ES2949169T3

ES2949169T3 - Procedimientos para tratar la bacteriemia y la osteomielitis utilizando oritavancina

Info

Publication number: ES2949169T3
Application number: ES14841276T
Authority: ES
Inventors: Gregory Moeck; Francis Arhin
Original assignee: Melinta Therapeutics Inc
Current assignee: Melinta Subsidiary Corp
Priority date: 2013-08-26
Filing date: 2014-08-26
Publication date: 2023-09-26
Anticipated expiration: 2034-08-26
Also published as: EP3038616B1; WO2015031313A2; EP3038616A4; PT3038616T; EP3038616A2; LT3038616T; PL3038616T3; US20160206688A1; FI3038616T3

Abstract

Se describen métodos para tratar infecciones bacterianas en un sujeto usando oritavancina, incluyendo bacteriemia, osteomielitis y endocarditis. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimientos para tratar la bacteriemia y la osteomielitis utilizando oritavancina

CAMPO TÉCNICO

[0001] La presente invención se refiere a una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma para ser utilizada en procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas en un sujeto, tal como se reivindica, que incluyen bacteriemia, osteomielitis y endocarditis.

ANTECEDENTES

[0002] La difosfato de oritavancina (oritavancina; también conocida como NDISACC-(4-(4-clorofenil)bencil)A82846B y LY333328) es un derivado de lipoglicopéptido semisintético de un glicopéptido de origen natural. Su estructura confiere una potente actividad antibacteriana frente a bacterias gram-positivas, que incluyen enterococos resistentes a vancomicina (VRE), estafilococos resistentes a meticilina y vancomicina y estreptococos resistentes a penicilina. La rapidez de su actividad bactericida frente a S. aureus que crece de manera exponencial (> reducción de 3-log en un periodo desde 15 minutos hasta 2 horas frente a MSSA, MRSA y VRSA) es una de las características que le distingue del glucopéptido prototípico vancomicina (McKay et al., J Antimicrob Chemother. 63(6):1191-9 (2009), Epub 15 de abril de 2009).

[0003] La oritavancina inhibe la síntesis de peptidoglicano, el principal componente estructural de la pared celular bacteriana mediante un mecanismo que se comparte con glucopéptidos, tales como vancomicina (Allen et al., Antimicrob Agents Chemother 41(1):66-71 (1997); Cegelski et al., J Mol Biol 357:1253-1262 (2006); Arhin et al., Poster C1-1471: Mechanisms of action of oritavancin in Staphylococcus aureus [póster]. 47a Intersci ConfAntimicro Agents Chemo, 17-20 de septiembre de 2007; Chicago, IL). La oritavancina, igual que la vancomicina, se une al extremo Acil-D-Alanil-D-Alanina del precursor de peptidoglicano, ácido N-acetil-glucosamina-N-acetil-murámico-pentapéptido unido a lípido (Reynolds, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 8(11):943-950 (1989); Nicas y Allen, Resistance and mechanism of action. en: Nagarajan R, editor. Glycopeptide antibiotics. Nueva York: Marcel Dekker 195-215 (1994); Allen et al., Antimicrob Agents Chemother 40(10): 2356-2362 25 (1996); Allen y Nicas, FEMS Microbiology Reviews 26:511-532 (2003); Kim et al., Biochemistry 45:5235-5250 (2006)). Sin embargo, la oritavancina inhibe la biosíntesis de pared celular incluso cuando el sustrato es el precursor de peptidoglicano alterado que está presente en VRE y S. aureus resistente a vancomicina (VRSA). Por tanto, el espectro de actividad antibacteriana de oritavancina se extiende más allá de la de vancomicina para incluir enterococos y estafilococos resistentes a glucopéptido (Ward et al., Expert Opin Investig Drugs 15:417-429 (2006); Scheinfeld, J Drugs Dermatol 6:97-103 (2007)). La oritavancina puede inhibir bacterias resistentes interactuando directamente con proteínas bacterianas en la etapa de transglicosilación de biosíntesis de pared celular (Goldman y Gange, Curr Med Chem 7(8): 801-820 (2000); Halliday et al., Biochem Pharmacol 71(7): 957-967 (2006); Wang et al., Poster C1-1474: Probing the mechanism of inhibition of bacterial peptidoglycan glycotransferases by glycopeptide analogs. 47a intersci Conf Antimicro Agents Chemo, 17-20 de septiembre de 2007). La oritavancina colapsa también el potencial de transmembrana en bacterias gram-positivas, lo que provoca una destrucción rápida (McKay et al., Poster C1-682: Oritavancin disrupts transmembrane potential and membrane integrity concomitantly with cell killing in Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant Enterococci. 46a Intersci Conf Antimicro Agents Chemo, San Francisco, CA, 27-30 de septiembre de 2006). Estos efectos múltiples contribuyen a la actividad bactericida rápida de la oritavancina. Tanaka et al. (Bioorganic and medicinal chemistry letters, 2010, 20(4), 1355-1359) describe profármacos bisfosfonatados de oritavancina y su posible uso en el tratamiento de osteomielitis. Ambrose et. al. (Clin. Infect. Dis. abril de 2012;54 Suppl 3:S220-8) describe la actividad in vivo de oritavancina en modelos con infección en animales y razonamiento de un nuevo régimen de dosificaciones en humanos. Kaatz et. al. (Antimicrob Agents Chemother. abril de 1998; 42(4): 981-983) describe la eficacia de LY333328 contra endocarditis por staphylococcus aureus resistentes a meticilina experimental. WO2010/025438A2 describe procedimientos de tratamiento utilizando dosis únicas de oritavancina.

CARACTERÍSTICAS RESUMIDAS

[0004] La presente invención se define en las reivindicaciones. La presente divulgación describe una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma para ser utilizada en procedimientos de tratamiento de bacteriemia en un sujeto, comprendiendo dicho procedimiento la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma a un sujeto que padece bacteriemia, tratando de ese modo la bacteriemia en un sujeto. En determinados aspectos de esta divulgación, (i) la bacteriemia era resistente al tratamiento previo con antibióticos, (ii) el sujeto era intolerante a otros antibióticos y/o (iii) el sujeto padece también osteomielitis o endocarditis, o ambos. En determinados aspectos de esta divulgación, la bacteriemia está causada por un organismo gram-positivo, por ejemplo, una cepa resistente a múltiples fármacos (MDR) de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA). En determinados aspectos de esta divulgación, la cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma es como mínimo aproximadamente 1200 mg. En determinados aspectos de esta divulgación, el tratamiento se consigue mediante la administración de una dosis única de 1200 mg de oritavancina o una sal de la misma al sujeto.

[0005] En una realización, la invención se dirige a una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma para su uso en los procedimientos de tratamiento de bacteriemia y osteomielitis en un sujeto, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma a un sujeto que padece bacteriemia y osteomielitis, tratando de ese modo la bacteriemia y osteomielitis en un sujeto. En determinados aspectos de esta divulgación, (i) la bacteriemia era resistente a tratamiento previo con antibióticos, (ii) el sujeto era intolerante a otros antibióticos y/o (iii) el sujeto padece también endocarditis. En determinados aspectos de esta divulgación, la bacteriemia está causada por un organismo gram-positivo, por ejemplo, una cepa resistente a múltiples fármacos (MDR) de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA). En determinados aspectos de esta divulgación, la cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma es como mínimo aproximadamente 1200 mg. En determinados aspectos de esta divulgación, el tratamiento se consigue mediante la administración de una dosis única de 1200 mg de oritavancina o una sal de la misma al sujeto.

[0006] La presente divulgación describe una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma para su uso en los procedimientos de tratamiento de bacteriemia y endocarditis en un sujeto, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma a un sujeto que padece bacteriemia y endocarditis, tratando de ese modo la bacteriemia y endocarditis en un sujeto. En determinados aspectos de esta divulgación, (i) la bacteriemia era resistente a tratamiento previo con antibióticos, (ii) el sujeto era intolerante a otros antibióticos y/o (iii) el sujeto padece también osteomielitis. En determinados aspectos de esta divulgación, la bacteriemia está causada por un organismo gram-positivo, por ejemplo, una cepa resistente a múltiples fármacos (MDR) de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA). En determinados aspectos de esta divulgación, la cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma es como mínimo aproximadamente 1200 mg. En determinados aspectos de esta divulgación, el tratamiento se consigue mediante la administración de una dosis única de 1200 mg de oritavancina o una sal de la misma al sujeto.

[0007] La presente invención se define en las reivindicaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

I. Definiciones

[0008] Tal como se utiliza en el presente documento, “un” o “una” puede significar uno o más. Tal como se utiliza en el presente documento cuando se emplea en combinación con la palabra “que comprende”, las palabras “un” o “una” pueden significar uno o más de uno. Tal como se utiliza en el presente documento “otro” puede significar como mínimo un segundo o más. Además, a menos que se requiera otra cosa por el contexto, los términos en singular incluyen plurales y términos en plural incluyen el singular.

[0009] Tal como se utiliza en el presente documento, “aproximadamente” se refiere a un valor numérico, que incluye, por ejemplo, números enteros, fracciones y porcentajes, aunque no esté explícitamente indicado. El término “aproximadamente” se refiere de manera general a un intervalo de valores numéricos (por ejemplo, /- 5-10 % del valor indicado) que un experto en la técnica consideraría equivalente al valor indicado (por ejemplo, que tiene la misma función o resultado). En algunos ejemplos, el término “aproximadamente” puede incluir valores numéricos que se redondean a la cifra significativa más próxima.

II. La presente Invención

[0010] La oritavancina (también denominada N-(4-(4-clorofenil)bencil)A82846B y LY333328) tiene la siguiente estructura química:

[0011] La oritavancina puede utilizarse per se en los procedimientos descritos en el presente documento, o en forma de una sal, hidrato, solvato farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, e incluye difosfato de oritavancina. El término “sal farmacéuticamente aceptable” hace referencia a sales de adición ácidas no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque en el presente documento se hace referencia tanto a “oritavancina” como a “una sal farmacéuticamente aceptable de la misma”, el término “oritavancina” debería comprenderse que incluye tanto el compuesto per se como una sal, hidrato, solvato farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos, que incluye difosfato de oritavancina, a menos que se indique otra cosa por el contexto, debido a que puede utilizarse por brevedad el término “oritavancina” por sí solo.

[0012] Los ácidos utilizados de manera común para formar sales de adición ácidas son ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Las sales de adición de base incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas, tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos de amonio o álcali o metales alcalinotérreos y similares. Tales bases son útiles en la preparación de las sales de esta divulgación, por consiguiente, incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio y similares. Las formas de sal de potasio y sodio son particularmente preferidas.

[0013] Se debería reconocer que el contraión particular que forma una parte de cualquier sal de esta divulgación no es de naturaleza crítica, siempre y cuando la sal en su totalidad sea farmacéuticamente aceptable y siempre y cuando el contraión no contribuya a cualidades indeseadas a la sal en su totalidad.

[0014] Los medios de preparación de antibióticos con glucopéptidos, que incluyen la oritavancina y análogos de la misma, se pueden encontrar en, por ejemplo, en la Patente de EE. UU. No. 5,840,684

Composiciones Farmacéuticas

[0015] En cada uno de los aspectos, realizaciones y procedimientos de la presente divulgación, la oritavancina puede administrarse al sujeto en forma de una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la divulgación comprenden oritavancina o una sal, hidrato, solvato farmacéuticamente aceptables o una mezcla de los mismos, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En aspectos específicos, las composiciones farmacéuticas de la divulgación comprenden oritavancina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0016] Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables son aquellos compuestos, soluciones, sustancias o materiales que se pueden utilizar para producir formulaciones de oritavancina que sean adecuadas para su administración a un sujeto, tal como un ser humano. De manera particular, los portadores y excipientes de la presente divulgación son aquellos que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y no es indeseable ni biológicamente ni de ninguna otra manera y que puede presentar perfiles farmacológicamente favorables, e incluye portadores y excipientes que son aceptables para el uso veterinario, así como el uso farmacéutico en seres humanos. Los portadores y excipientes farmacéuticamente adecuados se conocen bien en la técnica y pueden determinarse por los expertos en la técnica según la situación clínica lo justifique. El experto entenderá que los diluyentes se incluyen en el ámbito de los términos de portadores y excipientes. Los ejemplos de portadores y excipientes adecuados incluyen dextrosa, agua, glicerol, etanol, propilenglicol, polisorbato 80 (Tween-80™), poli(etilen)glicol 300 y 400 (PEG 300 y 400), aceite de ricino PEGilado (por ejemplo, Cremophor EL), poloxámero 407 y 188, una ciclodextrina o un derivado de ciclodextrina (incluyendo HPCD ((2-hidroxipropil)-ciclodextrina) y (2-hidroxietil)-ciclodextrina; véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente de EE. UU.

20060194717), portadores hidrofílicos e hidrofóbicos y combinaciones de los mismos. Los portadores hidrofóbicos incluyen, por ejemplo, emulsiones grasas, lípidos, fosfolípidos PEGilados, matrices de polímeros, polímeros biocompatibles, lipoesferas, vesículas, partículas y liposomas. Los términos excluyen de manera específica el medio de cultivo celular. Más particularmente: (1) 5 % (p/v) de dextrosa, o (2) agua (por ejemplo, agua estéril; agua para inyectables), pueden utilizarse como un portador farmacéuticamente aceptable.

[0017] Los excipientes incluidos en una formulación poseen finalidades diferentes dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza del fármaco y el modo de administración. Los ejemplos de excipientes que se utilizan de manera general incluyen, sin limitación: agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y tensioactivos, tampones, antioxidantes y conservantes, agentes de tonicidad, agentes de carga, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión o de la viscosidad, diluyentes inertes, rellenos, agentes disgregantes, agentes de unión, agentes humectantes, agentes lubricantes, antibacterianos, agentes quelantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, ayudantes de administración y combinaciones de los mismos.

[0018] Las composiciones pueden contener portadores y excipientes comunes, tales como almidón de maíz o gelatina, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato dicálcico, cloruro de sodio, ácido algínico, croscarmelosa de sodio y glicolato de almidón de sodio.

[0019] El portador, diluyente o excipiente particular utilizado dependerá de los medios y el propósito para los cuales el principio activo está siendo aplicado.

[0020] Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen también agentes de tonicidad que hacen que la composición sea compatible con la sangre. Los agentes de tonicidad son particularmente deseables en formulaciones inyectables.

[0021] Los expertos en la técnica conocen bien los procedimientos aceptables de preparación de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la divulgación. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden prepararse de acuerdo con las técnicas convencionales del químico farmacéutico que implican etapas, tales como mezclado, granulación y compresión cuando sea necesario para la formación de comprimidos o mezclado, relleno y disolución de los ingredientes según sea apropiado, para obtener los productos deseados para diferentes vías de administración.

Modos de Administración

[0022] Las composiciones farmacéuticas y compuestos de la presente divulgación pueden formularse, por ejemplo, para administración oral, enteral, sublingual, intranasal, intraocular, rectal, intravaginal, transdérmica, a través de la mucosa, tópica o parenteral. Los modos de administración parenteral incluyen sin limitación, intradérmica, subcutánea (s.c., s.q., sub-Q, Hypo), intramuscular (i.m.), intravenosa (i.v.), intraperitoneal (i.p.), intraarterial, intramedular, intracardíaca, intraarticular (articulación), intrasinovial (área de fluido de articulación), intracraneal, intraespinal e intratecal (líquidos cefalorraquídeos). Cualquier dispositivo conocido útil para inyección parenteral o infusión de formulaciones de fármacos se puede utilizar para llevar a cabo tal administración. En determinados aspectos de cada una de las realizaciones de la divulgación, la composición farmacéutica se administra al sujeto por vía intravenosa.

[0023] Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en forma de soluciones estériles isotónicas acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones grasas. La dosificación unitaria de estas soluciones o suspensiones puede estar en un líquido concentrado, polvo o forma granular para la reconstitución ex tempore en el portador farmacéuticamente aceptable apropiado, tal como agua estéril, en el momento de la administración. Además de los excipientes mencionados anteriormente, las formas en polvo incluyen de manera opcional agentes de carga (por ejemplo, manitol, glicina, lactosa, sacarosa, trehalosa, dextrano, hidroxietil almidón, ficol y gelatina) y crioprotectores o lioprotectores. En una realización alternativa, la forma de dosificación unitaria parenteral de composiciones farmacéuticas y compuestos de la presente divulgación puede ser una solución lista para su utilización de las composiciones farmacéuticas y compuestos en un portador adecuado en ampollas estériles, cerradas herméticamente o en jeringuillas cargadas previamente estériles. El portador adecuado comprende opcionalmente cualquiera de los excipientes mencionados anteriormente. La forma parenteral utilizada para la inyección debe ser fluida en la medida de lo posible para que exista una fácil jeringabilidad.

[0024] Los excipientes utilizados en preparaciones parenterales pueden incluir también, sin limitación, agentes estabilizantes (por ejemplo, carbohidratos, aminoácidos y polisorbatos, tales como 5 % de dextrosa), agentes solubilizantes (por ejemplo, cetrimida, docusato de sodio, monooleato de glicerilo, polivinilpirrolidona (PVP) y polietilenglicol (PEG)), tensioactivos (por ejemplo, polisorbatos, succinato de PEG tocoferol, poloxámero y Cremophor™), tampones (por ejemplo, acetatos, citratos, fosfatos, tartratos, lactatos, succinatos, aminoácidos y similares), antioxidantes y conservantes (por ejemplo, BHA, BHT, ácidos gentísicos, vitamina E, ácido ascórbico, ascorbato de sodio y agentes que contienen azufre, tales como sulfitos, bisulfitos, metabisulfitos, tiogliceroles, tioglicolatos y similares), agentes de tonicidad (para ajustar la compatibilidad fisiológica), agentes de suspensión o viscosidad, antibacterianos (por ejemplo, timersol, cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio, fenol, cresol y clorobutanol), agentes quelantes y ayudantes de administración (por ejemplo, anestésicos locales, agentes antiinflamatorios, agentes anticoagulantes, vasoconstrictores para la prolongación y agentes que aumentan la permeabilidad del tejido) y combinaciones de los mismos.

[0025] Las formulaciones parenterales que utilizan portadores hidrófobos incluyen, por ejemplo, emulsiones grasas y formulaciones que contienen lípidos, lipoesferas, vesículas, partículas y liposomas. Las emulsiones grasas incluyen, además de los excipientes mencionados anteriormente, un lípido y una fase acuosa y aditivos, tales como emulsionantes (por ejemplo, fosfolípidos, poloxámeros, polisorbatos y aceite de ricino de polioxietileno) y agentes osmóticos (por ejemplo, cloruro de sodio, glicerol, sorbitol, xilitol y glucosa). Los liposomas incluyen fosfolípidos naturales y derivados y, opcionalmente, agentes estabilizantes, tales como colesterol.

[0026] En el uso intravenoso (IV), se puede disolver o suspender una formulación estéril de las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y, opcionalmente, uno o más aditivos, que incluyen solubilizantes o tensioactivos, en cualquiera de los fluidos intravenosos utilizados de manera habitual y administrados mediante infusión. Los fluidos intravenosos incluyen 5 % de dextrosa en agua.

[0027] En preparaciones intramusculares, una formulación estéril de las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se puede disolver y administrar en un diluyente farmacéutico, tal como agua para inyectables (WFI) o 5 % de dextrosa en agua. Se puede preparar y administrar una forma insoluble adecuada de las composiciones farmacéuticas como una suspensión en una base acuosa o una base oleosa farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un éster de un ácido graso de cadena larga, tal como oleato de etilo.

[0028] Aunque se pueden administrar oritavancina y composiciones farmacéuticas de una manera sistémica a través de los medios descritos anteriormente, pueden administrarse también de una manera localizada. Por ejemplo, los agentes activos pueden administrarse directamente, tal como a través de una composición tópica o directamente por la vía subcutánea u otra forma de herida.

Oritavancina o una Sal de la Misma para su Uso en los Procedimientos de Tratamiento, Profilaxis y Prevención

[0029] La oritavancina o una sal de la misma para su uso en los procedimientos de la divulgación comprende poner en contacto bacterias con una cantidad eficaz de oritavancina. Por ejemplo, se puede inhibir la biosíntesis de pared celular en una bacteria gram-positiva poniendo en contacto dicha bacteria con oritavancina. El contacto se puede llevar a cabo in vitro (por ejemplo, en ensayos bioquímicos y/o celulares), in vivo en un animal no humano, in vivo en mamíferos, que incluyen seres humanos y/o ex vivo (por ejemplo, con fines de esterilización). Tal como se utiliza en el presente documento, el término “poner en contacto” pretende hacer referencia de manera amplia a llevar una célula bacteriana y una molécula de oritavancina a una proximidad suficiente de tal modo que la oritavancina ejerce un efecto sobre la pared bacteriana. La oritavancina puede transportarse a la localización de la célula bacteriana, o la oritavancina puede ubicarse en una localización a la que se desplaza o en la que entra en contacto con la célula bacteriana. El experto entenderá que el término “poner en contacto” incluye interacción física entre oritavancina y una célula bacteriana, así como interacciones que no requieren interacción física.

[0030] Tal como se utiliza en el presente documento, un “sujeto” significa un animal, tal como mamífero, que incluye seres humanos, otros primates superiores, primates inferiores y animales de importancia veterinaria, tales como perros, gatos, caballos, ovejas, cabras y ganado y similares. El sujeto puede tener una infección bacteriana, puede estar en riesgo de desarrollar una infección bacteriana o puede estar en mayor riesgo que la población general de exponerse a bacterias infecciosas.

[0031] Tal como se utiliza en el presente documento, “ infección bacteriana” hace referencia a una infección causada por una especie o cepa de bacteria para la cual los procedimientos divulgados en el presente documento son apropiados. Por ejemplo, los procedimientos de tratamiento pueden utilizarse en el tratamiento de sujetos que padecen una o más infecciones bacterianas de la piel, tales como infecciones de la piel y de estructura de la piel complicadas (cSSSI), infecciones bacterianas agudas de la piel y estructuras relacionadas de la piel (ABSSSI) e infecciones de la piel y de tejido blando complicadas y no complicadas (SSTI), que incluyen abscesos, úlceras, quemaduras y celulitis. La oritavancina o una sal de la misma para su uso en los procedimientos de tratamiento incluye también una o más de infecciones bacterianas graves, tales como abscesos importantes, úlcera infectada, quemadura importante o celulitis grave y extensa. Las infecciones bacterianas adicionales que se pueden tratar utilizando una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma para su uso en los procedimientos de la presente divulgación incluyen una o más de bacteriemia, es decir, infecciones del torrente sanguíneo (BSI), infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con catéter (CRBSI), endocarditis, osteomielitis, infecciones de articulaciones protésicas, neumonía (adquirida en comunidad y nosocomial), infecciones de espacio articular e infecciones por dispositivos (por ejemplo, infecciones asociadas a marcapasos y desfibriladores cardíacos internos). La oritavancina o una sal de la misma para su uso en los procedimientos de tratamiento también se pueden emplear de manera simultánea con una intervención quirúrgica para la infección bacteriana.

[0032] Las bacterias infecciosas y aquellas bacterias que causan infecciones bacterianas (que incluyen, pero no se limitan a, bacteriemia, osteomielitis y endocarditis) que se pueden tratar o prevenir mediante las composiciones y los procedimientos de la presente divulgación incluyen aquellas descritas en la Patente de EE. UU. número 5.840.684, bacterias gram-positivas y, en particular, Staphylococcus aureus (cepas susceptibles y resistentes a meticilina; cepas susceptibles, con resistencia intermedia, hetero-intermedia y resistentes a vancomicina), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus grp. (que incluyen S. anginosus, S. intermedius, y S. constellatus), Streptococcus dysgalactiae (que incluyen S. dysgalactiae subspecie equisimilis), Streptococcus pneumoniae, especies de Estreptococos, que incluyen especies de Estreptococos del Grupo A, especies de Estreptococos del Grupo B, especies de Estreptococos del Grupo C y especies de Estreptococos del Grupo D, especies de Enterococos, Enterococcus faecalis (cepas susceptibles y resistentes a vancomicina), Enterococcus faecium (cepas susceptibles y resistentes a vancomicina), Staphylococcus epidermidis (cepas susceptibles y resistentes a meticilina), Staphylococcus haemolyticus, Bacillus anthracis, y Clostridium difficile (en forma vegetativa y esporas).

[0033] Las frecuencias de administración para las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación variarán basándose en el procedimiento que se pone en práctica, las características físicas del sujeto, la gravedad de los síntomas del sujeto, la forma de la infección, la identidad de la bacteria y la formulación y los medios utilizados para la administración del fármaco. Sin embargo, las frecuencias de administración incluirán de manera general la administración 4, 3, 2 o una vez al día, cada dos días, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, una vez a la semana, cada ocho días, cada nueve días, cada diez días, cada dos semanas, cada mes o cada dos meses. En determinados aspectos, la composición farmacéutica se administra una vez al día. La duración del tratamiento se basará en la afección que se está tratando y se determinará mejor por el médico responsable. Bajo algunas condiciones, el tratamiento continuará durante un número de días, semanas o meses. Bajo otras condiciones, el tratamiento completo se logrará a través de la administración de una, dos o tres dosis de la composición farmacéutica durante el transcurso completo del tratamiento. En determinados aspectos, el tratamiento completo puede lograrse utilizando una dosis individual de la composición farmacéutica.

[0034] Un segundo agente terapéutico puede ser administrado al sujeto. Tales segundos agentes terapéuticos pueden incluirse en una formulación farmacéutica que comprende oritavancina, o pueden administrarse por separado, o simultáneamente o consecutivamente, en cualquier orden. Un espectro amplio de segundes agentes terapéuticos, tales como antibióticos, pueden utilizarse en combinación con los compuestos, composiciones y procedimientos de la presente divulgación. Los antibióticos utilizados como segundos agentes terapéuticos pueden actuar mediante la interferencia con la síntesis de pared celular, integridad de membrana plasmática, síntesis de ácido nucleico, función del ribosoma, síntesis de folatos, etc. Una lista no limitativa de antibióticos útiles incluye: ácido fusídico, trimetoprim, sulfadiazina, sulfametoxazol, una penicilina, una monobactama, una penama, una penema, una clavama, una clavema, una carbopenama, una carbopenema, un cefam, un cefem, un oxacefam, un oxacefem, un carbocefam, un carbocefem, una cefalosporina, tetraciclina, un agente antibacteriano derivada de tetraciclina, glicilciclina, un agente antibacteriano derivado de glicilciclina, minociclina, agente antibacteriano derivado de minociclina, sanciclina, un agente antibacteriano derivado de sanciclina, metaciclina, un agente antibacteriano derivado de metaciclina, un agente antibacteriano de oxazolidinona, un agente antibacteriano de aminoglucósido, un glicopéptido o lipoglicopéptido adicional, un agente antibacteriano de quinolona, daptomicina, un agente antibacteriano derivado de daptomicina, rifamicina, un agente antibacteriano derivado de rifamicina, rifampin, un agente antibacteriano derivado de rifampin, rifalazilo, un agente antibacteriano derivado de rifalazilo, rifabutina, un agente antibacteriano derivado de rifabutina, rifapentina, un agente antibacteriano derivado de rifapentina, rifaximina y un agente antibacteriano derivado de rifaximina. El segundo agente terapéutico puede administrarse antes, simultáneamente con o después de que una formulación farmacéutica de la presente divulgación se administre a un sujeto.

Oritavancina o una Sal de la Misma para su Uso en los Procedimientos de Tratamiento

[0035] Tal como se indica en las características de la divulgación anterior, en el presente documento se describe una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma para su uso en los procedimientos de tratamiento de uno o más de bacteriemia, osteomielitis o endocarditis en un sujeto. Por consiguiente, la divulgación incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma para su uso en los procedimientos de tratamiento de bacteriemia, osteomielitis o endocarditis, que comprende administrar a un sujeto que padece bacteriemia, osteomielitis o endocarditis, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende oritavancina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, tratando de este modo bacteriemia, osteomielitis o endocarditis en un sujeto. En un aspecto de esta divulgación, un segundo agente terapéutico puede administrarse al sujeto en combinación con la composición farmacéutica que comprende oritavancina. En determinados aspectos, la divulgación se dirige a una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma para su uso en los procedimientos de tratamiento de un sujeto que padece bacteriemia. En otros aspectos, la divulgación está dirigida a una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma para su uso en los procedimientos de tratamiento de un sujeto que padece tanto bacteriemia como osteomielitis, los procedimientos de tratamiento de un sujeto que padece tanto bacteriemia como endocarditis y los procedimientos de tratamiento de un sujeto que padece cada uno de bacteriemia, osteomielitis y endocarditis. Los sujetos de esta divulgación pueden definirse adicionalmente como los que tienen una o más de las siguientes características: la bacteriemia era resistente a tratamientos anteriores con antibióticos y el sujeto era intolerante a otros antibióticos.

[0036] Los términos “que trata” y “tratamiento” significan como mínimo la mitigación de una infección bacteriana, o un estado patológico o síntoma asociado a una infección bacteriana, en un sujeto que se logra mediante el crecimiento, la replicación y/o la propagación, o la muerte o la destrucción de bacterias, sobre o en el sujeto. Los términos “que trata” y “tratamiento” incluyen curación, sanación, inhibición, alivio de, mejora y/o reducción, por completo o en una parte, de la infección bacteriana o estado patológico o síntoma asociados. La mitigación de una infección bacteriana o estado patológico o síntoma asociados puede ser de aproximadamente 100 %, 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 10 %, 5 % o 1 % en el sujeto, frente a un sujeto al que no se le ha administrado oritavancina. En un aspecto, el tratamiento significa reducir la población de bacterias que causan la infección en el sujeto hasta un nivel indetectable, donde la detección se realiza mediante cualquier procedimiento convencional, tal como cultivando una muestra en el laboratorio. En otro aspecto, el tratamiento significa la curación completa de la infección, que se muestra por la ausencia de síntomas clínicos asociados a la infección. En un aspecto adicional, el tratamiento significa la mitigación de una infección bacteriana o estado patológico o síntoma asociados en como mínimo aproximadamente el 90 % en el sujeto. En un aspecto adicional, el tratamiento significa la mitigación de una infección bacteriana o estado patológico o síntoma asociados en como mínimo aproximadamente el 95 % en el sujeto.

[0037] La cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina y la cantidad suficiente para alcanzar los objetivos marcados de una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma para su uso en los procedimientos de tratamiento divulgados en el presente documento en cada dosificación variarán, por ejemplo, en vista de las características físicas del sujeto, la gravedad de los síntomas del paciente, la forma de la inyección, la identidad de las bacterias, la formulación y los medios utilizados para administrar el fármaco y el procedimiento que se pone en práctica. La dosis específica para un sujeto determinado se fija normalmente por el juicio del médico responsable. Sin embargo, en cada dosis una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina oscila típicamente entre aproximadamente 100 mg y 3000 mg, entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 1800 mg, entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1600 mg, entre aproximadamente 600 mg y aproximadamente 1400 mg, entre aproximadamente 800 mg y aproximadamente 1200 mg, entre aproximadamente 1000 mg y aproximadamente 1400 mg, o entre aproximadamente 1100 mg y aproximadamente 1400 mg de oritavancina.

[0038] En determinados aspectos, una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina es aproximadamente 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950 o 2000 mg de oritavancina. En aspectos específicos, la dosis contiene aproximadamente 800, 900, 1000, 1100 o 1200 mg de oritavancina.

[0039] En otros determinados aspectos, una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina es como mínimo aproximadamente 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950 o 2000 mg de oritavancina. En un aspecto preferido, la dosis contiene como mínimo aproximadamente 400 mg de oritavancina.

[0040] Dependiendo de los procedimientos de administración, la dosis puede administrarse toda en una sola vez, tal como con una formulación oral en una cápsula, o lentamente durante un periodo de tiempo, tal como con una administración intravenosa. Para los procedimientos de administración más lentos, el periodo de administración puede ser una cuestión de minutos, tal como aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120 o más minutos, o un periodo de horas, tal como aproximadamente 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5 o más horas. Se puede interrumpir la administración de la dosis, tal como cuando se administre la dosis a través de la infusión intravenosa y la dosis se divida en dos o más bolsas de infusión. Bajo tales condiciones, la administración de la dosis se puede interrumpir mientras se cambian las bolsas de infusión.

Oritavancina o una Sal de la Misma para su Uso en los Procedimientos de Profilaxis

[0041] En el presente documento se describe oritavancina o una sal de la misma para su uso en procedimientos de profilaxis de uno o más de bacteriemia, osteomielitis o endocarditis en un sujeto mediante la administración de oritavancina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente formulada como una composición farmacéutica para un sujeto que está en riesgo de desarrollar bacteriemia, osteomielitis o endocarditis. En el presente documento se describe oritavancina o una sal de la misma para su uso en un procedimiento para proporcionar la profilaxis de uno o más de bacteriemia, osteomielitis o endocarditis en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende oritavancina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, durante un transcurso de la profilaxis a un sujeto que está en riesgo de desarrollar bacteriemia, osteomielitis o endocarditis, proporcionando de este modo profilaxis contra bacteriemia, osteomielitis o endocarditis en un sujeto. Un segundo agente terapéutico puede administrarse al sujeto en combinación con la composición farmacéutica que comprende oritavancina. En un aspecto de esta divulgación, el sujeto está en riesgo de desarrollar bacteriemia. En un aspecto de esta divulgación, el sujeto está en riesgo de desarrollar tanto bacteriemia como osteomielitis. En un aspecto de esta divulgación, el sujeto está en riesgo de desarrollar tanto bacteriemia como endocarditis. En un aspecto de esta divulgación, el sujeto está en riesgo de desarrollar cada uno de bacteriemia, osteomielitis y endocarditis.

[0042] Muchos médicos creen que los seres humanos deberían considerarse para la profilaxis con antibióticos antes de un procedimiento quirúrgico, un procedimiento dental o un procedimiento médico invasivo para reducir el potencial de una infección resultante de una esterilidad ineficaz durante el procedimiento. Por consiguiente, la oritavancina se puede utilizar como una sustitución de, o además de, antibióticos profilácticos en esta situación. Por ejemplo, la oritavancina y/o composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden administrarse a un sujeto para lograr un efecto sistémico y/o local frente a bacterias relevantes poco antes de un tratamiento médico invasivo, tal como cirugía o inserción de un dispositivo permanente (por ejemplo, reemplazo de articulación (cadera, rodilla, hombro, etc.)). Se puede repetir el tratamiento después del tratamiento médico invasivo, tal como posoperatorio o durante el tiempo que el dispositivo se encuentra dentro del cuerpo.

[0043] El término “profilaxis” significa una reducción de la probabilidad de una infección bacteriana o un estado patológico asociado a una infección bacteriana que se desarrollará en un sujeto, preferiblemente un ser humano. De manera particular, el término se refiere a la administración de la oritavancina a un sujeto para reducir la probabilidad de la aparición de una infección bacteriana, tal como una infección bacteriana que puede tener lugar durante o después de una cirugía, un procedimiento dental o un procedimiento médico invasivo. Por ejemplo, se puede reducir la probabilidad de una infección bacteriana en un sujeto mediante la administración de oritavancina antes de la exposición a bacterias. La profilaxis puede ser una reducción aproximada de como mínimo aproximadamente 100 %, 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 10 %, 5 % o 1 % en el sujeto, frente a un sujeto al que no se le ha administrado la oritavancina. La profilaxis puede durar en el sujeto como mínimo aproximadamente 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23 o 24 horas o 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30 o más días después de administración de la oritavancina. En un aspecto alternativo, la profilaxis se mantiene durante la duración de un procedimiento quirúrgico, un procedimiento dental o un procedimiento médico invasivo.

[0044] En la divulgación proporcionada en el presente documento, la profilaxis (es decir, una reducción de la probabilidad que una infección bacteriana o un estado patológico asociado a una infección bacteriana se desarrollará en un sujeto) se conserva durante como mínimo aproximadamente 4, 8 o 12 horas. En una divulgación proporcionada en el presente documento, la reducción de la probabilidad de que una infección bacteriana o un estado patológico asociado a una infección bacteriana se desarrollará en un sujeto es una reducción de como mínimo aproximadamente el 90 % durante como mínimo aproximadamente 4 horas. En la divulgación proporcionada en el presente documento, la reducción de la probabilidad que una infección bacteriana o un estado patológico asociado a una infección bacteriana se desarrollará en un sujeto es una reducción de como mínimo aproximadamente el 95 % durante como mínimo aproximadamente 4 horas.

[0045] La oritavancina o una composición farmacéutica que comprende el compuesto puede administrarse en un periodo de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 días o en un periodo de 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 o 0,5 horas antes de que un sujeto se exponga potencialmente a bacterias, tal como antes de una cirugía o un procedimiento dental, permitiendo de este modo una presencia sistémica o local conveniente de oritavancina, preferiblemente en las áreas potencialmente expuestas a contaminación bacteriana durante el procedimiento quirúrgico.

[0046] La cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina en cada dosificación para la profilaxis variará dependiendo, por ejemplo, de las características físicas del sujeto, el procedimiento al que se someterá el sujeto, la identidad de la bacteria que podría causar potencialmente la infección, la formulación y los medios utilizados para administrar el fármaco. La dosis específica para un sujeto determinado se fija normalmente por el juicio del médico responsable. Sin embargo, en cada dosis una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina oscila típicamente entre aproximadamente 100 mg y 3000 mg, entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 1800 mg, entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1600 mg, entre aproximadamente 600 mg y aproximadamente 1400 mg, entre aproximadamente 800 mg y aproximadamente 1200 mg, entre aproximadamente 1000 mg y aproximadamente 1400 mg, o entre aproximadamente 1100 mg y aproximadamente 1400 mg de oritavancina.

[0047] En determinados aspectos, una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina es aproximadamente 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950 o 2000 mg de oritavancina. En aspectos específicos, la dosis contiene aproximadamente 800, 900, 1000, 1100 o 1200 mg de oritavancina.

[0048] En otros determinados aspectos, una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina es como mínimo aproximadamente 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950 o 2000 mg de oritavancina. En un aspecto preferido, la dosis contiene como mínimo aproximadamente 400 mg de oritavancina.

[0049] Dependiendo de los medios de administración, la dosificación puede administrarse toda en una sola vez, tal como con una formulación oral en una cápsula, o lentamente durante un periodo de tiempo, tal como con una administración intravenosa. Para los medios de administración más lentos, el periodo de administración puede ser una cuestión de minutos, tal como aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120 o más minutos, o un periodo de horas, tal como aproximadamente 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5 o más horas. Se puede interrumpir la administración de la dosis, tal como cuando se administre la dosis a través de la infusión intravenosa y la dosis se divida en dos o más bolsas de infusión. Bajo tales condiciones, la administración de la dosis se puede interrumpir mientras se cambian las bolsas de infusión.

Oritavancina o una Sal de la Misma para su Uso en los Procedimientos de Prevención

[0050] En el presente documento se describe la oritavancina o una sal de la misma para su uso en procedimientos de prevención de uno o más de bacteriemia, osteomielitis o endocarditis en un sujeto mediante la administración de oritavancina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente formulada como una composición farmacéutica, a un sujeto que está en riesgo de desarrollar bacteriemia, osteomielitis o endocarditis. Por consiguiente, la divulgación incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma para su uso en un procedimiento de prevención de uno o más de bacteriemia, osteomielitis o endocarditis en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende oritavancina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, a un sujeto que está en riesgo de desarrollar bacteriemia, osteomielitis o endocarditis. Un segundo agente terapéutico puede administrarse al sujeto en combinación con la composición farmacéutica que comprende oritavancina. En un aspecto de esta divulgación, el sujeto está en riesgo de desarrollar bacteriemia. En un aspecto de esta divulgación, el sujeto está en riesgo de desarrollar tanto bacteriemia como osteomielitis. En un aspecto de esta divulgación, el sujeto está en riesgo de desarrollar tanto bacteriemia como endocarditis. En un aspecto de esta divulgación, el sujeto está en riesgo de desarrollar cada uno de bacteriemia, osteomielitis y endocarditis.

[0051] Los términos “previene” y “prevención” significan bloquear o detener una infección bacteriana o un estado patológico asociado a una infección bacteriana del desarrollo en un sujeto, preferiblemente un ser humano. Tales procedimientos pueden ponerse en práctica, por ejemplo, en sujetos que tienen un riesgo mayor de infección bacteriana que la población general, que incluye a los pacientes que se están sometiendo a tratamiento de infecciones bacterianas, mediante el cual la flora intestinal normal se inhibe mediante terapia antimicrobiana, pacientes con función inmunodeficiente (por ejemplo, deficiencia de inmunoglobulina, disfunción esplénica, esplenectomía, infección por VIH, función leucocitaria deficiente, hemoglobinopatías), las personas de edad avanzada (Loo et al., 2005. NEJM 353:2442), personas con determinadas neoplasias (por ejemplo, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica, linfoma), personas con riesgo ocupacional elevado (por ejemplo, trabajadores de servicio público, tales como trabajadores relacionados con incendios, agua, sanitarios, policia, médicos y de laboratorio, trabajadores de hospitales), personas en poblaciones cerradas (por ejemplo, prisiones, militares, geriátricos) y otros que tienen deficiencias inmunológicas que pueden aumentar su susceptibilidad a infección bacteriana. La prevención puede durar en el sujeto como mínimo aproximadamente 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 o más días después de la administración de oritavancina.

[0052] En un aspecto de la divulgación, la prevención dura como mínimo aproximadamente 24 horas en el sujeto. En otro aspecto de la divulgación, la prevención dura como mínimo aproximadamente 72 horas en el sujeto. En un aspecto adicional de la divulgación, la prevención dura como mínimo aproximadamente 144 horas en el sujeto.

[0053] La oritavancina o una composición farmacéutica que comprende el compuesto pueden administrarse en un periodo de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 días o en un periodo de 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 o 0,5 horas antes de que un sujeto se exponga potencialmente a bacterias, tal como antes de un contacto realizado por personal militar con un material sospechoso de contener una bacteria particular.

[0054] La cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina en cada dosificación de prevención variará dependiendo, por ejemplo, de las características físicas del sujeto, la identidad de las bacterias a la que puede exponerse el sujeto, la formulación y los medios utilizados para administrar el fármaco. La dosis específica para un sujeto determinado se fija normalmente por el juicio del médico responsable. Sin embargo, en cada dosis una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina oscila típicamente entre aproximadamente 100 mg y 3000 mg, entre aproximadamente 400 mg y aproximadamente 1800 mg, entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1600 mg, entre aproximadamente 600 mg y aproximadamente 1400 mg, entre aproximadamente 800 mg y aproximadamente 1200 mg, entre aproximadamente 1000 mg y aproximadamente 1400 mg, o entre aproximadamente 1100 mg y aproximadamente 1400 mg de oritavancina.

[0055] En determinados aspectos, una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina es aproximadamente 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950 o 2000 mg de oritavancina. En aspectos específicos, la dosis contiene aproximadamente 800, 900, 1000, 1100 o 1200 mg de oritavancina.

[0056] En otros determinados aspectos, una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina es como mínimo aproximadamente 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950 o 2000 mg de oritavancina. En un aspecto preferido, la dosis contiene como mínimo aproximadamente 400 mg de oritavancina.

[0057] Dependiendo de los medios de administración, la dosificación puede administrarse toda en una sola vez, tal como con una formulación oral en una cápsula, o lentamente durante un periodo de tiempo, tal como con una administración intravenosa. Para los medios de administración más lentos, el periodo de administración puede ser una cuestión de minutos, tal como aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120 o más minutos, o un periodo de horas, tal como aproximadamente 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5 o más horas. Se puede interrumpir la administración de la dosis, tal como cuando se administre la dosis a través de la infusión intravenosa y la dosis se divida en dos o más bolsas de infusión. Bajo tales condiciones, la administración de la dosis se puede interrumpir mientras se cambian las bolsas de infusión.

[0058] Tal como se utiliza en el presente documento, los términos “dosis”, “dosis unitaria”, “dosificación”, “dosis eficaz” y términos relacionados hacen referencia a unidades separadas físicamente que contienen una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir un efecto terapéutico deseado. Por consiguiente, una dosis individual es una cantidad predeterminada de oritavancina que se administra a un sujeto. Preferiblemente, la oritavancina se formula como una composición farmacéutica para la administración al sujeto.

[0059] Tal como se utiliza en el presente documento, el término “transcurso de terapia” depende del procedimiento particular de la divulgación, sin embargo, el término significa generalmente el periodo de tiempo durante el cual o a lo largo del cual se alcanza un objetivo seleccionado. En términos de una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma para su uso en los procedimientos de tratamiento, el transcurso de terapia es el periodo de tiempo que es necesario para alcanzar el tratamiento de la infección bacteriana en el sujeto. En términos de una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma para su uso en los procedimientos de profilaxis, el transcurso de terapia es el periodo de tiempo durante el cual se alcanza la profilaxis para una infección bacteriana. En términos de una cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma para su uso en los procedimientos de prevención, el transcurso de terapia es el periodo de tiempo durante el cual se alcanza la prevención de una infección bacteriana.

[0060] En el presente documento se describe la oritavancina o una sal de la misma para su uso en el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de infecciones bacterianas, y procedimientos terapéuticos y profilácticos contra otras enfermedades causadas por o relacionadas con infección bacteriana, que incluyen, pero no se limitan a, otitis, conjuntivitis, neumonía, bacteriemia, sinusitis, empiema pleural y endocarditis, infecciones intravasculares o endoteliales, osteomielitis y meningitis. En dicha divulgación, la oritavancina se administra a un sujeto en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto terapéutico y de ese modo prevenir o tratar la infección del sujeto.

IV. Ejemplos

Ejemplo 1 - Tratamiento de Bacteriemia In vivo

[0061] En respuesta a una solicitud de uso compasivo, se administró oritavancina a un sujeto que padecía bacteriemia.

[0062] Las estadísticas demográficas del sujeto incluían lo siguiente: género - hombre; edad - 73; raza - caucásica; peso -190 lb; altura - 70 pulgadas. El historial médico del sujeto incluía lo siguiente: CAD s/p CABG 8/08 (SVG a OM1, SVG a PDA); AS grave s/p AVR bioprotésico 8/08; discectomía y fusión lumbar febrero 2011, equipo retirado 11 de enero de 2013; PVD S/p bilateral CEA 2010; CKD s/p stent de arteria renal diciembre de 2011, Cr de referencia aproximadamente 3,0 s; HTN; CHF; HLD; fibrosis pulmonar leve; BPH; GERD; artritis.

[0063] El historial de tratamiento del sujeto incluía lo siguiente.

• julio de 2012: se presentó con meses de malestar y fatiga; cultivo de sangre positivo para VRE (susceptible a linezolid, daptomicina MIC = 4 - susceptible al límite, susceptible a tigeciclina); TEE negativo; tratamiento: daptomicina y tigeciclina durante 6 semanas, se extrajo la vía debido al desarrollo de infección por Pseudomonal; linezolid por la vía oral durante 3 semanas y se interrumpió a finales de septiembre de 2012 debido a nauseas. • diciembre de 2012: se presentó con dolor lumbar, cultivo de sangre positivo para VRE de nuevo; tratamiento: daptomicina y tigeciclina, cultivo de sangre permanece positivo 9 daptomicina MIC = 6, resistente a televancina; el cultivo de sangre se depuró de tigeciclina y linezolid. TEE negativo; CT/PET mostró evidencia de actividad en equipo espinal; el equipo se retiró el 11 de enero de 2013; el plan consistió en como mínimo 8 semanas de terapia con antibióticos.

• 4 de febrero de 2013: readmitido debido a náuseas intratables severas, anorexia, trombocitopenia y anemia.

• Tratamiento desde el 7 de febrero de 2013: heparina 5.000 unidades SC Q8H; tigeciclina 50 mg IV Q12H; linezolid 600 mg IV Q12H; tartrato de metoprolol 6,25 mg PO Q6H; ondansetrón HCL (quimio NN) 4 mg IV Q6H; oxicodona 5-10 mg PO Q4H PRN; Tilenol 650 mg PO Q4H PRN para dolor de cabeza.

[0064] El sujeto fue diagnosticado con: 1) bacteriemia causada por enterococos resistente a vancomicina con intolerancia a otros antibióticos; y 2) posible osteomielitis lumbar. • Tratamiento desde el 8 de febrero de 2013: oritavancina (1200 mg IV, Q2D x 3 veces, a continuación, QW x 5 veces).

[0065] Los resultados presentados el 11 de febrero de 2013 incluían lo siguiente.

• La infusión empezó el 8 de febrero de 2013; la segunda dosis se administró el 10 de febrero de 2013. • El paciente está bien. Padeció delirio relacionado con hospital, pero también fue una condición preexistente y está evolucionando bien actualmente.

• Su función renal parece estar estable (último valor de creatinina post-dosis fue 3,1; niveles de pretratamiento oscilaron entre 2,8 y 3).

• El paciente permanece hospitalizado. El médico responsable considerará enviarlo a casa después de la tercera dosis (12 de febrero de 2013), lo más probable hacia este fin de semana y, a continuación, citarle para volver para la dosis restante.

• El último cultivo de sangre fue el 4 de febrero de 2013 (negativo). El médico responsable tomará muestras de sangre para el cultivo el 11 de febrero de 2013 y a partir de ahí cada semana.

• Se han recogido las muestras de PK.

[0066] Los resultados presentados el 20 de febrero de 2013 incluían lo siguiente.

• Está tolerando bien la oritavancina sin efectos adversos de sus antibióticos anteriores. Se siente mucho mejor y está “extremadamente feliz”.

• Su anemia mejoró (debido a que se alimenta mejor).

• Su inversión de onda T (preexistente) ha mejorado.

• Su delirio relacionado con hospital (preexistente) se ha resuelto.

• Su creatinina disminuyó enormemente (desde 3,1 hasta 1,6) y se encuentra en su nivel más bajo desde que fue atendido por el médico responsable.

• Ha mejorado en muchos resultados de laboratorio.

• El cultivo de sangre del 11 de febrero de 2013 fue negativo; el último cultivo de sangre (las muestras se recogieron a la 1:30 μm el 19 de febrero de 2013) hasta ahora es negativo (la duración del cultivo es de 5 días). • El médico responsable mantuvo el tiempo de infusión en 4 horas.

[0067] Las concentraciones son coherentes con las expectativas a partir del modelado (se adjunta el perfil modelado de concentración de oritavancina-tiempo), donde la oritavancina alcanza los picos de aproximadamente 120-130 ug/ml y puntos más bajos de aproximadamente 5-10 ug/ml para la fase de carga y de aproximadamente 5 ug/ml para la fase de dosificación semanal. De manera importante, no existe ninguna evidencia de acumulación sustancial en la fase de dosificación semanal.

Ejemplo 2 - Actividad contra Fuentes de Bacteriemia In vitro

[0068] Los organismos gram-positivos (estafilococos, enterococos y estreptococos) son responsables en gran parte de las infecciones en ambientes comunitarios y nosocomiales. Más a menudo de lo que se aprecia, estas infecciones pueden implicar un agente causativo que muestra un fenotipo resistente a múltiples fármacos (MDR) y cuando se asocia a pacientes gravemente enfermos puede generar un desafío mayor para terapias antimicrobianas. Estas infecciones graves también se asocian a una morbilidad y mortalidad aumentadas y crean una carga económica importante. Además, las opciones terapéuticas de tratamiento de estas afecciones gram-positivas graves han quedado limitadas dado que se han aprobado últimamente pocos agentes para el uso clínico.

[0069] La oritavancina es un lipoglicopéptido bactericida semisintético en Fase 3 de desarrollo clínico para el tratamiento de pacientes con infecciones bacterianas agudas de la piel y estructuras relacionadas de la piel (ABSSSI). Este fármaco ha demostrado una amplia actividad in vitro contra patógenos gram-positivos, que incluyen cepas MDR de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), otros Staphylococcus spp., estreptococos y enterococos, que incluyen cepas con valores de MIC de vancomicina elevados. En este estudio, se evaluaron las actividades de la oritavancina y agentes de comparación frente a S. aureus, estafilococos coagulasa negativos (CoNS), Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium recuperados a partir de muestras de sangre entre paciente hospitalizados en la Unión Europea y otros países vecinos durante el programa de vigilancia internacional para la oritavancina (2010-2012).

Procedimientos

[0070] Colección de cepas bacterianas. Un total de 2.904 cepas clínicas responsables de bacteriemia documentada entre pacientes hospitalizados individuales en 38 hospitales en 11 países de Unión Europea, Israel, Rusia, Turquía y Ucrania se incluyeron en este estudio (2010-2012). Los aislados se enviaron a un laboratorio de control central (JMI Laboratories, North Liberty, Iowa, EE. UU.), siguiendo los protocolos establecidos anteriormente. Se llevó a cabo la identificación de especies bacterianas utilizando un sistema automatizado (Vitek®2; bioMérieux, Hazelwood, Missouri, EE. UU.) o algoritmos bioquímicos convencionales, según se requería.

[0071] Procedimientos de prueba de susceptibilidad antimicrobiana. Los aislados se pusieron a prueba para la susceptibilidad mediante procedimientos de microdilución en caldo de acuerdo con el documento del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI; M07-A9, 2012). Se realizó la prueba de susceptibilidad en caldo Mueller-Hinton ajustado con cationes (CA-MHB) utilizando paneles de forma seca fabricados por Thermo Fisher Scientific, anteriormente TREK Diagnostics Systems/Sensititre (Cleveland, Ohio, EE. UU.). Estos paneles proporcionan resultados equivalentes al procedimiento de microdilución en caldo aprobado por CLSI suplementado con 0,002 % de polisorbato-80.

[0072] Se llevó a cabo el control de calidad mediante pruebas simultáneas de cepas recomendadas por CLSI (M100-S23, 2013): E. faecalis ATCC 29212 y S. aureus A^tCC 29213. La interpretación de los resultados de MIC de comparación se realizó de acuerdo con los criterios publicados de CSLI (M100-S23) y el Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a los Antimicrobianos (EUCAST, 2013). E. faecalis y E. faecium que mostraron los valores de MIC de vancomicina y teicoplanina >4 y >2 mg/l, respectivamente, se consideraron como fenotipo VanA.

Resultados

[0073] La oritavancina mostró los resultados de MIC⁵⁰y MIC⁹⁰de 0,03 y 0,06 mg/l, respectivamente, cuando se pusieron a prueba contra una colección de aislados clínicos de estafilococos, independientemente del patrón de susceptibilidad de meticilina, inhibiendo todas las cepas a < 0,25 mg/l (Tabla 1). Los resultados de MIC⁵⁰, MIC⁹⁰y MIC modal de oritavancina contra aislados de S. aureus con susceptibilidad disminuida a vancomicina (MIC = 2 mg/l) eran dos veces mayores que los obtenidos contra cepas con MIC < 1 mg/l para vancomicina (Tabla 1). Cuando se realizó la prueba contra cepas MRSA, la oritavancina (MIC^50/90, 0,03/0,06 mg/l) era ocho veces más potente que la daptomicina (MIC^50/90, 0,25/0,5 mg/) y de 16 a 32 veces más activa que la vancomicina (MIC^50/90, 1/1 mg/l) o linezolid (MIC^50/90, 1/1 mg/l; Tabla 2).

[0074] Un subconjunto de aislados clínicos de CoNCS que provocan bacteriemia y muestran una susceptibilidad disminuida a teicoplanina (MIC > 8 mg/l), mostraron resultados de MIC para oritavancina (valor de MIC más alto, 0,25 mg/l) dos veces más altos que cepas con teicoplanina con MIC < 4 mg/l (Tabla 1). La oritavancina mostró los resultados de MIC⁵⁰y MIC⁹⁰(0,03 y 0,06 mg/l, respectivamente) ocho y 16 veces más bajas que la daptomicina (MIC^50/90, 0,25/0,5 mg/l) y linezolid (MIC^50/90, 0,5/1 mg/l) cuando se sometió a pruebas contra aislados de SCN, respectivamente (Tabla 2). Además, los valores de MIC para oritavancina obtenidos contra CoNS fueron de 32 a 64 veces más bajos que para vancomicina (MIC^50/90, 2/2 mg/l).

[0075] La oritavancina (MIC^50/90, 0,015/0,06 mg/l) fue muy activa contra cepas de E. faecalis, tal como fueron la ampicilina (MIC^50/90, <1/2 mg/l; 99,6 % de susceptibilidad), vancomicina (MIC^50/90, 1/2 mg/l; 99,1 % de susceptibilidad), teicoplanina (99,1 % de susceptibilidad), daptomicina (MIC^50/90, 1/1 mg/l; 100 % de susceptibilidad) y linezolid (MIC^50/90, 1/2 mg/l; 100 % de susceptibilidad). La oritavancina (MIC^50/90, 0,015/0,06 mg/l) fue como mínimo dos veces menos activa cuando se realizó la prueba contra cepas de E. faecium resistentes a vancomicina (tipo VanA) en comparación con la población susceptible a vancomicina de tipo salvaje (MIC^50/90, <0,008/<0,008 mg/l; Tablas 1 y 2). Sin embargo, la oritavancina inhibió todas las cepas de E. faecium con fenotipo VanA a una concentración < 0,12 mg/l. La daptomicina (MIC^50/90, 2/2 mg/l; 100 % de susceptibilidad) y linezolid (MIC^50/90, 1/2 mg/l; 96,2 % de susceptibilidad) mostraron buena cobertura frente a E. faecium de fenotipo VanA. Sin embargo, la oritavancina mostró los resultados de MIC⁵⁰y MIC⁹⁰de 32 a 64 veces más bajos que para estos comparadores (Tabla 2).

Tabla 2. La actividad antimicrobiana de oritavancina y agentes de comparación puestos a prueba contra cepas clínicas gram-positivas, que incluyen subconjuntos resistentes, que causan bacteriemia como parte del programa de vigilancia de la oritavancina internacional de 2010 - 2012.

a Criterio de punto de corte de acuerdo con CLSI (M100-S23, 2013) y EUCAST (2013).

b Puntos de corte no disponibles.

c Incluye cuatro cepas con fenotipo VanA.

Análisis

[0076] La oritavancina demostró una alta potencia in vitro cuando se sometió a prueba contra esta colección contemporánea (2010-2012) de aislados clínicos gram-positivos que provocaban bacteriemia entre pacientes hospitalizados en la Unión Europea y países vecinos. La actividad in vitro de oritavancina analizada contra estafilococos no se vio afectada por el fenotipo resistente a meticilina. Adicionalmente, los resultados de MIC para oritavancina no se vieron afectados de manera significativa (> dos veces) por las susceptibilidades a glicopéptidos (vancomicina y teicoplanina) e inhibieron todos los estafilococos, E. faecalis y E. faecium, incluyendo subconjuntos resistentes, a concentraciones < 0,25, <0,5 y <0,12 mg/l, respectivamente.

Referencias

[0077] Arhin FF, Moeck G, Draghi DC, Pillar CM, Sahm DF (2010). Longitudinal analysis of the in vitro activity profile of oritavancin and comparator glycopeptides against Gram-positive organisms from Europe: 2005-2008. Int J Antimicrob Agents 36: 474-476.

[0078] Clinical and Laboratory Standards Institute (2012). M07-A9. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard: novena edición. Wayne, PA: CLSI.

[0079] Clinical and Laboratory Standards Institute (2013). M100-S23. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: 23° complemento informativo. Wayne, PA: CLSI.

[0080] Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana (2013). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Versión 3.0, enero de 2013. Disponible en: eucast.org/clinical_breakpoints/. Consultado: enero de 2013.

[0081] Morrissey I, Seifert H, Canton R, Nordmann P, Stefani S, Macgowan A, Janes R, Knight D, Oritavancin Study Group (2013). Activity of oritavancin against methicillin-resistant staphylococci, vancomycin-resistant enterococci and p-haemolytic streptococci collected from western European countries in 2011. J Antimicrob Chemother 68: 164-167.

Ejemplo 3 - Actividad In vitro de Oritavancina (ORI) frente a bacteriemia por aislados de Enterococos y Estreptococos Beta-Hemolíticos (BHS)

[0082] Objetivos: La oritavancina (ORI) es un lipoglicopéptido semisintético en Fase 3 de desarrollo clínico para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y estructuras relacionadas de la piel. Debido a que se puede asociar la bacteriemia con dichas infecciones cutáneas, se evaluó la actividad de ORI contra aislados de enterococos y BHS en sangre que pueden asociarse a infecciones cutáneas complicadas.

[0083] Procedimientos: Se recogieron 527 aislados clínicos de E. faecalis, 176 de E. faecium y 790 de BHS (335 S.

pyogenes y 455 S. agalactiae), de un único paciente, no consecutivos, durante 2011-2012 en 46 lugares distribuidos geográficamente por todos los Estados Unidos. Las MIC se determinaron mediante la prueba de microdilución en caldo realizada de acuerdo con las directrices CLSI M7 y M100. A partir de la base de datos resultante, este análisis se centró en las actividades de ORI, vancomicina (VAN), daptomicina (DAP) y linezolid (LZD) de acuerdo con la fuente de la muestra.

[0084] Resultados: La tabla a continuación muestra la actividad de ORI y los comparadores contra aisladsos de enterococos y BHS en sangre y no en sangre.

[0085] Conclusiones: Basándose en MIC⁹⁰, ORI mostró actividad potente contra todos los grupos de organismos estudiados y el nivel de potencia contra aislados en sangre fue equivalente al observado contra los aislados que no eran de la sangre. Estos descubrimientos in vitro indican que ORI proporcionará una actividad potente contra patógenos cutáneos que pueden causar también bacteriemia asociada.

Ejemplo 4 - Actividad In vitro de Oritavancina (ORI) frente a Aislados de S. aureus (SA) Resistentes a Múltiples fármacos (MDR) Asociadas a Bacteriemia, Piel/Herida y Respiratorios e Infecciones

[0086] Objetivos: La oritavancina (ORI) es un lipoglicopéptido semisintético en Fase 3 de desarrollo clínico para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y estructuras relacionadas de la piel. Para lograr una perspectiva más amplia del espectro de actividad in vitro de ORI, se analizaron las concentraciones mínimas inhibitorias (MIC) frente a MDR SA de tres fuentes de muestras primarias (sangre, piel/herida, respiratoria). Se evaluó la actividad de ORI en relación con la actividad de vancomicina (VAN), daptomicina (DAP) y linezolid (LZD) contra patógenos gram-positivos que circulan actualmente.

[0087] Procedimientos: Se analizaron 456 aislados clínicos, de un único paciente, no consecutivos de MDR SA de las fuentes de muestras conocidas recogidas en 2011-2012. MDR se definió como resistente a > 3 de los siguientes: eritromicina, clindamicina, gentamicina, levofloxacino y trimetroprim/sulfametoxazol. 382 eran MRSA y 74 eran MSSA. Las MIC se determinaron mediante la prueba de microdilución de acuerdo con las directrices de CLSI M7 y M100. Aunque se pusieron a prueba otros fármacos comparativos, este análisis se centró en las actividades de o Ri, VAN, DAP y LZD.

[0088] Resultados:

Tabla 1. Actividad de ORI Contra MDR SA de Acuerdo con la Fuente de la Muestra

Conclusiones: Independientemente de la fuente de la muestra, la ORI mostró una actividad frente a MDR SA que era varias veces más potente que la de los otros agentes analizados, y el alto nivel de actividad de ORI fue consistente para todos MDR Sa en las tres fuentes de muestra. Estos descubrimientos sugieren que la ORI posee un enorme potencial para tratar infecciones causadas por MDR SA problemático.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma para su uso en un procedimiento de tratamiento de bacteriemia y osteomielitis en un sujeto, que comprende administrar la cantidad terapéuticamente eficaz ^{de oritavancina o la sal de la misma a un sujeto que padece bacteriemia y osteomielitis, tratando así la bacteriemia y}osteomielitis en un sujeto.

2. Cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma para su uso, según la reivindicación 1, en la que el tratamiento se consigue mediante la administración de una dosis única de 1200 mg de oritavancina o una sal ^{de la misma al sujeto.}

3. Cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma para su uso, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que (i) la bacteriemia era resistente al tratamiento previo con antibióticos, (ii) el sujeto era intolerante a otros antibióticos y/o (iii) el sujeto padece también endocarditis, o ambos.

4. Cantidad terapéuticamente eficaz de oritavancina o una sal de la misma para su uso, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la bacteriemia está causada por un organismo Gram-positivo, preferiblemente en la que el organismo Gram-positivo es una cepa resistente a múltiples fármacos (MDR) de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA).