KR20180051622A - 항생물질 요법 - Google Patents

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KR20180051622A
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라미즈 보울로스
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보울로스 ＆ 쿠퍼 파마슈티컬스 피티와이 리미티드
보울로스 ＆ 쿠퍼 파마슈티컬스 피티와이 리미티드
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Abstract

본 발명은, (i) 그룹 I로부터 선택된 구조를 갖는 화합물을 포함하는 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다.

Description

항생물질 요법
아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질의 조합을 포함하는 항균성 조성물은 세균 감염의 치료 또는 예방, 공생적 세균 집단의 제어 또는 조작 및 세균 오염의 예방, 제어 또는 제거에 유용하다.
조합 항생물질 요법은, 이로써 한정되지 않지만, 보다 높은 비율의 치료 성공, 및 보다 느린 내성 발달을 포함하여, 종래의 단일 요법에 비해 다수의 잇점을 가질 수 있다. 보다 느린 내성 출현은, 특히 이들이 상이한 작용 메카니즘 및 독립적 표적을 갖는 경우, 2개의 상이한 약물에 대한 내성을 발달하는 병원체의 낮은 가능성의 직접적 결과이다.
일부 경우에, 병원체는 다수의 항생물질 및 병용 요법에 대해 다중-약물 내성을 발달할 수 있고, 이어서 각 항생물질 단독의 불활성에 대한 바람직한 치료 옵션으로 된다. 이러한 경우에, 첨가 또는 서브-첨가 효과는, 치료 옵션이 제한되기 때문에, 항생물질 병용 요법을 개시하기에 충분하다.
그러나, 어떠한 항생물질이 조합에 사용될 수 있는지를 예상하는 것은 곤란하다. 예를 들면, 문헌[참조: Johansen et al (2000) [J. Antimicrob. Chemother. 46:973-980]]은 페니실린 및 에리트로마이신의 조합이 항생물질 사이의 길항작용에 기인하여 증가된 사망률을 유발했음을 발견했고, 문헌[참조: Thauvin et al (1985) [Antimicrob. Agents Chemother. 28:78-83]]은 페니실린 아미카신 조합이 활성에서 길항적이었음을 발견했다.
최근에, 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 균주는 답토마이신 및 리네졸리드에 대한 내성을 획득했고, 이들 2개의 최신 FDA 승인된 항생물질은 이전에 에스. 아우레우스(S. aureus)에 의해 유발된 심각한 감염을 성공적으로 퇴치할 수 있었다.
항생물질에 대한 세균 내성이 정지하고 이러한 이유로 인해 새로운 항생물질 및 새로운 치료 옵션이 환자에서 바람직한 치료 결과를 달성하기 위해 필요하다는 어떠한 징후도 없다.
상기 배경 기술의 논의는 단지 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 의도된다. 상기 논의는 임의의 지칭된 물질이 본 출원의 우선일에 통상의 일반 지식의 일부이거나 일부이었다는 것을 인정 또는 승인하는 것은 아니다.
본 발명은, (i) 그룹 I로부터 선택되는 구조를 가지는 화합물을 포함하는 적어도 하나의 아릴 항생물질로서, 그룹 I는
Figure pct00001
Figure pct00002
및
Figure pct00003
(여기서,
각각의 W1, W2, W3 및 W4는 동일하고, C2-4 알킬, 치환된 C2-4 알킬; 및 C2 알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 동일하고, 각각
Figure pct00004
및
Figure pct00005
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 C1-8 헤테로알킬이고, 상기 C1-8 헤테로알킬은 CO2H 또는 이의 에스테르를 포함하고, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중의 적어도 하나는 C1-8 헤테로알킬이다)로 이루어진 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및
(ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은, (i) 하기 화학식 A 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 화학식 B 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 화학식 C 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 화학식 D 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 화학식 E 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 중의 어느 하나의 적어도 하나의 아릴 항생물질; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다:
[화학식 A]
Figure pct00006
[화학식 B]
Figure pct00007
[화학식 C]
Figure pct00008
[화학식 D]
Figure pct00009
[화학식 E]
Figure pct00010
바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
바람직하게는, 아릴 항생물질과, 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질과의 조합은 부가 또는 상승작용 활성; 보다 바람직하게는 상승작용 활성을 갖는다.
본 발명은 추가로 (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 세균 감염을 억제(suppressing), 저해(inhibiting), 예방(preventing), 완화(alleviating) 또는 치료(treating)하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
본 발명은 추가로 (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 공생적 세균 집단을 제어(control) 또는 조작 (manipulate)하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
본 발명은 추가로 (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질에 대해 세균에서 항생물질 내성의 발달을 지연(delay)시키거나 방지(prevent)하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
본 발명은 추가로 (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질을 포함하는 조성물을 적용하는 단계를 포함하는, 세균 오염을 방지(prevent), 제거(remove) 또는 제어(control)하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
본 발명은 추가로 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질과 조합하여, 세균 감염 치료용 의약의 제조를 위한 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다. 바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
바람직하게는, 세균은 스타필로콕쿠스(Staphylococcus) 종이다.
본 발명은 추가로 (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
바람직하게는, 페니실린 또는 이의 유도체는 옥사실린이다.
바람직하게는, 세팜 또는 이의 유도체는 세페핌이다.
본 발명은, 세균 성장을 제어하기 위해, 예를 들면, 세균 감염을 치료하거나 세균 오염을 제거하기 위해 함께 작용하는 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 (i) 그룹 I로부터 선택되는 구조를 가지는 화합물을 포함하는 적어도 하나의 아릴 항생물질로서, 그룹 I는
Figure pct00011
Figure pct00012
및
Figure pct00013
(여기서,
각각의 W1, W2, W3 및 W4는 동일하고, C2-4 알킬, 치환된 C2-4 알킬; 및 C2 알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 동일하고, 각각
Figure pct00014
및
Figure pct00015
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 C1-8 헤테로알킬이고, 상기 C1-8 헤테로알킬은 CO2H 또는 이의 에스테르를 포함하고, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중의 적어도 하나는 C1-8 헤테로알킬이다)로 이루어진 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및
(ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
바람직하게는, 그룹 I의 화합물에서, 각각의 W1, W2, W3 및 W4는 C2 알켄이다.
바람직하게는, 그룹 I의 화합물에서, C2 알켄은 E 배열로 존재한다.
바람직하게는, 그룹 I의 화합물에서, C2 알켄은 Z 배열로 존재한다.
바람직하게는, 그룹 I의 화합물은 화학식 A 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
[화학식 A]
Figure pct00016
바람직하게는, 그룹 I의 화합물은 화학식 B 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
[화학식 B]
Figure pct00017
바람직하게는, 그룹 I의 화합물은 화학식 C 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
[화학식 C]
Figure pct00018
바람직하게는, 그룹 I의 화합물은 화학식 D 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
[화학식 D]
Figure pct00019
바람직하게는, 그룹 I의 화합물은 화학식 E 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
[화학식 E]
Figure pct00020
본 발명은, (i) 하기 화학식 A 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 화학식 B 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 화학식 C 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 화학식 D 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 화학식 E 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 중의 어느 하나의 적어도 하나의 아릴 항생물질; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다:
[화학식 A]
Figure pct00021
[화학식 B]
Figure pct00022
[화학식 C]
Figure pct00023
[화학식 D]
Figure pct00024
[화학식 E]
Figure pct00025
바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
바람직하게는, 본 발명은, (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
바람직하게는, 아릴 항생물질과, 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질과의 조합은, 동일한 용량 사용되는 경우, 아릴 항생물질 단독 또는 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신 단독과 비교하여, 세균 감염을 억제, 저해, 예방, 완화 또는 치료, 세균 집단을 제어 또는 조작, 세균에서 항생물질 내성의 발달을 지연 또는 예방 및/또는 세균 오염을 예방, 제어 또는 제거하는 부가 또는 상승작용 활성을 갖는다.
본 발명에 따르는 조성물은 상승작용 효과를 특징으로 할 수 있다. 이론에 국한시키고자 하는 것은 아니지만, 아릴 항생물질에 의한 부가 또는 상승작용적으로 증강된 활성은 미생물의 MscL 채널의 개방을 수반하는 이의 작동 방식에 의해 설명될 수 있다.
이러한 조성물은 세균 감염, 보다 특히는 그람-양성 세균에 의해 유발된 세균 감염을 억제, 저해, 예방, 완화 또는 치료하는데 유용하다. 용어 "억제", "저해", "예방", "완화" 또는 "치료"는, 증상의 개시를 지연시키거나, 증상의 중증도를 감소시키거나, 급성 에피소드의 중증도를 감소시키거나, 증상의 수를 감소시키거나, 질환-관련 증상의 빈도를 감소시키거나, 증상의 잠복을 감소시키거나, 증상을 완화시키거나, 2차 증상을 감소시키거나, 2차 감염을 감소시키거나, 질환에 대한 재발을 예방하거나, 재발 에피소드의 수 또는 빈도를 감소시키거나, 증상 에피소드 사이의 잠복을 증가시키거나, 지속된 진행에 대한 시간을 증가시키거나, 차도를 촉진시키거나, 차도를 유도하거나, 차도를 증대시키거나, 회복을 촉진시키거나, 대체 요법에 대한 효력을 증가시키거나 내성을 감소시키는 것을 의미하는 것으로 본원에서 정의된다.
조성물은 추가로 또는 부가적으로 공생적 세균 집단의 제어 또는 조작에 사용될 수 있다. 예를 들면, 조성물은, 외과수술을 경험하거나, 예를 들면, 화학요법을 통해 면역저하된 대상체에서 세균 집단을 제어하거나 조작하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 대상체는 활성 감염을 갖지 않지만, 외과수술 또는 면역저하 사상 후에 문제가 되고 감염을 유발할 수 있는 세균을 포함하는 정상 미생물 모집단을 포함할 수 있다. 세균이 사상의 잇점을 취하고 감염을 유발할 수 없도록, 외과수술 또는 면역저하 사상 전에 대상체의 정상 체내 플로라를 형성하는 하나 이상의 세균 종의 수를 제거하거나 적어도 감소시키는 것이 유리할 수 있다. 공생적 세균 집단은, 상피 세포에 의해 덮힌 체내 표면 상에 통상 존재하고 외부 환경(위장 및 기도, 질, 피부 등)에 노출되는 미생물로 이루어진 대상체의 정상 미생물총 또는 토착 미생물이다. 제거 또는 감소란, 세균에 대한 하나 이상의 선택된 종의 수가 본 발명의 조성물의 투여 전과 비교하여, 바람직하게는 이들이 더이상 존재하지 않거나 적어도 매우 낮은 수로, 바람직하게는 감염을 확립하는데 필요한 세균의 수보다 낮은 수로 존재하는 수준까지 수가 감소되는 것을 의미한다.
항생물질 내성의 발달은 대상체의 치료적 처치 및 환경 오염 제어의 분야에서 증가하는 문제이다. 내성의 발달을 해소하기 위한 한 가지 방법은, 세균이 활성제에 대한 내성을 발달하는 기회를 감소시키기 위해, 2개 이상의 항생물질을 조합하여 투여하는 것이다.
조성물은 추가로 또는 부가적으로 세균 성장을 예방하거나, 세균 성장을 정지시키고/시키거나 세균 세포를 사멸시키고, 세균 오염을 예방, 제어 또는 제거하는 방법에서 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물을 사용하는 방법은 생체내, 생체외, 시험관내 등으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 장치 및/또는 조성물(예를 들면, 의료 및/또는 치과 장비, 장치 및/또는 조성물)을 멸균시켜 세균 오염을 예방, 제어 또는 제거하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물을 사용하는 방법은 또한 의료 및/또는 치과 센터(예: 병실, 수술실, 응급실 등)에서 설비를 멸균시켜 세균 오염을 예방, 제어 또는 제거하는데 유용할 수 있다.
그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및/또는 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질은 본원에서 "화합물", "항생물질", "항생물질 화합물", "활성물" 및/또는 "활성제"로서 지칭될 수 있다. 화합물에 대한 언급은 그룹 I의 항생물질, 화학식 A의 항생물질, 화학식 B의 항생물질, 화학식 C의 항생물질, 화학식 D의 항생물질, 화학식 E의 항생물질, 페니실린 또는 페니실린 유도체, 세팜 또는 세팜 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신, 또는 무피로신 단독 또는 이들의 2종 이상의 임의의 조합을 지칭할 수 있다.
바람직하게는, (i) 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질은 부가 또는 상승작용 방식으로 작동하여 세균 감염을 억제, 저해, 예방, 완화 또는 치료한다. 바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
부가란, 함께 2종 이상의 성분의 효과가, 개별적으로 사용될 때의 이들의 효과의 합계와 적어도 동일한 것을 의미한다. 상승작용 또는 상승작용 효과는, 함께 2종 이상의 성분의 효과가 개별적으로 사용될 때의 이들의 효과의 합계보다 더 큰 현상을 지칭한다.
조합하여 2종 이상의 화합물의 상대 활성을 시험하는 다수의 방법이 있다. 예를 들면, 각 시험 조건에 대한 FIC(분별 억제 농도) 및 FIC 지수(FICI) 값 및 모든 페어 조합의 FICI 값의 평균은 2개 물질 사이에 상승작용 또는 길항작용이 존재했는지를 측정하기 위해 계산할 수 있다. FICI는 두 물질에 대해 최소 억제 농도(MIC)의 비율의 합계를 계산함으로써 측정할 수 있다. 수학적으로, 물질 1 및 물질 2의 조합의 FIC 지수는 다음과 같이 정의될 수 있다: FICI=∑[FIC(물질 1) + FIC(물질 2)] = [(물질 1 조합의 MIC/물질 1 단독의 MIC) + (물질 2 조합의 MIC/물질 2 단독의 MIC)]. 이러한 정의에 의하면, 상승작용은 FICI (∑) ≤ 0.5로 정의되고; 부가작용은 FICI (∑) > 0.5 내지 ≤ 1로서 정의되고; 무작용은 FICI (∑) > 1 내지 ≤ 4로서 정의되고; 길항작용은 FICI (∑) > 4로서 정의된다.
보다 바람직하게는, 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질은 세균 감염을 억제, 저해, 예방, 완화 또는 치료하도록 상승작용 방식으로 작용한다. 바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
(i) 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질은 세균 집단을 제어 또는 조작하도록 부가적 또는 상승작용적 방식으로 작용한다. 바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
보다 바람직하게는, (i) 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질은 세균 집단을 제어 또는 조작하도록 상승작용적 방식으로 작용한다. 바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
(i) 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질은 세균 집단에서 항생물질 내성의 발달을 지연 또는 예방하도록 부가적 또는 상승작용적 방식으로 작용한다. 바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
보다 바람직하게는, (i) 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질은 세균 집단에서 항생물질 내성의 발달을 지연 또는 예방하도록 상승작용적 방식으로 작용한다. 바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
(i) 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질은 세균 오염을 예방, 제어 또는 제거하도록 부가적 또는 상승작용적 방식으로 작용한다. 바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
보다 바람직하게는, (i) 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질은 세균 오염을 예방, 제어 또는 제거하도록 상승작용적 방식으로 작용한다. 바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
이러한 부가적 또는 상승작용적 증강된 항균 활성은 조성물이 광범위한 세균에 대해 강력한 효력을 갖는 것을 가능하게 한다. 바람직하게는, 항균 활성은 개별적으로 사용된 항생물질이 효과적이지 않을 수도 있는 수준에서 증강될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은
ㆍ (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물; 및/또는
ㆍ (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은
ㆍ (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물; 및/또는
ㆍ (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 세팜 또는 이의 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물;
ㆍ (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물; 및/또는
ㆍ (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다.
거대 전도도의 기계수용 이온 채널(MscL)은 대부분의 세균 종에서 발견된 고도로 보존된 막관통 단백질이다. 이는 삼투성 다운쇼크의 시간에서 비상 밸브로서 작용하고, 그렇게 함으로써 세포가 용해하는 것을 방지한다. 보다 중요하게는, 이는 인간 게놈에 존재하지 않아, 이를 이상적 약물 표적으로 되게 한다. 국제특허출원 제WO 2012/075766호는, MscL을 통해 부분적으로 작용하는 세균 감염 또는 질환을 치료하는 항생물질로서 일련의 신규한 아릴 화합물 및 이들의 용도를 기재한다. 이론에 국한시키고자 하는 것은 아니지만, 아릴 항생물질은 채널을 개방하고 동시에 채널 개방을 연장하기 위해 역치를 저하시킴으로써 작동하는 것으로 여겨진다. 그 결과는, 세균 세포 사멸을 결과적으로 유도하는 개방 채널을 통한 삼투물질 및 용질의 손실이다. 추가로, MscL 채널의 보다 빈번한 개방은 세균 세포 내로 다른 항생물질의 통과를 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질과 조합되는 그룹 I의 아릴 항생물질은 하기 화학식 A 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 화학식 B 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 화학식 C 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 화학식 D 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 화학식 E 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택된다:
[화학식 A]
Figure pct00026
[화학식 B]
Figure pct00027
[화학식 C]
Figure pct00028
[화학식 D]
Figure pct00029
[화학식 E]
Figure pct00030
화학식 A의 화합물은 선택적으로 하기 명칭: 1,3,5-트리스[(1E)-2'-(4"-벤조산)비닐]벤젠; 라미졸 중의 어느 하나로 지칭될 수 있다. 화학식 A의 화합물은 제공된 실시예에서 라미졸로서 지칭될 것이다.
화학식 B의 화합물은 선택적으로 하기 명칭: 2,2',2"-[(1E,1'E,1"E)-벤젠-1,3,5-트리일트리스(에텐-2,1-디일)]트리스(벤젠-4,1-디일)트리아세트산; 클로팜 중의 어느 하나로 지칭될 수 있다. 화학식 B의 화합물은 제공된 실시예에서 클로팜으로 지칭될 것이다.
화학식 C의 화합물은 선택적으로 하기 명칭: 1,2,4-트리스[2'-(4"-벤조산)에틸]벤젠 중의 어느 하나로 지칭될 수 있다. 화학식 C의 화합물은 제공된 실시예에서 화학식 C의 화합물로 지칭될 것이다.
화학식 D의 화합물은 선택적으로 하기 명칭: 1,2,4-트리스[2'-(4"-벤조산)비닐]벤젠 중의 어느 하나로 지칭될 수 있다. 화학식 D의 화합물은 제공된 실시예에서 화학식 D의 화합물로 지칭될 것이다.
화학식 E의 화합물은 선택적으로 하기 명칭: 1,2,4,5-테트라키스[2'-(4"-벤조산)비닐]벤젠 중의 어느 하나로 지칭될 수 있다. 화학식 E의 화합물은 제공된 실시예에서 화학식 E의 화합물로 지칭될 것이다.
본 발명의 목적상 약제학적으로 허용되는 염은 무독성 양이온 및 음이온 염을 포함한다. 예는, 이로써 한정되지 않지만, 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 아연 및 염기, 예를 들면, 암모늄, 에틸렌디아민, N-메틸-글루타민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 테트라메틸암모늄, 아세테이트, 락토비오네이트, 벤젠설포네이트, 라우레이트, 벤조에이트, 말레이트, 바이카보네이트, 말레에이트, 바이설페이트, 만델레이트, 바이트라트레이트, 메이에이트, 보레이트, 메틸브로마이드, 브로마이드, 메틸니트레이트, 칼슘 에데테이트, 메틸설페이트, 캄실레이트, 무케이트, 카보네이트, 납실레이트, 클로라이드, 니트레이트, 클라불라네이트, N-메틸글루카민, 시트레이트, 하이드로클로라이드, 올레에이트, 에데테이트, 옥살레이트, 에디실레이트, 파모에이트(엠보네이트), 에스톨레이트, 팔미테이트, 에실레이트, 판토테네이트, 푸마레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 글루세페이트, 폴리갈락투로네이트, 글루코네이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 스테아레이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 설페이트, 헥실레조르시네이트, 수바세테이트, 하이드라브아민, 석시네이트, 하이드로브로마이드, 탄네이트, 타르트레이트, 하이드록시나프토에이트, 테오클레이트, 아이오다이드, 토실레이트, 이소티오네이트, 트리에티오다이드, 락테이트, 파노에이트 및 발레레이트를 포함한다.
세펨 및 세펨 유도체
세펨 및 세팜 유도체는, 세팔로스포린 및 세파마이신을 포함하는 β-락탐 항생물질의 서브-그룹이다. 용어 세펨 및 세팜 유도체는 세펨 및 세팜 유도체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
세펨은 일반 화학식 G의 화합물이다. V가 황이고 R3이 수소인 경우, 세펨은 세팔로스포린으로 불리우고; V가 황이고 R3이 -O-CH3(메톡시)인 경우, 세펨은 세파마이신으로 불리우고; V가 탄소이고 R3이 수소인 경우, 세펨은 카바세펨으로 불리우고; V가 산소이고 R3이 -O-CH3(메톡시)인 경우, 세펨은 옥사세펨으로 불리운다.
[화학식 G]
Figure pct00031
바람직하게는, 세펨 또는 세펨 유도체는 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된다:
(a) 세팔로스포린 및 유도체: 세파세트릴(cephacetrile), 세파드록실(cefadroxyl; Duricef), 세파렉신(cefalexin; Keflex), 세팔로글리신(cephaloglycin), 세팔로니움(cephalonium), 세팔로리딘(cephaloradine), 세팔로틴(cephalothin; Keflin), 세파피린(cephapirin; Cefadryl), 세파트리진, 세파자프루르, 세파제돈, 세파졸린(cephazolin; Ancef, Kefzol), 세프라딘(cephradine; Velosef), 세프록사딘, 세프테졸, 세프클리딘, 세페핌(Maxipime), 세플루프레남, 세포셀리스, 세포조프란, 세프피롬(Cefrom), 세프퀴놈, 세프마틸렌, 세프토비프롤, 세프타롤린, 세프톨로잔, 세파클로르(Ceclor, Distaclor, Keflor, Raniclor), 세포니시드(Monocid), 세프프로질(cefproxil; Cefzil), 세푸록심(Zefu, Zinnat, Zinacef, Ceftin, Biofuroksym, Xorimax), 세푸조남, 세프메타졸, 세포테탄, 세폭시틴, 세프미녹스, 세포티암(Pansporin), 세프카펜, 세프달록심, 세프디니르(Sefdin, Zinir, Omnicef, Kefnir), 세프디토렌, 세페타메트, 세픽심(Fixx, Zifi, Suprax), 세프메녹심, 세포디짐, 세포탁심(Claforan), 세포벡신(Convenia), 세프피미졸, 세프포독심(Vantin, PECEF), 세프테람, 세프타메레(Enshort), 세프티부텐(Cedax), 세프티오푸르, 세프티올렌, 세프티족심(Cefizox), 세프트리아손(Rocephin), 세포페라존(Cefobid), 세프타지딤(Meezat, Fortum, Fortaz), 세프부페라존, 세팔로람, 세파파롤, 세프카넬, 세페드롤로르, 세펨피돈, 세페트리졸, 세피비트릴, 세프메피디움, 세폭사졸, 세프로틸, 세프수미드, 세프티옥사이드, 세푸라세팀 및 니트로세핀;
(b) 세파미신 및 유도체: 세프메타졸(Zefazone), 세포테탄(Cefotan), 세폭시틴(Mefoxin);
(c) 카바세펨 및 유도체: 로라카르베프(Lorabid); 및
(d) 옥사세펨 및 유도체: 플로목세프, 라타목세프(moxalactam).
세팜 및 세팜 유도체의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 제공된다.
보다 바람직하게는, 선택된 세펨 또는 세펨 유도체는 다른 세펨 및 세펨 유도체와 비교하여 그람-양성 세균에 대해 증가된 활성을 나타낸다. 예를 들면, 세펨 또는 세펨 유도체는 하기로 이루어진 목록으로부터 선택될 수 있다: 세파세트릴(cephacetrile), 세파드록실(cefadroxyl; Duricef), 세팔렉신(cefalexin; Keflex), 세팔로글리신(cephaloglycin), 세팔로니움(cephalonium), 세팔로리딘(cephaloradine), 세팔로틴(cephalothin; Keflin), 세파피린(cephapirin; Cefadryl), 세파트리진, 세파자플루르, 세파제돈, 세파졸린(cephazolin; Ancef, Kefzol), 세프라딘(cephradine; Velosef), 세프록사딘, 세프테졸, 세프클리딘, 세페핌(Maxipime), 세플루프레남, 세포셀리스, 세포조프란, 세프피롬(Cefrom), 세프퀴놈, 세프마틸렌, 세프토비프롤, 세프타롤린, 세프톨로잔, 플로목세프, 세파클로르(Ceclor, Distaclor, Keflor, Raniclor), 세포니시드(Monocid), 세프프로질(cefproxil; Cefzil), 세푸록심(Zefu, Zinnat, Zinacef, Ceftin, Biofuroksym, Xorimax), 세푸조남, 세프메타졸, 세포테탄, 세폭시틴. 카바세펨: 로라카르베프(Lorabid), 세프부페라존, 세프메타졸(Zefazone), 세프미녹스, 세포테탄(Cefotan), 세폭시틴(Mefoxin), 세포티암(Pansporin), 세프카펜, 세프달록심, 세프디니르(Sefdin, Zinir, Omnicef, Kefnir), 세프디토렌, 세페타메트, 세픽심(Fixx, Zifi, Suprax), 세프메녹심, 세포디짐, 세포탁심(Claforan), 세포베신(Convenia), 세프피미졸, 세프포독심(Vantin, PECEF), 세프테람, 세프타메레(Enshort), 세프티부텐(Cedax), 세프티오푸르, 세프티올렌, 세프티족심(Cefizox), 세프트리아손(Rocephin), 세포페라존(Cefobid), 라타목세프(moxalactam) 및 세프타지딤(Meezat, Fortum, Fortaz).
보다 바람직하게는, 세펨 또는 세펨 유도체는 다른 세펨 및 세펨 유도체와 비교하여 그람-양성 스타필로콕쿠스(Staphylococcus) 세균에 대해 증가된 활성을 나타낸다. 예를 들면, 세펨 또는 세펨 유도체는 하기로 이루어진 목록으로부터 선택될 수 있다: 세파세트릴(cephacetrile), 세파드록실(cefadroxyl; Duricef), 세팔렉신(cefalexin; Keflex), 세팔로글리신(cephaloglycin), 세팔로니움(cephalonium), 세팔로리딘(cephaloradine), 세팔로틴(cephalothin; Keflin), 세파피린(cephapirin; Cefadryl), 세파트리진, 세파자플루르, 세파제돈, 세파졸린(cephazolin; Ancef, Kefzol), 세프라딘(cephradine; Velosef), 세프록사딘, 세프테졸, 세프클리딘, 세페핌(Maxipime), 세플루프레남, 세포셀리스, 세포조프란, 세프피롬(Cefrom), 세프퀴놈, 세프마틸렌, 세프토비프롤, 세프타롤린, 세프톨로잔 및 플로목세프.
가장 바람직하게는, 세펨 유도체는 세페핌이다.
페니실린 및 페니실린 유도체
페니실린 및 페니실린 유도체는 6-아미노페니실란산(락탐 + 티아졸리딘 고리)의 핵 및 기타 고리 곁사슬을 포함하는 β-락탐 항생물질의 서브-그룹이다. 페니실린은 일반 화학식 H의 화합물이고, 이때 상이한 R 그룹은 상이한 항생물질을 나타낸다. 예를 들면, R 그룹이 디메톡시벤젠인 경우에는 메틴실린이고, R 그룹이 벤질인 경우에는 페니실린 G이다. 용어 페니실린 또는 페니실린 유도체는 페니실린 및 페니실린 유도체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
[화학식 H]
Figure pct00032
바람직하게는, 페니실린 또는 페니실린 유도체는 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된다: 페니실린 G, 페니실린 V, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 암피실린, 아목시실린, 카베니실린, 티카르실린, 메즐로실린 및 피페라실린.
보다 바람직하게는, 페닌실린 또는 페니실린 유도체는 β-락타마제-내성 페니실린 또는 페니실린 유도체이다. 바람직하게는, 페니실린 또는 페니실린 유도체는 메티실린, 나프실린, 옥사실란, 클록사실린 또는 디클록사실린이다.
가장 바람직하게는, 페니실린 유도체는 옥사실린이다.
본 발명은 (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (ii) 세페핌 및/또는 옥사실린의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다.
반코마이신 및 답토마이신(마크롤리드 항생물질), 리네졸리드(옥사졸리디논 항생물질) 및 무피로신(모녹시카볼산 항생물질)은, 스타필로콕쿠스(Streptococcus) 및 스타필로콕쿠스(Streptococcus) 균주, 특히 메티실린-내성 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA)를 포함하는 다중-내성 세균에 의해 유발된 감염의 치료를 위해 종종 사용되는 항생물질이다. 또한, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
페니실린 또는 페니실린 유도체, 세펨 및 세팜 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신의 약제학적으로 허용되는 염은 무독성 양이온 및 음이온 염을 포함한다. 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 아연 및 염기, 예를 들면, 암모늄, 에틸렌디아민, N-메틸-글루타민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 테트라메틸암모늄, 아세테이트, 락토비오네이트, 벤젠설포네이트, 라우레이트, 벤조에이트, 말레이트, 바이카보네이트, 말레에이트, 바이설페이트, 만델레이트, 비트라트레이트, 메이에이트, 보레이트, 메틸브로마이드, 브로마이드, 메틸니트레이트, 칼슘 에데테이트, 메틸설페이트, 캄실레이트, 무케이트, 카보네이트, 납실레이트, 클로라이드, 니트레이트, 클라불라네이트, N-메틸글루카민, 시트레이트, 하이드로클로라이드, 올레에이트, 에데테이트, 옥살레이트, 에디실레이트, 파모에이트(엠보네이트), 에스톨레이트, 팔미테이트, 에실레이트, 판토테네이트, 푸마레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 글루세페이트, 폴리갈락투로네이트, 글루코네이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 스테아레이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 설페이트, 헥실레조르시네이트, 수바세테이트, 하이드라브아민, 석시네이트, 하이드로브로마이드, 탄네이트, 타르트레이트, 하이드록시나프토에이트, 테오클레이트, 아이오다이드, 토실레이트, 이소티오네이트, 트리에티오다이드, 락테이트, 파노에이트 및 발레레이트 염을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명은
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 옥사실린의 조합을 포함하는 조성물;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 세페핌의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 세페핌 및/또는 옥사실린의 조합을 포함하는 조성물;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 옥사실린의 조합을 포함하는 조성물;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 세페핌의 조합을 포함하는 조성물;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 세페핌 및/또는 옥사실린의 조합을 포함하는 조성물;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 세페핌 및/또는 옥사실린의 조합을 포함하는 조성물;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 옥사실린의 조합을 포함하는 조성물;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 세페핌의 조합을 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 옥사실린의 조합을 포함하는 약제학적 조성물; 및/또는
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 세페핌의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 반코마이신의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.003901㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.0078125 및 1㎍/mL, 0.015625㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.125㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 및 0.25㎍/mL 및 0.5㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 반코마이신의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 반코마이신의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.001953㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.003901㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.0078125 및 1㎍/mL, 및 0.015625㎍/mL 및 1㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 반코마이신의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 리네졸리드의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.003901㎍/mL 및 2㎍/mL, 0.0078125 및 2㎍/mL, 0.015625㎍/mL 및 2㎍/mL, 0.125㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.25㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 및 0.5㎍/mL 및 0.25㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 리네졸리드의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 리네졸리드의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.001953㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.003901㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.0078125 및 1㎍/mL, 및 0.015625㎍/mL 및 1㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 리네졸리드의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 답토마이신의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.003901㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.0078125 및 0.5㎍/mL, 0.015625㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.25㎍/mL 및 0.25㎍/mL, 및 0.5㎍/mL 및 0.016㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 답토마이신의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 답토마이신의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.001953㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.003901㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.0078125 및 0.5㎍/mL, 및 0.015625㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 및 0.5㎍/mL 및 0.016㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 답토마이신의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 무피로신의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.003901㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.0078125 및 0.5㎍/mL, 0.015625㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 및 0.25㎍/mL 및 0.25㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 무피로신의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 무피로신의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.001953㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.003901㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.0078125 및 0.5㎍/mL, 및 0.015625㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 및 0.5㎍/mL 및 0.016㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 무피로신의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 라미졸 및 반코마이신의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.015625㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.03125㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.0625 및 1㎍/mL, 및 0.125㎍/mL 및 1㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 라미졸 및 반코마이신의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 라미졸 및 반코마이신의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.015625㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.03125㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.0625 및 1㎍/mL, 0.125㎍/mL 및 1㎍/mL, 및 4㎍/mL 및 0.031㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 라미졸 및 반코마이신의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 라미졸 및 리네졸리드의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.015625㎍/mL 및 4㎍/mL, 0.03125㎍/mL 및 4㎍/mL, 0.0625 및 4㎍/mL, 0.125㎍/mL 및 4㎍/mL, 및 0.25㎍/mL 및 4㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 라미졸 및 리네졸리드의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 라미졸 및 리네졸리드의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.015625㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.03125㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.0625 및 1㎍/mL, 및 0.125㎍/mL 및 1㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 라미졸 및 리네졸리드의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 라미졸 및 답토마이신의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.015625㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.03125㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.0625 및 0.5㎍/mL, 0.125㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 2㎍/mL 및 0.25㎍/mL, 2㎍/mL 및 0.125㎍/mL, 2㎍/mL 및 0.063㎍/mL, 2㎍/mL 및 0.031㎍/mL, 및 4㎍/mL 및 0.016㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 라미졸 및 답토마이신의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 라미졸 및 답토마이신의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.015625㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.03125㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.0625 및 0.5㎍/mL, 0.125㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 2㎍/mL 및 0.25㎍/mL, 및 4㎍/mL 및 0.016㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 라미졸 및 답토마이신의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 라미졸 및 무피로신의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.015625㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.03125㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.0625 및 0.5㎍/mL, 0.125㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 및 0.25㎍/mL 및 0.5㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 라미졸 및 무피로신의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 라미졸 및 무피로신의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.015625㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.03125㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.0625 및 0.5㎍/mL, 0.125㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 및 4㎍/mL 및 0.016㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 라미졸 및 무피로신의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 옥사실린의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.0125㎍/mL 및 0.125㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 옥사실린의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 세페핌의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.25㎍/mL 및 64㎍/mL, 0.25㎍/mL 및 32㎍/mL, 0.25㎍/mL 및 16㎍/mL, 및 0.50㎍/mL 및 8㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 클로팜 및 세페핌의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 한 가지 형태에서, 라미졸 및 세페핌의 항생물질 조합은 다음과 같이 사용된다: 0.125㎍/mL 및 128㎍/mL, 1㎍/mL 및 64㎍/mL, and 2㎍/mL 및 8㎍/mL. 본 발명의 한 가지 형태에서, 라미졸 및 세페핌의 항생물질 조합은 이들 비율로 사용된다.
본 발명의 양태는 또한 항균 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 다양한 세균 미생물, 특히 그람-양성 세균에 대해 활성적이다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 양태는 세균 성장을 예방하는 방법을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 양태는 세균 성장을 정지시키는 방법을 포함한다. 추가의 실시형태에서, 본 발명의 양태는 세균 세포를 사멸시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 생체내, 생체외, 시험관내 등에서 수행할 수 있다. 본 발명의 방법은 약물-내성 세균 세포(예를 들면, 항생물질-내성 세균 세포)을 사멸 또는 저해하는데 특히 유용할 수 있다. 본 발명의 방법 및 조성물은 조합 용량, 특히 저용량의 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용하여 약물-내성 세균 세포를 사멸 또는 저해하는데 특히 유용할 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 조합은 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 저용량의 적어도 하나의 항생물질을 사용하여 약물-내성 세균 세포를 사멸 또는 저해(예를 들면, 성장을 예방 또는 정지)하는데 유용할 수 있다.
조성물은, 예를 들면, 세균 생물체에 의해 유발된 병원내 감염, 지역-획득 감염, 피부 감염(예: 농가진 및/또는 봉와직염), 폐렴, 식중독, 독성 쇼크 증후군, 혈액 중독(균혈증) 및 패혈증을 포함하는 감염성 질환을 억제, 저해, 예방, 완화 또는 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 세균 생물체는 바람직하게는 항생물질 내성 세균일 수 있다.
본 발명은, (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 세균 감염을 억제, 저해, 예방, 완화 또는 치료하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
본 발명은
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계; 및/또는
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 세균 감염을 억제, 저해, 예방, 완화 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계; 및/또는
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 세균 감염을 억제, 저해, 예방, 완화 또는 치료하는 방법을 제공한다.
조성물은, 추가로 또는 부가적으로, 감염을 갖지 않지만, 외과수술 또는 면역저하 사상 후에 문제가 되고 감염을 유발할 수 있는 세균을 포함하는 정상 미생물 모집단을 함유하는 대상체에서 공생적 세균 집단의 제어 또는 조작에 사용될 수 있다. 예를 들면, 조성물은, 외과수술을 경험하거나, 예를 들면, 화학요법을 통해 면역저하된 대상체에서 세균 집단을 제어 또는 조작하기 위해 사용될 수 있다. 외과수술 또는 면역저하 사상 전에 대상체의 정상 체내 플로라를 형성하는 하나 이상의 세균 종의 수를 제거하거나 적어도 감소시키는 것이 유리할 수 있다.
본 발명은, (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 공생적 세균 집단을 제어 또는 조작하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
본 발명은
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계; 및/또는
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 세균 집단을 제어 또는 조작하는 방법을 제공한다.
본 발명은
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계; 및/또는
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 세균 집단을 제어 또는 조작하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 세균에서 항생물질 내성의 발달을 지연 또는 예방하는 방법에 사용될 수 있다. 항생물질 내성은 대상체를 감염시키는 세균 집단 내에서 발달하는 항생물질 내성일 수 있다. 대안적으로, 항생물질 내성은 장치 및/또는 조성물(예를 들면, 의료용 및/또는 치과용 장비, 장치, 및/또는 조성물)에서 또는 상에 및/또는 의료 및/또는 치과 센터(예를 들면, 병실, 수술실, 응급실 등)에서의 설비와 같이 환경적 오염 세팅에 존재하는 세균 집단에서 발달할 수 있다. 감염성 또는 오염 세팅 중의 어느 하나에서, 항생물질 내성의 발달의 회피는 본 발명의 방법의 사용에 의해 증가될 수 있다(시간적 또는 강도적으로). 예를 들면, 본 발명의 방법은 소정 기간 동안 항생물질 내성의 발달을 지연시킬 수 있고/있거나, 본 발명의 방법은 항생물질 내성의 강도를 감소시킬 수 있고, 따라서 항생물질은, 이전에 효과적이었던 것보다 높은 용량에서도, 여전히 효과적이다.
본 발명은, (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 화학식 A 또는 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질에 대해 세균 내의 항생물질 내성의 발달을 지연 또는 예방하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
본 발명은,
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계; 및/또는
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 페니실린 또는 이의 유도체 및/또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 항생물질에 대해 세균 내의 항생물질 내성의 발달을 지연 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은,
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; (ii) 적어도 하나의 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계; 및/또는
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 화학식 A 및/또는 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및/또는 페니실린 또는 이의 유도체 및/또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 항생물질에 대해 세균 내의 항생물질 내성의 발달을 지연 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 양태는 또한 세균 오염을 예방, 제거 또는 제어하기 위한 장치 및/또는 조성물의 멸균에 관한 것이다. 한 가지 실시형태에서, 상기 방법은 의료 및/또는 치과 장비, 장치 및/또는 조성물에 대한 세균 오염을 예방, 제거 또는 제어하기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 의료 및/또는 치과 센터(예를 들면, 병실, 수술실, 응급실 등)에서의 설비에 대한 세균 오염을 예방, 제거 또는 제어하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은, (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질을 포함하는 조성물을 적용하는 단계를 포함하는, 세균 오염을 예방, 제거 또는 제어하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
본 발명은,
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계; 및/또는
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계를 포함하는, 세균 오염을 예방, 제거 또는 제어하는 방법을 제공한다.
본 발명은,
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 페니실린 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 세팜 또는 이의 유도체의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계; 및/또는
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 조성물을 적용하는 단계를 포함하는, 세균 오염을 예방, 제거 또는 제어하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물은 스타필로콕쿠스(Staphylococcus) 종에 대해 활성이다.
따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은
세균 감염을 억제, 저해, 예방, 완화 또는 치료하기 위해;
공생적 세균 집단을 제어 또는 조작하기 위해;
그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 대해 세균 내의 항생물질 내성의 발달을 지연 또는 예방하기 위해;
페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 항생물질에 대해 세균 내의 항생물질 내성의 발달을 지연 또는 예방하기 위해; 및/또는
세균 오염을 예방, 제거 또는 제어하기 위해 제공된 방법에서 사용되고,
여기서, 억제, 저해, 예방, 완화 또는 치료되고; 제어 또는 조작되고; 항생물질 내성의 발달로부터 예방 또는 지연되어야 하는 세균; 또는 예방, 제거 또는 제어되는 세균 오염은 스타필로콕쿠스(Staphylococcus) 종이다.
억제, 저해, 예방, 완화 또는 치료되고; 제어 또는 조작되고; 항생물질 내성의 발달로부터 예방 또는 지연되어야 하는 세균; 또는 예방, 제거 또는 제어된 세균 오염은 스타필로콕쿠스의 단일 종일 수 있거나, 2종 이상의 혼합물일 수 있다.
스타필로콕쿠스(Staphylococcus ) 종은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택될 수 있다: 에스. 아를레타에(S. arlettae), 에스. 아그네티스(S. agnetis), 에스. 아우레우스(S. aureus), 에스. 아우리쿨라리스(S. auricularis), 에스. 카피티스(S. capitis), 에스. 카프라에(S. caprae), 에스. 카르노수스(S. carnosus), 에스. 카세오리티쿠스(S. caseolyticus), 에스. 크로모게네스(S. chromogenes), 에스. 코흐니(S. cohnii), 에스. 콘디멘티(S. condimenti), 에스. 크로세오리티쿠스(S. croceolyticus), 에스. 델피니(S. delphini), 에스. 데브리에세이(S. devriesei), 에스. 에피데르미디스(S. epidermidis), 에스. 에쿠오룸(S. equorum), 에스. 파에칼리스(S. faecalis), 에스. 펠리스(S. felis), 에스. 플레우레티(S. fleurettii), 에스. 갈리나룸(S. gallinarum), 에스. 하에몰리티쿠스(S. haemolyticus), 에스. 호미니스(S. hominis), 에스. 히이쿠스(S. hyicus), 에스. 인테르메디우스(S. intermedius), 에스. 클루시(S. kloosii), 에스. 레에이(S. leei), 에스. 렌투스(S. lentus), 에스. 루그두넨시스(S. lugdunensis), 에스. 루트라에(S. lutrae), 에스. 리티칸스(S. lyticans), 에스. 마씨리엔시스(S. massiliensis), 에스. 미크로티(S. microti), 에스. 무스카에(S. muscae), 에스. 나팔렌시스(S. nepalensis), 에스. 파스테우리(S. pasteuri), 에스. 페텐코페리(S. pettenkoferi), 에스. 피시페르멘탄스(S. piscifermentans), 에스. 슈딘테르메디우스(S. pseudintermedius), 에스. 슈도루그두넨시스(S. pseudolugdunensis), 에스. 풀베레리(S. pulvereri), 에스. 로스트리(S. rostri), 에스. 로세우스(S. roseus), 에스. 사카로리티쿠스(S. saccharolyticus), 에스. 사프로피티쿠스(S. saprophyticus), 에스. 슐레이페리(S. schleiferi), 에스. 시우리(S. sciuri), 에스. 시미아에(S. simiae), 에스. 시물란스(S. simulans), 에스. 스테파노비시(S. stepanovicii), 에스. 수시누스(S. succinus), 에스. 비툴리누스(S. vitulinus), 에스. 와르네리(S. warneri) 및 에스. 크실로수스(S. xylosus).
보다 바람직하게는, 스타필로콕쿠스(Staphylococcus) 종은 인간을 감염시킬 수 있는 종이다. 예를 들면, 상기 종은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택될 수 있다: 에스. 아우레우스(S. aureus), 에스. 아우리쿨라리스(S. auricularis), 에스. 카르노수스(S.carnosus), 에스. 카피티스(S. capitis), 에스. 카프라에(S. caprae), 에스. 코흐니(S. cohnii), 에스. 에피데르미디스(S. epidermidis), 에스. 하에몰리티쿠스(S. haemolyticus), 에스. 히이쿠스(S. hyicus), 에스. 레이이(S. leei), 에스. 루그두넨시스(S. lugdunensis), 에스. 파스테우리(S. pasteuri), 에스. 페텐코페리(S. pettenkoferi), 에스. 사프로피티쿠스(S. saprophyticus), 에스. 슈레이페리(S. schleiferi), 에스. 시우리(S. sciuri), 에스. 시물란스(S. simulans), 에스. 와르네리(S. warneri), 및 에스. 크실로수스(S. xylosus). 보다 바람직하게는, 상기 종은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택될 수 있다: 에스. 아우레우스(S.aureus), 에스. 아우리쿨라리스(S. auricularis), 에스. 카르노수스(S. carnosus), 에스. 에피데르미디스(S. epidermidis), 에스. 하에몰리티쿠스(S. haemolyticus), 에스. 히이쿠스(S. hyicus), 에스. 루그두넨시스(S. lugdunensis), 에스. 사프로피티쿠스(S. saprophyticus), 에스. 시우리(S. sciuri), 에스. 시물란스(S. simulans) 및 에스. 와르네리(S.warneri).
대안적으로, 스타필로콕쿠스(Staphylococcus) 종은 경제적, 농업적 또는 사회적 중요성의 동물을 감염시킬 수 있는 종일 수 있다. 예를 들면, 하기 스타필로콕쿠스(Staphylococcus) 종은 경제적, 농업적 또는 사회적 중요성의 동물을 감염시키는 것으로 여겨진다: 에스. 아를라타에(S. arlattae) - 닭, 염소; 에스. 아우레우스(S. aureus) - 소; 에스. 아우리쿨라리스(S. auricularis) - 사슴, 개; 에스. 카프라에(S. caprae) - 염소; 에스. 코흐니(S. cohnii) - 닭; 에스. 데브리에세이(S. devriesei) - 소; 에스. 에쿠오룸(S. equorum) - 말; 에스. 펠리스(S. felis) - 고양이; 에스. 플레우레티이(S. fleurettii) - 염소; 에스. 갈리나룸(S. gallinarum) - 닭, 염소, 꿩; 에스. 히이쿠스(S. hyicus) - 돼지; 에스. 렌투스(S. lentus) - 염소, 래빗, 양; 에스. 루그두넨시스(S. lugdunensis) - 염소; 에스. 네팔렌시스(S. nepalensis) - 염소; 에스. 파스테우리(S. pasteuri) - 염소; 에스. 슈딘테르메디우스(S. pseudintermedius) - 개; 에스. 로스트리(S. rostri) - 돼지; 및 에스. 시우리(S. sciuri) - 개, 염소.
바람직하게는, 스타필로콕쿠스(Staphylococcus) 종은 스타필로콕쿠스 아우레이스(Staphylococcus aureus)이다. 이러한 종은 종종 "골든 스타프(Golden Staph)"로서 지칭되고, 인간에서 커뮤니티 및 병원내 감염의 주요 원인이다.
억제, 저해, 예방, 완화 또는 치료되고; 제어되거나 조작되고; 항생물질 내성의 발달로부터 예방 또는 지연되어야 하는 스타필로콕쿠스(Staphylococcus) 세균또는 예방, 제거 또는 제어된 세균 오염은 스타필로콕쿠스(Staphylococcus) 종의 단일 균주로부터 유래할 수 있다. 대안적으로, 억제, 저해, 예방, 완화 또는 치료되고; 제어되거나 조작되고; 항생물질 내성의 발달로부터 예방 또는 지연되는 세균; 또는 예방, 제거 또는 제어된 세균 오염은 스타필로콕쿠스의 동일 종의 2종 이상의 균주의 혼합물일 수 있다.
바람직하게는, 스타필로콕쿠스 균주의 적어도 하나는 항생물질 내성 스타필로콕쿠스 균주이다. 이는 메티실린 및/또는 반코마이신에 대해 내성인 균주일 수 있다. 내성이란, 세균이 이들 세균에 의한 감염을 치료 또는 예방하기 위해 이전에 사용된 하나 이상의 항생물질로 덜 치료가능한 것을 의미한다.
바람직하게는, 약물 내성 스타필로콕쿠스 균주는 하나 이상의 항생물질에 대해 내성이고, 즉 이는 다중 약물 내성 스타필로콕쿠스 균주이다.
바람직하게는, 스타필로콕쿠스 종은, 메티실린 및/또는 반코마이신에 대해 내성인 에스. 아우레우스(S. aureus)이다. 가장 바람직하게는, 스타필로콕쿠스 종은 메티실린 내성 에스. 아우레우스(S. aureus)(MRSA)이다. MRSA는, 이들이 최신 부류의 MRSA-활성 세팔로스포린(예: 세프타롤린)에 감수성일 수 있지만, 천연 선별의 프로세스를 통해 발달하고/하거나, 페니실린(메티실린, 디클록사실린, 나프실린, 옥사실린 등) 및 세팔로스포린을 포함하는 β-락탐 항생물질에 대해 내성을 획득한 에스. 아우레우스(S. aureus)의 임의의 균주이다. 의료-관련 감염을 유발하는 MRSA의 균주는, 에리트로마이신, 클린다마이신, 플루오로퀴놀론 및 테트라사이클린을 포함하는 기타 통상 사용되는 항균제에 대해 종종 다중 내성이고, 커뮤니티-관련 감염을 유발하는 균주는 β-락탐 제제 및 에리트로마이신에 대해서만 종종 내성이 있고 플루오로퀴놀론에 대해 내성이 있을 수 있다. 반코마이신에 대해 감소된 감수성을 갖는 MRSA 균주(최소 억제 농도 [MIC] 4 - 8㎍/mL)및 반코마이신에 대해 완전히 내성이 있는 균주(MIC ≥ 32㎍/mL)가 보고되어 있다.
예를 들면, 에스. 아우레우스(S. aureus)는 하기 목록의 균주로부터 선택될 수 있다: ATCC BAA-1707, ATCC BAA-1717, ATCC BAA-1747, ATCC BAA-1754, ATCC BAA-1720, ATCC BAA-1761, ATCC BAA-1763, ATCC BAA-1764, ATCC BAA-1766, ATCC BAA-1768, ATCC 33591, ATCC 33592, ATCC 33591, ATCC 33592, ATCC R136, ATCC 700699, ATCC 10390, ATCC 13709, ATCC 27660, ATCC 29213, ATCC 33594, ATCC 49230, ATCC 6538P, ATCC 19636.
보다 바람직하게는, 에스. 아우레우스(S. aureus)는 하기 목록의 균주로부터 선택될 수 있다: ATCC BAA-1707, ATCC BAA-1717, ATCC BAA-1747, ATCC BAA-1754, ATCC BAA-1720, ATCC BAA-1761, ATCC BAA-1763, ATCC BAA-1764, ATCC BAA-1766, ATCC BAA-1768, ATCC 33591, ATCC 33592, ATCC 33591, ATCC 33592, ATCC R136, ATCC 700699. 이들 에스. 아우레우스(S. aureus)는 MRSA로서 분류된다.
본 발명은 추가로, (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질과 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다. 바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
본 발명은
· 페니실린 또는 이의 유도체와 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
· 세팜 또는 이의 유도체와 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
· 반코마이신과 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
· 리네졸리드와 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
· 답토마이신과 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및/또는
· 무피로신과 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로
· 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질과 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
· 페니실린 또는 이의 유도체와 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
· 세팜 또는 이의 유도체와 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
· 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질과 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
· 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질과 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 A의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
· 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질과 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 A의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
· 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질과 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
· 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질과 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 A의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
· 페니실린 또는 이의 유도체와 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 A의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
· 세팜 또는 이의 유도체와 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 A의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
· 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체와 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
· 세팜 또는 이의 유도체와 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
· 반코마이신과 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
· 리네졸리드와 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
· 답토마이신과 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및/또는
· 무피로신과 조합하여, 세균 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
바람직하게는, 세균 감염은 그람-양성 세균 감염, 보다 바람직하게는 스타필로콕쿠스(Staphylococcus) 종에 의해 유발된 세균 감염이다.
스타필로콕쿠스 종은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택될 수 있다: 에스. 아를레타에(S. arlettae), 에스. 아그네티스(S. agnetis), 에스. 아우레우스(S. aureus), 에스. 아우리쿨라리스(S. auricularis), 에스. 카피티스(S. capitis), 에스. 카프라에(S. caprae), 에스. 카르노수스(S. carnosus), 에스. 카세오리티쿠스(S. caseolyticus), 에스. 크로모게네스(S. chromogenes), 에스. 코흐니(S. cohnii), 에스. 콘디멘티(S. condimenti), 에스. 크로세오리티쿠스(S. croceolyticus), 에스. 델피니(S. delphini), 에스. 데브리에세이(S. devriesei), 에스. 에피데르미디스(S. epidermidis), 에스. 에쿠오룸(S. equorum), 에스. 파에칼리스(S. faecalis), 에스. 펠리스(S. felis), 에스. 플레우레티(S. fleurettii), 에스. 갈리나룸(S. gallinarum), 에스. 하에몰리티쿠스(S. haemolyticus), 에스. 호미니스(S. hominis), 에스. 히이쿠스(S. hyicus), 에스. 인테르메디우스(S. intermedius), 에스. 클루시(S. kloosii), 에스. 레에이(S. leei), 에스. 렌투스(S. lentus), 에스. 루그두넨시스(S. lugdunensis), 에스. 루트라에(S. lutrae), 에스. 리티칸스(S. lyticans), 에스. 마씨리엔시스(S. massiliensis), 에스. 미크로티(S. microti), 에스. 무스카에(S. muscae), 에스. 나팔렌시스(S. nepalensis), 에스. 파스테우리(S. pasteuri), 에스. 페텐코페리(S. pettenkoferi), 에스. 피시페르멘탄스(S. piscifermentans), 에스. 슈딘테르메디우스(S. pseudintermedius), 에스. 슈도루그두넨시스(S. pseudolugdunensis), 에스. 풀베레리(S. pulvereri), 에스. 로스트리(S. rostri), 에스. 로세우스(S. roseus), 에스. 사카로리티쿠스(S. saccharolyticus), 에스. 사프로피티쿠스(S. saprophyticus), 에스. 슐레이페리(S. schleiferi), 에스. 시우리(S. sciuri), 에스. 시미아에(S. simiae), 에스. 시물란스(S. simulans), 에스. 스테파노비시(S. stepanovicii), 에스. 수시누스(S. succinus), 에스. 비툴리누스(S. vitulinus), 에스. 와르네리(S. warneri) 및 에스. 크실로수스(S. xylosus).
보다 바람직하게는, 스타필로콕쿠스(Staphylococcus) 종은 인간을 감염시킬 수 있는 종이다. 예를 들면, 상기 종은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택될 수 있다: 에스. 아우레우스(S. aureus), 에스. 아우리쿨라리스(S. auricularis), 에스. 카르노수스(S.carnosus), 에스. 카피티스(S. capitis), 에스. 카프라에(S. caprae), 에스. 코흐니(S. cohnii), 에스. 에피데르미디스(S. epidermidis), 에스. 하에몰리티쿠스(S. haemolyticus), 에스. 히이쿠스(S. hyicus), 에스. 레이이(S. leei), 에스. 루그두넨시스(S. lugdunensis), 에스. 파스테우리(S. pasteuri), 에스. 페텐코페리(S. pettenkoferi), 에스. 사프로피티쿠스(S. saprophyticus), 에스. 슈레이페리(S. schleiferi), 에스. 시우리(S. sciuri), 에스. 시물란스(S. simulans), 에스. 와르네리(S. warneri), 및 에스. 크실로수스(S. xylosus). 보다 바람직하게는, 상기 종은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택될 수 있다: 에스. 아우레우스(S.aureus), 에스. 아우리쿨라리스(S. auricularis), 에스. 카르노수스(S. carnosus), 에스. 에피데르미디스(S. epidermidis), 에스. 하에몰리티쿠스(S. haemolyticus), 에스. 히이쿠스(S. hyicus), 에스. 루그두넨시스(S. lugdunensis), 에스. 사프로피티쿠스(S. saprophyticus), 에스. 시우리(S. sciuri), 에스. 시물란스(S. simulans) 및 에스. 와르네리(S.warneri).
대안적으로, 스타필로콕쿠스 종은, 경제적, 농업적 또는 사회적 중요성의 동물을 감염시킬 수 있는 종일 수 있다. 예를 들면, 스타필로콕쿠스 종은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택될 수 있다: 에스. 아를라타에(S. arlattae); 에스. 아우레우스(S. aureus); 에스. 아우리쿨라리스(S. auricularis); 에스. 카프라에(S. caprae); 에스. 코흐니(S. cohnii); 에스. 데브리에세이(S. devriesei); 에스. 에쿠오룸(S. equorum); 에스. 펠리스(S. felis); 에스. 플레우레티이(S. fleurettii); 에스. 갈리나룸(S. gallinarum); 에스. 히이쿠스(S. hyicus); 에스. 렌투스(S. lentus); 에스. 루그두넨시스(S. lugdunensis); 에스. 네팔렌시스(S. nepalensis); 에스. 파스테우리(S. pasteuri); 에스. 슈딘테르메디우스(S. pseudintermedius); 에스. 로스트리(S. rostri); 및 에스. 시우리(S. sciuri).
스타필로콕쿠스는 스타필로콕쿠스 종의 단일 균주로부터 유래할 수 있다. 바람직하게는, 스타필로콕쿠스 균주는 약물 내성 스타필로콕쿠스 균주이다. 대안적으로, 스타필로콕쿠스는 스타필로콕쿠스의 동일한 종의 2종 이상의 균주의 혼합물일 수 있다. 적어도 하나의 균주는 메티실린 및/또는 반코마이신에 대해 내성일 수 있다. 바람직하게는, 약물 내성 스타필로콕쿠스 균주는 하나 이상의 항생물질에 대해 내성이 있고, 즉 이는 다중 약물 내성 스타필로콕쿠스 균주이다.
바람직하게는, 스타필로콜쿠스 종은 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)이다. 바람직하게는, 에스. 아우레우스(S. aureus)는 메티실린 및/또는 반코마이신에 대해 내성이 있다. 가장 바람직하게는, 에스. 아우레우스(S. aureus)는 메티실린 내성 에스. 아우레우스(MRSA)이다.
그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 본 발명에 따라 투여할 수 있다. 조합 파트너의 실질적으로 동시 또는 정확하게 동시 투여가 일반적으로 바람직하다.
그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신은 임의의 투여 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적용된 약제학적 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 투여 용량 및 경로는 원인 생물체의 감수성, 감염의 중증도 및 부위, 및 환자의 특정 조건에 의해 결정되어야 하고, 이에 따라 선택되어야 한다. 약제학적 조성물의 바람직한 형태는, 예를 들면, 경구, 비경구, 장내, 정맥내, 좌제, 복강내, 국소, 경피(예: 임의의 표준 패치를 사용), 안과내, 비내, 국소, 비경구, 예를 들면, 에어로졸, 흡입, 피하, 근육내, 구강내, 설하, 직장내, 질내, 동맥내 및 뇌척수액 등이다. 이들은 단독으로, 또는 활성 또는 불활성의 임의의 성분들과 조합하여 투여할 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구 또는 경피이다.
약제학적 조성물은 고체 용량 형태, 예를 들면, 정제, 웨이퍼, 필름, 캡슐, 필, 과립, 펠렛, 산제 등으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 고체 용량 형태는, 경구 및/또는 위장액에 저항성이 있고 방출 환경의 pH 값의 기능으로 용해하는 코팅을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 액체 용량 형태, 예를 들면, 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 폼, 겔, 오일 등으로서 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 액체 제제의 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사에 의해 투여할 수 있다. 적합한 액체 조성물은 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 등을 포함한다.
약제학적 조성물은 신체 표면에 국소적으로 투여할 수 있고, 따라서 국소 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 적합한 국소 조성물은 리포솜 비드, 겔, 연고, 크림, 로션, 점액 등을 포함한다. 국소 투여를 위해, 항-안트로겐제 및 항생물질/소염제는 약제학적 담체의 존재 또는 부재하에 생리학적으로 허용되는 희석제 중의 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제조되고 적용된다. 국소 적용을 위해, 통상의 크림, 로션 또는 지연된 방출 패치와 화합물의 혼합물이 허용될 수 있다. 이러한 크림 또는 로션은 본원에 기재된 임의의 제제를 포함할 수 있고, 피부학적 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은, (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, (ii)의 항생물질은 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체이다.
이러한 증강된 항균 활성은, 개별적으로 사용된 항생물질이 효과적이지 않을 수 있는 수준에서 조성물이 광범위한 세균에 대해 강력한 효능을 갖도록 한다.
바람직하게는, 본 발명은
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 세팜 또는 이의 유도체의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합을 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합을 포함하는 약제학적 조성물; 및/또는
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합을 포함하는 약제학적 조성물; 및/또는
· (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 세팜 또는 이의 유도체의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합 또는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 A 또는 화학식 B의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 페니실린 또는 이의 유도체의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 세팜 또는 이의 유도체의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 A의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 페니실린 또는 이의 유도체의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 적어도 하나의 세팜 또는 이의 유도체의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 반코마이신의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 리네졸리드의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 답토마이신의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물;
· (i) 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 무피로신의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물의 제조는, 예를 들면, 혼합, 과립화 또는 정제-형성 프로세스에 의해 당해 기술분야에서 잘 이해되고 있다. 활성제는 약제학적으로 허용되고 활성제와 상용성인 부형제와 종종 혼합된다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질은 부형제 및 이러한 목적에 통상적인 첨가제, 예를 들면, 비히클, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고, 통상의 방법에 의해 투여에 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 피복정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 용액으로 전환시킨다.
비경구 투여를 위해, 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질은, 필요한 경우, 부형제 및 이러한 목적에 통상적이고 적합한 첨가제, 예를 들면, 가용화제 또는 기타 유사한 제제로 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 전환시킨다.
본 발명에 따르는 약제 제품은, 예를 들면, 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 하나 이상의 용량 단위 및 별도로 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신의 하나 이상의 기타 용량 단위를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 제품은 2개의 분리된 팩키지를 포함할 수 있고, 이들 각각은 적절한 용량 형태로 조합 파트너 중의 하나만을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명에 따르는 약제학적 제품의 또 다른 실시형태는 하나 이상의 용량 단위를 포함하고, 각각의 용량 단위는 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함한다. 따라서, 단일 약제학적 제품은 적절한 용량 형태로 조합 파트너 둘 다를 함유한다. 이러한 고정된 용량 조합은 일반적으로 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신, 뿐만 아니라 각각의 용량 형태에 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 적절한 추가의 부형제를 포함한다.
본 발명에 따르는 약제학적 제품은 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 적절한 중량비, 예를 들면, 1024:1 내지 1:1024, 바람직하게는 256:1 내지 1:256, 보다 바람직하게는 64:1 내지 1:64의 중량비로 포함한다.
상기 치료를 위한 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신의 용량은 넓은 범위 내에서 달라질 수 있고, 치료되는 환자의 개개 요건 및 제어되는 세균 집단에 대해 각각의 특정 경우에서 적합될 것이다. 일반적으로, 24시간 기간에 걸쳐 1 내지 4회 투여되는 전체 항생물질의 약 0.01 내지 약 4g, 예를 들면, 약 0.5 내지 약 2g의 용량이 적절해야 한다.
조성물은 0.1중량% 내지 99중량%, 바람직하게는 10중량% 내지 90중량%의 각각의 활성 성분을 함유할 수 있다. 조성물이 용량 단위를 함유하는 경우, 각각의 단위는 바람직하게는 50mg 내지 4g의 각각의 활성 물질을 함유한다.
조성물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 더 자주 투여할 수 있다. 대안적으로, 조성물은, 특히 조성물이 서방출 용량의 형태로 투여되는 경우, 매주, 매월 등으로 투여할 수 있다. 대안적으로, 조성물이 비경구 투여를 통해 투여되어야 하는 경우, 이는 시간, 일 또는 주의 기간에 걸쳐 연속적으로 투여할 수 있다. 용량 투여 시간의 선택은 투여 경로(예: 경구, 비경구, 국소, 주입 등) 용량의 방출 속도(예: 서방출, 급속 방출), 감염 부위, 치료되는 세균 및/또는 용량을 투여하는 대상체의 성질 등의 인자에 의존한다. 각각의 이들 인자는, 용량 섭생을 설계할 때에 고려될 것이다.
일반적으로, 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예는, 제한 없이, 물, 염수, 에탄올, 덱스트로즈, 글리세롤, 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 물 시럽, 메틸 셀룰로즈, 메틸 및 프로필하이드록시벤조에이트, 폴리솔베이트, 탈크 마그네슘 스테아레이트, 광유 또는 이의 조합을 포함한다. 조성물은 윤활제, pH 완충제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 방부제, 감미제 또는 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
· 국소 조성물
약제학적 조성물은 국소 적용을 위해 적용할 수 있다. 이와 관련하여, 다양한 국소 전달 시스템은 바람직한 치료 섭생에 의존하여 본 발명의 조성물을 투여하는데 적절할 수 있다. 국소 조성물은 수성 또는 비수성 담체 중에서 본 발명의 항생물질을 용해 또는 조합함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 조성물에 도입될 수 있는 화합물 또는 임의의 기타 활성 성분과 상당히 반응하지 않고 무자극성인 임의의 액체, 크림 또는 겔 또는 유사한 물질이 적합하다. 국소 적용과 상용성인 담체를 포함하고 바람직하게는 물보다 큰 동적 점도를 갖는 적절한 비-분무가능한 점성, 반고체 또는 고체 형태를 또한 사용할 수 있다.
적합한 조성물은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 이로써 한정되지 않지만, 용액, 현탁액, 에멀젼, 크림, 겔, 연고, 분말, 도포제, 고약, 에어로졸, 경피 패치 등을 포함하고, 이들은, 필요한 경우, 보조제, 예를 들면, 방부제, 안정화제, 유화제, 습윤제, 향료, 착색제, 냄새 조절제, 증점제, 예를 들면, 천연 검 등으로 멸균되거나 혼합된다. 특히 바람직한 국소 조성물은 연고, 크림 또는 겔을 포함한다.
연고는 일반적으로 (1) 유성 기재, 즉 고정유 또는 탄화수소로 이루어진 것, 예를 들면, 화이트 석유, 광유, 또는 (2) 흡수성 기재, 즉 무수 물질 또는 물을 흡수할 수 있는 물질들로 이루어진 것들, 예를 들면, 무수 라놀린을 사용하여 제조한다. 통상적으로, 기재의 형성 후, 유성이든지 또는 흡수성이든지, 항생물질은 목적하는 농도를 제공하는 양으로 첨가된다.
크림은 오일/물 에멀젼이다. 이들은 전형적으로 고정유, 탄화수소 등, 왁스, 석유, 광유 등을 포함하는 오일 상(내부 상) 및 물 및 임의의 수용성 물질, 예를 들면, 첨가된 염을 포함하는 수성 상(연속 상)으로 이루어진다. 2개 상은 유화제, 예를 들면, 표면 활성제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설파이트; 친수소 콜로이드, 예를 들면, 아카시아 콜로이드 점토, 비검 등의 사용에 의해 안정화된다. 에멀젼의 형성시, 항생물질은 목적하는 농도를 달성하는 양으로 첨가할 수 있다.
겔은 유성 기재, 물 또는 에멀젼-현탁액 기재로부터 선택된 기재를 포함한다. 기재에, 기재에서 매트릭스를 형성하여 이의 점도를 증가시키는 겔화제를 첨가한다. 겔화제의 예는 하이드록시프로필 셀룰로즈, 아크릴산 중합체 등이다. 통상적으로, 항생물질은 겔화제의 첨가에 선행하는 시점에서 목적하는 농도로 조성물에 첨가된다.
국소 조성물에 도입된 항생물질 화합물의 양은 중요하지 않고; 농도는 항생물질의 유효량이 전달되도록 조성물의 용이한 적용을 허용하기에 충분한 범위 내이어야 한다.
· 경구 조성물
약제학적 조성물은 경구 전달을 위해 적용할 수 있다. 이와 관련하여, 항생물질은 항생물질의 치료학적 유효 농도의 전달을 용이하게 하는 방식으로 적용된 경구 제제로서 투여할 수 있다.
항생물질의 유효 용량은, 경구 투여되는 경우, 희석제, 바람직하게는 물을 고려하여야 한다. 조성물은 바람직하게는 0.05중량% 내지 약 100중량%의 활성 성분 및 보다 바람직하게는 약 10중량% 내지 약 80중량%를 함유한다. 조성물이 소화되는 경우, 바람직하게는 이들은 공복에서 취해진다.
본원에 사용하기 위해 고려되는 것은 정제, 캡슐, 필, 필름, 웨이퍼, 트로키 또는 로젠지, 카세제 또는 펠렛을 포함하는 경구 고체 용량 형태이다. 또한, 리포좀 또는 단백체 캡슐화를 사용하여 본 발명의 조성물을 제형화할 수 있다. 리포좀 캡슐화를 사용할 수 있고, 리포좀은 다양한 중합체로 유도체화할 수 있다. 일반적으로, 조성물은, 항생물질 화합물 및 위장 환경에 대한 보호 및 장 내에서 생물학적 활성 물질의 방출을 가능하게 하는 불활성 성분을 포함할 것이다.
방출 위치는 위장, 소장(십이지장, 공장 또는 회장) 또는 대장일 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 위에서 용해하지 않지만 십이지장 또는 장내 기타 부분에서 물질을 방출하는 조성물을 이용가능하다. 바람직하게는, 방출은 항생물질의 보호에 의해 또는 위 환경을 넘어, 예를 들면, 장에서 항생물질의 방출에 의해 위 환경의 유해한 효과를 회피할 것이다.
충분한 위 저항성을 보장하기 위해, 적어도 pH 5.0에 불침투성인 코팅을 사용할 수 있다. 장용 코팅으로 사용되는 보다 통상적 불활성 성분의 예는 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트(HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 유드라짓 L30D, 아쿠아테릭, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CAP), 유드라짓 L, 유드라짓 S 및 셀락이다. 이들 코팅은 혼합 필름으로 사용될 수 있다.
위에 대한 보호를 위해 의도되지 않는 코팅 또는 코팅의 혼합물을 또한 정제에 사용할 수 있다. 이는 당 코팅, 또는 고체 용량 형태의 삼키는 것을 보다 용이하게 하는 코팅을 포함할 수 있다. 캡슐은 건조 치료제, 즉 분말의 전달을 위한 경질 쉘(예: 젤라틴)로 이루어질 수 있고; 액체 형태를 위해, 연질 젤라틴 쉘을 사용할 수 있다. 카세제의 쉘 물질은 두꺼운 전분 또는 기타 식용가능한 종이일 수 있다. 필의 경우, 로젠지, 성형 정제 또는 정제 분쇄, 습윤 매싱 기술을 사용할 수 있다.
조성물의 용적을 불활성 물질로 희석하거나 증가시킬 수 있다. 이들 희석제는 탄수화물, 특히 만니톨, 알파-락토즈, 무수 락토즈, 셀룰로즈, 슈크로즈, 개질된 덱스트란 및 전분을 포함할 수 있다. 특정 무기 염은 또한 칼슘 트리포스페이트, 탄산마그네슘 및 염화나트륨을 포함하는 충전제로서 사용할 수 있다. 일부 상업적으로 이용가능한 희석제는 패스트-플로(Fast-Flo), 엠덱스(Emdex), STA-Rx 1500, 엠컴프레스(Emcompress) 및 아비셀(Avicell)이다.
붕해제는 고체 용량 형태로 항생물질 화합물의 조성물에 포함될 수 있다. 붕해제로서 사용된 물질은, 이로써 한정되지 않지만, 전분에 기초하는 상업적 붕해제, 엑스플로탭(Explotab)을 포함하는 전분을 포함한다. 나트륨 전분 글리콜레이트, 앰버라이트, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 울트라밀로펙틴, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 오렌지 필, 산 카복시메틸 셀룰로즈, 천연 스폰지 및 벤토나이트가 모두 사용될 수 있다. 또 다른 형태의 붕해제는 불용성 양이온 교환 수지이다. 분말화 검은 붕해제로서 및 결합제로서 사용될 수 있고, 이들은 아가, 카가야(Karaya) 또는 트라가칸트 등의 분말화 검을 포함할 수 있다. 알긴산 및 이의 나트륨 염은 또한 붕해제로서 유용하다.
결합제는 경질 정제를 형성하여 조성물을 함께 유지하기 위해 사용될 수 있고, 천연 생성물, 예를 들면, 아카시아, 트라가칸트, 전분 및 젤라틴으로부터의 물질을 포함한다. 다른 것들은 메틸셀룰로즈(MC), 에틸 셀룰로즈(EC) 및 카복시메틸 셀룰로즈(CMC)를 포함한다. 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC)는 둘 다 화합물을 과립화하기 위해 알콜성 용액에 사용될 수 있다.
내마찰제는 조성물 프로세스 동안 고착을 방지하기 위해 조성물에 포함될 수 있다. 윤활제는 화합물과 다이 웰 사이의 층으로서 사용될 수 있고, 이들은, 이로써 한정되지 않지만, 이의 마그네슘 및 칼슘 염을 포함하는 스테아르산, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 액체 파라핀, 식물성 오일 및 왁스를 포함할 수 있다. 가용성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 및 카보왁스(Carbowax) 4000 및 6000이 또한 사용될 수 있다.
조성 동안 조성물의 유동 특성을 개선시킬 수 있고 압축 동안 재배열을 보조하기 위해 윤활제를 첨가할 수 있다. 윤활제는 전분, 활석, 발열성 실리카 및 수화 실리코알루미네이트를 포함할 수 있다.
화합물의 분해를 보조하기 위해 계면활성제를 습윤제로서 첨가할 수 있다. 계면활성제는 음이온성 세정제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및 디옥틸 나트륨 설포네이트를 포함할 수 있다. 양이온성 세정제를 사용할 수 있고, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤즈에토미움 클로라이드를 포함할 수 있다. 계면활성제로서 조성물에 포함될 수 있는 가능한 비이온성 세정제의 목록은 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 20, 40, 60, 65 및 80, 슈크로즈 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로즈 및 카복시메틸 셀룰로즈이다. 이들 계면활성제는 단독으로 또는 상이한 비율의 혼합물로서 조성물에 존재할 수 있다.
제어된 방출 조성물이 바람직할 수 있다. 제어된 방출은 몇몇 특징적 변형, 예를 들면, 연장된 방출이 의도되는 지속된 방출, 펄스 방출, 지연된 방출(예를 들면, GI 관의 상이한 영역을 표적화하기 위해) 등을 갖는다. 제어된 방출의 특징은 작용을 연장시킬 뿐만 아니라, 섭취후 약물 농도에서 잠재적으로 위험한 피크를 회피하기 위해 약물 수준을 치료 윈도우 내에 유지하고 치료 효능을 최대화려고 시도하는 것이다. 화합물은 확산 또는 침출 메카니즘에 의해 방출을 가능하게 하는 불활성 매트릭스, 즉 검 내로 도입될 수 있다. 서서히 변성하는 매트릭스를 또한 조성물 내로 도입할 수 있다. 또 다른 형태의 제어된 방출 조성물은 오로스(Oros) 치료 시스템(Alza Corp.)에 기초하는 방법에 의한 것이고, 즉 조성물은 물을 조성물에 도입하고 삼투압 효과에 기인하여 단일 작은 개구를 통해 조성물을 밀어내게 하는 반투과성 막에 봉입된다. 일부 장용 코팅은 또한 지연된 방출 효과를 갖는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 지연된 방출을 위해 제형화될 수 있다. 지연된 방출은 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질이 연장된 시간 기간 동안 위장관 내에서 생물-흡수에 이용가능하게 되는 것을 의미하는 것으로 본원에서 정의된다. 활성제의 방출 속도는 주로 위장액 중에 활성제의 용해 및 pH와 독립적인 정제 또는 캡슐 외부로의 후속적 확산에 의해 주로 제어되지만, 또한 정제 또는 캡슐의 붕해 및 부식의 물리적 프로세스에 의해 영향을 받을 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 단일 용량으로부터 적어도 약 8 내지 약 14시간 동안 개체에서 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신의 치료적 혈액/혈장 농도를 달성한다. 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질은 정제 또는 캡슐로부터 방출되어 단일 용량으로부터 약 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14시간 동안 치료적 혈액/혈장 농도를 제공할 수 있다.
약제학적 조성물은 즉시 방출 조성물, 즉 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질의 전체 양이 투여 직후에 방출되는 조성물일 수 있다. 이러한 즉시 방출 조성물은 용이하게 분해하여 타액과 혼합 후에 활성제의 현탁액 또는 용액을 형성하고, 이는 환자가 용이하게 삼킬 수 있다. 이들은, 순수한 정제/캡슐을 씹고/씹거나 삼키는 것이 곤란한 아동 또는 고령 환자에게 특히 적합하다.
그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질은 미분화 또는 미분화되지 않은 입자로서 제형화될 수 있다. 미분화되지 않은 입자는 20 내지 90마이크론의 입자 크기를 갖는 입자를 지칭한다. 미분화된 입자는 1 내지 20마이크론의 입자 크기를 갖는 입자를 지칭한다. 입자는 경구 투여를 위한 고체 또는 액체 용량 형태로 제형화될 수 있다.
물질의 혼합을 사용하여 최적 필름 코팅을 제공할 수 있다. 필름 코팅은 팬 코터 또는 유동상에서 또는 압축 코팅에 의해 수행할 수 있다.
항생물질 화합물은 약 1mm의 입자 크기의 과립 또는 펠렛의 형태로 미세 다중-미립자로서 조성물에 포함될 수 있다. 캡슐 투여를 위한 물질의 조성물은 또한 분말, 약간 압축된 플러그 또는 심지어 정제로서 존재할 수 있다. 화합물은 압축에 의해 제조할 수 있다.
· 주사가능한 조성물
항생물질 화합물은 또한 비경구 전달을 위해 제형화될 수 있다. 주사가능한 용도를 위한 약제학적 형태는 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액, 및 나노현탁액 및 나노결정을 포함하는 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉시 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 이들 용액 또는 현탁액은 멸균 분말, 과립 또는 동결건조물로부터 제조할 수 있다. 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 또한 추가의 희석(예를 들면, 주입)을 위한 농축물 또는 용액을 포함할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 항생물질 화합물은 리포좀 내에 캡슐화될 수 있고, 세포 막을 통한 이들의 수송을 보조하기 위해 주사가능한 용액으로 전달할 수 있다.
용액은, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물 및 식물유를 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 항생물질 화합물은, 이로써 한정되지 않지만, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 슈크로즈, 글루코즈, 아르기닌, 리신, 시트르산, 락트산 인산 및 상응하는 염을 함유하는, 멸균수 또는 다양한 멸균 완충액에 용해시킬 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 레시틴 등의 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구된 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 항생물질을 함유하는 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물 중의 사용에 의해 발생할 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 항생물질 화합물을 요구된 양으로, 필요한 경우, 상기 열거된 기타 다양한 성분과 함께 적절한 용매에 도입하고, 이어서 여과 멸균화에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 화합물을, 염기성 분산 매질 및 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 도입함으로써 제조한다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은, 화합물, 및 이의 이전에 멸균 여과된 용액으로부터 임의의 추가 목적하는 성분의 분말을 제공하는 진공 건조 및 동결-건조 기술이다.
따라서, 본 발명은 또한, 밀봉된 용액 중에 하나 이상의 단위 용량 형태로 (i) 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질을 포함하는 주사가능한, 안정한, 멸균 조성물을 제공한다. 조성물은 대상체 내로 이의 주사에 적합한 액체 조성물을 형성하기 위해 적합한 약제학적으로 허용되는 담체로 재구성될 수 있는 동결건조된 형태로 제공될 수 있다. 단위 용량 형태는 전형적으로 약 10mg 내지 약 10g의 항생물질 또는 항생물질들을 포함한다. 항생물질 또는 항생물질들이 실질적으로 수불용성인 경우, 생리학적으로 허용되는 충분한 양의 유화제를 충분한 양으로 사용하여 항생물질 또는 항생물질들을 수성 담체에서 유화시킬 수 있다. 한 가지 이러한 유용한 유화제는 포스파티딜 콜린이다.
· 에어로졸
에어로졸로서, 흡입에 의한 투여에 적합한 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 이들 조성물은 항생물질 또는 항생물질들의 용액 또는 현탁액, 또는 항생물질 또는 항생물질들의 복수의 고체 입자를 포함한다. 항생물질 또는 항생물질들은 (i) 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 항생물질이다. 목적하는 조성물은 작은 챔버에 배치되어 분무할 수 있다. 분무는 항생물질 또는 항생물질들을 포함하는 복수의 액체 액적 또는 고체 입자를 형성하기 위해 압축 공기 또는 초음파 에너지에 의해 달성할 수 있다.
고체 입자는 당해 기술분야에 공지된 임의의 적절한 방식으로, 예를 들면, 미분화에 의해 고체 항생물질 또는 항생물질들을 처리함으로써 수득할 수 있다. 상업적 분무기는 또한 임의 목적하는 크기의 액체 액적을 제공하기 위해 이용가능하다.
액체 액적 또는 고체 입자는 약 0.5 내지 약 5마이크론, 바람직하게는 약 1 내지 약 2마이크론 범위의 입자 크기를 가져야 한다. 가장 바람직하게는, 고체 입자 또는 액적의 크기는 약 1 내지 약 2마이크론일 것이다. 이러한 입자 또는 액적은 상업적으로 이용가능한 분무기 또는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 기타 수단에 의해 분배할 수 있다.
에어로졸로서 투여하기에 적합한 약제학적 조성물이 액체의 형태인 경우, 조성물은 수용성 형태의 항생물질 또는 항생물질을, 물을 포함하는 담체에 포함할 것이다. 분무로 처리하는 경우, 목적하는 크기 범위 내로 액적의 형성을 제공하기에 충분한 조성물의 표면 장력을 저하시키는 계면활성제가 존재할 수 있다.
또한, 약제학적 조성물은 기타 제제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 방부제, 공-용매, 계면활성제, 오일, 습윤제, 에몰리언트, 킬레이트제, 염료, 안정화제 또는 항산화제가 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 수용성 방부제는, 이로써 한정되지 않지만, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 나트륨 바이설페이트, 페닐머큐리 아세테이트, 페닐머큐리 니트레이트, 에틸 알콜, 메틸파라벤, 폴리비닐 알콜, 벤질 알콜 및 페닐에틸 알콜을 포함한다. 계면활성제는 바람직하게는 폴리솔베이트 80일 수 있다. 기타 적합한 첨가제는 윤활제 및 슬립제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석 및 벤토나이트, 붕해를 촉진시키는 물질, 예를 들면, 전분 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈, 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈, 및 무수 결합제, 예를 들면, 미정질 셀룰로즈일 수 있다.
사용될 수 있는 기타 비히클은, 이로써 한정되지 않지만, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 정제수 등을 포함한다. 장성 조절제, 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 글리세린 등이 포함될 수 있다. 항산화제는, 이로써 한정되지 않지만, 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸레이트하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔 등을 포함한다. 조성물 중의 항생물질 화합물의 표시, 유효 용량, 조성, 금기, 벤더 등은 이용가능하고, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이들 항생물질 화합물은 약 0.001중량% 내지 약 5중량% 및 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 2%의 개개 양으로 존재할 수 있다.
전해질, 예를 들면, 이로써 한정되지 않지만, 염화나트륨 및 염화칼륨이 또한 조성물에 포함될 수 있다.
추가로, 조성물은 미생물 방부제를 함유할 수 있다. 유용한 미생물 방부제는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알콜, 페녹시에탄올 및 하이드록시아세토페논을 포함한다. 미생물 방부제는, 조성물이 다중용량 용도를 위해 설계된 바이알에 배치되는 경우에 사용된다.
사용될 수 있는 부형제는 모두 성질상 무기 또는 유기의 생리학적으로 허용되는 고체 불활성 물질이다. 무기 물질은, 예를 들면, 염화나트륨, 카보네이트, 예를 들면, 탄산칼슘, 중탄산염, 산화알루미늄, 실릭산, 알루미나스, 침전 또는 콜로이드성 이산화 규소 및 포스페이트이다. 유기 물질은, 예를 들면, 당, 셀룰로즈, 식료품 및 사료, 예를 들면, 우유 분말, 동물 미분, 시리얼 미분 및 찢긴 시리얼 및 전분이다.
마지막으로, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 복수의 항생물질 화합물을 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
약제학적 조성물은, 이로써 한정되지 않지만, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제, 충전제, 중합체, 활택제 및 윤활제로 제형화될 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 담체는, 이로써 한정되지 않지만, 물, 염 용액, 알콜, 아라비아 검, 식물성 오일, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물, 예를 들면, 락토즈, 아밀로스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 실릭산, 점성 파라핀, 화이트 파라핀, 글리세롤, 알기네이트, 히알루론산, 콜라겐, 퍼퓸 오일, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 하이드록시 메틸셀룰로즈 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 담체는 또한 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, Eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy ((Lachman et al., eds., 3.sup.rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002)]에 기재된 임의의 물질을 포함할 수 있다.
충전제는, 이로써 한정되지 않지만, 분말화 셀룰로즈, 솔비톨, 만니톨, 다양한 유형의 락토즈, 포스페이트 등으로부터 선택될 수 있다.
중합체는, 이로써 한정되지 않지만, 친수성 또는 소수성 중합체, 예를 들면, 셀룰로즈의 유도체(예를 들면, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이프로멜로스, 에틸셀룰로즈); 폴리비닐피롤리돈(예를 들면, 포비돈, 크로스포비돈, 코포비돈); 폴리메타크릴레이트(예를 들면, 유드라지트(Eudragit) RS, RL); 친지성 성분(예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트); 및 다양한 기타 물질, 예를 들면, 하이드록시프로필 전분, 폴리에틸렌 옥사이드, 카라기난 등으로부터 선택될 수 있다. 가장 통상적으로는, 하이드로멜로스 등의 적합한 점성의 친수성 팽윤 중합체는, 바람직하게는 5% 초과, 및 보다 바람직하게는 8% 초과의 양으로 사용된다.
활택제는, 이로써 한정되지 않지만, 콜로이드성 이산화규소, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 팔미트산, 스테아르산, 스테아롤, 세탄올, 폴리에틸렌 글리콜 등으로부터 선택될 수 있다.
윤활제는, 이로써 한정되지 않지만, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 활석, 수소화 피마자유, 폴리에틸렌 글리콜 등으로부터 선택될 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가는 본 발명의 개개 성분들이 약제학적 조성물이 적용되는 소정 프로세스 및/또는 적용에서 약제학적 조성물에 필요한 물리적 및 화학적 성질에 의존하여 달라질 수 있음을 인지할 것이다.
일반
당해 기술분야의 숙련가는 본원에 기재된 발명이 구체적으로 기재된 것들 이외에 변화 및 변형에 민감하다는 것을 인지할 것이다. 본 발명은 이러한 변화 및 변형을 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 명세서에 지칭되거나 표시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물을 개별적으로 또는 집합적으로 및 단계 또는 특징의 임의의 및 모든 조합 또는 임의의 2개 이상의 조합으로 포함한다.
본 발명은 본원에 기재된 특정 실시형태에 의해 범위가 제한되는 것이 아니고, 이는 단지 예시의 목적으로 의도된다. 기능적으로 등가의 생성물, 조성물 및 방법은 본원에 기재된 본 발명의 범위 내에 명백하게 포함된다.
본원에 인용된 모든 간행물의 전체 개시(특허, 특허출원, 잡지 기사, 실험 매뉴얼, 서적 또는 기타 문서를 포함)는 이에 의해 참조로서 도입된다. 어떠한 참조문헌이 선행 기술을 구성하거나, 본 발명이 관련되는 분야의 숙련가의 통상의 일반적 지식의 일부인 것을 인정하는 것은 아니다.
본 텍스트에 인용된 각 문서, 참조, 특허출원 또는 특허는 이들의 전체가 참조로서 본원에서 명백하게 도입되고, 이는 본 텍스트의 일부로서 독자에 의해 읽혀야 하고 간주되어야 한다. 본 텍스트에 인용된 문서, 참조, 특허출원 또는 특허는 단순히 간결성의 이유를 위한 것이다.
본원 또는 본원에서 참조로서 도입된 임의의 문서에 언급된 임의의 제품에 대한 임의의 제조업자의 지침, 기재, 제품 설명서 및 제품 시트는 이에 의해 참조로서 본원에 도입되고, 본 발명의 실시에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유래된" 및 "로부터 유래된"은 특정 정수가, 반드시 직접 당해 공급원으로부터는 아니지만, 특정 공급원으로부터 수득될 수 있음을 나타내는 것으로 취해져야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명백하게 언급하지 않는 한, 복수의 참조를 포함한다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다" 또는 변형태, 예를 들면, "포함한다" 또는 "포함하는"은 언급된 정수 또는 정수 그룹의 포함을 의미하는 것으로 이해되지만, 임의의 기타 정수 또는 정수 그룹의 배제를 의미하는 것은 아니다.
작업 실시예 이외에 또는 달리 지시하지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 수는 용어 "약"에 의해 모든 예에서 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 표시되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에 기재된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 수득하고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 대략치이다. 따라서, "약 80%"는 "약 80%" 및 또한 "80%")를 의미한다. 최소한으로, 각각의 수치 파라미터는 유효 수치 및 통상의 반올림 접근법의 숫자에 비추어 해석되어야 한다.
본 발명에서 광범위하게 기재된 수치 범위 및 파라미터가 대략치임에도 불구하고, 특정 실시예에 기재된 수치는 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 수치는 이들의 개개 시험 측정치에서 발견된 표준 편차로부터 반드시 발생하는 특정 오차를 본래 함유한다.
본원에 사용된 선택된 용어에 대한 기타 정의는 본 발명의 상세한 설명 내에서 발견할 수 있고, 전체에 걸쳐 적용한다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기타 과학적 및 기술적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가에게 통상 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
하기 실시예는 상술한 발명을 사용하는 방식을 보다 충분히 기재하고 본 발명의 다양한 양태를 실시하기 위해 고려된 최상의 방식을 기재하기 위한 것이다. 이들 방법은 본 발명의 진정한 범위를 제한하는 것이 아니고 오히려 설명의 목적으로 제공되는 것으로 이해된다.
실시예
재료 및 장비
1. 시험 물질 및 희석물
시험 물질, 분말 형태의 라미졸 및 클로팜은 볼러스 앤드 쿠퍼 파마슈티칼스 피티 리미드(Boulos & Cooper Pharmaceuticals Pty Ltd)에 의해 제공되었다. 볼러스 앤드 쿠퍼 파마슈티칼스로부터의 시험 물질을 모두 용해시키고, 2배 희석물로 100% DMSO로 희석했다. 상업적 항생물질을 CLSI 규정된 희석액에서 용해시키고 희석시켰다.
Figure pct00033
2. 매질 및 화학물질
박토 아가(Cat# 214040, BD DIFCO, USA), 양이온-조정된 뮤엘러 힌톤 브로쓰 II(Cat# 212322, BD DIFCO, USA), 세페핌 하이드로클로라이드(Cat# A3737, Sigma, USA), 답토마이신(Cat#35710, Chempacific, USA), 디메틸 설폭사이드(Cat# 1.02931.1000, Merck, Germany), 리네졸리드(ZYVOX®, Pfizer, USA), 무피로신(Cat# M7694, Sigma, USA), 옥사실린(Lot# 26P720, chemical & Pharmaceutical, China), 반코마이신(Cat# V2002, Sigma, USA) 및 주사용수(WFI)(Tai-Yu, Taiwan).
3. 장비 및 플라스틱-제품
96-웰 환저 폴리스티렌 플레이트(NUNC, USA), 흡광 마이크로플레이트 판독기(Tecan, Infinite F50, USA), 생물학적 안전성 캐비넷(NuAire, USA), 인큐베이터(Firstek Scientific, Taiwan), 페트리 접시(Gelman, USA), 피페트만(Rainin, USA), 및 초저온 냉각장치(NuAire, USA).
방법
접종물 제조
고체 아가 배지에서 성장시킨, 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(ATCC 29213) 및 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(BAA-1717)는 하기 표에 제시되어 있다. 콜로니를 PBS에 현탁시켰다. 각 현탁액의 흡광도는 분광광도계로 측정하고, 이어서 현탁액을 1×106 CFU/mL로 조정했다. 시험 접종물은 시험 플레이트의 웰에 첨가 전에 20분 이내에 제조했다. 체크보드 검정에서 최종 세포 밀도는 5×105 CFU/mL이었다.
Figure pct00034
체크보드 검정
함께 투여된 항균 물질의 조합 효과는 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(ATCC 29213) 및 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(BAA-1717)로 시험관내 체크보드 조합 방법에 의해 평가했다. 라미졸 및 클로팜은, 클리니칼 앤드 라보라토리 스탠다드 인스티튜트(Clinical & Laboratory Standards Institute)(CLSI. Methods for Dilution In Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Eighth Edition. CLSI document M07-A8 (ISBN 1-56238-689-1). Vol. 29 No. 2. Clinical and Laboratory Standards Institute, USA, 2009)에 의해 권장된 체크보드 기술을 사용하여, 단독으로 2배 연속 적정에 의해 11포인트에서 및 단독으로 및 라미졸 및 클라팜과 조합하여 7-포인트 적정으로 시험된 상이한 상업적 항생물질과 조합하여 시험했다. 상업적 항생물질은 또한 단독으로 시험했다. 24 체크보드 시험을 수행했다.
라미졸, 클로팜 및 상업적 항생물질의 출발 농도는 MIC의 4배였다. 각 조합에 대한 시험 범위는 하기 요약 표에 기재되어 있다.
라미졸 및 클로팜의 화합물 희석은 100% DMSO에서 수행했고, 모든 시험 웰에서 최종 DMSO 농도는 2%였다. 또한, 성장 조절 웰은 2% DMSO를 포함했다. CLSI 프로토콜은 배지, 접종물 제조 및 종말점 판독을 따랐다. 상업적 항생물질을 CLSI 규정된 희석액에서 용해시키고 희석시켰다. 각 균주에 대한 최종 접종물 수는 5×105 CFU/mL였다.
체크보드 그룹 1: 스타필로콕쿠스 아우레우스( Staphylococcus aureus) (ATCC 29213)를 사용한 시험
클로팜 및 라미졸을 단독으로 및 세페핌, 답토마이신, 리네졸리드, 무피로신, 옥사실린 및 반코마이신(4×MIC로부터 출발, 7 포인트 적정)과 조합하여 11-포인트 적정(4×MIC로부터 출발)으로 시험했다. 세페핌, 답토마이신, 리네졸리드, 무피로신, 옥사실린 및 반코마이신을 또한 단독으로 시험했다. 각 시험 물질을 100% DMSO 또는 규정된 용매에서 용해시키고 희석시켰다. 각 시험 물질 희석액(2 μL)을 96 μL 브로쓰 CAMHB에 첨가했다. 이어서, 에스. 아우레우스(S. aureus) ATCC 29213를 1×106 CFU/mL(100 μL)로 파종한 CAMHB를 플레이트에 첨가하여 최종 세포 수를 5×105 CFU/mL로 생성했다.
체크보드 그룹 2: 스타필로콕쿠스 아우레우스( Staphylococcus aureus ) (BAA-1717)를 사용한 시험
클로팜 및 라미졸을 단독으로 및 세페핌, 옥사실린, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신(4×MIC로부터 출발, 7 포인트 적정)과 조합하여 11-포인트 적정(4×MIC로부터 출발)에서 시험했다. 세페핌, 옥사실린, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 무피로신을 또한 단독으로 시험했다. 각 시험 물질을 100% DMSO 또는 규정된 용매에서 용해시키고 희석시켰다. 각 시험 물질 희석액(2 μL)을 96 μL 브로쓰 CAMHB에 첨가했다. 이어서, 에스. 아우레우스(S. aureus) BAA-1717를 1×106 CFU/mL(100 μL)로 파종한 CAMHB를 플레이트에 첨가하여 최종 세포 수를 5×105 CFU/mL로 생성했다.'
검정 플레이트를 배양하고, MIC 종말점을 MIC 검정에서 기재된 바와 같이 판독했다. 각 시험 조건에 대한 FIC(분획 억제 농도) 및 FIC 지수(FICI) 값 및 모든 페어와이즈 조합물의 FICI 값의 평균을 계산하여, 상승작용 또는 길항작용이 2개 물질 사이에 존재했는지를 측정했다. FIC 지수는 두 물질에 대한 MIC의 비율의 합계를 계산함으로써 측정했다. 수학적으로, 물질 1 및 물질 2의 조합의 FIC 지수는 다음과 같이 정의했다: FICI = ∑[FIC(물질 1) + FIC(물질 2)] = [(물질 1 조합의 MIC/물질 1 단독의 MIC) + (물질 2 조합의 MIC/물질 2 단독의 MIC)]. 상승작용은 FICI (∑) ≤ 0.5로서 정의했고; 부가는 FICI (∑) > 0.5 내지 ≤ 1로서 정의했고; 무작용은 FICI (∑) > 1 내지 ≤ 4로서 정의했고; 길항작용은 FICI (∑) > 4로서 정의한다[참조: Zinner and Blaser, J. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1986), 17, 1-5; Amin, et al BMC Complementary & Alternative Medicine (2015), 15, 59; Zuo, et al. Molecules (2011), 16, 9819-9826].
Figure pct00035
체크보드 방법에 사용된 항생물질(㎍/mL)의 농도 범위
약어: CHL(클로팜), CEF(세페핌), OXA(옥사실린), VAN(반코마이신), LIN(리네졸리드), DAP(답토마이신), MUP(무피로신), RZL(라미졸),
결과
클로팜
Figure pct00036
에스. 아우레우스에 대해 항생물질의 MIC 및 클로팜과 항생물질 조합의 평균 FICI(괄호안)의 요약
Figure pct00037
상승작용 효과를 유도하는 클로팜과의 개개 항생물질 조합의 요약. 항생물질의 MIC 및 FICI(괄호안)
Figure pct00038
부과 효과를 유도하는 클로팜과의 개개 항생물질 조합의 요약; 항생물질의 MIC 및 FICI(괄호안)
라미졸
Figure pct00039
에스. 아우레우스에 대해 항생물질의 MIC 및 라미졸과의 항생물질 조합의 평균 FICI(괄호안)의 요약
Figure pct00040
상승작용 효과를 유도하는 라미졸과의 개개 항생물질 조합의 요약. 항생물질의 MIC 및 FICI(괄호안)
Figure pct00041
부가 효과를 유도하는 라미졸과의 개개 항생물질 조합의 요약. 항생물질의 MIC 및 FICI(괄호안)
Figure pct00042
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00043
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00044
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00045
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00046
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00047
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00048
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00049
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00050
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00051
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00052
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00053
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00054
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00055
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00056
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00057
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00058
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00059
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00060
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00061
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00062
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00063
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00064
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00065
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC 29213)
Figure pct00066
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00067
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00068
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00069
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00070
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00071
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00072
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00073
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00074
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00075
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00076
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00077
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00078
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00079
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00080
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00081
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00082
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00083
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00084
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00085
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00086
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00087
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00088
a 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
Figure pct00089
b 스타필로콕쿠스 아우레우스(ATCC BAA-1717)
논의
결과는 1.0의 (∑) FICI의 평균과 함께 에스. 아우레우스 ATCC 29213에 대해 라미졸 및 세페핌의 조합에서 부가 효과를 나타낸다, 표 10b.
결과는 1.0의 (∑) FICI의 평균과 함께 에스. 아우레우스 ATCC 29213에 대해 라미졸 및 답토마이신의 조합에서 부가 효과를 나타낸다, 표 14b.
결과는 1.0의 (∑) FICI의 평균과 함께 에스. 아우레우스 ATCC 29213에 대해 클로팜 및 옥사실린의 조합에서 부가 효과를 나타낸다, 표 17b.
결과는 1.0의 (∑) FICI의 평균과 함께 에스. 아우레우스 ATCC 29213에 대해 클로팜 및 반코마이신의 조합에서 부가 효과를 나타낸다, 표 18b.
결과는 0.9의 (∑) FICI의 평균과 함께 에스. 아우레우스 ATCC 29213에 대해 클로팜 및 리네졸리드의 조합에서 부가 효과를 나타낸다, 표 19b.
결과는 0.8의 (∑) FICI의 평균과 함께 에스. 아우레우스 ATCC BAA-1717에 대해 클로팜 및 세페핌의 조합에서 부가 효과를 나타낸다, 표 28b.
결과는 0.696의 (∑) FICI의 평균과 함께 에스. 아우레우스 ATCC BAA-1717에 대해 라미졸 및 세페핌의 조합에서 부가 효과를 나타낸다, 표 22b.
결과는 0.9의 (∑) FICI의 평균과 함께 에스. 아우레우스 ATCC BAA-1717에 대해 라미졸 및 옥사실린의 조합에서 부가 효과를 나타낸다, 표 23b.
클로팜 및 반코마이신의 개개 항생물질 조합, 즉 0.003901㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.0078125 및 1㎍/mL, 0.015625㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.125㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 및 0.25㎍/mL 및 0.5㎍/mL(표 18b, 엔트리 2-4, 7-8)은 에스. 아우레우스 ATCC 29213에 대해 부가 효과를 유도했다.
클로팜 및 반코마이신의 개개 항생물질 조합, 즉 0.001953㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.003901㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.0078125 및 1㎍/mL, 및 0.015625㎍/mL 및 1㎍/mL(표 30b, 엔트리 2-5)은 에스. 아우레우스 BAA-1717에 대해 부가 효과를 유도했다.
클로팜 및 리네졸리드의 개개 항생물질 조합, 즉 0.003901㎍/mL 및 2㎍/mL, 0.0078125 및 2㎍/mL, 0.015625㎍/mL 및 2㎍/mL, 0.125㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.25㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 및 0.5㎍/mL 및 0.25㎍/mL(표 19b, 엔트리 2-4, 7-9)은 에스. 아우레우스 ATCC 29213에 대해 부가 효과를 유도했다.
클로팜 및 리네졸리드의 개개 항생물질 조합, 즉 0.001953㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.003901㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.0078125 및 1㎍/mL, 및 0.015625㎍/mL 및 1㎍/mL(표 31b, 엔트리 2-5)은 에스. 아우레우스 BAA-1717에 대해 부가 효과를 유도했다.
클로팜 및 답토마이신의 개개 항생물질 조합, 즉 0.003901㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.0078125 및 0.5㎍/mL, 0.015625㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.25㎍/mL 및 0.25㎍/mL, 및 0.5㎍/mL 및 0.016㎍/mL(표 20b, 엔트리 2-4, 8,12)은 에스. 아우레우스 ATCC 29213에 대해 부가 효과를 유도했다.
클로팜 및 답토마이신의 개개 항생물질 조합, 즉 0.001953㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.003901㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.0078125 및 0.5㎍/mL, 및 0.015625㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 및 0.5㎍/mL 및 0.016㎍/mL(표 32b, 엔트리 2-5, 14)은 에스. 아우레우스 BAA-1717에 대해 부가 효과를 유도했다.
클로팜 및 무피로신의 개개 항생물질 조합, 즉 0.003901㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.0078125 및 0.5㎍/mL, 0.015625㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 및 0.25㎍/mL 및 0.25㎍/mL(표 21b, 엔트리 2-4, 8)은 에스. 아우레우스 ATCC 29213에 대해 부가 효과를 유도했다.
클로팜 및 무피로신의 개개 항생물질 조합, 즉 0.001953㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.003901㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.0078125 및 0.5㎍/mL, 및 0.015625㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 및 0.5㎍/mL 및 0.016㎍/mL(표 33b, 엔트리 2-5, 14)은 에스. 아우레우스 BAA-1717에 대해 부가 효과를 유도했다.
라미졸 및 반코마이신의 개개 항생물질 조합, 즉 0.015625㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.03125㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.0625 및 1㎍/mL, 및 0.125㎍/mL 및 1㎍/mL(표 12b, 엔트리 2-5)은 에스. 아우레우스 ATCC 29213에 대해 부가 효과를 유도했다.
라미졸 및 반코마이신의 개개 항생물질 조합, 즉 0.015625㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.03125㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.0625 및 1㎍/mL, 0.125㎍/mL 및 1㎍/mL, 및 4㎍/mL 및 0.031㎍/mL(표 24b, 엔트리 2-5, 14)은 에스. 아우레우스 BAA-1717에 대해 부가 효과를 유도했다.
라미졸 및 리네졸리드의 개개 항생물질 조합, 즉 0.015625㎍/mL 및 4㎍/mL, 0.03125㎍/mL 및 4㎍/mL, 0.0625 및 4㎍/mL, 0.125㎍/mL 및 4㎍/mL, 및 0.25㎍/mL 및 4㎍/mL(표 13b, 엔트리 2-6)은 에스. 아우레우스 ATCC 29213에 대해 부가 효과를 유도했다.
라미졸 및 리네졸리드의 개개 항생물질 조합, 즉 0.015625㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.03125㎍/mL 및 1㎍/mL, 0.0625 및 1㎍/mL, 및 0.125㎍/mL 및 1㎍/mL(표 25b, 엔트리 2-5)은 에스. 아우레우스 BAA-1717에 대해 부가 효과를 유도했다.
라미졸 및 답토마이신의 개개 항생물질 조합, 즉 0.015625㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.03125㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.0625 및 0.5㎍/mL, 0.125㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 2㎍/mL 및 0.25㎍/mL, 2㎍/mL 및 0.125㎍/mL, 2㎍/mL 및 0.063㎍/mL, 2㎍/mL 및 0.031㎍/mL, 및 4㎍/mL 및 0.016㎍/mL(표 14b, 엔트리 2-5,9-13)은 에스. 아우레우스 ATCC 29213에 대해 부가 효과를 유도했다.
라미졸 및 답토마이신의 개개 항생물질 조합, 즉 0.015625㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.03125㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.0625 및 0.5㎍/mL, 0.125㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 2㎍/mL 및 0.25㎍/mL, 및 4㎍/mL 및 0.016㎍/mL(표 26b, 엔트리 2-5,9,13)은 에스. 아우레우스 BAA-1717에 대해 부가 효과를 유도했다.
라미졸 및 무피로신의 개개 항생물질 조합, 즉 0.015625㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.03125㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.0625 및 0.5㎍/mL, 0.125㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 및 0.25㎍/mL 및 0.5㎍/mL(표 15b, 엔트리 2-6)은 에스. 아우레우스 ATCC 29213에 대해 부가 효과를 유도했다.
라미졸 및 무피로신의 개개 항생물질 조합, 즉 0.015625㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.03125㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 0.0625 및 0.5㎍/mL, 0.125㎍/mL 및 0.5㎍/mL, 및 4㎍/mL 및 0.016㎍/mL(표 27b, 엔트리 2-5,14)은 에스. 아우레우스 BAA-1717에 대해 부가 효과를 유도했다.
보다 저농도의 클로팜 및 옥사실린의 개개 항생물질 조합, 즉 0.0125㎍/mL 및 0.125㎍/mL(표 11b, 엔트리 8)은 에스. 아우레우스 ATCC 29213에 대해 상승작용 효과를 유도했다.
보다 저농도의 클로팜 및 세페핌의 개개 항생물질 조합, 즉 0.25㎍/mL 및 64㎍/mL, 0.25㎍/mL 및 32㎍/mL, 0.25㎍/mL 및 16㎍/mL, 및 0.50㎍/mL 및 8㎍/mL(표 28b, 엔트리 9-12)은 에스. 아우레우스 ATCC-1717에 대해 상승작용 효과를 유도했다.
보다 저농도의 라미졸 및 세페핌의 개개 항생물질 조합, 즉 0.125㎍/mL 및 128㎍/mL, 1㎍/mL 및 64㎍/mL, 및 2㎍/mL 및 8㎍/mL(표 22b, 엔트리 5,8,11)은 에스. 아우레우스 ATCC BAA-1717에 대해 상승작용 효과를 유도했다.
References
CLSI. Methods for Dilution In Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Eighth Edition. CLSI document M07-A8 (ISBN 1-56238-689-1). Vol. 29 No. 2. Clinical and Laboratory Standards Institute, USA, 2009.

Claims (12)

  1. (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질로서, 그룹 I는
    Figure pct00090
    Figure pct00091
    및
    Figure pct00092

    (여기서,
    각각의 W1, W2, W3 및 W4는 동일하고, C2-4 알킬, 치환된 C2-4 알킬; 및 C2 알켄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 동일하고, 각각
    Figure pct00093
    및
    Figure pct00094
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 C1-8 헤테로알킬이고, 상기 C1-8 헤테로알킬은 CO2H 또는 이의 에스테르를 포함하고, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중의 적어도 하나는 C1-8 헤테로알킬이다)로 이루어진 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및
    (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합을 포함하는 조성물.
  2. (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 세균 감염을 억제, 저해, 예방, 완화 또는 치료하는 방법.
  3. (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 공생적 세균 집단을 제어 또는 조작하는 방법.
  4. (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 그룹 I의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질에 대해 세균에서 항생물질 내성의 발달을 지연시키거나 방지하는 방법.
  5. (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질을 포함하는 조성물을 적용하는 단계를 포함하는, 세균 오염을 방지, 제거 또는 제어하는 방법.
  6. 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질과 조합하여, 세균 감염 치료용 의약의 제조를 위한 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  7. 제2항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 세균이 스타필로콕쿠스(Staphylococcus) 종인, 방법 또는 용도.
  8. (i) 그룹 I의 적어도 하나의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 (ii) 페니실린 또는 이의 유도체, 세팜 또는 이의 유도체, 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 또는 무피로신을 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질의 조합 및 하나 이상의 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 및 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 I의 아릴 항생물질이 하기 화학식 A 또는 화학식 B의 아릴 항생물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 조성물, 방법 또는 용도:
    [화학식 A]
    Figure pct00095

    [화학식 B]
    Figure pct00096
  10. 제1항 내지 제6항 및 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, (ii)의 적어도 하나의 항생물질이 페니실린 또는 이의 유도체 또는 세팜 또는 이의 유도체를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 항생물질인, 조성물, 방법 또는 용도.
  11. 제1항 내지 제6항 및 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 페닐실린 또는 이의 유도체가 옥사실린인, 조성물, 방법 또는 용도.
  12. 제1항 내지 제6항 및 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 세팜 또는 이의 유도체가 세페핌인, 조성물, 방법 또는 용도.
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