KR20220080181A - 신독소-유도된 신장 손상의 치료 및 예방 - Google Patents

신독소-유도된 신장 손상의 치료 및 예방 Download PDF

Info

Publication number
KR20220080181A
KR20220080181A KR1020227016005A KR20227016005A KR20220080181A KR 20220080181 A KR20220080181 A KR 20220080181A KR 1020227016005 A KR1020227016005 A KR 1020227016005A KR 20227016005 A KR20227016005 A KR 20227016005A KR 20220080181 A KR20220080181 A KR 20220080181A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
subject
compound
administered
use according
disease
Prior art date
Application number
KR1020227016005A
Other languages
English (en)
Inventor
마이클 필
파슈 마
한스 플리리
칭 퐁 막
동 샤오
Original Assignee
파사이트 메디컬 테크놀로지 (상하이) 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파사이트 메디컬 테크놀로지 (상하이) 컴퍼니 리미티드 filed Critical 파사이트 메디컬 테크놀로지 (상하이) 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20220080181A publication Critical patent/KR20220080181A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

본 발명은 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하고,
Figure pct00012

화합물 I
이는 신장 질환 또는 질병을 유도할 수 있는 신독소에 노출된 개체에서 상기 신장 질환 또는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다.

Description

신독소-유도된 신장 손상의 치료 및 예방
본 발명은 화합물 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 신독소-유도된 신장 손상의 치료 및 예방에 사용되는 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
승인된 많은 약물들이 신독성(신장독성; nephrotoxic)이 있는 것으로 알려져 있으며 급성 신장 손상 또는 급성 신부전과 같은 신장 장애를 유발할 수 있다. 결과적으로, 이들의 잠재적인 치료 가치에도 불구하고, 이러한 유형의 약물은 종종 용량이 제한되고, 환자에게 투여시 신독성 징후에 대한 주의 깊은 모니터링이 필요하거나, 특히 신장 손상이 있거나 병력이 있는 환자에게서는 단순히 보류된다. 신독성은 또한, 횡문근 융해증과 같은 병리의 결과로 발생할 수 있고, 결과적으로 세포 손상, 또는 대사 물질의 수송과 배설 및 다른 기능 간의 수분 균형 조절을 담당하는 분해 사건에서 유도된 내인성 독소에 신장이 노출되는 결과를 초래한다.
US 6,583,265는 화합물 I을 개시한다:
Figure pct00001
화합물 I
이 화합물은 특허 US 6,583,265의 실시예 27에 특정되어 있고, 이 문헌에는 고리 주변의 다양한 위치에서 변형된 수백 개의 명명된 화합물이 포함되어 있다. 그러나, 이 화합물 또는 관련 유사체에 대한 생물학적 테스트 데이터 또는 특정 용도는 설명되어 있지 않다.
화합물 I은 또한, 급성 신장 손상, 허혈-재관류 손상, 또는 만성 또는 급성 췌장염 과 같은 급성 또는 만성 염증성 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것으로, WO2019/0169572에 개시되어 있다. WO2019/0169572는 신독소(nephrotoxin)가 신독성 약물이거나 또는 내인성 내독소인 신독소에 노출된 개체에서 신장 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에서의 화합물 I의 용도를 개시하지 않는다. WO2019/0169572는 신독성 약물이 아니라 박테리아 내독소인 LPS(지질다당류)의 사용을 기반으로 하는 마우스의 급성 신장 손상에 대한 모델 연구를 설명하며, 이에 대한 노출은 패혈증-유발 신장 손상으로 이어지는 것에 대해 설명할 뿐이다.
따라서, 본 개시내용 및 본 발명의 목적은 신독소 노출과 관련되거나 이에 의해 유발되는 신장 질환 또는 질병의 새로운 치료 및 예방을 제공하고, 신독성 약물, 특히 아미노글리코시드 항생제 또는 화학요법제와 같은 약물로 치료를 받는 개체에서 신독성 부작용으로부터 신장 보호를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 횡문근 융해증과 같은 병태에 의해 유발되는 내인성 신독소에 노출과 관련되거나 이에 의해 유발되는 신장 질환 또는 질병의 치료 및 예방을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 본 발명의 하기 상세한 설명, 실시예 및 청구범위에 기초하여 명백할 것이다.
발명의 요약
제1 측면에서, 본 개시내용은 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서,
Figure pct00002
화합물 I
신장 질환 또는 질병을 유도할 수 있는 신독소에 노출된 개체에서 신장 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 신독소는 신독성 약물 또는 내인성 신독소이다. 추가의 측면에서, 신장 질환 또는 질병을 유도할 수 있는 신독소, 즉 신독성 약물 또는 내인성 신독소에 노출된 개체에서 신장 질환 또는 질병의 예방 또는 치료를 위한 의약 제조에서의 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 신독성 약물 또는 내인성 신독소에 대한 노출에 의해 유도된 신장 질환 또는 질병을 예방하는 방법을 제공한다. 추가의 측면에서, 신독소는 아미노글리코시드이다.
도 1a는 실시예 1에 기술된 겐타마이신-유도된 급성 신장 손상 연구에 관한 10일의 기간 동안 기록된 수컷 Wistar 래트의 평균 체중을 그래프로 나타낸 것이다. 대조군(겐타마이신으로 치료하지 않음)은 원형의 점으로 표시되고, 비히클 그룹은 사격형으로, 화합물 I 그룹은 삼각형으로 각각 표시된다. 비히클 그룹 및 화합물 I 그룹의 래트에 각각 비히클 또는 화합물 I(3 mg/kg)을 1일 1회 복강 내(i.p.) 처리하였다. 비히클 및 화합물 I 그룹 모두는 급성 신장 손상 모델링을 위해 1일 1회 겐타마이신의 복강 내 투여 그룹이었다.
도 1b는 델타 체중, 즉 실시예 1에 기술된 겐타마이신-유도 급성 신장 손상 연구에서 수컷 Wistar 래트의 평균 체중의 기준선(1일째)에서 종결점(10일째)까지의 변화를 도시한다. x-축 상에서 좌에서 우로 다음과 같이 기술된다: 대조군(겐타마이신 없이 처리); 비히클 그룹(비히클 일당 1회 용량 및 겐타마이신 일당 1회 용량); 화합물 I 그룹(비히클 중 화합물 I 1일 후 일당 1회 용량(투여량: 3mg/kg) 및 겐타마이신 일당 1회 용량).
도 2는 연구 종결점 혈액 요소 질소(BUN) 혈청 수준을 보여준다. x-축에서 좌에서 우로 기술된 것은 다음과 같다: 대조군(치료 없음); 비히클 그룹(비히클 일당 1회 용량 및 겐타마이신 일당 1회 용량); 화합물 I 그룹(비히클 중 화합물 I 1일 후 일당 1회 용량(투여량: 3mg/kg) 및 겐타마이신 일당 1회 용량).
도 3은 연구 종결점 크레아티닌 혈청 수준을 도시한다. x-축에서 좌에서 우로 기술된 것은 다음과 같다: 대조군(치료 없음); 비히클 그룹(비히클 일당 1회 용량 및 겐타마이신 일당 1회 용량); 화합물 I 그룹(비히클 중 화합물 I 1일 후 일당 1회 용량(투여량: 3mg/kg) 및 겐타마이신 일당 1회 용량).
도 4a는 실시예 2에 기재된 바와 같이 겐타마이신-유도된 급성 신장 손상의 모델 연구의 종결점에서 수득된 신장 조직 샘플(좌측 및 우측 신장 조직)에 대한 총 급성 신장 손상 병리학 스코어링을 도시한다. x-축에서 좌에서 우로 기술된 것은 각각의 연구 그룹에 대한 총 급성 신장 손상 점수이다: G1(그룹 1, 대조군, 겐타마이신 또는 화합물 I에 의한 치료 없음); G2(그룹 2, 비히클 및 겐타마이신 각각 일당 1회 용량), G3(그룹 3), G4(그룹 4) 및 G5(그룹 5)는 화합물 I을 일당 1회 용량 0.5, 3 및 9mg/kg으로 각각 복강 내 투여하였고, 겐타마이신을 일당 1회 용량으로 투여하였다. 일원 ANOVA를 기반으로 하여, **는 P<0.01을 나타내고, ***는 P< 0.001 대 G2를 나타낸다; Dunnett의 다중 비교 테스트.
도 4b는 신장 조직 샘플의 급성 신장 손상에 대한 스코어링을 도시한다(평가된 특정 신장 조직 병리에 대해 실시예 2에 기술된 바와 같이 겐타마이신-유도된 급성 신장 손상 연구의 종결점에서 얻은 왼쪽 및 오른쪽 신장.) 도 4A에 대해 설명된 바와 같이, 그룹 G1-G5 각각에 대한 점수를 도시하였다. x축의 왼쪽에서 오른쪽으로 도시된 것은 하기의 급성 신장 손상 병리와 관련하여 연구 그룹 G1-G5에 대한 점수이다: 괴사 및 아폽토시스 세포, 세뇨관 확장, 세관 브러시 경계의 손실, 캐스트 형성 및 호중구 침윤. 이원 ANOVA를 기반으로 하여, *은 P<0.05를 나타내고, **은 P<0.01을 나타내며, ***는 P< 0.001 대 G2 연구 그룹을 나타낸다; Bonferroni 비교 테스트.
도 5는 연구 종결점의 혈청 크레아티닌 수준을 도시한다. x-축의 왼쪽에서 오른쪽으로 도시된 것은 다음과 같아: G1(그룹 1, 대조군; 겐타마이신 또는 화합물 I로 처리하지 않음); G2(그룹 2, 비히클 및 겐타마이신 각각 일당 1회 용량), G3(그룹 3, 0.5mg/kg 화합물 I의 일당 1회 용량 및 겐타마이신의 일당 1회 용량); G4(그룹 4, 3 mg/kg 화합물 I 일당 1회 용량 및 겐타마이신 일당 1회 용량); G5(그룹 5, 9mg/kg 화합물 I 일당 1회 용량, 및 겐타마이신 일당 1회 용량). 일원 ANOVA를 기반으로 하여, *는 P<0.05를 나타내고, **는 P <0.01을 나타내며, ***는 P< 0.001 대 G2를 나타낸다; Dunnett의 다중 비교 테스트.
도 6은 연구 종결점 혈청 요소 질소(BUN) 수준을 보여준다. 축의 왼쪽에서 오른쪽으로 도시된 것은 연구 그룹 G1-G5에 대해 결정된 혈청 BUN 수준이며, 이는 도 5에 설명된 바와 같다. 일원 ANOVA를 기반으로 하여, *는 P<0.05를 나타내고, **는 P <0.01을 나타내며, ***는 P< 0.001 대 G2를 나타낸다; Dunnett의 다중 비교 테스트.
도 7은 혈장에서 급성 신장 손상 바이오마커 Kim-1(신장 손상 분자-1)의 연구 종결점 수준을 도시한다. 축의 왼쪽에서 오른쪽으로 표시된 것은 도 5에 설명된 대로 연구 그룹 G1-G5에 대해 얻은 측정값이다. 일원 ANOVA를 기반으로 하여, *는 P<0.05를 나타내고, **는 P <0.01을 나타내며, ***는 P< 0.001 대 G2를 나타낸다; Dunnett의 다중 비교 테스트.
도 8은 혈장에서 급성 신장 손상 바이오마커 NGAL(호중구 겔라티나제-관련 리포칼린)에 대해 얻은 연구 종결점 측정값을 보여준다. 축의 왼쪽에서 오른쪽으로 표시된 것은 도 5에 설명된 대로 연구 그룹 G1-G5에 대해 얻은 측정값이다. 일원 ANOVA를 기반으로, *는 P<0.05를 나타내고, **는 P <0.01을 나타내며, ***는 P< 0.001 대 G2를 나타낸다; Dunnett의 다중 비교 테스트.
발명의 상세한 설명
제1 측면에서, 본 개시내용은 화합물 I 또는 그 제약상 허용되는 염에 관한 것으로서,
Figure pct00003
화합물 I
신장 질환 또는 질병을 유도할 수 있는 신독소에 노출된 개체에서 신장 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 신독소는 신독성 약물 또는 내인성 신독소이다.
화합물 I은 위치 3에서 N,N-디메틸아미노에톡시 잔기로 치환된 시클로스포린 A의 유도체(사르코신, 다르게는 N-메틸글리신으로 공지됨)이며, 이의 합성 및 제조는 예를 들어 WO2019/0169572에 기재되어 있다. 위에 도시된 화합물 I은 화학명 중 하나에 따라 [(R)-2'(2-디메틸아미노에톡시)-Sar]3 시클로스포린 A로 지칭될 수 있다. 본 개시내용 및 본 발명의 맥락 내에서 기재된 바와 같은 화합물 I은 또한 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 또한 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체뿐만 아니라 그의 다형체, 수화물 또는 복합체를 지칭할 수도 있는 것으로 이해되어야 한다. 대안적이고 임의적인 구현예에서, 화합물 I은 3-사르코신 위치에서 (R) 및 (S) 입체이성질체의 혼합물로서 제공될 수 있다. 화합물 I의 광학적으로 순수한 입체이성체의 사용뿐만 아니라 이의 입체이성체의 조합의 사용도 포함된다. 용어 ‘입체화학적으로 순수한’과 상호교환가능한 '광학적으로 순수한' 상은, 입체화학 및 입체화학적 순도의 측정을 위한 통상적인 방법에 기초하여, 당업자에 의해 인식되는 입체화학적 순도 수준을 갖는 화합물을 지칭한다. 추가의 선택적 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 그 원자 중 하나 이상이 13C와 같은 동위원소 또는 중수소 로 대체된 동위원소로서 제공될 수 있다.
신독소는 개체의 신장 및 관련 조직의 기능을 방해하거나 손상시킬 수 있는 화합물 또는 물질이다. 본 개시내용의 일 구현예에서, 신장 질환 또는 질병을 유도할 수 있는 신독소는 신독성 약물이다.
본원에 사용된 용어 '신독성 약물'은 병태, 장애 또는 질병의 예방, 진단, 안정화, 치료 또는 관리에서 의학적 또는 치료적 적용에 유용한 활성 제약 성분, 또는 약리학적- 또는 진단학적-활성 화합물 또는 화합물들의 혼합물이며, 이는 신장 기능을 교란, 손상 또는 감소시킬 수 있다. 신독성 약물은 상기 신독성 약물 또는 신독성 물질의 혼합물, 및 하나 이상의 비-약리학적 활성 부형제 또는 담체를 포함하는 의약 또는 제약 투여 형태로서 개체에게 제공되거나 투여될 수 있다. 특히, 신독성 약물은 신장독성 부작용의 가능성으로 인해 단일 및/또는 누적 용량으로 주어진 역치 용량의 관점에서 그 표시된 치료 또는 진단 적용에 대한 투여가 제한된 용량-제한 약물일 수 있다. 신독성 약물은 신독성이 그 처방 정보에 따라 부작용 또는 역작용으로 등재된 원료의약품 및/또는 의도된 치료/진단 적용을 위한 처방 용도에, 예를 들어, 신독성과 관련된 징후 및 마커로 인해 투여되는 개체에서 신독성 약물의 용량 농도(예: 혈청 농도)에 대한 및/또는 수용 개체의 신장 기능 모니터링을 위한 권고 사항이 포함되는 원료의약품으로 추가 정의될 수 있다.
본원에서 이해되는 바와 같이, '신독소에 대한 노출' 또는 이와 유사한 표현은 병태, 증상 또는 질병에 대한 치료 과정 동안 신독소에 대한 개체의 노출을 지칭할 수 있으며, 여기서 개체는, 본원의 다양일 구현예에서 정의된 바와 같은 신독성 약물 중 임의의 하나 또는 조합과 같은 신독소의 1회 이상의 용량으로 치료 또는 진단 목적으로 투여된다. 본원에서 사용된 어구 '신독소에 대한 노출'은 신독소에 대한 개체의 의도하지 않은 노출을 포함하고, 이에 제한되는 것은 아니나, 또한 예를 들어, 내인성 신독소의 방출 및/또는 축적을 유발할 수 있는, 니들-스틱 부상과 같은 우발적 노출, 또는 물리적 외상 또는 장기간의 물리적 스트레스와 같은 상황적/예상치 못한 상황을 포함한다.
일 구현예에서, 신독성 약물은 항균제, 암 화학요법제, ACE 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 혈압 약물, 마크로락톤 면역억제제, HIV 프로테아제 억제제, 소화성 궤양 약물, 비스테로이드성 소염 약물, 양성자 펌프 억제제, 완하제 및 조영제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 이해되는 바와 같이, 용어 '약물' 및 이의 속, 과 또는 종은 약물 자체뿐만아니라 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 수화물, 유도체 또는 전구약물을 지칭할 수 있다. 예를 들어, '겐타마이신'이라는 용어에는 일반적으로 시판되는 형태인 겐타마이신 설페이트도 포함될 수 있다. 유사하게, 용어 '아미노글리코시드'는, 예를 들어 '아미노글리코시드 항생제'라는 용어와 상호교환가능하며, 당업계에서 그의 일반적인 정의 또는 분류 내에 속하는 임의의 화합물을 지칭한다.
일 특정 구현예에서, 신독성 약물은 화학요법제이다. 화학요법제는 바람직하게는, 예를 들어 종양 세포의 표적화 및 사멸을 위해 개체의 암 치료에 사용되는 세포독성제 또는 항종양제이다. 일 특정 구현예에서, 화학요법제는 플라틴(예를 들어, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 또는 네다플라틴), 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신), 블레오마이신, 미토마이신, 악티노마이신, 시클로포스파미드, 카페시타빈, 시타라빈, 젬시타빈, 이포스파미드, 인터류킨-2, 스트렙토조신, 젬투주맙 오조가미신, 멜팔란, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 플리카마이신 및 트리메트렉세이트로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직하게는, 화학요법제는 시스플라틴이다. 시스플라틴은 백금 복합체로서, 난소암, 폐암, 두경부암, 고환암, 방광암을 비롯한 다양한 암을 치료하는 데 사용된다. 그러나, 시스플라틴은 누적 및 용량 의존적 신독성을 유발할 수 있으므로 고용량은 제한된다. 시스플라틴은 신세뇨관 세포, 특히 내부 피질과 외부 수질의 신장 세뇨관 세포(renal tubular cells)에 의해 흡수된다. 이들 세포와 부위는 손상 및 괴사성 세포 소실의 대상이 되어, 급성 신장 손상 및 신장 기능 장애를 초래한다. 시스플라틴의 반복적인 치료 과정에서 신장 독성이 더 심해지고, 시스플라틴의 신독성을 감소시키는 방법에는 정맥내 수화와 함께 6-8시간 주입 사용이 포함된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 화합물 I은 시스플라틴-유도 급성 신장 손상의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
일 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 암 치료를 받는 개체에게 투여되고, 여기서 암 치료는 개체에 대한 화학요법제의 투여를 포함한다. 일 구현예에서, 개체는 화학요법제 용량, 예를 들어, 시스플라틴 용량을 투여받기 전에 화합물 I의 용량을 투여받을 수 있다. 화합물 I은 또한, 화학요법의 치료 과정 전반에 걸쳐 투여될 수 있고, 또는 화학요법제로 암 치료를 받고 있는 개체에게 투여될 수 있으며, 상기 개체는 상기 화학요법 약물에 대한 노출 이후에 또는 그 결과로 신장 질환 또는 질병이 발병한 개체이다. 상기 화학요법 약물은 시스플라틴일 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 구현예에서, 신독성 약물은 항균제이다. 바람직하게는, 항균제는 박테리아, 예를 들어 그람 음성 및/또는 그람 양성 박테리아에 대해 활성인 항생제이다.
일 구현예에서, 항균제는 아미노글리코시드, 베타-락탐, 폴리펩티드 항생제, 글리코펩티드 항생제, 펩티드모방 항생제, 외막 단백질 표적화 항생제 및 항진균제(예: 암포테리신 B) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구체적 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 신독성 약물 노출에 의해 유도된 신장 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용되며, 상기 약물은 아미노글리코시드 항생제이다. 아미노글리코사이드 항생제는, 세균 감염, 특히 그람-음성 세균 감염의 임상 관리 및 치료에 특히 사용된다. 아미노글리코사이드는 신세뇨관 세포 손상 및 괴사에 기여하는 것으로 밝혀졌다. 화합물 I은 아미노글리코시드 항생제 치료를 받는 개체에서 신장 기능의 보호를 위해 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 아미노글리코시드 항생제는 겐타마이신, 토브라마이신, 아미카신, 네틸마이신, 아프라마이신, 스트렙토마이신, 카나마이신, 네오마이신 및 시소마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 아미노글리코시드 항생제는 겐타마이신이다. 겐타마이신은 포도상구균 종, 시트로박터 종, 엔테로박터 종, 대장균(E.coli), 클렙 시엘라-엔테로박터-세라티아 종, 프로테우스 종 및 녹농균(p. Aeruginosa)으로 인한 심각한 감염의 치료를 위해 주사(근육 내 또는 정맥 내)로 투여된다. 항생제로서 효과적이기는 하지만, 이의 사용은 혈액 요소 질소(BUN), 혈청 크레아티닌 또는 핍뇨증과 같은 신장 기능 지표의 상승을 특징으로 하는 신장 부작용 및 신독성의 가능성으로 인해 임상의의 주의 깊은 모니터링과 통제가 필요하다. 겐타마이신의 투여량은, 특히 신기능 장애가 있는 환자의 경우, 약물의 치료적 관련성을 유지하면서 과도하지 않은 수준을 유지하기 위해 주의 깊게 모니터링하고 조정하고 면밀히 모니터링해야 한다.
화합물 I은, 겐타마이신-유도된 신장 질환, 즉 급성 신장 손상에 기초한 모델 연구에서 입증된 바와 같이, 신장 기능의 감소에 대해 상당한 보호 효과를 제공하는 것으로 본 발명자들에 의해 발견되었다. 본 개시내용의 일 특정 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 겐타마이신-유도된 급성 신장 손상의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 화합물 I은 겐타마이신에 의한 치료를 필요로 하는 감염을 앓고 있는 개체의 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 개체는 겐타마이신이 투여된다. 일 구현예에서, 화합물 I의 용량은 겐타마이신 용량의 투여 전에 개체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 I은 감소된 신장 기능의 발병 후, 예를 들어 겐타마이신에 대한 노출 이후에 개체에게 투여된다.
추가 구현예에서, 항균제는 베타 락탐이다. 베타-락탐 항생제의 예는 세팔로스포린, 및 우레이도페니실린(예: 피페라실린), 아미노페니실린, 카르복시페니실린, 카르바페넴을 비롯한 페니실린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 개시내용의 맥락 내에서 베타-락타마제 억제제, 예컨대 타조박탐, 설박탐 및 클라불란산을 사용한 조합 치료가 포함된다.
또 다른 구현예에서, 항균제는 폴리펩티드, 글리코펩티드 또는 펩티드모방 항생제이다. 비-리보솜 폴리펩타이드를 포함할 수 있는 폴리펩티드 항생제의 예는 바시트라신, 및 폴리믹신 A, B, C, D, E(콜리스틴)와 같은 폴리믹신을 포함한다. 글리코펩티드 펩티드의 예는 반코마이신, 테이코플라닌이다. 항균제는 천연 유래 펩티드 또는 글리코펩티드에 기초할 수 있거나 대안적으로 합성 또는 반합성, 예를 들어 아미노산 변형이 있는 펩티드모방 화합물일 수 있다. 펩티드모방 항생제의 예는 녹농균과 관련된 심각한 감염의 치료에 사용하기 위한 외막 단백질 표적 항생제인 무레파바딘이다.
일 구현예에서, 항균제는 무레파바딘이다. 일 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 감염(예를 들어, 녹농균 감염)을 앓고 있는 개체에게 투여되고, 여기서 상기 감염은 무레파바딘을 투여함으로써 치료된다. 상기 구현예에서, 화합물 I의 용량은 용량의 무레파바딘의 투여 전에 투여될 수 있다. 화합물 I은 또한 무레파바딘으로 처방된 치료 과정 내내 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 감염(예를 들어, 박테리아 및/또는 진균 감염)을 앓고 있는 개체에게 투여되고, 여기서 상기 감염은 개체에게 항균제를 투여함으로써 치료된다. 일 구현예에서, 개체는 항균제의 투여량을 받기 전에, 예를 들어 겐타마이신의 투여량을 받기 전에 화합물 I의 투여량을 투여받을 수 있다. 화합물 I은, 또한 항균제의 치료 과정 전체에 걸쳐 투여될 수 있거나, 또는 상기 항균제에 노출된 결과로 신장 질환 또는 질병이 발병한, 상기 항균제로 치료를 받는 개체에게 투여될 수 있다. 상기 구현예에서, 바람직하게는, 항균제는 겐타마이신과 같은 아미노글리코시드 항생제이다.
대안적인 구체예에서, 항균제는 이에 제한되는 것은 아니나, 아스페르길루스, 칸디디아, 크립토코커스와 같은 진균 종에 대해 활성인 항진균제이고, 진균 감염으로 고통받는 개체의 치료에 사용된다. 항진균제의 예로는 5-플루오로시토신, 암포테리신 B, 플루코나졸 및 카스포펀진이 있다.
또 다른 구현예에서, 신독성 약물은 ACE(안지오텐신-전환 효소) 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제와 같은 혈압 조절 약제 또는 약물이다. 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 고혈압 또는 혈압 감소를 필요로 하는 병태를 앓고 있는 개체에게 투여될 수 있으며, 여기서 상기 병태는 개체에 대한 상기 혈압 조절 약물 또는 작용제의 투여에 의해 치료된다. ACE 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 캡토프릴, 라미프릴, 베나제프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리소노프릴, 퀴나프릴을 포함한다. 안지오텐신 수용체 차단제의 예는 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄 및 로사르탄을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구현예에서, 신독성 약물은 마크로락톤 면역억제제이다. 마크로라이드 면역억제제라고도 하는 이들 화합물은 장기 이식 수증자의 장기 이식 거부 반응과 같은 병태 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 마크로락톤 면역억제제는 타크로리무스, 또는 시롤리무스(라파마이신)와 같은 mTor 억제제이다.
또 다른 구현예에서, 신독성 약물은 HIV 프로테아제 억제제이다. 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HIV 또는 관련 병태로 진단되거나 앓고 있는 개체에게 투여될 수 있고, 여기서 상기 HIV 또는 관련 병태는 개체에게 HIV 프로테아제 억제제를 투여함으로써 치료된다. HIV 프로테아제 억제제의 예에는 인디나비르 및 리토나비르가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
일 구현예에서, 신독성 약물은 소화성 궤양 약물 또는 약제이다. 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 궤양, 예를 들어 위궤양으로 진단되거나 이를 앓고 있는 개체에게 투여될 수 있으며, 여기서 궤양은 소화성 궤양 약물 또는 약제를 개체에 투여함으로써 치료된다. 소화성 궤양 약물의 예에는 시메티딘, 에소메프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸 및 라베프라졸이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
일 구현예에서, 신독성 약물은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)이다. 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 통증, 발열 및/또는 염증을 앓고 있는 개체에 투여될 수 있으며, 여기서 상기 통증, 발열 및/또는 염증은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)을 개체에 투여함으로써 치료된다. 대안적으로, 화합물 I은 또한 NSAID를 과량 투여한 개체에게 투여될 수 있다. NSAID의 예에는 이부프로펜, 케토프로펜, 디클로페낙 및 아스피린이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
일 구현예에서, 신독성 약물은 완하제(laxative)이다. 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 변비를 앓고 있는 개체에게 투여될 수 있고, 여기서 상기 변비는 개체에게 완하제를 투여함으로써 치료된다. 대안적으로, 화합물 I은 또한 완하제를 과량 복용한 개체에게 투여될 수 있다. 본 개시내용의 맥락에서 완하제의 예는 인산나트륨이다.
또 다른 구현예에서, 신독성 약물은 조영제이다. 조영제는 내부 장기나 조직을 시각화하기 위한 진단 도구로 사용되는 물질이다. 조영제는 정맥으로 투여할 수 있다. 일 특정 구현예에서, 조영제는 요오드화 조영제, 예를 들어 디아트리조에이트, 요오탈라메이트, 요오헥솔, 요오딕사놀 또는 요오파미돌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 조영제에 의해 유발된 급성 신장 손상 또는 신증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으며, 요오드화 조영제와 같은 조영제를 사용하여 진단을 받거나 받았거나 진단이 필요한 개체에게 투여될 수 있다.
화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료되거나 투여되는 개체는, 일 구현예에서, 치료 요법으로서 또는 생체내 진단 적용을 위해 신독성 약물을 투여받을 수 있다. 다른 구현예에서, 개체는 하나 이상의 신독성 약물을 투여받을 수 있다. 예를 들어, 화합물 I로 치료 또는 투여되는 개체는, 예를 들어 조합 치료로서, 또는 대안적으로, 상이한 상태, 또는 병태 또는 질병과 관련된 상이한 양상 또는 증상에 대한 개별 치료로서 하나 이상의 약물을 동시에 투여받을 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 I이 투여되는 개체는 신독성 약물 및 제2의 추가 약물(예: 피페라실린/타조박탐)의 특정 조합으로 치료 과정을 겪고 있을 수 있고, 선택적으로 제2 추가 약물은 또한 신독성 약물일 수 있다. 일 구현예에서, 하나의 신독성 약물을 사용한 치료는 다른 (신독성) 약물의 신독성 위험을 유발하거나 증가시킬 수 있다. 다른 구현예에서, 개체는 화합물 I이 투여되는 기간동안 하나 초과의 약물을 투여받을 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 구현예에서, 신장 질환 또는 질병을 유도할 수 있는 신독소는 내인성 신독소이다. 본 명세서에 정의된 바와 같이, 내인성 신독소는 외인성 독소로 간주될 수 있는, 상기 설명된 신독성 약물과 대조적으로, 외부에서 투여되지 않고 개체에 의해 내인적으로 생성된 분자 또는 물질(예: 단백질)이다. 내인성 신독소는 정상 생리학적 및 항상성 조건 동안 비-신독성 농도 또는 양으로 개체 또는 개체의 혈액 또는 혈청에 존재할 수 있지만, 상승된 수준, 즉 역치 또는 기준선 농도를 초과하면 신독성이 되거나, 신독성 성분으로 붕괴 또는 분해될 수 있고/있거나 신독성 및 신장 조직 손상의 발병으로 이어지는 세포 또는 염증 반응 이벤트를 유발할 수 있다.
일 구현예에서, 내인성 신독소는 미오글로빈, 및 선택적으로 미오글로빈과 관련된 임의의 붕괴 또는 분해 생성물 또는 방출 성분이다. 미오글로빈은 근육 조직에서 발견되는 산소와 철 결합 단백질이다. 높은 수준의 미오글로빈 및 관련 성분은 신장 세뇨관 세포에 직접적으로 독성을 나타낼 수 있으며, 또한 다른 병리 중에서 신장 혈관 수축, 세뇨관 내 캐스트 형성을 유발할 수 있다.
횡문근 융해증(Rhabdomyolysis)은 골격근 조직이 손상되거나 파괴되어 그 내용물이 순환계로 방출되는 것을 특징으로 하는 병태이다. 높은 수준의 미오글로빈 방출이 또한 미오글로빈뇨증의 관련 병태와 연관되어 있다. 내인성 세포 성분이 신독성이 될 수 있는 기타 병태에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 용혈(적혈구 용해, 손상된 적혈구의 내용물(예: heme)이 순환계로 방출되는 경우) 및 또한 종양 용해 또는 골수종과 같은 병태가 포함된다. 암 환자의 종양은 용해될 수 있으며(예: 화학 요법 과정에서), 방출 종양 세포 내용물을 순환계로 및 신장으로 방출한다.
특히, 개체는 횡문근 융해증 및 관련 병태를 앓거나 앓을 위험이 있을 수 있으며 특히 신체 활동 또는 외상과 같은 여러 요인으로 인해 미오글로빈과 같은 내인성 신독소에 노출될 위험이 있다. 일 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 내인성 신독소(예를 들어, 횡문근융해증 또는 미오글로빈뇨-유도된 급성 신장 손상)에 대한 노출에 의해 유도된 신장 질환 또는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용되며, 다음 중 하나 또는 그 조합을 경험했거나 겪고 있는 개체에 투여된다: 신체적 외상, 짓눌린 부상(crush injury), 극단적인 신체 활동 또는 운동, 극단적인 온도, 전류에 대한 노출, 및 근육 조직 손상 및 근육 섬유 및/또는 혈액 세포의 파괴로 이어질 수 있는 기타 활동 또는 사건.
추가의 관련 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 횡문근 융해증의 발병과 관련되거나 발병 위험이 있는 활동(예: 극도의 신체 활동 또는 운동)에 노출되거나 이에 관여하기 전에 개체에게 투여될 수 있다. 극단적인 또는 신체 활동 또는 운동은, 예를 들어 선택적으로 심한 탈수뿐만아니라 골격근 손상을 유발하거나 초래하는 격렬한 운동일 수 있다.
횡문근 융해증의 발병 위험이 있는 개체에는 독소, 또는 잠재적으로 근병증을 유발하거나 유발할 수 있는 스타틴과 같은 약물에 노출된 개체가 포함된다. 선택적으로, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 유전성 근병증이 있는 개체에서 횡문근 융해증 및 그의 관련 병태 또는 질병의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또 다른 구현예에서 횡문근 융해증, 용혈증, 미오글로빈뇨증, 또는 선택적으로 종양 용해 또는 골수종-유발 급성 신장 손상 또는 부전의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위해 제공된다.
관련된 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여될 수 있는 개체는 상승된 혈청 및/또는 소변 미오글로빈 수준, 즉 혈청 및/또는 소변에서 상승된 미오글로빈 농도를 가질 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 개체는 또한 이는 근육 손상의 존재를 나타내는 상승된 혈청 수준, 즉 크레아틴 포스포키나제, 젖산 탈수소효소, 칼슘, 칼륨, 인산염 중 임의의 하나 또는 조합의 상승된 혈청 수준을 가질 수 있다. 추가의 관련된 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공되는 개체는 기준선보다 적어도 5배 더 높은 혈청 크레아틴 포스포키나제 수준을 갖는다.
본원에 정의된 바와 같이, 크레아틴 포스포키나제의 혈청 농도 수준과 관련하여 사용된 용어 '기준선'은 아직 신독소에 노출되지 않은 개인에 대해 임상적으로 적용가능하거나 예상되는 혈청 크레아틴 포스포키나제 수준 또는 범위, 또는 내인성 신독소(예: 미오글로빈)의 신독성 수준 또는 농도를 지칭하되, 이에 제한되는 것은 아니나, 연령 그룹, 성별, 기존 동반-질환 등과 같은 기준 중 임의의 하나 또는 조합으로 인해 발생할 수 있는 가변성을 고려한 것이다. 혈청 크레아틴 포스포키나제, 또는 임의의 다른 마커에 대한 기준선 값 또는 기준선 범위는 숙련된 임상의의 지식 내에 있을 수 있거나 당업계의 통상적인 방법에 기초하여 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 '치료하는' 또는 '치료'는 '요법'이라는 용어와 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 질병 또는 병태, 또는 상기 질병 또는 병태와 관련된 증상의 치유, 개선, 개량, 조절, 진행 제어, 진행 예방에 영향을 미칠 수 있는 치료적 개입을 지칭한다.
본원에서 이해되는 바와 같이, 용어 '예방(prophylaxis)'과 상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 '예방(prevention)'은 질병, 병태 또는 증상의 발생을 예방하거나, 질병, 병태 또는 증상의 발생 가능성을 상당히 감소시키는 것뿐만아니라, 예를 들어 질병, 병태 또는 관련 증상의 추가 재발을 예방하기 위한 화합물 또는 조성물의 용도를 지칭한다. 또한, 이 용어의 의미에는 질병, 병태 또는 증상의 초기 개선 후 또는 원인의 초기 제거 후, 상기 질병, 병태 또는 관련 증상의 진행을 예방하는 것이 포함된다.
또한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 용도, 및 치료 또는 예방 방법 중 임의의 하나 또는 조합은 이를 필요로 하는 개체에게 약리학적 유효량의 화합물 I을 투여하는 것을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 약리학적 유효량은, 원하는 치료적으로 및/또는 예방적으로 관련된 약리학적 효과를 생성하거나 기여할 수 있거나 이에 유용한 화합물 또는 화합물 등가물의 양, 용량, 농도 또는 강도를 지칭한다.
일 구현예에서, 신독성 약물은 개체에게 반복적으로 투여된다. 즉, 약물은 1회 초과, 즉 적어도 2회 투여된다. 신독성 약물은 임상적으로 결정된 치료 기간 코스와 같이, 일정 기간에 걸쳐 규칙적인 간격으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 신독성 약물은 적어도 3일, 또는 적어도 7일의 기간에 걸쳐 적어도 1일 1회 투여될 수 있거나, 7 내지 10일 중에 적어도 1일 1회 투여될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 신독성 약물은, 예를 들어 진단 용도를 위해 1회 투여될 수 있다.
화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 신독성 약물 또는 내인성 신독소에 의해 유발된 개체에서 신장 질환 또는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 신장 질환 또는 질병은 신독소-유도된 급성 신장 손상 또는 신부전이다. 일 구현예에서, 유도된 급성 신장 손상은, 예를 들어 신장으로의 감소된 혈류와 관련된 신전(prerenal) 급성 신장 손상이다. 예를 들어, ACE 억제제와 안지오텐신 수용체 차단제는 신장 관류를 손상시킬 수 있다. NSAID는 또한 사구체(glomerula) 여과율을 감소시킬 수 있다. 추가 구현예에서, 유도된 급성 신장 손상은 사구체, 세뇨관(급성 세뇨관 손상 또는 괴사), 간질 및/또는 혈관계를 비롯한 신장에 대한 세포 또는 조직 손상을 갖는 내인성이다. 급성 세뇨관 손상 또는 괴사는 예를 들어, 세뇨관 세포에 대한 세포독성 약물의 축적 또는 국소화로 인해 발생할 수 있다.
본 명세서에서 이해되는 바와 같이, 용어 '개체'는 용어 '환자'와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, 개체는 인간 개체이다. 선택적인 구현예에서, 개체는 다른 포유동물과 같은 다른 동물일 수 있다. 선택적 구현예에서, 본 발명은 또한 예를 들어 농장 동물 또는 기타 수의학적 개체, 특히 포유동물, 예를 들어, 고양이, 개, 영장류, 말, 소 및 돼지에 적용할 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 정의된 바와 같은 신독소에 노출될 때 신장 질환 또는 질병이 발병할 개체의 위험을 증가시키는 기존의 병태 또는 질환을 갖는 개체에게 투여된다. 예를 들어, 개체는 폐(예: 만성 폐쇄성 폐 폐색; chronic obstructive pulmonary obstruction), 간(예: 만성 간 질환) 또는 심장(예: 관상 동맥 질환 또는 심부전)과 같은 기관의 기존 기능 장애 또는 손상과 같은 기존 병태 또는 동반이환 질환을 가질 수 있고/있거나, 최근에 해당 기관과 관련된 대수술을 받았을 수 있다. 추가 구현예에서, 개체는 (고령의) 노인 및/또는 당뇨병을 가진 개체이다.
추가 구현예에서, 개체는 또한 이미 존재하는 신장 병태, 예를 들어 만성 신장 질환; 다낭성 신장 질환, 신장 결석 또는 신장 염증을 가진 개체일 수 있다. 선택적으로, 개체는 신장 손상의 병력이 있고/있거나 투석이 필요한 개체일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 신장 기능이 감소된 개체에게 투여된다. 감소된 신기능은 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈액 요소 질소(BUN) 수준, 및/또는 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈청 크레아티닌 수준 및/또는 핍뇨(oligouria)의 특징을 가질 수 있다. 일 구현예에서, 개체는 기준선보다 적어도 2배 더 높은 혈청 크레아티닌 및 BUN 수준을 특징으로 하는 감소된 신장 기능을 갖는다.
본원에 정의된 바와 같이, 혈청 수준, 즉 크레아티닌의 혈청 농도 및/또는 혈액 요소 질소(BUN) 수준, 즉 혈액 요소 질소 농도와 관련하여 사용되는 용어 '기준선'은, 신독성 약물에 대한 노출 시작 전에(예를 들어, 신독성 약물의 투여를 포함하는 치료 요법 이전에) 개체에 대해 결정된 이러한 신장 기능 마커의 기준선 값을 나타낼 수 있다. 개체가 신독소에 노출되기 전과 신기능 감소가 시작되기 전에 측정된 혈청 크레아티닌 또는 BUN 수치가 없는 상황에서는, '기준선'이라는 용어는 임상적으로 적용가능하거나 예상되는 혈청 크레아티닌 및/또는 혈액 요소 질소 값, 또는 신독소에 아직 노출되지 않은 개인에 대한 값의 범위를 나타낼 수 있고, 이는 이에 제한되는 것은 아니나 연령 그룹, 성별, 기존 동반 질환 등과 같은 기준으로 인해 발생할 수 있는 변동성을 고려한 값이다. 이러한 기준값 또는 값의 범위는 숙련된 임상의의 지식 내에 있을 수 있고/있거나 당업계의 일반적인 방법 내에서 결정될 수 있다.
화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 일 구현예에서 개체가 신독성 약물에 노출되기 전에 개체에게 투여될 수 있다. 본원에서 이해되는 바와 같이, 노출 전 화합물 I의 투여는 신독성 약물의 제1 용량이 투여되기 전에 화합물 I의 제1 용량 투여를 지칭한다.
추가로, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은, 일부 구현예에서, 신독성 약물이, 예를 들어 처방된 치료 과정동안 1회 초과로, 반복적으로 투여되는 경우와 같이, 신독성 약물의 임의의 용량이 투여되기 전에 투여될 수 있다. 따라서 화합물 I의 용량들은 신독성 약물의 연속적 용량 사이의 기간에 투여될 수 있다. 선택적으로, 화합물 I의 1회 초과 용량은 신독성 약물의 연속적 용량 사이의 기간에 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 정의된 바와 같은 신독성 약물에 의해 유도된 신장 질환 또는 질병(예: 급성 신장 손상)의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 개체가 신독성 약물에 노출되거나 반복적으로 투여되는 제2 기간 전에 개시되고 제2 기간과 중복되는 제1 기간 동안 개체에게 반복적으로 투여된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, '반복적으로'는 2회 이상, 즉 1회 초과의 투여 또는 노출을 지칭한다. 이 기간은, 예를 들어 병태, 장애 또는 질병의 예방, 안정화, 치료 또는 관리에서 의도된 약리학적 효과와 관련하여 치료적으로 적절한 것으로 임상적으로 결정되는 치료 과정 또는 기간으로 이해될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 '용량' 또는 '투여량'은, 앞뒤로 시간, 시간 간격 또는 수량이 표시되지 않는 한, 그 자체로 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 약물의 단일 또는 단위 용량을 지칭한다. 예를 들어, '1일 용량' 또는 '일당 용량'은 1일(24시간)의 과정에서 투여되는 화합물 I 또는 약물의 총 용량의 양을 의미한다. 1일 용량은 1일 1회 투여되는 경우 1회 용량만을 포함할 수 있지만, 예를 들어 1회 초과의 단위 용량이 하루에 두 번 이상의 시간 간격으로 투여된다면, 하루 동안 투여되는 여러 단위 용량의 합계를 기준으로 한 총 용량일 수 있다. 투여 사이의 간격은, 예를 들어 대략 12시간마다 투여되는 2회 투여량, 또는 대략 8시간마다 투여되는 3회 투여량일 수 있다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이, 화합물 I의 용량은 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위 용량을 나타내지만, 또한, 화합물 I 또는 그 제약상 허용되는 염의 상기 단위 용량을 포함하는 의약, 조성물 또는 투여 형태에도 적용될 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 신독성 약물의 용량이 개체에게 투여되기 전 24시간 또는 그 미만의 시간 내에 개체에게 투여된다. 추가 구현예에서, 화합물 I의 용량은 약 6시간 또는 그 미만의 시간 내에 개체에게 투여되고; 선택적으로, 신독성 약물이 개체에게 투여되기 전 약 2시간 또는 그 미만의 시간 내에 투여된다.
특정 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아미노글리코시드, 예를 들어 겐타마이신의 용량이 개체에게 투여되기 전 24시간 또는 그 미만의 시간 내 또는 약 6시간 또는 그 미만의 시간 내로 개체에게 투여된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 감소된 신장 기능의 발병 후에 개체에게 투여된다. 감소된 신장 기능의 발병은 다른 생리학적 지표 중에서 혈청 크레아티닌 및/또는 혈액 요소 질소(BUN) 및/또는 핍뇨의 상승된 수준을 특징으로 할 수 있다. 일 구현예에서, 감소된 신기능의 발병은 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈액 요소 질소 수준 및/또는 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈청 크레아티닌 수준 및/또는 핍뇨를 특징으로 할 수 있다. 일 구현예에서, 개체는 기준선보다 적어도 2배 더 높은 혈청 크레아티닌 및 BUN 수준을 특징으로 하는 감소된 신장 기능을 갖는다.
감소된 신기능의 발병은, 일 구현예에서 신독성 약물에 대한 노출로 인한 것일 수 있다. 예를 들어, 개체는 신독성 약물로 치료하는 과정에서 신독성 약물의 축적(예: 혈액 집중화(concentration) 또는 특정 신장 세포 또는 조직으로의 국소화)으로 인해, 즉, 신독성 약물의 누적적 용량에의 노출로 인해, 갑자기 신장 손상 또는 기능장애가 발생할 수 있다. 신독성 약물로 치료하는 동안 발생하거나 악화되는 질병 또는 병태에 대한 동반이환(Co-morbidities)은 신기능 감소의 발병에 기여하여 급성 신장 손상을 유발할 수 있다. 다른 구현예에서, 감소된 신장 기능의 발병은 신독소에 대한 노출로 인한 것, 예를 들어, 상기 구현예 중 임의의 하나에서 기재된 바와 같이, 내인성 신독소의 축적을 초래하는 상기 기술된 병태 중 임의의 하나에 기인한 것일 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 I, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 일정 용량의 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 의약 또는 제약 조성물은 감소된 신기능, 예를 들어, 기준선보다 1.5~3배 이상 높은 혈중 요소 질소 수준 및/또는 기준선보다 1.5~3배 이상 높은 혈청 크레아티닌 수준 및/또는 핍뇨를 특징으로 하는 신기능 감소의 발병 후 약 1 내지 24시간, 선택적으로 약 1 내지 6시간에 개체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 I은 기준선보다 2배 이상 높은 혈액 요소 질소 및 혈청 크레아티닌 수준을 특징으로 하는 감소된 신장 기능의 발병 후 약 1 내지 24시간, 선택적으로 약 1 내지 6시간에 개체에게 투여된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 개체, 바람직하게는 인간 개체에게 약 0.001 내지 5 mg/kg의 용량, 또는 약 0.001 내지 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 선택적으로, 화합물 I은 개체, 바람직하게는 인간 개체에게 약 0.1 내지 5 mg/kg, 또는 0.1 내지 10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 상기 투여량은 단일 용량을 의미한다. 단일 용량은 치료 과정 동안 1회 이상 투여될 수 있다. 본원에서 화합물 I의 임의의 제약상 허용되는 염과 관련하여 기재된 경우, 투여량은 화합물 I 등가량을 지칭한다. 나아가, 화합물 I의 단일 용량은 제약상 허용되는 투여 형태로 제공되고 화합물 I의 용량을 포함하는 조성물 또는 의약을 투여함으로써 개체에게 투여될 수 있다.
투여량과 같은 속성 또는 값과 관련하여 본 명세서에서 '약'이라는 용어가 사용될 때, 이는 정확한 속성 또는 정확한 값뿐만아니라 본 기술분야 및 상기 속성이나 값을 측정하거나 결정하는 방법과 관련된 정상적 또는 허용된 가변성 내에 속하는 것으로 간주되는 임의의 속성 또는 값을 포함한다. 이 용어는 일반적인 관행에서, 평가되는 제품이 청구된 제품의 언급된 강도 또는 용량과 포유동물에서 생물학적 등가성으로 간주되도록 허용하는 모든 변형을 허용한다.
추가의 측면에서, 본 개시 내용은, 상기 구현예 또는 구현예의 조합 중 어느 하나에 정의된 것과 같은 신독성 약물 또는 내인성 신독소와 같은 신독소에 노출된 개체에서, 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈중 요소 질소 수준 및/또는 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈청 크레아티닌 수준의 예방 및/또는 감소에 사용하기 위한 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 신독소에 노출된 개체에서 기준선보다 2배 이상 높은 혈액 요소 질소 및 혈청 크레아티닌 수준의 예방 또는 감소를 위해 사용되며, 여기서 신독소는 신독성 약물(예: 겐타마이신, 또는 본원에 기술된 물질 중 임의의 하나 또는 조합)이다. 추가의 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 신독소에 노출된 개체에서 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈중 요소 질소 및 혈청 크레아티닌 수준의 예방 및/또는 감소에 사용되며, 여기서 신독소는 아미노글리코시드 항생제이고, 바람직하게는 겐타마이신이다.
또 다른 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 신독성 약물(예를 들어, 겐타마이신) 또는 내인성 신독소에 노출된 개체에서 혈액 요소 질소 및/또는 혈청 크레아티닌 수준의 감소를 위해 사용되며, 선택적으로, 혈액 요소 질소 및/또는 혈청 크레아티닌 수준은 용량, 예를 들어 화합물 I의 제1 용량 투여 후 감소된다. BUN 및 혈청 크레아티닌의 감소는, 화합물 I의 (예를 들어, 첫 번째) 용량의 투여 전 및 투여 후에, 이전에 당업계에 확립된 방법을 사용하여 측정된 BUN 및 혈청 크레아티닌 값을 비교함으로써 결정할 수 있다.
본원의 구현예 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도 및 치료 또는 예방 방법은, 또한 치료 또는 예방의 용도 또는 방법을 위해 적용되고 처방되는 의약 또는 의약의 제조 또는 제조를 위한 본 개시내용의 맥락에서 제공된다.
화합물 I의 제약상 허용되는 염은 그의 생물학적 특성을 유지하고 무독성이며 제약 용도에 적합한 염이다. 본 발명의 염은 화합물 I에 산을 부가함으로써 생성될 수 있다. 생성된 산 부가염은 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 시트르산, 락트산, 만델산, 글리콜산, 아디프산, 알긴산, 아릴 설폰산(예를 들어, 벤젠설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산 및 p-톨루엔설폰산), 아스코르브산(예: L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 장뇌산(camphoric acid), 장뇌-설폰산, (+)-(1S)-장뇌-10-설폰산, 카프릭산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 젠티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산(예: D-글루콘), 글루쿠로닉산(예: D-글루쿠로닉), 글루탐산(예: L-글루타민), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 이세티온산, 젖산(예: (+)-L-락트산 및 (±)-DL-락트산), 락토바이오닉산, 말레산, 말산(예: (-)-L-말산), (±)-DL-만델산, 메타인산, 메탄술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, L-피로글루타민산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닉산, 타르타르산(예:(+)-L-타르타르산), 티오시안산, 운데실렌산 및 발레르산. 특히, 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산; 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 젖산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, 아릴설폰 산과 같은 유기산에서 유래한 것들을 포함한다.
화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 개체에게 장내로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 I, 또는 상기 화합물 I을 포함하는 조성물 또는 의약은 투여에 적합하거나 비경구적으로, 예를 들어 정맥내 주사에 의해 또는 피하, 또는 근육내 주사에 의해, 또는 정맥내 또는 피하 주입에 의해 투여된다. 대안적 구현예에서, 화합물 I, 또는 화합물 I을 포함하는 조성물 또는 의약은 투여에 적합하거나 개체에게 장내, 예를 들어 경구 투여된다.
본 발명은 또한 상기 본원에 기재된 구현예 중 임의의 하나 또는 조합에 따른 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 약제 또는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물 I을 포함하는 약제 또는 제약 조성물은 상기 임의의 투여 방법에 의한 주사 또는 주입에 적합하거나 적합화된 투여 형태로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 경구 투여의 경우, 화합물 I을 포함하는 약제 또는 제약 조성물은 경구 투여에 적합하거나 적합화된 투여 형태, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 정제, 캡슐, 젤캡 또는 필름과 같은 투여 형태로 제공될 수 있다. 상기 약제 또는 제약 조성물은 치료 또는 예방 방법, 또는 본 명세서에 기재된 용도 중 임의의 것에 따라 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 I이 주사 또는 주입에 적합하거나 적합한 투여 형태로 제형화되는 경우, 그 제형은 투명한 용액의 형태로 제공될 수 있고, 또는 동결건조 또는 동결-건조된 분말로서 제공될 수 있으며, 이로부터 투명한 용액이 적합한 용매 또는 용액으로 재구성되어, 즉 재구성을 위해 제형화됨으로써 수득될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 재구성 용매는 가용화제 및/또는 계면활성제를 포함할 수 있다. 하나의 특정 구현예에서, 재구성 용액은 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80 또는 Tween 80를 포함할 수 있고; 추가로 선택적으로 상기 용매는 3.5 내지 4.5의 pH, 또는 4.2 내지 4.5의 pH를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 의약 또는 제약 조성물은 폴리소르베이트를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 pH가 3.5 내지 4.5인 투명한 수용액이다. 또 다른 구현예에서, 용액은 4.2 내지 4.5의 pH를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 염을 포함하는 조성물은 폴리소르베이트 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 부형제를 더 포함하며, 예를 들어 여기서 부형제는 산(예: 유기산) 및/또는 하나 이상의 완충제이다. 폴리소르베이트(예: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노에스테르)는 일 구현예에서 폴리소르베이트 80, 또는 Tween 80( 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)이다. 일 구현예에서, 조성물은 유효량의 화합물 I 또는 그의 염; 폴리소르베이트, 아세트산, 및 아세트산나트륨, 예를 들어 아세트산나트륨을 포함하거나 이로 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 화합물 I은 적합한 산으로 제형화된다. 예를 들어, 화합물 I은 숙신산, L- 말산 또는 인산으로부터 선택된 산으로 제형화될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은 가용화제 및/또는 계면활성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 PEG 400, 또는 폴리소르베이트, 예를 들어 Tween 80을 추가로 포함할 수 있다. 한 특정 구현예에서, 화합물 I을 포함하는 조성물은 추가로 산, 예를 들어 숙신산, L-말산, 인산 또는 아세트산, 및 계면활성제 및/또는 가용화제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 PEG 400 또는 폴리소르베이트, 예를 들어 Tween 80을 포함할 수 있다. 조성물은, 일 구현예에서, 볼루스(bolus) 주사에 적합하거나 적합화 될 수 있고 pH가 5.4-5.6인 투명한 수용액의 형태로 제공될 수 있다.
주사 또는 주입에 적합한 조성물은 일반적으로 활성 성분을 포함한 제형 성분이 완전히 용해되거나 가용화되어야 함을 의미하는 용액 형태이다. 미셀 상의 형성 또는 존재, 또는 상기 성분 또는 활성 성분 중 어느 하나의 임의의 다른 유형의 상 분리는 투여 시점에서, 또는 선택적으로 조성물이 용액으로 저장되는 경우, 저장되는 동안 바람직하지 않다. 일 구현예에서, 화합물 I 또는 그의 염을 포함하고 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용에 따른 조성물은 투명한 용액의 형태이다. 바람직하게는, 용액 조성물은 안정하고 투명한 용액의 형태로 존재하고, 예를 들어 실온(또는 0℃와 같은 저온 저장)에서 적어도 1시간 동안, 또는 적어도 15시간 동안 안정하다. 용액의 안정성은, 예를 들어 육안 검사(예: 상 분리 또는 기타 가시적 변화)에 의해 또는 추가적으로 탁도 검출기 측정에 기초하여 결정될 수 있다.
선택적으로, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 의약 또는 제약 조성물은 또한 약물, 예를 들어 신독성 약물을 추가로 포함할 수 있으며, 즉 화합물 I은 본원에 정의된 것과 같은 신독성 물질과 함께 단일 조성물 또는 투여 형태로서 공동-제형화될 수 있다. 선택적으로, 화합물 I은 겐타마이신을 추가로 포함하는 제약 조성물로 제공될 수 있다.
본 발명은 추가 측면에서, 또한 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물, 및 본원의 구현예 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 신독성 약물, 및 선택적으로 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물 I 또는 그의 염의 투여용 지침을 포함하는 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 선택적으로, 상기 키트는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 본원의 구현예 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 신독성 약물, 예를 들어 겐타마이신을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다.
번호가 매겨진 항목의 다음 목록은 본 개시 내용에 포함된 구현예들이다.
1. 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의,
Figure pct00004
화합물 I
신장 질환 또는 질병을 유도할 수 있는 신독소에 노출된 개체에서 신장 질환 또는 질병의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에서의 용도로서, 상기 신독소는 신독성 약물 또는 내인성 신독소인, 용도.
2. 항목 1에 있어서, 신독성 약물이 항균제, 암 화학요법제, ACE 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 혈압약, 마크로락톤 면역억제제, HIV 프로테아제 억제제, 소화성 궤양 치료제, 비-스테로이드성 항염증제, 양성자 펌프 억제제, 완하제 및 조영제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
3. 항목 2에 있어서, 화학요법제가 플라틴(예: 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 또는 네다플라틴), 안트라사이클린(예: 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신), 블레오마이신, 미토마이신, 악티노마이신, 시클로포스파미드. 시타라빈, 카페시타빈, 젬시타빈, 이포스파미드, 인터루킨-2, 스트렙토조신, 젬투주맙 오조가미신, 멜팔란, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 플리카마이신 및 트리메트렉세이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
4. 항목 3에 있어서, 개체가 암 치료를 받고 있고, 상기 암 치료가 개체에 대한 화학요법제의 투여를 포함하는, 용도.
5. 항목 2에 있어서, 항균제가 아미노글리코시드(예: 겐타마이신, 토브라마이신, 아미카신, 네틸마이신, 아프라마이신, 스트렙토마이신, 카나마이신, 네오마이신, 시소마이신), 베타-락탐(예: 타조박탐 또는 피페라실린/ 타조박탐), 폴리펩타이드 항생제(예: 폴리믹신, 예를 들어 폴리믹신 A, B, C, D, E(콜리스틴), 글리코펩티드 항생제(예: 반코마이신), 외막 단백질 표적화 항생제(예: 무레파바딘), 항진균제(예: 암포테리신 B) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
6. 항목 5에 있어서, 항균제가 겐타마이신인, 용도.
7. 항목 5에 있어서, 항균제가 무레파바딘인, 용도.
8. 항목 5 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 개체가 감염을 앓고 있고, 상기 감염이 개체에게 항균제를 투여함으로써 치료되는, 용도.
9. 항목 2에 있어서, 혈압약이 ACE 억제제이고, 선택적으로, 캅토프릴, 베나제프릴, 에날라프릴, 포시노프릴 및 라미프릴로 이루어진 군으로부터 선택적으로 선택되며; 또는 안지오텐신 수용체 차단제이고, 선택적으로 칸데사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄 및 로사르탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
10. 항목 2에 있어서, HIV 프로테아제 억제제가 인디나비르 및 리토나비르로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
11. 항목 2에 있어서, 소화성 궤양 치료제가 시메티딘, 에소메프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸 및 라베프라졸로 이루어진 군에서 선택되는, 용도.
12. 항목 2에 있어서, 비-스테로이드성 소염제가 이부프로펜, 케토프로펜, 디클로페낙 및 아스피린으로 이루어진 군에서 선택되는, 용도.
13. 항목 2에 있어서, 완하제가 인산나트륨으로부터 선택되는, 용도.
14. 항목 2에 있어서, 신독성 약물이 조영제, 선택적으로 요오드화된 조영제(예: 요오탈라메이트, 또는 요오딕사놀, 또는 요헥솔)인, 용도.
15. 항목 1에 있어서, 내인성 신독소가 미오글로빈인, 용도.
16. 항목 15에 있어서, 개체가 기준선보다 적어도 5배 더 큰 크레아틴 포스포키나제 혈청 수준을 갖는, 용도.
17. 항목 15 또는 항목 16에 있어서, 개체는 신체적 외상 또는 압궤 손상, 전류에 대한 노출, 극도의 신체 활동 또는 운동, 및 극한의 온도를 경험했거나 겪고 있는, 용도.
18. 항목 1 내지 17 중 어느 한 항목에 있어서, 약제가 횡문근 융해증의 발병과 관련되거나 발병 위험이 있는 활동(예: 극단적인 신체 활동)에 노출 또는 이에 참여하기 전에 개체에게 투여되는, 용도.
19. 선행 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 신독성 약물이 개체에게 반복적으로 투여되는, 용도.
20. 항목 19에 있어서, 신독성 약물이 적어도 3일 또는 7일의 기간에 걸쳐 매일 적어도 2회, 선택적으로는 적어도 1회 투여되는, 용도.
21. 선행 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 신장 질환 또는 질병이 신독소-유도된 급성 신장 손상 또는 신부전이거나, 또는 신장 질환 또는 질병이 아미노글리코시드-유도된 급성 신장 손상, 예를 들어 겐타마이신-유도된 급성 신장 손상이거나; 또는 신장 질환 또는 질병이 시스플라틴-유발된 급성 신장 손상인, 용도.
22. 항목 1 내지 21 중 어느 한 항목에 있어서, 신장 질환 또는 질병이 횡문근 융해증, 용혈증, 미오글로빈뇨증, 또는 선택적으로 종양 용해 또는 골수종-유발 급성 신장 손상으로부터 선택되는, 용도.
23. 선행 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 개체가 신독소에 노출될 때 신장 질환 또는 질병이 발병할 개체의 위험을 증가시키는 기존의 병태 또는 질병을 갖는, 용도.
24. 항목 23에 있어서, 개체가 기존의 신장 질환 또는 질병을 갖고, 선택적으로 상기 기존의 신장 질환이 만성 신장 질환이며; 선택적으로 개체는 신장 손상의 병력이 있거나 투석을 필요로 하는, 용도.
25. 항목 23 또는 24에 있어서, 개체가 감소된 신기능을 갖고, 선택적으로 개체가 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈액 요소 질소 수준, 및/또는 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈청 크레아티닌 수준, 및/또는 핍뇨를 갖는, 용도.
26. 선행 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 신독성 약물에 대한 개체의 노출 전에 약제가 개체에게 투여되는, 용도.
27. 선행 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 신독성 약물의 용량이 개체에게 투여되기 전 24시간 이하 이내에 약제의 용량이 개체에게 투여되는, 용도.
28. 항목 27에 있어서, 신독성 약물이 개체에게 투여되기 전 약 6시간 이하 내에, 및 선택적으로 약 2시간 이하 내에 약제의 용량이 개체에게 투여되는, 용도.
29. 선행 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 약제가 다음: 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈액 요소 질소 수준, 기준선보다 적어도 1.5-3배 더 높은 혈청 크레아티닌 수준, 및 핍뇨 중 어느 하나 또는 조합을 특징으로 하는 감소된 신장 기능의 발병 후 개체에게 투여되는, 용도.
30. 항목 29에 있어서, 약제의 용량이 1 내지 24시간 동안 개체에게 투여되고; 선택적으로 신기능 감소가 시작된 후 1-6시간에 투여되는, 용도.
31. 선행 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 약제가 개체가 신독성 약물에 반복적으로 노출되는 제2 기간 이전에 시작되고 제2 기간과 중복되는 제1 기간 동안 개체에게 반복적으로 투여되는, 용도.
32. 선행 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 약제가 약 0.001 내지 10 mg/kg, 및 선택적으로 약 0.1 내지 10 mg/kg의 용량으로 개체에게 투여되는, 용도.
33. 선행 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 개체가 인간 개체인, 용도.
34. 선행 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 약제가 주입 또는 주사, 바람직하게는 피하, 근육내 또는 정맥내 주사, 또는 정맥내 또는 피하 주입에 의한 투여를 위해 제형화되는, 용도.
35. 신독소에 노출된 개체에서, 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈액 요소 질소 수준 및/또는 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈청 크레아티닌 수준의 예방 및/또는 감소를 위한 약제의 제조에서의 항목 1에 정의된 바와 같은 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
36. 항목 35에 있어서, 신독소가 항목 1 내지 3, 5 내지 7, 또는 항목 9 내지 15 중 어느 하나에 정의된 바와 같고, 선택적으로 상기 신독소에 노출된 개체가 상기 신독소에 노출에 의해 유도된 신장 질환 또는 질병, 예를 들어 항목 21 또는 22 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 신장 질환 또는 질병을 갖는, 용도.
37. 항목 35 또는 36에 있어서, 개체는 항목 1, 4, 8, 16 내지 17, 23 내지 25 또는 33 중 어느 하나에서와 같이 정의되는, 용도.
38. 항목 35 내지 37에 있어서, 약제가 항목 18 내지 22, 26 내지 32 중 어느 하나에 정의된 바와 같이 투여되는, 용도.
39. 항목 35 내지 38에 있어서, 약제는 주사 또는 주입, 바람직하게는 정맥내 주사 또는 주입에 의한 투여를 위해 제형화되는, 용도.
40. 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서,
Figure pct00005
화합물 I
신장 질환 또는 질병을 유도할 수 있는 신독소에 노출된 개체에서 신장 질환 또는 질병의 예방 및/또는 치료의 용도를 위한 것이며, 상기 신독소는 신독성 약물 또는 내인성 신독소인, 화합물.
41. 항목 40에 있어서, 신독성 약물이 항균제, 암 화학요법제, ACE 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 혈압약, 마크로락톤 면역억제제, HIV 프로테아제 억제제, 소화성 궤양 치료제, 비-스테로이드성 소염제, 양성자 펌프 억제제, 완하제 및 조영제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도 화합물.
42. 항목 41에 있어서, 화학요법제가 플라틴(예: 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 또는 네다플라틴), 안트라사이클린(예: 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신), 블레오마이신, 미토마이신, 악티노마이신, 시클로포스파미드, 카페시타빈, 시타라빈, 젬시타빈, 이포스파미드, 인터류킨-2, 스트렙토조신, 젬투주맙 오조가미신, 멜팔란, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 플리카마이신 및 트리메트렉세이트로 이루어진 군에서 선택되는, 용도 화합물.
43. 항목 42에 있어서, 개체가 암 치료를 받고 있고, 상기 암 치료는 개체에 대한 화학요법제의 투여를 포함하는, 용도 화합물.
44. 항목 41에 있어서, 항 미생물제가 아미노글리코시드(예: 겐타마이신, 토브라마이신, 아미카신, 네틸마이신, 아프라마이신, 스트렙토마이신, 카나마이신, 네오마이신, 시소마이신), 베타-락탐(예: 타조박탐, 또는 피페라실린/타조박탐), 폴리펩타이드 항생제(예: 폴리믹신, 예를 들어 폴리믹신 A, B, C, D, E(콜리스틴), 글리코펩타이드 항생제(예: 반코마이신), 외막 단백질 표적화 항생제(예: 무레파바딘), 항진균제(예: 암포테리신) B) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 용도 화합물.
45. 항목 44에 있어서, 항균제가 아미노글리코시드 항생제, 바람직하게는 겐타마이신인, 용도 화합물.
46. 항목 44에 있어서, 항균제가 무레파바딘인, 용도 화합물.
47. 항목 44 내지 46 중 어느 한 항목에 있어서, 개체가 감염을 앓고 있고, 상기 감염이 개체에게 항균제를 투여함으로써 치료되는 것인, 용도 화합물.
48. 항목 41에 있어서, 혈압 약물이 ACE 억제제이고, 선택적으로 캡토프릴, 베나제프릴, 에날라프릴, 포시노프릴 및 라미프릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 안지오텐신 수용체 차단제이고, 선택적으로 칸데사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄 및 로사르탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도 화합물.
49. 항목 41에 있어서, HIV 프로테아제 억제제가 인디나비르 및 리토나비르로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도 화합물.
50. 항목 41에 있어서, 소화성 궤양 치료제가 시메티딘, 에소메프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸 및 라베프라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도 화합물.
51. 항목 41에 있어서, 비스테로이드성 소염제가 이부프로펜, 케토프로펜, 디클로페낙 및 아스피린으로 이루어지는 군에서 선택되는, 용도 화합물.
52. 항목 41에 있어서, 완하제가 인산나트륨으로부터 선택되는, 용도 화합물.
53. 항목 41에 있어서, 신독성 약물이 조영제, 선택적으로 요오드화된 조영제(예를 들어, 요오탈라메이트, 또는 요오딕사놀, 또는 요헥솔)인, 용도 화합물.
54. 항목 40에 있어서, 내인성 신독소가 미오글로빈인, 용도 화합물.
55. 항목 54에 있어서, 개체의 크레아틴 포스포키나제 혈청 수준이 기준선보다 적어도 5배 더 큰, 용도 화합물.
56. 항목 54 또는 55 중 어느 한 항목에 있어서, 개체는 신체적 외상 또는 압궤 손상, 전류에 대한 노출, 극도의 신체 활동 또는 운동, 및 극한의 온도를 경험했거나 겪고 있는, 용도 화합물.
57. 항목 40 내지 56 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물이 횡문근 융해증의 발병과 관련되거나 발병 위험이 있는 활동(예: 극단적인 신체 활동)에 노출되거나 이에 참여하기 전에 개체에게 투여되는, 용도 화합물.
58. 항목 40 내지 항목 57 중 어느 한 항목에 있어서, 신독성 약물이 개체에게 반복적으로 투여되는, 용도 화합물.
59. 항목 58에 있어서, 신독성 약물이 적어도 3일 또는 7일의 기간에 걸쳐 매일 적어도 2회, 선택적으로 적어도 1회 투여되는, 용도 화합물.
60. 항목 40 내지 59 중 어느 한 항목에 있어서, 신장 질환 또는 질병이 신독소-유발 급성 신장 손상 또는 신부전인, 용도 화합물.
61. 항목 40 내지 60 중 어느 한 항목에 있어서, 신장 질환 또는 질병이 횡문근 융해증, 용혈증, 미오글로빈뇨증, 또는 선택적으로 종양 용해증 또는 골수종-유발 급성 신장 손상으로부터 선택되는, 용도 화합물.
62. 항목 60 또는 61에 있어서, 신장 질환 또는 질병이 아미노글리코시드-유도된 급성 신장 손상, 바람직하게는 겐타마이신-유도된 급성 신장 손상인, 용도 화합물.
63. 항목 40 내지 60 중 어느 한 항목에 있어서, 신장 질환 또는 질병이 시스플라틴-유도된 급성 신장 손상인, 용도 화합물.
64. 항목 40 내지 63 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 개체는 신독소에 노출될 때 개체의 신장 질환 또는 질병의 발병 위험을 증가시키는 기존의 병태 또는 질병을 갖는, 용도 화합물.
65. 항목 64에 있어서, 개체는 기존의 신장 질환 또는 질병을 갖고, 선택적으로 상기 기존의 신장 질환은 만성 신장 질환이고; 추가로 선택적으로 개체는 신장 손상의 병력이 있거나 투석이 필요한, 용도 화합물.
66. 항목 64 또는 65에 있어서, 개체는 감소된 신장 기능을 갖고, 선택적으로 개체는 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈액 요소 질소 수준, 기준선 보다 적어도 1.5배 내지 3배 더 높은 혈청 크레아티닌 수준, 또는 핍뇨 중 하나 또는 이들의 조합을 갖는, 용도 화합물.
67. 항목 40 내지 66 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 개체가 신독성 약물에 노출되기 전에 개체에게 투여되는, 용도 화합물.
68. 항목 40 내지 67 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 신독성 약물의 용량이 개체에게 투여되기 전 24시간 이하 이내에 개체에게 투여되는 것인, 용도 화합물.
69. 항목 68에 있어서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 신독성 약물이 개체에게 투여되기 전, 약 6시간 이하 내, 및 선택적으로 약 2시간 이하 내에 개체에게 투여되는, 용도 화합물.
70. 항목 40 내지 69 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물은 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈액 요소 질소 수준, 기준선보다 적어도 1.5배 내지 3배 더 높은 혈청 크레아티닌 수준, 또는 핍뇨 중 하나 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 감소된 신기능의 발병 후, 개체에게 투여되는, 용도 화합물.
71. 항목 70에 있어서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 항목 70에 정의된 바와 같이 감소된 신기능이 시작된 후 1 내지 24시간, 선택적으로 1 내지 6시간에 개체에게 투여되는, 용도 화합물.
72. 항목 40 내지 71 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물은 개체가 신독성에 반복적으로 노출되는 제2 기간 이전에 시작되고 제2 기간과 겹치는 제1 기간 동안 개체에게 반복적으로 투여되는, 용도 화합물.
73. 항목 40 내지 72 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물은 약 0.001 내지 10 mg/kg, 및 선택적으로 약 0.1 내지 10 mg/kg의 용량으로 개체에게 투여되는, 용도 화합물.
74. 항목 40 내지 73 중 어느 한 항목에 있어서, 개체가 인간 개체인, 용도 화합물.
75. 항목 40 내지 74 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물은 주입 또는 주사, 바람직하게는 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 또는 정맥내 또는 피하 주입에 의한 투여를 위해 제형화되는, 용도 화합물.
76. 신독소에 노출된 개체에서, 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈액 요소 질소 수준 및/또는 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈청 크레아티닌 수준의 예방 및/또는 감소에 사용하기 위한, 항목 40에 정의된 바와 같은 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염.
77. 항목 76에 있어서, 상기 신독소는 항목 40 내지 42, 44 내지 46, 또는 항목 48 내지 54 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며, 선택적으로 상기 신독소에 노출된 개체는 상기 신독소에 대한 노출에 의해 유발된 신장 질환 또는 질병, 예를 들어 항목 60 내지 63 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 신장 질환 또는 질병을 갖는, 용도 화합물.
78. 항목 76 또는 77에 있어서, 개체는 항목 43, 47, 55 내지 56, 64 내지 66, 또는 74 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은, 용도 화합물.
79. 항목 76 내지 78 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 항목 57 내지 59, 또는 항목 67 내지 73 중 어느 하나에 정의된 바와 같이 투여되는, 용도 화합물.
80. 항목 76 내지 79 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 주사 또는 주입, 바람직하게는 정맥내 주사 또는 주입에 의해 투여되는, 용도 화합물.
81. 신장 질환 또는 질병을 유도할 수 있는 신독소에 노출된 개체에서 신장 질환 또는 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법으로서, 상기 신독소는 신독성 약물 또는 내인성 신독소이고, 상기 방법은 상기 개체에게 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
Figure pct00006
화합물 I
82. 항목 81에 있어서, 신독성 약물이 항균제, 암 화학요법제, ACE 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 혈압약, 마크로락톤 면역억제제, HIV 프로테아제 억제제, 소화성 궤양 약물, 비-스테로이드성 항염증제, 양성자 펌프 억제제, 완하제 및 조영제로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
83. 항목 82에 있어서, 화학요법제가 플라틴(예: 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 또는 네다플라틴), 안트라사이클린(예: 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신), 블레오마이신, 미토마이신, 악티노마이신, 시클로포스파미드, 카페시타빈, 시타라빈, 젬시타빈, 이포스파미드, 인터루킨-2, 스트렙토조신, 젬투주맙 오조가미신, 멜팔란, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 플리카마이신 및 트리메트렉세이트로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
84. 항목 83에 있어서, 개체가 암 치료를 받고 있고, 상기 암 치료가 개체에 대한 화학요법제의 투여를 포함하는, 방법.
85. 항목 82에 있어서, 항균제가 아미노글리코시드(예: 겐타마이신, 토브라마이신, 아미카신, 네틸마이신, 아프라마이신, 스트렙토마이신, 카나마이신, 네오마이신, 시소마이신), 베타-락탐(예: 타조박탐 또는 피페라실린/ 타조박탐), 폴리펩타이드 항생제(예: 폴리믹신, 예를 들어 폴리믹신 A, B, C, D, E(콜리스틴), 글리코펩티드 항생제(예: 반코마이신), 외막 단백질 표적화 항생제(예: 무레파바딘), 항진균제(예: 암포테리신 B) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
86. 항목 85에 있어서, 항균제가 아미노글리코시드 항생제, 바람직하게는 겐타마이신인, 방법.
87. 항목 85에 있어서, 항균제가 무레파바딘인, 방법.
88. 항목 85 내지 87 중 어느 한 항목에 있어서, 개체는 감염을 앓고 있고, 상기 감염이 개체에게 항균제를 투여함으로써 치료되는 것인, 방법.
89. 항목 82에 있어서, 혈압약이 ACE 억제제이고, 선택적으로, 캅토프릴, 베나제프릴, 에날라프릴, 포시노프릴 및 라미프릴로 이루어진 군으로부터 선택적으로 선택되며; 또는 안지오텐신 수용체 차단제이고, 선택적으로 칸데사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄 및 로사르탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
90. 항목 82에 있어서, HIV 프로테아제 억제제가 인디나비르 및 리토나비르로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
91. 항목 82에 있어서, 소화성 궤양 약물이 시메티딘, 에소메프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸 및 라베프라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
92. 항목 82에 있어서, 비-스테로이드성 소염제가 이부프로펜, 케토프로펜, 디클로페낙 및 아스피린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
93. 항목 82에 있어서, 완하제가 인산나트륨으로부터 선택되는, 방법.
94. 항목 82에 있어서, 신독성 약물이 조영제, 선택적으로 요오드화된 조영제(예를 들어, 요오탈라메이트, 또는 요오딕사놀, 또는 요헥솔)인, 방법.
95. 항목 81에 있어서, 내인성 신독소가 미오글로빈인, 방법.
96. 항목 95에 있어서, 개체가 기준선보다 적어도 5배 더 높은 크레아틴 포스포키나제 혈청 수준을 갖는, 방법.
97. 항목 95 또는 96에 있어서, 개체는 신체적 외상 또는 압궤 손상, 전류에 대한 노출, 극도의 신체 활동 또는 운동, 및 극한의 온도를 경험했거나 겪고 있는, 방법.
98. 항목 81 내지 항목 97 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 횡문근 융해증의 발병과 관련되거나 발병 위험이 있는 활동(예: 극단적인 신체 활동)에 노출 또는 이에 참여하기 전에 개체에게 투여되는, 방법.
99. 항목 81 내지 항목 98 중 한 항목에 있어서, 신독성 약물이 개체에게 반복적으로 투여되는, 방법.
100. 항목 99에 있어서, 신독성 약물이 적어도 3일 또는 7일의 기간에 걸쳐 매일 적어도 2회, 선택적으로는 적어도 1회 투여되는, 방법.
101. 항목 81 내지 100 중 어느 한 항목에 있어서, 신장 질환 또는 질병이 신독소-유발된 급성 신장 손상 또는 신부전인, 방법.
102. 항목 81 내지 101 중 어느 한 항목에 있어서, 신장 질환 또는 질병이 횡문근 융해증, 용혈증, 미오글로빈뇨증, 또는 선택적으로 종양 용해증 또는 골수종-유도된 급성 신장 손상으로부터 선택되는, 방법.
103. 항목 101 또는 102에 있어서, 신장 질환 또는 질병이 아미노글리코시드-유도된 급성 신장 손상, 바람직하게는 겐타마이신-유도된 급성 신장 손상인, 방법.
104. 항목 101 또는 102에 있어서, 신장 질환 또는 질병이 시스플라틴-유도된 급성 신장 손상인, 방법.
105. 항목 81 내지 104 중 어느 한 항목에 있어서, 개체가 신독소에 노출될 때 개체의 신장 질환 또는 질병 발병 위험을 증가시키는 기존의 병태 또는 질병을 갖는, 방법.
106. 항목 105에 있어서, 개체가 기존의 신장 질환 또는 질병을 갖고, 선택적으로 상기 기존의 신장 질환이 만성 신장 질환이며; 추가로 선택적으로 개체는 신장 손상의 병력이 있거나 투석을 필요로 하는, 방법.
107. 항목 105 또는 106에 있어서, 개체가 감소된 신기능을 갖고, 선택적으로 개체가 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈액 요소 질소 수준, 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈청 크레아티닌 수준, 또는 핍뇨 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 갖는, 방법.
108. 항목 81 내지 107 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개체가 신독성 약물에 노출되기 전에 개체에게 투여되는, 방법.
109. 항목 81 내지 108 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 신독성 약물의 용량이 개체에게 투여되기 전 24시간 이하 내에 개체에게 투여되는, 방법.
110. 항목 109에 있어서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 신독성 약물이 개체에게 투여되기 전 약 6시간 이하 내, 및 선택적으로 약 2시간 이하 내에 개체에게 투여되는, 방법.
111. 항목 81 내지 110 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈액 요소 질소 수준, 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈청 크레아티닌 수준, 또는 핍뇨 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 감소된 신장 기능의 발병 후 개체에게 투여되는, 방법.
112. 항목 111에 있어서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 항목 111에 정의된 바와 같이 감소된 신기능이 시작된 후 1 내지 24시간에; 선택적으로 1 내지 6시간에 개체에게 투여되는, 방법.
113. 항목 81 내지 112 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개체가 신독성 약물에 반복적으로 노출되는 제2 기간 이전에 시작되고 제2 기간과 중복되는 제1 기간 동안 개체에게 반복적으로 투여되는, 방법.
114. 항목 81 내지 113 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개체에게 약 0.001 내지 10 mg/kg, 및 선택적으로 약 0.1 내지 10 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
115. 항목 81 내지 114 중 어느 한 항목에 있어서, 개체가 인간 개체인, 방법.
116. 항목 81 내지 115 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이 주입 또는 주사, 바람직하게는 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 또는 정맥내 또는 피하 주입에 의해 투여되는, 방법.
117. 신독(예: 신독성 약물 또는 내인성 신독소)에 노출된 개체에서 기준선보다 1.5~3배 더 높은 혈액 요소 질소 수준 및/또는 기준선보다 1.5~3배 더 높은 혈청 크레아티닌 수준을 예방 및/또는 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 항목 81에 정의된 바와 같은 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
118. 항목 117에 있어서, 신독소가 항목 81 내지 83, 85 내지 87, 또는 항목 89 내지 95 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, 방법.
119. 항목 117 또는 118에 있어서, 개체는 항목 84, 88, 96 내지 97, 105 내지 107, 또는 115 중 어느 하나에서와 같이 정의되는, 방법.
120. 항목 117 내지 119 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 항목 98 내지 100, 108 내지 114, 또는 116 중 어느 하나에 정의된 바와 같이 투여되는, 방법.
121. 항목 117 내지 120에 있어서, 신독소에 노출된 개체가 신독소에 대한 노출에 의해 유도된 신장 질환 또는 질병, 예를 들어 항목 101 내지 104 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 신장 질환 또는 질병을 갖는, 방법.
122. 항목 117 내지 121 중 어느 한 항목에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 주사 또는 주입, 바람직하게는 정맥내 주사 또는 주입에 의해 투여되는, 방법.
123. 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 추가 부형제를 포함하는 제약 조성물로서, 선택적으로 상기 조성물이 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80 또는 Tween 80)를 추가로 포함하는, 제약 조성물.
124. 항목 123에 있어서, 조성물이 pH 3.5 내지 4.5, 또는 pH 4.2 내지 4.5인 투명한 수용액인, 제약 조성물.
125. 항목 123 또는 124에 있어서, 조성물이 아세트산 및/또는 아세트산염을 추가로 포함하는, 제약 조성물.
126. 화합물 I 또는 그의 염의 동결건조된 분말 조성물을 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80)를 포함하는 재구성 용매와 조합하는 단계를 포함하는, 항목 123 내지 125에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
127. 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 숙신산, L-말산 또는 인산 염), 및 하나 이상의 추가 부형제를 포함하는 제약 조성물로서, 선택적으로 상기 조성물은 폴리소르베이트(예: 폴리소르베이트 80 또는 Tween 80) 또는 폴리에틸렌 글리콜(예: PEG400)을 더 포함하는, 제약 조성물.
128. 항목 127에 있어서, 조성물이 5.4-5.6의 pH를 갖는 투명한 수용액이고, 선택적으로 조성물이 일시(bolus) 주사로 적합하거나 투여되는, 제약 조성물.
129. 항목 1 내지 122에 정의된 바와 같은 치료 및/또는 예방의 용도 또는 방법 중 임의의 것에 따라 사용하기 위한, 항목 123 내지 128에 따른 제약 조성물.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 역할을 하지만, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1 - 래트에서 겐타마이신-유도된 급성 신장 손상 모델
겐타마이신-유도된 급성 신장 손상에 대한 화합물 I의 화합물의 효능을 체중을 기준으로 무작위로 분류된 수컷 Wistar 래트(180-220g)를 사용한 모델 연구에서 테스트하였다. 대조군, 비히클 및 화합물 I의 세 그룹이 연구의 일부를 형성했다(표 I 참조). 대조군을 제외하고 겐타마이신(100 mg/kg)을 1일부터 10일까지 1일 1회, 연속 10일 동안 복강내 주사하였다. 겐타마이신 주사 첫날을 연구의 1일로 지정하였다.
그룹 동물 수 화합물
치료		 용량
(mg/kg)		 투여량 부피 투여
경로		 투약 일정
1 8 대조군 -- -- -- --
2 8 비히클 -- 5ml/kg i.p. 총 11회
3 8 화합물 I 3mg/kg 5ml/kg i.p. 총 11회
비히클, 또는 비히클에 제형화된 화합물 I을 연구 1일부터 10일까지 10일 동안 복강내(i.p.) 투여하였다(총 11회). 실험 개시(1일차)에, 화합물 I(3 mg/kg)을 겐타마이신 주사 6시간 전 및 1시간 전에 복강 내 주사로 투여하였다. 그 후, 2일 내지 10일에 화합물 I을 겐타마이신 주사 1시간 전에 1일 1회(3 mg/kg) 투여하였다. 래트의 체중을 매일 기록하였다. 10일에 동물을 안락사시키고 심장 천자를 통해 혈액 샘플을 수집했다. 혈액 요소 질소(BUN) 및 크레아티닌의 신장 기능 분석을 위해 혈청을 수집하고 -80°C에서 보관했다.
결과
체중 - 급성 신장 손상은 Wistar 래트의 성장/체중 증가에 빠른 영향을 미친다. 도 1A에 도시된 바와 같이, 비히클 그룹(겐타마이신 전에 비히클만을 투여받은 래트)의 경우 체중 증가 속도가 10일 연구 기간 동안 느린 것으로 관찰되었다. 대조적으로, 겐타마이신이 투여되기 전에 화합물 I로 치료된 그룹의 경우 체중 증가의 속도가 더 빨랐다. 또한, 도 1B에 도시된 바와 같이, 화합물 I로 처리된 래트의 1일째 기준선 측정으로부터의 전체 체중 변화가 비히클만 처리된 래트에 비해 더 높은 것으로 관찰되었다.
혈액 요소 질소(BUN)/크레아티닌 혈청 종결점 측정(도 2 및 3 참조) - 비히클과 겐타마이신만 투여받은 래트는 고용량의 겐타마이신을 기반으로 예상되는 급성 신장 손상과 관련된 BUN 및 크레아티닌 수치가 더 높았다. 대조적으로, 화합물 I로 처리되고 겐타마이신이 투여된 래트에서 혈청 BUN 및 크레아티닌 수준 둘 모두는, 동일한 고용량의 겐타마이신을 받았음에도 불구하고, 비히클 그룹에 대해 결정된 수준과 비교하여 더 낮았다. 혈청 수준은 예기치 않게 겐타마이신이 투여되지 않은 대조군에 대해 측정된 것과 필적하거나 유사한 수준인 것으로 밝혀졌으며, 이는 겐타마이신에 노출되는 동안 화합물 I이 이들 신장 기능 마커의 증가를 치료 및 예방하는데 효과적임을 입증한다. 이 데이터는 겐타마이신의 독성에 대한 화합물 I의 보호 효과를 설명한다.
실시예 2 - 래트에서 겐타마이신-유도된 급성 신장 손상 모델 - 병리학 연구
겐타마이신-유도된 급성 신장 손상에 대한 화합물 I의 효능 및 영향을 추가로 평가하고 용량 반응을 시험하기 위해, 본질적으로 실시예 1에 기재된 일반 연구 프로토콜과 유사하게 래트에서의 추가 연구를 수행하였다. 조직 병리 및 추가 바이오마커를 평가했다.
5개의 그룹이 연구의 일부를 형성했다(표 2 참조): 대조군(그룹 1), 비히클(그룹 2), 및 하기 용량으로 화합물 I을 투여받은 동물 0.5 mg/kg(그룹 3), 3 mg/kg(그룹 4) 및 9 mg/kg(그룹 5). 대조군 1을 제외하고 겐타마이신(100mg/kg)을 1일부터 10일까지 1일 1회 연속 10일 동안 복강 내 주사하였다.
그룹 동물 수 화합물
치료		 용량
(mg/kg)		 투여량 부피 투여
경로		 투약 일정
1 8 대조군 -- -- -- --
2 8 비히클 -- 5ml/kg i.p. 총 11회
3 8 화합물 I 0.5mg/kg 5ml/kg i.p. 총 11회
4 8 화합물 I 3mg/kg 5ml/kg i.p. 총 11회
5 8 화합물 I 9mg/kg 5ml/kg i.p. 총 11회
비히클, 또는 비히클에 제형화된 화합물 I을 연구 1일차부터 10일차까지 10일 동안 복강내(i.p.) 투여하였다(총 11회). 실험 개시(1일차)에, 3, 4 및 5 그룹의 동물에게 겐타마이신 주사 6시간 전 및 1시간 전에 특정 용량의 화합물 I을 복강 내 주사로 투여하였다. 그 후, 2일 내지 10일에, 화합물 I을 겐타마이신 주사 약 1시간 전에 상기 연구 그룹에 지정된 용량으로 1일 1회 투여하였다. 10일에 래트를 안락사시켰다. 혈액 샘플을 수집하고 H&E 염색을 위해 래트의 신장 조직(왼쪽 및 오른쪽 신장 모두)도 채취했다. 조직병리학적 평가를, 겐타마이신-유도된 급성 신장 손상에 의해 야기된 조직 손상 수준을 평가하기 위해 당업계의 표준 방법 및 스코어링 기준을 사용하여 신장 절편에 대해 수행하였다. 신장 절편을 평가하고 다음 항목에 대해 점수를 매겼다: 신장 세뇨관 괴사, 세뇨관 확장, 세뇨관 브러시 경계의 손실, 신장 세뇨관의 캐스트 형성 및 간질(interstitial) 염증 세포(호중구) 침윤. 왼쪽 및 오른쪽 신장 조직 모두에서 점수를 0에서 4까지의 척도로 매겼다(0 = 0% 즉, 관찰 없음, 1 ≤ 5%, 2 = 5-25%, 3 = 25-50%, 4 ≥ 50% 즉, 광범위하거나 심각하거나 넓고 가시적인 손상). 점수를 누적하여 총 합산 점수를 제공했다.혈액 요소 질소(BUN) 및 혈청 내 크레아티닌을 기반으로 하는 신장 기능 분석을 수행했다. 바이오마커 NGAL(호중구 겔라티나제 관련 리포칼린) 및 Kim-1(신장 손상 분자-1)에 대한 혈장 분석을 또한 결정하였다. 이러한 바이오마커 단백질은 일반적으로 급성 신장 손상에서 상향조절되며, 예를 들어 신독소에 대한 노출로 인한 급성 신장 손상의 초기 지표로 유용하다.
결과
조직병리학적 평가 - 겐타마이신-유도된 급성 신장 손상 모델, 특히 3mg/kg 및 9mg/kg 그룹에서 래트에 화합물 I을 투여하면, 일반적으로 겐타마이신과 함께 비히클만 투여한 모델 그룹(G2)과 비교시, 래트의 신장 조직에서 겐타마이신에 의해 유발되거나 야기된 신체적 손상의 심각성 감소의 측면에서 통계적으로 유의한 영향을 나타내는 것으로 관찰되었다(도 4a). 분석된 병리를 도시하는 도 4b는, 또한 세관 확장 및 호중구 침윤과 같은 모델 조건 하에서 겐타마이신에 의해 특히 영향을 받는 손상 병리의 심각성이 화합물 I을 투여받은 연구 그룹에서 현저히 감소됨을 나타낸다.
혈청 크레아티닌/혈액 요소 질소(BUN) 종결점 측정(각각 도 5 및 6 참조) - 비히클과 겐타마이신만 투여한 래트(그룹 2)는 높은 겐타마이신 투여량을 기반으로 예상되는 급성 신장 손상과 관련된 높은 BUN과 크레아티닌 수준을 보였다. 대조적으로, 화합물 I 및 겐타마이신으로 처리된 래트에서는 혈청 BUN 및 크레아티닌 수준은 모두 동일한 고용량 수준의 겐타마이신을 받았음에도 불구하고 더 낮았다.
혈장 내 KIM-1/NGAL 바이오마커 종결점 측정(각각 도 7 및 8 참조) - 이러한 바이오마커는 급성 신장 손상의 초기 지표로서 특이적이고 또한 유용한 것으로 간주될 수 있다. 비히클과 겐타마이신만을 투여받은 래트(그룹 2)는 이들 바이오마커 둘 모두 높은 수준으로 갖는 것으로 결정되었다. 모델 G2 그룹과 비교하여, 이들 바이오마커의 통계적으로 관련된 감소된 수준이 화합물 I을 투여받은 래트 연구 그룹, 특히 연구 그룹 G4 및 G5로부터 측정되었음을 관찰할 수 있었다.
실시예 3 - 래트의 횡문근 융해-유도된 급성 신장 손상 모델
횡문근 융해-유도된 급성 신장 손상에 대한 보호에서 화합물 I의 효능을 수컷 SD 래트에 대한 모델 연구에서 테스트되었다. 급성 신장 손상 모델은 50% 글리세린의 양측 근육내 주사(10ml/kg 부피/체중의 용량으로, 각 사지에서 2개의 주사 부위로 분할됨)에 의해 래트에서 유도되었다. 글리세린은 미오글로빈뇨, 세뇨관 괴사 및 신장 혈관 수축과 같은 횡문근융해증과 밀접하게 관련된 생리학적 병태를 유도한다.
3개의 그룹이 본 연구의 일부를 형성하였다: 샴(sham; 가짜), 비히클 및 화합물 I. 글리세린이 주사 되지 않은 샴 그룹을 제외하고, 동물에게 화합물 I 또는 비히클 중 하나를 복강내로 2회 투여하였다: 글리세린을 투여받기 6시간 전 및 1시간 전에 주입(표 3 참조).
그룹
No. 		동물의 수 치료 경로 용량
(mg/kg) 		투여 부피
(ml/kg) 		투약 요법
1 n=4 샴 없음 없음 없음 없음
2 n=10 비히클 IP 0 5 2회: 글리세린 투여 6시간 전 및 1시간 전
3 n=10 화합물 I 3 5
48시간 후 동물을 안락사시키고 오른쪽 및 왼쪽 신장을 10% 포르말린에 고정시켰다. 각 신장을 세로로 2등분하여 모두 카세트에 넣고 파라핀으로 처리했다. 섹션을 절단하고 Hemotoxylin 및 Eosin(H&E)을 사용하여 염색했다. 신장 절편을 검사하고 조직병리학적 분석 및 점수 계산을 당업계의 스코어링 시스템을 기반으로 하여 세뇨관, 내피, 사구체 및 세관 간질 손상에 대해 수행했다(예: Khalid U. et al, Journal of Histology & Histopathology. Volume 3, Article 1. 2016). 세뇨관 상피 괴사 점수는 외부 수질(OSOM)의 바깥쪽 줄무늬에 있는 세뇨관의 총 수를 기반으로 매겼다. 세관간질 손상은 섹션에서 관찰된 전체 조직의 총 백분율로 점수를 매겼다. 총 조직병리학적 점수를 제공하기 위해 각 매개변수의 점수도 추가되었다.
결과
글리세린의 주입은 외부 수질(OSOM)의 바깥쪽 줄무늬에서 관형 상피 세포의 경증 내지 중등도 괴사를 유도하는 것으로 관찰되었다. 단백질 캐스트의 형성과 세관 간질 괴사는 경미했다. 내피 또는 사구체 손상은 발견되지 않았다. 이러한 발견은 본 연구에 의해 모델링된 일시적인 허혈과 양립할 수 있다. 대조군으로 사용된 샴 그룹은 글리세린 주사를 받지 않았다. 글리세린 주사 후 세뇨관 손상의 평균 점수는 글리세린 주사를 받지 않은 샴 그룹과 비교하여, 비히클 및 화합물 I 그룹 모두에서 통계적으로 유의한 상승을 나타내었다(그룹 2 및 3 대 그룹 1에 대해 각각 1.40±0.15 및 1.10±0.07 대 0.00±0.00, p<0.01). 평균 세뇨관-간질 손상 점수는 또한 샴 그룹과 비교하여 비히클 및 화합물 I 그룹 모두에서 통계적으로 유의하게 더 높았다(그룹 2 및 3 대 그룹 1에 대해 각각 2.00±0.00 및 1.15±0.08 대 0.00±0.00, p<0.01). 결과적으로, 평균 총 조직병리학적 점수는 또한 글리세린을 투여 받지 않은 샴 그룹과 비교하여, 비히클 및 화합물 I 그룹 둘 다에서 통계적으로 유의하게 더 높았다 (그룹 2 및 3 대 그룹 1에 대해 각각 3.20±0.14 및 2.15±0.08 대 0.00±0.00, p<0.01).
표 4는 테스트 그룹인 샴(그룹 1), 비히클(그룹 2) 및 화합물 I(그룹 3)에 대한 조직병리학 점수 결과를 요약한다. 모든 데이터는 Mean±SEM 으로 표시된다. 모든 처리 그룹은 Student's T-Test를 사용하여 샴 그룹(그룹 1) 또는 비히클 그룹(그룹 2)과 비교되었다. p 값 < 0.05는 유의한 차이를 나타내는 것으로 간주된다.
TD = 세뇨관 손상; ED = 내피 손상, GD = 사구체 손상; TID = 세뇨관간질 손상, 총계 = 총 조직병리학적 점수
그룹
No. 		TD (a.u.) ED (a.u.) GD (a.u.) TID (a.u.) 총계(a.u.)
Mean SEM Mean SEM Mean SEM Mean SEM Mean SEM
1 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
2 1.40## 0.15 0.00 0.00 0.00 0.00 2.00## 0.00 3.20## 0.14
3 1.10## 0.07 0.00 0.00 0.00 0.00 1.15##** 0.08 2.15##** 0.08
** p<0.01 vs. Student's T-검정을 사용한 비히클(그룹 2)## p<0.01 vs. Student's T-검정을 사용한 샴(그룹 1)
글리세린 유도의 개시 및 급성 신장 손상 및 허혈의 개시 전에 화합물 I을 주사하는 경우 평균 세뇨관간질 점수(그룹 3 대 그룹 2에 대해 각각 1.15±0.08 대 2.00±0.00, p<0.01) 및 평균 총 조직병리학적 점수(그룹 3 대 그룹 2에 대해 각각 2.15±0.08 대 3.20±0.14, p<0.01)로, 비히클 그룹과 비교하여, 통계적으로 유의한 개선을 가져왔다. 이들 결과는 횡문근융해증에 의해 유발되거나 유도된 것과 같은 급성 신장 손상(예를 들어, 세뇨관 상피 세포 괴사, 세뇨관간질 괴사)을 예방하거나 감소시키는데 있어 화합물 I의 투여시 유익한 효과가 있음을 나타낸다.
실시예 4 - 마우스에서 시스플라틴 -유도된 급성 신장 손상 모델
시스플라틴-유도된 급성 신장 손상(AKI)에 대한 화합물 I의 효능을 마우스 모델에서 시험한다. 4일(72시간) 연구의 1일째에, 대조군(그룹 I)을 제외하고 하기 표 5에 정의된 모든 그룹에 5 mg/kg의 시스플라틴을 복강내 투여한다. 시스플라틴 투여 1시간 전에 모델 그룹(그룹 2)에 0.9% 식염수를 i.v. 투여한다. 화합물 I을 그룹 3 및 4에 투여하고 시클로스포린 A(CsA)를 그룹 5에 투여한다. 각각의 치료는 연구의 2일 및 3일, 모델 개시로부터 각각 24시간 및 48시간에 테스트 그룹에 투여된다(시스플라틴 주사 시 t=0).
그룹
No. 		치료 래트의 수 투여량 부피
mL/kg 		용량
mg/kg 		투여 빈도
1 대조군 8 -- -- -- --
2 모델a 8 5 -- i.v.b 총 3 회
3 화합물 I 8 5 3 i.v.b 총 3 회
4 화합물 I 8 5 6 i.v.b 총 3 회
5 CsA 8 5 6 i.v.b 총 3 회
a. 0.9% 식염수. b. i.v. 꼬리 정맥에서. ≥ 3분.
상기 실시예에 기재된 것과 유사한 신장 조직의 생리학적 검정 및 조직병리학 분석을 기준선 및 정해진 간격/연구 종료 시점에서(시스플라틴 주사 후 72시간) 연구 그룹 동물에 대해 수행한다. 화합물 I은 시스플라틴-유도된 급성 신장 손상에 대한 치료 및/또는 보호와 관련하여 효과를 나타낼 것으로 예상된다.
실시예 5 - 화합물 I의 제형화
화합물 I의 주사 가능한 제형을 하기 프로토콜에 따라 제조하였다:
(1) 동결건조 분말(바이알당 화합물 I 100mg)
Figure pct00007
아세트산과 주사용수를 칭량 및 조합하여 1% 아세트산 용액을 제조하였다. 화합물 I을 첨가하고 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 이 조성물의 pH는 ca. 4.0-4.3이었다. 여과에 의한 멸균, 충진, 동결건조 및 캡핑 후, 화합물 I을 포함하는 동결건조 분말을 얻었다.(2) 재구성 용매(바이알당 5g)
Figure pct00008
주사용수, 무수 아세트산나트륨, 아세트산 및 Tween 80을 조합하고 모든 성분이 용해될 때까지 교반하였다. 재구성 용매(pH 3.7 ~ 4.4)는 여과에 의한 멸균, 충진 및 캡핑 후 얻어졌다.정맥 주사용 조성물을 제조하기 위해, 동결건조된 분말을 재구성 용매에 용해시켜 투명한 용액을 제공하였다. 이어서, 용액을 식염수(예를 들어, 0.9% 식염수) 또는 포도당수(예를 들어, 5% 포도당수)로 추가 희석하여 i.v. 투여를 위한 화합물 I의 원하는 농도를 얻었다. 화합물 I의 이러한 제형은 투명하여, 즉 안정한 용액(사용 전 적어도 18시간까지)이며, 화합물 I은 완전히 용해된 상태, 즉 미셀 용액의 형태 또는 상 분리된 형태가 아닌 것으로 관찰되었다.
실시예 6 - 일시 주사를 위한 화합물 I의 제형화
일시(bolus) 주사에 적합한 화합물 I의 제형을 하기 프로토콜에 따라 제조하였다:
Figure pct00009
0.295g의 숙신산을 물에 용해시켜 50ml 용액을 제공하였다. 숙신산 용액 5ml에 Tween 80 100mg을 첨가하여 용액을 만들었다. 이 aq. 숙신산/Tween 80 용액 3mL을 10ml 바이알 내 150mg의 화합물 I에 첨가하고, 화합물 I이 용해될 때까지 초음파 처리하였다. 1M NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 5.4-5.6으로 조정하였다. 혼합물을 추가로 초음파 처리하여 용액을 형성한 다음, 0.22μm 필터를 사용하여 여과하여 일시 주사에 적합한 투명한 용액인 여액을 제공하였다.
실시예 7 - 일시 주사를 위한 화합물 I의 제형화
일시 주사에 적합한 화합물 I의 제형을 하기 프로토콜에 따라 제조하였다:
Figure pct00010
물을 0.295g 숙신산 및 5.0g PEG 400에 첨가하여 50ml 용액을 제공하였다. 이 용액 3ml를 10ml 바이알 내 150mg의 화합물 I에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 초음파 처리하여 용액을 제공하였다. 1M NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 5.4-5.6으로 조정하고, 추가로 초음파 처리하였다. 생성된 용액을 0.22μm 필터로 여과하여 볼루스 주사에 적합한 투명한 용액 형태의 여액을 제공하였다.

Claims (39)

  1. 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의,
    Figure pct00011

    화합물 I
    신장 질환 또는 질병을 유도할 수 있는 신독소(nephrotoxin)에 노출된 개체에서 신장 질환 또는 질병의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에서의 용도로서, 상기 신독소는 신독성 약물 또는 내인성 신독소인, 용도.
  2. 제1항에 있어서, 신독성 약물이 항균제, 암 화학요법제, ACE 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 혈압약, 마크로락톤 면역억제제, HIV 프로테아제 억제제, 소화성 궤양 치료제, 비-스테로이드성 항염증제, 양성자 펌프 억제제, 완하제 및 조영제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  3. 제2항에 있어서, 화학요법제가 플라틴(예: 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴 또는 네다플라틴), 안트라사이클린(예: 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신), 블레오마이신, 미토마이신, 악티노마이신, 시클로포스파미드. 시타라빈, 카페시타빈, 젬시타빈, 이포스파미드, 인터루킨-2, 스트렙토조신, 젬투주맙 오조가미신, 멜팔란, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 플리카마이신 및 트리메트렉세이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  4. 제3항에 있어서, 개체가 암 치료를 받고 있고, 상기 암 치료가 개체에 대한 화학요법제의 투여를 포함하는, 용도.
  5. 제2항에 있어서, 항균제가 아미노글리코시드(예: 겐타마이신, 토브라마이신, 아미카신, 네틸마이신, 아프라마이신, 스트렙토마이신, 카나마이신, 네오마이신, 시소마이신), 베타-락탐(예: 타조박탐 또는 피페라실린/타조박탐), 폴리펩타이드 항생제(예: 폴리믹신, 예를 들어 폴리믹신 A, B, C, D, E (콜리스틴)), 글리코펩티드 항생제(예: 반코마이신), 외막 단백질 표적화 항생제(예: 무레파바딘), 항진균제(예: 암포테리신 B) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  6. 제5항에 있어서, 항균제가 겐타마이신인, 용도.
  7. 제5항에 있어서, 항균제가 무레파바딘인, 용도.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 감염을 앓고 있고, 상기 감염이 개체에게 항균제를 투여함으로써 치료되는 것인, 용도.
  9. 제2항에 있어서, 혈압약이 ACE 억제제이고, 선택적으로, 캅토프릴, 베나제프릴, 에날라프릴, 포시노프릴 및 라미프릴로 이루어진 군으로부터 선택적으로 선택되며; 또는 안지오텐신 수용체 차단제이고, 선택적으로 칸데사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄 및 로사르탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  10. 제2항에 있어서, HIV 프로테아제 억제제가 인디나비르 및 리토나비르로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  11. 제2항에 있어서, 소화성 궤양 치료제가 시메티딘, 에소메프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸 및 라베프라졸로 이루어진 군에서 선택되는, 용도.
  12. 제2항에 있어서, 비-스테로이드성 소염제가 이부프로펜, 케토프로펜, 디클로페낙 및 아스피린으로 이루어진 군에서 선택되는, 용도.
  13. 제2항에 있어서, 완하제가 인산나트륨으로부터 선택되는, 용도.
  14. 제2항에 있어서, 신독성 약물이 조영제, 선택적으로 요오드화된 조영제(예: 요오탈라메이트, 또는 요오딕사놀, 또는 요헥솔)인, 용도.
  15. 제1항에 있어서, 내인성 신독소가 미오글로빈인, 용도.
  16. 제15항에 있어서, 개체가 기준선보다 적어도 5배 더 큰 크레아틴 포스포키나제 혈청 수준을 갖는, 용도.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 개체는 신체적 외상 또는 압궤 손상(crush injury), 전류에 대한 노출, 극도의 신체 활동 또는 운동, 및 극한의 온도를 경험했거나 겪고 있는, 용도.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 횡문근 융해증(rhabdomyolysis)의 발병과 관련되거나 발병 위험이 있는 활동(예: 극단적인 신체 활동)에 노출 또는 이에 참여하기 전에 개체에게 투여되는, 용도.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 신독성 약물이 개체에게 반복적으로 투여되는, 용도.
  20. 제19항에 있어서, 신독성 약물이 적어도 3일 또는 7일의 기간에 걸쳐 매일 적어도 2회, 선택적으로는 적어도 1회 투여되는, 용도.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 신장 질환 또는 질병이 신독소-유도된 급성 신장 손상 또는 신부전인, 용도.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 신장 질환 또는 질병이 횡문근 융해증, 용혈증, 미오글로빈뇨증, 또는 선택적으로 종양 용해 또는 골수종-유도된 급성 신장 손상으로부터 선택되는, 용도.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 신독소에 노출될 때 신장 질환 또는 질병이 발병할 개체의 위험을 증가시키는 기존의 질환 또는 질병을 갖는, 용도.
  24. 제23항에 있어서, 개체가 기존의 신장 질환 또는 질병을 갖고, 선택적으로 상기 기존의 신장 질환이 만성 신장 질환이며; 선택적으로 개체는 신장 손상의 병력이 있거나 투석을 필요로 하는, 용도.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 개체가 감소된 신기능을 갖고, 선택적으로 개체가 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈액 요소 질소 수준, 및/또는 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈청 크레아티닌 수준, 및/또는 핍뇨를 갖는, 용도.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 신독성 약물에 대한 개체의 노출 전에 약제가 개체에게 투여되는, 용도.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 신독성 약물의 용량이 개체에게 투여되기 전 24시간 이하 이내에, 약제의 용량이 개체에게 투여되는, 용도.
  28. 제27항에 있어서, 신독성 약물이 개체에게 투여되기 전 약 6시간 이하 내, 및 선택적으로 약 2시간 이하 내에, 약제의 용량이 개체에게 투여되는, 용도.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈액 요소 질소 수준, 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈청 크레아티닌 수준, 및 핍뇨 중 어느 하나 또는 이의 조합을 특징으로 하는 감소된 신장 기능의 발병 후, 개체에게 투여되는, 용도.
  30. 제29항에 있어서, 약제의 용량이 1 내지 24시간 동안 개체에게 투여되고; 선택적으로 신기능 감소가 시작된 후 1 내지 6시간에 투여되는, 용도.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가, 개체가 신독성 약물에 반복적으로 노출되는 제2 기간 이전에 시작되고 제2 기간과 중복되는 제1 기간 동안 개체에게 반복적으로 투여되는, 용도.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 약 0.001 내지 10 mg/kg, 및 선택적으로 약 0.1 내지 10 mg/kg의 용량으로 개체에게 투여되는, 용도.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 인간 개체인, 용도.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 주입 또는 주사에 의한, 바람직하게는 피하, 근육내 또는 정맥내 주사, 또는 정맥내 또는 피하 주입에 의한 투여를 위해 제형화되는, 용도.
  35. 신독소에 노출된 개체에서, 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈액 요소 질소 수준 및/또는 기준선보다 적어도 1.5 내지 3배 더 높은 혈청 크레아티닌 수준의 예방 및/또는 감소를 위한 약제의 제조에서의, 제1항에 정의된 바와 같은 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  36. 제35항에 있어서, 신독소가 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제7항, 또는 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 용도.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 개체는 제1항, 제4항, 제8항, 제16항 내지 제17항, 제23항 내지 제25항 및 제33항 중 어느 한 항에서와 같이 정의되는, 용도.
  38. 제35항 내지 제37항에 있어서, 약제가 제18항 내지 제22항, 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같이 투여되는, 용도.
  39. 제35항 내지 제38항에 있어서, 약제는 주사 또는 주입, 바람직하게는 정맥내 주사 또는 주입에 의한 투여를 위해 제형화되는, 용도.
KR1020227016005A 2019-10-12 2020-10-12 신독소-유도된 신장 손상의 치료 및 예방 KR20220080181A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2019110777 2019-10-12
CNPCT/CN2019/110777 2019-10-12
CNPCT/CN2020/115299 2020-09-15
CN2020115299 2020-09-15
PCT/CN2020/120290 WO2021068957A1 (en) 2019-10-12 2020-10-12 Treatment and prevention of nephrotoxin-induced kidney injuries

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220080181A true KR20220080181A (ko) 2022-06-14

Family

ID=75436743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227016005A KR20220080181A (ko) 2019-10-12 2020-10-12 신독소-유도된 신장 손상의 치료 및 예방

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20230173017A1 (ko)
EP (1) EP4041275A4 (ko)
JP (1) JP2022551161A (ko)
KR (1) KR20220080181A (ko)
CN (3) CN116870135A (ko)
AU (1) AU2020363688A1 (ko)
CA (1) CA3152922A1 (ko)
TW (1) TW202128211A (ko)
WO (1) WO2021068957A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230181680A1 (en) * 2020-04-15 2023-06-15 Farsight Medical Technology (Shanghai) Co., Ltd. Prevention and treatment of organ injuries

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE254630T1 (de) * 1998-06-12 2003-12-15 Chem Ag C Cyclosporine
CN101511357B (zh) * 2006-05-19 2011-11-02 西尼克斯公司 环孢菌素类化合物及其组合物在制备治疗和预防眼部疾病的药物中的应用
US9216185B2 (en) * 2008-07-11 2015-12-22 Fundacion Para La Investigacion Biomedica Del Hospital Gregorio Maranon Use of cilastatin to reduce nephrotatoxicity of various compounds
JP2014522879A (ja) * 2011-08-10 2014-09-08 ディグナ ビオテク、エセ エレ 腎疾患の治療のためのカルジオトロフィン−１の使用
JP2015532277A (ja) * 2012-09-29 2015-11-09 ノバルティス アーゲー 環状ペプチドおよび医薬としてのその使用
CN105917229B (zh) * 2013-12-03 2019-04-26 阿斯图特医药公司 用于肾损伤和肾衰竭的诊断和预后的方法和组合物
GB201711749D0 (en) * 2017-07-21 2017-09-06 Cypralis Ltd Cyclosporin analogues and uses thereof
CN111449050A (zh) * 2019-01-20 2020-07-28 睿诺医疗科技（上海）有限公司 环孢菌素类似物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021068957A1 (en) 2021-04-15
EP4041275A1 (en) 2022-08-17
JP2022551161A (ja) 2022-12-07
CN114432426A (zh) 2022-05-06
CN114401733A (zh) 2022-04-26
EP4041275A4 (en) 2023-11-01
CN116870135A (zh) 2023-10-13
CA3152922A1 (en) 2021-04-15
US20230173017A1 (en) 2023-06-08
TW202128211A (zh) 2021-08-01
AU2020363688A1 (en) 2022-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7364759B2 (ja) 酸素化コレステロール硫酸塩（ｏｃｓ）の使用
JP5753152B2 (ja) アミロイドーシスを処置するための製剤および方法
US20230203099A1 (en) Cyclophilin inhibitors and uses thereof
EP3474897B1 (en) Cilastatin for use in the treatment of sepsis
US20160324813A1 (en) Megalin antagonist
US20230110497A1 (en) Cyclophilin inhibitors and uses thereof
KR20220080181A (ko) 신독소-유도된 신장 손상의 치료 및 예방
KR20180121539A (ko) 급성 신부전의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄
Carlini et al. Cerebral aspergillosis: long term efficacy and safety of liposomal amphotericin B in kidney transplant.
Choi Miscellaneous antibacterial drugs