KR20160110399A - 메갈린 길항제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 유효 성분으로서 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 폴리믹신류, 아미노글리코시드계 항생물질, 글리코펩티드계 항생물질, 시스플라틴 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는, 신장해 또는 내이장해의 억제제를 포함한다.
Description
본 발명은 메갈린에 결합함으로써 메갈린 리간드와 길항하는 메갈린 길항제, 및 상기 메갈린 길항제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본원은 2014년 1월 24일에 일본에 출원된 특원 2014-011530호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
메갈린(Megalin)은 LRP-2(저밀도 지질단백질(LDL)-수용체 관련된 단백질 2)나 gp330(당단백질 330)이라고도 부르고 있는 세포막 단백질이며, 분자량이 약 600KDa의 거대한 막 1회 관통형 당단백질이다. N 말단측에 4개의 기능적 도메인을 갖는 세포외 영역이 있고, C 말단측에 짧은 세포내 영역이 있고, 양자 사이에 단일의 세포막 관통 영역이 있다. 메갈린은 엔도사이토시스 리셉터로서 기능하고 있고, 그 세포외 영역에 결합하는 물질(메갈린 리간드)을 세포내로 흡수한다. 포유 동물의 체내에서의 메갈린의 발현은 신장 근위뇨세관 상피세포(주로, 관강측막), 내이(內耳)의 상피세포, 정소나 신경외배엽 등에서 확인되고 있다. 특히 신장 근위뇨세관 상피세포에서는 사구체 여과된 단백질이나 투여된 약제 등이 메갈린의 세포외 영역과 결합하고, 엔도사이토시스에 의해 세포내로 흡수된다(예를 들면, 비특허문헌 1, 2 참조). 예를 들면, 신장 근위뇨세관 상피세포에서의 메갈린 개재성 엔도사이토시스는 생체내 인자를 신장 근위뇨세관에 재흡수함으로써, 생체로부터의 상실을 방지하는 기능이 있다.
다수의 생체내 인자나 약물 등이 메갈린 리간드로서 보고되어 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 알부민, 아미노글리코시드, 아밀라아제, 안지오텐신 II, 안지오텐신 1-7, 아포리포단백질 B, 아포리포단백질 E, 아포리포단백질 H, 아포리포단백질 J(클루스테린(Clusterin)), 아포리포단백질 M, 아프로티닌, 뼈형성 단백질 4(Bone morphogenetic protein 4), 칼슘 이온, 카테프신 B, 응고 제VIII 인자, CTGF(결합 조직 성장인자), 시토크롬 C, 시스타틴 C, EGF(상피 성장인자), 엽산 결합 단백질, 갈락토시다아제 A, 겔조린, 헤모글로빈, 인슐린, IGF-I(인슐린 유사 성장인자 I), 락토페린, 렙틴, 리포단백리파제(Lipoprotein lipase), 간형 지방산 결합 단백질(Liver type fatty acid binding protein), Lp(a), 리소자임, 메탈로티오네인, α1 마이크로글로불린, β2 마이크로글로불린, 미오글로빈, NGAL(중성구 젤라틴분해효소 관련된 리포칼린), 악취 물질 결합 단백질, 부갑상선 호르몬, PAP-1(췌장염 관련된 단백질 1), 플라스미노겐, PAI-1(플라스미노겐 활성화제 억제제 유형 1), ｕPAI-1(플라스미노겐 활성화제 억제제 유형 1 우로키나제), tPAI-1(플라스미노겐 활성화제 억제제 유형 1 조직 플라스미노겐 활성화제), 폴리믹신 B, 프로락틴, 프로유로키나제, rFVIIa(재조합 활성화 인자 VIIa), RBP(레티놀 결합 단백질), 셀레노프로테인 P, 정낭분비 단백질 II, 성호르몬 결합 글로불린, 소닉 헤지호그 단백질, 티로글로불린, 트랜스코발라민-비타민 B12, 트랜스티레틴, 트라이콘샌틴, 비타민 D 결합 단백질 등이 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 3 참조).
약물이나 그 대사산물에 의해, 중독의 신장해(腎障害)가 생기는 경우가 있다. 신장해의 발증 기서에는 다양한 경로가 있지만, 메갈린을 통한 재흡수 기구(機構)도 그 원인 중 하나인 것이 알려져 있다. 예를 들면, 환상 펩티드계 항생물질인 폴리믹신류 중 폴리믹신 B는, 메갈린에 결합 후에 엔도사이토시스에 의해 세포내로 흡수됨으로써, 세포장해를 발생시키는 것이 나타나 있다. 또한, 겐타마이신 등의 아미노글리코시드계 항생물질은 메갈린에 결합 후에 엔도사이토시스에 의해 세포내로 흡수되지만, 메갈린 리간드인 리소자임, 아프로티닌, 및 시토크롬 C를 병용 투여함으로써 겐타마이신의 아미노글리코시드계 항생물질에 의한 신독성(腎毒性)을 억제하는 효과를 얻을 수 있다고 보고되어 있다(예를 들면, 특허문헌 1 참조).
생체내 인자에 의해서도 신장해가 생기는 경우가 있다. 원뇨(原尿) 중에 과잉의 알부민이 이탈하여 메갈린에 의한 재흡수 기능이 병적으로 항진하는 상황에 빠지면, 신장 근위뇨세관 세포가 장해되어, 당뇨병성 신증 등 만성 신장해로 이어지는 것이 알려져 있다. 또한, 예를 들면, 비특허문헌 4에서는, 이뮤노톡신인 LMB2의 투여에 의해 신장의 사구체 상피세포(포도사이트)를 파괴하여 여과 기능 장해를 일으키면, 원뇨 중에 다량으로 이탈된 알부민이 메갈린을 통하여 과잉으로 세포로 흡입된 결과, 뇨세관 세포가 세포 스트레스에 의해 장해를 받지만, 메갈린의 모자이크형 녹아웃 마우스(즉, 신뇨세관 세포 중 일부만 메갈린 발현이 결손되어 있는 마우스)에서는, 메갈린을 발현하고 있지 않은 뇨세관 세포의 세포장해가 생기지 않는 것이 보고되어 있다.
한편, 실라스타틴(Cilastatin; (Z)-7-[[(R)-2-아미노-2-카복시에틸]티오]-2-[[[(S)-2,2-디메틸사이클로프로필]카보닐]아미노]-2-헵텐산)은, 신장 근위뇨세관 쇄자연막에 존재하는 대사 효소인 DHP-I(데하이드로펩티다제-I)에 대하여 저해 활성을 갖는다. 실라스타틴에는 항균 활성은 인정되지 않지만, 카르바페넴계 항생물질 이미페넴은 DHP-I에 의한 분해를 받고, 그 대사산물이 신장 근위뇨세관을 강하게 장해하기 때문에, 상기 대사물에 의한 신장해를 방지하는 것을 목적으로서, 이미페넴과 실라스타틴의 혼합제가 주사제로서 사용되고 있다.
특허문헌 2에는, 실라스타틴에는 몇개의 신독성을 갖는 약제에 대하여, 이들 약제의 독성을 감약시키는 작용이 있는 것이 보고되어 있다. 이 문헌에서는, 실제로, 래트에 항암제인 시스플라틴과 실라스타틴을 병용 투여한 바, 신독성이 개선된 것이 보고되어 있고, 실라스타틴은 콜레스테롤 래프트를 통한 세포내로의 수송 경로를 저해함으로써 신독성을 경감시키는 가능성이 게시되어 있다.
한편, 어느 종류의 항생물질(겐타마이신 등의 아미노글리코시드계 약제, 반코마이신 등의 글리코펩티드계 항균약제), 및 시스플라틴 등 항암제의 사용에 의해, 부작용으로서 내이장해(內耳障害)(귀 울림, 현기증, 난청)가 생기는 것이 널리 알려져 있다(비특허문헌 6).
또한, 내이장해를 일으키는 약제는 메갈린 리간드로서 기능하는 것이 많고, 내이 상피세포에 메갈린이 국재(局在)하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 7).
비특허문헌 1: Marzolo 등, Biological Research, 2011년, 제44권, 제89 내지 105페이지.
비특허문헌 2: Christensen 등, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2002년, 제3권, 제258 내지 268페이지.
비특허문헌 3: Schmitz 등, Journal of Biological Chemistry, 2002년, 제277권, 제618 내지 622페이지.
비특허문헌 4: Motoyoshi 등, Kidney International, 2008년, 제74권, 제10호, 제1262 내지 1269페이지.
비특허문헌 5: Orlando 등, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1992년, 제89권, 제15호, 제6698 내지 6702페이지.
비특허문헌 6: 후생노동성, "의료관계자의 여러분에게", [online], 2006년 후생노동성 홈페이지, 토픽, [평성 26년 12월 2일 검색], 인터넷<URL： http://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/dl/tp1122-1p03.pdf>
비특허문헌 7: 타카노 미키히사, "리셉터 분자를 표적으로 한 아미노글리코시드의 신독성 저감 제제의 개발", [online], 2005년 1월, 히로시마대학 대학원 의치약학총합연구과 광고위원회, HIROSHIMA BIMES NEWS 5호, 제6페이지, [평성 26년 12월 2일 검색], 인터넷<URL： http://www.hiroshima-u.ac.jp/bimes/BiMeSNews/Research/pdb6096.html>
세포내로의 흡수에 의해 세포장해를 일으킬 우려가 있는 메갈린 리간드에 대하여, 메갈린으로의 결합을 억제함으로써 세포내로의 흡수를 억제할 수 있고, 직접적으로 세포장해의 감약으로 이어지는 것을 기대할 수 있다.
본 발명은, 메갈린 리간드의 메갈린으로의 결합을 효과적으로 억제할 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 유효 성분으로서 포함하는 메갈린 길항제, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 메갈린 리간드에 의해 생기는 신독성 또는 내이장해의 억제제, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 의약 조성물, 및 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과 메갈린 리간드와의 병용 요법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의검토한 결과, 실라스타틴이 메갈린과 결합하고, 메갈린 리간드(본 명세서에서, 단지 「메갈린 리간드」라고 칭하는 경우, 특별히 기재하지 않는 한, 상기 「메갈린 리간드」는 실라스타틴을 제외한 메갈린 리간드를 의미한다)와 길항할 수 있는 것, 예를 들면, 콜리스틴(폴리믹신 E라고도 한다)이 메갈린 리간드로서 기능하고, 메갈린을 통하여 신장해(본 명세서에서, 신독성이라고 하는 경우도 있다)를 발생시킬 수 있는 것, 및 콜리스틴과 실라스타틴의 병용 투여에 의해, 콜리스틴에 의한 신장해가 개선되는 것을 찾아내어 본 발명을 완성시켰다.
또한, 실라스타틴이 메갈린 리간드와 길항할 수 있기 때문에, 실라스타틴이 메갈린 리간드에 의한 신장해뿐만 아니라, 내이장해의 억제에도 유효한 것을 찾아내어 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 이하의 [1] 내지 [9]의 메갈린 리간드 길항제 및 의약용 조성물을 제공한다.
[1] 실라스타틴 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는, 메갈린 리간드 길항제.
[2] 메갈린 리간드가 세포내로 과잉으로 흡수되는 것에 기인하는 세포장해를 억제하기 위해서 사용되는, 상기 [1]의 메갈린 리간드 길항제.
[3] 신장해의 예방 또는 치료를 위해서 사용되는, 상기 [2]의 메갈린 리간드 길항제.
[4] 동물에게 메갈린 리간드와 병용 투여되는, 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나의 메갈린 리간드 길항제.
[5] 상기 메갈린 리간드가 폴리믹신류, 아미노글리코시드계 항생물질, 글리코펩티드계 항생물질, 및 시스플라틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 이상인, 상기 [2] 내지 [4] 중 어느 하나의 메갈린 리간드 길항제.
[6] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나의 메갈린 리간드 길항제를 함유하는 의약용 조성물.
[7] 유효 성분으로서 메갈린 리간드를 추가로 함유하는, 상기 [6]의 의약용 조성물.
[8] 상기 메갈린 리간드가 세포내로 과잉으로 흡수됨으로써 세포장해를 일으키는 물질인, 상기 [7]의 의약용 조성물.
[9] 상기 메갈린 리간드가 폴리믹신류, 아미노글리코시드계 항생물질, 및 글리코펩티드계 항생물질로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 이상인, 상기 [7]의 의약용 조성물.
즉, 본 발명은 이하의 측면을 갖는다.
(1) 유효 성분으로서 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 폴리믹신류, 아미노글리코시드계 항생물질, 글리코펩티드계 항생물질, 시스플라틴, 타크롤리무스 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는, 신장해 또는 내이장해의 억제제;
(2) 내이장해의 억제제인, (1)에 기재된 억제제;
(3) 상기 메갈린 리간드가 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산, 겐타마이신, 반코마이신, 시스플라틴, 타크롤리무스 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드인, (1) 또는 (2)에 기재된 억제제;
(4) 상기 메갈린 리간드가 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드인, (1) 또는 (2)에 기재된 억제제;
(5) 폴리믹신류, 아미노글리코시드계 항생물질, 글리코펩티드계 항생물질, 시스플라틴, 타크롤리무스 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는, 신장해 또는 내이장해의 억제를 위해서 사용되는 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염;
(6) 내이장해의 억제를 위해서 사용되는, (5)에 기재된 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염;
(7) 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유효 성분과의 조합 제제로서, 상기 조합 제제는 동시에, 각각 또는 시간 간격을 두고 사용되기 위한 상기 조합 제제;
(8) 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유효 성분과, 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함하는 의약 조성물;
(9) 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유효 성분과, 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함하는 항균제;
(10) 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 1질량부에 대하여, 0.5질량부 이상 200질량부 이하의 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는, (9)에 기재된 항균제;
(11) 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 1질량부에 대하여, 1.5질량부 이상 3질량부 이하의 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는, (9)에 기재된 항균제;
(12) 폴리믹신류, 아미노글리코시드계 항생물질, 글리코펩티드계 항생물질, 시스플라틴, 타크롤리무스 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는, 신장해 또는 내이장해의 억제제를 제조하기 위한 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 사용;
(13) 내이장해의 억제제를 제조하기 위한, (12)에 기재된 사용;
(14) 상기 메갈린 리간드가 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산, 겐타마이신, 반코마이신, 시스플라틴, 타크롤리무스 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드인, (12) 또는 (13)에 기재된 사용;
(15) 상기 메갈린 리간드가 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드인, (12) 또는 (13)에 기재된 사용;
(16) 제1 구획에 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하고, 제2 구획에 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드를 포함하는 의약 키트;
(17) 유효 성분으로서 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는, 메갈린 길항제;
(18) 메갈린 리간드가 세포내로 과잉으로 흡수되는 것에 기인하는 세포장해를 억제하기 위해서 사용되는, (17)에 기재된 메갈린 길항제;
(19) 신장해 또는 내이장해를 억제하기 위해서 사용되는, (17)에 기재된 메갈린 길항제;
(20) 내이장해를 억제하기 위해서 사용되는, (17)에 기재된 메갈린 길항제; 또는
(21) 상기 메갈린 리간드가 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드인, (17)에 기재된 메갈린 길항제.
본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 유효 성분으로서 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 메갈린 길항제(이하, 「본 발명에 따른 길항제」라고 하는 경우도 있다), 유효 성분으로서 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 메갈린 리간드에 의해 생기는 신장해 또는 내이장해의 억제제(이하, 「본 발명에 따른 억제제」라고 하는 경우도 있다), 및 유효 성분으로서 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 의약 조성물(이하, 「본 발명에 따른 의약 조성물」이라고 하는 경우도 있다)은 비교적 안전하게 복용가능하며, 또한 중독의 세포장해의 원인이 되는 각종 메갈린 리간드의 메갈린을 통한 세포내 흡수를 저해할 수 있다. 이 때문에, 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 상기 메갈린 길항제, 상기 억제제, 및 상기 의약 조성물은 각종 메갈린 리간드의 주된 약효를 유지하면서, 상기 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는 세포장해나 그에 파생되는 질환, 예를 들면 신장해 또는 내이장해를 억제하기 위해서 이용할 수 있다(즉, 상기 질환의 예방약이나 치료약으로서 이용할 수 있다). 또한, 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과 메갈린 리간드와의 병용 요법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에서 「각종 메갈린 리간드에 의해 유발되는 세포장해나 그에 파생되는 질환을 억제한다」란, 메갈린 리간드가 세포내로 흡수됨으로써 생기는 세포장해 또는 그에 파생되는 질환의 증상, 예를 들면 신장해 또는 내이장해를 전혀 발현시키지 않는 것, 상기 메갈린 리간드만을 사용했을 때의 증상보다도 경감하는 것, 또는 이미 발현되어 있는 상기 증상을 경감하는 것을 의미하고, 상기 「경감」은 상기 증상의 정도를 저감시키는 것, 및 상기 증상을 완전하게 소실시키는 것을 포함한다. 본 명세서에서는 상기 질환의 증상을 전혀 발현시키지 않거나, 또는 상기 메갈린 리간드만을 사용했을 때의 증상보다도 경감하는 것을 「예방」이라고 칭하고, 이미 발현되어 있는 상기 증상을 경감하는 것을 「치료」라고 칭하고, 상기 「예방」또는 「치료」를 위해서 제공되는 의약을 각각 「예방약」또는 「치료약」이라고 칭하는 경우가 있다. 또한, 상기 「질환을 억제」하기 위한 의약을 「억제제」라고 칭하는 경우가 있다.
또한, 본 명세서에서는 상기 「메갈린 길항제」는 「메갈린 리간드 길항제」 또는 「메갈린 리간드 수용체 길항제」라고도 한다.
도 1a는 참고예 1에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 콜리스틴을 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 1b는 참고예 1에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 겐타마이신을 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 1c는 참고예 1에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 반코마이신을 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 1d는 참고예 1에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 시스플라틴을 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 1e는 참고예 1에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 테노포비르를 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 1f는 참고예 1에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 타크롤리무스를 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 2는 실시예 1에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 실라스타틴을 결합시킨 후, 콜리스틴을 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 3은 실시예 2에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 실라스타틴을 결합시킨 후, 겐타마이신을 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 4는 실시예 2에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 실라스타틴을 결합시킨 후, 반코마이신을 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 5는 실시예 2에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 실라스타틴을 결합시킨 후, 시스플라틴을 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 6은 실시예 2에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 실라스타틴을 결합시킨 후, 타크롤리무스를 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 7은 실시예 3에 있어서, 각 시험군에서의 투여 5일 후의 뇨중(尿中) NAG/CRE 값의 측정 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 참고예 2에 있어서, 신(腎) 특이적 모자이크형 메갈린 녹아웃 마우스에서의 메갈린이 발현되어 있는 근위뇨세관 세포의 면역조직화학 염색의 결과(왼쪽)와, 메갈린의 발현이 녹아웃되어 있는 근위뇨세관 세포의 면역조직화학 염색의 결과(오른쪽)를 나타낸 도면이다.
도 9는 참고예 3의 신특이적 모자이크형 메갈린 녹아웃 마우스에서의 근위뇨세관 세포에 있어서, 형광 2중 염색법에 의해, 근위뇨세관 세포 상해 마커인 KIM-1이 발현되어 있는 근위뇨세관 세포(오른쪽)와, 메갈린이 발현되어 있는 근위뇨세관 세포(왼쪽)를 나타낸 도면이다.
도 10은 실시예 4에 있어서, 콜리스틴 투여군의 신(腎) 조직의 면역조직화학 염색(PAS 염색)(왼쪽)과, 콜리스틴+실라스타틴 병용군의 신조직의 면역조직화학 염색(PAS 염색)(오른쪽)의 결과를 나타낸 도면이다.
도 11은 실시예 4에 있어서, 콜리스틴 투여군, 콜리스틴+실라스타틴 병용군, 및 생리식염수 투여군의 각 신조직에서의 KIM-1의 발현 결과를 웨스턴블롯에 의해 나타낸 도면이다.
도 12는 참고예 4에 있어서, 콜리스틴 및 실라스타틴의 항균 활성, 및 콜리스틴의 항균 활성에 미치는 실라스타틴 상호작용을 디스크법에 의해 평가한 결과, 콜리스틴만을 함유(a)하는 경우에는 발육 저지원(阻止円)이 형성되고(즉, 항균력 있음), 콜리스틴 및 실라스타틴을 함유(b)하는 경우에는 발육 저지원의 변화가 확인되지 않고, 실라스타틴만을 함유(c)하는 경우에는 항균 작용은 확인되지 않은 것을 나타낸 도면이다.
도 1b는 참고예 1에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 겐타마이신을 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 1c는 참고예 1에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 반코마이신을 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 1d는 참고예 1에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 시스플라틴을 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 1e는 참고예 1에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 테노포비르를 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 1f는 참고예 1에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 타크롤리무스를 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 2는 실시예 1에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 실라스타틴을 결합시킨 후, 콜리스틴을 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 3은 실시예 2에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 실라스타틴을 결합시킨 후, 겐타마이신을 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 4는 실시예 2에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 실라스타틴을 결합시킨 후, 반코마이신을 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 5는 실시예 2에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 실라스타틴을 결합시킨 후, 시스플라틴을 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 6은 실시예 2에 있어서, QCM법에 의해 메갈린을 고정화한 칩에 실라스타틴을 결합시킨 후, 타크롤리무스를 첨가한 경우의 주파수의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 7은 실시예 3에 있어서, 각 시험군에서의 투여 5일 후의 뇨중(尿中) NAG/CRE 값의 측정 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 참고예 2에 있어서, 신(腎) 특이적 모자이크형 메갈린 녹아웃 마우스에서의 메갈린이 발현되어 있는 근위뇨세관 세포의 면역조직화학 염색의 결과(왼쪽)와, 메갈린의 발현이 녹아웃되어 있는 근위뇨세관 세포의 면역조직화학 염색의 결과(오른쪽)를 나타낸 도면이다.
도 9는 참고예 3의 신특이적 모자이크형 메갈린 녹아웃 마우스에서의 근위뇨세관 세포에 있어서, 형광 2중 염색법에 의해, 근위뇨세관 세포 상해 마커인 KIM-1이 발현되어 있는 근위뇨세관 세포(오른쪽)와, 메갈린이 발현되어 있는 근위뇨세관 세포(왼쪽)를 나타낸 도면이다.
도 10은 실시예 4에 있어서, 콜리스틴 투여군의 신(腎) 조직의 면역조직화학 염색(PAS 염색)(왼쪽)과, 콜리스틴+실라스타틴 병용군의 신조직의 면역조직화학 염색(PAS 염색)(오른쪽)의 결과를 나타낸 도면이다.
도 11은 실시예 4에 있어서, 콜리스틴 투여군, 콜리스틴+실라스타틴 병용군, 및 생리식염수 투여군의 각 신조직에서의 KIM-1의 발현 결과를 웨스턴블롯에 의해 나타낸 도면이다.
도 12는 참고예 4에 있어서, 콜리스틴 및 실라스타틴의 항균 활성, 및 콜리스틴의 항균 활성에 미치는 실라스타틴 상호작용을 디스크법에 의해 평가한 결과, 콜리스틴만을 함유(a)하는 경우에는 발육 저지원(阻止円)이 형성되고(즉, 항균력 있음), 콜리스틴 및 실라스타틴을 함유(b)하는 경우에는 발육 저지원의 변화가 확인되지 않고, 실라스타틴만을 함유(c)하는 경우에는 항균 작용은 확인되지 않은 것을 나타낸 도면이다.
본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염(본 명세서에 있어서, 「약리학적으로 허용되는 염」이라고도 한다)에서, 상기 약학적으로 허용될 수 있는 염으로서는, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염; 알루미늄염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디사이클로헥실아민염, 디벤질아민염, 페네틸벤질아민염, 프로카인염, 모르폴린염, 피리딘염, 피페리딘염, N-에틸피페리딘염 등의 아민염; 암모늄염; 리신염, 아르기닌염 등의 염기성 아미노산염 등을 들 수 있다. 이 중에서도 실라스타틴나트륨이 특히 바람직하다.
실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염은, 예를 들면 시판품을 사용하거나, 그 자체 공지된 방법 또는 공지된 방법에 준하는 방법에 의해 제조·입수할 수 있다.
본 발명의 하나의 측면으로서는, 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염은 이미페넴과 조합하여 사용되지 않는다. 즉, 본 발명의 하나의 측면으로서는, 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제는 이미페넴을 포함하지 않고, 본 발명에 따른 치료 방법 또는 예방 방법에서는 이미페넴이 동시 또는 별도로 투여되지 않는다.
실라스타틴은 메갈린의 세포외 영역에 결합한다. 이 때문에, 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염은 메갈린 리간드와 경합한 결과, 메갈린 리간드의 메갈린으로의 결합을 억제하고, 상기 메갈린 리간드의 세포내로의 흡수를 억제할 수 있다. 이 때문에, 본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염은, 메갈린 리간드가 세포내로 과잉으로 흡수되는 것에 기인하는 세포장해를 억제하기 위해서 사용되는 것이 바람직하다. 즉, 본 발명의 하나의 측면은 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 유효 성분으로 하는 메갈린 길항제이다.
메갈린은 신장 근위뇨세관 상피세포(주로, 관강측막), 내이의 상피세포, 정소나 신경외배엽에서 발현되고 있기 때문에, 본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 및 본 발명에 따른 길항제는 각종 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는, 이들의 세포에 대한 세포장해나 그에 파생되는 질환을 억제하기 위해서(즉, 예방약이나 치료약으로서) 유용하다.
본 발명의 하나의 측면은 각종 메갈린 리간드의 주된 약효를 유지하면서, 본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제를 신장해의 억제(즉, 예방 또는 치료)를 위해서 사용하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 각종 메갈린 리간드의 주된 약효를 유지하면서, 본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제를 약제성 신장해나 당뇨병성 신증(腎症)의 억제(즉, 예방 또는 치료)를 위해서 사용하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 각종 메갈린 리간드의 주된 약효를 유지하면서, 본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제를 약제성 신장해를 제외한 질환 또는 증상의 억제(즉, 예방 또는 치료)를 위해서 사용하는 것이다.
본 발명의 또 다른의 측면은 각종 메갈린 리간드의 주된 약효를 유지하면서, 본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제를 내이장해, 예를 들면 귀 울림, 현기증 또는 난청의 억제(즉, 예방 또는 치료)를 위해서 사용하는 것이다.
본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제에 의해 메갈린으로의 결합이 저해되는 메갈린 리간드로서는, 메갈린 결합능을 갖고 있는 물질이면 좋고, 특별히 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제는, 비특허문헌 3에 기재되어 있는 것으로서 상기에서 예시된 각 물질의 메갈린 결합능에 대하여 길항 작용을 갖는 화합물, 억제제, 의약 조성물, 또는 길항제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제는, 메갈린을 통하여 세포장해의 유도인자가 될 수 있는 메갈린 리간드의 메갈린 결합능에 대하여 길항 작용을 갖는 화합물, 억제제, 의약 조성물, 또는 길항제로서 사용되는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물, 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제를 사용함으로써, 메갈린에 결합능을 갖는 세포장해 유도인자(즉, 메갈린을 통하여 세포장해의 유도인자가 될 수 있는 메갈린 리간드)의 영향을 감약시킬 수 있고, 세포 보호 효과를 얻을 수 있다. 메갈린을 통하여 세포장해 유도인자가 될 수 있는 메갈린 리간드로서는, 예를 들면, 항균제, 항바이러스제, 면역억제제, 항암제 등 중 메갈린 결합능을 갖는 물질이나, 알부민 등의 생체내 인자를 들 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제는 콜리스틴(폴리믹신 E라고도 한다), 콜리스틴메탄설폰산 등의 폴리믹신류; 겐타마이신 등의 아미노글리코시드계 항생물질; 반코마이신 등의 글리코펩티드계 항생물질; 시스플라틴; 및 타크롤리무스; 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드의 메갈린 결합능에 대한 길항 작용을 갖고, 상기 메갈린 리간드의 주된 약효를 유지하면서, 상기 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는 세포장해나 그에 파생되는 질환, 예를 들면 신장해 또는 내이장해를 억제하기 위해서 사용하는 것이 바람직하고, 이 중에서도 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산, 겐타마이신, 반코마이신, 시스플라틴, 및 타크롤리무스, 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드, 특히 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산, 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 메갈린 결합능에 대한 길항 작용을 갖고, 이들의 주된 약효를 유지하면서, 이들에 의해 메갈린을 통하여 유발되는 세포장해나 그에 파생되는 질환, 예를 들면 신장해 또는 내이장해를 억제하기 위해서 사용하는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 콜리스틴(Colistin)이란, 통상, 콜리스틴 A(N-[3-아미노-1[[1-[[3-아미노-1-[[6,9,18-트리스(2-아미노에틸)-3-(1-하이드록시에틸)-12,15-비스(2-메틸프로필)-2,5,8,11,14,17,20-헵타옥소-1,4,7,10,13,16,19-헵트아자사이클로트리코스-21-일]카바모일]프로필]카바모일]-2-하이드록시프로필]카바모일]프로필]-6-메틸-옥탄아미드), 및 콜리스틴 B(N-[3-아미노-1[[1-[[3-아미노-1-[[6,9,18-트리스(2-아미노에틸)-3-(1-하이드록시에틸)-12,15-비스(2-메틸프로필)-2,5,8,11,14,17,20-헵타옥소-1,4,7,10,13,16,19-헵트아자사이클로트리코스-21-일]카바모일]프로필]카바모일]-2-하이드록시프로필]카바모일]프로필]-5-메틸-헵탄아미드)의 혼합물을 의미하지만, 콜리스틴 A 또는 콜리스틴 B 중 어느 하나만을 포함하고 있어도 좋다.
또한, 본 명세서에서 콜리스틴메탄설폰산이란, 상기 콜리스틴 1분자 내에 5개의 아미노기(-NH2)의 일부 또는 전부, 보다 바람직하게는 전부가 설포메틸화된 화합물을 의미한다.
상기 메갈린 리간드의 「약학적으로 허용될 수 있는 염」이란, 의약 분야에서 사용되는 관용적인 염을 의미하고, 예를 들면 카복실기를 갖는 경우의 당해 카복실기에서의 염기부가염, 또는 아미노기, 이미노기 또는 염기성의 복소환기를 갖는 경우의 당해 아미노기, 이미노기 또는 염기성 복소환기에서의 산 부가염의 염류를 들 수 있다.
상기 염기 부가염으로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 예를 들면 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염; 예를 들면 암모늄염; 예를 들면 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디사이클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.
상기 산 부가염으로서는, 예를 들면 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등의 무기산염; 예를 들면 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염; 예를 들면 메탄설폰산염, 이세티온산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등의 설폰산염 등을 들 수 있다.
콜리스틴의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로서는 황산염이 바람직하고, 콜리스틴메탄설폰산의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로서는 나트륨염이 바람직하다.
콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 주된 약효로서는, 그 자체로 공지된 항균 작용을 들 수 있고, 이들은 녹농균, 아시네토박터속균, 대장균, 시트로박터속균, 엔테로박터속균, 클레브시엘라속균 등에 의한 각종 감염증의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 특히 다제내성 녹농균, 다제내성 아시네토박터속균, 다제내성 클레브시엘라속균 등의 다제내성 그램음성균 감염증에 대하여는 유효하다고 생각된다.
상기 메갈린 리간드 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염은, 예를 들면 시판품을 사용하거나, 그 자체로 공지된 방법 또는 공지된 방법에 준하는 방법에 의해 제조·입수할 수 있다.
본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염은 통상의 방법에 의해, 산제, 과립제, 캡슐제, 정제, 츄어블제 등의 고형제, 용액제, 시럽제 등의 액제, 주사제, 또는 스프레이제 등으로 제제화할 수 있고, 본 발명에 따른 길항제, 본 발명에 따른 억제제, 또는 본 발명에 따른 의약 조성물로 할 수 있다. 본 발명에 따른 길항제, 본 발명에 따른 억제제, 또는 본 발명에 따른 의약 조성물로서는 주사제인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 길항제, 본 발명에 따른 억제제, 또는 본 발명에 따른 의약 조성물은, 유효 성분인 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염(이하, 실라스타틴 등이라고 칭하는 경우가 있다)에, 제제상의 필요에 따라, 적당한 약학적으로 허용될 수 있는 담체, 예를 들면, 부형제, 결합제, 활택제, 용제, 붕괴제, 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 등장화제, 안정화제, 무통화제(無痛化劑), 방부제, 항산화제, 교미교취제, 착색제 등을 배합하여 제제화된다.
부형제로서는 유당, 포도당, D-만니톨 등의 당류; 전분류; 결정 셀룰로스 등 셀룰로스류 등의 유기계 부형제; 인산이칼슘, 탄산칼슘, 카올린 등의 무기계 부형제 등을 들 수 있다. 결합제로서는 α화 전분, 젤라틴, 아라비아고무, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 결정 셀룰로스, D-만니톨, 트레할로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등을 들 수 있다. 활택제로서는 스테아르산, 스테아르산염 등의 지방산염, 활석, 규산염류 등을 들 수 있다. 용제로서는 정제수, 생리적 식염수 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스, 화학 수식된 셀룰로스나 전분류, 알긴산 등을 들 수 있다. 용해 보조제로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트레할로스, 벤조산벤질, 에탄올, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 살리실산나트륨, 아세트산나트륨 등을 들 수 있다. 현탁화제 또는 유화제로서는 라우릴황산나트륨, 아라비아고무, 젤라틴, 레시틴, 모노스테아르산글리세린, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로스나트륨 등의 셀룰로스류; 폴리소르베이트류; 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다. 등장화제로서는 염화나트륨, 염화칼륨, 당류, 글리세린, 요소 등을 들 수 있다. 안정화제로서는 폴리에틸렌글리콜, 덱스트란황산나트륨, 그 외의 아미노산류 등을 들 수 있다. 무통화제로서는 포도당, 글루콘산칼슘, 염산프로카인 등을 들 수 있다. 방부제로서는 파라옥시벤조산에스테르류, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 데하이드로아세트산, 소르빈산 등을 들 수 있다. 항산화제로서는 아황산염, 아스코르브산 등을 들 수 있다. 교미교취제로서는 의약 및 식품 분야에서 통상 사용되는 감미료, 향료 등을 들 수 있다. 착색제로서는 의약 및 식품 분야에서 통상 사용될 수 있는 착색료를 들 수 있다.
본 발명에 따른 의약용 조성물은 또한 그 외의 유효 성분을 함유하고 있어도 좋다. 상기 그 외의 유효 성분으로서는, 본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염에 의해 메갈린 개재성 세포내 흡수가 저해되는 메갈린 리간드가 바람직하고; 더 구체적으로는, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 등의 폴리믹신류; 겐타마이신 등의 아미노글리코시드계 항생물질; 반코마이신 등의 글리코펩티드계 항생물질; 시스플라틴; 및 타크롤리무스; 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드가 바람직하고; 그 중에서도, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산, 겐타마이신, 반코마이신, 시스플라틴 및 타크롤리무스, 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드가 보다 바람직하고, 특히, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산, 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염이 바람직하다.
본 발명의 하나의 측면은 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과, 폴리믹신류, 아미노글리코시드계 항생물질, 글리코펩티드계 항생물질, 시스플라틴, 타크롤리무스 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드와, 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함하는 의약 조성물이고, 상기 의약 조성물은 이미페넴을 포함하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 측면은 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산, 겐타마이신, 반코마이신, 시스플라틴, 타크롤리무스 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유효 성분과, 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함하는 의약 조성물이고, 상기 의약 조성물은 이미페넴을 포함하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면은 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유효 성분과, 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함하는 의약 조성물이고, 상기 의약 조성물은 이미페넴을 포함하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른의 측면은 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유효 성분과, 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함하는 항균제(항균성 조성물이라고도 한다)이고, 상기 항균제는 이미페넴을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 상기 항균제는 녹농균, 아시네토박터속균, 대장균, 시트로박터속균, 엔테로박터속균, 클레브시엘라속균 등에 대한 항균 활성을 갖는 항균제인 것이 바람직하고, 다제내성 녹농균, 다제내성 아시네토박터속균, 다제내성 클레브시엘라속균 등 다제내성 그램음성간균에 대하여 항균 활성을 갖는 항균제인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 의약용 조성물에 있어서, 상기 의약용 조성물이 상기 메갈린 리간드를 포함하는 경우, 상기 메갈린 리간드의 배합량은 상기 메갈린 리간드의 투여가 필요한 대상에 대하여, 주된 약효에 있어서 치료적으로 유효한 양이면 좋다.
본 발명에 따른 의약용 조성물에 있어서, 상기 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과, 상기 메갈린 리간드의 배합량은, (상기 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 질량):(상기 메갈린 리간드의 질량)으로 표시되는 질량비로 0.5:1 내지 200:1인 것이 바람직하고, 0.5:1 내지 100:1인 것이 보다 바람직하고, 0.5:1 내지 40:1인 것이 더욱 바람직하다.
실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염은 항균 활성을 갖지 않고, 또한, 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 병용하여도, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 항균 활성에 영향을 주지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 의약용 조성물에 있어서, 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로서는, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염에 의한, 예를 들면 신장해 또는 내이장해를 억제하는데 유효한 양을 배합할 수 있다. 더 구체적으로는, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 1질량부에 대하여, 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염은 0.5질량부 이상 200질량부 이하가 바람직하고, 0.5질량부 이상 100질량부 이하가 보다 바람직하고, 0.5질량부 이상 40질량부 이하가 보다 바람직하고, 1.5질량부 이상 10질량부 이하가 보다 바람직하고, 1.5질량부 이상 7질량부 이하가 보다 바람직하고, 1.5질량부 이상, 4질량부 이하가 더욱 바람직하고, 1.5질량부 이상 3질량부 이하 또는 3질량부 이상, 4질량부 이하가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 억제제, 길항제, 의약 조성물이 주사제인 경우, 상기 주사제의 형태는 유효 성분인 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과, 적당한 약학적으로 허용되는 담체와, 의약 조성물의 경우에는 소망에 의해 상기 그 외의 성분이 미리 용해된 형태라도 좋고, 상기 성분이 분말인채로 또는 적당한 담체(첨가물)를 가한 것으로, 사용시 용해되는 형태라도 좋다. 이들 주사액은 제제 전체의 질량을 기준으로서, 예를 들면, 0.1 내지 1질량%의 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 유효 성분으로서 포함하는 것이 바람직하다. 주사제로 할 경우의 적당한 용제 또는 희석제로서는, 예를 들면 주사용 증류수, 염산리도카인 수용액(근육내 주사용), 생리식염수, 포도당 수용액, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 정맥내 주사용 액체(예를 들면 시트르산 및 시트르산나트륨 등의 수용액) 또는 전해질 용액(점적 정맥주사 및 정맥내 주사용) 등, 또는 이들의 혼합 용액을 들 수 있다.
본 발명의 하나의 측면은 치료적으로 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염; 또는 치료적으로 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제를, 투여가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 각종 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는 약제성 신장해, 당뇨병성 신증, 또는 내이장해(귀 울림, 현기증 또는 난청 등)의 억제 방법(즉, 치료 방법 또는 예방 방법)이다.
본 발명의 다른 측면은 치료적으로 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염; 또는 치료적으로 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제와, 치료적으로 유효량의 폴리믹신류, 아미노글리코시드계 항생물질, 글리코펩티드계 항생물질, 시스플라틴, 타크롤리무스 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드를 조합하여, 투여가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 상기 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는 약제성 신장해 또는 내이장해(귀 울림, 현기증 또는 난청 등)의 억제 방법(즉, 치료 방법 또는 예방 방법)이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료적으로 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염; 또는 치료적으로 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제와, 치료적으로 유효량의 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산, 겐타마이신, 반코마이신, 시스플라틴, 타크롤리무스 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드를 조합하여, 투여가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 상기 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는 약제성 신장해 또는 내이장해(귀 울림, 현기증 또는 난청 등)의 억제 방법(즉, 치료 방법 또는 예방 방법)이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료적으로 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염; 또는 치료적으로 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제와, 치료적으로 유효량의 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 조합하여, 투여가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 상기 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염에 의해 메갈린을 통하여 유발되는 약제성 신장해 또는 내이장해(귀 울림, 현기증 또는 난청 등)의 억제 방법(즉, 치료 방법 또는 예방 방법)이다.
본 발명의 또 다른의 측면은 치료적으로 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염; 또는 치료적으로 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제와, 치료적으로 유효량의 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 조합하여, 투여가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 감염증의 치료 방법 또는 예방 방법이다.
본 명세서에서 「투여가 필요한 대상」이란, 각종 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는 약제성 신장해, 당뇨병성 신증, 또는 내이장해의 증상을 갖거나, 가질 리스크가 있는 대상을 의미한다.
본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제로서는, 투여가 필요한 동물에게 투여되는 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 억제제, 의약 조성물, 또는 길항제인 것이 바람직하고; 투여가 필요한 포유 동물에게 투여되는 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 억제제, 의약 조성물, 또는 길항제인 것이 보다 바람직하고; 투여가 필요한 사람; 투여가 필요한 마우스, 래트, 토끼, 모르모트, 햄스터, 원숭이, 양, 말, 소, 돼지, 당나귀, 개, 고양이 등의 가축; 또는 투여가 필요한 실험 동물에게 투여되는 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 억제제, 의약 조성물, 또는 길항제인 것이 더욱 바람직하고; 상기 사람에게 투여되는 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 억제제, 의약 조성물, 또는 길항제인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제는 단독으로 동물에게 투여해도 좋고, 메갈린 리간드와 조합하여 투여(본 명세서에서는, 「병용 투여」라고도 한다)해도 좋다. 예를 들면, 세포장해 유도인자가 될 수 있는 메갈린 리간드와 본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제를 동물에게 병용 투여함으로써, 상기 메갈린 리간드에 의한 세포장해를 효과적으로 억제하고, 예를 들면 신장해 또는 내이장해를 억제할 수 있다.
본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 본 발명에 따른 억제제, 본 발명에 따른 의약 조성물, 또는 본 발명에 따른 길항제의 투여량은, 메갈린 리간드의 메갈린으로의 결합 및 계속되는 세포내로의 흡수를 저해하기 위해서 충분한 양이면 좋고, 투여 대상의 생물종, 성별, 연령, 체중, 식이, 투여의 형태, 메갈린 리간드의 종류 및 이의 투여량 또는 배합량 및 메갈린 리간드에 의해 야기되는 세포장해의 증상, 세포장해가 유발되는 리스크의 정도 등에 따라 다르다. 예를 들면, 성인(체중 60kg으로 하여)에 대한 유효 성분의 1일당 투여량은 실라스타틴으로서 0.5 내지 2.0g이 바람직하고, 0.5 내지 1.5g이 보다 바람직하고, 0.5 내지 1.0g이 더욱 바람직하고, 0.5 내지 0.8g이 특히 바람직하다. 이러한 투여량을 1회 또는 수차례, 보다 바람직하게는 2회 또는 4회로 나누어 투여할 수 있다. 또한, 격일 투여, 3일당 1회 투여 등 간헐 투여 등의 투여 방법으로도 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 본 발명에 따른 억제제, 또는 본 발명에 따른 길항제는 각종 메갈린 리간드와 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 본 발명에 따른 억제제, 또는 본 발명에 따른 길항제와, 각종 메갈린 리간드와 조합하여 사용할 경우(병용 투여할 경우), 상기 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 상기 억제제, 상기 의약 조성물, 또는 상기 길항제의 투여는 메갈린 리간드의 투여와 동시, 메갈린 리간드의 투여 전, 투여 후, 또는 메갈린 리간드의 투여 전후 중 어느 하나이라도 좋다.
상기 병용 투여에 있어서, 개개의 성분 또는 약제는 분할된 또는 단일의 제제로 투여할 수 있다.
상기 병용 투여에 있어서, 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과, 메갈린 리간드의 투여량의 질량비는, 본 발명에 따른 의약용 조성물이 상기 메갈린 리간드를 포함하는 경우의 상기 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과, 상기 메갈린 리간드의 배합량의 질량비와 같아도 좋다.
본 발명의 하나의 측면은 본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 본 발명에 따른 억제제, 또는 본 발명에 따른 길항제와, 폴리믹신류, 아미노글리코시드계 항생물질, 글리코펩티드계 항생물질, 시스플라틴, 타크롤리무스 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드와의 조합 제제로서, 상기 조합 제제는 동시에, 각각 또는 시간 간격을 두고 사용되기 위한 제제이고, 상기 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는 세포장해나 그에 파생되는 질환, 예를 들면 신장해 또는 내이장해를 억제하기 위해서 사용되는 제제이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 본 발명에 따른 억제제, 또는 본 발명에 따른 길항제와, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산, 겐타마이신, 반코마이신, 시스플라틴, 타크롤리무스 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드와의 조합 제제로서, 상기 조합 제제는 동시에, 각각 또는 시간 간격을 두고 사용되기 위한 제제이고, 상기 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는 세포장해나 그에 파생되는 질환, 예를 들면 신장해 또는 내이장해를 억제하기 위해서 사용되는 제제이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 본 발명에 따른 억제제, 또는 본 발명에 따른 길항제와, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유효 성분과의 조합 제제로서, 상기 조합 제제는 동시에, 각각 또는 시간 간격을 두고 사용되기 위한 제제이고, 상기 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염에 의해 메갈린을 통하여 유발되는 세포장해나 그에 파생되는 질환, 예를 들면 신장해 또는 내이장해를 억제하기 위해서 사용되는 제제이다.
본 발명의 또 다른의 측면은 본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 본 발명에 따른 억제제, 또는 본 발명에 따른 길항제와, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유효 성분과의 조합 제제로서, 상기 조합 제제는 동시에, 각각 또는 시간 간격을 두고 사용되기 위한 제제이고, 항균제로서, 바람직하게는 녹농균, 아시네토박터속균, 대장균, 시트로박터속균, 엔테로박터속균, 클레브시엘라속균 등에 대한 항균 활성을 갖는 항균제로서, 보다 바람직하게는 다제내성 녹농균, 다제내성 아시네토박터속균, 다제내성 클레브시엘라속균 등 다제내성 그램음성간균에 대하여 항균 활성을 갖는 항균제로서, 즉, 감염증의 치료 또는 예방을 위해서 사용되는 제제이다.
실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과 병용되는 메갈린 리간드의 치료 단위는 특별히 한정되지 않지만, 공지된 문헌 등에 의해 당업자가 필요에 따라 결정할 수 있다. 예를 들면, 이하에 나타내는 바와 같다.
메갈린 리간드가 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염인 경우, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 치료 단위는 성인(체중 60kg으로 하여)에 대한 유효 성분의 1일당 투여량으로서, 콜리스틴으로서 0.05g 내지 1.5g이 바람직하고, 0.1g 내지 1.0g이 보다 바람직하고, 0.15g 내지 0.3g이 더욱 바람직하다. 이러한 투여량을 1회 또는 수차례, 보다 바람직하게는 2회 또는 4회로 나누어 투여할 수 있다. 또한, 격일 투여, 3일당 1회 투여 등 간헐 투여 등의 투여 방법으로도 사용할 수 있다.
본 발명의 하나의 측면은 제1 구획에 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하고, 제2 구획에 폴리믹신류, 아미노글리코시드계 항생물질, 글리코펩티드계 항생물질, 시스플라틴, 타크롤리무스 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드를 포함하는 의약 키트이다.
본 발명의 다른 측면은 제1 구획에 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하고, 제2 구획에 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산, 겐타마이신, 반코마이신, 시스플라틴, 타크롤리무스 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드를 포함하는 의약 키트이다.
본 발명의 또 다른 측면은 제1 구획에 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하고, 제2 구획에 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드를 포함하는 의약 키트이다.
상기 의약 키트에 있어서, 제1 구획의 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과, 제2 구획의 메갈린 리간드의 함유량의 질량비는, 본 발명에 따른 의약용 조성물이 상기 메갈린 리간드를 포함하는 경우의 상기 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과, 상기 메갈린 리간드의 배합량의 질량비와 같아도 좋다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 메갈린 리간드 길항제의 제조를 위한, 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 사용이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는 세포장해나 그에 파생되는 질환의 억제제의 제조를 위한, 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 사용이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는 약제성 신장해나 당뇨병성 신증의 억제제의 제조를 위한, 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 사용이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는 약제성 신장해를 제외한 질환 또는 증상의 억제제의 제조를 위한, 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 사용이다.
본 발명의 또 다른의 측면은 상기 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는 내이장해(예를 들면 귀 울림, 현기증 또는 난청)의 억제제의 제조를 위한, 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 사용이다.
실시예
다음에 실시예 등을 게시하여 본 발명을 더 상세하게 설명하지만 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 실시예 등에서는, 메갈린은 비특허문헌 5에 기재된 방법에 준하여 래트 신장으로부터 정제된 메갈린을, 실라스타틴은 실라스타틴나트륨(시그마알드리치(SIGMA-ALDRICH) 저팬 가부시키가이샤 제조)을, 콜리스틴은 콜리스틴황산염(시그마알드리치(SIGMA-ALDRICH) 저팬 가부시키가이샤 제조)을, 겐타마이신은 시그마알드리치(SIGMA-ALDRICH) 저팬 가부시키가이샤 제조인 것을, 반코마이신은 시그마알드리치(SIGMA-ALDRICH) 저팬 가부시키가이샤 제조인 것을, 테노포비르는 시그마알드리치(SIGMA-ALDRICH) 저팬 가부시키가이샤 제조인 것을, 시스플라틴은 브리스톨 마이어즈 가부시키가이샤 제조인 것을 각각 사용하였다.
[참고예 1]
콜리스틴, 겐타마이신, 반코마이신, 시스플라틴, 및 테노포비르의 메갈린에 대한 결합능을 수정 진동 마이크로 밸런스법(QCM법)을 사용하여 해석하였다.
메갈린단백의 고정화는 AFFINIX(등록상표)(가부시키가이샤 이니시암 제조)를 위한 고정화 키트를 사용하여, 상기 키트에 있어서 권장되고 있는 프로토콜에 따라, 상기 키트 부속의 버퍼 A에 의해 12 내지 14μg/mL이 되도록 조제한 메갈린단백 용액을, 홀더에 설치한 수정에 올려 고정화하였다.
메갈린단백을 고정화한 수정을, 측정 기기 AFFINIX(등록상표)(가부시키가이샤 이니시암 제조)에 설치하고, 주파수가 안정된 것을 확인한 후, 콜리스틴(240μg), 겐타마이신(4000μg), 반코마이신(1600μg), 시스플라틴(400μg), 또는 테노포비르(1200μg)를 주입(모든 총주입량)하고, 주파수를 경시적으로 측정하였다. 더 상세하게는, 8mL의 버퍼가 들어간 수면에 넣은 메갈린단백 고정화 수정에, 각 약제 8μL을 주입하고, 주파수를 측정하였다. 대조로서, 메갈린단백을 고정화되어 있지 않은 수정에 대하여도 마찬가지로 측정을 실시하였다. 측정 데이터는 전용 해석 소프트웨어 AQUA(가부시키가이샤 이니시암 제조)를 사용하여 해석하였다.
측정 결과를 도 1a 내지 도 1f에 나타내었다. 그 결과, 겐타마이신, 콜리스틴, 반코마이신, 시스플라틴, 및 타크롤리무스에서는 이들 화합물을 주입 후에 주파수가 확실하게 저하되고, 메갈린으로의 결합이 확인되었지만, 테노포비르에서는 메갈린으로의 결합은 확인할 수 없었다.
또한, 환상 펩티드계 항생물질인 콜리스틴은 현재 시점에서 다제내성균에 대한 유일한 특효약이고, 최근의 다제내성균에 의한 감염증의 출현에 의해, 사용 니즈가 높아지고 있다. 그러나, 콜리스틴에는 높은 신독성이 있고, 또한 그 발증 기서가 불분명했기 때문에, 한정적인 사용밖에 할 수 없고, 다제내성균에 대한 충분한 대처가 취해지고 있지 않은 상황이 있었다. 본 참고예의 결과로, 콜리스틴이 메갈린 리간드인 것이 명확해지고, 메갈린 리간드 길항제에 의해 콜리스틴에 의한 신장해를 억제할 수 있는 가능성이 시사되었다.
[실시예 1]
실라스타틴에 의한 콜리스틴의 메갈린 결합에 대한 길항 작용을 QCM법에 의해 조사하였다.
우선, 참고예 1과 같게 하여, 메갈린단백을 고정화시킨 수정을 측정 기기에 설치하고, 주파수가 안정된 것을 확인한 후, 800μg, 5000μg 또는 10000μg의 실라스타틴을 주입하였다. 계속해서, 주파수가 안정된 것을 확인한 후에, 240μg의 콜리스틴을 주입하여, 주파수를 경시적으로 측정하고, 측정 데이터를 참고예 1과 같게 하여 해석하였다. 대조로서, 실라스타틴을 주입하지 않은 것(실라스타틴 주입량: 0μg) 이외에는 같게 하여 측정 및 해석을 실시하였다.
측정 결과를 도 2에 나타내었다. 그 결과, 실라스타틴 주입량이 많을수록 콜리스틴 주입에 의한 주파수 변화가 작고, 실라스타틴의 농도 의존적으로 콜리스틴의 메갈린단백으로의 결합이 저해되고 있는 것을 알았다.
[실시예 2]
실라스타틴에 의한 겐타마이신, 반코마이신, 시스플라틴 및 타크롤리무스의 메갈린 결합에 대한 길항 작용을 QCM법에 의해 조사하였다.
구체적으로는, 실라스타틴의 주입량을 4000μg으로 하고, 240μg의 콜리스틴 대신에 4000μg의 겐타마이신으로 한 것 이외에는 실시예 1과 같게 하여, 주파수의 측정 및 해석을 실시하였다.
또한, 실라스타틴의 주입량을 5000μg으로 하고, 240μg의 콜리스틴 대신에 1000μg의 반코마이신으로 한 것 이외에는 실시예 1과 같게 하여, 주파수의 측정 및 해석을 실시하였다.
또한, 실라스타틴의 주입량을 10000μg으로 하고, 240μg의 콜리스틴 대신에 800μg의 시스플라틴으로 한 것 이외에는 실시예 1과 같게 하여, 주파수의 측정 및 해석을 실시하였다.
또한, 실라스타틴의 주입량을 2000μg으로 하고, 240μg의 콜리스틴 대신에 160μg의 타크롤리무스로 한 것 이외에는 실시예 1과 같게 하여, 주파수의 측정 및 해석을 실시하였다.
겐타마이신을 주입한 경우의 측정 결과를 도 3에, 반코마이신을 주입한 경우의 측정 결과를 도 4에, 시스플라틴을 주입한 경우의 측정 결과를 도 5에, 타크롤리무스를 주입한 경우의 측정 결과를 도 6에 각각 나타내었다. 그 결과, 미리 실라스타틴을 결합시켜 둔 칩에서는, 겐타마이신 주입 후와 반코마이신 주입 후와 시스플라틴 주입 후 중 어느 것에서도 주파수는 거의 저하되지 않고, 실라스타틴에 의해 겐타마이신, 반코마이신, 시스플라틴 및 타크롤리무스의 메갈린단백으로의 결합이 저해되고 있는 것을 알았다.
[실시예 3]
래트에 실라스타틴과 콜리스틴을 병용 투여하고, 실라스타틴의 메갈린 리간드 길항 작용에 의해 콜리스틴에 의한 신증이 경감되는지 여부를 조사하였다.
실라스타틴에 의한 콜리스틴 신증 경감 작용을 평가함에 있어서, 콜리스틴 용액과 실라스타틴 용액을 이하와 같게 하여 조제하였다.
콜리스틴 용액의 조제에는 우선 360mg의 콜리스틴황산염을 30mL의 생리식염액에 용해시켜서 콜리스틴 스톡 용액(콜리스틴 농도: 10mg/mL)을 조제하였다. 상기 콜리스틴 스톡 용액은 22mm의 PVDF막으로 여과 멸균하고 나서, 4℃로 보관해 두고, 콜리스틴 투여 전에, 상기 용액을 생리식염액으로 희석하여 콜리스틴 투여액을 조제하였다.
실라스타틴 용액의 조제에는 우선, 5g의 실라스타틴나트륨을 50mL의 생리식염액에 용해시켜서 실라스타틴나트륨 용액(실라스타틴나트륨 농도: 100mg/mL)을 조제하였다. 상기 실라스타틴나트륨 용액은 22mm의 PVDF막으로 여과 멸균하고 나서, 투여시까지 4℃로 보관해 두었다.
각 약제 용액의 투여 및 채뇨는 이하와 같이 실시하였다. 우선, Jcl:SD 래트(14주령, 수컷, 체중: 450 내지 530g, 니혼클레어 가부시키가이샤 제조)에 대하여, 콜리스틴을 투여하기 3일 전에 경정맥내에 카테터를 유치하였다. 이어서, 상기에서 조제한 콜리스틴 투여액을 1일 2회, 약 8시간 간격으로, 5일간에 걸쳐 경정맥내에 1회 투여하고, 신장해를 유발하였다. 콜리스틴 투여량은 1일째(1회째: 0.5mg/kg, 2회째: 1.0mg/kg), 2일째(1회째: 1.25mg/kg, 2회째: 1.25mg/kg), 3일째(1회째: 1.75mg/kg, 2회째: 2.75mg/kg), 4일째(1회째: 4mg/kg, 2회째: 4mg/kg), 5일째(4mg/kg)로 수시 증가하고, 5일간 합계 20.5mg/kg 투여하였다. 실라스타틴은 상기에서 조제한 실라스타틴나트륨 용액을, 콜리스틴 투여 전에 매회 100mg/kg을 경정맥내에 1회 투여하였다. 각 투여액의 투여 용량은 1mL/kg으로 하였다. 투여 5일째는 오전 중에 최종 투여를 실시한 후, 채취한 뇨를 회수하였다. 상기한 바와 같이 실라스타틴나트륨 용액과 콜리스틴 투여액의 양쪽을 투여한 시험군(실라스타틴/콜리스틴 투여군(Cilastatin/Colstin), N=3) 외에, 대조로서, 실라스타틴나트륨 용액과 콜리스틴 투여액의 양쪽을 생리식염수로 바꾼 시험군(생리식염수/생리식염수 투여군(Saline/Saline), N=4)과, 실라스타틴나트륨 용액만을 생리식염수로 바꾼 시험군(생리식염수/콜리스틴 투여군(Saline/Colstin), N=6)에 대하여도 같게 하여 투여 및 채뇨를 실시하였다.
회수한 뇨는 디스크리트 방식 임상화학 자동분석장치(제품명:COBAS INTEGRA 400 plus, 로슈·다이어그노스틱스 가부시키가이샤 제조)를 사용하여, 뇨중 β-D-N 아세틸글루코사미니다아제(NAG) 및 크레아티닌(CRE) 농도를 각각 측정 키트(제품명: CREP 2, 및 BUNK, 모두 로슈·다이어그노스틱스 가부시키가이샤 제조)에 의해 측정하고, 각 시험군의 뇨중 NAG/CRE 값을 산출하였다.
산출 결과를 도 7에 나타내었다. 콜리스틴 투여 후 5일째의 뇨중 NAG/CRE 값은 생리식염액만을 투여한 비신장해군(생리식염수/생리식염수군)에 비해, 생리식염액과 콜리스틴을 투여한 군(생리식염수/콜리스틴 투여군)에서는 4배 이상 증가하였다. 실라스타틴과 콜리스틴을 병용 투여한 투여군(실라스타틴/콜리스틴 투여군)은 생리식염수/콜리스틴 투여군보다도 낮은 값을 나타내는 경향을 보이고, 실라스타틴 병용 투여에 의해 콜리스틴 유발성 신장해가 경감되어 있었다.
[참고예 2]
메갈린 모자이크형 녹아웃 마우스에 콜리스틴을 투여했을 때에 생기는 뇨세관 세포장해를 해석하였다.
우선, 12주된 신특이적 모자이크형 메갈린 녹아웃 마우스(apoE cre/megalin IoxP)를 실험에 사용하였다(이 마우스는 약 60%의 근위뇨세관 세포에서 메갈린을 발현하는 유전자가 녹아웃되어 있다). 이 마우스에 대하여, 콜리스틴의 피하 투여를 4일간 실시하고(30mg/kg/일), 그 후에 근위뇨세관 세포를 추출하여 면역조직화학 염색을 실시하였다. 그 결과를 도 8에 나타내었다.
메갈린을 발현하는 근위뇨세관 세포(메갈린의 면역조직화학 염색 양성)(도 8 오른쪽)에서는, 메갈린의 발현이 녹아웃되어 있는 근위뇨세관 세포(메갈린의 면역조직화학 염색 음성)(도 8 왼쪽)에 비해, 세포질내에 다수의 공포(空胞)(화살표)가 확인되었다.
[참고예 3]
참고예 2와 같은 방법으로, 신특이적 모자이크형 메갈린 녹아웃 마우스에 콜리스틴을 투여하고, 그 후에 근위뇨세관 세포를 추출하여, 근위뇨세관 세포 상해 마커인 KIM-1(신장 상해 분자 1)의 발현과 메갈린의 발현에 대하여, 형광 2중 염색법을 사용하여 확인하였다. 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9에서 알 수 있는 바와 같이, 녹아웃되지 않고 잔존하고 있는 메갈린이 발현되어 있는 근위뇨세관 세포에서는 KIM-1도 발현되어 있는 것이 판명되었다.
대조로서 생리식염수를 같은 방법에 의해 투여한 메갈린 녹아웃 마우스에 서는, 메갈린을 발현하는 근위뇨세관 세포에서 KIM-1은 발현되지 않는 것을 확인하였다.
즉, 콜리스틴에 의한 근위뇨세관 세포 장해는 메갈린의 발현에 크게 의존하고 있고, 콜리스틴이 메갈린에 결합하는 것을 방지하는 것이 가능한 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 상기 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 억제제, 의약 조성물, 및 길항제는 콜리스틴에 의해 야기되는 세포장해성을 억제(예방 또는 치료)하는 매우 효과적인 수단인 것을 나타내었다.
[실시예 4]
실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염에 의한 콜리스틴에 의해 야기되는 신독성의 억제 효과에 대하여 조사하였다.
12주령 수컷 C57BL/6 마우스를, 30mg/kg/일의 콜리스틴을 4일간 피하 투여하는 군(콜리스틴 투여군: Colstin)과, 30mg/kg/일의 콜리스틴을 4일간 피하 투여와 병용하여 100mg/kg/일의 실라스타틴을 4일간 피하 투여하는 군(콜리스틴+실라스타틴 병용군:Colstin+Cilastatin), 및, 대조로서 콜리스틴 대신에 생리적 식염수를 4일간 피하 투여하는 군(생리식염수군: Saline)으로 나누고, 상기 참고예 2의 프로토콜과 같이 투여하고, 그 후에 신조직을 추출하여, 면역조직화학 염색(PAS 염색)을 실시하였다.
그 결과를 도 10에 나타내었다. 콜리스틴 투여군에서는 뇨세관의 확장이나 원주 형성이 확인되었지만(도 10 왼쪽), 콜리스틴+실라스타틴 병용군에서는 뇨세관의 확장이나 원주 형성은 경감하고 있었다(도 10 오른쪽).
또한, 상기 추출한 신조직을 사용하여, 뇨세관 세포장해 마커인 KIM-1의 발현을 웨스턴블롯으로 확인하였다. 그 결과를 도 11에 나타내었다.
콜리스틴 투여군에서는 KIM-1의 발현 증가가 확인되었지만, 콜리스틴+실라스타틴 병용군에서는 KIM-1의 발현은 경감하고 있었다(도 11). 이로써, 실라스타틴은 콜리스틴에 의해 야기되는 뇨세관 세포장해를 조직학적 및 생화학적으로도 현저하게 개선되는 것이 명확해졌다.
[참고예 4]
MHA(뮐러 힌톤 배지)을 사용하여, ATCC25922주(대장균 표준주)를 20시간 배양한 후, 배양된 콜로니를 생리식염수로 현탁, 맥파랜드 탁도 표준액 0.5 상당으로 조정하였다. MHA에 균액을 균일해지도록 도포, 건조 후, 6mm의 와트만 여과지 디스크에 각각 10μg씩 콜리스틴, 실라스타틴, 콜리스틴 및 실라스타틴을 함유시켜, 상기 MHA에 등간격(等間隔)으로 배치하고, 20시간, 37℃에서 배양하고, 저지 원경(阻止円徑)을 비교하였다. 그 결과를 도 11에 나타내었다. 실라스타틴 함유 디스크에서는 저지원은 형성되지 않고 항균 활성은 나타나지 않았다. 또한, 콜리스틴함유 디스크, 콜리스틴 및 실라스타틴 함유 디스크는 각각 저지원경이 13.5mm이었다. 그 결과, 실라스타틴은 항균 활성을 갖지 않고 콜리스틴의 항균 활성에 영향을 미치지 않는 것이 판명되었다.
산업상의 이용 가능성
본 발명에 따른 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 및 유효 성분으로서 상기 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 억제제, 의약 조성물, 및 길항제는 각종 메갈린 리간드에 의해 유발되는 세포장해나 그에 파생되는 질환을 억제할 수 있으므로, 산업상 매우 유용하다.
Claims (21)
- 유효 성분으로서 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 폴리믹신류, 아미노글리코시드계 항생물질, 글리코펩티드계 항생물질, 시스플라틴, 타크롤리무스 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는, 신장해(腎障害) 또는 내이장해(內耳障害)의 억제제.
- 제1항에 있어서, 내이장해의 억제제인, 억제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 메갈린 리간드가 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산, 겐타마이신, 반코마이신, 시스플라틴, 타크롤리무스 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드인, 억제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 메갈린 리간드가 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드인, 억제제.
- 폴리믹신류, 아미노글리코시드계 항생물질, 글리코펩티드계 항생물질, 시스플라틴, 타크롤리무스 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는, 신장해 또는 내이장해의 억제를 위해서 사용되는 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염.
- 제5항에 있어서, 내이장해의 억제를 위해서 사용되는, 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염.
- 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유효 성분과의 조합 제제로서, 상기 조합 제제는 동시에, 각각 또는 시간 간격을 두고 사용되기 위한, 상기 조합 제제.
- 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유효 성분과, 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함하는 의약 조성물.
- 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염과, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유효 성분과, 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함하는 항균제.
- 제9항에 있어서, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 1질량부에 대하여, 0.5질량부 이상 200질량부 이하의 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는, 항균제.
- 제9항에 있어서, 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 1질량부에 대하여, 1.5질량부 이상 3질량부 이하의 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는, 항균제.
- 폴리믹신류, 아미노글리코시드계 항생물질, 글리코펩티드계 항생물질, 시스플라틴, 타크롤리무스 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드에 의해 메갈린을 통하여 유발되는, 신장해 또는 내이장해의 억제제를 제조하기 위한 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 사용.
- 제12항에 있어서, 내이장해의 억제제를 제조하기 위한, 사용.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 메갈린 리간드가 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산, 겐타마이신, 반코마이신, 시스플라틴, 타크롤리무스 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드인, 사용.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 메갈린 리간드가 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드인, 사용.
- 제1 구획에 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하고, 제2 구획에 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드를 포함하는, 의약 키트.
- 유효 성분으로서 실라스타틴 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는, 메갈린 길항제.
- 제17항에 있어서, 메갈린 리간드가 세포내로 과잉으로 흡수되는 것에 기인하는 세포장해를 억제하기 위해서 사용되는, 메갈린 길항제.
- 제17항에 있어서, 신장해 또는 내이장해를 억제하기 위해서 사용되는, 메갈린 길항제.
- 제17항에 있어서, 내이장해를 억제하기 위해서 사용되는, 메갈린 길항제.
- 제17항에 있어서, 상기 메갈린 리간드가 콜리스틴, 콜리스틴메탄설폰산 및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 메갈린 리간드인, 메갈린 길항제.
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