EA020490B1

EA020490B1 - Способ лечения бактериальной инфекции

Info

Publication number: EA020490B1
Application number: EA201100413A
Authority: EA
Inventors: Дарио Леу; Томас Р. Парр; Грегори Моук; Пьер Этьен
Original assignee: Тарганта Терапьютикс Корп.
Priority date: 2008-08-30
Filing date: 2009-08-29
Publication date: 2014-11-28
Also published as: PL2337575T3; CN102215858A; NZ591525A; EP2337575B1; AU2009285564A1; WO2010025438A9; EP3006038B1; FI3006038T3; CA2736860A1; PT3006038T; HUS1600039I1; EP3006038A1; NO2016019I2; EP2337575A4; US20110201546A1; JP2012501349A; DK2337575T3; HUE027373T2; EP2337575A1; AU2009285564B2

Abstract

Гликопептидные антибиотики, например оритаванцин, демонстрируют значительную активность против многих бактерий. Изобретение относится к способу лечения бактериальной инфекции, включающему введение пациенту в течение курса терапии эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 800 до приблизительно 1800 мг оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Description

Оритаванцин дифосфат (оритаванцин) является полусинтетическим липогликопептидным дериватом природного гликопептида. Его структура обладает мощной антибактериальной активностью против грамположительных бактерий, включая ванкомицин-резистентные энтерококки (ΥΚΕ), метициллин- и ванкомицин-резистентные стафилококки, а также резистентные к пенициллину стрептококки. Скорость его бактерицидной активности против экспоненциально-растущего стафилококка 8. аигеиз (>3-1од уменьшение за период от 15 мин до 2 ч против М88А, МК8А и УР8А) является одной из особенностей, которая отличает его от прототипа гликопептидного ванкомицина (МсКау е! а1., 1. АпОписгоЬ СЬетокЬег. 63(6): 1191-9 (2009), ЕриЬ 2009 Арг 15).

Оритаванцин ингибирует синтез пептидогликана, основного структурного компонента бактериальной клеточной оболочки, с помощью механизма, который присутствует и у гликопептидов, как, например, ванкомицин (А11еп е! а1., АпбтюгоЬ Адеп!з СЬето!Ьег 41(1):66-71 (1997); Седе1зк1 е! а1., 1. Мо1 Βίο1 357:1253-1262 (2006); Агйп е! а1., Роз!ег С1-1471: МесЬашзшз ок ас!юп ок огйауапст ίη 8!арЬу1ососсиз аигеиз [роз!ег]. 47!Ь 1п!егза Сопк АпОппсго Адеп!з СЬето, 8ер!. 17-20, 2007; СЫсадо, 1Ь. Механизмы действия оритаванцина на 8!арЬу1ососсиз аигеиз). Оритаванцин, как и ванкомицин, связывается с ацил-Баланил-Б-аланин концом пептидогликанового предшественника, липидсвязанным Ν-ацетил-глюкозаминΝ-ацетил-мурамовой кислоты-пентапептидом (Кеупо1бз, Еиг Т СНп МюгоЬю1 1пкес! Б1з 8(11):943-950 (1989); №саз апб А11еп, Кез1з!апсе апб тесЬашзт ок асОоп. - Резистентность и механизм действия. В: Ν;-ιдагфап К, ебйог. 01усорерббе апОЬюОсз. №ν Уогк: Магсе1 Беккег 195-215 (1994); А11еп е! а1., АпбтюгоЬ Адеп!з СЬетобюг 40(10):2356-2362 (1996); А11еп апб №саз, РЕМ8 МюгоЬю1оду Ре\ае\уз 26:511-532 (2003); К1т е! а1., ВюсЬет1з1гу 45:5235-5250 (2006)). Однако оритаванцин ингибирует биосинтез клеточной оболочки, даже когда субстратом является измененный пептидогликановый предшественник, который присутствует в УКЕ и ванкомицин-резистентном 8. аигеиз (УК8А). Таким образом, спектр антибактериальной активности оритаванцина выходит за пределы активности ванкомицина, охватывая гликопептид-резистентные энтерококки и стафилококки (АУагб е! а1., Ехрей Орт 1пуезбд Бгидз 15:417-429 (2006); 8сЬе1пке1б, Т Бгидз Бегта!о1 6:97-103 (2007)). Оритаванцин может ингибировать резистентные бактерии за счет непосредственного взаимодействия с бактериальными белками на стадии трансгликозилирования биосинтеза клеточной оболочки (0о1бтап апб Оапде, Сигг Меб СЬет 7(8):801-820 (2000); На1Ьбау е! а1., ВюсЬет РЬагтасо1 71(7):957-967 (2006); \Уапд е! а1., Роз!ег С1-1474: РгоЬшд !Ье тесЬашзт ок 1пШЫбоп ок Ьас!епа1 рерббод1усап д1усо!гапзкегазез Ьу д1усорерббе апа1одз. - Апробирование механизма ингибирования бактериальных пептидогликан гликотрансфераз аналогами гликопептида. 47!Ь 1п!егза Сопк АпОппсго Адеп!з СЬето, 8ер!. 17-20, 2007). Оритаванцин также разрушает трансмембранный потенциал в грамположительных бактериях, приводя к быстрой гибели (МсКау е! а1., Роз!ег С1-682: Оритаванцин разрушает трансдермальный потенциал и мембранную целостность с сопутствующей гибелью клеток [се11 кб1] в 8!арЬу1ососсиз аигеиз и ванкомицин-резистентных энтерококках. 46!Ь 1п!егза Сопк АпОтюго Адеп!з СЬето, 8ап Ргаптзсо, СА, 8ер!. 27-30, 2006). Эти множественные эффекты помогают быстрой бактерицидной активности оритаванцина.

Оритаванцин проходит клинические исследования против серьезных грамположительных инфекций, когда введение лекарственного препарата выполняется путем внутривенного вливания в виде нескольких доз в течение ряда дней. Разработка альтернативных режимов дозирования для лекарственного препарата может расширить выбор доступных врачам схем лечения. Целью настоящего изобретения являются новые режимы дозирования.

Сущность изобретения

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что гликопептидный антибиотический оритаванцин, также известный как N -(4-(4-хлорфенил)бензил) А82846В и ЬУ333328, демонстрирует клинически значительную терапевтическую активность против бактериальных инфекций при введении пациенту в виде одной дозы в течение курса терапии. Предметом настоящего изобретения являются способы лечения, профилактики и/или предупреждения бактериальных инфекций у пациента, например у человека, с использованием одной дозы оритаванцина (или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, или их сольватов, или их смеси).

В первом примере осуществления настоящего изобретения представлены способы лечения бактериальных инфекций у пациента путем введения одной дозы оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно составленной в виде фармацевтической композиции, пациенту в течение курса терапии.

В первом аспекте данного осуществления настоящего изобретения предметом изобретения является способ лечения бактериальной инфекции у пациента, включающий введение одной дозы терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей оритаванцин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в течение курса терапии пациенту с бактериальной инфекцией, тем самым обеспечивается лечение бактериальной инфекции у пациента. В предпочтительном аспекте фармацевтическая композиция включает от приблизительно 800 до приблизительно 1800 мг оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли. В особых аспектах фармацевтическая композиция включает приблизительно 800, 900, 1000, 1100 или 1200 мг

- 1 020490 оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном из вариантов первого аспекта настоящего изобретения пациенту может вводиться однократная последующая доза оритаванцина. Таким образом, способ первого аспекта может, кроме того, включать введение второй дозы терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей оритаванцин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в течение курса терапии. Предпочтительно, чтобы во второй дозе количество оритаванцина было меньше, чем в первой дозе, или равно количеству в первой дозе. Также предпочтительно вторую дозу вводить приблизительно через 4 дня или более после первой дозы.

Во втором аспекте данного осуществления настоящего изобретения предметом изобретения является способ лечения бактериальной инфекции у пациента, включающий введение одной дозы фармацевтической композиции, содержащей оритаванцин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в течение курса терапии пациенту с бактериальной инфекцией в количестве, достаточном для достижения максимальной концентрации в плазме (С_тах) оритаванцина не менее чем приблизительно 20 мкг/мл. В предпочтительных аспектах С_тах оритаванцина составляет не менее чем приблизительно 40, 60 или 80 мкг/мл.

В одном из вариантов второго аспекта настоящего изобретения пациенту может вводиться однократная последующая доза оритаванцина. Таким образом, способ второго аспекта может, кроме того, включать введение второй дозы терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей оритаванцин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в течение курса терапии. Предпочтительно, чтобы во второй дозе количество оритаванцина было меньше, чем в первой дозе, или равно количеству в первой дозе. Также предпочтительно вторую дозу вводить приблизительно через 4 дня или более после первой дозы.

В третьем аспекте данного осуществления настоящего изобретения предметом изобретения является способ лечения бактериальной инфекции у пациента, включающий введение одной дозы фармацевтической композиции, содержащей оритаванцин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в течение курса терапии пациенту с бактериальной инфекцией, в количестве, достаточном для достижения области под кривой изменения концентрации (ЛИС 0-24 ч) оритаванцина как минимум приблизительно 20 мг-ч/лмкг/мл. В предпочтительных аспектах ЛИС 0-24 ч оритаванцина составляет как минимум приблизительно 40, 80 или 120 мг-ч/лмкг/мл.

В одном из вариантов третьего аспекта настоящего изобретения пациенту может вводиться однократная последующая доза оритаванцина. Таким образом, способ третьего аспекта может, кроме того, включать введение второй дозы терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей оритаванцин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в течение курса терапии. Предпочтительно, чтобы во второй дозе количество оритаванцина было меньше, чем в первой дозе, или равно количеству в первой дозе. Также предпочтительно вторую дозу вводить приблизительно через 4 дня или более после введения первой дозы.

Во втором варианте осуществления настоящего изобретения являются способы обеспечения профилактики бактериальных инфекций у пациента путем введения одной дозы оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно составленной в виде фармацевтической композиции, пациенту в течение курса терапии.

В одном из аспектов данного осуществления настоящего изобретения является способ обеспечения профилактики бактериальной инфекции у пациента, включающий введение одной дозы терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей оритаванцин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в течение курса профилактики пациенту при риске развития бактериальной инфекции, тем самым обеспечивается профилактика бактериальной инфекции у пациента. В предпочтительном аспекте фармацевтическая композиция включает от приблизительно 800 до приблизительно 1800 мг оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли. В особых аспектах фармацевтическая композиция включает приблизительно 800 мг оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли. В предпочтительных аспектах профилактика поддерживается как минимум в течение приблизительно 4, 8 или 12 ч. В альтернативном аспекте профилактика сохраняется на время хирургического вмешательства, стоматологической процедуры или инвазивной медицинской процедуры.

В одном из вариантов данного аспекта настоящего изобретения пациенту может вводиться однократная последующая доза оритаванцина. Таким образом, способ данного примера осуществления изобретения может, кроме того, включать введение второй дозы терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей оритаванцин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в течение курса терапии. Предпочтительно, чтобы во второй дозе количество оритаванцина было меньше, чем в первой дозе, или равно количеству в первой дозе.

В третьем примере осуществления настоящего изобретения предметом изобретения являются способы предупреждения бактериальных инфекций у пациента путем введения одной дозы оритаванцина

- 2 020490 или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно составленной в виде фармацевтической композиции, пациенту в течение курса терапии.

В одном из аспектов данного примера осуществления настоящего изобретения предметом изобретения является способ предупреждения бактериальной инфекции у пациента, включающий введение одной дозы терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей оритаванцин, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в течение курса предупреждения у пациента при риске воздействия инфекционных бактерий, тем самым у пациента предупреждается появление бактериальной инфекции. В предпочтительном аспекте фармацевтическая композиция включает от приблизительно 800 до приблизительно 1800 мг оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли. В особых аспектах фармацевтическая композиция включает приблизительно 800, 900, 1000, 1100 или 1200 мг оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли. В предпочтительных аспектах предупреждение сохраняется в течение как минимум приблизительно 24, 72 или 114 ч.

В одном из вариантов данного аспекта настоящего изобретения пациенту может вводиться однократная последующая доза оритаванцина. Таким образом, способ данного примера осуществления настоящего изобретения может, кроме того, включать введение второй дозы терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей оритаванцин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в течение курса терапии. Предпочтительно, чтобы во второй дозе количество оритаванцина было меньше, чем в первой дозе, или равно количеству в первой дозе.

Каждый из способов настоящего изобретения предпочтительно применять на практике при введении фармацевтических композиций внутривенно или перорально.

Способы в соответствии с настоящим изобретением включают такие способы, при которых бактериальная инфекция - это осложненная инфекция кожи и подкожной клетчатки (с8881). Способы в соответствии с настоящим изобретением включают такие способы, где инфекционные бактерии и бактерии, вызывающие бактериальную инфекцию, относятся к группе, включающей грамположительные бактерии, 8!арЬу1ососсик аигеик, метициллин-резистентный 8!арЬу1ососсик аигеик, ванкомицин-резистентный 8!арЬу1ососсик аигеик, ванкомицин-интермедиат 8!арЬу1ососсик аигеик, ванкомицин гетеро-интермедиат 8!арЬу1ососсик аигеик. 8!тер!ососсик руодеиек, 8!тер!ососсик ада1асбае, 8!тер!ососсик аидшокик, 8!тер!ососсик т!еттеШик, 8!тер!ососсик соик!е11а!ик, 8!тер!ососсик букда1асйае. 8!тер!ососсик букда1асбае подвид ецшытШк, 8!тер!ососсик риеишошае, вид стрептококков Группы А, вид стрептококков Группы В, вид стрептококков Группы С, вид стрептококков Группы Ό, вид энтероккоков, Еи!етососсик ГаесаПк, ванкомицин-резистентный Ейетососсик Гаесайк, Ейетососсик Гаесшш, ванкомицин-резистентный ЕШетососсик Гаесшш, 8!арЬу1ососсик ерШеттШк, метициллин-резистентный 8!арЬу1ососсик ерШеттШк, 8!арЬу1ососсик Ьаешо1уйсик, ВасШик аиШтаск и С1окйтбшт ГОГйсйе.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 приведены клинические показатели эффективности лечения 8!арЬу1ососсик аигеик оритаванцином с М1С [минимальная ингибирующая концентрация] популяции с микробиологическим анализом во время визита для оценки лечения.

На фиг. 2 представлены клинические показатели эффективности лечения метицилин-резистентного 8!арЬу1ососсик аигеик оритаванцином с М1С популяции с микробиологическим анализом во время визита для оценки лечения.

На фиг. 3 представлены результаты сравнительного исследования реакции на однократную дозу против М88А и МК.8А на модели мыши с инфекцией берцовой кости при нейтропении. Инфекция вызвана 8. аигеик АТСС13709 (М88А) и ΝΚ8123 (МК.8А). Сходный показатель ЕЭ₅₀: 5,8 (3,3-10) и 2,4 (0,87,3) мг/кг для АТСС13709 и ΝΚ.8123 соответственно.

На фиг. 4 представлены показатели эффективности дозы НЕЦ оритаванцина на модели мыши с инфекцией берцовой кости при нейтропении (среднее значение±8ЕМ). Инфекция вызвана 8. аигеик АТСС13709. Зависимость доза-реакция наблюдается при >2-Ьод кШ [>2-Ьод гибели] для 200, 400 и 1200 мг за 72 ч.

На фиг. 5 представлены показатели эффективности оритаванцина против штаммов М88А или МК.8А на модели мыши с инфекцией берцовой кости при нейтропении через 72 ч после инфицирования (среднее значение при 95% С1). * р-значение <0,05 по сравнению с 200-мг НЕЦ дозой. На эффективность ш У1уо не влияет оксациллин-резистентный фенотип. Оритаванцин был активным против всех тестируемых штаммов, независимо от их М1С.

На фиг. 6 показана гистограмма доз введенного оритаванцина.

На фиг. 7 показана гистограмма продолжительности вливаний оритаванцина.

На фиг. 8 представлена гистограмма скорости вливаний оритаванцина.

На фиг. 9 показана полулогарифмическая диаграмма рассеяния концентраций оритаванцина против времени с начала последнего вливания, расслаиваемая диапазоном дозы после однократной дозы оритаванцина.

- 3 020490

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение базируется на открытии авторами того, что оритаванцин имеет длительный период полураспада в плазме. Это открытие дает возможность эффективного применения однократных доз соединения в лечении, профилактике или предупреждении бактериальных инфекций у пациента. Соответственно, в первом примере осуществления предметом настоящего изобретения являются способы лечения бактериальной инфекции у пациента, включающие введение одной дозы терапевтически эффективного количества оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли в течение курса терапии пациенту с бактериальной инфекцией. Особые аспекты этого примера осуществления представлены в кратком описании изобретения.

Во втором варианте осуществления настоящего изобретения являются способы обеспечения профилактики бактериальной инфекции у пациента, включающие введение одной дозы терапевтически эффективного количества оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли в течение курса терапии пациенту, нуждающемуся в профилактике. Особые аспекты этого примера осуществления представлены в кратком описании изобретения.

В третьем варианте осуществления настоящего изобретения являются способы предупреждения бактериальной инфекции у пациента, включающие введение одной дозы терапевтически эффективного количества оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли в течение курса терапии пациенту, нуждающемуся в таком предупреждении. Особые аспекты этого примера осуществления представлены в кратком описании изобретения.

В каждом примере осуществления изобретения пациенту может вводиться вторая доза терапевтически эффективного количества оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно, чтобы в каждом примере осуществления изобретения оритаванцин вводился в виде фармацевтической композиции, содержащей оритаванцин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Оритаванцин (также называемый Н-(4-(4-хлорфенил)бензил) А82846В и ЬУ333328) имеет следующую химическую структуру:

Оритаванцин может использоваться в чистом виде в соответствии со способами, изложенными в описании настоящего изобретения, либо в виде фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смесей. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к нетоксичным солям присоединения кислоты, полученным из неорганических и органических кислот. Несмотря на то что в данном описании ссылка дается как на оритаванцин, так и на его фармацевтически приемлемую соль, следует понимать, что термин оритаванцин включает как соединение в чистом виде, так и фармацевтически приемлемую соль, если не указано иное, хотя для краткости термин оритаванцин может использоваться самостоятельно.

Кислоты, которые обычно используются для образования кислых солей присоединения кислоты, являются неорганическими кислотами, как, например, соляная кислота, гидробромистая кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, и т.п., и органическими кислотами, как, например, р-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, рбромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и т.п. Соли присоединения основания включают соли, полученные из неоргани- 4 020490 ческих оснований, как, например, аммоний или щелочи или гидроокиси щелочно-земельных металлов, карбонаты, бикарбонаты и т.п. Основания, применимые при приготовлении солей в соответствии с настоящим изобретением, таким образом, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид кальция, карбонат кальция и т.п. Калиевые и натриевые соли особенно предпочтительны.

Следует признать, что конкретный противоион, составляющий часть любой соли в соответствии с настоящим изобретением, не имеет критической природы, при условии, что соль в целом является фармакологически приемлемой, и при условии, что противоион не привносит нежеланные свойства в соль в целом.

Приведенные в описании средства для получения гликопептидных антибиотиков, включая оритаванцин и его аналоги, можно найти, например, в патенте США № 5840684, включенном в полной мере в данное описание путем ссылки.

Фармацевтические композиции

В каждом способе в соответствии с настоящим изобретением оритаванцин можно вводить пациенту в виде фармацевтической композиции. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением включают оритаванцин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Фармацевтически приемлемые носители и наполнитель - это соединения, растворы, вещества или материалы, которые можно использовать для получения составов оритаванцина, пригодных для введения пациенту, например человеку. В частности, носители и наполнители в соответствии с настоящим изобретением представляют собой носители и наполнители, применимые при приготовлении фармацевтической композиции, которая, как правило, безопасна, нетоксична, не обладает ни биологическим, ни любым иным нежелательным воздействием, и которая может давать фармакологически благоприятные профили и включает носители и наполнитель, приемлемые для использования в ветеринарии, а также в фармацевтическом использовании для людей. Пригодные фармацевтически приемлемые носители и наполнители известны в данной области и специалисты могут их определять как основания для клинических ситуаций. Квалифицированному специалисту будет понятно, что разбавители входят в объем терминов носители и наполнители. Среди примеров пригодных носителей и наполнителей декстроза, вода, глицерин, этанол, пропиленгликоль, полисорбат 80 (Тгееи-80™), поли(этилен)гликоль 300 и 400 (РЕС 300 и 400), пегилированное касторовое масло (например, СгеторЪог ЕЬ), полоксамер 407 и 188, циклодекстрин или дериват циклодекстрина (включая НРСИ ((2-гидроксипропил)циклодекстрин) и (2гидроксиэтил)циклодекстрин; см., например, заявку на патент США 20060194717), гидрофильные и гидрофобные носители и их комбинации. Гидрофобные носители включают, например, жировые эмульсии, липиды, пегилированные фосфолиды, полимерные матрицы, биосовместимые полимеры, липосферы, пузырьки, частицы и липосомы. В термины, в частности, не входит клеточная питательная среда. Более конкретно, в качестве фармацевтически приемлемого носителя можно использовать (1) 5% (масса к объему) декстрозу или (2) воду.

Наполнители, включенные в состав, имеют разные цели в зависимости, например, от природы лекарственного препарата и способа его введения. Примеры обычно используемых наполнителей включают, без ограничения, стабилизирующие агенты, солюбилизирующие агенты и поверхностно-активные вещества, буферы, антиоксиданты и консерванты, агенты тоничности, агенты-наполнители, смазывающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие или способствующие регулированию вязкости агенты, инертные разбавители, заполнители, разделяющие агенты, связывающие агенты, смачивающие агенты, смазывающие агенты, антибактериальные агенты, халатные агенты, подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, вкусовые агенты, окрашивающие агенты, вспомогательные средства введения и их комбинации.

Композиции могут содержать общеупотребительные носители и наполнители, как, например, кукурузный крахмал или желатин, лактоза, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, каолин, маннитол, дикальцийфосфат, натрий хлорид, альгиновая кислота, кроскармеллоза натрия и натрия крахмал гликолят.

Использование конкретного носителя, разбавителя или наполнителя будет зависеть от средств и цели, для которой применяется активный компонент.

Фармацевтически приемлемые наполнители также включают агенты тоничности, которые делают композицию совместимой с кровью. Агенты тоничности особенно желательны в инъецируемых составах.

Приемлемые способы приготовления фармацевтических составов в соответствии с настоящим изобретением известны специалистам в данной области. Например, фармацевтические составы можно приготовить, следуя обычным методикам химика-фармацевта с использованием таких стадий, как смешивание, измельчение и прессование, если это необходимо для таблетированных форм, или смешивание, заполнение и растворение компонентов по обстоятельствам, чтобы получить требуемые продукты для разных путей введения.

- 5 020490

Способы лечения, профилактики и предупреждения

Способы в соответствии с настоящим изобретением включают контактирование бактерий с эффективным количеством оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли. Например, можно ингибировать биосинтез клеточной оболочки в грамположительной бактерии путем контактирования такой бактерии с оритаванцином. Контактирование может выполняться ίη νίίτο (при биохимических и/или клеточных анализах), ίη νίνο на животном организме, не принадлежащем человеческому роду, ίη νίνο на млекопитающих, включая людей, и/или ех νίνο (например, в целях стерилизации). В соответствии с использованием в настоящем описании подразумевается, что термин контактирование в широком смысле относится к обеспечению достаточно близкого расположения бактериальной клетки и молекулы оритаванцина, чтобы оритаванцин мог воздействовать на бактериальную клетку. Оритаванцин можно транспортировать к местонахождению бактериальной клетки или оритаванцин может находиться в месте, к которому движется бактериальная клетка или подводится для контактирования. Квалифицированному специалисту очевидно, что термин контактирование включает физическое взаимодействие между оритаванцином и бактериальной клеткой, а также взаимодействия, которые не требуют физического взаимодействия.

В соответствии с использованием в настоящем описании пациент означает животный организм, например млекопитающее, включая людей, другие высшие приматы, низшие приматы и животные под ветеринарным наблюдением, например собаки, кошки, лошади, овцы, козы и рогатый скот и т.п., предпочтительно человек. Пациент может иметь бактериальную инфекцию, он может быть с повышенным риском развития бактериальной инфекции или с более высокой степенью риска, чем у населения в целом, попасть под воздействие инфекционных бактерий.

В соответствии с использованием в настоящем описании бактериальная инфекция относится к инфекции, вызванной видом или штаммом бактерий, которым подходят предложенные в настоящем изобретении способы лечения однократной дозой. Например, эти способы лечения могут использоваться при лечении пациентов с бактериальными инфекциями кожи, например осложненные инфекция кожи и подкожной клетчатки (с8881) и осложненные и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (δδΤΙ), включая абсцессы, язвы, ожоги и панникулит. Способы лечения также включают лечение глубоких бактериальных инфекций, например обширный абсцесс, инфицированная язва, обширный ожог или глубокий и обширный панникулит. Кроме того, бактериальные инфекции, которые можно лечить способами в соответствии с настоящим изобретением, включают инфекции кровяного русла (ΒδΙ), катетерассоциированные инфекции кровяного русла (СКВ§1), остеомиелит, инфекции вследствие использования протезного сустава, пневмонию (внебольничную и внутрибольничную), инфекции суставной щели и инфекции вследствие использования аппаратов (например, инфекции, ассоциированные со стимуляторами сердца и внутренними кардиодефибрилляторами). Данные способы лечения могут также применяться на практике как сопутствующие хирургическому вмешательству в отношении бактериальной инфекции.

Инфекционные бактерии и бактерии, вызывающие бактериальные инфекции, включают описанные в патенте США № 5840684, грамположительные бактерии, и, в частности, δΗιρ1ι\1ο^^ιικ аитеик (метицилин-восприимчивые и метицилин-резистентные штаммы; ванкомицин-восприимчивые, ванкомицининтермедиат, ванкомицин-гетеро-интермедиат и ванкомицин-резистентные штаммы), δ^ρίο^^ιικ руοдепек, δΟΌρΙο^^ιικ ада1асйае, δΐιτρίο^^ιικ аиднюкик гр. (включая δ. апдиюкик. δ. иНегтебшк и δ. топк!е11а1ик), δΐιτρίο^^ιικ букда1асйае (включая δ. букда1асйае подвид едшытШк), δΐιτρίο^^ιικ ρηеитοη^ае. вид стрептококков, включая вид стрептококков группы А, вид стрептококков группы В, вид стрептококков группы С и вид стрептококков группы Ό, вид энтероккоков, ЕЩею^сс^ ГаесаПк (ванкомицинвосприимчивые и ванкомицин-резистентные штаммы), Е^ею^сс^ Гаесшт (ванкомицинвосприимчивые и ванкомицин-резистентные штаммы), δί3ρ^1οοοοοπ8 ерИегипШк (метицилинвосприимчивые и метицилин-резистентные штаммы), δΗιρ1ι\1ο^^ιικ Ьаетο1уΐ^сик, ВасШик аййташк и СИкйтбшт ШГПсПе (как растительная форма, так и споры).

Способы лечения

Как указано в кратком описании настоящего изобретения выше, в первом примере осуществления предметом изобретения является способ лечения бактериальных инфекций у пациента путем введения одной дозы оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно составленной как фармацевтическая композиция, в течение курса терапии пациенту. Таким образом, изобретение включает способы лечения бактериальной инфекции у пациента, включающие введение одной дозы терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей оритаванцин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в течение курса терапии пациенту с бактериальной инфекцией, тем самым обеспечивается лечение бактериальной инфекции у пациента. В аспекте этого примера осуществления изобретения пациенту может вводиться вторая доза фармацевтической композиции.

Способы лечения в соответствии с настоящим изобретением могут также базироваться на достижении конкретного фармакокинетического профиля для оритаванцина у пациента (ВИаушии е! а1., ΛηΙίιη1сгоЪ1а1 ЛдеШк СНеиюШег. 50(3):994-1000 (2006)). Например, изобретение включает способы лечения бактериальных инфекций у пациента, включающие введение одной дозы оритаванцина или его фармацевти- 6 020490 чески приемлемой соли, предпочтительно составленной в виде фармацевтической композиции, достаточной для достижения одного или нескольких из следующих показателей: (1) максимальная концентрация в плазме (С_тах) оритаванцина не ниже выбранного уровня, или (2) минимальная область под кривой изменения концентрации (ЛИС 0-24 ч), как минимум, равная выбранному уровню.

Таким образом, изобретение также включает способы лечения бактериальной инфекции у пациента, включающие введение одной дозы фармацевтической композиции, содержащей оритаванцин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в течение курса терапии пациенту с бактериальной инфекцией в количестве, достаточном для достижения максимальной концентрации в плазме (С_тах) оритаванцина не меньше выбранного значения. В аспекте этого примера осуществления изобретения пациенту может вводиться вторая доза фармацевтической композиции.

Подразумевается, что терапевтически эффективный минимальный показатель С_тах оритаванцина изменяется на основании концентрации оритаванцина во вводимом пациенту составе, способа введения, продолжительности введения, типа бактериальной инфекции, лечение которой проводится, и идентичности бактерий в инфекции, наряду с другими факторами, например физическими особенностями пациента. Однако в большинстве случаев у пациента должен обеспечиваться минимальный С_тах не менее чем приблизительно 1 мкг/мл. Таким образом, настоящее изобретение включает достижение минимального С_тах не меньше чем приблизительно 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мкг/мл у пациента. В предпочтительных аспектах С_тах оритаванцина составляет не менее чем приблизительно 20 мкг/мл. В других предпочтительных аспектах С_тах оритаванцина составляет не менее чем приблизительно 40, 60 или 80 мкг/мл.

Изобретение, кроме того, включает способы лечения бактериальной инфекции у пациента, включающие введение одной дозы фармацевтической композиции, содержащей оритаванцин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в течение курса терапии пациенту с бактериальной инфекцией в количестве, достаточном для достижения области под кривой концентрации (ЛИС 0-24 ч) оритаванцина, как минимум, равной выбранному значению. В аспекте этого примера осуществления изобретения пациенту может вводиться вторая доза фармацевтической композиции.

Подразумевается, что терапевтически эффективный минимальный показатель ЛИС 0-24 ч оритаванцина изменяется на основании концентрации оритаванцина во вводимом пациенту составе, способа введения, продолжительности введения, типа бактериальной инфекции, лечение которой проводится, и идентичности бактерий в инфекции, наряду с другими факторами, например, физическими особенностями пациента. Однако, в большинстве случаев у пациента должен обеспечиваться минимальный ЛИС 0-24 ч не менее чем приблизительно 20 мг-ч/лмкг/мл. Таким образом, настоящее изобретение включает достижение минимального ЛИС 0-24 ч не менее чем приблизительно 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 или 150 мг-ч/лмкг/мл у пациента. В предпочтительных аспектах ЛИС 0-24 ч оритаванцина составляет не менее чем приблизительно 20 мг-ч/лмкг/мл. В других предпочтительных аспектах ЛИС 0-24 ч оритаванцина составляет не менее чем приблизительно 40, 80 или 120 мг-ч/лмкг/мл.

Термин лечение означает, как минимум, смягчение состояния или симптома болезни, ассоциированных с бактериальной инфекцией у пациента, которое достигается снижением роста, репликации и/или распространения на пациента или гибелью или уничтожением бактерий у пациента Термин лечение включает излечение, заживление, ингибирование, освобождение от, улучшение и/или облегчение, полностью или частично, состояния болезни. Смягчение состояния или симптома болезни у пациента может составлять приблизительно 100, 99, 98, 97, 96, 95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5 или 1%, по сравнению с пациентом, которому оритаванцин не вводили. В одном аспекте лечение означает уменьшение популяции бактерий, вызывающих инфекцию у пациента, до необнаруживаемого уровня, когда обнаружение выполняется с помощью любого обычного способа, например, культивированием пробы в лаборатории. В другом аспекте лечение означает полное излечение инфекции, что демонстрируется отсутствием клинических симптомов, ассоциированных с инфекцией. В другом аспекте изобретения лечение означает смягчение состояния или симптома болезни, как минимум, приблизительно на 90% у пациента. В дополнительном аспекте лечение означает смягчение состояния или симптома болезни у пациента, как минимум, приблизительно на 95%.

Терапевтически эффективное количество оритаванцина и количество, достаточное для достижения поставленных целей способов лечения, предложенных в настоящем изобретении, в каждой дозировке будет разным, например, с учетом физических особенностей пациента, серьезности симптомов у пациента, вида инфекции, идентичности бактерий, состава и средств, используемых для ввода лекарственного препарата, а также практикуемого способа. Конкретная доза для данного пациента обычно устанавливается по усмотрению лечащего врача. Однако в каждой дозе терапевтически эффективное количество оритаванцина обычно составляет как минимум приблизительно 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800 мг оритаванцина. В особых

- 7 020490 аспектах в каждой дозе терапевтически эффективное количество оритаванцина составляет приблизительно от 800 до 1800 мг оритаванцина, предпочтительно приблизительно 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800 мг оритаванцина.

В предпочтительном аспекте доза содержит как минимум приблизительно 800 мг оритаванцина. В другом предпочтительном аспекте доза содержит приблизительно от 800 до приблизительно 1800 мг оритаванцина. В особых аспектах доза содержит приблизительно 800, 900, 1000, 1100 или 1200 мг оритаванцина.

В зависимости от способа введения дозировка может вводиться вся сразу, например, в виде перорального состава в капсуле, или медленно за какой-то период времени, например, внутривенным введением. При более медленных способах введения период введения может исчисляться минутами, например приблизительно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120 или более минут, или часами, например приблизительно 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5 или более часов. Введение дозы может быть прервано, например, когда доза вводится путем внутривенной инфузии и доза разделена на два или более инфузионных мешка. В таких случаях введение дозы может быть прервано на время смены инфузионных мешков.

Способы профилактики

Во втором варианте осуществления изобретения являются способы обеспечения профилактики бактериальных инфекций у пациента путем введения одной дозы оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно составленной в виде фармацевтической композиции, в течение курса терапии пациенту. Таким образом, изобретение включает способ обеспечения профилактики бактериальной инфекции у пациента, включающий введение одной дозы терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей оритаванцин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в течение курса профилактики пациенту с риском развития бактериальной инфекции, тем самым обеспечивается профилактика бактериальной инфекции у пациента. В аспекте этого варианта осуществления изобретения пациенту может вводиться вторая доза фармацевтической композиции.

Многие врачи считают, что для человека перед хирургическим вмешательством, стоматологической процедурой или инвазивной медицинской процедурой необходимо предусматривать антибиотикопрофилактику, чтобы уменьшить возможность возникновения инфекции в результате неэффективной стерильности во время процедуры. Глубокая инфекция является серьезным осложнением, иногда требующим последующего медицинского вмешательства, и сопровождается значительным процентом заболеваемости и летальностью. Поэтому в такой ситуации оритаванцин можно использовать вместо или дополнительно к профилактическим антибиотикам. Например, оритаванцин и/или фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением можно вводить пациенту с целью достижения системного и/или местного эффекта против соответствующих бактерий незадолго до инвазивного лечения, например, хирургической операции или вставки имплантированного устройства (например, замена сустава (бедро, колено, плечо и т.д.)). Лечение можно повторить после проведения инвазивного лечения, например, в послеоперационный период или во время нахождения в теле больного упомянутого устройства.

Термин профилактика означает уменьшение вероятности развития у пациента, предпочтительно у человека, состояния болезни, ассоциированного с бактериальной инфекцией. В частности, термин относится к введению оритаванцина пациенту с целью уменьшить вероятность возникновения бактериальной инфекции, например, бактериальной инфекции, которая может возникнуть во время или после хирургической операции, стоматологической процедуры или инвазивной медицинской процедуры. Например, можно уменьшить вероятность возникновения бактериальной инфекции у пациента путем введения оритаванцина до воздействия бактерий. Профилактика может обеспечить такое уменьшение как минимум приблизительно на 100, 99, 98, 97, 96, 95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5 или 1% у пациента, по сравнению с пациентом, которому оритаванцин не вводили. Действие профилактики может продлиться у пациента как минимум в течение приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23 или 24 ч или 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30 или более дней после введения оритаванцин. В альтернативном аспекте профилактика сохраняется на время хирургического вмешательства, стоматологической процедуры или инвазивной медицинской процедуры.

В предпочтительных аспектах профилактика (т.е. уменьшение вероятности развития у пациента состояния болезни, ассоциированного с бактериальной инфекцией) сохраняется в течение, как минимум, приблизительно 4, 8 или 12 ч. В одном конкретном аспекте уменьшение вероятности развития у пациента состояния болезни, ассоциированного с бактериальной инфекцией, составляет как минимум приблизительно 90% уменьшение в течение как минимум приблизительно 4 ч. В другом конкретном аспекте уменьшение вероятности развития у пациента состояния болезни, ассоциированного с бактериальной инфекцией, составляет как минимум приблизительно 95% уменьшение в течение как минимум приблизительно 4 ч.

Оритаванцин или фармацевтическую композицию, включающую соединение, можно вводить в течение 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 дней или 1 дня или в течение 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0,5 ч до того момента, когда возникнет потенциальная вероятность воздействия бактерий на пациен- 8 020490 та, например перед хирургической операцией или стоматологической процедурой, тем самым обеспечивается желаемое системное или местное наличие оритаванцина, предпочтительно в зонах, потенциально подвергающихся бактериальному загрязнению во время хирургического вмешательства.

Терапевтически эффективное количество оритаванцина в каждой дозировке для профилактики изменяется в зависимости, например, от физических особенностей пациента, процедуры, которой подвергается пациент, идентичности бактерий, которые могут потенциально вызвать инфекцию, состава и способа, используемых для введения лекарственного препарата. Конкретная доза для данного пациента обычно устанавливается по усмотрению лечащего врача. Однако в каждой дозе терапевтически эффективное количество оритаванцина обычно составляет как минимум приблизительно 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800 мг оритаванцина. В особых аспектах в каждой дозе терапевтически эффективное количество оритаванцина составляет приблизительно от 800 до 1800 мг оритаванцина, предпочтительно приблизительно 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800 мг оритаванцина.

В предпочтительном аспекте доза содержит как минимум приблизительно 800 мг оритаванцина. В другом предпочтительном аспекте доза содержит приблизительно от 800 до приблизительно 1800 мг оритаванцина. В особых аспектах доза содержит приблизительно 800 мг оритаванцина.

Способы предупреждения

В третьем примере осуществления предметом изобретения являются способы предупреждения бактериальных инфекций у пациента путем введения одной дозы оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно составленной как фармацевтическая композиция, в течение курса терапии пациенту. Таким образом, изобретение включает способ предупреждения бактериальной инфекции у пациента, включающий введение одной дозы терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей оритаванцин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, в течение курса терапии пациенту при риске воздействия инфекционных бактерий, тем самым предупреждается бактериальная инфекция у пациента. В аспекте этого примера осуществления изобретения пациенту может вводиться вторая доза фармацевтической композиции.

Термины предупредить и предупреждение означают блокирование или купирование у пациента, предпочтительно человека, развития состояния болезни, ассоциированного с бактериальной инфекцией. Такие способы можно практиковать, например, на пациентах с более высокой степенью риска, чем у населения в целом, попасть под воздействие инфекционных бактерий, включая пациентов, проходящих лечение по поводу бактериальных инфекций, когда нормальная флора пищеварительного канала угнетается антимикробной терапией, пациентов со сниженной иммунной функцией (например, дефицит иммуноглобулина, селезеночная дисфункция, спленэктомия, ВИЧ-инфекция, сниженная лейкоцитарная функция, гемоглобинопатии), людей пожилого возраста (Ьоо е! а1., 2005, ΝΕ1Μ 353:2442) с определенными злокачественными развитиями (например, множественная миелома, хроническая лимфоидная лейкемия, лимфома), людей с повышенным профессиональным риском (например, работники коммунального обслуживания, такие как пожарники, работники водопроводно-канализационного хозяйства, работники коммунальной канализации, полицейские, медицинские работники и сотрудники лабораторий, работники больницы), людей в закрытых группах (например, заключенные, военные, частные лечебницы) и других, у которых имеется иммунологическая недостаточность, которая могла бы повысить их восприимчивость к бактериальной инфекции. Предупреждение может продлиться у пациента в течение как минимум приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 или более дней после введения оритаванцина.

В одном из аспектов настоящего изобретения предупреждение длится у пациента как минимум приблизительно 24 ч. В другом аспекте предупреждение длится у пациента как минимум приблизительно 72 ч. В следующем аспекте предупреждение длится у пациента как минимум приблизительно 144 ч.

Оритаванцин или фармацевтическую композицию, включающую соединение, можно вводить в течение 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 дня или в течение 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0,5 ч до того момента, когда возникнет потенциальная вероятность воздействия бактерий на пациента, например, перед контактом военного персонала с материалом, который по предположению содержит конкретные бактерии.

Терапевтически эффективное количество оритаванцина в каждой дозировке для предупреждения

- 9 020490 изменяется в зависимости, например, от физических особенностей пациента, идентичности бактерий, под воздействие которых может попасть пациент, состава и способа, используемых для введения лекарственного препарата. Конкретная доза для данного пациента обычно устанавливается по усмотрению лечащего врача. Однако в каждой дозе терапевтически эффективное количество оритаванцина обычно составляет как минимум приблизительно 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800 мг оритаванцина. В особых аспектах в каждой дозе терапевтически эффективное количество оритаванцина составляет приблизительно от 800 до 1800 мг оритаванцина, предпочтительно приблизительно 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800 мг оритаванцина.

Вторая доза

В некоторых случаях для достижения цели данного способа может потребоваться введение второй дозы оритаванцин. Например, лечащий врач может решить, что одной дозы оритаванцина было не достаточно для достижения полного лечения у пациента конкретной бактериальной инфекции.

Когда пациенту в течение курса терапии вводится вторая доза, предпочтительно, чтобы количество оритаванцина во второй дозе было равно или меньше, чем количество, введенное пациенту в первой дозе. В конкретных примерах осуществления изобретения количество оритаванцина во второй дозе равно 100% или меньше, 90% или меньше, 80% или меньше, 70% или меньше, 60% или меньше, 50% или меньше, 40% или меньше, 30% или меньше, 20% или меньше либо 10% или меньше, чем количество оритаванцина в первой дозе.

Когда в течение курса терапии вводится вторая доза, интервал между дозами изменяется на основании тех же принципов, о которых идет речь в настоящем описании относительно количества оритаванцина, включаемого в дозу. Интервал может определять лечащий врач. Однако, как правило, когда практикуемый способ является способом лечения, интервал между дозами может составлять приблизительно 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 8,5; 9; 9,5 или 10 дней, предпочтительно приблизительно 4 дня. Когда практикуемый способ является способом профилактики, интервал между дозами может составлять приблизительно 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 8,5; 9; 9,5 или 10 ч. Когда практикуемый способ является способом предупреждения, интервал между дозами может составлять приблизительно 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 8,5; 9; 9,5 или 10 дней.

Когда в течение курса терапии вводят две или более доз оритаванцина, индивидуальные дозы можно вводить одним и тем же способом и/или составом или разными способами и/или составами.

В соответствии с использованием в настоящем описании термины доза, унифицированная доза, дозировка, эффективная доза и родственные термины относятся к физически дискретным единицам измерения, которые содержат заданное количество активного компонента, рассчитанного для получения желаемого терапевтического эффекта. Таким образом, однократная доза - это заданное количество оритаванцина, вводимого пациенту. Предпочтительно, как предложено в способах в соответствии с настоящим изобретением, чтобы оритаванцин был составлен в виде фармацевтической композиции для введения пациенту.

В соответствии с использованием в настоящем описании термин курс терапии зависит от конкретного способа изобретения, однако термин, как правило, означает период времени, на протяжении которого или за который достигается выбранная цель. С точки зрения способов лечения курс терапии это период времени, который требуется для обеспечения лечения бактериальной инфекции у пациента. С точки зрения способов профилактики курс терапии - это период времени, за который обеспечивается профилактика бактериальной инфекции. С точки зрения способов предупреждения курс терапии - это период времени, за который обеспечивается предупреждение бактериальной инфекции.

Несмотря на то что предпочтительным вариантом изобретения является лечение, предупреждение и/или профилактика бактериальных инфекций, изобретение охватывает терапевтические и профилактические способы против других болезней, вызванных или связанных с бактериальной инфекцией, включающие, но не ограничивающиеся этим, отит, конъюнктивит, пневмонию, бактериемию, синусит, эмпиему плевры и эндокардит, внутрисосудистые или эндотелиальные инфекции, остеомиелит и менингит. При таких способах одна доза оритаванцина вводится пациенту в количестве, достаточном для обеспече- 10 020490 ния терапевтического эффекта и, таким образом, предотвращения или лечения инфекции у пациента

Фармацевтические композиции и соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены, например, для перорального, энтерального, подъязычного, внутриносового, внутриглазного, ректального, внутривлагалищного, чрескожного, мукозального, местного или парентерального введения. Парентеральные способы введения включают без ограничения, внутрикожный, подкожный (8.С., 5.с|.. 8иЪ0. Нуро), внутримышечный (1.т.), внутривенный (ί.ν.), внутрибрюшинный (ί.ρ.), внутриартериальный, внутрикостный, внутрисердечный, внутрисуставной (сустав), внутрисиновиальный (область синовиальной жидкости), внутричерепной, внутрипозвоночный и внутриоболочечный (цереброспинальные жидкости). Любое известное устройство, применимое для парентеральной инъекции или вливания лекарственных препаратов, можно использовать для выполнения такого введения.

Для локального использования фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением можно приготовить в виде пригодных форм, накладываемых на кожу или слизистые оболочки носа и горла, влагалища или прямой кишки, они могут быть в виде кремов, мазей, свечей, капель в нос, спреев или средств для ингаляции, пастилок или смазывающих средств для горла. Такие составы местного действия, кроме того, могут включать химические соединения, например диметилсульфоксид (ΌΜδΟ) для облегчения проникновения через поверхность активного компонента. Для нанесения на глаза или в уши фармацевтические композиции могут быть в жидком или полужидком виде, составленные на гидрофобной или гидрофильной основах в виде мазей, кремов, лосьонов, смазывающих средств или порошков. Для ректального введения фармацевтические композиции могут вводиться в виде свечей, смешанных с обычными носителями, например маслом какао, воском или другим глицеридом.

Составы для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных растворов, суспензий или жировых эмульсий. Унифицированная доза этих растворов или суспензий может быть в виде концентрированной жидкости, порошка или в виде гранулированной формы, восстанавливаемой без подготовки (ех ретроге) в соответствующем фармацевтически приемлемом носителе, например стерилизованной воде, во время доставки. Дополнительно к вышеупомянутым наполнителям порошкообразные формы дополнительно включают объемообразующие агенты (например, маннитол, глицин, лактоза, сахароза, трегалоза, декстран, гидроксиэтиловый крахмал, фиколл и желатин) и криопротективные или лиопротективные агенты. В альтернативном примере осуществления изобретения парентеральная стандартная лекарственная форма фармацевтических композиций и соединений в соответствии с настоящим изобретением может быть в виде готового к применению раствора фармацевтических композиций и соединений в пригодном носителе в стерильных, герметичных ампулах или в стерильных предварительно заправленных шприцах. Пригодный носитель дополнительно включает любой из вышеупомянутых наполнителей. Парентеральная форма, используемая для инъекции, должна быть текучей в такой степени, когда существует свободная проходимость через иглу.

Наполнители, используемые в парентеральных препаратах, могут также включать, без ограничения, стабилизирующие агенты (например, углеводы, аминокислоты и полисорбаты, например 5% декстрозу), солюбилизирующие агенты (например, цетавлон, натрий докузат, глицерил моноолеат, поливинилпиролидон (РУР) и полиэтилен гликоль (РЕС)), поверхностно-активные вещества (например, полисорбаты, токоферол РЕС сукцинат, полоксамер и Сгеторйог™), буферы (например, ацетаты, цитраты, фосфаты, тартраты, лактаты, сукцинаты, аминокислоты и т.п.), антиоксиданты и консерванты (например, ВНА, ВНТ, гентизиновые кислоты, витамин Е, аскорбиновая кислота, натрий аскорбат и серосодержащие агенты, например сульфиты, бисульфиты, метабисульфиты, тиоглицерины, тиогликоляты и т.п.), агенты тоничности (для регулирования физиологической совместимости), суспендирующие или способствующие регулированию вязкости агенты, антибактериальные агенты (например, тимерсол, бензетоний хлорид, бензалконий хлорид, фенол, крезол и хлорбутанол), хелатные агенты и вспомогательные агенты для введения (например, местные анестезирующие средства, противовоспалительные средства, антикоагулянты, сосудосуживающие агенты для пролонгирования и агенты, увеличивающие проницаемость ткани) и их комбинации.

Парентеральные составы, в которых используются гидрофобные носители, включают, например, жировые эмульсии и составы, содержащие липиды, липосферы, пузырьки, частицы и липосомы. Жировые эмульсии включают дополнительно к вышеупомянутым наполнителям липид и водную фазу и такие добавки, как эмульгаторы (например, фосфолипиды, полоксамеры, полисорбаты и полиоксиэтиленовое касторовое масло), и осмотические агенты (например, натрий хлорид, глицерин, сорбитол, ксилит и глюкоза). Липосомы включают природные или производные фосфолипиды и, дополнительно, стабилизирующие агенты, например холестерин.

Для внутривенного (IV) применения стерильный состав фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением и дополнительно одна или несколько добавок, включающих солюбилизаторы или поверхностно-активные вещества, можно растворять или суспендировать в любой из обычно используемых внутривенных жидкостях и вводить вливанием. Внутривенные жидкости включают 5% декстрозу в воде.

В виде внутримышечных препаратов стерильный состав фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением можно растворять и вводить в фармацевтическом разбавителе, напри- 11 020490 мер вода для инъекций (\УН) или 5% декстроза в воде. Пригодную нерастворимую форму фармацевтических композиций можно приготовить и вводить в виде суспензии на водной основе или фармацевтически приемлемой масляной основе, например, сложный эфир длинноцепочечной жирной кислоты, как, например, этилолеат.

Для перорального применения пероральная фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме стандартной дозы, содержащей терапевтически эффективное количество фармацевтических композиций. Особенно удобны твердые составы, как, например, таблетки и капсулы. Можно также разработать препараты с замедленным высвобождением или покрытые энтеросолюбильной оболочкой. Для педиатрических и гериатрических целей особенно подходят суспензия, сиропы и жевательные таблетки. Для перорального введения фармацевтические композиции имеют форму, например, таблетки, капсулы, суспензий или жидких сиропов или эликсиров, облаток и т.п. Для общего перорального введения наполнитель или добавки включают, но не ограничиваются этим, инертные разбавители, заполнители, распадающиеся агенты, связывающие агенты, смачивающие агенты, смазывающие агенты, подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, окрашивающие агенты и консерванты.

Таблетки и капсулы могут содержать дополнительно к гликопептидным антибиотикам обычные носители, как, например, инертные разбавители (например, натрий и кальций карбонат, натрий и кальций фосфат и лактоза), связывающие агенты (например, аравийская камедь, крахмал, желатин, сахароза, поливинилпирролидон (повидон), сорбитол, трагакант метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и этилцеллюлоза), заполнители (например, кальций фосфат, глицин, лактоза, кукурузный крахмал, сорбитол или сахароза), смачивающие агенты, смазывающие агенты (например, стеарат металла, стеариновая кислота, полиэтилен гликоль, воски, масла, диоксид кремния и коллоидный диоксид кремния, силиконовая жидкость или тальк), распадающиеся агенты (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал и альгиновая кислота), ароматизирующие (например, мята, винтергреневое масло, фруктовый ароматизатор, вишня, виноград, жевательная резинка и т.п.) и окрашивающие агенты. Носители могут также включать покрывающие наполнители, как, например, глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, для отсрочки абсорбции в желудочно-кишечном тракте.

Пероральные жидкие препараты, обычно в виде водных или масляных растворов, суспензий, эмульсий или эликсиров, могут содержать обычные добавки, как, например, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные агенты, консерванты, окрашивающие агенты и ароматизирующие агенты. Примеры добавок для жидких препаратов включают камедь, миндальное масло, этиловый спирт, фракционированное кокосовое масло, желатин, крахмальную патоку, глицерин, гидрогенизированные пищевые жиры, лецитин, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, метил или пропилпарагидроксибензоат, пропиленгликоль, сорбитол или сорбиновую кислоту. В одном из примеров осуществления настоящего изобретения соединения могут быть составлены в 10% гидроксипропил бетациклодекстрине. В другом примере осуществления изобретения соединения могут быть составлены в 85% полиэтилен гликоле 400 (РЕ0400) в стерилизованной воде. Пероральный состав может быть в виде жидкости, которую пациент выпивает, в виде капсулы, содержащей состав, или других известных специалисту средств для введения перорального состава.

Несмотря на то что лечение можно осуществлять системно с помощью описанных выше средств, его можно также проводить местно. Например, лечение может осуществляться непосредственно, как, например, с помощью локальной композиции или непосредственно в поверхностную рану или рану другого вида.

Каждый из способов в соответствии с настоящим изобретением может быть также использован на практике путем введения пациенту второго терапевтического агента. Вторые терапевтические агенты могут быть включены в фармацевтический состав, включающий оритаванцин, или могут вводиться отдельно. В комбинации с соединениями, композициями и способами в соответствии с настоящим изобретением можно использовать широкий ассортимент вторых терапевтических агентов, как, например, антибиотики. Антибиотики, используемые в качестве вторых терапевтических агентов, могут действовать при столкновении с синтезом клеточной оболочки, плазменной мембранной целостностью, синтезом нуклеиновой кислоты, рибосомной функцией, синтезом фолата и т.д. Неограниченный перечень применимых антибиотиков включает следующее: фусидовая кислота, триметоприм, сульфадиазин, сульфаметоксазол, пенициллин, монобактам, пенам, пенем, клавам, клавем, карбопенам, карбопенем, цефам, цефем, оксацефам, оксацефем, карбоцефам, карбоцефем, цефалоспорин, тетрациклин, тетрациклинпроизводный антибактериальный агент, глицилциклин, глицилциклин-производный антибактериальный агент, миноциклин, миноциклин-производный антибактериальный агент, санциклин, санциклинпроизводный антибактериальный агент, метациклин, метациклин-производный антибактериальный агент, оксазолидиноновый антибактериальный агент, аминогликозидный антибактериальный агент, дополнительный гликопептид или липогликопептид, хинолоновый антибактериальный агент, даптомицин, даптомицин-производный антибактериальный агент, рифамицин, рифамицин-производный антибактериальный агент, рифампин, рифампин-производный антибактериальный агент, рифалазил, рифалазилпроизводный антибактериальный агент, рифабутин, рифабутин-производный антибактериальный агент, рифапентин, рифапентин-производный антибактериальный агент, рифаксимин и рифаксимин- 12 020490 производный антибактериальный агент.

Второй терапевтический агент может вводиться до, одновременно или после введения пациенту фармацевтического состава в соответствии с настоящим изобретением.

Настоящее изобретение также включает набор, содержащий одну или две дозы фармацевтической композиции, включающей оритаванцин, и письменную инструкцию по его использованию в лечении, профилактике и/или предупреждении бактериальной инфекции, в соответствующем контейнере.

Примеры

Пример 1.

Оритаванцин (Οτι) является полусинтетическим липогликопептидом, демонстрирующим эффективность против грамположительной εδδδΐ, включая МК8Л, при введении 200 мг IV ежедневно в течение 37 дней (Ό) в режиме многократной дозы (МО). Данные на модели Животное и фазы 2 и 3 РК говорят о возможностях для однократной дозы (δΌ) или редких доз (ГО) оритаванцина как потенциально эффективных в отношении εδδδΐ.

Было проведено многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, параллельное, с активным препаратом сравнения фазы 2 исследование, в котором использовали режимы трех доз оритаванцина в качестве лечения εδδδΐ, вызванной грамположительными патогенными микроорганизмами, при использовании: суточной дозы (200 мг), которую вводили в течение трех-семи дней, однократной дозы (1200 мг), и редкой дозы (доза 800 мг при альтернативе дополнительно 400 мг в день 5).

План исследования и лечение.

Пациентов рандомизировали по интерактивной системе с речевым ответом в соотношении 1:1:1 на получение либо 1) компараторной суточной дозы оритаванцина: 200 мг IV ежедневно в течение 3-7 дней по решению исследователя на основании клинических критериев, 2) однократной дозы оритаванцина: 1200 мг оритаванцина IV в день 1, или; 3) редкой дозы оритаванцина: 800 мг IV в день 1 при дополнительной дозе 400 мг IV в день 5, по решению исследователя на основании клинических критериев. Во время рандомизации пациенты были распределены по категориям болезни - раневой инфекции, обширного абсцесса и панникулита. Для сохранения анонимности дали плацебо IV (5% декстроза в воде).

Критерии включения и исключения.

Пациентов регистрировали для участия в исследовании при наличии у них инфекции εδδδφ вызванной предположительно или достоверно грамположительным(ми) патогенным(ми) микроорганизмом(ами), которая соответствовала диагностическим критериям болезни (перечислены ниже и разделены по состоянию болезни), они были > 18 лет и имели индекс массы тела > 17 и < 40 кг/м².

В отношении инфекции кожи и подкожной клетчатки, классифицируемой как осложненная, должны выполняться следующие критерии: 1) инфекция требовала серьезного хирургического вмешательства в течение 48 ч до или после регистрации; 2) было предположение или подтверждение, что в процесс инфекции вовлечены более глубокие мягкие ткани, но не фасция и/или мышечные слои, или; 3) присутствовала серьезная основная болезнь, осложняющая реакцию на лечение, включающая, но не ограничивающаяся этим, сахарный диабет, бактериемию, кортикостероидную терапию или любые уровни нейтропении.

Каждая из трех категорий инфекции (раневая инфекция, обширный абсцесс и панникулит) должна была отвечать дополнительным критериям. При раневых инфекциях должен присутствовать дренаж гноя из раны или язвы, но не из компонента органа/пространства повреждения, и один или несколько следующих показателей: системное проявление инфекции с лихорадкой (> 38° С) или лейкоцитоз (АВС лейкоцитарная формула > 10000/мм³ или определение лейкоцитарной формулы, показывающее > 10% палочкоядерных нейтрофильных лейкоцитов); локализованная боль или болезненность; эритема; или локализованное опухание. Обширные абсцессы должны иметь острое начало в пределах 7 дней до регистрации, вытекание гноя или гнойный аспират, системные проявления инфекции с лихорадкой или лейкоцитозом; эритема или уплотнение (> 2 см в диаметре) или болезненность; и признак осумкованной жидкости при медицинском осмотре, скрытая аспирация или ультразвуковая локация, требующие вмешательства (например, аспирация, надсечка и дренаж, вырезание) в течение 48 ч после регистрации. Панникулит должен был иметь острое начало в пределах 7 дней до регистрации; боль или болезненность; кожную эритему; распространяющийся отек или уплотнение; историю лихорадки в течение 3 дней до регистрации.

Пациенты были исключены из исследования, если они принимали любой системный антимикробный агент с грамположительным охватом в пределах более 24 ч на протяжении 3 дней до регистрации (если только грамположительный патогенный микроорганизм не был устойчив ίη νίίτο к антимикробному агенту или на пациента клинически не подействовала предшествующая терапия), имели историю тяжелых аллергических реакций на гликопептиды и любой из их наполнителей (пациенты, у которых были гистаминоподобные инфузионные реакции на гликопептидный ванкомицин не были исключены), или у них была ожидаемая потребность обычной антибиотикотерапии в течение более 10 дней. Беременные женщины или кормящие женщины были также исключены из исследования.

- 13 020490

Популяции для анализа.

Анализы были выполнены на четырех популяциях пациентов: анализ в зависимости от назначенного лечения (ΙΤΤ), модифицированный анализ в зависимости от назначенного лечения (ΜΙΤΤ), клинически оцениваемый анализ (СЕ) и микробиологически оцениваемый анализ (ΜΕ). ΙΤΤ популяция включала пациентов, которые были рандомизированы на лечение и получение любого количества исследуемого препарата. Два пациента, которые были потенциально выведены из слепого метода, были исключены из ΙΤΤ популяции на все анализы эффективности. ΜΙΤΤ популяция включала всех пациентов ΙΤΤ с грамположительным патогенным микроорганизмом, выделенным на исходном уровне. СЕ популяция включала эффективных ΙΤΤ пациентов, которые соответствовали критериям регистрации, получили > 80% назначенной дозы исследуемого препарата в намеченные временные рамки на основании принадлежности к лечебной группе, не имели неопределенной клинической реакции в конце терапии или оценки первого последующего наблюдения, имели оценку первого последующего наблюдения излечения, неэффективности или улучшения или имели клиническую реакцию неэффективности в конце терапии. Пациенты в МНЕ популяции были СЕ пациентами, у которых выделили грамположительный патогенный микроорганизм на исходном уровне.

Клинические и микробиологические исследования.

Конечной точкой первичной эффективности была клиническая реакция в СЕ популяции при ТОС, проявившаяся через 20-28 дней после регистрации исследования в день 1. Клиническая реакция была определена исследователем как часть конца терапии, ТОС, и процедур последнего последующего наблюдения путем оценки признаков и симптомов, включающих лихорадку, боль, болезненность, эритему, уплотнение, отек, выделение гноя, струп и омертвевшую ткань. Клиническая реакция излечения, улучшения, неэффективности или неопределенности была определена в конце терапии и ТОС исследователем на основании клинических признаков и симптомов. При наблюдении исследователем была определена клиническая реакция рецидива дополнительно к излечению, улучшению или неопределенности. Оценивали только пациентов с клинической реакцией излечения или улучшения при ТОС на клиническую реакцию при последнем последующем наблюдении.

Излечение определили как прекращение вытекания гноя, боли, отека, лихорадки, эритемы, болезненности и уплотнения. Могли присутствовать серозное отделяемое или аспират и/или грануляционная ткань. Улучшение определили как прекращение вытекания гноя, а в случае панникулита прекращение лихорадки и боли. Остаточная эритема, отек, боль (в случае раны или абсцесса), болезненность, и/или индурация могли присутствовать, как и серозное отделяемое, грануляционная ткань, струп и/или омертвевшая ткань. Неэффективность включала любой из следующих признаков: наличие вытекания гноя (или аспират) и/или лихорадки; непредвиденная потребность в дренаже абсцесса или снятии швов (для лечения инфекции) через > 48 ч после начала терапии исследования; или лечение неисследуемым системным антибиотиком, обладающим активностью против грамположительного(ых) патогенного(ых) микроорганизма(ов) в отношении места первичной инфекции или использования локальных антибиотиков в месте первичной инфекции через 24 ч или больше после начала лечения исследуемым препаратом.

В течение трех дней после регистрации были получены культуры крови и культуры из места инфекции (часто это делается во время регистрации). Культуры конца терапии, ТОС и последнего последующего наблюдения (или при раннем рецидиве) получили из места инфекции при наличии клинических показаний. Если подтверждено, что у пациента присутствует бактериемия на исходном уровне, повторные культуры крови брали как минимум в конце терапии и ТОС. Образцы культивировали и патогенные микроорганизмы идентифицировали в аттестованной лаборатории каждого исследовательского участка. Весь объем выделенного(ых) грамположительного(ых) патогенного(ых) микроорганизма(ов), который(е) был(и) получен(ы) из места инфекции на исходном уровне/при рандомизация и включительно до момента времени ТОС пересеяли и отправили в центральную лабораторию (Соуапсе СЬтса1 ЬаЪогаФпек, Индианаполис, Индиана) для подтверждающей идентификации и тестирования восприимчивости. В случаях расхождения данных местной и центральной лабораторий использовали результаты центральной лаборатории.

Статистический анализ.

Первичная гипотеза заключалась в том, что однократные или редкие дозы оритаванцина были не хуже, чем суточные дозы оритаванцина. Конечная точка первичной эффективности была клиническая реакция (либо излечение, либо улучшение против неэффективности) при ТОС в СЕ популяции. Анализы первичной эффективности представляли сравнение пропорций СЕ пациентов с клинической реакцией излечения (определяемая по оценке исследователя как излечение или улучшение) в группе суточной дозы по сравнению с 1) группой однократной дозы и 2) группой редкой дозы. Скорректированные оценки различий показателей ответной реакции и соответствующих доверительных интервалов (С1) были составлены с помощью метода Мантеля-Г ензеля, стратифицированного категорией болезни.

В разработанном исследовании использовали размер пробы, который был рассчитан исходя из 2стороннего 90=% доверительного интервала для различия показателей ответной реакции 85% с 15% запасом иоп-1и£ег1ог11у [не хуже] при 80% эффективности. При таких предположениях в общей сложности потребовалось 210 пациентов с клинической оценкой (70 в группе). Принимая показатель возможно- 14 020490 сти оценки равным 70%, необходимо было зарегистрировать всего 300 пациентов (100 в группе), чтобы получить 210 СЕ пациентов.

Результаты.

Пациенты.

Всего 302 пациента были рандомизированы и получали исследуемый препарат (100 в группе суточной дозы, 99 в группе однократной дозы и 103 в группе редкой дозы), причем 228 (75,5%) этих пациентов клинически оцениваются (табл. 1). Два пациента в ΙΤΤ группе были потенциально выведены из слепого метода до завершения исследования. Эти два пациента не были включены ни в одну популяцию эффективности, но были включены во все анализы безопасности. В ΙΤΤ популяции 88,9% пациентов в группе однократной дозы, 86,4% пациентов в группе редкой дозы и 89,0% пациентов в группе суточной дозы закончили IV терапию. В ΙΤΤ популяции было 96 пациентов с раневыми инфекциями (19 хирургические, 47 травм, 1 инфицированный ожог и 29 язв кожи), 114 с обширными абсцессами и 92 с панникулитом. Демография и характеристики исходного уровня были сопоставимы между тремя режимами дозирования (табл. 2).

Таблица 1

	Оритаванцин 200 мг N = 100	Оритаванцин 1200 мг N = 99	Оритаванцин 800 мг	Всего - N = 302
Все N=103	800 мг N = 34	800/400 мг N = 69
Популяция пациентов			п(%)
Анализ в зависимости от	98 (98)	99 (100)	103 (100)	34 (100)	69 (100)	300 (99,3)
назначенного лечения³
Клиническая оценка	76 (76)	81 (81,8)	71 (68,9)	23 (67,6)	48 (69,6)	228 (75,5)
Модифицированный	72 (72)	68 (68,7)	69 (67,0)	18(52,9)	51 (73,9)	209 (69,2)
анализ в зависимости от
назначенного лечения
Микробиологическая	55 (55)	58 (58,6)	48 (46,6)	11 (32,4)	37 (53,6)	161 (53,3)

оценка ^а Два пациента в популяции анализа в зависимости от назначенного лечения были выведены из слепого метода до завершения исследования. Эти два пациента не были включены в какие-либо популяции эффективности, но были включены во все анализы безопасности.

- 15 020490

Таблица 2

Характеристика	Оритаванцин 200 мг N=98	Оритаванцин 1200 мг N=99	Оритаванцин 800 мг N=103
Пациенты-мужчины	70 (71,4)	64 (64,6)	64 (62,1)
Возраст, медианный (диапазон), лет	47,0(18-87)	46 (18-94)	45 (18-86)
Вес, средний + δϋ [стандартное отклонение], кг Раса	75,6 ± 19,0	77,8 ± 18,1	76,2 ± 18,2
Европеец	64 (65,3)	65 (65,7)	61 (59,2)
Азиат	22 (22,4)	22 (22,2)	27 (26,2)
Африканец	5(5,1)	5(5,1)	12(11,7)
Другие^{* 3}	7 (7,1)	7(7,1)	3 (2,9)
Сопутствующие заболевания
Диабет	13 (13,3)	15 (15,2)	22 (21,4)
Ослабленная почечная функция (оцененный клиренс креатинина < 50 мл/мин)^ь	7/97 (7,2)	6/97 (6,2)	4/102 (3,9)
Категория болезни
Раневая инфекция	32 (32,7)	30 (30,3)	34 (33,0)
Обширный абсцесс	36 (36,7)	39 (39,4)	38 (36,9)
Характеристика	Оритаванцин 200 мг N=98	Оритаванцин 1200 мг N=99	Оритаванцин 800 мг N=103
Панникулит	30 (30,6)	30 (30,3)	31 (30,1)
Клинический признак
Лихорадка (> 38° С)	22 (22,4)	27 (27,3)	20 (19,4)
Число лейкоцитов >10000/мм³	45 (45,9)	38 (38,4)	49 (47,6)
Вовлеченные более глу бокие ткани
Кожа	4 (4,1)	3 (3,0)	6 (5,8)
Подкожные слои	82 (83,7)	85 (85,9)	86 (83,5)
Мышцы	1 (ТО)	0	1 (ТО)
Фасциальный слой	7 (7,1)	5 (5,1)	9 (8,7)
Другие	4 (4,1)	6 (6,1)	1 (1,0)
Продолжительность болезни, средняя + δϋ,	2,5 (5,27)	1,9(1,34)	2,9 (6,38)

дней

Сопутствующая антибактериальная терапия, применяемая к

первичной εδδδΐ Азтреонам	7(7,1)	3 (3,0)	7 (6,8)
Метро нидазол	8 (8,2)	з (3,0)	12(11

Примечание: данные представляют η (%) пациентов, если не указано иначе ³ Другие включали смешано-расовое происхождение, индеец, уроженец Аляски, уроженец Гавайских островов или другой уроженец острова Тихого океана ^ь Оцененный клиренс креатинина был рассчитан с помощью формул Кокрофта-Голга и серологического креатинина исходного уровня

Патогенные микроорганизмы исходного уровня и восприимчивость.

Как минимум один грамположительный организм был выделен из места инфекции на исходном уровне у 209 пациентов (69,2%) в ΙΤΤ популяции. Самым распространенным выделенным патогенным микроорганизмом был δ. аигеиз, который выделили у 87,6% (183/209) пациентов ΜΙΤΤ. ΜΚδΆ был выделен у 49% (103/209) пациентов ΜΙΤΤ. Другими тремя самыми распространенными патогенными мик- 16 020490 роорганизмами, идентифицированными в М1ТТ популяции, были 81гер1ососсиз руодепез (5,7%, 12/209), 81гер1ососсиз ада1асЕае (3,8%, 8/209) и ЕЩегососсиз ГаесаНз (3,8%, 8/209). Диапазон минимальных ингибирующих концентраций оритаванцина (М1С) для 8. аигеиз в М1ТТ популяции, согласно оценке с использованием микроразведения в жидкой питательной среде 0,002% полисорбата-80, составил 0,008-0,5 мкг/мл. М1С₉₀ оритаванцина для всех 8. аигеиз и для М88А и субпопуляций МК8А составил 0,12 мкг/мл.

Клиническая эффективность.

Однократная и редкая дозы оритаванцина продемонстрировали показатели клинической эффективности лечения поп-тГепогйу [не хуже] суточной дозы оритаванцина при ТОС в СЕ популяции 72,4% (55/76), 81,5% (66/81) и 77,5% (55/71) в группах суточной дозы, однократной дозы и редкой дозы, соответственно (табл. 3). Оцененное различие показателей эффективности лечения наряду с 90% С1 между группами однократной и суточной дозы составило 8,6% (-2,5; 18,2), а между группами редкой и суточной дозы 5,2% (-6,8; 15,4), это показывает, что режимы однократных и редких доз не хуже. Клинически оцениваемые пациенты в группе редкой дозы, которые получили только 800 мг в день 1 (23/71) и те, кто получил 800 мг в день 1 плюс дополнительная доза 400 мг в день 5 (48/71), имели показатели эффективности лечения 78,3% (18/23) и 77,1% (37/48) соответственно, что сопоставимо с общими показателями эффективности лечения. Показатели эффективности лечения по категории болезни были сопоставимы между всеми группами лечения в отношении раневой инфекции и обширного абсцесса и между редкой и суточной дозой у пациентов с панникулитом (табл. 3). Статистически более высокие показатели эффективности лечения (90% С1; 9,2; 49,1) были отмечены у пациентов с панникулитом в группе однократной дозы (87,5%) по сравнению с группой суточной дозы (58,3%). У большего числа пациентов с панникулитом, которые показали неэффективность лечения в группе суточной дозы, были незапланированные хирургические процедуры или вмешательства (4/14, 29%), чем в группах однократной (0/9) или редкой дозы (1/14, 7%).

Таблица 3

Реакция	Оритаванцин 200 мг N = 98’ % (п пациента	Оритаванцин 1200 мг N = 99 в/всего)	Оритаванцин 800 мг N=103	Оцененное различие¹¹ 1200 мг - 200 мг (90 % С1)	Оцененное различие¹¹ 800 мг - 200 мг (90%С1)
Анализ в зависимости от назначенного лечения Излечение	72,4 (63/87)	81,8(72/88)	78,2 (68/87)	8,7 ( -1,7, 17,8)	5,1 (-5,8, 14,6)
Клиническая оценка Излечение	72,4 (55/76)	81,5 (66/81)	77,5 (55/71)	8,6 (-2,5, 18,2)	5,2 (-6,8, 15,4)

Клиническая оценка показателей эффективности лечения по

категории болезни
Рана 65,4 (17/26)	66,7 (18/27)	72,0 (18/25)	1,3 (-20,1,22,7)	6,6 (-14,7, 27,9)
Обширный 92,3 (24/26)	90,0 (27/30)	87,5 (2124)	-2,3 (-14,8, 10,1)	-4,8 (-18,9, 9,2)
абсцесс
Панникулит 58,3 (14/24) Модифицированный анализ в зависимости от назначенного	87,5 (21/24)	72,7 (16/22)	29,2 (9,2, 49,1)^с	14,4 (-8,4, 37,2)
лечения
Излечение 68,8 (44/64) Микробиологическая оценка	80,3 (49/61)	80,6 (50/62)	10,1 (-2,7,20,9)	11,1 (-1,5,21,7)
Излечение 69,1 (38/55)	79,3 (46/58)	81,3 (39/48)	8,5 (-5,2, 20,0)	11,0(-2,9, 22,6)

Примечание: излечение включает излечение и улучшение ^а Два пациента в популяции анализа в зависимости от назначенного лечения были выведены из слепого метода до завершения исследования. Эти два пациента не включены ни в какие анализы эффективности (ПГТ N=98), но будут включены во все анализы безопасности (ПГТ, N=100) ^ь Расхождение в показателе ответной реакции между пациентами с помощью метода Мантеля-Гензеля, стратифицированного болезнью.

^с После завершения анализа полученных данных было установлено, что один пациент, рандомизированный в группу однократной дозы, фактически получал 6 дней по 200 мг/день. Был выполнен анализ чувствительности переключением пациента из группы однократной дозы в группу суточной дозы и статистическая значимость осталась неизменной в категории болезни панникулит.

Показатели эффективности лечения при ТОС составили 67,4, 78,9 и 79,5% для пациентов с 8. аигеи

- 17 020490 на исходном уровне и 78,3, 73,0 и 87,0% для пациентов с МК8Л на исходном уровне в группах суточной дозы, однократной дозы и редкой дозы соответственно (табл. 4). Не было никакой очевидной зависимости между М1С оритаванцина и показателем эффективности лечения для пациентов, включая пациентов с 8. аигеиз и МК.8Л на исходном уровне при ТОС в МНЕ популяции и у очень немногих отдельных пациентов М1С был выше 0,12 (фиг. 1 и 2).

Таблица 4

Оритаванцин Оритаванцин Оритаванцин

200 мг 1200 мг 800 мг

Патогенный микроорганизм % вылечившихся пациентов (п пациентов/всего)

81ар1гу1ососси8 аигеиз	67,4 (31/46)	78,9 (45/57)	79,5 (31/39)
МК.5А	78,3 (18/23)	73,0 (27/37)	87,0 (20/23)
М88А	56,5 (13/23)	90,9 (20/22)	68,8(11/16)
81гер1ососсиз руо&епез	66,7 (4/6)	100 (1/1)	100 (2/2)
81гер(ососсиз аусйасИае	33,3 (1/3)	100 (1/1)	100 (1/1)
Ешегососсиз /аесаИз	50,0 (2/4)	100(1/1)	100 (3/3)

Примечание: излечение включает излечение и улучшение

Частота рецидивов у СЕ пациентов была низкая при отсутствии пациентов в группе суточной дозы, у 1/61 (1,6%) пациентов в группе однократной дозы и 2/54 (3,7%) пациентов в группе редкой дозы наблюдался рецидив. В ΙΤΤ популяции средний срок действия исследуемого препарата (оритаванцина или плацебо) был одинаковый в группах суточной, однократной и редкой дозы (5,4; 5,1 и 5,2 дней соответственно).

Безопасность и толерантность.

В целом, показатели безопасности были сравнимы между тремя группами лечения. Самой общей причиной раннего прекращения лечения исследуемым препаратом была недостаточная эффективность (3,3%, 10/302). Самыми общими побочными эффектами были тошнота, флебит, диарея, головная боль, кровоизлияние в месте вливания, рвота и запор. Наблюдалась более высокая инцидентность повышения креатинфосфокиназы в крови (СРК) в группе однократной дозы по сравнению с группами суточной и редкой дозы. Обзор этих случаев показал, что у пациентов с повышениями СРК подъемы были умеренные бессимптомные от нормального значения или у них уже отмечались небольшие подъемы на исходном уровне. У большинства показания нормализовались к последнему визиту для оценки излечения. У одного пациента повышение наблюдалось только в день 35.

Большинство побочных эффектов, по предположению исследователя, были умеренной или средней интенсивности (85,7, 94,5 и 95,2% в группах суточной, однократной и редкой дозы соответственно), причем в каждой лечебной группе более половины побочных эффектов были умеренными (51,8, 58,2 и 60,3%). Большинство побочных эффектов не были связаны с исследуемым препаратом. Среди побочных эффектов, которые исследователь зарегистрировал как связанные с исследуемым препаратом, наиболее распространенными были флебит, диарея и тошнота. Процентное отношение пациентов с флебитом, которых исследователь оценил, как связанные с исследуемым препаратом, составило 3,0% (3/100), 4,0% (4/99) и 8,7% (9/103) в группах суточной, однократной и редкой дозы соответственно, и ни один случай побочных эффектов с флебитом не был тяжелым. В группе редкой дозы процентное отношение пациентов со связанным с исследуемым препаратом флебитом составило 11,8% (4/34) у пациентов, которые получили только 800 мг, и 7,2% (5/69) у пациентов, которые получили 800 мг плюс 400-мг дозу.

Всего у 25 пациентов (8,3%) был отмечен серьезный побочный эффект. Инцидентность серьезных побочных эффектов была более высокой в группе суточной дозы (11%, 11/100) по сравнению с группой однократной дозы (7,1%, 7/99) и группой редкой дозы (6,8%, 7/103). У двух пациентов в группе однократной дозы был отмечен серьезный побочный эффект, который оценен исследователем как связанный с исследуемым препаратом. У одного пациента было затруднение дыхания, а у другого пациента - повышенная чувствительность. Пять пациентов умерли во время исследования (3/100 в группе суточной дозы, 0/99 в группе однократной дозы и 2/103 в группе редкой дозы). Побочными эффектами, вызвавшими смерть, были остановка сердца, кардиопульмональная недостаточность, септический шок, инфаркт миокарда и легочная эмболия. Ни один из смертельных случаев не был оценен исследователем как связанный с исследуемым препаратом и ни один из пациентов не умер во время лечения. Из-за побочного эффекта лекарственную терапию исследования прекратили всего семь пациентов (3,0% [3/100], 3,0% [3/99] и 1,0% [1/103] в группах суточной, однократной и редкой дозы соответственно). Побочными эффектами, которые привели к раннему прекращению лекарственной терапии исследования, были абсцесс, гангрена, боль в месте введения катетера, почечная недостаточность, зуд в глазах и повышенная чувствительность

- 18 020490 (2 пациента).

Основные показатели состояния организма были обычными и типичными для пациентов, которых лечат от осложненных инфекций кожи и подкожной клетчатки. Не было никаких клинически значительных различий в группах лечения по этим параметрам или какого-либо признака неожиданных системных побочных эффектов лечения.

Результаты данного исследования демонстрируют, что оритаванцин, который давали в виде однократной дозы 1200 мг или редкой дозы 800 мг с дополнительной дозой 400 мг в день 5, не уступает 200мг суточной дозе в течение 3-7 дней при лечении пациентов с осложненными инфекциями кожи и подкожной клетчатки. Исследование является свидетельством эффективности однократной дозы или редкого дозирования оритаванцина при лечении с8881. Однократные и редкие дозы оритаванцина были такими же эффективными, как и суточные дозы в отношении осложненных инфекций кожи и подкожной клетчатки, вызванных грамположительными патогенными микроорганизмами, включая МКЗА. Безопасность и толерантность были схожими в группах дозирования.

Пример 2. Сравнительная эффективность оритаванцина (ОМ) против метицилин-восприимчивых и метицилин-резистентных З1арйу1ососсиз аигеиз штаммов на модели мыши с инфекцией при нейтропении.

Оритаванцин (ОМ) является новым липогликопептидом с очень сильной ίη νίΙΐΌ активностью против большинства грамположительных бактерий, включая пенициллин-резистентный ЗйерФсоссиз рпеитотае, метицилин-резистентный З1арйу1ососсиз аигеиз (МКЗА) и ванкомицин (УА№)-резистентный Εη(егососа (УКЕ) А11еп, Ν. Ε. апй Т. I. №саз, ΡΕΜ8 М1сгоЫо1 Кеу 26(5): 511-32 (2003); АгЫп е! а1., Апйт1сгоЬ АдеЫз СйетоШег 52(5): 1597-603 (2008)).

В данном исследовании использовали однократные болюсные и эквивалентные для человека (ΗΕΟ) дозы оритаванцина (ОК1), чтобы сравнить его активность против М88А и МК8А клинических изолятов на мышиной модели с инфекцией берцовой кости.

Способы.

Инфекция берцовой кости была установлена для 14 клинических ЗА изолятов (3 М88А и 11 МК8А; М1С 0,0015-2 мкг/мл) у нейтропенической СИ-1 [беспородной] мыши (п = 3/группа) с 5х10⁵ колониеобразующими единицами (ΚΟΕ) клеток. Однократные внутривенные дозы ОК1 (0,5-40 мг/кг) тестировали в отношении одного МЗЗА и одного МКЗА штамма. Эффективность доз ОМ, моделирующих воздействие на человеческий организм (ΗΕΟ дозы, т.е. 24 ч АИС согласование) 100 или 200 или 400 мг ежедневно х 3 дня, и однократной ΗΕΟ дозы 1200 мг также оценили в отношении МКЗА и МЗЗА штаммов. Обе берцовые кости собрали и определили число ΚΟΕ после 24-часового (однократные дозы) или 72-часового (ΗΕΟ дозы) лечения.

Штаммы.

В этом исследовании использовали четырнадцать клинических З. аигеиз изолятов (3 МЗЗА и 11 МКЗА; М1С 0,0015-2 мкг/мл). Показатели М1С определили с помощью пробы микроразведения в жидкой питательной среде против оритаванцина в соответствии с руководством СЬЗ1 [Институт клинических и лабораторных стандартов] и с включением полисорбата-80 ((концентрация окончательной пробы 0,002%), как было ранее описано (АгЫп е! а1., АпЦписгоЬ Адеп!з СйетоШег 52(5): 1597-603 (2008)).

Исследования т У1уо.

Все исследования были выполнены в соответствии с протоколами, одобренными Комитетом по институциональному уходу за животными и их использованию |1пз111и11опа1 АЫта1 Саге апй Изе СоттЫее]. Инфекция берцовой кости была установлена для 14 клинических З. аигеиз изолятов у нейтропенической СГО-1 мыши (19-21 г, п=3/группа) с 5х10⁵ колониеобразующими единицами (КОБ) клеток в обеих берцовых костях. В исследовании реакции на однократную дозу проводили мониторинг количества бактерий/берцовая кость через 24 ч после инфекции (ΡΙ). В исследовании выбора диапазона эквивалентной для человека дозы (ΗΕΟ) был определен бактериальный титр в берцовых костях мыши через 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 ч после инфицирования (ΡΙ). Берцовые кости были последовательно растворены и высеяны в чашки с агаровой средой Берд-Паркер, чтобы определить бактериальный титр. Предел обнаружения составил 1,69 Бод₁₀ КОИ/берцовая кость. Уменьшения бактериального титра рассчитали (по сравнению с начальной инокуляцией) в берцовых костях через 72 ч после инфицирования (ΡΙ) для каждого режима ΗΕΟ дозы оритаванцина.

Антибиотикотерапия.

1) В исследовании реакции на однократную дозу мышей лечили внутривенно (1У) оритаванцином при диапазоне доз от 0,4 до 40 мг/кг в 1ч ΡΙ.

2) В исследовании выбора диапазона эквивалентной для человека ΗΕΟ дозы, начиная с 1ч ΡΙ в отношении мышей был применен режим многократной Ιν дозы для моделирования профиля концентрации лекарственного препарата у человека. Были смоделированы следующие дозы ΗΕΟ: суточные дозы (РЭ) 100, 400, 800 мг для 72 ч, или однократная доза 1200 мг (Ьейоих е! а1. ВШсасу оТ ОгПауапйп (ОКЭ) ш (Не Моизе Вас1егепиа Мойе1. 481Н Еиегзаепсе СопТегепсе оп Апйт1сгоЫа1 АдеШз апй СйетоШегару; 2008 Зер1етЬег 25-28; \7азЫпд1оп (ЭС) Боз1ег В-1009) [Эффективность оритаванцина (ОК^ применительно к

- 19 020490 модели мыши с бактериемией. 48-я Межнаучная конференция по антимикробным агентам и химиотерапии; 25-28 сентября 2008 г.; Вашингтон (ЭС) Роз1ег В-1009)].

Анализ данных.

Использовали ингибирующую сигмовидную Е_тах модель для расчета ЕП₅₀ оритаванцина (доза, приводящая к 50% максимального бактериального уничтожения) ±95% доверительный интервал при использовании программного обеспечения СгарЬРай Рпзт. Статистические расчеты для сравнения бактериального титра из каждой экспериментальной группы были выполнены в соответствии с ϋ-критерием Манна-Уитни с помощью программного обеспечения 81а1зП1гес1. р-значения ниже 0,05 считались значительными.

Результаты.

Исследования реакции на однократную дозу оритаванцина дали сходные ЕП₅₀ (доза, приводящая к 50% максимального уничтожения): 5,8 мг/кг (95% С1: 3,3-10) в отношении М88А и 2,4 мг/кг (95% С1: 0,8-7,3) в отношении МК8А (фиг. 3). Кроме того, эффективность оритаванцина была НЕО дозазависимой (фиг. 4). ΟΚΙ был одинаково эффективен против М88А и МК8А штаммов (фиг. 5). Снижение бактериальной нагрузки было значительно выше для однократной дозы 1200 мг по сравнению с суточной дозой 200 мг (р <0,0005) (табл. 5).

Таблица 5

НЕ<3 доза	Среднее значение Ьо§ КОЕ/берцовая кость от исходного уровня
	М53А	МК.5А
	Среднее значение	95%С1	Среднее значение	95 % С1
100 мг х 3 дня	1,5 (п=3)	0,7 до 2,3	0,8 (п=3)	-0,2 до 1,8
200 мг х 3 дня	-0,1 (п=3)	-1,3 до 1,1	-0,9 (п= И)	-1,9 до -0,2
400 мг х 3 дня	-1,6 (п=3)	-2,7 до -0,6	-2,8 (п=3)	-3,7 до -2,0
1200 мг х 1 день	-2,7 (п=3)	-3,6 до -1,8	-2,8 (п=11)	-3,3 до -2,3

η = число протестированных штаммов.

Заключение.

Оритаванцин эквивалентно эффективен против М88А и МК8А ίη νίνο. Исследование реакции на однократную дозу (1200 мг) показало, что оритаванцин эквивалентно эффективен (сходные ЕП₅₀) против М88А и МК8А на модели берцовой кости.

Пример 3.

Был выполнен фармакокинетический (РК) анализ оритаванцина от пациентов с осложненной инфекцией кожи и подкожной клетчатки (с8881) или бактериемией. Популяция для анализа состояла из пациентов, которых лечили оритаванцином, и пациентов из 12 исследований, состоящих из девяти исследований фазы 1, двух исследований фазы 2 и одного исследования фазы 2/3. Оритаванцин вводили как в виде внутривенных (IV) вливаний однократной дозы и многократной дозы в фиксированных дозах в диапазоне от 100 до 800 мг, так и в виде доз по весу в диапазоне от 0,02 до 10 мг/кг.

Результаты.

Популяция заключительного анализа содержала данные, в общей сложности, от 560 пациентов: 200 из исследований фазы 1, 86 из исследования бактериемии фазы 2, 29 из исследования с8881 фазы 2 и 245 из исследования с8881 фазы 2/3. Набор данных заключительного фармакокинетического анализа содержал в общей сложности 6336 концентраций оритаванцина в плазме, собранных от этих 560 пациентов, из которых 6290 концентраций оритаванцина были включены в результаты. От большинства пациентов (> 90%), как минимум, шесть образцов попали в фармакокинетический анализ популяции.

Было введено большое число доз оритаванцина в исследованиях, включенных в РК анализ популяции, в которых 42% (236 из 560) пациентов получили >400 мг, в то время как 25% (142 из 560) получили 800 мг или больше. Гистограмма введенных доз оритаванцина показана на фиг. 6, причем каждый столбик демонстрирует среднюю точку каждого диапазона дозы. Период времени, в течение которого вливали оритаванцин, варьировался от 0,13 до 6,5 ч во всех исследованиях; однако, большинству пациентов оритаванцин вводили в течение 1 ч. Гистограммы фактических периодов времени вливания и скорости показаны на фиг. 7 и 8 соответственно, причем каждый столбик демонстрирует средние значения для каждого периода времени или каждой скорости.

Диапазон доз дает возможность выполнить достоверную оценку пропорциональности дозы (также именуемая линейностью) РК оритаванцина. Хотя формальная статистическая оценка пропорциональности дозы не была выполнена, для определения любой явной недостаточности пропорциональности дозы использовали критерий адекватности конечной фармакокинетической (РК) модели популяции.

Конечная структурная фармакокинетическая (РК) модель для оритаванцина в данном анализе была трехкамерная модель (одна центральная, две периферические) при скорости внутривенного вливания нулевого порядка и линейном исключении, первого порядка. Модель хорошо подходила данным (данные

- 20 020490 не показаны), независимо от наблюдаемой концентрации или вводимой дозы. Если бы была необходима нелинейная модель, то был бы значительный сдвиг во взвешенных остатках при самых низких и/или самых высоких концентрациях и/или дозах. Никаких тенденций для снижения СЬ при нарастающих дозах не выявили. Итоговые статистические данные ключевых оценок фармакокинетических параметров, стратифицированных по дозе, представлены в табл. 6.

Таблица 6 <180 мг/день 180-330 мг/день >330 мг/день (п=181) (п=140) (п=239)

Параметр	Среднее значение (5ϋ)	Срединное значение (Μίη-Мах)	Среднее значение (50)	Срединное значение (Μίη-Мах)	Среднее значение (8Ώ)	Срединное значение (Μίη-Мах)
Доза (мг)	114	113	239	231	682	800
(37,9)	(1,00-179)	(40,4)	(180-330)	(179)	(333-1220)
СЬ	0,558	0,550	0,574	0,544	0,441	0,401
(л/ч)	(0Д94)	(0,169-1,40)	(0,219)	(0,208-1,45)	(0,202)	(0,121-1,43)
Τΐ/2,α	2,01	1,97	2,13	2,13	2,45	2,35
(ч)	(0,467)	(0,939-3,55)	(0,460)	(0,910-3,27)	(0,643)	(1,03М,78)
Τΐ/2,β	27,4	27,5	29,7	29,3	31,4	29,3
(Ч)	(7,89)	(8,37-58,3)	(9,97)	(10,4-81,5)	(14,2)	(9,38-99,6)
Τΐ/2,γ	376	387	376	373	353	347
(Ч)	(71,1)	(142-567)	(77,5)	(192-545)	(80,8)	(166-302)
АиСо.24	90,0	73,6	181	171	750	712
(мг*ч/л)	(61,7)	(1,02-519)	(77,1)	(46,5-424)	(412)	(109-2090)
Стах	17,8	14,3	33,4	30,0	106	105
(мкг/мл)	(11,5)	(0,156-87,2)	(13,2)	(12,4-92,7)	(42,2)	(20,4-251)
Стт	1,17	0,949	2,58	2,20	12,5	п,о
(мкг/мл)	(0,813)	(0,016-6,78)	(1,45)	(0,452-8,00)	(8,74)	(1,41—40,7)

На фиг. 9 показана полулогарифмическая диаграмма рассеяния концентраций оритаванцина против времени с начала последнего вливания, стратифицированного диапазоном дозы, после однократной дозы оритаванцина. Сводные данные ключевых оценок фармакокинетических параметров для здоровых пациентов приведены в табл. 7.

Таблица 7

Переменная величина	Однократная доза (п=91)	Многократная доза (п=109)
СЬ (л/час)	0,402 (26,0)	0,309 (30,2)
Ус (л)	5,30 (20,0)	5,10 (28,1)
Τΐ/2,α (ч)	2,25 (24,4)	2,82 (22,0)
1)/2,β (Ч)	19,8 (28,2)	33,0 (35,3)
Τΐ/2,γ (ч)	316(16,9)	320 (19,9)
АиСо-24 (мг-ч/л)^а	216 (28,6)	459 (160)^ь
Стах (мкг/мл)^а	33,9 (22,5)	46,8 (14,0)⁶
Стт (мкг/мл)^а	3,30(41,8)	11,5(4,71)⁶

^а АиСо-24, Стах и Стт нормированы к виду дозы 200 мг для упрощения сравнений по группам.

^ь Параметры воздействия, полученные после срединного значение (пйп-тах) 4 (2-14) дня.

Подразумевается, что приведенные в настоящем описании примеры осуществления настоящего изобретения являются только иллюстративными, и для специалистов в данной области очевидно, что предлагаемые различные модификации или изменения в свете этих примеров осуществлений настоящего изобретения должны быть включены в объем описания и в пункты прилагаемой формулы изобретения.

Все документы, включая, но не ограничиваясь этим, публикации, патенты, заявки на патент, книги,

- 21 020490 справочники, статьи, доклады, аннотации и стендовые отчеты и другие материалы, на которые в настоящем описании сделаны ссылки, специально включены путем ссылки полностью.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения бактериальной инфекции, включающий введение пациенту в течение курса терапии эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 800 до приблизительно 1800 мг оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
2. Способ по п.1, в котором композиция содержит приблизительно 800 мг оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Способ по п.1, в котором композиция содержит приблизительно 900 мг оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли.
4. Способ по п.1, в котором композиция содержит приблизительно 1000 мг оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли.
5. Способ по п.1, в котором композиция содержит приблизительно 1100 мг оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли.
6. Способ по п.1, в котором композиция содержит приблизительно 1200 мг оритаванцина или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Способ по п.1, включающий дополнительное второе введение в течение курса терапии терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей оритаванцин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, где количество оритаванцина меньше и равно количеству оритаванцина при первом введении.
8. Способ по п.7, в котором второе введение осуществляют через 4 дня или более после первого введения.
9. Способ по любому из пп. 1-8, в котором введение выполняют внутривенно или перорально.
10. Способ по любому из пп.1-9, в котором бактериальная инфекция представляет собой осложненную инфекцию кожи или подкожной клетчатки (οδδδΙ).
11. Способ по любому из пп.1-10, в котором инфекционные бактерии и бактерии, вызывающие бактериальную инфекцию, представляют собой бактерии из группы, включающей грамположительные инфекции, δίаρйу1οсοссиз аигеиз, метициллин-резистентный δίаρйу1οсοссиз аигеиз, ванкомицинрезистентный δίаρйу1οсοссиз аигеиз, ванкомицин-интермедиат δίаρйу1οсοссиз аигеиз, ванкомицин гетероинтермедиат δίаρйу1οсοссиз аигеиз, δίτβρίοοοοουδ руодепез, δίτβρίοοοοο^ ада1асйае, δίτβρίοοοοουδ апдтозиз, δίτβρίοοοοουδ т1егшеФиз, δί^ρίο^^^ сοηзίе11аίиз, δί^ρίο^^^ дузда1асйае, δί^ρίο^^^ Йузда1асЙае подвид ецшзхшШз, δί^ρίο^^^ ρηеитοη^ае, вид стрептококков группы А, вид стрептококков группы В, вид стрептококков группы С, вид стрептококков группы Ό, вид энтероккоков, Εηίβτοοοοουδ Гаесайз, ванкомицин-резистентный Е^его^с^з Гаесайз, Е^его^с^з Гаесшш, ванкомицин-резистентный ЕП:еготссиз Гаесшш, δίаρйу1οсοссиз еρ^άе^т^ά^з, метициллин-резистентный δίаρйу1οсοссиз еρ^άе^т^ά^з, δίаρйук^ссиз йаетο1уί^сиз, ВасШиз апШгашз и СЬзйгФит ЛГйсПе.