CN114432426A - 肾毒素诱发的肾损伤的治疗和预防 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了化合物I或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗暴露于能够诱发肾脏病症或疾病的肾毒素的受试者的所述肾脏病症或疾病。
Figure DDA0003424397140000011

Description

肾毒素诱发的肾损伤的治疗和预防
本申请是基于申请日为2020年10月12日，申请号为202080011692.3，发明名称为“肾毒素诱发的肾损伤的治疗和预防”的专利申请的分案申请。
背景技术
已知许多批准上市的药物物质(drug substance)具有肾毒性，并可诱发肾脏病症，例如急性肾损伤或急性肾衰竭。因此，尽管这些类型的药物物质具有潜在的治疗价值，但它们通常是剂量受限的，在施用于患者时需要仔细监测肾毒性的体征，或者简单地将其禁用于尤其是患有既存肾损伤或有肾损伤病史的患者。肾毒性也可能是由于诸如横纹肌溶解症等病理结果诱发的，导致肾脏暴露于来源于细胞损伤或分解事件的内源性毒素，肾脏负责代谢物质的运输和排泄以及水平衡的调节等功能。
US 6,583,265公开了化合物I：
Figure BDA0003424397120000011
该化合物在专利US 6,583,265的实施例27中表征，该专利包括数百种在环周围各个位置具有修饰的命名化合物。但是，没有描述该化合物或相关类似物的生物学测试数据或特定用途。
化合物I也公开于WO2019/0169572中，用于治疗或预防急性或慢性炎性疾病，例如急性肾损伤、局部缺血-再灌注损伤或慢性或急性胰腺炎。WO2019/0169572未公开化合物I用于预防或治疗暴露于肾毒素(nephrotoxin)的受试者的肾脏病症或疾病的用途，其中肾毒素是肾毒性药物物质，或其中肾毒素是内源性内毒素。WO2019/0169572描述了基于LPS(脂多糖)的使用对小鼠急性肾损伤的模型研究，所述LPS不是肾毒性药物物质而是细菌内毒素，暴露于所述细菌内毒素导致败血症诱发的肾损伤。
因此，本公开和发明的目的是提供新的治疗和预防，其治疗和预防与暴露于肾毒素有关或由其诱发的肾脏病症或疾病，以及提供在接受肾毒性药物物质(特别是药物物质例如氨基糖苷类抗生素或化学治疗剂)治疗的受试者中保护肾脏避免肾毒性副作用。本发明的另一个目的是提供肾脏病症或疾病的治疗和预防，所述肾脏病症或疾病由诸如横纹肌溶解症之类的病症诱发，与暴露于内源性肾毒素有关或由其诱发。
根据本发明的以下描述、实施例和权利要求，本发明的其它目的将变得清楚。
发明内容
在第一方面，本发明涉及化合物I或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003424397120000021
其用于治疗或预防暴露于能够诱发肾脏病症或疾病的肾毒素的受试者的肾脏病症或疾病，其中肾毒素是肾毒性药物物质或内源性肾毒素。在另一方面，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗暴露于肾毒素(即能够诱发肾脏病症或疾病的肾毒性药物物质或内源性肾毒素)的受试者的肾脏病症或疾病。在另一方面，本公开提供了预防受试者的由于暴露于肾毒性药物物质或内源性肾毒素而诱发的肾脏病症或疾病的方法，该方法包括向所述受试者施用化合物I或其药学上可接受的盐。在另一方面，肾毒素是氨基糖苷类。
本发明还涉及以下技术方案：
1.一种化合物I或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的用途，
Figure BDA0003424397120000031
所述药物用于预防和/或治疗暴露于能够诱发肾脏病症或疾病的肾毒素的受试者的所述肾脏病症或疾病，其中所述肾毒素是肾毒性药物物质或内源性肾毒素。
2.根据项1所述的用途，其中所述肾毒性药物物质选自抗微生物剂，癌症化学治疗剂，包括ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的血压药，大环内酯类免疫抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，消化性溃疡药物，非甾体类抗炎药，质子泵抑制剂，泻药和造影剂。
3.根据项2所述的用途，其中所述化学治疗剂选自铂类药物(例如卡铂，顺铂，奥沙利铂或奈达铂)，蒽环类药物(例如柔红霉素，阿霉素，伊达比星，表柔比星)，博来霉素，丝裂霉素，放线菌素，环磷酰胺，阿糖胞苷，卡培他滨，吉西他滨，异环磷酰胺，白细胞介素-2，链脲佐菌素，吉妥珠单抗奥唑米星，美法仑，甲氨蝶呤，培美曲塞，普卡霉素和三甲曲沙。
4.根据项3所述的用途，其中所述受试者正在接受癌症治疗，其中所述癌症治疗包括向所述受试者施用所述化学治疗剂。
5.根据项2所述的用途，其中所述抗微生物剂选自氨基糖苷类(例如庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星，阿布拉霉素，链霉素，卡那霉素，新霉素，西索米星)，β-内酰胺类(例如他唑巴坦，或哌拉西林/他唑巴坦)，多肽抗生素(例如多粘菌素，例如多粘菌素A、B、C、D、E(粘菌素(colistin))，糖肽类抗生素(例如万古霉素)，靶向外膜蛋白抗生素(例如莫瑞伐定(murepavadin))，抗真菌剂(例如两性霉素B)及其组合。
6.根据项5所述的用途，其中所述抗微生物剂是庆大霉素。
7.根据项5所述的用途，其中所述抗微生物剂是莫瑞伐定。
8.根据项5至7中任一项所述的用途，其中所述受试者患有感染，并且其中通过向所述受试者施用所述抗微生物剂来治疗所述感染。
9.根据项2所述的用途，其中所述血压药是ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，所述ACE抑制剂任选地选自卡托普利，贝那普利，依那普利，福辛普利和雷米普利；所述血管紧张素受体阻滞剂任选地选自坎地沙坦，缬沙坦，厄贝沙坦，奥美沙坦，替米沙坦，依普罗沙坦和氯沙坦。
10.根据项2所述的用途，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自茚地那韦和利托那韦。
11.根据项2所述的用途，其中所述消化性溃疡药物选自西咪替丁，埃索美拉唑，兰索拉唑，奥美拉唑，泮托拉唑和雷贝拉唑。
12.根据项2所述的用途，其中所述非甾体类抗炎药选自布洛芬，酮洛芬，双氯芬酸和阿司匹林。
13.根据项2所述的用途，其中所述泻药选自磷酸钠。
14.根据项2所述的用途，其中所述肾毒性药物物质是造影剂，任选地是碘化造影剂(例如，碘酞酸盐或碘克沙醇或碘海醇)。
15.根据项1所述的用途，其中所述内源性肾毒素是肌红蛋白。
16.根据项15所述的用途，其中所述受试者具有的肌酸磷酸激酶血清水平是基线的至少5倍。
17.根据项15或16中任一项所述的用途，其中所述受试者已经经历或正遭受身体创伤或挤压伤，暴露于电流，极端的体力劳动或活动以及极端温度。
18.根据项1至17中任一项所述的用途，其中在暴露于或参与与发生横纹肌溶解症有关的或处于发生横纹肌溶解症的风险的活动(例如，极端的体力活动)之前，将所述药物施用于受试者。
19.如上述项中任一项所述的用途，其中将所述肾毒性药物物质重复施用于所述受试者。
20.根据项19所述的用途，其中在至少3天或7天的时间段内至少每天两次、任选地每天至少一次施用所述肾毒性药物物质。
21.如上述项中任一项所述的用途，其中所述肾脏病症或疾病是肾毒素诱发的急性肾损伤或肾衰竭。
22.根据项1至21中任一项所述的用途，其中所述肾脏病症或疾病选自横纹肌溶解症、溶血、肌红蛋白尿症或任选地肿瘤溶解或骨髓瘤诱发的急性肾损伤。
23.如上述项中任一项所述的用途，其中所述受试者患有既存病症或疾病，当所述受试者暴露于所述肾毒素时，所述既存病症或疾病增加了所述受试者发展肾脏病症或疾病的风险。
24.根据项23所述的用途，其中所述受试者患有既存肾脏病症或疾病，任选地其中所述既存肾脏病症是慢性肾脏疾病；或任选地其中所述受试者具有肾损伤病史或需要透析。
25.根据项23或24所述的用途，其中所述受试者的肾功能降低，任选地其中所述受试者的血尿素氮水平高于基线至少1.5至3倍，和/或血清肌酐水平高于基线至少1.5至3倍，和/或少尿。
26.如上述项中任一项所述的用途，其中在所述受试者暴露于所述肾毒性药物物质之前向所述受试者施用所述药物。
27.如上述项中任一项所述的用途，其中在向所述受试者施用一定剂量的所述肾毒性药物物质之前24小时或更短的时间内向所述受试者施用一定剂量的所述药物。
28.根据项27所述的用途，其中在将所述肾毒性药物物质施用于所述受试者之前约6小时或更短的时间内，任选地在约2小时或更短的时间内，向所述受试者施用一定剂量的所述药物。
29.如上述项中任一项所述的用途，其中在发生肾功能降低后向所述受试者施用所述药物，所述肾功能降低的特征在于以下任一项或其组合：血尿素氮水平高于基线至少1.5至3倍，血清肌酐水平高于基线至少1.5到3倍，以及少尿。
30.根据项29所述的用途，其中在发生肾功能降低后1小时至24小时，任选地1小时至6小时，将一定剂量的所述药物施用于所述受试者。
31.如上述项中任一项所述的用途，其中在第一时间段期间向受试者重复施用所述药物，所述第一时间段在其中所述受试者反复暴露于所述肾毒性药物物质的第二时间段之前开始并与所述第二时间段重叠。
32.如上述项中任一项所述的用途，其中所述药物以约0.001mg/kg至10mg/kg，任选地约0.1mg/kg至10mg/kg的剂量施用于所述受试者。
33.如上述项中任一项所述的用途，其中所述受试者是人类受试者。
34.如上述项中任一项所述的用途，其中所述药物被配制用于通过输注施用或通过注射施用，优选通过皮下注射、肌内注射或静脉内注射或静脉内输注或皮下输注施用。
35.根据项1所述的化合物I或其药学上可接受的盐在用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或降低暴露于肾毒素的受试者的血尿素氮水平和/或血清肌酐水平，所述血尿素氮水平高于基线至少1.5至3倍，以及所述血清肌酐水平高于基线至少1.5至3倍。
36.根据项35所述的用途，其中所述肾毒素是根据项1至3、5至7或项9至15中任一项中所定义的。
37.根据项35或36所述的用途，其中所述受试者是根据项1、4、8、16至17、23至25或33中的任一项中所定义的。
38.根据项35至37所述的用途，其中根据项18至20或项26至32中任一项所定义来施用所述药物。
39.根据项35至38所述的用途，其中所述药物被配制成用于通过注射或输注，优选静脉内注射或静脉内输注来施用。
附图说明
图1A是在实施例1中描述的庆大霉素诱发的急性肾损伤研究的10天期间记录的雄性Wistar大鼠平均体重的图形化描述。各自地，对照组(未用庆大霉素处理)表示为圆形点，媒介物(Vehicle)组表示为正方形，化合物I组表示为三角形。媒介物组和化合物I组的大鼠分别用媒介物或化合物I(3mg/kg)每天一次腹膜内注射进行处理。媒介物和化合物I组均每天腹膜内注射一个剂量的庆大霉素，用于构建急性肾损伤模型。
图1B图示了在实施例1中描述的由庆大霉素诱发的急性肾损伤研究中雄性Wistar大鼠的δ(delta)体重，即平均体重从基线(第1天)到终点(第10天)的变化。在x轴上从左到右描绘的是：对照组(未使用庆大霉素处理)；媒介物组(每天一剂量媒介物和每天一剂量庆大霉素)；化合物I组(在第1天后每天一剂量在媒介物中的化合物I(剂量：3mg/kg)和每天一剂量庆大霉素)。
图2图示了研究终点的血尿素氮(BUN)血清水平。在x轴上从左到右描绘的是：对照组(未处理)；媒介物组(每天一剂量媒介物和每天一剂量庆大霉素)；化合物I组(在第1天后每天一剂量在媒介物中的化合物I(剂量：3mg/kg)和每天一剂量庆大霉素)。
图3图示了研究终点的肌酐血清水平。在x轴上从左到右描绘的是：对照组(未处理)；媒介物组(每天一剂量媒介物和每天一剂量庆大霉素)；化合物I组(在第1天后每天一剂量在媒介物中的化合物I(剂量：3mg/kg)和每天一剂量庆大霉素)。
图4A图示了在如实施例2所述的庆大霉素诱发的急性肾损伤的模型研究的终点获得的肾组织样品(左肾组织和右肾组织)的总急性肾损伤病理评分。在x轴上从左到右描绘的是每个研究组的急性肾损伤总评分：G1(第1组，对照组；未使用庆大霉素或化合物I处理)；G2(第2组，媒介物和庆大霉素每天各一剂量)；G3(第3组)、G4(第4组)和G5(第5组)腹膜内注射化合物I，每天一剂，剂量分别为0.5mg/kg、3mg/kg和9mg/kg，和每天一剂量庆大霉素。基于单因素方差分析(ANOVA)，Dunnett的多重比较检验，与G2相比，**表示P<0.01；***表示P<0.00。
图4B描绘了针对肾组织样品(如实施例2所述在庆大霉素诱发的急性肾损伤的研究终点获得的左肾和右肾)的急性肾损伤和针对所评估的特定肾组织病理学的评分。如图4A所示，描绘了组G1-G5中每一者的得分。在x轴上从左至右描绘的是研究组G1-G5在以下急性肾脏损伤病理方面的得分：坏死和凋亡细胞的数量，肾小管扩张，肾小管刷状缘缺失，管型(cast)形成和中性粒细胞浸润。基于双因素方差分析，Bonferroni比较检验，与G2研究组相比，*表示P<0.05，**表示P<0.01；***表示P<0.001。
图5描绘了研究终点血清肌酐水平。在x轴上从左到右描绘的是：G1(第1组，对照；未用庆大霉素或化合物I处理)；G2(第2组，媒介物和庆大霉素每天各一剂量)，G3(第3组，每天一剂0.5mg/kg化合物I和每天一剂量庆大霉素)；G4(第4组，每天一剂3mg/kg化合物I和每天一剂量庆大霉素)；G5(第5组，每天一剂9mg/kg化合物I和每天一剂庆大霉素)。基于单因素方差分析，Dunnett的多重比较检验，与G2相比，*表示P<0.05；**表示P<0.01；***表示P<0.001。
图6描绘了研究终点的血清尿素氮(BUN)水平。在x轴上从左到右描绘的是如图5所示的针对研究组G1-G5确定的血清BUN水平。基于单因素方差分析，Dunnett的多重比较检验，与G2相比，*表示P<0.05；**表示P<0.01；***表示P<0.001。
图7描绘了血浆中急性肾损伤生物标志物Kim-1(肾损伤分子-1)的研究终点水平。坐标轴上从左到右描绘的是如图5所示的研究组G1-G5的测量结果。基于单因素方差分析，Dunnett的多重比较检验，与G2相比，*表示P<0.05；**表示P<0.01；***表示P<0.001。
图8描绘了针对血浆中急性肾损伤生物标记物NGAL(中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白)获得的研究终点测量结果。坐标轴上从左到右描绘的是如图5所示的研究组G1-G5的测量结果。基于单因素方差分析，Dunnett的多重比较检验，与G2相比，*表示P<0.05；**表示P<0.01；***表示P<0.001。
具体实施方式
在第一方面，本公开涉及化合物I或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003424397120000081
其用于治疗或预防暴露于能够诱发肾脏病症或疾病的肾毒素的受试者的所述肾脏病症或疾病，其中所述肾毒素是肾毒性药物物质或内源性肾毒素。
化合物I是环孢素A的衍生物，其在3位(肌氨酸，也称为N-甲基甘氨酸)被N,N-二甲基氨基乙氧基残基取代，并且其合成和制备已在例如WO2019/0169572中描述。如上所述的化合物I可以根据其化学名称之一被称为[(R)-2'(2-二甲基氨基乙氧基)-Sar]3-环孢素A。在本文中应理解，如上所述的化合物I在本公开和本发明的上下文中，除了意指其任何药学上可接受的盐外，还可以是指它的“对映异构体”，“非对映异构体”或“外消旋体”及其多晶型物，水合物或复合物。在一替代的和任选的实施方案中，化合物I可以以在3-肌氨酸位置的(R)和(S)立体异构体的混合物形式提供。还包括化合物I的光学纯的立体异构体的使用，以及其立体异构体的组合的使用。可与术语“立体化学纯”互换的术语“光学纯”是指基于确定立体化学和立体化学纯度的常规方法，化合物具有本领域技术人员公认的立体化学纯水平。在另一且任选的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐可以同位素形式提供，例如其中它的一个或多个原子被同位素(例如13C)或氘替代的形式。
肾毒素是能够破坏或损害受试者的肾脏及其相关组织功能的化合物或物质。在本公开的一实施方案中，能够诱发肾脏病症或疾病的肾毒素是肾毒性药物物质。
如本文所用，术语“肾毒性药物物质”是活性药物成分或药理活性化合物或诊断活性化合物或可用于医学或治疗用途以预防、诊断、稳定、治疗或管理病症、紊乱或疾病的化合物的混合物，并且其能够破坏、损害或降低肾功能。肾毒性药物物质可以作为药剂或药物剂型提供或施用于受试者，所述药剂或药物剂型包含所述肾毒性药物物质或肾毒性物质的混合物以及一种或多种非药理活性赋形剂或载体。特别地，肾毒性药物物质可以是剂量受限的药物物质，由于其潜在的肾毒性副作用，针对其指定的治疗或诊断应用的施用受到以单剂量和/或累积剂量给予的阈值剂量的限制。肾毒性药物物质还可以进一步定义为一种药物物质，其中根据其处方信息将肾毒性列为副作用或不良反应，和/或其中针对其预期的治疗/诊断应用的处方用途包括建议意见，建议监测施用肾毒性药物物质的受试者中肾毒性药物物质的剂量浓度(例如其血清浓度)和/或接受受试者的肾功能，例如与肾毒性有关的体征(sign)和标志物。
如本文所理解的，用语“暴露于肾毒素”或类似表述可以是指受试者在针对病症、症状或疾病的治疗过程中暴露于肾毒素，其中为了治疗或诊断目的而向受试者施用一剂量或多剂量肾毒素，例如本文各种实施方案中所定义的肾毒性药物物质中的任一种或组合。如本文所用的用语“暴露于肾毒素”还包括受试者的任何非预期的暴露于肾毒素，例如但不限于，意外暴露于例如针刺伤，或可能导致内源性肾毒素释放和/或积聚的诸如身体创伤或长时间的身体压力等情形/意外情况。
在一实施方案中，肾毒性药物物质选自抗微生物剂，癌症化学治疗剂，包括ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的血压药，大环内酯类免疫抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，消化性溃疡药物，非甾体类抗炎药，质子泵抑制剂，泻药和造影剂。
如本文所理解的，术语“药物物质”以及其属、科或种可以是指药物物质本身，以及其任何药学上可接受的盐、水合物、衍生物或前药。例如，术语“庆大霉素”可能还包括其常见的可商购获得的形式硫酸庆大霉素。类似地，术语“氨基糖苷”可与术语“氨基糖苷类抗生素”互换使用，例如是指落入本领域普通定义或分类内的任何化合物。
在一特定的实施方案中，肾毒性药物物质是化学治疗剂。化学治疗剂优选是用于治疗受试者癌症的细胞毒性剂或抗肿瘤剂，例如用于靶向和杀死肿瘤细胞。在一特定的实施方案中，化学治疗剂选自：铂类药物(例如卡铂，顺铂，奥沙利铂或奈达铂)，蒽环类药物(例如柔红霉素，阿霉素，伊达比星，表柔比星)，博来霉素，丝裂霉素，放线菌素，环磷酰胺，卡培他滨，阿糖胞苷，吉西他滨，异环磷酰胺，白细胞介素-2，链脲佐菌素，吉妥珠单抗奥唑米星，美法仑，甲氨蝶呤，培美曲塞，普卡霉素和三甲曲沙。
优选地，化学治疗剂是顺铂。顺铂是铂复合物，用于治疗多种癌症，包括卵巢癌，肺癌，头癌，颈癌，睾丸癌和膀胱癌。但是，高剂量受到限制，因为顺铂可能会引起累积性和剂量依赖性肾毒性。顺铂被肾小管细胞吸收，尤其是内皮层和外侧髓质的近端小管细胞。这些细胞和部位易受损伤和坏死细胞损失，导致急性肾损伤和肾功能损害。反复进行顺铂治疗后，肾毒性变得更加严重，减少顺铂肾毒性的方法包括使用静脉水化(intravenoushydration)输注6小时至8小时。在本公开的一具体实施方案中，化合物I用于治疗和/或预防顺铂诱发的急性肾损伤。
在一实施方案中，将化合物I或其药学上可接受的盐施用于正在进行癌症治疗的受试者，其中癌症治疗包括向受试者施用化学治疗剂。在一实施方案中，可以在接受一定剂量的化学治疗剂(例如一定剂量的顺铂)之前向受试者施用一定剂量的化合物I。化合物I也可以在化学疗法的整个治疗过程中施用，或者可以施用于正在用化学治疗剂进行癌症治疗的受试者，所述受试者在暴露于所述化学治疗药物之后或由于暴露于所述化学治疗药物而发展肾脏病症或疾病。所述化学治疗药物可以是顺铂。
在本公开的另一实施方案中，肾毒性药物物质是抗微生物剂。优选地，抗微生物剂是具有抗细菌活性的抗生素，所述细菌是例如革兰氏阴性细菌和/或革兰氏阳性细菌。
在一实施方案中，抗微生物剂可以选自氨基糖苷类，β-内酰胺，多肽抗生素，糖肽抗生素，拟肽抗生素，靶向外膜蛋白抗生素和抗真菌剂(例如两性霉素B)及其组合。
在一具体的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐用于预防或治疗由于暴露于肾毒性药物物质诱发的肾脏病症或疾病，其中肾毒性药物物质是氨基糖苷类抗生素。氨基糖苷类抗生素特别用于临床管理和治疗细菌感染，特别是革兰氏阴性细菌感染。已发现氨基糖苷类药物促进肾小管细胞的损伤和坏死。化合物I可用于在接受氨基糖苷类抗生素治疗的受试者中保护肾脏功能。在一实施方案中，氨基糖苷类抗生素选自庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星，阿布拉霉素(apramicin)，链霉素，卡那霉素，新霉素和西索米星(sisomycin)。
在一优选的实施方案中，氨基糖苷类抗生素是庆大霉素。庆大霉素作为注射剂(肌内或静脉内)给药，用于治疗由葡萄球菌、柠檬酸杆菌、肠杆菌、大肠杆菌、克雷伯菌-肠炎沙雷氏菌、变形杆菌和铜绿假单胞菌诱发的严重感染。尽管它是有效的抗生素，但由于其潜在的肾脏不良反应和肾毒性，其特征是肾功能标记物(如血尿素氮(BUN)、血清肌酐)升高或少尿，因此其使用需要临床医生仔细监测和控制。庆大霉素的剂量需要仔细监测，调整和密切监测，尤其是对于肾功能受损的患者，以维持治疗上相关但不过量的药物水平。
发明人已经发现，化合物I提供了针对肾脏功能降低的显著保护作用，如基于庆大霉素诱发的肾脏病症(即急性肾损伤)的模型研究所证明的。在本公开的一特定实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防庆大霉素诱发的急性肾损伤。化合物I可用于治疗患有需要用庆大霉素治疗的感染的受试者，其中向所述受试者施用庆大霉素。在一实施方案中，在施用一定剂量的庆大霉素之前，向受试者施用一定剂量的化合物I。在另一实施方案中，在肾功能降低发作之后，例如在暴露于庆大霉素之后，将化合物I施用于受试者。
在另一实施方案中，抗微生物剂是β内酰胺。β-内酰胺抗生素的实例包括但不限于头孢菌素和青霉素，包括脲基青霉素(例如哌拉西林)，氨基青霉素，羧基青霉素，碳青霉烯。在本公开的上下文中还包括用β-内酰胺酶抑制剂例如他唑巴坦、舒巴坦(sulbactam)和克拉维酸的组合治疗。
在另一实施方案中，抗微生物剂是多肽，糖肽或拟肽抗生素。可以包含非核糖体多肽的多肽抗生素的实例包括杆菌肽和多粘菌素，例如多粘菌素A、B、C、D、E(粘菌素(colistin))。糖肽类的实例是万古霉素，替考拉宁。抗微生物剂可以基于天然衍生的肽或糖肽，或者可以是合成的或半合成的例如拟肽化合物，具有氨基酸修饰。拟肽抗生素的一个实例是莫瑞伐定(murepavadin)，一种靶向外膜蛋白的抗生素，用于治疗与铜绿假单胞菌相关的严重感染。
在一实施方案中，抗微生物剂是莫瑞伐定。在一实施方案中，将化合物I或其药学上可接受的盐施用于患有感染(例如铜绿假单胞菌感染)的受试者，其中所述感染通过施用莫瑞伐定治疗。在所述实施方案中，可在施用一定剂量的莫瑞伐定之前施用一定剂量的化合物I。化合物I也可以在用莫瑞伐定进行处方治疗的整个过程中施用。
在另一实施方案中，将化合物I或其药学上可接受的盐施用于患有感染(例如细菌和/或真菌感染)的受试者，其中通过将抗微生物剂施用于受试者来治疗所述感染。在一实施方案中，可以在接受一定剂量的抗微生物剂之前，例如在接受一定剂量的庆大霉素之前，向受试者施用一定剂量的化合物I。化合物I也可以在抗微生物剂的整个治疗过程中给药，或者可以向正在接受所述抗微生物剂治疗的受试者给药，所述受试者已在暴露于所述抗微生物剂后或由于暴露于所述抗微生物剂而发展肾脏病症或疾病。在所述实施方案中，优选的抗微生物剂是氨基糖苷类抗生素，例如庆大霉素。
在一替代的实施方案中，抗微生物剂是具有抗真菌物种活性的抗真菌剂，所述真菌物种例如但不限于曲霉菌，念珠菌(candidia)，隐球菌，并用于治疗患有真菌感染的受试者。抗真菌剂的实例包括5-氟胞嘧啶，两性霉素B，氟康唑和卡泊芬净。
在又一实施方案中，肾毒性药物物质是控制血压的药物或药品，例如ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。可以将化合物I或其药学上可接受的盐施用于患有高血压或需要降低血压的病症的受试者，其中所述病症通过将所述血压控制药物或药剂施用于受试者来治疗。ACE抑制剂的实例包括但不限于卡托普利，雷米普利，贝那普利，依那普利，福辛普利，赖诺普利(lisonopril)，喹那普利(quinapril)。血管紧张素受体阻滞剂的实例包括但不限于坎地沙坦，缬沙坦，替米沙坦，厄贝沙坦，奥美沙坦，替米沙坦，依普罗沙坦和氯沙坦。
在另一实施方案中，肾毒性药物物质是大环内酯类(macrolactone)免疫抑制剂。这些化合物，也称为大环内酯免疫抑制剂，可用于预防或治疗器官移植接受者的病症或疾病，例如器官移植排斥。在一实施方案中，大环内酯类免疫抑制剂是他克莫司或mTor抑制剂，例如西罗莫司(雷帕霉素)。
在另一实施方案中，肾毒性药物物质是HIV蛋白酶抑制剂。化合物I或其药学上可接受的盐可以施用于诊断或患有HIV或相关疾病的受试者，其中所述HIV或相关疾病通过向该受试者施用HIV蛋白酶抑制剂来治疗。HIV蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于茚地那韦和利托那韦。
在一实施方案中，肾毒性药物物质是消化性溃疡药品或药物。可以将化合物I或其药学上可接受的盐施用于诊断出或患有溃疡(例如胃溃疡)的受试者，其中溃疡通过向受试者施用消化性溃疡药品或药物治疗。消化性溃疡药物的实例包括但不限于西咪替丁，埃索美拉唑，兰索拉唑，奥美拉唑，泮托拉唑和雷贝拉唑。
在一实施方案中，肾毒性药物物质是非甾体类抗炎药(NSAID)。化合物I或其药学上可接受的盐可以施用于患有疼痛、发烧和/或炎症的受试者，其中所述疼痛、发烧和/或炎症通过向受试者施用非甾体类抗炎药(NSAID)来治疗。替代地，化合物I也可以施用于已经服用过量NSAID的受试者。NSAID的实例包括但不限于布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸和阿司匹林。
在一实施方案中，肾毒性药物物质是泻药。化合物I或其药学上可接受的盐可以施用于患有便秘的受试者，其中通过将泻药施用于该受试者来治疗所述便秘。替代地，化合物I也可以施用于已服用过量泻药的受试者。在本公开的上下文中，泻药的实例是磷酸钠。
在另一实施方案中，肾毒性药物物质是造影剂。造影剂是一种用作可视化内部器官或组织的诊断工具的物质。造影剂可以静脉内施用。在一具体实施方案中，造影剂是碘化的造影剂，例如但不限于泛影酸盐、碘酞酸盐(iothalamate)、碘海醇、碘克沙醇或碘帕醇。化合物I或其药学上可接受的盐可用于预防或治疗造影剂诱发的急性肾损伤或肾病，并且可施用于正在接受、已经接受或需要使用造影剂(例如碘化造影剂)诊断的受试者。
在一实施方案中，可以向待用化合物I或其药学上可接受的盐治疗或给药的受试者施用肾毒性药物物质作为治疗补救(therapeutic remedy)或用于体内诊断应用。在其它实施方案中，受试者可以接受多于一种肾毒性药物物质。例如，用化合物I治疗或给药的受试者可以伴随接受多于一种药物物质，例如作为组合治疗，或者作为与不同病症或与病症或疾病有关的不同方面或症状的单独治疗。在一实施方案中，施用化合物I的受试者可以用肾毒性药物物质和第二种另外的药物物质(例如哌拉西林/他唑巴坦)的特定组合进行治疗过程，任选地其中第二种另外的药物物质也是肾毒性药物物质。在一实施方案中，用一种肾毒性药物物质进行治疗可能诱发或增加另一种(肾毒性)药物物质发生肾毒性的风险。在其它实施方案中，受试者可以在施用化合物I的时间段内接受多于一种药物物质。
在本公开的另一实施方案中，能够诱发肾脏病症或疾病的肾毒素是内源性肾毒素。如本文所定义，与上述肾毒性药物物质(其可以被认为是外源性毒素)相比，内源性肾毒素是受试者内源性产生的分子或物质(例如蛋白质)，而不是外部施用产生的。内源性肾毒素可以在正常的生理和体内平衡状态下以非肾毒性浓度或量存在于受试者或受试者的血液或血清中，但是在升高的水平(即高于阈值或基线浓度)，可能会出现肾毒性、降解或分解为肾毒性成分和/或触发细胞反应事件或炎症反应事件，导致肾毒性发作和肾脏组织损伤。
在一实施方案中，内源性肾毒素是肌红蛋白，并且任选地是与肌红蛋白相关的任何分解或降解产物或释放的组分。肌红蛋白是一种在肌肉组织中发现的结合氧和铁的蛋白。高水平的肌红蛋白及其相关组分可能对肾小管细胞有直接毒性，并且还可能导致肾血管收缩，内管型(intratubular cast)形成等病理。
横纹肌溶解症是以骨骼肌组织的损伤或分解为特征的病症，其中其内容物释放到循环中。高水平的肌红蛋白的释放也与肌红蛋白尿症的相关状况有关。内源性细胞成分可能变成肾毒性的其它病症包括但不限于诸如溶血(红细胞溶解，其中受损的红细胞的内容物如血红素释放到循环中)，以及肿瘤溶解或骨髓瘤之类的病症。癌症患者的肿瘤可溶解(例如在化学疗法过程中)并释放，释放出的肿瘤细胞成分会进入循环系统并进入肾脏。
特别地，由于多种因素(特别是身体活动或创伤)，受试者可患有横纹肌溶解症及其相关病症或者可处于患有横纹肌溶解症及其相关病症的风险中，并且可处于暴露于内源性肾毒素如肌红蛋白的风险中。在一实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐用于预防和/或治疗由暴露于内源性肾毒素(例如横纹肌溶解症或肌红蛋白尿症诱发的急性肾损伤)诱发的肾脏病症或疾病，并施用于已经历过或正患有以下任一种或其组合的受试者：身体创伤，挤压伤，极端体力劳动或活动，极端温度，暴露于电流以及其它可能导致肌肉组织损坏和肌纤维和/或血细胞分解的活动或事件。
在另一相关的实施方案中，可以在暴露于与发生横纹肌溶解症相关的活动(例如，极端的体力活动或劳动)或参与该活动之前向受试者施用化合物I或其药学上可接受的盐，或向处于发生横纹肌溶解症的风险中的受试者施用化合物I或其药学上可接受的盐。极端或身体活动或劳动可以例如是剧烈运动(剧烈运动会诱发或导致骨骼肌损伤)以及任选的严重的脱水。
可能处于发生横纹肌溶解症风险的受试者包括暴露于可能会诱发或导致肌病的毒素或药物物质(如他汀类药物)的受试者。任选地，化合物I或其药学上可接受的盐也可以用于预防或治疗患有遗传性肌病的受试者的横纹肌溶解症及其相关病症或疾病。
在另一实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗横纹肌溶解症性溶血、肌红蛋白尿症或任选地肿瘤溶解或骨髓瘤-诱发的急性肾损伤或衰竭。
在一相关的实施方案中，可以施用化合物I或其药学上可接受的盐的受试者可以具有升高的血清和/或尿肌红蛋白水平，即，血清和/或尿液中的肌红蛋白浓度升高。替代地或另外，所述受试者还可具有以下项的升高的血清水平(即升高的血清浓度)的任一种或组合：肌酸磷酸激酶，乳酸脱氢酶，钙，钾，磷酸盐；其表明存在肌肉损伤。在另一相关的实施方案中，向其提供化合物I或其药学上可接受的盐的受试者的血清肌酸磷酸激酶水平高于基线至少5倍。
如本文所定义，与肌酸磷酸激酶的血清浓度水平结合使用的术语“基线”是指尚未暴露于肾毒素的个体的临床适用或预期的血清肌酸磷酸激酶的水平或范围，或内源性肾毒素例如肌红蛋白的肾毒性水平或浓度，结合考虑可能是由于例如但不限于年龄组、性别、已有合并症等条件的任一项或其组合而导致的变异性的因素。血清肌酸磷酸激酶或任何其它标记物的基线值或基线范围可以在熟练的临床医生的知识范围内，或者可以基于本领域的常规方法确定。
如本文所用，可以与术语“疗法”互换使用的术语“治疗(treating或treatment)”涉及能够实现对疾病或病症与所述疾病或病症相关的症状的治愈、改善、减轻、控制、控制其进展、预防其进展的治疗干预。
如本文所理解的，可以与术语“预防(prophylaxis)”互换使用的术语“预防(prevention)”是指使用化合物或组合物用于预防疾病、病症或症状的发生或显著降低疾病、病症或症状发生可能性的用途，以及预防例如疾病、病症或相关症状的进一步复发。该术语的含义中还包括在初步改善或在初步消除疾病、病症或症状的原因之后，预防疾病、病症或相关症状的发展。
还可以理解的是，本文所述的用途以及治疗或预防的方法的任何一种或其组合包括向有需要的受试者施用药理学有效量的化合物I。药理学有效量是指化合物或化合物等效物的量、剂量、浓度或强度(strength)，该量、剂量、浓度或强度是有用的或能够产生或促进所需的与治疗和/或预防有关的药理作用。
在一实施方案中，将肾毒性药物物质重复地施用于受试者。换言之，该药物物质被施用一次以上，即至少两次。肾毒性药物物质可以在一段时间内(例如在临床确定的治疗期间内)每隔一段时间施用。在一些实施方案中，可以在至少3天或至少7天的时间内每天至少一次施用肾毒性药物物质，或者可以在7天到10天之间每天至少一次施用肾毒性药物物质。在一替代实施方案中，肾毒性药物物质可以被施用一次，例如用于诊断用途。
化合物I或其药学上可接受的盐可用于预防和/或治疗由肾毒性药物物质或内源性肾毒素诱发的受试者的肾脏病症或疾病。在一优选的实施方案中，肾脏病症或疾病是肾毒素诱发的急性肾损伤或肾衰竭。在一实施方案中，诱发的急性肾损伤是肾前性急性肾损伤，例如与流向肾脏的血流减少有关。例如，ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂会损害肾脏灌注。NSAID也可能降低肾小球滤过率。在进一步的实施方案中，诱发的急性肾脏损伤是内在的，具有对肾脏的细胞或组织包括肾小球、肾小管(急性肾小管损伤或坏死)、间质和/或脉管系统的损伤。例如，由于细胞毒性药物物质向肾小管细胞的积累或局部化，急性肾小管损伤或坏死可能发生。
如本文所理解的，术语“受试者”可与术语“患者”互换使用。在一优选的实施方案中，所述受试者是人类受试者。在任选的实施方案中，受试者可为其它动物，例如其它哺乳动物。在一任选的实施方案中，本发明还可用于例如农场动物或其它兽医受试者，特别是哺乳动物，例如猫，狗，灵长类，马，牛和猪。
在一实施方案中，将化合物I或其药学上可接受的盐施用于患有既存(pre-existing)病症或疾病的受试者，当受试者暴露于本文所定义的肾毒素时，这增加了受试者罹患肾脏病症或疾病的风险。例如，受试者可能患有既存病症或合并症(comorbiddisease)，例如在诸如肺(例如慢性阻塞性肺阻塞)、肝脏(例如慢性肝病)或心脏(例如冠状动脉疾病或心力衰竭)之类的器官中存在的功能障碍或损伤，和/或最近可能已经接受了与所述器官相关的大手术。在另一实施方案中，所述受试者是老年患者(高龄)和/或患有糖尿病。
在另一实施方案中，受试者还可能已经患有肾脏疾病，例如慢性肾脏疾病；例如，慢性肾脏疾病、多囊性肾病、肾结石或肾脏炎症。任选地，所述受试者具有肾损伤的病史，和/或需要透析。
在另一实施方案中，将化合物I或其药学上可接受的盐施用于肾功能降低的受试者。肾功能降低的特征可以是以下任一种或组合：血尿素氮(BUN)水平高于基线至少1.5至3倍，和/或血清肌酐水平高于基线至少1.5至3倍，和/或少尿。在一实施方案中，该受试者的肾功能降低的特征在于血清肌酐和BUN水平高于基线至少2倍。
如本文所定义，与肌酐的血清水平(即血清浓度)和/或血尿素氮(BUN)水平的血清浓度(即血尿素氮浓度)结合使用的术语“基线”，可以是指在开始暴露于肾毒性药物物质之前(例如，在包括施用肾毒性药物物质的治疗方案之前)确定受试者的这些肾功能标记物的基线值。在受试者在暴露于肾毒素之前和在肾功能降低之前尚未测量血清肌酐或BUN水平的情况下，术语“基线”可以指临床上适用或预期的血清肌酐和/或血尿素氮值，或尚未暴露于肾毒素的个体的值范围，结合考虑可能是由于例如但不限于年龄组、性别、已有合并症等条件而导致的变异性的因素。这些基线值或值的范围可以在熟练的临床医生的知识范围内，和/或可以在本领域的常规方法内确定。
在一实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐可以在受试者暴露于肾毒性药物物质之前施用于受试者。如本文所理解的，在暴露之前施用化合物I是指在施用第一剂量的肾毒性药物物质之前施用第一剂量的化合物I。
另外，在一些实施方案中，例如，若重复施用肾毒性药物物质，例如在其规定的治疗过程中多于一次施用，则可在施用任何剂量的肾毒性药物物质之前施用一定剂量的化合物I或其药学上可接受的盐。因此，可在连续剂量的肾毒性药物物质之间的一段时间内施用各剂量的化合物I。任选地，可以在连续剂量的肾毒性药物物质之间的一段时间内施用多于一个剂量的化合物I。
在一实施方案中，本公开提供了用于预防或治疗如本文定义的肾毒性药物物质诱发的肾脏病症或疾病(例如急性肾损伤)的化合物I或其药学上可接受的盐，其中在受试者暴露于肾毒性药物物质或重复施用肾毒性药物物质的第二时间段之前开始并与其重叠的第一时间段内重复向受试者施用化合物I或药学上可接受的盐。如本文所用，“重复地”是指至少两次施用或暴露，即多于一次施用或暴露。时间段可以理解为治疗的过程或时期，关于在预防、稳定、治疗或管理病症、病况或疾病方面的预期药理作用，所述时间段在临床上确定为例如治疗上相关的。
如本文所用，术语“剂量”或“用量”本身是指化合物I或其药学上可接受的盐或药物物质的单剂量(single dose)或单位剂量(unit dose)，除非在时间、时间间隔指示或数量指示之前或之后。例如，“每日剂量”或“每天的剂量”是指在一天(24小时)的过程中所施用的化合物I或药物物质的总剂量。如果每天仅施用一次一个剂量，则每日剂量可仅包含一个剂量；但也可以是基于一天中施用的多个单位剂量(例如，如果一天中以两个或多个定时间隔施用多于一个的单位剂量)之和的总剂量。剂量之间的间隔可以是例如大约每12小时施用两个剂量，或大约每8小时施用三个剂量。同样，如本文所用，化合物I的剂量是指化合物I或其药学上可接受的盐的单位剂量，但是也可以适用于包含所述单位剂量的化合物I或药学上可接受的盐的药物、组合物或剂型。
在一实施方案中，在将一定剂量的肾毒性药物物质施用于受试者之前，在24小时或更短的时间内将一定剂量的化合物I或其药学上可接受的盐施用于受试者。在另一实施方案中，在向受试者施用肾毒性药物物质之前，在约6小时或更短的时间内，任选在约2小时或更短的时间内，向受试者施用一定剂量的化合物I。
在一具体的实施方案中，在向受试者施用一定剂量的氨基糖苷类(例如庆大霉素)之前，例如在24小时或更短的时间内，或者在约6小时或更短的时间内，将化合物I或其药学上可接受的盐施用于受试者。
在另一实施方案中，在肾功能降低发作后将化合物I或其药学上可接受的盐施用于受试者。肾功能降低的发作的特征除了其它生理学标志物以外，还可以是血清肌酐和/或血尿素氮(BUN)的水平升高和/或少尿。在一实施方案中，所述肾功能降低的发作的特征可在于血尿素氮水平高于基线至少1.5至3倍，和/或血清肌酐水平高于基线至少1.5至3倍和/或少尿。在一实施方案中，该受试者的肾功能降低的特征在于血清肌酐和BUN水平高于基线至少2倍。
在一实施方案中，肾功能降低的发作可能是由暴露于肾毒性药物物质诱发的。例如，受试者在用肾毒性药物物质治疗的过程中可能由于肾毒性药物物质的积累(例如血药浓度或局限在特定肾细胞或组织中)，即暴露于累积剂量的肾毒性药物物质而突然发展肾脏损害或肾功能障碍。在使用肾毒性药物物质治疗过程中出现或恶化的疾病或病症的合并症可能导致肾功能降低的发作，导致急性肾损伤。在其它实施方案中，肾功能降低的发作可能是由暴露于内源性肾毒素诱发的，例如，如以上实施方案中任一项所述并且在任何上述导致内源性肾毒素积累的条件下。
在一实施方案中，在肾功能降低的发作后约1小时至24小时，任选地约1小时至6小时，将一定剂量的化合物I、其药学上可接受的盐或包含一定剂量的化合物I或其药学上可接受的盐的药物或药物组合物施用于受试者，肾功能降低的发作的特征在于例如血尿素氮水平高于基线至少1.5至3倍，和/或血清肌酐水平高于基线至少1.5至3倍和/或少尿。在另一实施方案中，在肾功能降低的发作后约1小时至24小时，任选地约1小时至6小时，将化合物I施用于受试者，肾功能降低的发作的特征在于血尿素氮和血清肌酐水平高于基线至少2倍。
在另一实施方案中，将化合物I或其药学上可接受的盐以约0.001mg/kg至5mg/kg的剂量或以约0.001mg/kg至10mg/kg的剂量施用于受试者，优选人类受试者。任选地，化合物I可以以约0.1mg/kg至5mg/kg或0.1mg/kg至10mg/kg的剂量施用于受试者，优选人类受试者。所述剂量是指单剂量。在治疗过程中，单剂量可以施用多于一次。如果关于本文化合物I的任何药学上可接受的盐进行描述，则剂量适用于化合物I等同物。此外，可以通过施用以药学上可接受的剂型提供的并且包含一定剂量的化合物I的组合物或药物，向受试者施用单剂量的化合物I。
当在本文中使用时，与诸如剂量的属性或值相关的术语“约”等包括确切的属性或精确的值，以及通常认为落入与技术领域相关的正常或可接受的可变性之内的任何属性或值，以及测量或确定所述属性或值的方法。该术语允许任何变化，在通常的实践中，该变化将允许所评估的产品被认为在哺乳动物中与所要求保护的产品的规格或剂量具有生物等效性。
在另一方面，本发明提供了化合物I或其药学上可接受的盐，其用于在暴露于肾毒素的受试者中预防和/或降低血尿素氮水平和/或血清肌酐水平，血尿素氮水平高于基线至少1.5至3倍，血清肌酐水平高于基线至少1.5至3倍，肾毒素是例如肾毒性药物物质或内源性肾毒素，例如以上实施方案中任一项或实施方案的组合中所定义的肾毒素。
在另一实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐用于在暴露于肾毒素的受试者中预防或降低血尿素氮和血清肌酐水平，血尿素氮和血清肌酐水平高于基线至少2倍，其中肾毒素是肾毒性药物物质(例如庆大霉素，或本文所述物质中的任一种或组合)。在又一实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐用于预防和/或减少暴露于肾毒素的受试者中的血尿素氮和血清肌酐水平，血尿素氮和血清肌酐水平高于基线至少1.5至3倍，其中肾毒素是氨基糖苷类抗生素，优选庆大霉素。
在另一实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐用于降低暴露于肾毒性药物物质(例如庆大霉素)或内源性肾毒素的受试者的血尿素氮和/或血清肌酐水平，任选地其中在施用一定剂量(例如第一剂量)的化合物I之后血尿素氮和血清肌酐水平降低。可以通过使用本领域认可的方法，比较在施用一定剂量(例如第一剂量)的化合物I之前和之后测量的BUN和血清肌酐值来确定BUN和血清肌酐的降低。
如本文的实施方案中任一个所述，化合物I或其药学上可接受的盐的用途以及治疗或预防的方法也提供于本公开的上下文中，用于制造或制备为所述用途或治疗或预防方法而调整和处方的药物或药品。
化合物I的药学上可接受的盐是保留其生物学特性并且无毒且可与制药用途兼容的盐。本发明的盐可通过将酸加成至化合物I中得到。所得的酸加成盐包括与以下酸形成的那些盐：乙酸，2,2-二氯乙酸，柠檬酸，乳酸，扁桃酸，乙醇酸，己二酸，海藻酸，芳基磺酸(例如，苯磺酸，萘-2-磺酸，萘-1,5-二磺酸和对甲苯磺酸)，抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)，L-天冬氨酸，苯甲酸，4-乙酰氨基苯甲酸，丁酸，(+)樟脑酸，樟脑磺酸，(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，辛酸，肉桂酸，柠檬酸，环拉酸(cyclamic acid)，十二烷基硫磺，乙烷-1,2-二磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，龙胆酸，葡庚糖酸(glucoheptonicacid)，葡萄糖酸(例如D-葡萄糖酸)，葡萄糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)，谷氨酸(例如L-谷氨酸)，α-氧代戊二酸，乙醇酸，马尿酸，氢溴酸，盐酸，氢碘酸，羟乙基磺酸，乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)，乳糖酸，马来酸，苹果酸(例如(-)-L-苹果酸)，(±)-DL-扁桃酸，偏磷酸，甲磺酸，1-羟基-2-萘甲酸，烟碱酸，硝酸，油酸，乳清酸，草酸，棕榈酸，帕莫酸(pamoicacid)，磷酸，丙酸，L-焦谷氨酸，水杨酸，4-氨基-水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，单宁酸，酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)，硫氰酸，十一碳烯酸和戊酸。特别地，酸加成盐包括衍生自无机酸或有机酸的那些盐，无机酸例如盐酸，氢溴酸，磷酸，偏磷酸，硝酸和硫酸；有机酸例如酒石酸，乙酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸，苯甲酸，乙醇酸，葡萄糖酸，琥珀酸，芳基磺酸。
化合物I或其药学上可接受的盐可以肠内或肠道外施用于受试者。在一实施方案中，化合物I或包含所述化合物I的组合物或药物适合于施用或肠道外施用，例如通过静脉内注射或通过皮下注射或肌内注射，或通过静脉内输注或皮下输注。在一替代实施方案中，化合物I或包含化合物I的组合物或药物适合于施用，或经肠例如口服施用于受试者。
本发明还可以涉及药物或药物组合物，所述药物或药物组合物包含根据本文上述实施方案中的任一项或其组合的化合物I或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。包含所述化合物I的药物或药物组合物可以通过上述任何给药方法配制成适合或适于注射或输注的剂型。或者，对于口服给药，可以以适合或适于口服给药的剂型提供包含化合物I的药物或药物组合物，口服给药的剂型为例如但不限于片剂、胶囊剂、囊形片(gelcap)或膜剂。可以根据任何治疗或预防方法或本文所述用途使用所述药物或药物组合物。
在一实施方案中，其中化合物I被配制成适合或适于注射或输注的剂型，该制剂可以以澄清溶液的形式提供，或者以冻干或冻干的粉末的形式提供，(即被配制用于重构)，可由所述冻干或冻干的粉末通过在适合的溶剂或溶液中重构来获得澄清溶液。在一实施方案中，所述重构溶剂可包含增溶剂和/或表面活性剂。在一特定的实施方案中，重构溶液可以包含聚山梨酯，例如聚山梨酯80或Tween 80；进一步任选地，所述溶剂的pH是3.5至4.5，或pH是4.2-4.5。在另一实施方案中，包含化合物I或其药学上可接受的盐的药物或药物组合物还可包含聚山梨酯。在一实施方案中，该组合物是pH为3.5至4.5的澄清水溶液。在另一实施方案中，溶液的pH为4.2至4.5。在又一实施方案中，包含化合物I或其盐的组合物还包含聚山梨酯和任选的一种或多种其它赋形剂，例如其中赋形剂为酸(例如有机酸)和/或一种或多种缓冲剂。在一实施方案中，聚山梨酯(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单酯)是聚山梨酯80或Tween 80(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。在一实施方案中，组合物包含有效量的化合物I或其盐、聚山梨酯、乙酸和乙酸盐(例如醋酸钠)，或由其组成。
在另一实施方案中，化合物I用适合的酸配制。例如，化合物I可以用选自琥珀酸、L-苹果酸或磷酸的酸配制。在又一实施方案中，包含化合物I的组合物还可包含增溶剂和/或表面活性剂，例如聚乙二醇，例如PEG400，或聚山梨酯，例如Tween 80。在一具体的实施方案中，包含化合物I的组合物还可包含酸，例如琥珀酸、L-苹果酸、磷酸或乙酸，以及表面活性剂和/或增溶剂，例如聚乙二醇，例如PEG 400，或聚山梨酯，例如Tween 80。在一实施方案中，该组合物可以适合于或适于推注(bolus injection)，并且可以以pH为5.4-5.6的澄清水溶液的形式提供。
适用于注射或输注的组合物通常为溶液形式，这意味着包括活性成分在内的制剂成分必须完全溶解或增溶。无论是在给药时，还是任选地在贮存期间，在组合物以溶液形式贮存时，都不优选形成或存在任何组分或活性成分的胶束相或任何其它类型的相分离。在一实施方案中，如本文所述的根据本公开的包含化合物I或其盐的组合物为澄清溶液的形式。优选地，溶液组合物为稳定澄清溶液的形式，例如在室温下(或在冷藏库中，例如0℃下)稳定至少1小时或至少15小时。溶液的稳定性例如可以通过目视检查(例如相分离或其它可见变化)来确定，或者另外基于浊度检测器的测量来确定。
任选地，包含化合物I或其药学上可接受的盐的药物或药物组合物还可以进一步包含药物物质，例如肾毒性药物物质，即化合物I可以与如本文定义的肾毒性药物物质一起共同配制为单一组合物或剂型。任选地，可以以还包含庆大霉素的药物组合物形式提供化合物I。
在另一方面，本发明还可涉及一种试剂盒，其包括包含化合物I或其药学上可接受的盐的组合物，以及包含如本文实施方案中任一个所述的肾毒性药物物质的组合物，以及任选地用于施用如本文所述的任一种方法或用途中所述的化合物I或其盐的使用说明。任选地，试剂盒可以包含组合物，该组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐和如本文实施方案中任一个所述的肾毒性药物物质，例如庆大霉素。
以下编号项目列表是本公开中包括的实施方案：
1.化合物I或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，
Figure BDA0003424397120000231
所述药物用于预防和/或治疗暴露于能够诱发肾脏病症或疾病的肾毒素的受试者的所述肾脏病症或疾病，其中所述肾毒素是肾毒性药物物质或内源性肾毒素。
2.根据第1项所述的用途，其中所述肾毒性药物物质选自抗微生物剂，癌症化学治疗剂，包括ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的血压药，大环内酯类免疫抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，消化性溃疡药物，非甾体类抗炎药，质子泵抑制剂，泻药和造影剂。
3.根据第2项所述的用途，其中所述化学治疗剂选自铂类药物(例如卡铂，顺铂，奥沙利铂或奈达铂)，蒽环类药物(例如柔红霉素，阿霉素，伊达比星，表柔比星)，博来霉素，丝裂霉素，放线菌素，环磷酰胺，阿糖胞苷，卡培他滨，吉西他滨，异环磷酰胺，白细胞介素-2，链脲佐菌素，吉妥珠单抗奥唑米星，美法仑，甲氨蝶呤，培美曲塞，普卡霉素和三甲曲沙。
4.根据第3项所述的用途，其中所述受试者正在接受癌症治疗，其中所述癌症治疗包括向所述受试者施用所述化学治疗剂。
5.根据第2项所述的用途，其中所述抗微生物剂选自氨基糖苷类(例如庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星，阿布拉霉素，链霉素，卡那霉素，新霉素，西索米星)，β-内酰胺类(例如他唑巴坦，或哌拉西林/他唑巴坦)，多肽抗生素(例如多粘菌素，例如多粘菌素A、B、C、D、E(粘菌素(colistin))，糖肽类抗生素(例如万古霉素)，靶向外膜蛋白抗生素(例如莫瑞伐定)，抗真菌剂(例如两性霉素B)及其组合。
6.根据第5项所述的用途，其中所述抗微生物剂是庆大霉素。
7.根据第5项所述的用途，其中所述抗微生物剂是莫瑞伐定。
8.根据第5至7项中任一项所述的用途，其中所述受试者患有感染，并且其中通过向所述受试者施用所述抗微生物剂来治疗所述感染。
9.根据第2项所述的用途，其中所述血压药是ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，所述ACE抑制剂任选地选自卡托普利，贝那普利，依那普利，福辛普利和雷米普利；所述血管紧张素受体阻滞剂任选地选自坎地沙坦，缬沙坦，厄贝沙坦，奥美沙坦，替米沙坦，依普罗沙坦和氯沙坦。
10.根据第2项所述的用途，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自茚地那韦和利托那韦。
11.根据第2项所述的用途，其中所述消化性溃疡药物选自西咪替丁，埃索美拉唑，兰索拉唑，奥美拉唑，泮托拉唑和雷贝拉唑。
12.根据第2项所述的用途，其中所述非甾体类抗炎药选自布洛芬，酮洛芬，双氯芬酸和阿司匹林。
13.根据第2项所述的用途，其中所述泻药选自磷酸钠。
14.根据第2项所述的用途，其中所述肾毒性药物物质是造影剂，任选地是碘化造影剂(例如，碘酞酸盐或碘克沙醇或碘海醇)。
15.根据第1项所述的用途，其中所述内源性肾毒素是肌红蛋白。
16.根据第15项所述的用途，其中所述受试者的肌酸磷酸激酶血清水平高于基线至少5倍。
17.根据第15或16项中任一项所述的用途，其中所述受试者已经经历或正遭受身体创伤或挤压伤，暴露于电流，极端的体力劳动或活动以及极端温度。
18.根据第1至17项中任一项所述的用途，其中在暴露于或参与与发生横纹肌溶解症有关的或处于发生横纹肌溶解症的风险的活动(例如，极端的体力活动)之前，将所述药物施用于受试者。
19.根据前述项中任一项所述的用途，其中将所述肾毒性药物物质重复地施用于所述受试者。
20.根据第19项所述的用途，其中在至少3天或7天的时间段内至少每天两次、任选地每天至少一次施用所述肾毒性药物物质。
21.根据前述项中任一项所述的用途，其中所述肾脏病症或疾病是肾毒素诱发的急性肾损伤或肾衰竭，或其中所述肾脏病症或疾病是氨基糖苷类诱发的急性肾损伤，例如庆大霉素诱发的急性肾损伤；或其中肾脏病症或疾病是顺铂诱发的急性肾损伤。
22.根据第1至21项中任一项所述的用途，其中所述肾脏病症或疾病选自横纹肌溶解症，溶血，肌红蛋白尿症或任选地肿瘤溶解或骨髓瘤诱发的急性肾损伤。
23.根据前述项中任一项所述的用途，其中所述受试者患有既存(pre-existing)病症或疾病，当所述受试者暴露于所述肾毒素时，该既存病症或疾病增加了受试者发展肾脏病症或疾病的风险。
24.根据第23项所述的用途，其中所述受试者患有既存肾脏病症或疾病，任选地其中所述既存肾脏疾病是慢性肾脏疾病；任选地，其中所述受试者具有肾损伤病史或需要透析。
25.根据第23或24项所述的用途，其中所述受试者的肾功能降低，任选地其中所述受试者的血尿素氮水平高于基线至少1.5至3倍，和/或血清肌酐水平高于基线至少1.5至3倍，和/或少尿。
26.根据前述项中任一项所述的用途，其中在受试者暴露于肾毒性药物物质之前向受试者施用所述药物。
27.根据前述项中任一项所述的用途，其中在向所述受试者施用一定剂量的所述肾毒性药物物质之前24小时或更短的时间内向所述受试者施用一定剂量的所述药物。
28.根据第27项所述的用途，其中在将所述肾毒性药物物质施用于所述受试者之前约6小时或更短的时间内，任选地在约2小时或更短的时间内，向所述受试者施用一定剂量的所述药物。
29.根据前述项中任一项所述的用途，其中在发生肾功能降低后向所述受试者施用所述药物，所述肾功能降低的特征在于以下任一项或其组合：血尿素氮水平高于基线至少1.5至3倍，血清肌酐水平高于基线至少1.5到3倍，以及少尿。
30.根据第29项所述的用途，其中在发生肾功能降低后1小时至24小时，优选1小时至6小时，将一定剂量的所述药物施用于所述受试者。
31.根据前述项中任一项所述的用途，其中在第一时间段期间向受试者重复施用所述药物，所述第一时间段在所述受试者反复暴露于所述肾毒性药物物质的第二时间段之前开始并与所述第二时间段重叠。
32.根据前述项中任一项所述的用途，其中所述药物以约0.001mg/kg至10mg/kg，任选地约0.1mg/kg至10mg/kg的剂量施用于所述受试者。
33.根据前述项中任一项所述的用途，其中所述受试者是人类受试者。
34.根据前述项中任一项所述的用途，其中所述药物被配制用于通过输注给药或通过注射给药，优选皮下注射、肌内注射或静脉内注射或静脉内输注或皮下输注。
35.根据第1项所述的化合物I或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或降低暴露于肾毒素的受试者的血尿素氮水平和/或血清肌酐水平，所述血尿素氮水平高于基线至少1.5至3倍，以及所述血清肌酐水平高于基线至少1.5至3倍。
36.根据第35项所述的用途，其中所述肾毒素是如第1至3项、第5至7项或第9至15项中任一项所定义的，任选地，其中暴露于所述肾毒素的受试者患有由暴露于所述肾毒素而诱发的肾脏病症或疾病，例如第21或22项中任一项所定义的肾脏病症或疾病。
37.根据第35或36项所述的用途，其中所述受试者是如第1、4、8、16至17、23至25或33项中的任一项所定义。
38.根据第35至37项所述的用途，其中如第18至22项、第26至32项中任一项所定义的施用所述药物。
39.根据第35至38项所述的用途，其中所述药物被配制成用于通过注射或输注，优选静脉内注射或输注施用。
40.化合物I或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003424397120000271
其是用于预防和/或治疗暴露于能够诱发所述肾脏病症或疾病的肾毒素的受试者的肾脏病症或疾病，其中所述肾毒素是肾毒性药物物质或内源性肾毒素。
41.根据第40项所用的化合物，其中所述肾毒性药物物质选自抗微生物剂，癌症化学治疗剂，包括ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的血压药，大环内酯类免疫抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，消化性溃疡药物，非甾体类抗炎药，质子泵抑制剂，泻药和造影剂。
42.根据第41项所用的化合物，其中所述化学治疗剂选自铂类药物(例如卡铂，顺铂，奥沙利铂或奈达铂)，蒽环类药物(例如柔红霉素，阿霉素，伊达比星，表柔比星)，博来霉素，丝裂霉素，放线菌素，环磷酰胺，阿糖胞苷，卡培他滨，吉西他滨，异环磷酰胺，白细胞介素-2，链脲佐菌素，吉妥珠单抗奥唑米星，美法仑，甲氨蝶呤，培美曲塞，普卡霉素和三甲曲沙。
43.根据第42项所用的化合物，其中所述受试者正在接受癌症治疗，其中所述癌症治疗包括向所述受试者施用化学治疗剂。
44.根据第41项所用的化合物，其中所述抗微生物剂选自氨基糖苷类(例如庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星，阿布拉霉素，链霉素，卡那霉素，新霉素，西索米星)，β-内酰胺类(例如他唑巴坦，或哌拉西林/他唑巴坦)，多肽抗生素(例如多粘菌素，例如多粘菌素A、B、C、D、E(粘菌素(colistin))，糖肽类抗生素(例如万古霉素)，靶向外膜蛋白抗生素(例如莫瑞伐定)，抗真菌剂(例如两性霉素B)及其组合。
45.根据第44项所用的化合物，其中所述抗微生物剂是氨基糖苷类抗生素，优选庆大霉素。
46.根据第44项所用的化合物，其中所述抗微生物剂是莫瑞伐定。
47.根据第44至46项中任一项所用的化合物，其中所述受试者患有感染，并且其中通过向所述受试者施用所述抗微生物剂来治疗所述感染。
48.根据第41项所用的化合物，其中所述血压药是ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，所述ACE抑制剂任选地选自卡托普利，贝那普利，依那普利，福辛普利和雷米普利；所述血管紧张素受体阻滞剂任选地选自坎地沙坦，缬沙坦，厄贝沙坦，奥美沙坦，替米沙坦，依普罗沙坦和氯沙坦。
49.根据第41项所用的化合物，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自茚地那韦和利托那韦。
50.根据第41项所用的化合物，其中所述消化性溃疡药物选自西咪替丁，埃索美拉唑，兰索拉唑，奥美拉唑，泮托拉唑和雷贝拉唑。
51.根据第41项所用的化合物，其中所述非甾体类抗炎药选自布洛芬，酮洛芬，双氯芬酸和阿司匹林。
52.根据第41项所用的化合物，其中所述泻药选自磷酸钠。
53.根据第41项所用的化合物，其中所述肾毒性药物物质是造影剂，任选地是碘化造影剂(例如，碘酞酸盐或碘克沙醇或碘海醇)。
54.根据第40项所用的化合物，其中所述内源性肾毒素是肌红蛋白。
55.根据第54项所用的化合物，其中所述受试者的肌酸磷酸激酶血清水平高于基线至少5倍。
56.根据第54或55项中任一项所用的化合物，其中所述受试者已经经历或正遭受身体创伤或挤压伤，暴露于电流，极端的体力劳动或活动以及极端温度。
57.根据第40至56项中任一项所用的化合物，其中在暴露于或参与与发生横纹肌溶解症有关的或处于发生横纹肌溶解症的风险的活动(例如，极端的体力活动)之前，将所述化合物施用于受试者。
58.根据第40至57项中任一项所用的化合物，其中将所述肾毒性药物物质重复地施用于所述受试者。
59.根据第58项所用的化合物，其中在至少3天或7天内至少每天两次、任选地每天至少一次施用所述肾毒性药物物质。
60.根据第40至59项中任一项所用的化合物，其中所述肾脏病症或疾病是肾毒素诱发的急性肾损伤或肾衰竭。
61.根据第40至60项中任一项所用的化合物，其中所述肾脏病症或疾病选自横纹肌溶解症，溶血，肌红蛋白尿症或任选地肿瘤溶解或骨髓瘤诱发的急性肾损伤。
62.根据第60或61项中任一项所用的化合物，其中所述肾脏病症或疾病是氨基糖苷类诱发的急性肾脏损伤，优选是庆大霉素诱发的急性肾脏损伤。
63.根据第40至60项中任一项所用的化合物，其中所述肾脏病症或疾病是顺铂诱发的急性肾脏损伤。
64.根据第40至63项中任一项所用的化合物，其中所述受试者患有既存病症或疾病，当所述受试者暴露于所述肾毒素时，所述既存病症或疾病增加了所述受试者发展肾脏病症或疾病的风险。
65.根据第64项所用的化合物，其中所述受试者患有既存肾脏病症或疾病，任选地其中所述既存肾脏病症是慢性肾脏疾病；或任选地其中所述受试者具有肾损伤病史或需要透析。
66.根据第64或65项所用的化合物，其中所述受试者的肾功能降低，任选地其中所述受试者具有以下中的一种或其组合：血尿素氮水平高于基线至少1.5至3倍，和/或血清肌酐水平高于基线至少1.5至3倍，和/或少尿。
67.根据第40至66项中任一项所用的化合物，其中在所述受试者暴露于肾毒性药物物质之前，将所述化合物或其药学上可接受的盐施用于所述受试者。
68.根据第40至67项中任一项所用的化合物，其中在向所述受试者施用一定剂量的所述肾毒性药物物质之前24小时或更短的时间内向所述受试者施用一定剂量的化合物I或其药学上可接受的盐。
69.根据第68项所用的化合物，其中在将所述肾毒性药物物质施用于所述受试者之前约6小时或更短的时间内，任选地在约2小时或更短的时间内，向所述受试者施用一定剂量的化合物I或其药学上可接受的盐。
70.根据第40至69项中任一项所用的化合物，其中在发生肾功能降低后向所述受试者施用所述化合物，所述肾功能降低的特征在于以下任一项或其组合：血尿素氮水平高于基线至少1.5至3倍，血清肌酐水平高于基线至少1.5到3倍，以及少尿。
71.根据第70项所用的化合物，其中在发生如第70项所定义的肾功能降低后1小时至24小时，任选地1小时至6小时，将一定剂量的化合物I或其药学上可接受的盐施用于所述受试者。
72.根据第40至71项中任一项所用的化合物，其中在第一时间段期间向受试者重复施用所述药物，所述第一时间段在所述受试者反复暴露于所述肾毒性药物物质的第二时间段之前开始并与所述第二时间段重叠。
73.根据第40至72项中任一项所用的化合物，其中所述化合物以约0.001mg/kg至10mg/kg，任选地约0.1mg/kg至10mg/kg的剂量施用于所述受试者。
74.根据第40至73项中任一项所用的化合物，其中所述受试者是人类受试者。
75.根据第40至74项中任一项所用的化合物，其中所述化合物被配制用于通过输注给药或通过注射给药，优选皮下注射、肌内注射或静脉内注射或静脉内输注或皮下输注。
76.根据第40项中定义的化合物I或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或降低暴露于肾毒素的受试者的血尿素氮水平和/或血清肌酐水平，所述血尿素氮水平高于基线至少1.5至3倍，以及所述血清肌酐水平高于基线至少1.5至3倍。
77.根据第76项所用的化合物，其中所述肾毒素是如第40至42项、第44至46项或第48至54项中任一项所定义的，任选地其中暴露于所述肾毒素的受试者患有通过暴露于所述肾毒素诱发的肾脏病症或疾病，例如第60至63项中任一项所定义的肾脏病症或疾病。
78.根据第76或77项所用的化合物，其中所述受试者是如第43、47、55至56、64至66或74项中的任一项所定义。
79.根据第76至78项所用的化合物，其中如第57至59项或第67至73项中任一项所定义施用所述化合物或其药学上可接受的盐。
80.根据第76至79项所用的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过注射或输注，优选静脉内注射或静脉内输注来施用。
81.一种用于预防和/或治疗暴露于能够诱发肾脏病症或疾病的肾毒素的受试者的所述肾脏病症或疾病的方法，其中所述肾毒素是肾毒性药物物质或内源性肾毒素，并且其中所述方法包括向所述受试者施用化合物I或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0003424397120000311
82.根据第81项所述的方法，其中所述肾毒性药物物质选自抗微生物剂，癌症化学治疗剂，包括ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的血压药，大环内酯类免疫抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，消化性溃疡药物，非甾体类抗炎药，质子泵抑制剂，泻药和造影剂。
83.根据第82项所述的方法，其中所述化学治疗剂选自铂类药物(例如卡铂，顺铂，奥沙利铂或奈达铂)，蒽环类药物(例如柔红霉素，阿霉素，伊达比星，表柔比星)，博来霉素，丝裂霉素，放线菌素，环磷酰胺，卡培他滨，阿糖胞苷，吉西他滨，异环磷酰胺，白细胞介素-2，链脲佐菌素，吉妥珠单抗奥唑米星，美法仑，甲氨蝶呤，培美曲塞，普卡霉素和三甲曲沙。
84.根据第83项所述的方法，其中所述受试者正在接受癌症治疗，其中所述癌症治疗包括向所述受试者施用所述化学治疗剂。
85.根据第82项所述的方法，其中所述抗微生物剂选自氨基糖苷类(例如庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星，阿布拉霉素，链霉素，卡那霉素，新霉素，西索米星)，β-内酰胺类(例如他唑巴坦，或哌拉西林/他唑巴坦)，多肽抗生素(例如多粘菌素，例如多粘菌素A，B，C，D，E(粘菌素)，糖肽类抗生素(例如万古霉素)，靶向外膜蛋白抗生素(例如莫瑞伐定)，抗真菌剂(例如两性霉素B)及其组合。
86.根据第85项所述的方法，其中所述抗微生物剂是氨基糖苷类抗生素，优选庆大霉素。
87.根据第85项所述的方法，其中所述抗微生物剂是莫瑞伐定。
88.根据第85至87项中任一项所述的方法，其中所述受试者患有感染，并且其中通过向所述受试者施用所述抗微生物剂来治疗所述感染。
89.根据第82项所述的方法，其中所述血压药是ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，所述ACE抑制剂任选地选自卡托普利，贝那普利，依那普利，福辛普利和雷米普利；所述血管紧张素受体阻滞剂任选地选自坎地沙坦，缬沙坦，厄贝沙坦，奥美沙坦，替米沙坦，依普罗沙坦和氯沙坦。
90.根据第82项所述的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自茚地那韦和利托那韦。
91.根据第82项所述的方法，其中所述消化性溃疡药物选自西咪替丁，埃索美拉唑，兰索拉唑，奥美拉唑，泮托拉唑和雷贝拉唑。
92.根据第82项所述的方法，其中所述非甾族抗炎药选自布洛芬，酮洛芬，双氯芬酸和阿司匹林。
93.根据第82项所述的方法，其中所述泻药选自磷酸钠。
94.根据第82项所述的方法，其中所述肾毒性药物物质是造影剂，任选地是碘化造影剂(例如，碘酞酸盐或碘克沙醇或碘海醇)。
95.根据第81项所述的方法，其中所述内源性肾毒素是肌红蛋白。
96.根据第95项所述的方法，其中所述受试者的肌酸磷酸激酶血清水平高于基线至少5倍。
97.根据第95或96项中任一项所述的方法，其中所述受试者已经经历或正遭受身体创伤或挤压伤，暴露于电流，极端的体力劳动或活动以及极端温度。
98.根据第81至97项中任一项所述的方法，其中在暴露于或参与与发生横纹肌溶解症有关的或处于发生横纹肌溶解症的风险的活动(例如，极端的体力活动)之前，将化合物I或其药学上可接受的盐施用于受试者。
99.根据第81至98项中任一项所述的方法，其中将所述肾毒性药物物质重复地施用于所述受试者。
100.根据第99项所述的方法，其中在至少3天或7天的时间段内至少每天两次、任选地每天至少一次施用所述肾毒性药物物质。
101.根据第81至100项中任一项所述的方法，其中所述肾脏病症或疾病是肾毒素诱发的急性肾损伤或肾衰竭。
102.根据第81至101项中任一项所述的方法，其中所述肾脏病症或疾病选自横纹肌溶解症，溶血，肌红蛋白尿症或任选地肿瘤溶解或骨髓瘤诱发的急性肾损伤。
103.根据第101或102项中任一项所述的方法，其中所述肾脏病症或疾病是氨基糖苷诱发的急性肾脏损伤，优选是庆大霉素诱发的急性肾脏损伤。
104.根据第101或102项中任一项所述的方法，其中所述肾脏病症或疾病是顺铂诱发的急性肾脏损伤。
105.根据第81至104项中任一项所述的方法，其中所述受试者患有既存病症或疾病，当所述受试者暴露于所述肾毒素时，所述既存病症或疾病增加了所述受试者发展肾脏病症或疾病的风险。
106.根据第105项所述的方法，其中所述受试者患有既存肾脏病症或疾病，任选地其中所述既存肾脏病症是慢性肾脏疾病；或进一步任选地其中所述受试者具有肾损伤病史或需要透析。
107.根据第105或106项所述的方法，其中所述受试者的肾功能降低，任选地其中所述受试者具有以下中的一种或其组合：血尿素氮水平高于基线至少1.5至3倍，和/或血清肌酐水平高于基线至少1.5至3倍，和/或少尿。
108.根据第81至107项中任一项所述的方法，其中在所述受试者暴露于肾毒性药物物质之前，向所述受试者施用化合物I或其药学上可接受的盐。
109.根据第81至108项中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用一定剂量的所述肾毒性药物物质之前24小时或更短的时间内向所述受试者施用一定剂量的化合物I或其药学上可接受的盐。
110.根据第109项所述的方法，其中在将所述肾毒性药物物质施用于所述受试者之前约6小时或更短的时间内，任选地在约2小时或更短的时间内，向所述受试者施用一定剂量的化合物I或其药学上可接受的盐。
111.根据第81至110项中任一项所述的方法，其中在发生肾功能降低后向所述受试者施用化合物I或其药学上可接受的盐，所述肾功能降低的特征在于以下任一项或其组合：血尿素氮水平高于基线至少1.5至3倍，血清肌酐水平高于基线至少1.5到3倍，以及少尿。
112.根据第111项所述的方法，其中在发生如第111项所定义的肾功能降低后1至24小时，任选1至6小时，将一定剂量的化合物I或其药学上可接受的盐施用于所述受试者。
113.根据第81至112项中任一项所述的方法，其中在第一时间段期间向受试者重复施用所述药物，所述第一时间段在所述受试者反复暴露于所述肾毒性药物物质的第二时间段之前开始并与所述第二时间段重叠。
114.根据第81至113项中任一项所述的方法，其中将化合物I或其药学上可接受的盐以约0.001mg/kg至10mg/kg，任选地约0.1mg/kg至10mg/kg的剂量施用于所述受试者。
115.根据第81至114项中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。
116.根据第81至115项中任一项所述的方法，其中化合物I或其药学上可接受的盐通过输注施用或通过注射施用，优选皮下注射、肌内注射或静脉内注射或静脉内输注或皮下输注。
117.一种用于预防和/或降低暴露于肾毒素(例如肾毒性药物物质或内源性肾毒素)的受试者的血尿素氮水平和/或血清肌酐水平的方法，所述血尿素氮水平高于基线至少1.5至3倍，所述血清肌酐水平高于基线至少1.5至3倍，该方法包括向所述受试者施用如第81项所定义的化合物I或其药学上可接受的盐。
118.根据第117项所述的方法，其中所述肾毒素是如第81至83项、第85至87项或第89至95项中任一项所定义的。
119.根据第117或118项所述的方法，其中所述受试者是如第84、88、96至97、105至107或115项中的任一项所定义的。
120.根据第117至119项所述的方法，其中根据第98至100项、第108至114项或第116项中任一项所定义地来施用所述化合物或其药学上可接受的盐。
121.根据第117至120项所述的方法，其中暴露于肾毒素的受试者患有由于暴露于肾毒素而诱发的肾脏病症或疾病，例如，如第101至104项中任一项所定义的肾脏病症或疾病。
122.根据第117至121项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过注射或输注，优选静脉内注射或静脉内输注来施用。
123.一种药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及一种或多种其它赋形剂，任选地，其中所述组合物还包含聚山梨酯(例如聚山梨酯80或Tween 80)。
124.根据第123项所述的药物组合物，其中所述组合物是pH为3.5至4.5或4.2至4.5的澄清水溶液。
125.根据第123至124项所述的药物组合物，其中所述组合物还包含乙酸和/或乙酸盐。
126.一种制备根据第123至125项所述的药物组合物的方法，其包括将化合物I或其盐的冻干粉末组合物与包含聚山梨酯(例如聚山梨酯80)的重构溶剂合并的步骤。
127.一种药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐(例如琥珀酸，L-苹果酸或磷酸盐)和一种或多种其它赋形剂，任选地其中所述组合物还包含聚山梨酯(例如聚山梨酯80，或Tween 80)或聚乙二醇(例如PEG400)。
128.根据第127项所述的药物组合物，其中所述组合物是pH为5.4-5.6的澄清水溶液，任选地，其中所述组合物适于或以推注方式施用。
129.根据第123至128项所述的药物组合物，其用于根据第1至122项中任一项所定义的用途或治疗和/或预防的方法的任一种。
下列实施例用于举例说明本发明，但是不应理解为限制本发明的范围。
实施例
实施例1-庆大霉素诱发的大鼠急性肾损伤模型
在模型研究中测试了化合物I化合物对抗庆大霉素诱发的急性肾损伤的功效，该模型研究使用雄性Wistar大鼠(180-220g)，根据体重随机分组。研究分为三组：对照组，媒介物组和化合物I组(参见表1)。除对照组外，从第1天到第10天每天一次，连续10天腹膜内注射庆大霉素(100mg/kg)。注射庆大霉素的第一天被指定为研究的第一天。
表1
组 动物数量 化合物处理 剂量(mg/kg) 给药剂量体积 给药途径 给药方案
1 8 对照 -- -- -- --
2 8 媒介物 -- 5ml/kg 腹膜内 共11次
3 8 化合物I 3mg/kg 5ml/kg 腹膜内 共11次
从研究的第1天到第10天，腹膜内(i.p.)施用媒介物或在媒介物中配制的化合物I，共10天(总共11次)。在实验开始时(第1天)，在庆大霉素注射前6小时和1小时，经腹膜内注射施用化合物I(3mg/kg)。其后，在第2天至第10天，在庆大霉素注射前1小时每天一次施用化合物I(3mg/kg)。每天记录大鼠的体重。在第10天，对动物实施安乐死并通过心脏穿刺采集血液样品。收集血清并将其保存在-80℃，用于血尿素氮(BUN)和肌酐的肾功能分析。
结果
体重-急性肾脏损伤对Wistar大鼠的生长/体重增加具有快速影响。如图1A所示，观察到对于媒介物组(在庆大霉素之前仅接受媒介物的大鼠)，在10天的研究期内体重增加的速度很慢。相反，对于用化合物I处理的组，在施用庆大霉素之前，体重增加速度更快。还观察到，如图1B所示，与仅用媒介物处理的大鼠相比，用化合物I处理的大鼠的与在第1天基线测量相比的总体体重变化也更大。
血尿素氮(BUN)/肌酐血清终点测量(见图2和3)—仅接受媒介物和庆大霉素的大鼠具有较高的BUN和肌酐水平，与基于大剂量庆大霉素预期的急性肾损伤有关。相反，尽管接受相同的大剂量的庆大霉素，但用化合物I处理并施用庆大霉素的大鼠的血清BUN和肌酐水平均低于媒介物组所确定的水平。出乎意料地发现，血清水平与未施用庆大霉素的对照组所测量的水平相当或相似，表明化合物I可有效治疗和预防暴露于庆大霉素期间的这些肾功能标志物的增加。该数据说明了化合物I针对庆大霉素的毒性的保护作用。
实施例2-庆大霉素诱发的大鼠急性肾损伤模型-病理学研究
基本上类似于实施例1中所述的一般研究方案，在大鼠中进行了进一步的研究，以进一步评估化合物I对抗庆大霉素诱发的急性肾损伤的功效和影响，并测试剂量反应。评估组织病理学以及其它生物标志物。
研究分五个组(参见表2)：对照组(第1组)，媒介物组(第2组)和接受以下剂量的化合物I的动物组：0.5mg/kg(第3组)，3mg/kg(第4组)和9mg/kg(第5组)。除对照组1外，从第1天到第10天每天一次连续10天腹膜内注射庆大霉素(100mg/kg)。
表2
组 动物数量 化合物处理 剂量(mg/kg) 给药剂量体积 给药途径 给药方案
1 8 对照 -- -- -- --
2 8 媒介物 -- 5ml/kg 腹膜内 共11次
3 8 化合物I 0.5mg/kg 5ml/kg 腹膜内 共11次
4 8 化合物I 3mg/kg 5ml/kg 腹膜内 共11次
5 8 化合物I 9mg/kg 5ml/kg 腹膜内 共11次
从研究的第1天到第10天，腹膜内(i.p.)施用媒介物或在媒介物中配制的化合物I，共10天(总共11次)。在实验开始时(第1天)，在第3、4和5组中向动物注射庆大霉素前6小时和1小时，通过腹膜内注射施用指定剂量的化合物I。其后，在第2天至第10天，在庆大霉素注射前约1小时，向上述研究组以指定剂量每天一次施用化合物I。在第10天，对大鼠实施安乐死。采集血样，还取大鼠的肾脏组织(左肾和右肾)用于H&E染色。使用本领域中的标准方法和评分标准对肾脏切片进行组织病理学评估，以评估由庆大霉素诱发的急性肾脏损伤诱发的组织损伤的水平。评估肾切片并对其评分：肾小管坏死，肾小管扩张，肾小管刷状缘缺失，肾小管中的管型形成以及间质性炎性细胞(中性粒细胞)浸润。对左肾组织和右肾组织以0至4的等级进行评分(0＝0％，即未观察到；1≤5％；2＝5-25％；3＝25-50％；4≥50％，即广泛，严重或广泛可见的损伤)。累积得分以提供总的综合得分。
根据血清中的血尿素氮(BUN)和肌酐进行肾脏功能分析。还测定了血浆中的生物标记物NGAL(中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白)和Kim-1(肾损伤分子1)。这些生物标志物蛋白通常在急性肾损伤中被上调，并且可用作急性肾损伤的早期指标，例如，由于暴露于肾毒素诱发的急性肾损伤。
结果
组织病理学评估—观察到(参见图4A)在向庆大霉素诱发的急性肾损伤模型中的大鼠施用化合物I，尤其是3mg/kg组和9mg/kg组，与除庆大霉素以外仅接受媒介物的模型组(G2)相比，在从总体上降低庆大霉素在大鼠肾脏组织中引起或诱发的身体损伤的严重程度方面，具有统计学意义的影响。图4B描述了所分析的病理，也显示在接受化合物I的研究组中，在模型的条件下受庆大霉素特别影响的损伤病理(例如肾小管扩张和中性粒细胞浸润)的严重程度显著降低。
血清肌酐/血尿素氮(BUN)终点测量(分别参见图5和图6)—仅接受媒介物和庆大霉素的大鼠(第2组)具有高的BUN和肌酐水平，与预期的高剂量庆大霉素导致急性肾损伤有关。相反，尽管接受了同样高剂量的庆大霉素，但用化合物I和庆大霉素处理的大鼠的血清BUN和肌酐水平均较低。
血浆中KIM-1/NGAL生物标志物终点测量(分别参见图7和8)—这些生物标志物被认为具有更高的特异性，并可用作急性肾损伤的早期指标。确定仅接受媒介物和庆大霉素的大鼠(第2组)具有高水平的这两种生物标记物。与模型G2组相比，可以观察到，从接受化合物I的大鼠研究组，特别是研究组G4和G5中，测量出这些生物标志物的统计学上相关的降低水平。
实施例3-横纹肌溶解症诱发的大鼠急性肾损伤模型
在雄性SD大鼠的模型研究中测试了化合物I在预防横纹肌溶解症诱发的急性肾损伤中的功效。通过双侧肌肉内注射50％甘油(剂量体积为10ml/kg体重，在每个肢体分为两个注射部位)在大鼠中诱发急性肾损伤模型。甘油诱发与横纹肌溶解症密切相关的生理状况，例如肌红蛋白尿，肾小管坏死和肾血管收缩。
研究分三组：假手术组(sham)、媒介物组和化合物I组。除了假手术组不注射甘油外，均在接受甘油注射前的6小时和1小时对动物腹膜内注射了化合物I或媒介物两次(见表3)。
表3：
Figure BDA0003424397120000381
48小时后，对动物实施安乐死，并将其左右肾脏在10％的福尔马林中固定。将每个肾脏纵向切成两半，均置于盒子中并用石蜡处理。切下切片并用苏木精和曙红(H&E)染色。根据本领域的评分系统(例如Khalid U等人,Journal of Histology&Histopathology.Volume 3,Article 1.2016)检查肾脏切片，并进行肾小管、内皮、肾小球和肾小管间质损伤的组织病理学分析和评分。基于外侧髓质的外侧条纹(outer stripe ofthe outer medulla)(OSOM)中的小管总数对肾小管上皮坏死评分。肾小管间质损伤按照占该切片中观察到的整个组织的总百分比评分。还添加了每个参数的分数，以提供总的组织病理学分数。
结果
观察到甘油的注射诱发了外侧髓质的外侧条纹(OSOM)中的肾小管上皮细胞的轻度至中度坏死。蛋白管型和肾小管间质坏死的形成是轻度的。未发现内皮或肾小球损伤。这些发现与该研究建模的短暂性缺血是兼容的(compatible)。假手术组作为对照组，未接受任何甘油注射。与未注射甘油的假手术组相比，在媒介物组和化合物I组中注射甘油后的肾小管损伤平均评分均显示出统计学上的显著升高(第2组和第3组比对第1组：分别为1.40±0.15和1.10±0.07比对0.00±0.00，p<0.01)。与假手术组相比，媒介物组和化合物I组的肾小管间质损伤平均评分在统计学上也显著更高(第2组和第3组比对第1组：分别为2.00±0.00和1.15±0.08比对0.00±0.00，p<0.01)。因此，与未接受甘油的假手术组相比，媒介物组和化合物I组的平均总组织病理学评分在统计学上也显著更高(第2组和第3组比对第1组：分别为3.20±0.14和2.15±0.08比对0.00±0.00，p<0.01)。
表4总结了测试组假手术组(第1组)，媒介物组(第2组)和化合物I组(第3组)的组织病理学评分结果。所有数据表示为平均值±SEM。使用学生的T检验将所有处理组与假手术组(第1组)或媒介物组(第2组)进行比较。p值<0.05被认为代表显著差异。
表4
TD＝管损伤；ED＝内皮损伤，GD＝肾小球损伤；TID＝肾小管间质损伤，总计＝组织病理学总评分
Figure BDA0003424397120000401
**使用Student T检验与媒介物(第2组)比对，p<0.01
##使用Student T检验与假手术(第1组)比对，p<0.01
与媒介物组相比，在甘油诱发开始之前和急性肾损伤和局部缺血发作之前注射化合物I导致统计学上显著改善了平均肾小管间质评分(第3组比对第2组：分别为1.15±0.08比对2.00±0.00，p<0.01)和平均总组织病理学评分(第3组比对第2组：分别为2.15±0.08比对3.20±0.14，p<0.01)。这些结果表明施用化合物I以预防或减少例如由横纹肌溶解症引起或诱发的急性肾损伤(例如肾小管上皮细胞坏死，肾小管间质坏死)的有益效果。
实施例4-顺铂诱发的小鼠急性肾损伤模型
在小鼠模型中测试了化合物I对抗顺铂诱发的急性肾损伤(AKI)的功效。在为期4天(72小时)的研究的第1天，向下表5中定义的所有组腹膜内施用5mg/kg的顺铂，对照组除外(第1组)。注射施用顺铂前一小时向模型组(第2组)施用0.9％的盐水(saline)。将化合物I施用至第3组和第4组，将环孢素A(CsA)施用至第5组。在研究的第2天和第3天，分别从模型的开始(注射顺铂t＝0)后24小时和48小时，向测试组施用相应处理。
表5
Figure BDA0003424397120000402
a.0.9％的盐水。b.≥3分钟的尾静脉静脉注射
类似于上述实施例中所述的那些，在基线和限定的间隔/研究结束时(在顺铂注射后72小时)对研究组动物进行对肾组织的生理测定和组织病理学分析。预期化合物I将显示出对治疗和/或预防顺铂诱发的急性肾损伤的作用。
实施例5-化合物I的制剂
根据以下方案制备化合物I的可注射制剂：
(1)冻干粉(每小瓶100mg化合物I)
组成 用量(mg)
化合物I 100.00
乙酸 12.50
注射用水 1237.50
称量乙酸和注射用水，并混合以制备1％的乙酸溶液。加入化合物I并搅拌直至溶液变澄清。该组合物的pH为约4.0-4.3。在通过过滤除菌，灌装，冻干和加盖(capping)之后，获得包含化合物I的冻干粉末。
(2)重构溶剂(每小瓶5g)
组成 用量(mg)
乙酸 50.00
无水乙酸钠 21.00
Tween 80(注射用) 100.00
注射用水 4829.00
混合注射用水、无水乙酸钠、乙酸和Tween 80，并搅拌直至所有组分溶解。通过过滤除菌、灌装和加盖后，获得重构溶剂(pH 3.7至4.4)。
为了制备用于静脉内注射的组合物，将冻干的粉末溶解在重构溶剂中以提供澄清溶液。然后可将溶液进一步用盐水(例如0.9％盐水)或葡萄糖水(例如5％葡萄糖水)稀释至用于静脉施用所需的化合物I浓度。观察到，化合物I的这些制剂是澄清的，即稳定的溶液(使用前至少长达18小时)，其中化合物I保持完全溶解，即不是以胶束溶液的形式或以任何相分离的形式存在。
实施例6-用于推注的化合物I的制剂
根据以下方案制备适合于推注的化合物I的制剂：
Figure BDA0003424397120000411
Figure BDA0003424397120000421
将0.295g琥珀酸溶解在水中以提供50ml溶液。向5ml琥珀酸溶液中加入100mgTween 80以制成溶液。3mL的该琥珀酸/Tween 80水溶液添加到在10ml小瓶中的150mg化合物I中，并超声处理直至化合物I溶解。加入1M NaOH水溶液以将pH调节至5.4-5.6。将混合物进一步超声处理以形成溶液，然后使用0.22μm过滤器过滤以提供滤液，该滤液是适合于推注的澄清溶液。
实施例7-用于推注的化合物I的制剂
根据以下方案制备适合于推注的化合物I的制剂：
组成 用量(mg)
化合物I 150
琥珀酸 17.7
PEG400 300
NaOH 用于调节pH至5.4-5.6
水 3000
将水添加到0.295g琥珀酸和5.0g PEG 400中以提供50ml溶液。将3ml该溶液加入到在10ml小瓶中的150mg化合物I中。所得混合物经超声处理以提供溶液。加入1M NaOH水溶液以将pH调节至5.4-5.6，并进一步超声处理。所得溶液用0.22μm的过滤器过滤，以提供适于推注的透明溶液形式的滤液。

Claims (25)

1.一种化合物I或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的用途，
Figure FDA0003424397110000011
所述药物用于预防和/或治疗暴露于能够诱发肾脏病症或疾病的肾毒素的受试者的所述肾脏病症或疾病，其中所述肾毒素是选自癌症化学治疗剂和抗微生物剂的肾毒性药物物质，或其中所述肾毒素为内源性肾毒素。
2.根据权利要求2所述的用途，其中所述癌症化学治疗剂选自铂类药物(例如卡铂，顺铂，奥沙利铂或奈达铂)，蒽环类药物(例如柔红霉素，阿霉素，伊达比星，表柔比星)，博来霉素，丝裂霉素，放线菌素，环磷酰胺，阿糖胞苷，卡培他滨，吉西他滨，异环磷酰胺，白细胞介素-2，链脲佐菌素，吉妥珠单抗奥唑米星，美法仑，甲氨蝶呤，培美曲塞，普卡霉素和三甲曲沙。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述受试者正在接受癌症治疗，其中所述癌症治疗包括向所述受试者施用所述化学治疗剂。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗微生物剂选自氨基糖苷类(例如庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星，阿布拉霉素，链霉素，卡那霉素，新霉素，西索米星)，β-内酰胺类(例如他唑巴坦，或哌拉西林/他唑巴坦)，多肽抗生素(例如多粘菌素，例如多粘菌素A、B、C、D、E(粘菌素(colistin))，糖肽类抗生素(例如万古霉素)，靶向外膜蛋白抗生素(例如莫瑞伐定(murepavadin))，抗真菌剂(例如两性霉素B)及其组合。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述抗微生物剂是庆大霉素。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述抗微生物剂是莫瑞伐定。
7.根据权利要求4所述的用途，其中所述受试者患有感染，并且其中通过向所述受试者施用所述抗微生物剂来治疗所述感染。
8.根据权利要求1所述的用途，其中将所述肾毒性药物物质重复施用于所述受试者。
9.根据权利要求8所述的用途，其中在至少3天或7天的时间段内至少每天两次、任选地每天至少一次施用所述肾毒性药物物质。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述肾脏病症或疾病是肾毒素诱发的急性肾损伤或肾衰竭。
11.根据权利要求1所述的用途，其中所述肾脏病症或疾病选自横纹肌溶解症、溶血、肌红蛋白尿症或任选地肿瘤溶解或骨髓瘤诱发的急性肾损伤。
12.根据权利要求1所述的用途，其中所述受试者患有既存病症或疾病，当所述受试者暴露于所述肾毒素时，所述既存病症或疾病增加了所述受试者发展肾脏病症或疾病的风险。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述受试者患有既存肾脏病症或疾病，任选地其中所述既存肾脏病症是慢性肾脏疾病；或任选地其中所述受试者具有肾损伤病史或需要透析。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述受试者的肾功能降低，任选地其中所述受试者的血尿素氮水平高于基线至少1.5至3倍，和/或血清肌酐水平高于基线至少1.5至3倍，和/或少尿。
15.根据权利要求1所述的用途，其中在所述受试者暴露于所述肾毒性药物物质之前向所述受试者施用所述药物。
16.根据权利要求1所述的用途，其中在向所述受试者施用一定剂量的所述肾毒性药物物质之前24小时或更短的时间内向所述受试者施用一定剂量的所述药物。
17.根据权利要求16所述的用途，其中在将所述肾毒性药物物质施用于所述受试者之前约6小时或更短的时间内，任选地在约2小时或更短的时间内，向所述受试者施用一定剂量的所述药物。
18.根据权利要求1所述的用途，其中在发生肾功能降低后向所述受试者施用所述药物，所述肾功能降低的特征在于以下任一项或其组合：血尿素氮水平高于基线至少1.5至3倍，血清肌酐水平高于基线至少1.5到3倍，以及少尿。
19.根据权利要求18所述的用途，其中在发生肾功能降低后1小时至24小时，任选地1小时至6小时，将一定剂量的所述药物施用于所述受试者。
20.根据权利要求1所述的用途，其中在第一时间段期间向受试者重复施用所述药物，所述第一时间段在其中所述受试者反复暴露于所述肾毒性药物物质的第二时间段之前开始并与所述第二时间段重叠。
21.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物以约0.001mg/kg至10mg/kg，任选地约0.1mg/kg至10mg/kg的剂量施用于所述受试者。
22.根据权利要求1所述的用途，其中所述受试者是人类受试者。
23.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物被配制用于通过输注施用或通过注射施用，优选通过皮下注射、肌内注射或静脉内注射或静脉内输注或皮下输注施用。
24.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物I或其药学上可接受的盐与所述肾毒性药物物质共同配制为单一组合物或剂型。
25.一种化合物I或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的用途，
Figure FDA0003424397110000031
所述药物用于在接受肾毒性药物物质治疗的受试者中保护肾脏避免肾毒性副作用。
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