CN108348490A - 抗生素疗法 - Google Patents

抗生素疗法 Download PDF

Info

Publication number
CN108348490A
CN108348490A CN201680060811.8A CN201680060811A CN108348490A CN 108348490 A CN108348490 A CN 108348490A CN 201680060811 A CN201680060811 A CN 201680060811A CN 108348490 A CN108348490 A CN 108348490A
Authority
CN
China
Prior art keywords
antibiotic
derivatives
acceptable salt
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680060811.8A
Other languages
English (en)
Inventor
R·鲍洛斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boulos Cooper Pharmaceutical Private Co Ltd
Original Assignee
Boulos Cooper Pharmaceutical Private Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2015903731A external-priority patent/AU2015903731A0/en
Application filed by Boulos Cooper Pharmaceutical Private Co Ltd filed Critical Boulos Cooper Pharmaceutical Private Co Ltd
Publication of CN108348490A publication Critical patent/CN108348490A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种芳基抗生素，包括具有选自组I的结构的化合物、或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星。

Description

抗生素疗法
技术领域
一种抗菌组合物，包含芳基抗生素或其药学上可接受的盐和选自包括青霉素或其衍生物、头孢(cepham)或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素的组合，所述抗菌微生物可用于治疗或预防细菌感染、控制或操纵共生细菌群，以及用于预防、控制或去除细菌污染。
背景技术
组合抗生素疗法可以具有优于传统单一疗法的许多优点，包括但不限于较高的治疗成功率以及较慢发展耐药性。较慢出现耐药性是病原体对两种不同药物(特别是当它们具有不同的作用机制和独立的靶点时)均发展耐药性的较低可能性的直接结果。
在一些情况下，病原体可能已经对多种抗生素产生了多重耐药性，并且组合疗法随之成为针对单独的每种抗生素失活的优选治疗选择。在这些情况下，由于治疗选项变得很有限，加和(additive)或亚加和(sub-additive)效应足以创建抗生素联合疗法。
然而，难以预测哪些抗生素可以组合使用。例如，Johansen等(2000)[J.Antimicrob.Chemother.46:973-980)发现由于抗生素之间的拮抗作用，青霉素和红霉素的组合导致死亡率增加；并且Thauvin等(1985)[Antimicrob.Agents Chemother.28:78-83]发现青霉素阿米卡星组合在活性上是拮抗性的。
近来，金黄色葡萄球菌已经获得了对达托霉素和利奈唑胺的耐药性，这两种是FDA最新批准的之前能够成功抵抗由金黄色葡萄球菌引起的严重感染的抗生素。
没有迹象表明细菌对抗生素的耐药性将会停止，并且出于这一原因，新的抗生素和新的治疗选项对于在患者中实现期望的治疗结果是必需的。
上述背景技术的讨论仅旨在便于理解本发明。该讨论并非承认或认可所提及的任何材料是或曾是本申请优先权日时的公知常识的一部分。
发明内容
本发明提供了一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种包括具有选自组I的结构的化合物的芳基抗生素，其中组I由以下组成：
其中
W1、W2、W3和W4中的每一个是相同的，并且选自C2-4烷基、取代的C2-4烷基；和C2烯烃；
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个是相同的，并且各自选自以下：
R1、R2、R3、R4和R5中的每一个独立地为C1-8杂烷基，并且所述C1-8杂烷基包含CO2H或其酯，条件是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是C1-8杂烷基，或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星。优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物.
本发明提供了一种包含以下组合的组合物：(ii)至少一种以下任一种的芳基抗生素：
式A或其药学上可接受的盐：
和/或式B或其药学上可接受的盐：
和/或式C或其药学上可接受的盐：
和/或式D或其药学上可接受的盐：
和/或式E或其药学上可接受的盐：
和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星。优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
优选地，芳基抗生素与至少一种选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素的组合具有加和或协同活性；更优选地具有协同活性。
本发明还提供了一种用于压制、抑制、预防、缓解或治疗细菌感染的方法，该方法包括以下步骤：
施用一种组合物，该组合物包含(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)至少一种选自包含以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星。
优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
本发明还提供了一种控制或操纵共生细菌群的方法，该方法包括以下步骤：
施用一种组合物，该组合物包含(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)至少一种选自包含以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星。
优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
本发明还提供了一种延迟或预防细菌对组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和/或选自包含以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物，头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星发展抗生素耐药性的方法，该方法包括以下步骤：
施用一种组合物，该组合物包含(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)至少一种选自包含以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星。
优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
本发明还提供了一种预防、去除或控制细菌污染的方法，该方法包括以下步骤：
施用一种组合物，该组合物包含(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)至少一种选自包含以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星。
优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
本发明还提供了至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合至少一种选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素用于制造用于治疗细菌感染的药物的用途。优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
优选地，该细菌是葡萄球菌属的种。
本发明还提供了一种包含以下组合的药物组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星和一种或多种赋形剂。优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
优选地，该青霉素或其衍生物是苯唑西林。
优选地，该头孢或其衍生物是头孢吡肟。
发明描述
发明详述
本发明提供了一种组合物，其包含一起作用以控制细菌生长(例如以治疗细菌感染或去除细菌污染)的抗生素组合。
本发明提供了一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种包含具有选自组I的结构的化合物的芳基抗生素，其中组I由以下组成：
其中
W1、W2、W3和W4中的每一个是相同的，并且选自C2-4烷基、取代C2-4的烷基；和C2烯烃；
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个是相同的，并且各自选自以下：
R1、R2、R3、R4和R5中的每一个独立地为C1-8杂烷基，并且所述C1-8杂烷基包含CO2H或其酯，条件是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是C1-8杂烷基，或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星。优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
优选地，在组I的化合物中，W1、W2、W3和W4中的每一个是C2烯烃。
优选地，在组I的化合物中，C2烯烃呈E构型。
优选地，在组I的化合物中，C2烯烃呈Z构型。
优选地，组I的化合物是式A或其药学上可接受的盐：
优选地，组I的化合物是式B或其药学上可接受的盐：
优选地，组I的化合物是式C或其药学上可接受的盐：
优选地，组I的化合物是式D或其药学上可接受的盐：
优选地，组I的化合物是式E或其药学上可接受的盐：
本发明提供了一种包含以下组合的组合物：(ii)至少一种以下任一种的芳基抗生素：
式A或其药学上可接受的盐：
和/或式B或其药学上可接受的盐：
和/或式C或其药学上可接受的盐：
和/或式D或其药学上可接受的盐：
和/或式E或其药学上可接受的盐：
和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星。优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
优选地，本发明提供了一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星。优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
优选地，当以相同剂量使用时，相比于单独的所述芳基抗生素或单独的所述青霉素或青霉素衍生物、头孢或头孢衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星，芳基抗生素与选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的至少一种抗生素的组合具有加和或协同活性以压制、抑制、预防、缓解或治疗细菌感染、控制或操纵细菌群、延迟或预防细菌中抗生素耐药性的发展、和/或预防、控制或去除细菌污染。
根据本发明的组合物可以特征在于协同效应。不希望受理论束缚，芳基抗生素的加和或协同增强的活性可以通过其作用模式解释，其涉及微生物的MscL通道的开放。
这样的组合物可用于压制、抑制、预防、缓解或治疗细菌感染，更特别地是由革兰氏阳性菌引起的细菌感染。术语“压制”、“抑制”、“预防”、“缓解”或“治疗”在本文中定义为意指延迟症状发作、减轻症状严重程度、减轻急性发作的严重程度、减少症状次数、降低疾病相关症状的发生率、减少症状潜伏期、改善症状、减少继发症状、减少继发感染、预防疾病复发、减少复发发作的次数或频率、增加症状发作之间的潜伏期、增加持续进展的时间、加快缓解、诱导缓解、增加缓解、加速恢复、或增加替代疗法的效力或减少对替代疗法的抗性。
该组合物可以进一步或另外用于控制或操纵共生细菌群。例如，该组合物可以用于控制或操纵即将进行手术、或通过例如化学疗法而变得免疫受损的受试者中的细菌群。此类受试者可能不具有活动性感染，但可能携带包括细菌的正常的微生物群体，所述微生物群体在手术或免疫受损事件后可能会成为问题并导致感染。在手术或受损事件之前消除或至少减少形成受试者的正常身体菌群的一种或多种细菌的种的数目是有利的，这使得细菌不能利用该事件并导致感染。共生细菌群是受试者的正常微生物群或原生微生物群，其由通常存在于上皮细胞覆盖的身体表面并暴露于外部环境(胃肠道和呼吸道、阴道、皮肤等)的微生物组成。所述消除或减少意味着与施用本发明组合物之前相比，一种或多种所选细菌的种的数量在数量上减少，优选达到它们不再存在的水平、或者至少是以非常低的数量存在，优选低于建立感染所需的细菌数量。
抗生素耐药性的发展在受试者的治疗处理以及环境污染控制领域中是一个渐增的问题。解决耐药性发展的方法之一是联合施用两种或更多种抗生素，以减少细菌能够对任一活性剂发展耐药性的机会。
该组合物可进一步或另外用于预防细菌生长、阻止细菌生长和/或杀灭细菌细胞、以及预防、控制或去除细菌污染的方法中。使用本发明组合物的方法可以在体内、离体、体外等中进行。例如，本发明的组合物可以用于对装置和/或组合物(例如医学和/或牙科设备、装置和/或组合物)进行消毒以预防、控制或去除细菌污染。使用本发明组合物的方法还可用于医疗和/或牙科中心(例如，医院病房、手术室、急诊室等)处设施的消毒以预防、控制或去除细菌污染。
组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和/或选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星的列表的抗生素在本文中可称为“化合物”、“抗生素”、“抗生素化合物”、“活性物”和/或“活性剂”。提及化合物等可以指单独的组I的抗生素、式A的抗生素、式B的抗生素、式C的抗生素、式D的抗生素、式E的抗生素、青霉素或青霉素衍生物、头孢或头孢衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星，也可以指前述这些中的两种或更多种的任意组合。
优选地，(i)组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素以加和或协同方式起作用以压制、抑制、预防、缓解或治疗细菌感染。优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
所述加和意味着两种或更多种组分一起的作用至少与单独使用时它们的作用总和相同。协同作用或协同效应是指两种或更多种组分一起的作用大于单独使用时它们的作用总和的现象。
有多种方法来测试两种或更多种化合物组合的相对活性。例如，可以计算每种测试条件的FIC(分数抑制浓度)和FIC指数(FICI)值和所有配对组合的平均FICI值，以确定两种物质之间是否存在协同作用或拮抗作用。FICI可以通过计算两种物质的最小抑制浓度(MIC)比率的总和来确定。在算术上，物质1和物质2的组合的FIC指数可以定义如下：FICI＝Σ[FIC(物质1)+FIC(物质2)]＝[(组合中的物质1的MIC/单独物质1的MIC)+(组合中的物质2的MIC/单独物质2的MIC)]。通过这个定义，协同被定义为FICI(Σ)≤0.5；加和被定义为FICI(Σ)>0.5至≤1；无差异被定义为FICI(Σ)>1至≤4；且拮抗被定义为FICI(Σ)>4。
更优选地，组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素以协同方式作用以压制、抑制、预防、缓解或治疗细菌感染。优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
(i)组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素以加和或协同方式作用以控制或操纵细菌群。优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
更优选地，(i)组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素以协同方式作用以控制或操纵细菌群。优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
(i)组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素以加和或协同方式作用以延迟或预防细菌群体中抗生素耐药性的发展。优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
更优选地，(i)组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素以协同方式作用以延迟或预防细菌群体中抗生素耐药性的发展。优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
(i)组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素以加和或协同方式作用以预防、控制或去除细菌污染。优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
更优选地，(i)组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素以协同方式作用以预防、控制或去除细菌污染。优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
这种加和或协同增强的抗菌活性允许组合物对广泛的细菌具有有效的功效。优选地，可以在单独使用的抗生素可能无效的水平下增强抗菌活性。
优选地，本发明提供：
一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)青霉素或其衍生物；
一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢或其衍生物；
一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；和/或
一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星。
优选地，本发明提供：
一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素；
一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)青霉素或其衍生物；
一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢或其衍生物；
一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；和/或
一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星；
一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物；
一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星；
一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物；
一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星；
一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种青霉素或其衍生物；
一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种头孢或其衍生物；
一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；
一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星；
一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种青霉素或其衍生物；
一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种头孢或其衍生物；
一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；和/或
一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星。
大电导率机械敏感性离子通道(MscL)是发现于大部分细菌种中的一种高度保守的跨膜蛋白。它在渗透压下震(downshock)时起到应急阀的作用，从而防止细胞裂解。更为重要的是，它不存在于人类基因组中，使其成为理想的药物靶标。国际专利申请WO2012/075766描述了一系列新的芳基化合物，及其作为部分通过MscL起效的抗生素以治疗细菌感染或疾病的用途。不受理论束缚，据信芳基抗生素通过降低阈值起作用以打开通道并同时延长通道开放。其结果是通过开放通道损失渗透质和溶质而最终导致细菌死亡。此外，更为频繁地打开MscL通道可促进其他抗生素进入细菌细胞。
在本发明的组合物中，与选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素组合的组I芳基抗生素选自：
式A化合物或其药学上可接受的盐：
式B化合物或其药学上可接受的盐：
式C化合物或其药学上可接受的盐：
式D化合物或其药学上可接受的盐：
式E化合物或其药学上可接受的盐：
式A化合物可以通过任何以下名称来提及：1,3,5-三[(1E)-2’-(4”-苯甲酸)乙烯基]苯；Ramizol。式A化合物在所提供的实施例中将被称为Ramizol。
式B化合物可以通过任何以下名称来提及：2,2’,2”-{[(1E,1’E,1”E)-苯-1,3,5-三基三(乙烯-2,1-二基)]三(苯-4,1-二基)}三乙酸；Chlopam。式B化合物在所提供的实施例中将被称为Chlopam。
式C化合物可以通过任何以下名称来提及：1,2,4-三[2’-(4”-苯甲酸)乙基]苯。式C化合物在所提供的实施例中将被称为式C化合物。
式D化合物可以通过任何以下名称来提及：1,2,4-三[2’-(4”-苯甲酸)乙烯基]苯。式D化合物在所提供的实施例中将被称为式D化合物。
式E化合物可以通过任何以下名称来提及：1,2,4,5-四[2’-(4”-苯甲酸)乙烯基]苯。式E化合物在所提供的实施例中将被称为式D化合物。
用于本发明目的的药学上可接受的盐包括无毒阳离子和阴离子盐。实例包括但不限于钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌和来自碱的盐例如铵、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷、四甲基铵、乙酸盐、乳糖酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、重酒石酸盐、meyate、硼酸盐、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸盐、依地酸钙、甲基硫酸盐、樟脑磺酸盐、粘酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐、氯化物、硝酸盐、克拉维酸盐、N-甲基葡糖胺、柠檬酸盐、盐酸盐、油酸盐、乙二胺四乙酸盐、草酸盐、乙二磺酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、依托酸盐、棕榈酸盐、乙磺酸盐、泛酸盐、富马酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、glucepate、聚半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、乙二醇酰氨苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、硫酸盐、己基间苯二酚盐、次乙酸盐、海巴明盐(hydrabamine)、琥珀酸盐、氢溴酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、羟萘酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、碘化物、甲苯磺酸盐、异硫代硫酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)、乳酸盐、扑酸盐(panoate)和戊酸盐。
头孢和头孢衍生物
头孢和头孢衍生物是β-内酰胺抗生素的一个亚组，包括头孢菌素和头霉素。术语头孢和头孢生物包括头孢烯和头孢衍生物的药学上可接受的盐。
头孢是通式G的化合物。当V是硫且R3是氢时，所述头孢被称为头孢菌素；当V是硫并且R3是–O-CH3(甲氧基)时，所述头孢被称为被称为头霉素；当V是碳且R3是氢时，所述头孢被称为碳头孢烯；当V是氧且R3是–O-CH3(甲氧基)时，所述头孢烯被称为氧头孢烯。
式G
优选地，头孢或头孢衍生物选自包含以下的列表：
头孢菌素和衍生物：头孢乙腈(头孢赛曲)，头孢羟氨苄(cefadroxyl；Duricef)，头孢氨苄(cefalexin；Keflex)，头孢来星(头孢甘氨酸)，头孢洛宁(头孢络宁)，头孢噻啶(cephaloradine)，头孢噻吩(cephalothin；Keflin)，头孢匹林(头孢吡啉；Cefadryl)，头孢曲秦，头孢氮氟，头孢西酮，头孢唑啉(cephazolin；Ancef，Kefzol)，头孢拉定(cephradine；Velosef)，头孢沙定，头孢替唑，Cefclidine，头孢吡肟(马斯平)，头孢瑞南，头孢噻利，头孢唑兰，头孢匹罗(Cefrom)，头孢喹肟，头孢替林，头孢比普，头孢洛林，ceftolozane，头孢克洛(Ceclor，Distaclor，Keflor，Raniclor)，头孢尼西(Monocid)，头孢罗齐(头孢罗奇；Cefzil)，头孢呋辛(Zefu，Zinnat，Zinacef，Ceftin，Biofuroksym，Xorimax)，头孢唑南，头孢美唑，头孢替坦，头孢西丁，头孢米诺，头孢替安(泛司颇灵)，头孢卡品，头孢达肟，头孢地尼(Sefdin，Zinir，Omnicef，Kefnir)，头孢托仑，头孢他美，头孢克肟(Fixx，Zifi，Suprax)，头孢甲肟，头孢地嗪，头孢噻肟(Claforan)，头孢维星(Convenia)，头孢咪唑，头孢泊肟(Vantin，PECEF)，头孢特仑，Ceftamere(Enshort)，头孢布坦(Cedax)，头孢噻呋，头孢噻林，头孢唑肟(Cefizox)，头孢曲松(Rocephin)，头孢哌酮(Cefobid)，头孢他啶(Meezat，Fortum，Fortaz)，头孢拉宗，头孢洛仑，头孢帕罗，头孢卡奈，头孢屈洛，头孢吡酮，头孢三唑，头孢维曲，Cefmepidium，头孢恶唑，头孢罗替，头孢舒米，头孢噻氧，头孢呋汀和头孢硝噻；
头霉素和衍生物：头孢美唑(Zefazone)，头孢替坦(Cefotan)，头孢西丁(Mefoxin)；
碳头孢烯和衍生物：氯碳头孢(Lorabid)；和
氧头孢烯和衍生物：氟氧头孢，拉氧头孢(moxalactam)。
还提供了头孢和头孢衍生物的药学上可接受的盐。
更优选地，所选择的头孢或头孢衍生物相对于其他头孢和头孢烯生物显示出对革兰氏阳性菌增加的活性。例如，头孢烯或头孢烯衍生物可以选自包括以下的列表：头孢乙腈(头孢赛曲)，头孢羟氨苄(cefadroxyl；Duricef)，头孢氨苄(cefalexin；Keflex)，头孢来星(头孢甘氨酸)，头孢洛宁(头孢络宁)，头孢噻啶(cephaloradine)，头孢噻吩(cephalothin；Keflin)，头孢匹林(头孢吡啉；Cefadryl)，头孢曲秦，头孢氮氟，头孢西酮，头孢唑啉(cephazolin；Ancef，Kefzol)，头孢拉定(cephradine；Velosef)，头孢沙定，头孢替唑，Cefclidine，头孢吡肟(马斯平)，头孢瑞南，头孢噻利，头孢唑兰，头孢匹罗(Cefrom)，头孢喹肟，头孢替林，头孢比普，头孢洛林，ceftolozane，氟氧头孢(flomoxef)、头孢克洛(Ceclor，Distaclor，Keflor，Raniclor)，头孢尼西(Monocid)，头孢罗齐(头孢罗奇；Cefzil)，头孢呋辛(Zefu，Zinnat，Zinacef，Ceftin，Biofuroksym，Xorimax)，头孢唑南，头孢美唑，头孢替坦，头孢西丁。碳头孢烯：氯碳头孢(Lorabid)，头孢拉宗，头孢美唑(Zefazone)，头孢米诺，头孢替坦(Cefotan)，头孢西丁(Mefoxin)，头孢替安(Pansporin)，头孢卡品，头孢达肟，头孢地尼(Sefdin，Zinir，Omnicef，Kefnir)，头孢托仑，头孢他美，头孢克肟(Fixx，Zifi，Suprax)，头孢甲肟，头孢地嗪，头孢噻肟(Claforan)，头孢维星(Convenia)，头孢咪唑，头孢泊肟(Vantin，PECEF)，头孢特仑，Ceftamere(Enshort)，头孢布坦(Cedax)，头孢噻呋，头孢噻林，头孢唑肟(Cefizox)，头孢曲松(Rocephin)，头孢哌酮(Cefobid)，拉氧头孢(moxalactam)和头孢他啶(Meezat，Fortum，Fortaz)。
更优选地，头孢或头孢衍生物相对于其他头孢和头孢衍生物显示出对革兰氏阳性葡萄球菌细菌增加的活性。例如，头孢或头孢衍生物可以选自包含以下的列表：头孢乙腈(头孢赛曲)，头孢羟氨苄(cefadroxyl；Duricef)，头孢氨苄(cefalexin；Keflex)，头孢来星(头孢甘氨酸)，头孢洛宁(头孢络宁)，头孢噻啶(cephaloradine)，头孢噻吩(cephalothin；Keflin)，头孢匹林(头孢吡啉；Cefadryl)，头孢曲秦，头孢氮氟，头孢西酮，头孢唑啉(cephazolin；Ancef，Kefzol)，头孢拉定(cephradine；Velosef)，头孢沙定，头孢替唑，Cefclidine，头孢吡肟(马斯平)，头孢瑞南，头孢噻利，头孢唑兰，头孢匹罗(Cefrom)，头孢喹肟，头孢替林，头孢比普，头孢洛林，ceftolozane和氟氧头孢。
最优选地，头孢衍生物是头孢吡肟。
青霉素和青霉素衍生物
青霉素和青霉素衍生物是含有6-氨基青霉烷酸核(内酰胺加噻唑烷环)和其它环侧链的β-内酰胺抗生素的亚组。青霉素是通式H的化合物，不同的R基团代表不同的抗生素。例如，如果R基团是二甲氧基苯，则它是甲氧西林，如果R基团是苄基，则它是青霉素G。术语青霉素或青霉素衍生物包括青霉素和青霉素衍生物的药学上可接受的盐。
式H
优选地，青霉素或青霉素衍生物选自包括以下的列表：青霉素G、青霉素V、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄青霉素、替卡西林、美洛西林和哌拉西林。
更优选地，青霉素或青霉素衍生物是耐β-内酰胺酶的青霉素或青霉素衍生物。青霉素或青霉素衍生物优选为甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林或双氯西林。
最优选地，青霉素衍生物是苯唑西林。
本发明提供了一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢吡肟和/或苯唑西林。
万古霉素和达托霉素(大环内酯抗生素)、利奈唑胺(恶唑烷酮抗生素)和莫匹罗星(单氧化碳酸抗生素)是常用于治疗由多药耐药细菌引起的感染的抗生素，所述多药耐药细菌包括链球菌(Streptococcus)和葡萄球菌(Staphylococcus)菌株，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。还包括万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的药学上可接受的盐。
青霉素或青霉素衍生物、头孢和头孢衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的药学上可接受的盐包括无毒阳离子和阴离子盐。实例包括但不限于钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌和来自碱的盐例如铵、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷、四甲基铵、乙酸盐、乳糖酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、重酒石酸盐、meyate、硼酸盐、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸盐、依地酸钙、甲基硫酸盐、樟脑磺酸盐、粘酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐、氯化物、硝酸盐、克拉维酸盐、N-甲基葡糖胺、柠檬酸盐、盐酸盐、油酸盐、乙二胺四乙酸盐、草酸盐、乙二磺酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、依托酸盐、棕榈酸盐、乙磺酸盐、泛酸盐、富马酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、glucepate、聚半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、乙二醇酰氨苯胂酸盐、硫酸盐、己基间苯二酚盐、次乙酸盐、海巴明盐、琥珀酸盐、氢溴酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、羟萘酸盐、茶氯酸盐、碘化物、甲苯磺酸盐、异硫代硫酸盐、三乙基碘化物、乳酸盐、扑酸盐和戊酸盐。
优选地，本发明提供：
一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)苯唑西林；
一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢吡肟。
优选地，本发明提供：
一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和头孢吡肟和/或苯唑西林；
一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)苯唑西林；
一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢吡肟；
一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢吡肟和/或苯唑西林；
一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢吡肟和/或苯唑西林；
一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)苯唑西林；
一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢吡肟；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)苯唑西林；和/或
一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢吡肟。
在本发明的一种形式中，如下使用Chlopam和万古霉素的抗生素组合：0.003901μg/mL和1μg/mL，0.0078125μg/mL和1μg/mL，0.015625μg/mL和1μg/mL，0.125μg/mL和0.5μg/mL，以及0.25μg/mL和0.5μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比例使用Chlopam和万古霉素的抗生素组合。
在本发明的一种形式中，如下使用Chlopam和万古霉素的抗生素组合：0.001953μg/mL和1μg/mL，0.003901μg/mL和1μg/mL，0.0078125μg/mL和1μg/mL，以及0.015625μg/mL和1μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比率使用Chlopam和万古霉素的抗生素组合。
在本发明的一种形式中，如下使用Chlopam和利奈唑胺的抗生素组合：0.003901μg/mL和2μg/mL，0.0078125和2μg/mL，0.015625μg/mL和2μg/mL，0.125μg/mL和1μg/mL，0.25μg/mL和0.5μg/mL，以及0.5μg/mL和0.25μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比例使用Chlopam和利奈唑胺的抗生素组合。
在本发明的一种形式中，如下使用Chlopam和利奈唑胺的抗生素组合：0.001953μg/mL和1μg/mL，0.003901μg/mL和1μg/mL，0.0078125μg/mL和1μg/mL，以及0.015625μg/mL和1μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比例使用Chlopam和利奈唑胺的抗生素组合。
在本发明的一种形式中，如下使用Chlopam和达托霉素的抗生素组合：0.003901μg/mL和0.5μg/mL，0.0078125μg/mL和0.5μg/mL，0.015625μg/mL和0.5μg/mL，0.25μg/mL和0.25μg/mL，以及0.5μg/mL和0.016μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比例使用Chlopam和达托霉素的抗生素组合。
在本发明的一种形式中，如下使用Chlopam和达托霉素的抗生素组合：0.001953μg/mL和0.5μg/mL，0.003901μg/mL和0.5μg/mL，0.0078125μg/mL和0.5μg/mL，以及0.015625μg/mL和0.5μg/mL，以及0.5μg/mL和0.016μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比例使用Chlopam和达托霉素的抗生素组合。
在本发明的一种形式中，如下使用Chlopam和莫匹罗星的抗生素组合：0.003901μg/mL和0.5μg/mL，0.0078125μg/mL和0.5μg/mL，0.015625μg/mL和0.5μg/mL，以及0.25μg/mL和0.25μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比例使用Chlopam和莫匹罗星的抗生素组合。
在本发明的一种形式中，如下使用Chlopam和莫匹罗星的抗生素组合：0.001953μg/mL和0.5μg/mL，0.003901μg/mL和0.5μg/mL，0.0078125μg/mL和0.5μg/mL，以及0.015625μg/mL和0.5μg/mL，以及0.5μg/mL和0.016μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比例使用Chlopam和莫匹罗星的抗生素组合。
在本发明的一种形式中，如下使用Ramizol和万古霉素的抗生素组合：0.015625μg/mL和1μg/mL，0.03125μg/mL和1μg/mL，0.0625和1μg/mL，以及0.125μg/mL和1μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比例使用Ramizol和万古霉素的抗生素组合。
在本发明的一种形式中，如下使用Ramizol和万古霉素的抗生素组合：0.015625μg/mL和1μg/mL，0.03125μg/mL和1μg/mL，0.0625和1μg/mL，0.125μg/mL和1μg/mL，以及4μg/mL和0.031μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比例使用Ramizol和万古霉素的抗生素组合。
在本发明的一种形式中，如下使用Ramizol和利奈唑胺的抗生素组合：0.015625μg/mL和4μg/mL，0.03125μg/mL和4μg/mL，0.0625和4μg/mL，0.125μg/mL和4μg/mL，以及0.25μg/mL和4μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比例使用Ramizol和利奈唑胺的抗生素组合。
在本发明的一种形式中，如下使用Ramizol和利奈唑胺的抗生素组合：0.015625μg/mL和1μg/mL，0.03125μg/mL和1μg/mL，0.0625和1μg/mL，以及0.125μg/mL和1μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比例使用Ramizol和利奈唑胺的抗生素组合。
在本发明的一种形式中，如下使用Ramizol和达托霉素的抗生素组合：0.015625μg/mL和0.5μg/mL，0.03125μg/mL和0.5μg/mL，0.0625和0.5μg/mL，0.125μg/mL和0.5μg/mL，2μg/mL和0.25μg/mL，2μg/mL和0.125μg/mL，2μg/mL和0.063μg/mL，2μg/mL和0.031μg/mL，以及4μg/mL和0.016μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比例使用Ramizol和达托霉素的抗生素组合。
在本发明的一种形式中，如下使用Ramizol和达托霉素的抗生素组合：0.015625μg/mL和0.5μg/mL，0.03125μg/mL和0.5μg/mL，0.0625和0.5μg/mL，0.125μg/mL和0.5μg/mL，2μg/mL和0.25μg/mL，以及4μg/mL和0.016μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比例使用Ramizol和达托霉素的抗生素组合。
在本发明的一种形式中，如下使用Ramizol和莫匹罗星的抗生素组合：0.015625μg/mL和0.5μg/mL，0.03125μg/mL和0.5μg/mL，0.0625和0.5μg/mL，0.125μg/mL和0.5μg/mL，以及0.25μg/mL和0.5μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比例使用Ramizol和莫匹罗星的抗生素组合。
在本发明的一种形式中，如下使用Ramizol和莫匹罗星的抗生素组合：0.015625μg/mL和0.5μg/mL，0.03125μg/mL和0.5μg/mL，0.0625和0.5μg/mL，0.125μg/mL和0.5μg/mL，以及4μg/mL和0.016μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比例使用Ramizol和莫匹罗星的抗生素组合。
在本发明的一种形式中，如下使用Chlopam和苯唑西林的抗生素组合：0.0125μg/mL和0.125μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比例使用Chlopam和苯唑西林的抗生素组合。
在本发明的一种形式中，如下使用Chlopam和头孢吡肟的抗生素组合：0.25μg/mL和64μg/mL，0.25μg/mL和32μg/mL，0.25μg/mL和16μg/mL，以及0.50μg/mL和8μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比例使用Chlopam和头孢吡肟的抗生素组合。
在本发明的一种形式中，如下使用Ramizol和头孢吡肟的抗生素组合：0.125μg/mL和128μg/mL，1μg/mL和64μg/mL，以及2μg/mL和8μg/mL。在本发明的一种形式中，以这些比例使用Ramizol和头孢吡肟的抗生素组合。
本发明的方面还涉及抗菌方法。优选地，根据本发明的组合物对多种细菌生物体(特别是对革兰氏阳性菌)具有活性。
在一个实施方式中，本发明的方面包括用于预防细菌生长的方法。在另一个实施方式中，本发明的方面包括用于阻止细菌生长的方法。在另一个实施方式中，本发明的方面包括杀灭细菌细胞的方法。本发明的方法可以在体内、离体、体外等中进行。本发明的方法可以特别用于杀灭或抑制(例如预防或阻止其生长)耐药细菌细胞(例如抗生素耐药性细菌细胞)。本发明的方法和组合物可特别用于使用组合剂量(特别是低剂量的至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐)来杀灭或抑制耐药细菌细胞。在其他实施方式中，本发明的组合可用于使用低剂量的至少一种选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素来杀灭或抑制耐药细菌细胞。
该组合物可以用于压制、抑制、预防、缓解或治疗感染性疾病的方法，所述感染性疾病包括例如，医院感染、社区获得性感染、皮肤感染(如脓疱疮和/或蜂窝组织炎)、肺炎、食物中毒、中毒性休克综合征、血液中毒(菌血症)和细菌生物体引起的脓毒症。细菌生物体可以优选为抗生素耐药性细菌。
本发明提供了一种用于压制、抑制、预防、缓解或治疗细菌感染的方法，该方法包括以下步骤：
施用一种包含以下的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星。
优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
本发明提供了一种用于压制、抑制、预防、缓解或治疗细菌感染的方法，该方法包括以下步骤：
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)青霉素或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；和/或
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星。
本发明提供了一种用于压制、抑制、预防、缓解或治疗细菌感染的方法，该方法包括以下步骤：
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)青霉素或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物；
一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物；
一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种青霉素或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星；
施用一种包含以下组合的药物组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种青霉素或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；和/或
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星。
该组合物可以进一步或另外用于控制或操纵不具有感染但携带包括细菌的正常微生物群的受试者中的共生细菌群，该正常微生物群在手术或免疫受损事件后可能会成为问题并导致感染。例如，该组合物可以用于控制或操纵即将进行手术或通过例如化学疗法而变得免疫受损的受试者中的细菌群。在手术或免疫受损事件之前消除或至少减少形成受试者的正常身体菌群的一种或多种细菌的种的数量可能是有利的。
本发明提供了一种控制或操纵共生细菌群的方法，该方法包括以下步骤：
施用一种组合物，该组合物包含(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星。
优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
本发明提供了一种控制或操纵细菌群的方法，该方法包括以下步骤：
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)青霉素或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；和/或
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星。
本发明提供了一种控制或操纵细菌群的方法，该方法包括以下步骤：
施用一种组合物，该组合物包含(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)青霉素或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种青霉素或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种青霉素或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种头孢或其衍生物
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；和/或
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星。
本发明的组合物可用于延迟或预防细菌中抗生素耐药性发展的方法中。抗生素耐药性可以是在感染受试者的细菌群内发展的抗生素耐药性。或者，抗生素耐药性可在存在于环境污染环境中的细菌群中发展，例如在医疗和/或牙科中心(例如，医院病房、手术室、急诊室等)的装置和/或组合物(例如医疗和/或牙科设备、装置和/或组合物)和/或设施之中或之上。在感染或污染环境中，通过使用本发明的方法可以增加(无论是在时间上还是在强度上)避免发展抗生素耐药性。例如，本发明的方法可以将抗生素耐药性的发展延迟一段时间，和/或本发明的方法可以降低抗生素耐药性的强度，使得抗生素仍然有效，即使剂量比先前有效的剂量更高。
本发明提供了一种延迟或预防细菌对式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和/或选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素发展抗生素耐药性的方法，该方法包括以下步骤：
施用一种组合物，该组合物包含(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星。
优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
本发明提供了一种延迟或预防细菌对组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和/或选自包括青霉素或其衍生物和/或头孢或其衍生物的列表的抗生素发展抗生素耐药性的方法，该方法包括以下步骤：
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)青霉素或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；和/或
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星。
本发明提供了一种延迟或预防细菌对式A和/或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和/或选自包括青霉素或其衍生物和/或头孢或其衍生物的列表的抗生素发展抗生素耐药性的方法，该方法包括以下步骤：
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)青霉素或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物；
一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物；
一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种青霉素或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星；
施用一种包含以下组合的药物组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种青霉素或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种头孢或其衍生物.
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；和/或
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星。
本发明的方面还涉及对装置和/或组合物进行消毒以预防、去除或控制细菌污染。在一个实施方式中，该方法可用于预防、去除或控制医疗和/或牙科设备、装置和/或组合物上的细菌污染。在另一个实施方式中，可用于预防、去除或控制医疗和/或牙科中心(例如，医院病房、手术室、急诊室等)设施上的细菌污染。
本发明提供了一种预防、去除或控制细菌污染的方法，该方法包括以下步骤：
施用一种组合物，该组合物包含(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星。
优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
本发明提供了一种预防、去除或控制细菌污染的方法，该方法包括以下步骤：
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)青霉素或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；和/或
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星。
本发明提供了一种预防、去除或控制细菌污染的方法，该方法包括以下步骤：
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)青霉素或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种青霉素或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种青霉素或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种头孢或其衍生物；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；和/或
施用一种包含以下组合的组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星。
优选地，包含以下组合的组合物对葡萄球菌属的种具有活性：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
因此，本发明的组合物和方法用于所提供的方法中以：
压制、抑制、预防、缓解或治疗细菌感染；
控制或操纵共生细菌群；
延迟或预防细菌对组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐发展抗生素耐药性；
延迟或预防细菌对选自包括青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物的列表的抗生素发展抗生素耐药性；和/或
预防、去除或控制细菌污染
其中待压制、抑制、预防、缓解或治疗；控制或操纵；预防或延迟发展抗生素耐药性的细菌；或者预防、去除或控制的细菌污染是葡萄球菌属的种。
待压制、抑制、预防、缓解或治疗；控制或操纵；预防或延迟发展抗生素耐药性的细菌；或者预防、去除或控制的细菌污染可以是葡萄球菌属的单一的种，或者可以是两种或更多种的种的混合。
葡萄球菌属的种可选自包括以下的列表：阿尔莱特葡萄球菌(S.arlettae)，S.agnetis，金黄色葡萄球菌(S.aureus)，耳葡萄球菌(S.auricularis)，头葡萄球菌(S.capitis)，山羊葡萄球菌(S.caprae)，肉葡萄球菌(S.carnosus)，溶酪葡萄球菌(S.caseolyticus)，产色葡萄球菌(S.chromogenes)，科氏葡萄球菌(S.cohnii)，香料葡萄球菌(S.condimenti)，S.croceolyticus，海豚葡萄球菌(S.delphini)，S.devriesei，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，马胃葡萄球菌(S.equorum)，葡萄球菌肠球菌(S.faecalis)，猫属葡萄球菌(S.felis)，福氏葡萄球菌(S.fleurettii)，鸡葡萄球菌(S.gallinarum)，溶血性葡萄球菌(S.haemolyticus)，人葡萄球菌(S.hominis)，猪葡萄球菌(S.hyicus)，中间葡萄球菌(S.intermedius)，克氏葡萄球菌(S.kloosii)，李氏葡萄球菌(S.leei)，缓慢葡萄球菌(S.lentus)，路邓葡萄球菌(S.lugdunensis)，水獭葡萄球菌(S.lutrae)，S.lyticans，S.massiliensis，S.microti，蝇葡萄球菌(S.muscae)，尼泊尔葡萄球菌(S.nepalensis)，巴氏葡萄球菌(S.pasteuri)，佩氏葡萄球菌(S.pettenkoferi)，鱼发酵葡萄球菌(S.piscifermentans)，伪中间葡萄球菌(S.pseudintermedius)，S.pseudolugdunensis，普氏葡萄球菌(S.pulvereri)，S.rostri，玫瑰色葡萄球菌(S.roseus)，解糖葡萄球菌(S.saccharolyticus)，腐生性葡萄球菌(S.saprophyticus)，施氏葡萄球菌(S.schleiferi)，松鼠葡萄球菌(S.sciuri)，猿猴葡萄球菌(S.simiae)，模拟葡萄球菌(S.simulans)，S.stepanovicii，琥珀葡萄球菌(S.succinus)，小牛葡萄球菌(S.vitulinus)，瓦氏葡萄球菌(S.warneri)和木糖葡萄球菌(S.xylosus)。
更优选地，葡萄球菌属物种是可以感染人类的种。例如，所述的种可以选自包括以下的列表：金黄色葡萄球菌(S.aureus)，耳葡萄球菌(S.auricularis)，肉葡萄球菌(S.carnosus)，头葡萄球菌(S.capitis)，山羊葡萄球菌(S.caprae)，科氏葡萄球菌(S.cohnii)，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，溶血性葡萄球菌(S.haemolyticus)，猪葡萄球菌(S.hyicus)，李氏葡萄球菌(S.leei)，路邓葡萄球菌(S.lugdunensis)，巴氏葡萄球菌(S.pasteuri)，佩氏葡萄球菌(S.pettenkoferi)，腐生性葡萄球菌(S.saprophyticus)，施氏葡萄球菌(S.schleiferi)，松鼠葡萄球菌(S.sciuri)，模拟葡萄球菌(S.simulans)，瓦氏葡萄球菌(S.warneri)和木糖葡萄球菌(S.xylosus)。更优选地，所述的种可以选自包括以下的列表：金黄色葡萄球菌(S.aureus)，耳葡萄球菌(S.auricularis)，肉葡萄球菌(S.carnosus)，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，溶血性葡萄球菌(S.haemolyticus)，猪葡萄球菌(S.hyicus)，路邓葡萄球菌(S.lugdunensis)，腐生性葡萄球菌(S.saprophyticus)，松鼠葡萄球菌(S.sciuri)，模拟葡萄球菌(S.simulans)和瓦氏葡萄球菌(S.warneri)。
或者，葡萄球菌属的种可以是能够感染具有经济、农业或社会重要性的动物的种。例如，以下葡萄球菌属的种被认为会感染具有经济、农业或社会重要性的动物：阿尔莱特葡萄球菌(S.arlettae)-鸡、山羊；金黄色葡萄球菌(S.aureus)-牛；耳葡萄球菌(S.auricularis)-鹿、狗；山羊葡萄球菌(S.caprae)-山羊；科氏葡萄球菌(S.cohnii)-鸡；S.devriesei-牛；马胃葡萄球菌(S.equorum)-马；猫属葡萄球菌(S.felis)-猫；福氏葡萄球菌(S.fleurettii)-山羊；鸡葡萄球菌(S.gallinarum)-鸡、山羊、雉；猪葡萄球菌(S.hyicus)-猪；缓慢葡萄球菌(S.lentus)-山羊、兔、绵羊；路邓葡萄球菌(S.lugdunensis)-山羊；尼泊尔葡萄球菌(S.nepalensis)-山羊；巴氏葡萄球菌(S.pasteuri)-山羊；伪中间葡萄球菌(S.pseudintermedius)-狗；S.rostri-猪；和松鼠葡萄球菌(S.sciuri)-狗、山羊。
优选地，葡萄球菌属的种是金黄色葡萄球菌。该种通常被称为“金黄色葡萄球菌(Golden Staph)”，并且是人类社区和医院感染的主要原因。
待压制、抑制、预防、缓解或治疗；控制或操纵；预防或延迟发展抗生素耐药性的葡萄球菌细菌；或者预防、去除或控制的细菌污染可以源自葡萄球菌属的种的单一菌株的。或者，待压制、抑制、预防、缓解或治疗；控制或操纵；预防或延迟发展抗生素耐药性的细菌；或者预防、去除或控制的细菌污染可以是相同葡萄球菌属的种的两种或更多种菌株的混合。
优选地，至少一种葡萄球菌菌株是抗生素耐药性葡萄球菌菌株。它可能是一种耐甲氧西林和/或万古霉素的菌株。耐药性是指该细菌不大可能采用一种或多种先前用于治疗或预防这些细菌所致感染的抗生素进行治疗。
优选地，耐药性葡萄球菌菌株对超过一种抗生素具有耐药性，即它是多药耐药性葡萄球菌菌株。
优选地，葡萄球菌属的种是对甲氧西林和/或万古霉素具有抗性的金黄色葡萄球菌。最优选地，葡萄球菌属的种是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)。MRSA是已通过自然选择过程发展和/或获得β-内酰胺类抗生素(包括青霉素(甲氧西林、双氯西林、萘夫西林，苯唑西林等)和头孢菌素)耐药性的任何金黄色葡萄球菌菌株，尽管它们可能对最新类型的MRSA活性头孢菌素(例如头孢洛林)敏感。引起医疗保健相关感染的MRSA菌株通常对其他常用抗菌剂(包括红霉素、克林霉素、氟喹诺酮类和四环素)具有多药耐药性，而引起社区相关感染的菌株通常仅对β-内酰胺药物和红霉素具有耐药性，并可能对氟喹诺酮类具有耐药性。已报道了对万古霉素敏感性降低(最低抑制浓度[MIC]4-8μg/ml)的MRSA菌株和完全耐万古霉素(MIC≥32μg/ml)的菌株。
例如，金黄色葡萄球菌可以选自以下列表的菌株：ATCC BAA-1707、ATCC BAA-1717、ATCC BAA-1747、ATCC BAA-1754、ATCC BAA-1720、ATCC BAA-1761、ATCC BAA-1763、ATCC BAA-1764、ATCC BAA-1766、ATCC BAA-1768、ATCC 33591、ATCC 33592、ATCC 33591、ATCC 33592、ATCC R136、ATCC 700699、ATCC 10390、ATCC 13709、ATCC 27660、ATCC 29213、ATCC 33594、ATCC 49230、ATCC 6538P、ATCC 19636。
更优选地，金黄色葡萄球菌可以选自以下列表的菌株：ATCC BAA-1707、ATCC BAA-1717、ATCC BAA-1747、ATCC BAA-1754、ATCC BAA-1720、ATCC BAA-1761、ATCC BAA-1763、ATCC BAA-1764、ATCC BAA-1766、ATCC BAA-1768、ATCC 33591、ATCC 33592、ATCC 33591、ATCC 33592、ATCC R136、ATCC 700699。这些金黄色葡萄球菌菌株被归类为MRSA。
本发明还提供了(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合(ii)至少一种选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
本发明提供了以下用途：
至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合青霉素或其衍生物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；
至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合头孢或其衍生物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；
至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合万古霉素在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；
至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合利奈唑胺在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；
至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合达托霉素在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；和/或
至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合莫匹罗星在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
本发明还提供了以下用途：
至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合至少一种选自包括青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物的列表的抗生素在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；
至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合青霉素或其衍生物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；
至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合头孢或其衍生物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；
至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合至少一种选自包括万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；
至少一种式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合至少一种选自包括青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物的列表的抗生素在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；
至少一种式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合至少一种选自包括万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；
至少一种式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合至少一种选自包括青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物的列表的抗生素在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；
至少一种式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合至少一种选自包括万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；
至少一种式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合青霉素或其衍生物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；
至少一种式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合头孢或其衍生物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；
至少一种式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；
至少一种式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合头孢或其衍生物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
至少一种式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合万古霉素在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；
至少一种式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合利奈唑胺在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；
至少一种式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合达托霉素在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途；和/或
至少一种式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合莫匹罗星在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
优选地，细菌感染是革兰氏阳性菌感染，更优选地，细菌感染是由葡萄球菌属的种引起的细菌感染。
葡萄球菌属的种可选自包括以下的列表：阿尔莱特葡萄球菌(S.arlettae)，S.agnetis，金黄色葡萄球菌(S.aureus)，耳葡萄球菌(S.auricularis)，头葡萄球菌(S.capitis)，山羊葡萄球菌(S.caprae)，肉葡萄球菌(S.carnosus)，溶酪葡萄球菌(S.caseolyticus)，产色葡萄球菌(S.chromogenes)，科氏葡萄球菌(S.cohnii)，香料葡萄球菌(S.condimenti)，S.croceolyticus，海豚葡萄球菌(S.delphini)，S.devriesei，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，马胃葡萄球菌(S.equorum)，葡萄球菌肠球菌(S.faecalis)，猫属葡萄球菌(S.felis)，福氏葡萄球菌(S.fleurettii)，鸡葡萄球菌(S.gallinarum)，溶血性葡萄球菌(S.haemolyticus)，人葡萄球菌(S.hominis)，猪葡萄球菌(S.hyicus)，中间葡萄球菌(S.intermedius)，克氏葡萄球菌(S.kloosii)，李氏葡萄球菌(S.leei)，缓慢葡萄球菌(S.lentus)，路邓葡萄球菌(S.lugdunensis)，水獭葡萄球菌(S.lutrae)，S.lyticans，S.massiliensis，S.microti，蝇葡萄球菌(S.muscae)，尼泊尔葡萄球菌(S.nepalensis)，巴氏葡萄球菌(S.pasteuri)，佩氏葡萄球菌(S.pettenkoferi)，鱼发酵葡萄球菌(S.piscifermentans)，伪中间葡萄球菌(S.pseudintermedius)，S.pseudolugdunensis，普氏葡萄球菌(S.pulvereri)，S.rostri，玫瑰色葡萄球菌(S.roseus)，解糖葡萄球菌(S.saccharolyticus)，腐生性葡萄球菌(S.saprophyticus)，施氏葡萄球菌(S.schleiferi)，松鼠葡萄球菌(S.sciuri)，猿猴葡萄球菌(S.simiae)，模拟葡萄球菌(S.simulans)，S.stepanovicii，琥珀葡萄球菌(S.succinus)，小牛葡萄球菌(S.vitulinus)，瓦氏葡萄球菌(S.warneri)和木糖葡萄球菌(S.xylosus)。
更优选地，葡萄球菌属的种是可以感染人类的种。例如，所述种可以选自包含以下的列表：金黄色葡萄球菌(S.aureus)，耳葡萄球菌(S.auricularis)，肉葡萄球菌(S.carnosus)，头葡萄球菌(S.capitis)，山羊葡萄球菌(S.caprae)，科氏葡萄球菌(S.cohnii)，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，溶血性葡萄球菌(S.haemolyticus)，猪葡萄球菌(S.hyicus)，李氏葡萄球菌(S.leei)，路邓葡萄球菌(S.lugdunensis)，巴氏葡萄球菌(S.pasteuri)，佩氏葡萄球菌(S.pettenkoferi)，腐生性葡萄球菌(S.saprophyticus)，施氏葡萄球菌(S.schleiferi)，松鼠葡萄球菌(S.sciuri)，模拟葡萄球菌(S.simulans)，瓦氏葡萄球菌(S.warneri)和木糖葡萄球菌(S.xylosus)。更优选地，所述的种可以选自包含以下的列表：金黄色葡萄球菌(S.aureus)，耳葡萄球菌(S.auricularis)，肉葡萄球菌(S.carnosus)，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，溶血性葡萄球菌(S.haemolyticus)，猪葡萄球菌(S.hyicus)，路邓葡萄球菌(S.lugdunensis)，腐生性葡萄球菌(S.saprophyticus)，松鼠葡萄球菌(S.sciuri)，模拟葡萄球菌(S.simulans)和瓦氏葡萄球菌(S.warneri)。
或者，葡萄球菌属的种可以是能够感染具有经济、农业或社会重要性的动物的种。例如，葡萄球菌属的种可以选自包含以下的列表：阿尔莱特葡萄球菌(S.arlettae)；金黄色葡萄球菌(S.aureus)；耳葡萄球菌(S.auricularis)；山羊葡萄球菌(S.caprae)；科氏葡萄球菌(S.cohnii)；S.devriesei；马胃葡萄球菌(S.equorum)；猫属葡萄球菌(S.felis)；福氏葡萄球菌(S.fleurettii)；鸡葡萄球菌(S.gallinarum)；猪葡萄球菌(S.hyicus)；缓慢葡萄球菌(S.lentus)；路邓葡萄球菌(S.lugdunensis)；尼泊尔葡萄球菌(S.nepalensis)；巴氏葡萄球菌(S.pasteuri)；伪中间葡萄球菌(S.pseudintermedius)；S.rostri；和松鼠葡萄球菌(S.sciuri)。
葡萄球菌可以源自葡萄球菌属的种的单一菌株。优选地，葡萄球菌菌株是耐药葡萄球菌菌株。或者，葡萄球菌可以是相同葡萄球菌属的种的两种或更多种菌株的混合。至少一种菌株可能对甲氧西林和/或万古霉素具有抗性。优选地，耐药性葡萄球菌菌株对超过一种抗生素具有耐药性，即它是多药耐药性葡萄球菌菌株。
优选地，葡萄球菌属的种是金黄色葡萄球菌。优选地，所述金黄色葡萄球菌对甲氧西林和/或万古霉素具有耐药性。最优选地，所述金黄色葡萄球菌是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)。
组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐可以在施用青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星之前、同时或之后根据本发明而施用。基本上同时或准确同时施用组合伴侣通常是优选的。
组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐以及青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星可以通过任何施用途径施用，优选以适合这种途径的药物组合物的形式施用。剂量和施用途径应根据致病微生物的易感性、感染的严重程度和部位、以及患者的具体情况而确定，并相应进行选择。药物组合物的优选类型为例如口服、肠胃外、肠内、静脉内、栓剂、腹膜内、局部、透皮(例如使用任何标准贴剂)、眼部、鼻部、局部、非口服，例如气雾剂、吸入、皮下、肌内、颊内、舌下、直肠，阴道，动脉内和鞘内等。它们可以单独施用，或与任何活性或非活性成分联合施用。优选的施用途径是口服或透皮施用。
药物组合物可以以固体剂量形式(如片剂、薄片(wafer)、膜剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、丸药、粉剂等)施用。本发明的固体剂量形式可以包含对口腔和/或胃液具有抗性并且作为释放环境的pH值的函数溶解的包衣。
药物组合物还可以以液体剂量形式(如溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂、泡沫剂、凝胶、油剂等)施用。
本发明的药物组合物可以通过静脉内、动脉内或肌内注射液体制剂来施用。合适的液体组合物包括溶液、悬浮液、分散液、乳剂、油等。
药物组合物可局部施用于身体表面，并因此配制成适合于局部施用的形式。合适的局部组合物包括脂质体珠、凝胶、软膏、乳膏、洗剂、滴剂等。对于局部施用，将抗雄激素药物和抗生素/抗炎药物制成在含有或不含药物载体的生理上可接受的稀释剂中的溶液、混悬液或乳剂，并施用。对于局部应用，化合物与常规乳膏、洗剂或延迟释放贴剂的混合是可接受的。所述乳膏或洗剂可以包含本文所述的任何药剂，并且可以用于治疗皮肤病症。
优选地，本发明提供了一种包含以下组合的药物组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物，头孢或其衍生物，万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星，和一种或多种赋形剂。优选地，(ii)的抗生素是青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
增强的抗菌活性允许组合物在单独使用的抗生素可能无效的水平下具有针对大范围细菌的有效的功效。
优选地，本发明提供了：
一种包含以下组合的药物组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)青霉素或其衍生物和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢或其衍生物和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素；和/或
一种包含以下组合的药物组合物：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星。
优选地，本发明提供：
一种包含以下组合的药物组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星，和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)青霉素或其衍生物和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)头孢或其衍生物和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)至少一种式A或式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物，和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星，和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物，和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星，和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种青霉素或其衍生物和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种头孢或其衍生物和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)式A的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种青霉素或其衍生物和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种头孢或其衍生物和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)万古霉素和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)利奈唑胺和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)达托霉素和一种或多种赋形剂；
一种包含以下组合的药物组合物：(i)式B的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)莫匹罗星和一种或多种赋形剂。
含有活性组分的药物组合物的制备在本领域中是很好理解的，例如通过混合、制粒或片剂形成方法。活性剂通常与药学上可接受的且与活性剂相容的赋形剂混合。
对于口服施用，将本发明的组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和/或选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素与常用于此目的的赋形剂和添加剂(如载体、稳定剂或惰性稀释剂)混合，并通过常规方法转化成合适的施用形式，例如片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊剂、水性、醇性或油性溶液剂。
对于肠胃外施用，将组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和/或选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素与(若需要)常规且适合于此目的的赋形剂和物质(例如增溶剂或其它类似试剂)转化成溶液剂、混悬剂或乳剂。
根据本发明的药物产品可以例如包含一个或多于一个剂量单位的至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐，并且分开地包含一个或多于一个其他剂量单位的青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星。举例而言，本发明的药物产品可以包含两个分开的包装，它们中的每一个包含药物组合物，所述药物组合物仅包含合适剂量形式中的所述组合伴侣中的一者。
根据本发明的药物产品的另一个实施方式包含一个或多于一个剂量单位，并且每个剂量单位包含至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐以及青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星。因此，单一药物产品含有合适剂量形式中的所述组合伴侣中的两者。这样的固定剂量组合通常包含至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星，以及药学上可接受的载体和任选的各自剂量形式典型的其他适合赋形剂。
根据本发明的药物产品包含合适重量比的至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星，例如重量比为1024:1至1:1024，优选256:1至1:256，更优选64:1至1:64。
对于所述治疗，至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星的剂量可以在宽范围内变化，并将在每种具体情况下适合待治疗患者的个体需求和待控制的细菌群体。通常，在24小时期限内施用1至4次约0.01至约4g，例如约0.5至约2g剂量的总抗生素应当是合适的。
组合物可含有0.1重量％至99重量％，优选10重量％至90重量％的每种活性成分。如果组合物含有剂量单位，则每个单位优选含有50mg至4g的每种活性物质。
组合物可以一天一次、一天两次、一天三次或更多次施用。或者，特别是如果组合物以缓慢释放剂量形式施用时，组合物可以每周、每月等施用。或者，如果组合物通过肠胃外施用方式而施用，则可以在数小时、数天或数周的时间内连续施用。剂量施用时机的选择取决于诸如以下的因素：施用途径(例如口服、肠胃外、局部、输注等)、剂量释放速率(例如缓释、速释)、感染部位、待治疗细菌的性质和/或施用所述剂量的受试者。设计剂量方案时将考虑这些因素中的每一个。
通常，合适的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括但不限于水、盐水、乙醇、右旋糖、甘油、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、聚山梨酸酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油或其组合。组合物可另外包含润滑剂、pH缓冲剂、润湿剂、乳化剂和混悬剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。
局部组合物
药物组合物可适用于局部应用。就此而言，取决于优选的治疗方案，各种局部递送系统可适用于施用本发明的组合物。可以通过将本发明的抗生素溶解或组合在水性或非水性载体中来生产局部组合物。一般而言，与化合物或可引入组合物中的任何其它活性成分没有明显反应且无刺激性的任何液体、乳膏或凝胶或类似物质是合适的。也可以使用适当的不可喷雾的粘性、半固体或固体形式，其包括与局部应用相容的载体并且具有优选大于水的动态粘度。
合适的组合物是本领域技术人员公知的，并且包括但不限于溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏、凝胶、软膏、粉剂、擦剂、药膏、气雾剂、透皮贴剂等，它们是(如果需要的话)灭菌的或与助剂(例如防腐剂、稳定剂、乳化剂、润湿剂、香料、着色剂、气味控制剂、增稠剂如天然树胶等)混合。特别优选的局部组合物包括软膏、乳膏或凝胶。
制备软膏通常使用(1)油性基质，即由不挥发性油或烃(例如白凡士林、矿物油)组成的基质，或(2)吸收性基质，即由无水物质或可以吸收水的物质(例如无水羊毛脂)组成的基质。通常，在形成基质后，无论是油性的还是吸收性的，都加入抗生素至提供所需浓度的量。
乳膏是油/水乳剂。它们由通常包含不挥发性油、烃类等、蜡、石油、矿物油等的油相(内相)和包含水和任何水溶性物质(例如加入的盐)的水相(连续相)组成。通过使用乳化剂(例如表面活性剂如月桂基亚硫酸钠)；亲水胶体(如阿拉伯胶胶体粘土)、硅酸镁铝等来稳定两相。在形成乳剂后，可以以达到所需浓度的量加入抗生素。
凝胶剂包含选自油性基质、水或乳剂-悬浮基质的基质。往基质中加入在基质中形成基体的胶凝剂，增加其粘度。胶凝剂的实例是羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物等。通常，在添加胶凝剂之前，将抗生素以所需浓度加入组合物中。
掺入局部组合物中的抗生素化合物的量不是关键的；浓度应在足以允许准备施用组合物的范围内，以便输送有效量的抗生素。
口服组合物
药物组合物可适用于口服递送。就此而言，抗生素可以以适于促进递送治疗有效浓度的抗生素的方式的口服制剂施用。
当口服施用药时，抗生素的有效剂量必须考虑稀释剂(优选水)。组合物优选含有0.05重量％至约100重量％的活性成分，并且更优选约10重量％至约80重量％。当摄取组合物时，理想的是空腹服用它们。
预期用于本文的是口服固体剂量形式，包括片剂、胶囊剂、丸剂、膜剂、薄片、锭剂(troches)或糖锭(lozenges)、扁囊剂或丸剂。而且，可以使用脂质体或类蛋白质包封来配制本发明的组合物。可以使用脂质体包封并且脂质体可以用各种聚合物衍生化。通常，组合物包括抗生素化合物和惰性成分，其允许防护胃环境并且在肠中释放生物活性物质。
释放的位置可以是胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)或大肠。本领域技术人员可得到可用的组合物，其将不溶于胃中，但会在十二指肠或肠道其他部位中释放物质。优选地，通过保护抗生素或通过将抗生素释放到胃环境之外(例如肠中)，使得所述释放避免胃环境的有害作用。
为了确保完全的胃抗性，可以使用在至少pH 5.0下不可渗透的包衣。用作肠溶包衣的更常见的惰性成分的实例是醋酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、HPMCP 50、HPMCP 55、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、Eudragit L，Eudragit S和虫胶。这些包衣可以混合膜形式使用。
也可以在片剂上使用不旨在用于针对胃进行防护的包衣或包衣混合物。这可以包括糖衣或使固体剂量形式更容易吞咽的包衣。胶囊剂可以由硬壳(例如明胶)组成，用于递送干治疗剂，即粉末；对于液体形式，可以使用软明胶壳。扁囊剂的壳材料可以是厚淀粉或其他可食用纸。对于丸剂、糖锭、模塑片剂或研制片剂，可以使用湿润团块技术。
可以用惰性材料稀释或增加组合物的体积。这些稀释剂可以包括碳水化合物，尤其是甘露醇、α-乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、改性葡聚糖和淀粉。某些无机盐也可以用作填充剂，包括三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠。一些市售稀释剂是Fast-Flo、Emdex、STA-Rx1500、Emcompress和Avicell。
崩解剂可以包含在成为固体剂量形式的抗生素化合物的组合物中。用作崩解剂的材料包括但不限于淀粉，包括基于淀粉的市售崩解剂Explotab。羟乙酸淀粉钠、Amberlite、羧甲基纤维素钠、超支链淀粉、藻酸钠、明胶、橙皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵和膨润土均可被使用。另一种形式的崩解剂是不溶性阳离子交换树脂。粉状胶可用作崩解剂和粘合剂，这些可包括粉状胶如琼脂、卡拉胶或黄蓍胶。藻酸及其钠盐也可用作崩解剂。
粘合剂可以用于将组合物保持在一起以形成硬片剂并且包括来自天然产物的材料，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、淀粉和明胶。其他粘合剂包括甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)均可用于醇溶液中以制粒化合物。
可以在组合物中包含抗摩擦剂以防止在组合过程中发生粘连。润滑剂可以用作化合物和模具壁之间的层，并且这些可以包括但不限于：硬脂酸(包括其镁盐和钙盐)、聚四氟乙烯(PTFE)、液体石蜡、植物油和蜡。也可使用可溶性润滑剂，如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、各种分子量的聚乙二醇和Carbowax 4000和6000。
可以添加助流剂，其可以在组合期间改善组合物的流动性并且在压缩期间帮助重排。助流剂可以包括淀粉、滑石、热解二氧化硅和水合硅铝酸盐。
为了有助于化合物的溶解，可以添加表面活性剂作为润湿剂。表面活性剂可以包括阴离子清洁剂，例如月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠和磺酸二辛酯钠。可以使用阳离子清洁剂，其可以包括苯扎氯铵或苄索氯铵。可包含在组合物中作为表面活性剂的潜在非离子清洁剂的列表为聚桂醇400、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酸酯20、40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。这些表面活性剂可以单独或作为不同比例的混合物存在于组合物中。
控制释放组合物可能是合乎需要的。控制释放具有几种不同的变体，例如意图延长释放的持续释放、脉冲释放、延迟释放(例如靶向胃肠道的不同区域)等。控制释放的特性在于不仅延长了作用，而且其试图维持药物水平在治疗窗口内以避免摄入或注射后的潜在药物浓度危险峰值并最大化治疗功效。可以将化合物掺入惰性基质中，其允许通过扩散或浸出机制(即胶)释放。缓慢退化的基质也可以掺入组合物中。控释组合物的另一种形式是通过基于Oros治疗系统(Alza Corp.)的方法，即将组合物封装在半透膜中，该膜由于渗透作用而允许水进入并通过单个小开口将组合物挤出。一些肠溶包衣也具有延迟释放作用。
本发明的药物组合物可以配制用于持续释放。持续释放在本文中定义为表示组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和/或选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星的列表的抗生素变为可用于长时间在胃肠道中生物吸收。活性剂的释放速率主要受控于活性剂在胃肠液中的溶解以及随后不依赖于pH的自片剂或胶囊的扩散外出，但也可以受到片剂或胶囊的崩解和侵蚀的物理过程的影响。根据本发明的药物组合物实现了组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和/或选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星的列表的抗生素在个体中的来自单一剂量的治疗性血液/血浆浓度持续至少约8至约14小时。可从片剂或胶囊中释放组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和/或选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星的列表的抗生素以导致自单一剂量约8、9、10、11、12、13或14小时的治疗性血液/血浆浓度。
药物组合物可以是立即释放组合物，即其中全部量的组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和/或选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星的列表的抗生素在施用后立即释放的组合物。这样的立即释放组合物在与唾液混合后易于崩解以形成活性剂的悬浮液或溶液，这易于被患者所吞咽。这些特别适用于在咀嚼和/或吞咽完整片剂/胶囊方面有困难的儿童或老年患者。
组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和/或选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星的列表的抗生素可以配制成微粉化或非微粉化颗粒。非微粉化颗粒是指粒径在20-90微米之间的颗粒。微粉化颗粒是指粒径在1-20微米之间的颗粒。可以将颗粒配制成用于口服施用的固体或液体剂型。
可以使用混合材料以提供最佳的薄膜包衣。薄膜包衣可以在盘式包衣机中、或在流化床中、或通过压制包衣而进行。
抗生素化合物可以作为粒径约1mm的颗粒或丸粒形式的精细多颗粒包含在组合物中。用于胶囊施用的材料的组成也可以是粉末、轻压缩塞或甚至片剂的形式。该化合物可以通过压制制备。
可注射组合物
抗生素化合物也可以配制用于肠胃外递送。适用于注射使用的药物形式包括：无菌水溶液(水溶性的情况下)或分散液，以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液(包含纳米悬浮液和纳米晶体)的无菌粉末。这些溶液或悬浮液可以由无菌粉末、颗粒或冻干产物制备。用于肠胃外施用的药物组合物还可以包括用于进一步稀释(例如用于输注)的浓缩物或溶液。或者，本发明的抗生素化合物可以包封在脂质体中并且以可注射的溶液递送以帮助它们跨细胞膜转运。该溶液可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。可将抗生素化合物溶于无菌水或各种无菌缓冲液中，所述无菌缓冲液可以含有但不限于含有氯化钠、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、蔗糖、葡萄糖、精氨酸、赖氨酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和相应的盐。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣，通过在分散的情况下维持所需的粒径和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。含有抗生素的可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
无菌可注射溶液可以通过将所需量的抗生素化合物与上述各种其他成分(如果需要)合并到合适的溶剂中，然后过滤灭菌来制备。通常，通过将化合物掺入含有基础分散介质和其他成分的无菌载体中来制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术从先前的无菌过滤溶液中产生化合物以及任何额外所需成分的粉末。
因此，本发明还提供了一种可注射的、稳定的无菌组合物，其包含(i)组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素，该组合物是在密封容器中的一个或多个单位剂型中。组合物可以冻干形式提供，其能够用合适的药学上可接受的载体重构以形成适于将其注射入受试者的液体组合物。单位剂型通常包含约10mg至约10克的一种或多种抗生素。当一种或多种抗生素基本上不溶于水时，可以使用足够量的生理上可接受的乳化剂，以将所述一种或多种抗生素乳化于含水载体中。一种这样的有用的乳化剂是磷脂酰胆碱。
气雾剂
还提供了适合作为气雾剂通过吸入施用的药物组合物。这些组合物包含一种或多种抗生素的溶液或悬浮液，或者多个一种或多种抗生素的固体颗粒。所述一种或多种抗生素是(i)组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星的列表的抗生素。期望的组合物可以放置在小室中并雾化。雾化可以通过压缩空气或通过超声能量来完成，以形成包含一种或多种抗生素的多个液滴或固体颗粒。
可以通过以本领域已知的任何适当方式(例如通过微粉化)处理固体一种或多种抗生素来获得固体颗粒。市售喷雾器也可用于提供任何所需尺寸的液滴。
液滴或固体颗粒应具有约0.5至约5微米，优选约1至约2微米的粒度。最优选地，固体颗粒或液滴的尺寸将为约1至约2微米。这样的颗粒或液滴可以通过市售雾化器或通过本领域技术人员已知的其他手段来分配。
当适合作为气雾剂施用的药物组合物呈液体形式时，组合物将包含在包含水的载体中的水溶性形式的一种或多种抗生素。可存在表面活性剂，其足以降低组合物的表面张力，从而在雾化时形成在所需尺寸范围内的小滴。
另外，药物组合物还可以包含其他试剂。例如，可以使用防腐剂、共溶剂、表面活性剂、油、湿润剂、润肤剂、螯合剂、染料、稳定剂或抗氧化剂。可以使用的水溶性防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、硫酸氢钠、乙酸苯汞、硝酸苯汞、乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇和苯乙醇。表面活性剂可优选为聚山梨醇酯80。其它合适的添加剂包括润滑剂和增滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石和膨润土，促进崩解的物质如淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂如例如淀粉、明胶或线性聚乙烯吡咯烷酮，和干粘合剂如微晶纤维素。
可以使用的其他载体包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、纯化水等。可以包括张度调节剂，例如氯化钠、氯化钾、甘露醇、甘油等。抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯等。组合物中抗生素化合物的适应症、有效剂量、组成、禁忌症、供应商等是本领域技术人员可获得的或已知的。这些抗生素化合物可以以约0.001重量％至约5重量％，优选约0.01重量％至约2重量％的单独的量存在。
电解质(例如但不限于氯化钠和氯化钾)也可包含在组合物中。
此外，组合物可以含有微生物防腐剂。有用的微生物防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯氧乙醇和羟基苯乙酮。当组合物被置于设计用于多剂量使用的小瓶中时，通常使用微生物防腐剂。
可以使用的赋形剂是所有生理上可接受的固体惰性物质，无论其在性质上是无机的还是有机的。无机物质是例如氯化钠、碳酸盐如碳酸钙、碳酸氢盐、氧化铝、硅酸、矾土、沉淀或胶体二氧化硅和磷酸盐。有机物质是例如糖、纤维素、食物和饲料，如奶粉、动物粉、谷物粉和碎谷物和淀粉。
最后，将会理解，本发明的组合物可以包含多种如本文所述的多种抗生素化合物。
药物组合物可以与(但不限于)药学上可接受的载体或稀释剂、填充剂、聚合物、助流剂和润滑剂一起配制。
合适的药学上可接受的载体包括但不限于水、盐溶液、醇、阿拉伯胶、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、白石蜡、甘油、藻酸盐、透明质酸、胶原、芳香油、脂肪酸单甘酯和脂肪酸双甘酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。载体还可以包含以下中描述的任何物质：Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro和Gennaro编，第20版，Lippincott Williams&Wilkins，2000)；Theory and Practice of Industrial Pharmacy(Lachman等人编，3.sup.rd edition，Lippincott Williams&Wilkins，1986)；Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(Swarbrick和Boylan编，第2版，MarcelDekker，2002)。
填料可以选自但不限于粉状纤维素、山梨醇、甘露醇、各种类型的乳糖、磷酸盐等。
聚合物可以选自但不限于亲水或疏水聚合物，例如纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素)；聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维酮、交聚维酮、共聚维酮)；聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit RS、RL)；亲脂性组分(例如单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯)；和各种其他物质，例如羟丙基淀粉、聚环氧乙烷、角叉菜胶等。最通常使用合适粘度的亲水溶胀聚合物如羟丙甲纤维素，其用量优选高于5％，更优选高于8％。
助流剂可以选自但不限于胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、棕榈酸、硬脂酸、硬脂醇、鲸蜡醇、聚乙二醇等。
润滑剂可以选自但不限于硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、硬脂酰富马酸钠、滑石、氢化蓖麻油、聚乙二醇等。
本领域普通技术人员将会理解，本发明的单个组分可以根据在将要施用药物组合物的给定方法和/或应用中对该药物组合物所需的物理和化学品质而改变。
通用
本领域技术人员将会理解，除了具体描述的那些以外，本文所述的发明易于进行变化和修改。应当理解，本发明包括所有这些变化和修改。本发明还包括说明书中单独或共同提到或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及任意两个或更多个步骤或特征的任意和所有组合。
本发明在范围上不受本文描述的具体实施方式的限制，所述实施方式仅仅是为了举例说明的目的。功能上等同的产品、组合物和方法显然落入如本文所述的本发明的范围内。
本文引用的所有出版物(包括专利、专利申请、期刊文章、实验室手册、书籍或其他文献)的全部公开内容通过引用在此并入本文。但这并非承认上述任意参考文献构成本发明涉及领域中的现有技术或者是普通技术人员的公知常识的一部分。
本文中引用的每个文件、参考文献、专利申请或专利通过引用明确地全部并入本文，这意味着其应作为本文的一部分而被读者阅读和考虑。本文中引用的文件、参考文献、专利申请或专利在本文中不再重复，这仅仅是出于简洁的原因。
用于本文或通过引用并入本文的任何文献中提及的任何产品的任何制造商说明书、说明书、产品说明书和产品页在此通过引用并入本文，并且可以用于本发明的实践中。
如本文所使用的，术语“源自(derived)”和“源自(derived from)”应表示可以从特定来源获得特定整数，尽管不一定直接来自该来源。
如本文所用，除非上下文另有明确指出，否则单数形式“一(a)”，“一个(an)”和“该(the)”包括复数指代。
在整个本说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”或诸如“包含”或“含有”的变化将被理解为暗示包含所陈述的整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组。
除了在工作实施例中或另外指出的地方，在说明书和权利要求书中使用的表示成分量、反应条件等的所有数字应被理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则说明书和权利要求书中提出的数字参数是近似值，其可以根据本发明试图获得的期望性质而变化。因此“约80％”意味着“约80％”和“80％”。至少，每个数字参数应当根据有效数字的数目和普通舍入方法来解释。
尽管阐述本发明广泛范围的数值范围和参数设置是近似值，但是在具体实施例中阐述的数值尽可能精确地报道。然而，任何数值固有地含有必然由它们各自测试测量中发现的标准偏差所导致的某些误差。
本文使用的选定术语的其它定义可以在本发明的详细描述内找到，并且贯穿始终应用。除非另有定义，否则本文使用的所有其他科学和技术术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同的含义。
以下实施例用于更全面地描述使用上述发明的方式，以及阐述为实施本发明的各个方面而设想的最佳模式。应当理解的是，这些方法决不是用来限制本发明的真实范围，而是为了说明的目的而提出。
实施例
材料和设备
1.测试物质和稀释度
粉末形式的测试物质Ramizol和Chlopam由Boulos&Cooper Pharmaceuticals PtyLtd所提供。将来自Boulos&Cooper Pharmaceuticals的测试物质全部溶解并用100％DMSO进行2倍稀释。将市售抗生素溶解并在CLSI指定的稀释剂中稀释。
表1：
2.介质和化学品
细菌用琼脂(目录号214040，BD DIFCO，USA)，阳离子调节的Mueller Hinton培养基II(目录号212322，BD DIFCO，USA)，盐酸头孢吡肟(目录号A3737，Sigma，USA)，达托霉素(目录号35710，Chempacific，USA)，二甲亚砜(目录号1.02931.1000，Merck，德国)，利奈唑胺(Pfizer，USA)，莫匹罗星(目录号M7694，Sigma，USA)，苯唑西林(批号26P720，chemical&Pharmaceutical，中国)，万古霉素(目录号V2002，Sigma，USA)和注射用水(WFI)(Tai-Yu，台湾)。
3.设备和塑料制品
96孔圆底聚苯乙烯板(NUNC，USA)，Absorbance微孔板读板器(Tecan，InfiniteF50，USA)，生物安全柜(NuAire，USA)，培养箱(Firstek Scientific，台湾)，陪替氏培养皿(Gelman，USA)，Pipetman自动移液器(Rainin，USA)和超低温冷冻机(NuAire，USA)。
方法
接种物制备
在下表中显示了在固体琼脂培养基上生长的金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)和金黄色葡萄球菌(BAA-1717)。将菌落悬浮于PBS中。用分光光度计测量每种悬浮液的吸光度，然后将悬浮液调节至1x106CFU/mL。测试接种物在20分钟内制备，然后加入到测试板的孔中。棋盘分析中的最终细胞密度为5x105CFU/mL。
表2：
棋盘分析
通过采用金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)和金黄色葡萄球菌(BAA-1717)的体外棋盘组合法评价一起施用的抗菌物质的组合效应。通过两倍连续滴定在11个点单独测试Ramizol和Chlopam，并仅以7个点滴定测试Ramizol和Chlopam与不同的市售抗生素的组合，使用临床和实验室标准化协会(CLSI.Methods for Dilution In AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；经批准标准第八版，CLSI文件M07-A8(ISBN 1-56238-689-1)，第29卷第2期，临床和实验室标准化协会，USA，2009年)所推荐的棋盘技术测试所述市售抗生素或与Ramizol和Chlopam的组合。商业抗生素也被单独测试。进行了24次棋盘测试。
Ramizol、Chlopam和市售抗生素的起始浓度是MIC的四倍。下面的汇总表中描述了每种组合的测试范围。
在100％DMSO中进行Ramizol和Chlopam的化合物稀释，并且所有测试孔中的最终DMSO浓度为2％。生长对照孔还包含2％DMSO。培养基、接种物制备和终点读数遵循CLSI方案。将市售抗生素溶解并在CLSI指定的稀释剂中稀释。每种菌株的最终接种物计数为5×105CFU/mL。
棋盘组1：采用金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)的测试
在11点滴定(从4×MIC开始)中单独测试Chlopam和Ramizol，或将其与头孢吡肟、达托霉素、利奈唑胺、莫匹罗星、苯唑西林和万古霉素组合测试(从4×MIC开始，7点滴定)。头孢吡肟、达托霉素、利奈唑胺、莫匹罗星、苯唑西林和万古霉素也被单独测试。将每种测试物质溶解并在100％DMSO或指定溶剂中稀释。将每种测试物质稀释液(2μL)加入到96μL培养基CAMHB中。然后将以1×106CFU/mL(100μL)接种金黄色葡萄球菌ATCC 29213的CAMHB加入板中以产生5×105CFU/mL的最终细胞计数。
棋盘组2：采用金黄色葡萄球菌(BAA-1717)的测试
在11点滴定(从4×MIC开始)中单独测试Chlopam和Ramizol，或将其与头孢吡肟、苯唑西林、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星组合测试(从4×MIC开始，7点滴定)。头孢吡肟、苯唑西林、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和莫匹罗星也被单独测试。将每种测试物质溶解并在100％DMSO或指定溶剂中稀释。将每种测试物质稀释液(2μL)加入到96μL培养基CAMHB中。然后将以1×106CFU/mL(100μL)接种金黄色葡萄球菌BAA-1717的CAMHB加入板中以产生5×105CFU/mL的最终细胞计数。
如MIC测定中所述，孵育测定板并读取MIC终点。计算每种测试条件的FIC(分数抑制浓度)和FIC指数(FICI)值和所有配对组合的平均FICI值，以确定两种物质之间是否存在协同作用或拮抗作用。FICI指数可以通过计算两种物质的MIC比率的总和来确定。在算术上，物质1和物质2的组合的FIC指数可以定义如下：FICI＝Σ[FIC(物质1)+FIC(物质2)]＝[(组合中的物质1的MIC/单独物质1的MIC)+(组合中的物质2的MIC/单独物质2的MIC)]。协同被定义为FICI(Σ)≤0.5；加和被定义为FICI(Σ)＞0.5至≤1；无差异被定义为FICI(Σ)＞1至≤4；拮抗被定义为FICI(Σ)>4(Zinner和Blaser，J.Journal of AntimicrobialChemotherapy(1986)，17，1-5；Amin等，BMC Complementary&Alternative Medicine(2015)，15，59；Zuo等Molecules(2011)，16，9819-9826)。
表3：用于棋盘法的抗生素浓度范围(μg/mL)。
缩写：CHL(Chlopam)，CEF(头孢吡肟)，OXA(苯唑西林)，VAN(万古霉素)，LIN(利奈唑胺)，DAP(达托霉素)，MUP(莫匹罗星)，RZL(Ramizol)
结果
Chlopam
表4：抗生素的MIC和抗生素与Chlopam的组合针对金黄色葡
萄球菌的平均FICI(括号内)的汇总。
表5：导致协同效应的各个抗生素与Chlopam的组合的汇总。抗生素的MIC和FICI(括号内)。
种 Chlopam 苯唑西林 头孢吡肟 FICI
金黄色葡萄球菌ATCC 29213 0.125 0.125 0.5
金黄色葡萄球菌ATCC BAA-1717 0.25 64 0.5
0.25 32 0.4
0.25 16 0.3
0.50 8 0.5
表6：导致加和效应的各个抗生素与Chlopam的组合的汇总。抗生素的MIC和FICI(括号内)。
Ramizol
表7：抗生素的MIC和抗生素与Ramizol的组合针对金黄色葡萄球菌的平均FICI(括号内)的汇总。
表8：导致协同效应的各个抗生素与Ramizol的组合的汇总。抗生素的MIC和FICI(括号内)。
种 Ramizol 头孢吡肟 FICI
金黄色葡萄球菌ATCC BAA-1717 0.125 128 0.5
1 64 0.5
2 8 0.5
表9：导致加和效应的各个抗生素与Ramizol的组合的汇总。抗生素的MIC和FICI(括号内)。
表10-1
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表10-2
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表11-1
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表11-2
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表12-1
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表12-2
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表13-1
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表13-2
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表14-1
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表14-2
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表15-1
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表15-2
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表16-1
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表16-2
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表17-1
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表17-2
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表18-1
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表18-2
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表19-1
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表19-2
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表20-1
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表20-2
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表21-1
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表21-2
金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)
表22-1
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表22-2
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表23-1
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表23-2
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表24-1
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表24-2
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表25-1
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表25-2
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表26-1
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表26-2
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表27-1
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表27-2
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表28-1
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表28-2
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表29-1
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表29-2
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表30-1
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表30-2
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表31-1
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表31-2
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表32-1
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表32-2
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表33-1
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
表33-2
金黄色葡萄球菌(ATCC BAA-1717)
讨论
结果显示了Ramizol和头孢吡肟的组合对抗金黄色葡萄球菌ATCC 29213的加和效应，(Σ)FICI的平均值为1.0，表10.2。
结果显示了Ramizol和达托霉素的组合对抗金黄色葡萄球菌ATCC 29213的加和效应，(Σ)FICI的平均值为1.0，表14.2。
结果显示了Chlopam和苯唑西林的组合对抗金黄色葡萄球菌ATCC 29213的加和效应，(Σ)FICI的平均值为1.0，表17.2。
结果显示了Chlopam和万古霉素的组合对抗金黄色葡萄球菌ATCC 29213的加和效应，(Σ)FICI的平均值为1.0，表18.2。
结果显示了Chlopam和利奈唑胺的组合对抗金黄色葡萄球菌ATCC 29213的加和效应，(Σ)FICI的平均值为0.9，表19.2。
结果显示了Chlopam和头孢吡肟的组合对抗金黄色葡萄球菌BAA-1717的加和效应，(Σ)FICI的平均值为0.8，表28.2。
结果显示了Ramizol和头孢吡肟的组合对抗金黄色葡萄球菌BAA-1717的加和效应，(Σ)FICI的平均值为0.696，表22.2。
结果显示了Ramizol和苯唑西林的组合对抗金黄色葡萄球菌BAA-1717的加和效应，(Σ)FICI的平均值为0.9，表23.2。
Chlopam和万古霉素的各个抗生素组合，即0.003901μg/mL和1μg/mL，0.0078125和1μg/mL，0.015625μg/mL和1μg/mL，0.125μg/mL和0.5μg/mL，以及0.25μg/mL和0.5μg/mL(表18-2，条目2-4、7-8)导致了对抗金黄色葡萄球菌ATCC 29213的加和效应。
Chlopam和万古霉素的各个抗生素组合，即0.001953μg/mL和1μg/mL，0.003901μg/mL和1μg/mL，0.0078125和1μg/mL，以及0.015625μg/mL和1μg/mL(表30-2，条目2-5)导致了对抗金黄色葡萄球菌BAA-1717的加和效应。
Chlopam和利奈唑胺的各个抗生素组合，即0.003901μg/mL和2μg/mL，0.0078125和2μg/mL，0.015625μg/mL和2μg/mL，0.125μg/mL和1μg/mL，0.25μg/mL和0.5μg/mL，以及0.5μg/mL和0.25μg/mL(表19-2，条目2-4、7-9)导致了对抗金黄色葡萄球菌ATCC29213的加和效应。
Chlopam和利奈唑胺的各个抗生素组合，即0.001953μg/mL和1μg/mL，0.003901μg/mL和1μg/mL，0.0078125和1μg/mL，以及0.015625μg/mL和1μg/mL(表31-2，条目2-5)导致了对抗金黄色葡萄球菌BAA-1717的加和效应。
Chlopam和达托霉素的各个抗生素组合，即0.003901μg/mL和0.5μg/mL，0.0078125和0.5μg/mL，0.015625μg/mL和0.5μg/mL，0.25μg/mL和0.25μg/mL，以及0.5μg/mL和0.016μg/mL(表20-2，条目2-4、8,12)导致了对抗金黄色葡萄球菌ATCC 29213的加和效应。
Chlopam和达托霉素的各个抗生素组合，即0.001953μg/mL和0.5μg/mL，0.003901μg/mL和0.5μg/mL，0.0078125和0.5μg/mL，和0.015625μg/mL和0.5μg/mL，以及0.5μg/mL和0.016μg/mL(表32-2，条目2-5、14)导致了对抗金黄色葡萄球菌BAA-1717的加和效应。
Chlopam和莫匹罗星的各个抗生素组合，即0.003901μg/mL和0.5μg/mL，0.0078125和0.5μg/mL，0.015625μg/mL和0.5μg/mL，以及0.25μg/mL和0.25μg/mL(表21-2，条目2-4、8)导致了对抗金黄色葡萄球菌ATCC 29213的加和效应。
Chlopam和莫匹罗星的各个抗生素组合，即0.001953μg/mL和0.5μg/mL，0.003901μg/mL和0.5μg/mL，0.0078125和0.5μg/mL，和0.015625μg/mL和0.5μg/mL，以及0.5μg/mL和0.016μg/mL(表33-2，条目2-5、14)导致了对抗金黄色葡萄球菌BAA-1717的加和效应。
Ramizol和万古霉素的各个抗生素组合，即0.015625μg/mL和1μg/mL，0.03125μg/mL和1μg/mL，0.0625和1μg/mL，以及0.125μg/mL和1μg/mL(表12-2，条目2-5)导致了对抗金黄色葡萄球菌ATCC 29213的加和效应。
Ramizol和万古霉素的各个抗生素组合，即0.015625μg/mL和1μg/mL，0.03125μg/mL和1μg/mL，0.0625和1μg/mL，0.125μg/mL和1μg/mL，以及4μg/mL和0.031μg/mL(表24-2，条目2-5、14)导致了对抗金黄色葡萄球菌BAA-1717的加和效应。
Ramizol和利奈唑胺的各个抗生素组合，即0.015625μg/mL和4μg/mL，0.03125μg/mL和4μg/mL，0.0625和4μg/mL，0.125μg/mL和4μg/mL，以及0.25μg/mL和4μg/mL(表13-2，条目2-6)导致了对抗金黄色葡萄球菌ATCC 29213的加和效应。
Ramizol和利奈唑胺的各个抗生素组合，即0.015625μg/mL和1μg/mL，0.03125μg/mL和1μg/mL，0.0625和1μg/mL，以及0.125μg/mL和1μg/mL(表25-2，条目2-5)导致了对抗金黄色葡萄球菌BAA-1717的加和效应。
Ramizol和达托霉素的各个抗生素组合，即0.015625μg/mL和0.5μg/mL，0.03125μg/mL和0.5μg/mL，0.0625和0.5μg/mL，0.125μg/mL和0.5μg/mL，2μg/mL和0.25μg/mL，2μg/mL和0.125μg/mL，2μg/mL和0.063μg/mL，2μg/mL和0.031μg/mL，以及4μg/mL和0.016μg/mL(表14-2，条目2-5、9-13)导致了对抗金黄色葡萄球菌ATCC29213的加和效应。
Ramizol和达托霉素的各个抗生素组合，即0.015625μg/mL和0.5μg/mL，0.03125μg/mL和0.5μg/mL，0.0625和0.5μg/mL，0.125μg/mL和0.5μg/mL，2μg/mL和0.25μg/mL，以及4μg/mL和0.016μg/mL(表26-2，条目2-5、9、13)导致了对抗金黄色葡萄球菌BAA-1717的加和效应。
Ramizol和莫匹罗星的各个抗生素组合，即0.015625μg/mL和0.5μg/mL，0.03125μg/mL和0.5μg/mL，0.0625和0.5μg/mL，0.125μg/mL和0.5μg/mL，以及0.25μg/mL和0.5μg/mL(表15-2，条目2-6)导致了对抗金黄色葡萄球菌ATCC 29213的加和效应。
Ramizol和莫匹罗星的各个抗生素组合，即0.015625μg/mL和0.5μg/mL，0.03125μg/mL和0.5μg/mL，0.0625和0.5μg/mL，0.125μg/mL和0.5μg/mL，以及4μg/mL和0.016μg/mL(表27-2，条目2-5,14)导致了对抗金黄色葡萄球菌BAA-1717的加和效应。
更低浓度的Chlopam和苯唑西林的各个抗生素组合，即0.0125μg/mL和0.125μg/mL(表11-2，条目8)导致了对抗金黄色葡萄球菌ATCC 29213的协同效应。
更低浓度的Chlopam和头孢吡肟的各个抗生素组合，即0.25μg/mL和64μg/mL，0.25μg/mL和32μg/mL，0.25μg/mL和16μg/mL，以及0.50μg/mL和8μg/mL(表28-2，条目9-12)导致了对抗金黄色葡萄球菌ATCC BAA-1717的协同效应。
更低浓度的Ramizol和头孢吡肟的各个抗生素组合，即0.125μg/mL和128μg/mL，1μg/mL和64μg/mL，以及2μg/mL和8μg/mL(表22-2，条目5、8、11)导致了对抗金黄色葡萄球菌ATCC BAA-1717的协同效应。
参考文献
CLSI.Methods for Dilution In Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria That Grow Aerobically；经批准标准第八版，CLSI文件M07-A8(ISBN 1-56238-689-1)，第29卷第2期，临床和实验室标准化协会，USA，2009年。

Claims (12)

1.一种组合物，其包含以下的组合：(i)至少一种组I的芳基抗生素，其中组I由以下组成：
其中
W1、W2、W3和W4中的每一个是相同的，并且选自C2-4烷基、取代的C2-4烷基；和C2烯烃；
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个是相同的，并且各自选自以下：
R1、R2、R3、R4和R5中的每一个独立地为C1-8杂烷基，并且所述C1-8杂烷基包含CO2H或其酯，条件是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是C1-8杂烷基，或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星。
2.一种用于压制、抑制、预防、缓解或治疗细菌感染的方法，所述方法包括以下步骤：
a)施用一种组合物，所述组合物包含(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星。
3.一种控制或操纵共生细菌群的方法，所述方法包括以下步骤：
a)施用一种组合物，所述组合物包含(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星。
4.一种延迟或预防细菌对组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和/或选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物，头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星发展抗生素耐药性的方法，所述方法包括以下步骤：
a)施用一种组合物，所述组合物包含(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星。
5.一种预防、去除或控制细菌污染的方法，所述方法包括以下步骤：
a)施用一种组合物，所述组合物包含(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星。
6.至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐联合至少一种选自包括青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星的列表的抗生素用于制造用于治疗细菌感染的药物的用途。
7.权利要求2至5中任一项所述的方法或权利要求6所述的用途，其中所述细菌是葡萄球菌属的种。
8.一种药物组合物，其包含以下的组合：(i)至少一种组I的芳基抗生素或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种选自包括以下的列表的抗生素：青霉素或其衍生物、头孢或其衍生物、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或莫匹罗星，和一种或多种赋形剂。
9.权利要求1或8所述的组合物、权利要求2至5中任一项所述的方法或权利要求6所述的用途，其中所述组I的芳基抗生素是式A或式B的芳基抗生素、或其药学上可接受的盐
10.权利要求1或8所述的组合物、权利要求2至5中任一项所述的方法或权利要求6所述的用途，其中(ii)的所述至少一种抗生素是选自包括以下的列表的至少一种抗生素：青霉素或其衍生物或者头孢或其衍生物。
11.权利要求1或8所述的组合物、权利要求2至5中任一项所述的方法或权利要求6所述的用途，其中所述青霉素或其衍生物是苯唑西林。
12.权利要求1或8所述的组合物、权利要求2至5中任一项所述的方法或权利要求6所述的用途，其中所述头孢或其衍生物是头孢吡肟。
CN201680060811.8A 2015-09-14 2016-08-29 抗生素疗法 Pending CN108348490A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2015903731A AU2015903731A0 (en) 2015-09-14 Antibiotic Therapy
AU2015903731 2015-09-14
PCT/AU2016/050807 WO2017045019A1 (en) 2015-09-14 2016-08-29 Antibiotic therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108348490A true CN108348490A (zh) 2018-07-31

Family

ID=58288040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680060811.8A Pending CN108348490A (zh) 2015-09-14 2016-08-29 抗生素疗法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20190328691A1 (zh)
EP (1) EP3349746A4 (zh)
JP (1) JP2018526455A (zh)
KR (1) KR20180051622A (zh)
CN (1) CN108348490A (zh)
AU (1) AU2016322012A1 (zh)
CA (1) CA2998501A1 (zh)
RU (1) RU2736485C2 (zh)
WO (1) WO2017045019A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018321578A1 (en) * 2017-08-24 2020-03-05 Boulos & Cooper Pharmaceuticals Pty Ltd Antimicrobial coating
WO2024011227A1 (en) * 2022-07-08 2024-01-11 Vanderbilt University Compounds and methods for inhibition of the evolution of antibiotic resistance
WO2024062499A1 (en) * 2022-09-23 2024-03-28 Weinnovate Biosolutions Pvt. Ltd. Antimicrobial coating compositions and formulations thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011075766A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 The University Of Western Australia Antimicrobial compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09132532A (ja) * 1995-09-06 1997-05-20 Mitsui Norin Kk 抗生物質の抗菌力増強方法
JP4542644B2 (ja) * 1999-09-03 2010-09-15 株式会社林原生物化学研究所 抗菌作用の増強方法
JP6178224B2 (ja) * 2013-12-03 2017-08-09 公益財団法人微生物化学研究会 併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬、及びβラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011075766A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 The University Of Western Australia Antimicrobial compounds

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ELIZA JAMES ET AL.: "A novel antimicrobial agent reduces oxidative stress in cells", 《RSC ADVANCES》 *
IRENE ISCLA1 ET AL.: "A new antibiotic with potent activity targets MscL", 《THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS》 *
J. DIEKEMA ET AL.: "Survey of Infections Due to Staphylococcus Species_ Frequency of Occurrence and Antimicrobial Susceptibility of Isolates Collected in the United States,Canada, Latin America, Europe, and the Western Pacific Region for the SENTRY Antimicrobial Surveillance", 《CLINICAL INFECTIOUS DISEASES》 *
RAMIZ A BOULOS ET AL.: "Inspiration from Old Dyes：Tris(stilbene) Compounds as Potent Gram-Positive Antibacterial Agents", 《CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL》 *
李勇勇: "耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染现状与治疗进展", 《国外医药抗生素分册》 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2018113229A (ru) 2019-10-17
WO2017045019A1 (en) 2017-03-23
EP3349746A4 (en) 2019-04-03
AU2016322012A1 (en) 2018-04-05
US20190328691A1 (en) 2019-10-31
JP2018526455A (ja) 2018-09-13
EP3349746A1 (en) 2018-07-25
CA2998501A1 (en) 2017-03-23
KR20180051622A (ko) 2018-05-16
RU2736485C2 (ru) 2020-11-17
RU2018113229A3 (zh) 2020-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102871996A (zh) 一种抗菌药物组合物及其应用
CN113559264A (zh) 治疗包括乳房炎的微生物感染的方法
CN108348490A (zh) 抗生素疗法
CN102356817A (zh) 两株裂解性哈维弧菌噬菌体制剂的制备及其应用
WO2014019485A1 (zh) 广藿香酮的新用途
CN110123806A (zh) 表没食子儿茶素没食子酸酯在制备抗猪链球菌药物中的应用
Zhou et al. Potential of berberine to enhance antimicrobial activity of commonly used antibiotics for dairy cow mastitis caused by multiple drug-resistant Staphylococcus epidermidis infection
US20190388309A1 (en) Novel formulation for the elimination of cariogenic and opportunistic pathogens within the oral cavity
CN110151752A (zh) 一种茶多酚类组合物及其在制备抗猪链球菌药物中的应用
CN109432092B (zh) 一种泌乳期复方抗菌制剂及其制备方法与应用
CN1238054C (zh) 一种用于抑杀幽门螺杆菌的生物制剂及其制备方法和应用
Balto et al. Combined effect of a mixture of tetracycline, acid, and detergent, and Nisin against Enterococcus faecalis and Actinomyces viscosus biofilms
EP2317998B1 (en) Fulvic acid and antibiotic combination
KR20210004221A (ko) 알파-망고스틴, 감마-망고스틴 또는 셀라스트롤을 포함하는 항균활성을 가진 조성물
CN102218078B (zh) 一种含有蒙脱石的利福昔明混悬液及其制备方法
RU2425668C1 (ru) Способ повышения эффективности антибиотиков
CN103865839B (zh) 一种应用于水产养殖的微生态制剂
CA3168188A1 (en) Compositions for disrupting biofilm formation and for treating biofilm-related disorders
Whitby et al. Comparison of fleroxacin and amoxicillin in the treatment of uncomplicated urinary tract infections in women
TW202114524A (zh) 液化澱粉芽孢桿菌、液化澱粉芽孢桿菌之用途及其代謝產物之用途
CN109045044A (zh) 一种复方药剂及其制备方法、用途
CN103202920B (zh) 具有抗菌作用的中药组合物
US20040176349A1 (en) Antibacterial composition
CN106673989A (zh) 一种药物组合物及其制备方法和应用
CN1305375A (zh) 抗菌剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180731