CN102573882A - 用奥利万星治疗细菌感染的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过将治疗有效量的糖肽抗生素给予具有细菌感染的受试者治疗受试者细菌感染的方法。给予受试者的有效量糖肽抗生素提供所选范围内分数的给予受试者的糖肽抗生素与受试者内的血清蛋白结合。

Description

用奥利万星治疗细菌感染的方法
发明背景
糖肽和脂糖肽抗生素是一类生物生产或半合成的抗微生物剂，其影响细菌细胞壁和/或膜完整性(Williams等，Angewandte ChemieInternational Edition in English 38：1172-1193(1999)；Nicolaou等，Angewandte Chemie International Edition in English 38：2097-2152(1999)；Kahne等，Chemical Reviews 105：425-448(2005)；Pace等，Biochemical Pharmacology 71；968-980(2006))。已知最好的糖肽和脂糖肽抗生素包括万古霉素、替考拉宁、奥利万星(美国专利号5,840,684)、达贝万星(美国专利号5,750,509)和替拉万星(美国专利号6,635,618)。前两种药物在临床和微生物学上都已证明具有抗革兰氏阳性有机体的有效活性，后三种药物处于临床测试中。奥利万星、达贝万星和替拉万星具备非常吸引人的药理学情况(profile)，具有抗革兰氏阳性有机体(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、中度和完全耐万古霉素金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌和链球菌)的有效活性。
奥利万星是在临床上开发的抗严重革兰氏阳性感染的半合成脂糖肽。它发挥抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)的活性。它对指数样生长的金黄色葡萄球菌杀菌活性的迅速性(在15分钟至2小时内抗MSSA、MRSA和VRSA减少≥3-log)是它区别于原型糖肽万古霉素的一个特征(McKay等，Time-killkinetics of oritavancin and comparator agents against Staphylococcusaureus，Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium(奥利万星和对比剂抗金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌的时间-杀灭动力学).JAntimicrob Chemother.2009年4月15日(印刷前电子出版(Epub))PubMed PMID：19369269)。
目前工作证明奥利万星具有可促使指数样生长的金黄色葡萄球菌细胞死亡的多种作用机制，包括通过底物-依赖性和-非依赖性机制两者抑制细胞壁合成(Allen等，FEMS Microbiol Rev 26：511-32(2003)；Arhin等，Newly defined in vitro quality control ranges for oritavancinbroth microdilution testing and impact of variation in testing parameters(最新限定用于奥利万星肉汤微稀释法测试的体外质量控制范围和测试参数变化的影响).Diagn Microbiol Infect Dis.2008年9月，62(1)：92-5.；Wang等，Probing the mechanism of inhibition of bacterialpeptidoglycan glycosyltransferases by glycopeptide analogs(探讨糖肽类似物抑制细菌肽聚糖糖基转移酶的机制)，47th Interscience Conferenceon Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Chicago，IL(2007))，破坏膜电位和增加膜渗透性(McKay等，Oritavancin Disrupts TransmembranePotential and Membrane Integrity Concomitantly with Cell Killing inStaphylococcus aureus and Vancomycin-Resistant Enterococci(奥利万星在金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌中破坏跨膜电位和膜完整性同时杀灭细胞)，46th Interscience Conference on Antimicrobial Agentsand Chemotherapy，San Francisco，CA(2006))，和抑制RNA合成(Arhin等，Effect of Polysorbate-80 on Oritavancin Binding to PlasticSurfaces-Implications for Susceptibility Testing(聚山梨醇酯-80对奥利万星粘合至塑料表面的效果-牵涉耐受性测试)，17th EuropeanCongress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases，Munich，Germany(2007))。奥利万星而非万古霉素与细胞膜相互作用的能力，导致膜完整性丧失和跨膜电位崩溃，与奥利万星杀菌活性的迅速性相关(McKay等，Oritavancin Disrupts Transmembrane Potential andMembrane Integrity Concomitantly with Cell Killing in Staphylococcusaureus and Vancomycin-Resistant Enterococci(奥利万星在金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌中破坏跨膜电位和膜完整性同时杀灭细胞)，46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy，San Francisco，CA(2006))。
发明简述
治疗
本发明总的涉及治疗受试者细菌感染的方法，其包含将治疗有效量的糖肽抗生素给予具有细菌感染的受试者，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素提供约50％-约95％范围内分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。在另外的方面，有效量的糖肽抗生素提供约80％-约90％、约70％-约90％或约55％-约65％范围内分数的糖肽抗生素与血清蛋白结合。
在本实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数可在完成糖肽抗生素给药后约30分钟测定。在同样优选的方面，可在完成糖肽抗生素给药后约3小时、约6小时、约9小时、约12小时、约15小时、约18小时、约21小时或约24小时进行测定。
本发明进一步总的涉及治疗受试者细菌感染的方法，其包含将治疗有效量的糖肽抗生素给予具有细菌感染的受试者，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素在完成糖肽抗生素给药后平均约30分钟-约24小时提供约50％-约95％范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。在另外的方面，有效量的糖肽抗生素提供约80％-约90％、约70％-约90％或约55％-约65％范围内平均分数的糖肽抗生素与血清蛋白结合。
在本实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的平均分数可通过计算9次测量的平均值测定，第一次测量是在完成糖肽抗生素给药后约30分钟与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，第二至第七次测量分别在完成给药后约1.5小时、约2.5小时、约3.5小时、约4.5小时、约5.5小时和约6.5小时测定，第八次测量在完成给药后约12小时测定，第九次测量在完成给药后约24小时测定。
本发明另外总的涉及治疗受试者细菌感染的方法，其包含将治疗有效量的糖肽抗生素给予具有细菌感染的受试者，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素在完成给药后至少约30分钟提供约50％-约95％范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
在另外的方面，有效量的糖肽抗生素提供约80％-约90％、约70％-约90％或约55％-约65％范围内平均分数的糖肽抗生素与血清蛋白结合。在本实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的平均分数还可在完成给药后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12或更多小时持续在提出的范围内。
防止
本发明还总的涉及防止受试者细菌感染的方法，其包含给予面临细菌感染危险的受试者足以防止细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以防止细菌感染的量提供约50％-约95％范围内分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。在另外的方面，糖肽抗生素的量提供约80％-约90％、约70％-约90％或约55％-约65％范围内分数的糖肽抗生素与血清蛋白结合。
在本实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数可在完成糖肽抗生素给药后约30分钟测定。在同样优选的方面，可在完成糖肽抗生素给药后约3小时、约6小时、约9小时、约12小时、约15小时、约18小时、约21小时或约24小时进行测定。
本发明进一步总的涉及防止受试者细菌感染的方法，其包含将足以防止细菌感染的量的糖肽抗生素给予有细菌感染危险的受试者，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以防止细菌感染的量在完成糖肽抗生素给药后平均约30分钟-约24小时提供约50％-约95％范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。在另外的方面，糖肽抗生素的量提供约80％-约90％、约70％-约90％或约55％-约65％范围内平均分数的糖肽抗生素与血清蛋白结合。
在本实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的平均分数可通过计算9次测量的平均值测定，第一次测量是在完成糖肽抗生素给药后约30分钟与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，第二至第七次测量分别在完成给药后约1.5小时、约2.5小时、约3.5小时、约4.5小时、约5.5小时和约6.5小时测定，第八次测量在完成给药后约12小时测定，第九次测量在完成给药后约24小时测定。
本发明另外总的涉及防止受试者细菌感染的方法，其包含将足以防止细菌感染的量的糖肽抗生素给予面临细菌感染危险的受试者，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素在完成给药后至少约30分钟提供约50％-约95％范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
在另外的方面，有效量的糖肽抗生素提供约80％-约90％、约70％-约90％或约55％-约65％范围内平均分数的糖肽抗生素与血清蛋白结合。在本实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的平均分数还可在完成给药后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12或更多小时持续在提出的范围内。
预防
本发明另外总的涉及提供预防受试者细菌感染的方法，其包含给予具有细菌感染的受试者足以实现预防细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以实现预防的量提供约50％-约95％范围内分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。在另外的方面，糖肽抗生素的量提供约80％-约90％、约70％-约90％或约55％-约65％范围内分数的糖肽抗生素与血清蛋白结合。
在本实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数可在完成糖肽抗生素给药后约30分钟测定。在同样优选的方面，可在完成糖肽抗生素给药后约3小时、约6小时、约9小时、约12小时、约15小时、约18小时、约21小时或约24小时进行测定。
本发明进一步总的涉及提供预防受试者细菌感染的方法，其包含给予具有细菌感染的受试者足以实现预防细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以实现预防的量在完成糖肽抗生素给药后平均约30分钟-约24小时提供约50％-约95％范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。在另外的方面，糖肽抗生素的量提供约80％-约90％、约70％-约90％或约55％-约65％范围内平均分数的糖肽抗生素与血清蛋白结合。
在本实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的平均分数可通过计算9次测量的平均值测定，第一次测量是在完成糖肽抗生素给药后约30分钟与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，第二至第七次测量分别在完成给药后约1.5小时、约2.5小时、约3.5小时、约4.5小时、约5.5小时和约6.5小时测定，第八次测量在完成给药后约12小时测定，第九次测量在完成给药后约24小时测定。
本发明另外总的涉及提供预防受试者细菌感染的方法，其包含给予具有细菌感染的受试者足以实现预防细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素在完成给药后至少约30分钟提供约50％-约95％范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
在另外的方面，有效量的糖肽抗生素提供约80％-约90％、约70％-约90％或约55％-约65％范围内平均分数的糖肽抗生素与血清蛋白结合。在本实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的平均分数还可在完成给药后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12或更多小时持续在提出的范围内。
本发明还总的涉及将糖肽抗生素给予受试者的方法，其包含将糖肽抗生素给予有需要的受试者以实现糖肽抗生素的药动学情况，其包含给药后糖肽抗生素至少约50％的平均稳态血清蛋白结合，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物。
在特定方面，受试者具有细菌感染或受试者面临发生细菌感染的危险。糖肽抗生素的平均稳态血清蛋白结合还可以是至少约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。在本实施方案中，糖肽抗生素的平均稳态血清蛋白结合在完成给药后可持续至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12或更多小时。
在本发明各方面和实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数可用测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素量的任何适当方法测定。此类方法可包括，例如通过平衡透析、超离心或超滤的直接测量，和通过体外测定药物最小抑制浓度(MIC)和杀菌曲线下面积(AUC)的血清诱导改变的间接测量。
在本发明各方面和实施方案中，糖肽抗生素优选以包含糖肽抗生素和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物形式给药。
如本文指示，在本发明各方面和实施方案中，糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物。
在本发明各方面和实施方案中，细菌感染可以是复杂的皮肤和皮肤结构感染(Complicated Skin and Skin Structure Infection)(cSSSI)，或者本文所述一种或多种具体细菌感染。
在本发明各方面和实施方案中，糖肽抗生素的给药可经过静脉内给药或口服给药，或者一种本文所述其它合适的给药方式。
发明详述
本发明总的涉及治疗受试者细菌感染的方法，其包含将治疗有效量的糖肽抗生素给予具有细菌感染的受试者，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素提供所选范围内分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
本发明还总的涉及防止受试者细菌感染的方法，其包含给予面临细菌感染危险的受试者足以防止细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以防止细菌感染的量提供所选范围内分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
本发明进一步总的涉及提供预防受试者细菌感染的方法，其包含给予具有细菌感染的受试者足以实现预防细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以实现预防的量提供所选范围内分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
在本发明这些方面的每一个中，与受试者血清蛋白结合的糖肽抗生素的所选范围可以例如根据受治疗感染的性质而变化，而且在不同方面中该范围可以是例如给予受试者的糖肽抗生素总量约50％-约60％、约55％-约65％、约60％-约70％、约65％-约75％、约70％-约80％、约75％-约85％、约80％-约90％或约85％-约95％。还考虑更广的范围，包括约50％-约70％、约60％-约80％、约70％-约90％、约60％-约90％和约50％-约95％的范围。
在本发明这些方面的每一个中，测定为与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数将在不同患者之间变化，还将根据测定结合分数的时间点而变化。因此，除了在一个特定时间点测定受试者之外，可对特定受试者测定数值范围，本发明的方法可基于数值范围。
测定与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数的时间点不是特别关键。但是，进行测定的时间可能与对于特定糖肽抗生素已知的某些药动学时间点相关，比如血清峰浓度的时间。在本发明进行测定的合适时间点包括完成糖肽抗生素给药后约30分钟，以及其后以约30分钟递增的各时间点，比如完成给药后约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时等，至多约24小时。
本发明进一步总的涉及治疗受试者细菌感染的方法，其包含将治疗有效量的糖肽抗生素给予具有细菌感染的受试者，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素在所选时间段提供所选范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
本发明还总的涉及防止受试者细菌感染的方法，其包含给予面临细菌感染危险的受试者足以防止细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以防止细菌感染的量在所选时间段提供所选范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
本发明另外总的涉及提供预防受试者细菌感染的方法，其包含给予具有细菌感染的受试者足以实现预防细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以实现预防的量在所选时间段提供所选范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
如上文，在本发明这些方面的每一个中，与受试者血清蛋白结合的糖肽抗生素的所选范围可以例如根据受治疗感染的性质而变化，而且在不同方面中该范围可以是例如给予受试者的糖肽抗生素总量约50％-约60％、约55％-约65％、约60％-约70％、约65％-约75％、约70％-约80％、约75％-约85％、约80％-约90％或约85％-约95％。还考虑更广的范围，包括约50％-约70％、约60％-约80％、约70％-约90％、约60％-约90％和约50％-约95％。
在这些实施方案的每一个中，测定为与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数也将在不同患者之间变化，还将根据测定结合分数的时间点而变化。因此，除了在一个特定时间点测定受试者之外，可对特定受试者测定数值范围，本发明的方法可基于数值范围。
作为监测与血清蛋白结合的糖肽抗生素分数的另外方式，可将结合分数测定为经过所选时间段的平均值。时间段不是关键，可以例如与对于特定糖肽抗生素已知的某些药动学时间段相关，比如在血清浓度峰之后的谷时间段。在本发明可进行测定的合适的所选时间段包括在完成糖肽抗生素给药后约30分钟开始每小时测量2次并在完成给药后约24小时结束。“每小时2次”应理解为在1小时内单独测量2次，间隔约30分钟。另外合适的所选时间段包括在完成糖肽抗生素给药后约30分钟开始每小时测量并在完成给药后约24小时结束，和在完成糖肽抗生素给药后约30分钟开始每2小时测量并在完成给药后约24小时结束。在一个特定方面，所选时间段是在完成糖肽抗生素给药后约30分钟开始每小时测量2次至完成给药后约6.5小时，然后在完成给药后12和24小时测量。在每个所选时间段内，可计算测量的平均值。
在本发明各方面和实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素分数可用测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素分数的任何适当方法测定，包括例如平衡透析、超离心或超滤。另外测量血清结合的方式包括：
●用血清白蛋白柱在HPLC中测量停留时间和峰形状
●用涂布葡聚糖的炭从白蛋白结合的抗生素分离
●生物平衡透析，其分析游离分析物进入生物膜/细胞比如红细胞内的分离
●表面等离子共振，测量分析物与固定的白蛋白或其变体结合后SPR的改变
●核磁共振方法
●基于生长的方法，比如存在与不存在血清或血清组分相比，测定抗指示菌种的最小抑制浓度(MIC)的位移
●存在与不存在血清或血清组分相比，测量抗指示菌种的杀灭动力学(速率、抑制曲线下面积和固定时间的杀灭程度)。
在平衡透析中，将两个隔室用透析膜分隔，两个隔室都充满溶液，一个为感兴趣的配体(如抗生素)，另一个为受体(白蛋白和/或其它感兴趣的蛋白或结合组分)。选择透析膜的截留分子量(MWCO)以便它让期望的配体自由通行和防止受体通行。当配体跨膜扩散时，其中一些将与受体结合，一些将保持游离在溶液中。受体与配体之间相互作用的亲和力越高，在任何时间将与受体结合的配体浓度越高。配体的跨膜扩散和配体的结合继续直至已达到平衡。在平衡时，两个室内在溶液中游离的配体浓度相同。但是，在受体室中，配体的整体(总)浓度更高，因为结合-配体组分。然后可用配体室中游离配体的浓度测定样品的结合特征。
在使用Rapid Equilibrium Dialysis(快速平衡透析)装置(ThermoScientific)的典型平衡透析测定中，将已知浓度(通常归类为生理学上有关的范围；如0.01-100μg/mL)和体积(100-500μL)的人血清中的抗生素放入透析装置的样品室内。在设备中透析膜的MWCO，8,000，排除白蛋白和大的血清蛋白。然后将已知体积(300-750μL)缓冲液比如磷酸盐缓冲盐水放在缓冲液隔室中。将该单元用密封带覆盖，在37℃在定轨振荡器上以约100rpm或者在上下振荡器上以20rpm培养4小时以实现平衡。除去密封，从缓冲液和血浆室两者取出相等体积(如100μL，100μL)，转移至埃彭多夫(eppendorf)管，如下进行抗生素的液相色谱/质谱(LC/MS)分析：将样品以13,000-15,000×g离心10分钟，将各50μL转移入单独的微量离心管内。将总计50μL血浆加入缓冲液样品内，将50μL PBS加入收集的血浆样品内。加入300μL沉淀缓冲液(比如冷的具有0.1％甲酸的90/10乙腈/水)使蛋白沉淀和释放化合物。将样品剧烈涡旋，在冰上培养30分钟。将上清液转移至瓶或板用于分析；加入适当的内标物，通过LC/MS将抗生素定量。或者，可干燥上清液，在LC/MS之前使抗生素复原(reconstitute)。从峰面积相对于内标物计算测试化合物在缓冲液和血浆室中的浓度。为了计算测试化合物与血清蛋白结合的百分数，使用以下公式：游离％＝(缓冲液室浓度/血浆室浓度)×100％和结合％＝100％-游离％。
第二种测定血浆蛋白结合的方法是超滤。测定的原理是在离心(或施压)过程中，如果膜的MWCO已被选为居于分析物与白蛋白的分子量之间，在分析物加白蛋白的混合物(或血清中的分析物)中只有低分子量分析物可通过超滤膜。如在上文描述的平衡透析测定中，将已知浓度和体积的分析物加入已知体积的血清(或已知浓度和体积的纯化血清白蛋白)内，将样品转移入超滤装置。方便的测定平台是96孔Millipore MultiScreen Ultracel-PPB(血浆蛋白结合)板，具有10,000MWCO的透析膜，和需要100-300μL范围的样品体积。在超滤后，如上通过LC/MS将超滤液中的分析物定量。
在超离心测定中，将分析物加白蛋白的混合物(或血清中的分析物)进行超离心，方式使得蛋白结合的分析物沉积并剩余游离分析物在溶液中。在离心步骤已完成后，将上清液小心地从超离心管取出，如上通过LC/MS将分析物定量。
在本发明各方面和实施方案中，糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物。奥利万星(也称为N-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B和LY333328)具有下式I：
Figure BPA00001496648200131
本发明的糖肽抗生素进一步描述于美国专利号5,840,684，其通过引用全部结合到本文中。
奥利万星可以自身使用或者以奥利万星药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的形式，或作为其一种或多种的混合物使用。术语“药学上可接受的盐”指从无机和有机酸产生的非毒性酸加成盐。
常用于形成酸加成盐的酸是无机酸比如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸比如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。碱加成盐包括从无机碱产生的那些盐，比如铵或碱或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。可用于制备本发明的盐的此类碱因此包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。特别优选钾和钠盐形式。
应认识到形成任何本发明盐的一部分的特定反离子不是关键性质，只要整体的盐是药理学上可接受的，且只要反离子对整体的盐不促成不期望的品质。
制备奥利万星及其类似物的方式可见于例如美国专利号5,840,684，其通过引用全部结合到本文中。
本发明的糖肽抗生素还可用于前药形式，比如具备至少一个聚(乙二醇)部分的糖肽抗生素，如公开于国际专利申请公布WO 08/118784(PCT/US2008/057841)，其通过引用全部结合到本文中。连接于糖肽的聚(乙二醇)基团的存在与糖肽抗生素在水性介质中的较高溶解度相关。实现糖肽抗生素在水性介质中的较高浓度改善制剂和减小注射、输注或给药的体积。此外，聚(乙二醇)的存在允许在注射、输注或给药过程中掩蔽抗生素。这两种因素的组合和相对缺乏与聚(乙二醇)关联的毒性让糖肽抗生素给药过程中观察到的副作用减少。在一个优选实施方案中，此类前药的聚(乙二醇)具有900g.mol-1或更大的平均分子量。
如用于本文，“受试者”指动物，比如哺乳动物或禽类，包括人、猿、马、牛、绵羊、山羊、犬和猫。受试者可能具有细菌感染，可能已暴露于感染性细菌，可能面临发生细菌感染的危险，或者可能面临比一般人群更大的发生细菌感染的危险。面临更大的发生细菌感染危险的受试者的实例包括正在治疗细菌感染从而正常肠道菌丛被抗微生物疗法抑制的患者、免疫功能受损(如免疫球蛋白缺乏、脾功能障碍、脾切除术、HIV感染、白细胞功能受损、血红蛋白病)的患者、老年人、具有某些恶性肿瘤(如多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤)的人、职业危险增加的人(如公共服务工作者，比如消防员、救生员、保洁员、警察、医疗和实验室工作者、医院工作者)、在封闭人群(如监狱、军队、疗养院)中的人和具有可能提高他们对细菌感染的易感性的免疫缺陷的其他人。
本发明的方法包括在体内、体外或离体进行的方法。体外方法例如但不限于在实验室环境(比如在细胞培养基)中进行的方法，以及在惰性物体(比如实验室或医院仪器和设备、表面比如工作台面和工作台顶)上进行的方法。离体方法例如但不限于在人体表面上比如手上进行的方法。
在本发明各方面和实施方案中，糖肽抗生素优选以包含糖肽抗生素和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物形式给药。
本发明的药用组合物包含一种或多种糖肽抗生素，和载体、稀释剂和赋形剂中的一种或多种。合适的载体、稀释剂和赋形剂为本领域技术人员公知，包括盐水、缓冲盐水、右旋糖(如水中的5％右旋糖)、水、甘油、乙醇、丙二醇、聚山梨醇酯80(Tween-80TM)、0.002％聚山梨醇酯80(Tween-80TM)、聚(乙二醇)300和400(PEG 300和400)、PEG化(PEGylated)蓖麻油(如Cremophor EL)、泊洛沙姆407和188、环糊精或环糊精衍生物(包括HPCD((2-羟基丙基)-环糊精)和(2-羟基乙基)-环糊精；见，如美国专利申请公布20060194717)、亲水和疏水载体及其组合。疏水载体包括例如脂肪乳剂、脂质、PEG化磷脂、聚合物基质、生物相容性聚合物、脂小球(liposphere)、囊泡、颗粒和脂质体。所述术语具体地排除细胞培养物培养基。
包括在制剂中的赋形剂具有不同目的，取决于例如药物性质和给药模式。常用赋形剂的实例包括，不限于：稳定剂、增溶剂和表面活性剂、缓冲剂、抗氧化剂和防腐剂、张度剂、填充剂、润滑剂、乳化剂、悬浮或粘度剂、惰性稀释剂、填料、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、抗菌剂、螯合剂、增甜剂、芳香剂、调味剂、着色剂、给药助剂及其组合。
组合物可含有常用载体和赋形剂，比如玉米淀粉或明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠、海藻酸、交联羧甲基纤维素钠和乙醇酸淀粉钠。
所用特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用活性成分的方式和目的。
药学上可接受的赋形剂还包括使组合物与血液可相容的张度剂。张度剂在可注射制剂中特别期望。
本发明的药用组合物和糖肽抗生素可配制例如用于口服、舌下、鼻内、眼内、直肠、经皮、黏膜、局部或胃肠外给药。胃肠外给药模式包括但不限于皮内、皮下(s.c.，s.q.，sub-Q，Hypo)、肌内(i.m.)、静脉内(i.v.)、腹膜内(i.p.)、动脉内、髓内、心内、关节内(关节)、滑膜腔内(关节液区)、颅内、椎管内和鞘内(脊髓液)。可用于胃肠外注射或输注药物制剂的任何已知设备都可用于完成此类给药。在本发明的所述方面和实施方案中，糖肽抗生素的给药是经过静脉内给药或口服给药。
胃肠外给药的制剂可为水性或非水性等渗无菌注射溶液、混悬液或脂肪乳剂的形式。用于注射的胃肠外形式必须是能够容易存在于注射器中的程度的流体。这些溶液或混悬液可从无菌浓缩液体、粉剂或粒剂制备。
用于胃肠外制剂的赋形剂还包括，不限于，稳定剂(如碳水化合物、氨基酸和聚山梨醇酯，比如5％右旋糖)、增溶剂(如溴化十六烷基三甲铵、多库酯钠、单油酸甘油酯、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG))、表面活性剂(如聚山梨醇酯、生育酚PEG琥珀酸酯、泊洛沙姆和CremophorTM)、缓冲剂(如乙酸酯、柠檬酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、乳酸酯、琥珀酸酯、氨基酸等)、抗氧化剂和防腐剂(如BHA、BHT、龙胆酸、维生素E、抗坏血酸、抗坏血酸钠和含硫剂比如亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐、硫代甘油、巯基乙酸盐等)、张度剂(用于调节生理学相容性)、悬浮或粘度剂、抗菌剂(如硫柳汞(thimersol)、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇)、螯合剂、和给药助剂(如局部麻醉剂、抗炎剂、抗凝剂、延长血管收缩剂和增加组织渗透性的剂)及其组合。
使用疏水载体的胃肠外制剂包括例如脂肪乳剂和含有脂质、脂小球、囊泡、颗粒和脂质体的制剂。除了上述赋形剂之外，脂肪乳剂包括脂质和水相，和添加剂比如乳化剂(如磷脂、泊洛沙姆、聚山梨醇酯和聚氧乙烯蓖麻油)和渗透剂(如氯化钠、甘油、山梨醇、木糖醇和葡萄糖)。脂质体包括天然或衍生的磷脂，任选稳定剂比如胆固醇。
在另一个实施方案中，糖肽抗生素的胃肠外单位剂型可以是糖肽抗生素在合适载体中在无菌、密封安瓿或在无菌预装注射器中的即用(ready-to-use)溶液。合适载体任选包含任何上述赋形剂。
或者，本发明糖肽抗生素的单位剂量可为浓缩液体、粉剂或粒剂形式，用于在递药时即时在适当的药学上可接受的载体比如无菌水中复原。除了上述赋形剂以外，粉剂形式任选包括填充剂(如甘露醇、甘氨酸、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖、羟乙基淀粉、聚蔗糖和明胶)和低温或溶解保护剂。
在静脉内(IV)使用时，可将本发明药用组合物和任选一种或多种添加剂(包括增溶剂或表面活性剂)的无菌制剂溶解或悬浮于任何常用的静脉内流体中并输注给药。静脉内流体包括，不限于生理盐水、磷酸盐缓冲盐水、水中的5％右旋糖、水中的0.002％聚山梨醇酯80(Tween-80TM)或Ringer’sTM溶液。
在肌内制剂中，可将本发明药用组合物的无菌制剂溶解并在药用稀释剂比如注射用水(WFI)、生理盐水或水中的5％右旋糖中给药。可将合适的不溶形式药用组合物作为在水性基质或药学上可接受的油性基质(如长链脂肪酸的酯比如油酸乙酯)中的混悬液制备和给药。
对于口服用途，可将口服药用组合物制备为含有治疗有效量药用组合物的单位剂量的形式。特别有用的是固体制剂比如片剂和胶囊。还可设计缓释或肠溶包衣的制剂。对于儿童和老年人应用，混悬液、糖浆剂和咀嚼片尤其合适。对于口服给药，药用组合物为例如片剂、胶囊、混悬液或液体糖浆剂或酏剂、干糊片(wafer)等形式。对于一般口服给药，赋形剂或添加剂包括但不限于惰性稀释剂、填料、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂。
对于治疗目的，除了糖肽抗生素之外，片剂和胶囊可含有常规载体比如：惰性稀释剂(如碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙和乳糖)、粘合剂(如阿拉伯胶、淀粉、明胶、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone)、山梨醇、西黄蓍胶甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素)、填料(如磷酸钙、甘氨酸、乳糖、玉米淀粉、山梨醇或蔗糖)、润湿剂、润滑剂(如金属硬脂酸盐、硬脂酸、聚乙二醇、蜡、油、硅石和胶态硅石、流体硅或滑石)、崩解剂(如马铃薯淀粉、玉米淀粉和海藻酸)、调味剂(如胡椒薄荷、冬青油、水果香料、樱桃、葡萄、泡泡糖等)和着色剂。载体还可包括包衣赋形剂比如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，以延迟在胃肠道中的吸收。
在特定口服制剂中，本发明的糖肽抗生素可为胶囊形式，所述胶囊含有糖肽抗生素、明胶、氧化铁、聚乙二醇、二氧化钛和一种或多种其它无活性成分。糖肽抗生素在胶囊中的合适量的范围可为约10-约3000mg，优选量包括约100、125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450和1500mg糖肽抗生素。口服制剂还可包括聚乙二醇(PEG)，其中PEG为约PEG200-约PEG8000，优选约PEG400-约PEG6000。
口服液体制剂，一般为水性或油性溶液、混悬液、乳剂或酏剂形式，可含有常规添加剂比如悬浮剂、乳化剂、非水性剂、防腐剂、着色剂和调味剂。液体制剂的添加剂实例包括阿拉伯胶、杏仁油、乙醇、分馏椰子油、明胶、葡萄糖浆、甘油、氢化食用脂肪、卵磷脂、甲基纤维素、微晶纤维素、甲基或丙基对羟基苯甲酸酯、丙二醇、山梨醇或山梨酸。
对于局部用途，本发明药用组合物还可制备为应用于皮肤或鼻和咽喉黏膜的合适形式，可采用霜剂、软膏、滴鼻剂、液体喷雾剂或吸入剂、锭剂或咽喉涂剂的形式。此类局部制剂进一步可包括化学化合物比如二甲亚砜(DMSO)以加速活性成分的表面渗透。对于眼或耳的应用，可使药用组合物存在于配制于疏水或亲水基质中的液体或半液体形式如软膏、霜剂、洗剂、涂剂或粉剂。对于直肠给药，药用组合物可采用与常规载体(比如可可油、蜡或其它甘油酯)混合的栓剂形式给药。
在用于本发明方法的优选静脉内(IV)制剂中，糖肽抗生素以约10mg-2000mg的剂量给药，优选约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500或更多mg，通过IV输注经过约60、90、120、150、180、210或更多分钟，每6、12、18或24小时给药1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多天。在这些实施方案中，可将糖肽抗生素在无菌注射用水(WFI)中复原。进一步在本实施方案中，可将糖肽抗生素稀释在水中的5％右旋糖(D5W)中达到至少250mL总体积。优选所得浓度对于200-mg剂量不超过0.8mg/mL，对于250-mg剂量不超过1.0mg/mL，对于300-mg剂量不超过1.2mg/mL。
在用于本发明方法的优选口服制剂中，糖肽抗生素以给予口服制剂的受试者每公斤体重约0.5-约100mg的口服剂量给药，更优选每公斤体重约5-约30mg，包括每公斤体重约5、10、15、20、25和30mg。经口服给药的治疗过程可以为单剂量或多剂量。当口服给予多剂量时，给药可以是每天1次、2次、3次或更多次。口服治疗过程可以是1天或更多天，比如2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多天。在一个实施方案中，可将糖肽抗生素配制在10％羟丙基β-环糊精中。在进一步的实施方案中可将糖肽抗生素配制在无菌水中的85％聚乙二醇400(PEG400)中。口服制剂可为由受试者饮用的液体形式，含有糖肽抗生素制剂的胶囊形式，或者技术人员已知用于给予口服制剂的其它方式。
在本发明各方法中，糖肽抗生素可以单独使用、与一种或多种另外的糖肽比如万古霉素组合使用、与一种或多种其它抗生素剂组合或作为两种或更多种糖肽和一种或多种其它抗生素剂的组合使用。特别是，在本发明各方法中糖肽抗生素可以(a)单独使用，(b)与一种或多种另外的糖肽比如万古霉素组合使用，(c)与一种或多种其它抗生素剂组合使用，或者(d)作为(i)糖肽抗生素、(ii)一种或多种其它糖肽和(iii)一种或多种其它抗生素剂的组合使用。
其它抗生素剂包括氟喹诺酮(包括环丙沙星)、四环素(包括多西环素)、大环内酯(包括红霉素、噻霉素、阿奇霉素和克拉霉素)、β-内酰胺(包括青霉素、亚胺培南和氨苄西林)、安莎霉素(包括利福平)、苯丙醇(包括氯霉素)、链霉杀阳菌素(包括奎奴普丁-达福普汀)、氨基糖苷(包括庆大霉素)、噁唑烷酮(包括利奈唑胺)、四环素、双甘氨肽(包括替加环素)、环状脂肽(包括达托霉素)和林可胺(lincosamine)(包括克林霉素)。
其它抗生素剂的具体实例包括夫西地酸、甲氧苄啶、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、青霉素、单酰胺菌素、青霉烷、青霉烯、克拉维烷、克拉维烯、碳青霉烷、碳青霉烯、头孢烷、头孢烯、氧头孢烷、氧头孢烯、碳头孢烷、碳头孢烯、头孢菌素、四环素、四环素衍生的抗菌剂、甘氨酰环素、甘氨酰环素衍生的抗菌剂、米诺环素、米诺环素衍生的抗菌剂、山环素、山环素衍生的抗菌剂、美他环素、美他环素衍生的抗菌剂、噁唑烷酮抗菌剂、氨基糖苷抗菌剂、喹诺酮抗菌剂、达托霉素、达托霉素衍生的抗菌剂、利福霉素、利福霉素衍生的抗菌剂、利福平、利福平衍生的抗菌剂、利福拉齐、利福拉齐衍生的抗菌剂、利福布丁、利福布丁衍生的抗菌剂、利福喷丁、利福喷丁衍生的抗菌剂、利福昔明和利福昔明衍生的抗菌剂。技术人员将理解同时给药包括在同一时间或按顺序但在相同的给药过程中给予糖肽抗生素和第二种抗菌剂。
术语“剂量”、“单位剂量(dose)”、“单位剂量(dosage)”或“有效剂量”指含有经计算以产生期望疗效的预定量活性成分的物理上分离的单位。这些术语与治疗有效量和足以实现本文公开方法的所述目标的量同义。
本发明糖肽抗生素的治疗有效量和足以实现本文公开方法所述目标的量根据受试者的物理特征、受试者症状的严重度、受治疗或防止的感染的特性、用于给予药物的制剂和方式以及正实施的方法而变化。对给定受试者的具体剂量通常由主治医生的判断设定。但是，本发明糖肽抗生素(包括奥利万星)的治疗有效量和/或足够量典型地是约0.5mg/kg体重-100mg/kg体重，优选1-50mg/kg，更优选5-30mg/kg，而无论制剂如何。在同样优选的实施方案中，用于单次剂量的治疗有效量为约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35mg/kg体重，而无论制剂如何。在一些情况下，小于0.5mg/kg体重或大于100mg/kg体重的剂量可能有效。
合适的给药频率可根据给药是否用于治疗、预防或防止的目的而变化。治疗具有细菌感染的受试者、预防或防止细菌感染的剂量的给药频率包括每天、隔天、每3天、每4天、每5天、每6天4、3、2或1次，每周、每8天、每9天、每10天、每2周、每月和每2月1次。在本发明某些方法和实施方案中，单一剂量或少见剂量(如2、3、4、5或6剂量)可能足以实现本文请求保护的方法的所述目标。在其它实施方案中，治疗过程可能需要给予许多剂量许多天，比如在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多天每天给予剂量4、3、2或1次。
根据给药方式，可以同时给予剂量，比如用在胶囊中的口服制剂，或者用一段时间缓慢给予剂量，比如用静脉内给药。对于较慢的给药方式，给药期可以是分钟的问题，比如约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、135、150、165、180、195、210或更多分钟，或者小时的时间，比如约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5或更多小时。
如用于本文，术语“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibiting)”和“抑制(inhibition)”具有它们通常和习惯的含义，包括抑制细菌的生长或功能、抑制营养型细菌的生长、抑制营养型细菌的功能、抑制细菌的繁殖、抑制细菌孢子形成、抑制细菌孢子的活化、抑制细菌孢子发芽和抑制细菌孢子向外生长中的一种或多种。此类抑制是与尚未给予本发明药用组合物或糖肽抗生素的受试者中的活性相比，对特定活性约1％-约100％的抑制。优选抑制是与尚未给予本发明药用组合物或糖肽抗生素的受试者相比，100％、99％、98％、97％、96％、95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％或1％的活性的抑制。如用于本文，“孢子”指常规使用的术语“孢子”和“内生孢子”两者。
如用于本文，术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”具有它们通常和习惯的含义，包括改良受试者细菌感染的症状、阻止或改良受试者细菌感染的症状复发、降低受试者细菌感染症状的严重度和/或频率、阻滞、降低或抑制受试者营养型细菌的生长、抑制受试者细菌孢子形成、抑制受试者细菌孢子活化、抑制受试者细菌孢子发芽和抑制受试者细菌孢子向外生长中的一种或多种。治疗指与尚未给予本发明药用组合物或糖肽抗生素的受试者相比，改良、阻止、减轻、降低或抑制约1％-约100％。优选与尚未给予本发明药用组合物或糖肽抗生素的受试者相比，改良、阻止、减轻、降低或抑制100％、99％、98％、97％、96％、95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％或1％。
如用于本文，术语“防止(preventing)”和“防止(prevention)”具有它们通常和习惯的含义，包括防止受试者中细菌定殖(colonization)、防止受试者中菌群生长增加、防止受试者中细菌孢子活化、发芽或向外生长、防止受试者中细菌孢子形成、防止受试者中发生由细菌引起的疾病和防止受试者中由细菌引起的疾病的症状中的一种或多种。如用于本文，防止在给予本发明药用组合物或糖肽抗生素后持续至少约0.5、1、2、3、4、5、6、7、10、12、15、20、25、30、35、40或更多天。
如用于本文，“预防”包括抑制受试者中因细菌造成的产生性或进行性感染的发展，其中预防在给予本发明药用组合物或糖肽抗生素后持续至少约0.5、1、2、3、4、5、6、7、10、12、15、20、25、30、35、40或更多天。抑制针对因细菌感染造成的产生性或进行性感染的发展指与尚未给予本发明药用组合物或糖肽抗生素的受试者相比，受试者细菌感染的严重度减轻约1％-约100％。优选严重度减轻是严重度减轻100％、99％、98％、97％、96％、95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％或1％。除其它因素外，感染的严重度可基于受试者中存在的细菌量、可在受试者中检测到细菌的时间长度和/或细菌感染症状的严重度。
如用于本文，术语“每2周”指每13-15天的频率，术语“每月”指每28-31天的频率，“每2月”指每58-62天的频率。
如用于本文，术语“接触”意味着泛指使细菌细胞和本发明糖肽抗生素分子充分接近以便糖肽抗生素可对细菌细胞发挥效果。可将糖肽抗生素转运至细菌细胞的位置，或者可将糖肽抗生素置于细菌细胞经过或使其接触的位置。技术人员将理解术语“接触”包括糖肽抗生素与细菌细胞之间的物理相互作用，以及不需要物理相互作用的相互作用。
在本发明各方面和实施方案中，细菌感染可以是复杂的皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)。而且，在本发明方法中本文所指的细菌和细菌感染是本发明的药用组合物和糖肽抗生素比如奥利万星对其具有活性的那些细菌菌株和种类。具体细菌实例包括描述于美国专利号5,840,684中的那些细菌：革兰氏阳性细菌、金黄色葡萄球菌(甲氧西林耐受和耐药株；万古霉素耐受和耐药株)、化脓性链球菌、无乳链球菌、咽峡炎链球菌组(包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)、停乳链球菌(包括停乳链球菌似马亚种)、肺炎链球菌、链球菌属，包括A组链球菌属、B组链球菌属、C组链球菌属和D组链球菌属、肠球菌属、粪肠球菌(万古霉素耐受和耐药株)、屎肠球菌(万古霉素耐受和耐药株)、表皮葡萄球菌(甲氧西林耐受和耐药株)、溶血葡萄球菌、艰难梭菌的所有菌株、种和亚种，包括例如艰难梭菌PCR核糖核酸型001、106和027，和营养型和包子型炭疽杆菌。
细菌可以是休眠菌，比如以下一种或多种：(i)缓慢生长细菌，(ii)静止相细菌和(iii)生物膜形式的细菌。可存在或保持于休眠状态的细菌实例包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、万古霉素耐受性肠球菌(比如万古霉素(VAN)-耐受性粪肠球菌(VSE))、万古霉素耐药性肠球菌(比如VAN-耐药性粪肠球菌(VRE))、葡萄球菌属(比如表皮葡萄球菌)或链球菌属。
实施例
实施例1：在人和小鼠血清的存在下评价奥利万星体外活性
药物与血清组分(典型地是血清白蛋白)的结合一般被公认是药动学和药效学参数的重要决定因素。血清蛋白结合的估计在评估毒理学、药动学和药效学过程中对于将药物暴露从非临床物种转化为人是非常重要的，因为游离分数被认为提示药物活性(Bailey等，Antimicrob.Agents Chemother.35：1089-1092(1991)；Schmidt等，J.Pharm.Sci.99(3)：1107-1122(2009)；Schmidt等，Antimicrob Agents Chemother.52；3994-4000(2008))。最新证据支持“活性分数”的概念，该概念对高蛋白结合药物比如达托霉素的药效学行为提供另外的深刻见解(Tsuji等，Determining the active fraction of daptomycin against MRSAby evaluating bactericidal activity in the presence of protein andpharmacodynamic(PD)modeling(通过在蛋白质的存在下评价杀菌活性和药效学(PD)模型测定达托霉素抗MRSA的活性分数)，abstrA1-1270/1.Abstr.49th Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.American Society for Microbiology，Washington，DC(2009))。
因为奥利万星表现与实验室容器表面、与过滤器和与透析膜结合的倾向(Arhin等2008.Antimicrob.Agents Chemother.52：1597-1603)，所以用于测量血清蛋白结合的传统生物物理学方法不适合用于评估这种药剂。监测抗菌剂在血清组分的存在下抗生长细菌的活性的微生物方法也已被用于估计游离药物的比例。此类方法包括用算术稀释的肉汤微稀释最小抑制浓度(MIC)研究(Tsuji等2008.Diag.Microbiol.Infect.Dis.60：441-444)。这种方法有利于奥利万星的研究，因为与血清组分结合的测量在促使接近奥利万星定量回收的条件下进行(Arhin等2008.Antimicrob.Agents Chemother.52：1597-1603)。或者，已使用抑制曲线下面积(AUIC)(Morrissey等2006.16th ECCMID，Nice，France.2006年4月1-4.Abstract P1584)。
在本研究中，奥利万星、头孢曲松和达托霉素与来自3种非临床物种(小鼠、大鼠和犬)和人的血清的结合通过2种体外微生物法评估-使用药物算术稀释的肉汤微稀释法和通过时间杀灭方法。
奥利万星(ORI)与过滤和透析膜的急切结合致使大多数蛋白结合方法不合适。为了控制血清组分对细菌生长和抗生素活性的任何影响，将MIC位移(来自算术药物稀释)和抑制曲线下面积(AUIC)位移(来自时间-杀灭测定)在血清(SER)的存在下与SER超滤液(ULTRA；不含白蛋白)相比定量，以估计与血清的ORI结合。这样，将血清中奥利万星活性降低的程度与其血清蛋白结合度相关。该方法用达托霉素和头孢曲松作为基准(Lee等，Antimicrob Agents Chemother.35：2505-2508(1991)；Schmidt等，Antimicrob Agents Chemother.52：3994-4000(2008)；Yuk等，Clin Pharmacokinet.17：223-235(1989)；McKay等，Evaluationof oritavancin activity in vitro in the presence of human and mouse serum(在人和小鼠血清的存在下体外评价奥利万星活性)，abstr P1854.Abstr.19th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases，Basel，Switzerland，2009年5月16日)。
人、小鼠和大鼠的混合(pooled)血清购自Equitech-Bio(Kerrville，TX)；小猎犬的混合血清购自Bioreclamation(Liverpoot，NY)。ULTRA用Centricon Plus-50超滤器(Millipore，Billerica，MA)制备，它的截留分子量(50kDa)排除白蛋白。ORI原液按照CLSI M100-S18(Clinical andLaboratory Standards Institute.2008.CLSI文件M100-S18)制备。金黄色葡萄球菌ATCC 29213作为测试分离菌以～5×105CFU/mL的终接种物用于MIC和AUIC研究两者中。
方法
算术MIC：用金黄色葡萄球菌ATCC 29213的肉汤微稀释MIC测定基于CLSI指南(Clinical and Laboratory Standards Institute，2009，CLSI文件M7-A7)。生长培养基是95％血清∶5％CAMHB和95％血清超滤液∶5％CAMHB。使用奥利万星和比较物的算术稀释以增大最小抑制浓度(MIC)值相对于二倍稀释的精确度。在血清中的结合百分数计算如下：
结合％＝(1-[平均MIC超滤液/平均MIC血清])×100％
AUIC研究：时间-杀灭研究用金黄色葡萄球菌ATCC 29213以1×106CFU/mL的终接种物在95％血清∶5％CAMHB和在95％血清超滤液∶5％CAMHB中进行。奥利万星测试浓度是2、1和0.5mg/L。在各个时间点取出时间-杀灭培养物的等分试样，通过连续稀释平板接种对细菌计数。AUIC用GraphPad Prism软件计算。在血清中的结合百分数计算如下：
结合％＝(1-[AUIC超滤液/AUIC血清])×100％
结果
对于各种条件、血清来源和测试剂的MIC是精确的(表1)，平均变异系数是17％。在CLSI M7-A8条件(“CAMHB”列，表1)(Clinicaland Laboratory Standards Institute，2009，CLSI文件M7-A7)下测定的MIC在QC范围内(Clinical and Laboratory Standards Institute，2009，CLSI文件M100-S19)。
就物种而言，与血清超滤液相比在血清中奥利万星MIC的增加跨物种类似(范围，5.5-至7.8-倍；表2)。对于四种被测物种，此类位移产生奥利万星血清蛋白结合的类似平均值(范围，81.9％-87.1％；表2)。本研究81.9％人血清蛋白结合的估计落在由基于生长(肉汤微稀释)或生物物理(涂布葡聚糖的炭吸附；悬臂纳米传感器)路径(概述于表3)先前报道的数值的79％-89.9％范围内。这些发现支持基于生长的方法在估计抗生素游离分数时可补充生物物理方法的假设。
奥利万星与小鼠血清蛋白结合85.3％的数值与用血清和血清超滤液通过类似路径产生85.2％的数值一致(表3；W.A.Craig，未公开的数据)。类似地，发现奥利万星在本研究中以82.4％结合大鼠血清，通过肉汤微稀释路径以大于80％结合大鼠血浆(表3)(Zhanel等，Antimicrob.Agents Chemother.42：2427-2430(1998))。估计奥利万星以87.1％与小猎犬血清结合(表2)，小猎犬是在本研究之前尚未评价的物种，尽管它在非临床毒理学评估中是重要的。这些结果显示，与人、小鼠、大鼠和犬血清的奥利万星蛋白结合的类似程度，应当促进药物暴露在这些物种之间的转化，因为奥利万星的游离分数可能跨物种相等，在任何单一测定的测量误差内。
与血清超滤液相比，在血清的存在下测定的奥利万星的杀菌曲线下面积评估(MacGowan等，J.Chemother.16：23-29(2004))，得到人血清的蛋白结合数值为67.4、63.9和61.7％(分别为0.5、1和2μg/ml奥利万星)，小鼠血清为66.5、68.3和68.8％(分别为0.5、1和2μg/ml奥利万星)。虽然这些估计低于上文提到在人和小鼠血清中由算术MIC位移分析产生的那些，但它们至少可以部分通过奥利万星的快速杀灭动力学解释(McKay等，J.Antimicrob.Chemother.63：1191-1199(2009))，这不可由肉汤微稀释测定的MIC位移终点推测。
头孢曲松与人血清高度结合(92.6％；表2)，与Yuk等(ClinPharmacokinet.17：223-235(1989))和Schmidt等的MIC位移评估(Antimicrob Agents Chemother.52：3994-4000(2008))两者相符，但实质上高于由体外微透析产生的76.8％结合估计(Schmidt等，AntimicrobAgents Chemother.52：3994-4000(2008))。在本研究还注意到头孢曲松血清蛋白结合跨物种的变化(Rowe等，In vitro protein binding of[14C]oritavancin in human plasma at 1，10 and 91μg/mL employing adextran coated charcoal adsorption method(采用涂布葡聚糖的炭吸附法以1、10和91μg/mL在人血浆中[14C]奥利万星的体外蛋白结合)，abstr.A2193.Abstr.40th Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.，American Society for Microbiology，Washington，DC，2001；Schmidt等，Antimicrob Agents Chemother.52：3994-4000(2008))，与人相比，对小鼠、大鼠和小猎犬血清的结合估计实质上降低(范围，20.9％-37.5％)。这些差异可来自真正的物种特异性结合亲和力差异(Rowe等，In vitroprotein binding of[14C]oritavancin in human plasma at 1，10 and 91μg/mL employing a dextran coated charcoal adsorption method(采用涂布葡聚糖的炭吸附法以1、10和91μg/mL在人血浆中[14C]奥利万星的体外蛋白结合)，abstr.A2193.Abstr.40th Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.，American Society for Microbiology，Washington，DC，2001)或来自离析或测定各物种血清过程中的方法学差异。
在本研究中达托霉素与血清蛋白结合也跨物种不同，范围从65.6％(大鼠)至82.9％(人)(表2)。对于人血清，该数值落在由Tsuji等报道的数值58％(Tsuji等，Diagn.Microbiol.Infect.Dis.60：441-444(2008))与由Lee等报道的94％(Lee等，Antimicrob Agents Chemother.35：2505-2508(1991))之间。牵涉这样的变化在将非临床发现转化至人的过程中潜在地重要，例如在药动学-药效学靶获得(target attainment)研究以支持耐受性断点提议中(Mouton等，Applying pharmacodynamicsfor susceptibility breakpoint selection and susceptibility testing(将药效学用于耐受性断点选择和耐受性测试)，Antimicrobial Pharmacodynamicsin Theory and Clinical Practice，21-44页，Nightingale等，Eds.InformaHealthcare，New York，NY，2007)。
虽然难以由任何单一方法评估血清蛋白结合估计的准确度，但这种跨物种比较研究的精确度、来自不同方法的单物种数据的一致性和跨不同物种的结合估计的类似性提示，奥利万星约85％与血清蛋白结合，且奥利万星蛋白结合跨物种的差异可忽略不计。该结论类似于另一种脂糖肽替拉万星的研究结论，其中血浆蛋白结合跨被测物种为约90％(Shaw等，Protein binding of[14C]-telavancin in plasma and humanskin blister fluid(在血浆和人皮肤水泡液中[14C]-替拉万星的蛋白结合)，abstr.A-1824.Abstr.48th Intersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother./Infect.Dis.Soc.Am.46th Annu.Meet.American Society forMicrobiology，Washington，DC(2008))，但该数值实质上高于用基于生长的测定所测定的62-70％估计(Tsuji等，Diagn.Microbiol.Infect.Dis.60：441-444(2008))。来自用奥利万星的基于时间杀灭的测定的约65％蛋白结合估计(本研究)支持奥利万星“活性分数”的想法(Tsuji等，Determining the active fraction of daptomycin against MRSA byevaluating bactericidal activity in the presence of protein andpharmacodynamic(PD)modeling(通过在蛋白质的存在下评价杀菌活性和药效学(PD)模型测定达托霉素抗MRSA的活性分数)，abstrA1-1270/1.Abstr.49th Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.American Society for Microbiology，Washington，DC(2009))，即在血清蛋白的存在下它的生物活性浓度，大于由生物物理路径预测的游离分数。
Figure BPA00001496648200301
Figure BPA00001496648200321
Figure BPA00001496648200331
Figure BPA00001496648200341
实施例2：通过平衡透析测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素
将已知浓度(通常归类为生理学上有关的范围；如0.01-100μg/mL)和体积(100-500μL)的人血清中的抗生素放入Rapid EquilibriumDialysis(快速平衡透析)装置(Thermo Scientific)的样品室内。在设备中透析膜的MWCO，8,000，排除白蛋白和大的血清蛋白。然后将已知体积(300-750μL)缓冲液比如磷酸盐缓冲盐水放在缓冲液隔室中。将该单元用密封带覆盖，在37℃在定轨振荡器上以约100rpm或者在上下振荡器上以20rpm培养4小时以实现平衡。除去密封，从缓冲液和血浆室两者取出相等体积(如100μL，100μL)，转移至埃彭多夫管，如下进行抗生素的液相色谱/质谱(LC/MS)分析：将样品以13,000-15,000×g离心10分钟，将各50μL转移入单独的微量离心管内。将总计50μL血浆加入缓冲液样品内，将50μL PBS加入收集的血浆样品内。加入300μL沉淀缓冲液(比如冷的具有0.1％甲酸的90/10乙腈/水)使蛋白沉淀和释放化合物。将样品剧烈涡旋，在冰上培养30分钟。将上清液转移至瓶或板用于分析；加入适当的内标物，通过LC/MS将抗生素定量。或者，可干燥上清液，在LC/MS之前使抗生素复原。从峰面积相对于内标物计算测试化合物在缓冲液和血浆室中的浓度。为了计算测试化合物与血清蛋白结合的百分数，使用以下公式：游离％＝(缓冲液室浓度/血浆室浓度)×100％和结合％＝100％-游离％。
实施例3：通过超滤测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素
如在上文实施例2描述的平衡透析测定中，将已知浓度和体积的分析物加入已知体积的血清(或已知浓度和体积的纯化血清白蛋白)内，将样品转移入超滤装置。方便的测定平台是96孔MilliporeMultiScreen Ultracel-PPB(血浆蛋白结合)板，具有10,000MWCO的透析膜，和需要100-300μL范围的样品体积。在超滤后，如上文实施例2通过LC/MS将超滤液中的分析物定量。
实施例4：通过超离心测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素
将分析物加白蛋白的混合物(或血清中的分析物)进行超离心，方式使得蛋白结合的分析物沉积并剩余游离分析物在溶液中。在离心步骤已完成后，将上清液小心地从超离心管取出，如上文实施例2通过LC/MS将分析物定量。
****
本申请的发明已在上文总的和就具体实施方案两者作了描述。虽然已在据信是优选的实施方案中阐述了本发明，但可在一般的公开内选择本领域技术人员已知的多种备选方案。除了在权利要求中的叙述，本发明不另外受限。
本文参考的所有文件、出版物、专利、书籍、手册、文章、论文、摘要、海报及其它材料都明确地通过引用全部结合到本文中。

Claims (19)

1.一种治疗受试者细菌感染的方法，其包含将治疗有效量的糖肽抗生素给予具有细菌感染的受试者，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素提供约50％-约95％范围内分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
2.一种防止受试者细菌感染的方法，其包含给予面临细菌感染危险的受试者足以防止细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以防止细菌感染的量提供约50％-约95％范围内分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
3.一种提供预防受试者细菌感染的方法，其包含给予具有细菌感染的受试者足以实现预防细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以实现预防的量提供约50％-约95％范围内分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数的范围是约55％-约65％。
5.权利要求1-3中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数的范围是约80％-约90％。
6.权利要求1-3中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数的范围是约70％-约90％。
7.权利要求1-3中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数在完成糖肽抗生素给药后约30分钟测定。
8.权利要求1-3中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数在完成糖肽抗生素给药后约24小时测定。
9.一种治疗受试者细菌感染的方法，其包含将治疗有效量的糖肽抗生素给予具有细菌感染的受试者，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素在完成糖肽抗生素给药后平均约30分钟-约24小时提供约50％-约95％范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
10.一种防止受试者细菌感染的方法，其包含给予面临细菌感染危险的受试者足以防止细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以防止细菌感染的量在完成糖肽抗生素给药后平均约30分钟-约24小时提供约50％-约95％范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
11.一种提供预防受试者细菌感染的方法，其包含给予具有细菌感染的受试者足以实现预防细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以实现预防的量在完成糖肽抗生素给药后平均约30分钟-约24小时提供约50％-约95％范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
12.权利要求9-11中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数的范围是约55％-约65％。
13.权利要求9-11中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数的范围是约80％-约90％。
14.权利要求9-11中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数的范围是约70％-约90％。
15.权利要求9-11中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的平均分数通过计算9次测量的平均值测定，其包含：
(i)在完成糖肽抗生素给药后约30分钟第一次测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，
(ii)在完成糖肽抗生素给药后约1.5小时第二次测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，
(iii)在完成糖肽抗生素给药后约2.5小时第三次测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，
(iv)在完成糖肽抗生素给药后约3.5小时第四次测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，
(v)在完成糖肽抗生素给药后约4.5小时第五次测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，
(vi)在完成糖肽抗生素给药后约5.5小时第六次测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，
(vii)在完成糖肽抗生素给药后约6.5小时第七次测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，
(viii)在完成糖肽抗生素给药后约12小时第八次测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，和
(ix)在完成糖肽抗生素给药后约24小时第九次测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数通过选自平衡透析、超离心和超滤的方式测定。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中细菌感染是复杂的皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)。
18.权利要求1-17中任一项的方法，其中糖肽抗生素采用包含糖肽抗生素和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物的形式。
19.权利要求1-18中任一项的方法，其中所述给药是经静脉内给药或口服给药。
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