 H-NMR（400 MHz CDCl3 ，δ（ppm））：6.02，肌胺酸殘基；觀察到的HRMS（電噴霧M+1）：1287.8/1289.0；根據同位素分佈計算的質量：1286.89（100%）、1287.9（71.4%））。
Figure 02_image086
步驟3：將V （200 mg）和E1 （103 mg）溶於2 mL MeOH中，並向此攪拌溶液中添加MgSO4 （2 g）。將所得混合物在室溫下攪拌。在16小時後，將混合物用10 mL DCM稀釋並過濾。真空濃縮濾液以得到180 mg粗產物，通過層析法將其進一步純化以給出化合物13 （（1 H-NMR（400 MHz CDCl3 ，δ（ppm））：5.91，肌胺酸殘基）；HRMS電噴霧（M+1）1356.8；1357.7；根據同位素分佈的質量：1355.95（100%）、1356.96（75.7%））。
化合物14 和15 的製備：
Figure 02_image088
化合物14 ：首先將III （1 g）和R1 （338.2 mg）在20 mL THF中的攪拌溶液添加到燒瓶中，在0ºC下在N2下添加Cu(OTf)2 （1 g），隨後是TMSCl（198 mg）。然後將混合物在室溫下在N2 下攪拌16小時。將所得混合物倒入20 mL水中，然後添加20 mLi -PrOAc。通過添加水性K2 CO3 將水相調節至pH 8.0。分離水相，並用另一份i -PrOAc萃取。將合併的有機相用水性蘋果酸溶液（20 mL水中的840 mg蘋果酸）洗滌兩次。在相分離後，通過添加水性K2 CO3 ，將水相調節至pH 8.0。然後將水性溶液用20 mL i-PrOAc萃取兩次。將有機相乾燥並濃縮，以給出340 mg所需化合物14 。化合物14 ：（（1 H-NMR（400 MHz CDCl3 ，δ（ppm））：6.08，肌胺酸殘基）；HRMS電噴霧（M+1）1303.7；1304.6；根據同位素分佈的質量：1302.93（100%）；1303.93（72.5%））。
Figure 02_image090
根據上述針對化合物14 的一般方法，化合物15 由化合物III 和R2 類似地製備，並通過層析法進一步純化後獲得。化合物15 （（1 H-NMR（400 MHz CDCl3 ，δ（ppm））：6.31，肌胺酸殘基）；HRMS電噴霧（M+1）1303.4；1304.6；根據同位素分佈的質量：1302.93（100%）；1303.93（72.5%））。
[實例2 - 功能性和抑制性測定]
在使用人重組酶的親環蛋白A和D肽基-脯胺醯異構酶功能測定（PPIase測定）中，以及在採用和未採用親環蛋白A的鈣調磷酸酶抑制測定中，測試了如在實例1中製備的化合物。還在透化HepG2中，在鈣保留能力（CRC）測定中測試了所述化合物。將環孢菌素A在所有測定中用作對照。
將所述化合物作為乾粉或油提供，並在100% DMSO中製成10 mM儲備溶液。隨後在100% DMSO中稀釋，以用於所有測定。
親環蛋白肽基-脯胺醯異構酶功能性測定
測量使用Agilent 8453分光光度計進行。在精密玻璃試管中，將測定緩衝液冷卻至10ºC（在攪拌下），並添加來自DMSO儲備溶液的抑制劑，以得到＜ 1% DMSO的最終濃度。獲得了空白光譜，然後添加酶和底物，並在5分鐘內測量吸光度的變化。將一級速率擬合到吸光度資料，以獲得速率常數（由於混合，前10至15 s被消除）。由酶促速率減去背景速率來計算催化速率。針對抑制劑濃度繪製在每種抑制劑濃度下一式兩份測定的酶速率常數，並且通過SigmaPlot的非線性擬合產生了Ki 。
採用和未採用親環蛋白A的鈣調磷酸酶抑制測定
這種比色96孔測定被設計用於重組鈣調磷酸酶（CaN）的抑制劑篩選。使用RII磷酸肽底物測定活性，所述底物是已知對鈣調磷酸酶最有效和選擇性的肽，並且釋放的游離磷酸鹽的檢測基於經典的孔雀石綠測定。CypA和CsA形成結合CaN/鈣調素的複合物，這將抑制RII肽的去磷酸化。在存在重組CypA的情況下，在所述測定中篩選環孢菌素樣親環蛋白抑制劑，以確定對鈣調磷酸酶活性的抑制。在96孔板中，製備了兩個稀釋系列，一個含有親環蛋白A酶（7個點），而另一個不含親環蛋白A酶（4個點）。添加測定緩衝液/鈣調磷酸酶/鈣調素主混合物，隨後添加磷酸肽底物（RII）。在30ºC下培育後，通過添加孔雀石綠/鉬酸鹽試劑停止反應。通過讀取620 nm處的吸光度，對用釋放的磷酸鹽形成的有色複合物進行定量。針對抑制劑濃度繪製空白校正資料，以確定IC50 值。
在透化HepG2中的鈣保留能力（CRC）測定
用100 μM洋地黃皂苷在含有1 mM EGTA的冰冷緩衝液中使HepG2細胞透化10分鐘。經過兩個洗滌步驟去除洋地黃皂苷後，在含有0.5 μM鈣綠5N的180 μL測定緩衝液中，以每孔1e6 個細胞將細胞接種到96孔黑色透明板中。在DMSO中將化合物稀釋至1000倍最終濃度，在測定緩衝液中以1 : 100稀釋，並按每孔20 μL添加到測定中。測定緩衝液含有5 mM麩胺酸鹽和2.5 mM蘋果酸鹽。立即在FLIPR Tetra™上運行細胞板，每5分鐘添加5μL 200 μM（5 μM）氯化鈣，同時每3秒讀取板。計算每種化合物濃度下的曲線下面積。計算EC50 值。使用曲線下面積（ALIC）而不是緩衝喪失前的鈣添加量被確定為更準確的資料分析方式。
獲得的測定結果總結在下表2-4中：
Figure 02_image092
式1
表2 親環蛋白肽基-脯胺醯異構酶功能性測定結果
化合物 R1 R2 A R8 R9 抑制 (Ki ， nM) 人 CypA 抑制 (Ki ， nM) 人 CypD
CsA - - - - - 7.8 9.1
1( 參考 ) H H -N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image094
 4.1 12
2 H H -N(CH3 )2 -CH(OH)CH3
Figure 02_image094
 50 78
3 H H -N(CH3 )2 -CH(CH3 )2
Figure 02_image094
 5.2 5.1
4 H H
Figure 02_image066
 -CH(CH3 )2
Figure 02_image094
 2.3 4.1
5 H H -N(CH3 )2 -CH(CH3 )2
Figure 02_image009
 23 17
6 H H
Figure 02_image066
 -CH(CH3 )2
Figure 02_image009
 90 150
7 H H -N(CH3 )2 -CH2 CH2 CH3
Figure 02_image094
 9.4 5.9
8 H H
Figure 02_image066
 -CH2 CH2 CH3
Figure 02_image094
 39 35
9 H H -N=C(CH3 )N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image013
 11 8.2
10 H H -N=C(H)N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image013
 14 9.7
11 CH3 CH3 -N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image013
 25 6
12 -CH2 - -CH2 - -N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image013
 6.5 6
表3 - 採用和未採用親環蛋白A的鈣調磷酸酶抑制測定 - 結果
化合物 R1 R2 A R8 R9 CaN 抑制 (IC50 ， nM) + CypA CaN 抑制 (IC50 ， nM) - CypA
CsA - - - - - 107 ＞10000
1( 參考 ) H H -N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image094
 1551 2276
2 H H -N(CH3 )2 -CH(OH)CH3
Figure 02_image094
 5002 ＞10000
3 H H -N(CH3 )2 -CH(CH3 )2
Figure 02_image094
 1320 5508
4 H H
Figure 02_image066
 -CH(CH3 )2
Figure 02_image094
 1325 4193
5 H H -N(CH3 )2 -CH(CH3 )2
Figure 02_image009
 ＞10000 ＞10000
6 H H
Figure 02_image066
 -CH(CH3 )2
Figure 02_image009
 ＞10000 ＞10000
7 H H -N(CH3 )2 -CH2 CH2 CH3
Figure 02_image094
 789 3220
8 H H
Figure 02_image066
 -CH2 CH2 CH3
Figure 02_image094
 636.4 7828
9 H H -N=C(CH3 )N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image013
 2022 3882
10 H H -N=C(H)N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image013
 1827 3705
11 CH3 CH3 -N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image013
 615.9 1623
12 -CH2 - -CH2 - -N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image013
 n.d. n.d.
表4 - 在透化HepG2中的鈣保留能力（CRC）測定 - 結果
化合物 R1 R2 A R8 R9 鈣保留能力 EC50 (nM)
CsA - - - - - 369
1 ( 參考 ) H H -N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image094
 916
2 H H -N(CH3 )2 -CH(OH)CH3
Figure 02_image094
 ＞10000
3 H H -N(CH3 )2 -CH(CH3 )2
Figure 02_image094
 946
4 H H
Figure 02_image066
 -CH(CH3 )2
Figure 02_image094
 320
5 H H -N(CH3 )2 -CH(CH3 )2
Figure 02_image009
 ＞10000
6 H H
Figure 02_image066
 -CH(CH3 )2
Figure 02_image009
 ＞10000
7 H H -N(CH3 )2 -CH2 CH2 CH3
Figure 02_image094
 2372
8 H H
Figure 02_image066
 -CH2 CH2 CH3
Figure 02_image094
 1609
9 H H -N=C(CH3 )N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image013
 468
10 H H -N=C(H)N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image013
 3201
11 CH3 CH3 -N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image013
 3318
12 -CH2 - -CH2 - -N(CH3 )2 -CH2 CH3
Figure 02_image013
 n.d.
觀察到（參考表2），與環孢菌素A對照相比，測試化合物具有出人意料的高水準的人親環蛋白抑制作用，特別是對人親環蛋白D的抑制作用，並且水準與參考化合物1相當。進一步觀察到（參考表3），測試化合物在親環蛋白A的存在下的鈣調磷酸酶抑制活性低於環孢菌素A對照和在某些情況下的參考化合物1。
與親環蛋白A的結合和鈣調磷酸酶的抑制與免疫抑制密切相關。不希望受到理論的束縛，認為由發炎過程驅動的細胞損傷或死亡（例如細胞壞死和相關疾病或病症）的預防或治療可以通過具有有效抗炎活性但免疫抑制活性較低（諸如表徵為與親環蛋白A和鈣調磷酸酶結合的親和力降低）的化合物來更好地實現。
具體地，認為更高水準的抑制，尤其是對調節線粒體通透性轉換孔（PTP）開放的親環蛋白D的抑制，可以導致對細胞損傷或細胞死亡的改善的預防和/或治療，以及因此，在與線粒體功能障礙相關的病症或疾病中的改善的預防或治療。
鈣保留能力（CRC）測定是一種線粒體功能模型，其基於對線粒體通透性轉換孔開放的抑制。持續一段時間的Ca++超載被認為會觸發延長的PTP開放和線粒體功能障礙，從而導致細胞死亡。如上所述的測定基於鈣的釋放來測量抑制的損失，鈣的釋放由測定中使用的鈣結合染料的螢光報告強度的增加來確定。觀察到，與環孢菌素A對照相比，一些測試化合物具有顯著增加的鈣保留能力且與參考化合物1相當，或者在一些情況下，與參考化合物1相比表現出能力有所提高。
無
無。

Claims (50)

  1. 一種根據式4的化合物或其醫藥上可接受的鹽，
    Figure 03_image050
    （式4） 其中： R1 和R2 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，或者其中R1 和R2 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環； X和Z獨立地選自H、烷基和取代的烷基，或者其中X和Z連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環； A選自： -NR3 R4 ，其中R3 和R4 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，或者其中R3 和R4 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環； 和 -N=C(R5 )NR6 R7 ，其中R5 、R6 和R7 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，並且任選地其中R6 和R7 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環； R8 是乙基、1-羥乙基、異丙基或正丙基； R9 是式1a或1b
    Figure 03_image007
    （式1a）
    Figure 03_image009
    （式1b） 條件是如果R1 和R2 兩者均是H，或者如果R1 是甲基且R2 是H，並且R8 選自乙基、異丙基和正丙基，R9 是式1a且A是NR3 R4 ，則R3 和R4 不是H、C1 -C4 烷基，或者連接在一起以形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、咪唑基或鄰苯二甲醯基殘基。
  2. 一種根據式4的化合物，其中所述化合物或其醫藥上可接受的鹽是式1的化合物，
    Figure 03_image005
    （式1） 其中： R1 和R2 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，或者其中R1 和R2 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環； A選自： -NR3 R4 ，其中R3 和R4 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，或者其中R3 和R4 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環； 和 -N=C(R5 )NR6 R7 ，其中R5 、R6 和R7 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，並且任選地其中R6 和R7 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環； R8 是乙基、1-羥乙基、異丙基或正丙基； R9 是式1a或1b
    Figure 03_image007
    （式1a）
    Figure 03_image009
    （式1b） 條件是如果R1 和R2 兩者均是H，或者如果R1 是甲基且R2 是H，並且R8 選自乙基、異丙基和正丙基，R9 是式1a且A是NR3 R4 ，則R3 和R4 不是H、C1 -C4 烷基，或者連接在一起以形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、咪唑基或鄰苯二甲醯基殘基。
  3. 如請求項1或2所述的化合物，其中R1 和R2 兩者均是氫。
  4. 如請求項1或2所述的化合物，其中R1 或R2 中的至少一個是C1 至C6 烷基。
  5. 如請求項1或2所述的化合物，其中R1 和R2 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物，其中R8 是乙基。
  7. 如請求項1至5中任一項所述的化合物，其中R8 選自1-羥乙基、異丙基和正丙基。
  8. 如請求項1至5中任一項所述的化合物，其中R8 是正丙基。
  9. 如請求項1至5中任一項所述的化合物，其中R8 是異丙基。
  10. 如請求項1至5中任一項所述的化合物，其中R8 是1-羥乙基。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的化合物，其中R9 是式1a。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的化合物，其中R9 是式1b。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的化合物，其中A是NR3 R4 。
  14. 如請求項13所述的化合物，其中R3 和R4 兩者均是-CH3 。
  15. 如請求項13所述的化合物，其中R3 和R4 連接在一起以形成嗎啉基殘基。
  16. 如請求項13至15中任一項所述的化合物，其中R8 是1-羥乙基、異丙基或正丙基。
  17. 如請求項1至12中任一項所述的化合物，其中A是-N=C(R5 )NR6 R7 。
  18. 如請求項17所述的化合物，其中R5 、R6 和R7 獨立地選自H、C1 至C6 烷基或任選取代的C1 至C6 烷基。
  19. 如請求項18所述的化合物，其中R5 是H或CH3 ，並且其中R6 和R7 是CH3 。
  20. 如請求項17至19中任一項所述的化合物，其中R8 是乙基。
  21. 如請求項1或請求項3至20中任一項所述的化合物，其中X是C1 至C6 烷基（例如甲基），且Z是H。
  22. 如請求項1或2所述的化合物，其中所述化合物或其醫藥上可接受的鹽具有式3：
    Figure 03_image017
    （式3） 其中： R1 和R2 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，或者其中R1 和R2 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環； 其中R5 、R6 和R7 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，並且任選地其中R6 和R7 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環； R8 是乙基、1-羥乙基、異丙基或正丙基；並且 R9 是式1a或1b
    Figure 03_image013
    （式1a）
    Figure 03_image009
    （式1b）。
  23. 如請求項22所述的化合物，其中R1 和R2 兩者均是氫。
  24. 如請求項22所述的化合物，其中R1 或R2 中的至少一個是C1 至C6 烷基。
  25. 如請求項22所述的化合物，其中R1 和R2 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環。
  26. 如請求項22至25中任一項所述的化合物，其中R8 是乙基。
  27. 如請求項22至25中任一項所述的化合物，其中R8 是異丙基。
  28. 如請求項22至25中任一項所述的化合物，其中R8 是正丙基。
  29. 如請求項22至25中任一項所述的化合物，其中R8 是1-羥乙基。
  30. 如請求項22至29中任一項所述的化合物，其中R5 、R6 和R7 獨立地選自H、C1 至C6 烷基以及任選取代的C1 至C6 烷基。
  31. 如請求項30所述的化合物，並且其中R5 是H或CH3 ，並且其中R6 和R7 是CH3 。
  32. 如請求項1或2所述的化合物，其中所述化合物或其醫藥上可接受的鹽選自以下式I的化合物或其醫藥上可接受的鹽：
    Figure 03_image005
    （式1） 化合物 R1 R2 A R8 R9 2 H H -N(CH3 )2 -CH(OH)CH3
    Figure 03_image013
         5 H H -N(CH3 )2 -CH(CH3 )2
    Figure 03_image015
         6 H H
    Figure 03_image066
     -CH(CH3 )2
    Figure 03_image015
         9 H H -N=C(CH3 )N(CH3 )2 -CH2 CH3
    Figure 03_image013
         10 H H -N=C(H)N(CH3 )2 -CH2 CH3
    Figure 03_image013
         11 CH3 CH3 -N(CH3 )2 -CH2 CH3
    Figure 03_image013
         12 -CH2 - -CH2 - -N(CH3 )2 -CH2 CH3
    Figure 03_image013
         13 -CH2 - -CH2 - N=C(CH3 )N(CH3 )2 -CH2 CH3
    Figure 03_image013
    或者選自式4的化合物或其醫藥上可接受的鹽，
    Figure 03_image107
    （式4） 其中R9 是式1a，R8 是乙基，X是H，並且Z是甲基，R1 和R2 兩者均是H，並且A是-N(CH3 )2 。
  33. 一種如請求項1至32中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽在製造用於預防和/或治療疾病或病症，例如腎臟疾病或病症的藥物方面的用途。
  34. 一種如請求項1至32中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽在製造用於預防和/或治療親環蛋白介導的疾病或病症，例如親環蛋白A和/或D；例如親環蛋白介導的腎臟疾病或病症的藥物方面的用途。
  35. 一種如請求項1至32中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽在製造用於預防和/或治療與細胞損傷或細胞死亡，例如器官中的細胞損傷或細胞死亡相關的疾病或病症的藥物方面的用途。
  36. 如請求項35所述的用途，其中所述與細胞損傷或細胞死亡相關的疾病或病症是器官損傷或器官衰竭。
  37. 如請求項35至36所述的用途，其中所述器官選自腎臟、肝臟、心臟、肺、胰腺、腸、角膜、皮膚、腦和神經組織。
  38. 如請求項33至37中任一項所述的用途，其中所述疾病或病症是缺血-再灌注損傷。
  39. 如請求項38所述的用途，其中所述缺血-再灌注損傷是腎缺血-再灌注損傷。
  40. 如請求項33至39中任一項所述的用途，其中所述疾病或病症是急性腎損傷。
  41. 一種式1的化合物或其醫藥上可接受的鹽在製造藥物方面的用途，
    Figure 03_image005
    （式1） 所述藥物用於預防或治療器官衰竭；任選地，腎臟、肝臟、心臟、肺、胰腺、腸、角膜、皮膚、腦或神經組織的衰竭；或者用於預防或治療腎缺血-再灌注損傷或急性腎臟損傷， 其中： R1 和R2 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，或者其中R1 和R2 可以連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環； A選自： - NR3 R4 ，其中R3 和R4 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，或者其中R3 和R4 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環； 和 - N=C(R5 )NR6 R7 ，其中R5 、R6 和R7 獨立地選自H、C1 至C6 烷基，並且任選地其中R6 和R7 連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環； R8 是乙基、1-羥乙基、異丙基或正丙基； R9 是式1a或1b
    Figure 03_image007
    （式1a）
    Figure 03_image009
    （式1b） 條件是如果R1 和R2 兩者均是H且R8 選自乙基，並且R9 是式1a且A選自NR3 R4 ，則R3 和R4 不選自H、C1 至C4 烷基，或者連接在一起以形成C3 至C6 環烷基或雜環烷基環； 或者其中所述化合物選自表1的化合物2至15。
  42. 如請求項40或41所述的用途，其中所述急性腎臟損傷與腎臟移植相關，或者是腎臟移植的結果。
  43. 如請求項33至42中任一項所述的用途，其中將所述藥物投予器官移植受體或供體，任選地，其中在將器官從器官供體移植到器官受體之前、期間和/或之後，將所述藥物投予所述器官供體和/或所述器官受體。
  44. 如請求項33至43中任一項所述的用途，其中所述藥物適於口服投予，或適於通過靜脈注射或輸注投予。
  45. 一種如請求項1至32中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽或如請求項41所定義的化合物在製造用於保存器官和/或保護器官免受器官損傷的藥物方面的用途，所述用途包括在從器官供體移除所述器官之前向所述器官供體；和/或在所述器官移植之前、期間或之後向器官受體投予所述化合物。
  46. 一種如請求項1至32中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽或如請求項41所定義的化合物用於保存器官和/或保護器官免受器官損傷的用途，所述用途包括在從器官供體移除所述器官之前向所述器官供體；和/或向器官投予所述化合物。
  47. 一種保存或保護器官免受器官損傷的方法，其中所述方法包括以下步驟：在從器官供體移除所述器官之前向所述器官供體；和/或向器官投予如請求項1至32中任一項所定義的化合物或其醫藥上可接受的鹽或如請求項41所定義的化合物。
  48. 如請求項43至47中任一項所述的用途或方法，其中所述器官選自腎臟、肝臟、心臟、肺、胰腺、腸、角膜、皮膚、腦和神經組織。
  49. 如請求項43至48中任一項所述的用途或方法，其中所述供體是活體供體，或者其中所述供體是臨床死亡供體。
  50. 如請求項43至49中任一項所述的用途或方法，其中將所述化合物通過靜脈注射或輸注投予所述供體和/或受體。
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