JP2012525391A - オリタバンシンを用いた細菌感染の治療方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、治療上有効な量のグリコペプチド抗生物質を細菌感染をしている対象に投与することによって対象における細菌感染を治療する方法に向けられる。対象に投与される有効な量のグリコペプチド抗生物質により、対象に投与されるグリコペプチド抗生物質の一部が対象内において選択された範囲で血清蛋白質に結合する。

Description

発明の背景
グリコペプチドおよびリポグリコペプチド抗生物質は、細菌の細胞壁および／または細胞膜の統合性に作用する生物学的に作り出されたまたは半合成の抗菌剤の群である（Williamsら, Angewandte Chemie International Edition in English 38: 1172-1193 (1999); Nicolaouら, Angewandte Chemie International Edition in English 38:2097-2152 (1999); Kahneら, Chemical Reviews 105:425-448 (2005); Paceら, Biochemical Pharmacology 71:968-980 (2006)）。もっともよく知られるグリコペプチドおよびリポグリコペプチド抗生物質は、バンコマイシン、テイコプラニン、オリタバンシン（米国特許番号第５，８４０，６８４号）、ダルババンシン（米国特許第５，７５０，５０９号）およびテラバンシン（米国特許第６，６３５，６１８号）を含む。最初の２つの薬は、グラム陽性菌に対して効き目の強い活性を有することが臨床的および微生物学的に証明されており、後者の３つの薬は臨床試験中である。オリタバンシン、ダルババンシン、およびテラバンシンは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、中間および完全なバイコマイシン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌種、および連鎖球菌種を含むグラム陽性菌に対して強力な活性を有する非常に魅力的な薬理学的プロファイルを有している。

オリタバンシンは、重大なグラム陽性感染に対する臨床開発中の半合成のリポグリコペプチドである。オリタバンシンは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）およびバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）に対して作用する。指数関数的に成長する黄色ブドウ球菌に対する殺菌作用の速さ（１５分から２時間以内にＭＳＳＡ、ＭＲＳＡ、およびＶＲＳＡに対して≧３−ｌｏｇの減少）が、原型のグリコペプチドバンコマイシンと異なる１つの特徴である（McKayら,Time-kill kinetics of oritavancin and comparator agents against Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium. J Antimicrob Chemother. 2009 Apr 15. (印刷に先立つEpub) PubMed PMID: 19369269）。

最近の研究では、オリタバンシンが指数関数的に成長する黄色ブドウ球菌の細胞死に寄与し得る複数の作用メカニズムを有することが実証されている。このメカニズムには、基質依存および独立の両方のメカニズムによる細胞壁合成の阻害（Allenら, FEMS Microbiol Rev 26:511-32 (2003);Arhinら, Newly defined in vitro quality control ranges for oritavancin broth microdilution testing and impact of variation in testing parameters.Diagn Microbiol Infect Dis.2008 Sep., 62(l):92-5.; Wangら, Probing the mechanism of inhibition of bacterial peptidoglycan glycosyltransferases by glycopeptide analogs, 47th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL (2007))、膜電位の崩壊および膜透過性の増加(McKayら, Oritavancin Disrupts Transmembrane Potential and Membrane Integrity Concomitantly with Cell Killing in Staphylococcus aureus and Vancomycin-Resistant Enterococci, 46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA (2006))、およびＲＮＡ合成の阻害(Arhinら, Effect of Polysorbate-80 on Oritavancin Binding to Plastic Surfaces-Implications for Susceptibility Testing, 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Munich, Germany (2007)）が含まれる。細胞膜と相互作用して膜の統合性の損失および膜間電位の崩壊に至る、バンコマイシンにはないオリタバンシンのこの能力はオリタバンシンの殺菌作用の迅速性に相互に関連付けられる（McKayら, Oritavancin Disrupts Transmembrane Potential and Membrane Integrity Concomitantly with Cell Killing in Staphylococcus aureus and Vancomycin-Resistant Enterococci, 46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA (2006)）。

発明の概要
治療
本発明は一般的に対象における細菌感染を治療する方法に向けられる。この方法は、治療上有効な量のグリコペプチド抗生物質を細菌感染をしている対象に投与するステップを含み、グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、有効な量のグリコペプチド抗生物質により、対象において約５０％から約９５％の範囲でグリコペプチド抗生物質の一部が血清蛋白質に結合する。付加的な局面では、グリコペプチド抗生物質の有効な量により、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分が約８０％−約９０％、約７０％−約９０％、または約５５％−約６５％の範囲となる。

この実施の形態では、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分は、グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分後に判定されてもよい。等しく好ましい局面では、この判定は、グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３時間、約６時間、約９時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２１時間、または約２４時間後に行われてもよい。

本発明はさらに一般的に、対象における細菌感染を治療する方法に向けられる。この方法は、治療上有効な量のグリコペプチド抗生物質を細菌感染をしている対象に投与するステップを含み、グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、有効な量のグリコペプチド抗生物質により、対象において、グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分から約２４時間後の平均から約５０％から約９５％の範囲でグリコペプチド抗生物質の平均的な部分が血清蛋白質に結合する。付加的な局面では、グリコペプチド抗生物質の有効な量により、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する平均的な部分が約８０％−約９０％、約７０％−約９０％、または約５５％−約６５％の範囲となる。

この実施の形態では、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する平均的な部分は、９つの測定値の平均値を計算することにより求められてもよい。第１の測定値は、グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分後においてグリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分が求められ、第２から第７の測定値は、投与の完了の約１．５時間、約２．５時間、約３．５時間、約４．５時間、約５．５時間、および約６．５時間後のそれぞれにおいて求められ、第８の測定値は投与の完了の約１２時間後において求められ、第９の測定値は投与の完了の約２４時間後において求められる。

本発明はさらに一般的に、対象における細菌感染を治療する方法に向けられる。この方法は、治療上有効な量のグリコペプチド抗生物質を細菌感染をしている対象に投与するステップを含み、グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、有効な量のグリコペプチド抗生物質により、対象において、グリコペプチド抗生物質の投与の完了後の少なくとも約３０分間、約５０％から約９５％の範囲でグリコペプチド抗生物質の平均的な部分が血清蛋白質に結合する。

付加的な局面では、グリコペプチド抗生物質の有効な量により、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する平均的な部分が約８０％−約９０％、約７０％−約９０％、または約５５％−約６５％の範囲となる。この実施の形態では、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する平均的な部分はさらに、投与の完了の後少なくとも約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間以上、示した範囲内に残存してもよい。

防止
さらに本発明は一般的に、対象における細菌感染を防止する方法に向けられる。この方法は、細菌感染のリスクがある対象に細菌感染を防止するのに十分な量のグリコペプチド抗生物質を投与するステップを含み、グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、細菌感染を防止するのに十分な量により、対象において約５０％から約９５％の範囲でグリコペプチド抗生物質の一部が血清蛋白質に結合する。付加的な局面では、グリコペプチド抗生物質の量により、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分が約８０％−約９０％、約７０％−約９０％、または約５５％−約６５％の範囲となる。

この実施の形態では、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分は、グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分後に判定されてもよい。等しく好ましい局面では、この判定は、グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３時間、約６時間、約９時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２１時間、または約２４時間後に行われてもよい。

さらに本発明は一般的に、対象における細菌感染を防止する方法にも向けられる。この方法は、細菌感染のリスクがある対象に細菌感染を防止するのに十分な量のグリコペプチド抗生物質を投与するステップを含み、グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、細菌感染を防止するのに十分な量により、対象においてグリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分から約２４時間後の平均から約５０％から約９５％の範囲でグリコペプチド抗生物質の平均的な部分が血清蛋白質に結合する。付加的な局面では、グリコペプチド抗生物質の量により、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する平均的な部分が約８０％−約９０％、約７０％−約９０％、または約５５％−約６５％の範囲となる。

この実施の形態では、血清蛋白質に結合するグリコペプチド抗生物質の平均的な部分は、９つの測定値の平均値を計算することにより求められてもよい。第１の測定値は、グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分後においてグリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分が求められ、第２から第７の測定値は、投与の完了の約１．５時間、約２．５時間、約３．５時間、約４．５時間、約５．５時間、および約６．５時間後のそれぞれにおいて求められ、第８の測定値は投与の完了の約１２時間後において求められ、第９の測定値は投与の完了の約２４時間後において求められる。

本発明はさらに一般的に、対象における細菌感染を防止する方法にも向けられる。この方法は、細菌感染のリスクがある対象に細菌感染を防止するのに十分な量のグリコペプチド抗生物質を投与するステップを含み、グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、グリコペプチド抗生物質の有効な量により、対象において投与の完了後の少なくとも約３０分間約５０％から約９５％の範囲でグリコペプチド抗生物質の平均的な部分が血清蛋白質に結合する。

付加的な局面では、グリコペプチド抗生物質の有効な量により、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する平均的な部分が約８０％−約９０％、約７０％−約９０％、または約５５％−約６５％の範囲となる。この実施の形態では、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する平均的な部分はさらに、投与の完了の後少なくとも約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間以上、示した範囲内に残存してもよい。

発病予防
本発明はさらに一般的に、対象における細菌感染の発病予防を提供するための方法に向けられる。この方法は、細菌感染をしている対象に細菌感染の発病予防を達成するのに十分な量のグリコペプチド抗生物質を投与するステップを含み、グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、発病予防を達成するのに十分な量により、対象において約５０％から約９５％の範囲でグリコペプチド抗生物質の一部が血清蛋白質に結合する。付加的な局面では、グリコペプチド抗生物質の量により、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分が約８０％−約９０％、約７０％−約９０％、または約５５％−約６５％の範囲となる。

この実施の形態では、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分は、グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分後に判定されてもよい。等しく好ましい局面では、この判定は、グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３時間、約６時間、約９時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２１時間、または約２４時間後に行われてもよい。

本発明はさらに一般的に、対象における細菌感染の発病予防を提供するための方法に向けられる。この方法は、細菌感染をしている対象に細菌感染の発病予防を達成するのに十分な量のグリコペプチド抗生物質に投与するステップを含み、グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、発病予防を達成するのに十分な量により、対象において、グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分から約２４時間後の平均から約５０％から約９５％の範囲でグリコペプチド抗生物質の平均的な部分が血清蛋白質に結合する。付加的な局面では、グリコペプチド抗生物質の量により、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する平均的な部分が約８０％−約９０％、約７０％−約９０％、または約５５％−約６５％の範囲となる。

この実施の形態では、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する平均的な部分は、９つの測定値の平均値を計算することにより求められてもよい。第１の測定値は、グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分後においてグリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分が求められ、第２から第７の測定値は、投与の完了の約１．５時間、約２．５時間、約３．５時間、約４．５時間、約５．５時間、および約６．５時間後のそれぞれにおいて求められ、第８の測定値は投与の完了の約１２時間後において求められ、第９の測定値は投与の完了約２４時間後において求められる。

本発明はさらに一般的に、対象における細菌感染の発病予防を提供するための方法に向けられる。この方法は、細菌感染をしている対象に細菌感染の発病予防を達成するのに十分な量のグリコペプチド抗生物質に投与するステップを含み、グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、グリコペプチド抗生物質の十分な量により、対象において、投与の完了後の少なくとも約３０分間約５０％から約９５％の範囲でグリコペプチド抗生物質の平均的な部分が血清蛋白質に結合する。

付加的な局面では、グリコペプチド抗生物質の有効な量により、血清蛋白質に結合するグリコペプチド抗生物質の平均的な部分が約８０％−約９０％、約７０％−約９０％、または約５５％−約６５％の範囲となる。この実施の形態では、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する平均的な部分はさらに、投与の完了の後少なくとも約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間以上、示した範囲内に残存してもよい。

本発明は一般的にグリコペプチド抗生物質を対象に投与する方法にも向けられる。この方法は、その必要がある対象にグリコペプチド抗生物質を投与して、投与の後、グリコペプチド抗生物質について少なくとも約５０％の平均定常状態血清蛋白質結合を含むグリコペプチド抗生物質についての薬物動態的プロファイルを達成するステップを含み、グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物である。

特定の局面では、当該対象は、細菌感染しているか、または細菌感染を進展させるリスクがある。グリコペプチド抗生物質による平均定常状態血清蛋白質結合はさらに、少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％であってもよい。この実施の形態では、グリコペプチド抗生物質による平均定常状態血清蛋白質結合は、投与の完了の後少なくとも約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間以上残存してもよい。

本発明の各局面および実施の形態では、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分は、血清蛋白質に結合するグリコペプチド抗生物質の量を測定する任意の適切な方法を用いて判定され得る。このような方法は、たとえば、平衡透析、超遠心分離、または限外濾過による直接測定と、血清によって引き起こされる薬剤最小阻害濃度（ＭＩＣ）および殺菌曲線下の領域（area under bacterial kill curves(ＡＵＣｓ））における変化のインビトロの評価による間接測定とを含んでもよい。

本発明の各局面および実施の形態では、グリコペプチド抗生物質は好ましくはグリコペプチド抗生物質および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物の形態で投与される。

本願明細書に記載したように、本発明の各局面および実施の形態では、グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物である。

本発明の各局面および実施の形態では、細菌感染は複雑性皮膚および皮膚組織感染症（ｃＳＳＳＩ）、または本願明細書において記載される細菌感染の１つ以上であってもよい。

本発明の各局面および実施の形態では、グリコペプチド抗生物質の投与は、静脈内投与または経口投与によるか、または本願明細書に記載される投与の他の好適な手段であってもよい。

発明の詳細な説明
本発明は一般的には、対象における細菌感染を治療する方法に向けられる。この方法は、細菌感染をしている対象に治療上有効な量のグリコペプチド抗生物質を投与するステップを含み、グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、有効な量のグリコペプチド抗生物質により、対象においてグリコペプチド抗生物質の一部が選択された範囲内で血清蛋白質に結合する。

さらに本発明は一般的に、対象における細菌感染を防止する方法にも向けられる。この方法は、細菌感染のリスクがある対象に細菌感染を防止するのに十分な量のグリコペプチド抗生物質を投与するステップを含み、グリコペプチド抗生物質は、オリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、細菌感染を防止するのに十分な量により、グリコペプチド抗生物質の一部が対象において選択された範囲内で血清蛋白質に結合する。

さらに本発明は一般的に、対象における細菌感染の発病予防を提供するための方法に向けられる。この方法は、細菌感染をしている対象に細菌感染の発病予防を達成するのに十分な量のグリコペプチド抗生物質を投与するステップを含み、グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、発病予防を達成するのに十分な量により、対象において、選択された範囲内のグリコペプチド抗生物質の一部が血清蛋白質に結合する。

本発明のこれら局面の各々において、対象においてグリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する上記選択された範囲は、たとえば治療される感染の性質に依存して変動し得るが、異なる局面では、当該範囲は、たとえば、対象に投与されるグリコペプチド抗生物質の合計量の約５０％から約６０％、約５５％から約６５％、約６０％から約７０％、約６５％から約７５％、約７０％から約８０％、約７５％から約８５％、約８０％から約９０％、または約８５％から約９５％であってもよい。さらに、より広い範囲も考えられる。当該範囲は、約５０％から約７０％、約６０％から約８０％、約７０％から約９０％、約６０％から約９０％、および約５０％から約９５％の範囲を含む。

本発明のこれらの局面の各々では、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合していると判定される部分は、患者ごとに変動することになり、当該結合している部分が判定される時点にも依存して変動することになる。したがって、対象において１つの特定の時点で評価することに加えて、特定の対象についてある範囲の値を決定してもよく、本発明の方法は当該範囲の値に基づいてもよい。

グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分が判定される時点は特に重要ではない。しかしながら、この判定が行われる時間は、血清におけるピーク濃度の時間といった、特定のグリコペプチド抗生物質について知られるある薬物動態の時点と関連付けられ得る。本発明において当該判定がなされる好適な時点は、グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分後を含むとともに、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間などといったように投与の完了の約２４時間後まで約３０分ごとに増加する各時点を含む。

本発明はさらに一般的に、対象における細菌感染を治療する方法に向けられる。この方法は、治療上有効な量のグリコペプチド抗生物質を細菌感染をしている対象に投与するステップを含み、グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、有効な量のグリコペプチド抗生物質により、対象において、選択された期間にわたって選択された範囲内のグリコペプチド抗生物質の平均的な部分が血清蛋白質に結合する。

本発明はさらに一般的に、対象における細菌感染を防止する方法に向けられる。この方法は、細菌感染のリスクがある対象に細菌感染を防止するのに十分な量のグリコペプチド抗生物質を投与するステップを含み、グリコペプチド抗生物質は、オリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、細菌感染を防止するのに十分な量により、対象において選択された範囲のグリコペプチド抗生物質の平均的な部分が選択された期間にわたって血清蛋白質に結合する。

さらに本発明は一般的に、対象における細菌感染の発病予防を提供するための方法に向けられる。この方法は、細菌感染をしている対象に細菌感染の発病予防を達成するのに十分な量のグリコペプチド抗生物質を投与するステップを含み、グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、発病予防を達成するのに十分な量により、選択された期間にわたって、対象において選択された範囲のグリコペプチド抗生物質の平均的な部分が血清蛋白質に結合する。

上述したように、本発明のこれら局面の各々において、対象において血清蛋白質に結合するグリコペプチド抗生物質の上記選択された範囲は、たとえば治療される感染の性質に依存して変動し得るが、異なる局面では、当該範囲は、たとえば、対象に投与されるグリコペプチド抗生物質の合計量の約５０％から約６０％、約５５％から約６５％、約６０％から約７０％、約６５％から約７５％、約７０％から約８０％、約７５％から約８５％、約８０％から約９０％、または約８５％から約９５％であってもよい。さらに、より広い範囲も考えられる。当該範囲は、約５０％から約７０％、約６０％から約８０％、約７０％から約９０％、約６０％から約９０％、および約５０％から約９５％の範囲を含む。

これらの実施の形態の各々では、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合されていると判定される部分は、患者ごとに変動することになり、当該結合される部分が判定される時点にも依存して変動することになる。したがって、対象において１つの特定の時点で評価することに加えて、特定の対象についてある範囲の値を決定してもよく、本発明の方法は範囲の値に基づいてもよい。

グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分をモニターする付加的な手段として、結合された部分は、選択された期間における平均値として求められ得る。この期間は重要ではなく、たとえば、血清濃度のピークの後の谷の期間といった、特定のグリコペプチド抗生物質について知られるある薬物動態的な期間と関連付けられ得る。本発明において判定がなされ得る好適な選択された期間は、グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分後に始まり投与の完了の約２４時間後に終わる１時間に２回の測定を含む。「１時間に２回」とは、約３０分ごとに分けられた、１時間に２回の別個の測定であると理解されるべきである。付加的な好適な選択された期間は、グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分後に始まり、投与の完了の約２４時間後に終わる１時間ごとの測定と、グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分後に始まり、投与の完了の約２４時間後に終わる２時間ごとの測定とを含む。１つの特定の局面では、選択された期間は、グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分後から始まり、投与の完了の約６．５時間後までの１時間に２回の測定と、その後は、投与の完了の１２時間後および２４時間後の測定である。各選択された期間において、測定値から平均値が計算され得る。

本発明の各局面および実施の形態では、グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分は、たとえば平衡透析、超遠心分離、または限外濾過を含む、血清蛋白質に結合するグリコペプチド抗生物質の部分を測定する任意の適切な方法を用いて判定され得る。血清の結合を測定する付加的な手段は以下を含む。
・血清アルブミンカラムを用いてＨＰＬＣにおける保持時間およびピーク形状の測定
・アルブミンが結合した抗生物質から遊離するよう分離するためのデキストラン被覆チャコールの使用
・赤血球のような生体膜／細胞への遊離した分析物の分離を分析する生物学的平衡透析
・固定化アルブミンまたはその種類への分析物の結合の際にＳＰＲにおける変化を測定する表面プラズモン共鳴
・核磁気共鳴アプローチ
・血清または血清成分が存在しない状態における細菌の指示菌株に対する最小阻害濃度（ＭＩＣ）に対する、血清または血清成分が存在する状態における細菌の指示菌株に対する最小阻害濃度（ＭＩＣ）の変動の判定といったような成長ベースのアプローチ
・血清または血清成分が存在しない状態における細菌の指示菌株に対する殺菌動態に対する、血清または血清成分が存在する状態における細菌の指示菌株に対する殺菌動態の測定（速度、阻害曲線の下の領域、固定時間での殺菌の程度）。

平衡透析では、２つのコンパートメントが透析膜によって分離され、両方のコンパートメントは溶液で充填される。一方のコンパートメントは対象（たとえば抗生物質）のリガンドを有し、他方のコンパートメントはレセプタ（アルブミンおよび／または対象の他の蛋白質または結合成分）を有する。透析膜の分画分子量（molecular weight cut off（ＭＷＣＯ））は、所望のリガンドの遊離した通過を可能にするとともにレセプタの通過を防止するよう選択される。リガンドが膜にわたって拡散すると、リガンド中にはレセプタに結合するものもあるとともに、溶液中において遊離したままであるものもある。レセプタとリガンドとの間の相互作用の親和性が高くなればなるほど、任意の時間にレセプタに結合されることになるリガンドの濃度は高くなる。膜にわたるリガンドの拡散およびリガンドの結合は、平衡状態に到達するまで継続する。平衡状態では、溶液中の遊離したリガンドの濃度が両チャンバにおいて同じになる。しかしながら、レセプタチャンバでは、リガンドの全体の（合計の）濃度が、結合されたリガンドの成分によって高くなる。リガンドチャンバにおける遊離したリガンドの濃度は、サンプルの結合特性を決定するよう用いられ得る。

迅速な平衡透析装置（Thermo Scientific社）を用いる典型的な平衡透析評価では、ヒト血清において既知の濃度（通常生理的に妥当な範囲に一括する（たとえば０．０１〜１００μｇ／ｍＬ））および体積（１００−５００μＬ）の抗生物質が透析装置のサンプルチャンバ内に配置される。装置の透析膜のＭＷＣＯは８，０００であり、アルブミンおよび大きな血清蛋白質を除外する。次いで、リン酸緩衝生理食塩水のような既知の体積（３００−７５０μＬ）の緩衝剤が緩衝剤コンパートメントに配置される。この単位体は、平衡状態を達成するよう、シールテープで覆われて、３７℃で４時間、オービタルシェーカ上で約１００ｒｐｍまたは上下シェーカ上で２０ｒｐｍでインキュベートされる。シールは取除かれ、等しい体積（たとえば１００μＬ、１００μＬ）が緩衝剤チャンバおよび血漿チャンバの両方から取除かれ、エッペンドルフチューブへと移され、抗生物質に対する液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）分析に以下のように晒される。すなわち、サンプルが１０分間、１３，０００−１５，０００×ｇで遠心分離され、その各々のうち５０μＬが別個の微量遠心機チューブへと移される。合計５０μＬの血漿が緩衝剤サンプルに加えられ、５０μＬのＰＢＳが集められた血漿サンプルに加えられる。３００μＬの（冷たい９０／１０のアセトニトリル／水と０．１％のギ酸のような）沈殿緩衝剤が加えられ、蛋白質を沈殿させ、化合物を解離する。サンプルは、激しく攪拌され、氷上で３０分間インキュベートされる。上澄みが分析のためにバイアルまたはプレートに移される。適切な内部標準が加えられ、抗生物質がＬＣ／ＭＳにより定量化される。代替的には、上澄みは乾燥され得、抗生物質はＬＣ／ＭＳの前に還元される。内部標準に対するピーク面積からの緩衝剤および血漿チャンバにおける試験化合物の濃度が算出される。血清蛋白質に結合する試験化合物の割合を計算するよう、以下の式が用いられ得る。
％遊離＝（濃度緩衝剤チャンバ／濃度血漿チャンバ）×１００％
％結合＝１００％−％遊離

血漿蛋白質結合の判定のための第２の方法は限外濾過である。この評価の原理は、膜のＭＷＣＯが分析物の分子量とアルブミンの分子量との間に存在するよう選択される場合、遠心分離（または圧力の適用）の間、分析物とアルブミンとの混合物における低分子量の分析物（または血清における分析物）のみが限外濾過膜を通過し得るということである。上述した平衡透析評価でのように、既知の濃度および体積の分析物が既知の体積の血清（または既知の濃度および体積の精製された血清アルブミン）に加えられ、当該サンプルが限外濾過装置へと移される。簡便な評価プラットフォームは、ＭＷＣＯが１０，０００であるとともにサンプル体積が１００−３００μＬの範囲であることを必要とする透析膜を有する96-well Millipore MultiScreen Ultracel-PPB（血漿蛋白質結合）プレートである。限外濾過の後、限外濾過液中の分析物が上述したようにＬＣ／ＭＳにより定量化される。

超遠心分離評価では、分析物とアルブミンとの混合物（または血清中の分析物）が、溶液において蛋白質が結合した分析物を沈殿させ遊離した分析物を残す態様で、超遠心分離に晒される。この遠心分離工程が完了した後、上澄みが注意深く超遠心分離チューブから取除かれ、分析物が上述のようにＬＣ／ＭＳにより定量化される。

本発明の各局面および実施の形態では、グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物である。オリタバンシン（Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ベンジル）Ａ８２８４６ＢおよびＬＹ３３３３２８ともいう）は以下の式Ｉを有する。

本発明のグリコペプチド抗生物質はさらに、本願明細書において全文参照により援用される米国特許番号第５，８４０，６８４号において記載される。

オリタバンシンはそれ自体で用いられてもよく、またはオリタバンシンの医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの１つ以上の混合物の形態で用いられてもよい。「医薬的に許容される塩」という用語は、無機酸および有機酸に由来する無毒な酸付加塩を指す。

酸付加塩を形成するよう一般的に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などといった無機酸と、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸などといった有機酸とである。塩基付加塩は、アンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩などといった無機塩基由来のものを含む。したがって、この発明の塩を調製するのに有用なこのような塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、および炭酸カルシウムなどを含む。カリウムおよびナトリウム塩の形態が特に好ましい。

この塩が全体として薬理学的に許容されるとともに対イオンが望まれない性質を塩全体に与えない限り、この発明の如何なる塩の部分を形成する特定の対イオンは重要な性質のものではない。

オリタバンシンおよびその類似体の調製のための手段はたとえば、本願明細書において全文参照により援用される米国特許番号第５，８４０，６８４号において見出され得る。

本発明のグリコペプチド抗生物質はさらに、本願明細書において全文参照により援用される国際公開第０８／１１８７８４号（ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５７８４１）において開示されるように、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）部分を有するグリコペプチド抗生物質のようなプロドラッグの形態で用いられてもよい。グリコペプチドに付与されるポリ（エチレングリコール）群の存在は、水性溶媒におけるグリコペプチド抗生物質の高い可溶性に関連する。水性溶媒において高濃度のグリコペプチド抗生物質を達成することにより、製剤が向上されるとともに注射、注入、または投与体積が低減される。さらに、ポリ（エチレン）グリコールの存在により、注射、注入、または投与の間に抗生物質がマスキングされることが可能になる。これら２つの要素の組合せおよびポリ（エチレングリコール）に関連する毒性の相対的欠如により、グリコペプチド抗生物質の投与の間に観察される副作用の減少が可能になる。好ましい実施の形態では、このようなプロドラッグのポリ（エチレングリコール）の平均分子量は９００ｇ．ｍｏｌ^−１以上である。

本願明細書において用いられるように、「対象」とは、ヒト、猿、馬、牛、羊、ヤギ、犬、および猫を含む哺乳類または鳥類といった動物を指す。対象は、細菌感染していてもよく、感染性の細菌に晒されていてもよく、細菌感染を進展させるリスクがあってもよく、または細菌感染を進展させることについて一般的な個体群よりも高いリスクがあってもよい。細菌感染を進展させることについてより高いリスクがある対象の例には、細菌感染治療を受けているため正常な腸内細菌叢が抗菌療法によって阻害されている患者、免疫機能が損なわれた患者（たとえば、免疫グロブリン欠損症、脾機能障害、脾臓摘出、ＨＩＶ感染、白血球機能障害、異常ヘモグロビン症）、高齢者、ある悪性腫瘍のある人（たとえば、多発性骨髄腫、慢性のリンパ球白血病、リンパ腫）、職業上リスクが増加した人（たとえば、消防、水域、衛生、警察、医療といった公務員、研究所の職員、病院職員）、閉鎖集団にいる人（たとえば、刑務所、軍隊、養護施設）、および細菌感染への感受性を増強し得る免疫欠乏を有する人が含まれる。

本発明の方法は、インビボ、インビトロ、エスクビボで行われるものを含む。インビトロの方法としては、細胞培養におけるもののような実験室設定において行われる方法、ならびに実験または診療器具および装置、カウンタートップおよびベンチトップのような表面といった不活性体上で行われる方法が例示されるが、これらに限定されない。エスクビボの方法としては、手のような人体の表面上で行われる方法が例示されるが、これに限定されない。

本発明の各局面および実施の形態では、グリコペプチド抗生物質は好ましくは、グリコペプチド抗生物質と医薬的に許容される担体または希釈剤とを含有する医薬組成物の形態で投与される。

本発明の医薬組成物は、１つ以上のグリコペプチド抗生物質と、担体、希釈剤、および賦形剤のうちの１つ以上とを含有する。好適な担体、希釈剤、および賦形剤は当業者には周知であり、生理的食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース（たとえば、５％デキストロース水）、水、グリセロール、エタノール、プロピレングリコール、ポリソルベート８０（Tween-80（商標））、０．００２％ポリソルベート８０（Tween-80（商標））、ポリ（エチレン）グリコール３００および４００（ＰＥＧ３００および４００）、ペグ化されたヒマシ油（たとえばCremophor EL）、ポロキサマ４０７および１８８、サイクロデキストリン、またはシクロデキストリン誘導体（ＨＰＣＤ（（２−ヒドロキシプロピル）−シクロデキストリン）および（２−ヒドロキシエチル）−シクロデキストリンを含む；たとえば、米国第２００６０１９４７１７号明細書参照）、親水性および疎水性担体、ならびにその組合せを含む。疎水性担体はたとえば、脂肪乳剤、脂質、ペグ化されたリン脂質、ポリマーマトリクス、生体適合性ポリマー、リポスフェア、小胞、粒子、およびリポソームを含む。これらの用語は具体的に細胞培養培地を除外する。

製剤に含まれる賦形剤は、たとえば薬の性質および投与のモードに依って異なる目的を有する。一般的に用いられる賦形剤の例は、安定剤、可溶化剤および界面活性剤、緩衝剤、酸化防止剤および保存剤、等張化剤、増量剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤または粘性剤、不活性希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、平滑剤、抗菌剤、キレート剤、甘味料、芳香剤、香味剤、着色剤、投与補助剤、ならびにそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。

上記組成物は、コーンスターチまたはゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウムといった共通の担体および賦形剤を含んでもよい。

用いられる特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、有効成分が適用されている手段および目的に依存する。

医薬的に許容される賦形剤はさらに当該組成物を血液と適合させる等張化剤を含む。等張化剤は注射可能な製剤において特に望ましい。

本発明の医薬組成物およびグリコペプチド抗生物質はたとえば、経口、舌下、鼻腔内、眼内、直腸、経皮的、粘膜、局所的または非経口的投与のために調剤されてもよい。非経口的な投与モードは、皮内、皮下（ｓ．ｃ，ｓ．ｑ．，ｓｕｂ−Ｑ，Ｈｙｐｏ）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、動脈内、髄内、心臓内、関節内（関節）、滑液内（滑液領域）、頭蓋内、脊髄内、および鞘内（髄液）を含むがこれらに限定されない。このような投与を実行するために、薬剤製剤の非経口的注射または注入に有用な任意の公知の装置が用いられ得る。本発明の示した局面および実施の形態では、グリコペプチド抗生物質の投与は静脈内投与または経口投与による。

非経口的投与の製剤は、水溶性または非水溶性の等張性の滅菌注射溶液、懸濁液、または脂肪乳剤の形態にあり得る。注射のために用いられる非経口的な形態は、容易な注射針通過性（easy syringability）が存在する程度まで流体でなければならない。これらの溶液または懸濁液は、滅菌の濃縮液、粉末、または顆粒から調製され得る。

非経口的な調合製剤において用いられる賦形剤はさらに、安定剤（たとえば５％デキストロースなどの炭水化物、アミノ酸、およびポリソルベート）、可溶化剤（たとえばセトリミド、ドクセートナトリウム、グリセリルモノオレエート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ））、界面活性剤（たとえばポリソルベート、トコフェロールＰＥＧスクシナート、ポロキサマ、およびCremophor（商標））、緩衝剤（たとえば酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、スクシナート、およびアミノ酸など）、酸化防止剤および保存剤（たとえばＢＨＡ、ＢＨＴ、ゲンチジン酸、ビタミンＥ、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム；亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸塩、チオグリセロール、およびチオグリコール酸塩などの硫黄を含む剤）、（生理学的適合性を調節するための）等張化剤、懸濁化剤または粘性剤、抗菌剤（たとえばチメロサール（thimersol）、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、およびクロロブタノール）、キレート剤、投与補助剤（たとえば局所麻酔薬、抗炎症剤、抗凝固剤、延長のための血管収縮剤、および組織の浸透性を増加させる薬剤）、ならびにこれらの組合せを含むがこれらに限定されない。

疎水性担体を用いる非経口的な製剤は、たとえば、脂質、リポスフェア、小胞、粒子、およびリポソームを含む脂肪乳剤ならびに製剤を含む。脂肪乳剤は、上述の賦形剤に加えて、脂質および水性相、乳化剤（たとえばリン脂質、ポロキサマ、ポリソルベート、およびポリオキシエチレンヒマシ油）および浸透圧剤（たとえば塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、キシリトールおよびグルコース）のような添加物を含む。リポソームは、自然または誘導されたリン脂質と、コレステロールのような随意に安定剤とを含む。

別の実施の形態では、グリコペプチド抗生物質の非経口の単位投与の形態は、滅菌した密封アンプルまたは滅菌した前処置された注射器中の好適な担体におけるグリコペプチド抗生物質のすぐに使える状態の溶液であり得る。好適な担体は、上述の賦形剤のいずれかを随意に含む。

代替的には、本発明のグリコペプチド抗生物質の単位投与は、送達の際に、滅菌水のような適切な医薬的に許容される担体における事前準備なしでの還元のために、凝縮された液体、粉末、または粒状の形態であり得る。上述の賦形剤に加えて、粉末の形態は、増量剤（たとえばマンニトール、グリシン、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン、フィコール、およびゼラチン）、および凍結保護または凍結乾燥保護剤（cryo or lyoprotectants）を随意に含む。

静脈内（ＩＶ）での使用では、本発明の医薬組成物の殺菌した製剤と、可溶化剤または界面活性剤を含む随意の１つ以上の添加物とが、一般に使用される経静脈輸液のいずれかに溶解または懸濁されて、注入により投与され得る。経静脈輸液は、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水、５％デキストロース水、０．００２％ポリソルベート８０（Tween-80（商標））水、またはリンガー液（Ringer's（商標） solution）を含むが、これに限定されない。

筋肉内用の調製では、本発明の医薬組成物の滅菌した製剤が、注射用水（ＷＦＩ）、生理食塩水、または５％デキストロース水といった薬学上の希釈剤において溶解および投与され得る。好適な不溶性の形態の医薬組成物が、オレイン酸エチルのような長鎖脂肪酸のエステルといった、水溶液ベースまたは医薬的に許容される油ベースの懸濁液として調製および投与されてもよい。

経口使用の場合、経口的な医薬組成物は、治療上有効な量の医薬組成物を含む単位投与の形態で作られてもよい。タブレットおよびカプセルといった固形剤が特に有用である。徐放性製剤または腸管コーティング製剤も考案されてもよい。小児および高齢者への適用の場合、懸濁液、シロップ剤、および咀嚼錠が特に好適である。経口投与の場合、医薬組成物は、たとえば、タブレット、カプセル、懸濁液、または液体シロップまたはエリキシル、およびウエハーなどの形態にある。一般的な経口投与の場合、賦形剤または添加物は、不活性の希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、平滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤を含むが、これらに限定されない。

治療目的のために、タブレットおよびカプセルはグリコペプチド抗生物質に加えて、以下のような従来の担体を含み得る。すなわち、不活性の希釈剤（たとえば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ならびにラクトース）と、結合剤（たとえば、アカシアゴム、デンプン、ゼラチン、スクロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ソルビトール、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロース）と、充填剤（たとえば、リン酸カルシウム、グリシン、ラクトース、トウモロコシデンプン、ソルビトール、またはスクロース）と、湿潤剤と、平滑剤（たとえば、金属ステアリン酸塩類、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ろう、油、シリカおよびコロイドシリカ、珪素流体または滑石）と、崩壊剤（たとえば、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、およびアルギン酸）と、香味剤（たとえばペパーミント、冬緑油、果物芳香剤、チェリー、ブドウ、およびバブルガムなど）と、着色剤とである。担体はさらに、胃腸管における吸収を遅らせるために、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルといったコーティング賦形剤を含んでもよい。

特定の経口的な製剤では、本発明のグリコペプチド抗生物質は、グリコペプチド抗生物質、ゼラチン、酸化鉄、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、および１つ以上の他の非活性成分を含むカプセルの形態にあってもよい。当該カプセルにおけるグリコペプチド抗生物質の好適な量は、約１０−約３０００ｍｇの範囲であり得、好ましい量は約１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇおよび１５００ｍｇのグリコペプチド抗生物質を含む。経口的な製剤はさらにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含んでもよい。ＰＥＧは約ＰＥＧ２００から約ＰＥＧ８０００であり、好ましくは約ＰＥＧ４００から約ＰＥＧ６０００である。

経口的な液状製剤は、一般的に水溶液または油性溶液、懸濁液、乳剤またはエリキシル剤の形態にあり、懸濁化剤、乳化剤、非水性剤、保存剤、着色剤、および香味剤といった従来の添加物を含んでもよい。液状製剤の添加物の例には、アカシア、アーモンド油、エチルアルコール、分割されたヤシ油、ゼラチン、グルコースシロップ、グリセリン、水素化食用脂、レシチン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、メチルまたはパラヒドロキシ安息香酸プロピル、プロピレングリコール、ソルビトール、またはソルビン酸が含まれる。

局所的な使用の場合、本発明の医薬組成物はさらに、皮膚またはのどの粘膜に適用されるのに好適な形態で調製され得、クリーム、軟膏、点鼻液、液体スプレーまたは吸入剤、トローチ剤、またはのど塗布剤（throat paints）の形態を取り得る。このような局所用の製剤はさらに、有効成分の表面透過を促進するようジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような化合物を含み得る。目または耳への適用の場合、医薬組成物は軟膏剤、クリーム、ローション、塗布剤、またはパウダーといった、疎水性または親水性のベースにおいて液体または半液体の形態で提示され得る。直腸内適用の場合、医薬組成物は、カカオバター、ろう、または他のグリセリドといった従来の担体と混合された坐薬の形態で投与され得る。

本発明の方法での使用のための好ましい静脈（ＩＶ）用の製剤において、グリコペプチド抗生物質は、約１０ｍｇと２０００ｍｇとの間、好ましくは約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ以上の投与量で、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日以上の間、６時間、１２時間、１８時間、または２４時間ごとに約６０分、９０分、１２０分、１５０分、１８０分、２１０分以上にわたって静脈注入で投与される。これらの実施の形態では、グリコペプチド抗生物質が滅菌注射用水（ＷＦＩ）内で還元されてもよい。さらにこの実施の形態では、グリコペプチド抗生物質は、少なくとも２５０ｍＬの全体積まで５％デキストロース水（Ｄ５Ｗ）で希釈されてもよい。好ましくは、その結果得られた濃度は、２００ｍｇ投与量の場合０．８ｍｇ／ｍＬ以下、２５０ｍｇの投与量の場合１．０ｍｇ／ｍＬ以下、３００ｍｇの投与量の場合１．２ｍｇ／ｍＬ以下である。

本発明の方法における使用のための好ましい経口的な製剤においては、グリコペプチド抗生物質は、当該経口的な製剤が投与される対象の体重１ｋｇにつき約０．５ｍｇ−約１００ｍｇの間、より好ましくは体重１ｋｇにつき約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、および３０ｍｇを含む体重１ｋｇにつき約５ｍｇ−約３０ｍｇの経口投与量で投与される。経口投与による治療は、単回投与または複数回投与であってもよい。複数回投与により経口投与がなされる場合、投与は１日につき１回、２回、３回、またはそれ以上の回数であってもよい。経口的な治療は、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、またはそれ以上といった１日以上であってもよい。一実施の形態では、グリコペプチド抗生物質は、１０％ヒドロキシプロピルベータ−サイクロデキストリンで調剤されてもよい。さらなる実施の形態では、グリコペプチド抗生物質は８５％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）滅菌水で調剤されてもよい。経口的な製剤は、対象が飲む液体の形態、グリコペプチド抗生物質製剤を含むカプセルの形態、または当業者には公知である経口的な製剤を投与するための他の手段であってもよい。

本発明の方法の各々では、グリコペプチド抗生物質は単体で用いられてもよく、バンコマイシンといった１つ以上の付加的なグリコペプチドと組み合わされて用いられてもよく、１つ以上の他の抗生物質と組み合わされて用いられてもよく、または２つ以上のグリコペプチドと１つ以上の他の抗生物質との組合せとして用いられてもよい。詳細には、本発明の方法の各々では、グリコペプチド抗生物質は、（ａ）単体で用いられるか、（ｂ）バンコマイシンのような１つ以上の付加的なグリコペプチドと組み合わせて用いられるか、（ｃ）１つ以上の他の抗生物質と組み合わせて用いられるか、または（ｄ）（ｉ）グリコペプチド抗生物質と、（ｉｉ）１つ以上の他のグリコペプチドと、（ｉｉｉ）１つ以上の他の抗生物質との組合せとして用いられてもよい。

他の抗生物質は、（シプロフロキサシンを含む）フルオロキノロン、（ドキシサイクリンを含む）テトラサイクリン、（エリスロマイシン、セスロマイシン、アジスロマイシン、およびクラリスロマイシンを含む）マクロライド、（ペニシリン、イミペネム、およびアンピシリンを含む）β−ラクタム、（リファンピンを含む）アンサマイシン、（クロラムフェニコールを含む）フェニコール、（キヌプリスチン−ダルホプリスチンを含む）ストレプトグラミン、（ゲンタマイシンを含む）アミノグリコシド、（リネゾリドを含む）オキサゾリジノン、テトラサイクリン、（チゲサイクリンを含む）グリシルグリシン、（ダプトマイシンを含む）環状リポペプチド、および（クリンダマイシンを含む）リンコサミンを含む。

他の抗生物質の特定の例は、フシジン酸、トリメトプリム、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、ペニシリン、モノバクタム、ペナム、ペネム、クラバム、クラベム（clavem）、カルボペナム（carbopenam）、カルボペネム（carbopenem）、セファム、セフェム、オキサセファム、オキサセフェム、カルボセファム、カルボセフェム、セファロスポリン、テトラサイクリン、テトラサイクリン由来の抗菌剤、グリシルシクリン、グリシルシクリン由来の抗菌剤、ミノサイクリン、ミノサイクリン由来の抗菌剤、サンサイクリン、サンサイクリン由来の抗菌剤、メタサイクリン、メタサイクリン由来の抗菌剤、オキサゾリジノン抗菌剤、アミノグリコシド抗菌剤、キノロン抗菌剤、ダプトマイシン、ダプトマイシン由来の抗菌剤、リファマイシン、リファマイシン由来の抗菌剤、リファンピン、リファンピン由来の抗菌剤、リファラジル、リファラジル由来の抗菌剤、リファブチン、リファブチン由来の抗菌剤、リファペンチン、リファペンチン由来の抗菌剤、リファキシミン、およびリファキシミン由来の抗菌剤を含む。当業者ならば、同時投与が、グリコペプチド抗生物質および第２の抗菌剤の同時または同じ投与の間の複数回の投与を含むということを理解するであろう。

「投与量」、「単位投与量」、「単位投与」、または「有効投与量」といった用語は、所望の治療効果を作り出すよう計算される所定の量の有効成分を含む物理的に個別の単位を指す。これらの用語は、治療上有効な量と、本願明細書において開示される方法の述べられた目的を達成するのに十分な量と同義である。

本発明のグリコペプチド抗生物質の治療上有効な量および本願明細書において開示される方法の述べられた目的を達成するのに十分な量は、対象の物理的特性、対象の症状の重篤度、治療または防止される感染の識別（identity）、製剤および薬剤を投与するのに用いられる手段、ならびに実施される方法に依存して変動する。所与の対象についての具体的な投与量は通常、主治医の判断により設定される。しかしながら、オリタバンシンを含む本発明のグリコペプチド抗生物質の治療上有効および／または十分な量は製剤にかかわらず典型的には、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、好ましくは１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは５ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇである。等しく好ましい実施の形態では、単回投与に用いられる治療上有効な量は、製剤にかかわらず、約１ｍｇ／ｋｇ体重、２ｍｇ／ｋｇ体重、３ｍｇ／ｋｇ体重、４ｍｇ／ｋｇ体重、５ｍｇ／ｋｇ体重、６ｍｇ／ｋｇ体重、７ｍｇ／ｋｇ体重、８ｍｇ／ｋｇ体重、９ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重、１１ｍｇ／ｋｇ体重、１２ｍｇ／ｋｇ体重、１３ｍｇ／ｋｇ体重、１４ｍｇ／ｋｇ体重、１５ｍｇ／ｋｇ体重、１６ｍｇ／ｋｇ体重、１７ｍｇ／ｋｇ体重、１８ｍｇ／ｋｇ体重、１９ｍｇ／ｋｇ体重、２０ｍｇ／ｋｇ体重、２１ｍｇ／ｋｇ体重、２２ｍｇ／ｋｇ体重、２３ｍｇ／ｋｇ体重、２４ｍｇ／ｋｇ体重、２５ｍｇ／ｋｇ体重、２６ｍｇ／ｋｇ体重、２７ｍｇ／ｋｇ体重、２８ｍｇ／ｋｇ体重、２９ｍｇ／ｋｇ体重、３０ｍｇ／ｋｇ体重、３１ｍｇ／ｋｇ体重、３２ｍｇ／ｋｇ体重、３３ｍｇ／ｋｇ体重、３４ｍｇ／ｋｇ体重、または３５ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの場合では、０．５ｍｇ／ｋｇ体重未満または１００ｍｇ／ｋｇ体重以上の投与量が有効であり得る。

投与の好適な頻度は、投与が治療、発病予防、または防止目的のためであるかどうかに基づき変動し得る。細菌感染をしている対象の治療、細菌感染発病予防または防止のための薬の投与の頻度は、１日、１日おき、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、１週間ごと、８日ごと、９日ごと、１０日ごと、２週間ごと、１ヶ月ごと、２ヶ月ごとにつき４回、３回、２回、または１回を含む。本発明のある方法および実施の形態では、単回投与または稀少な投与量（たとえば、２回、３回、４回、５回、または６回の投与量）は、本願明細書において特許請求される方法の上述した目的を達成するのに十分であり得る。他の実施の形態では、治療の過程では多くの日にわたって多くの投与量の投与が必要とされる。たとえば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、または１５日以上にわたって１日につき投与量を４回、３回、２回、または１回の投与する。

投与の手段により、経口的な製剤のカプセルでの投与のように、投与量は一度にすべて投与されてもよく、または静脈内投与での場合のようにある期間にわたってゆっくりと投与されてもよい。ゆっくりとした投与の手段の場合、投与期間は、約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１０５分、１１０分、１１５分、１２０分、１３５分、１５０分、１６５分、１８０分、１９５分、または２１０分以上といった分であり得るか、または、約０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、または５時間以上といった時間の期間であり得る。

本願明細書において用いられるように、「阻害」という用語は、その語の通常および通例の意味を有し、細菌の成長または機能を阻害すること、細菌の栄養形の成長を阻害すること、細菌の栄養形の機能を阻害すること、細菌の繁殖を阻害すること、細菌の胞子形成を阻害すること、細菌胞子の活性化をを阻害すること、細菌胞子の発芽を阻害すること、および細菌胞子の増殖を阻害することのうちの１つ以上を含む。このような阻害は、本発明の医薬組成物またはグリコペプチド抗生物質が投与されていない対象における特定の活性に対して当該活性の約１％から約１００％の阻害である。好ましくは、この阻害は、本発明の医薬組成物またはグリコペプチド抗生物質が投与されていない対象に対して１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、または１％の当該活性の阻害である。本願明細書において用いられるように、「胞子」とは、従来用いられる「胞子」および「内生胞子」という用語の両方を指す。

本願明細書において用いられるように、「治療」という用語は、その用語の通常および通例の意味を有し、対象における細菌感染症状を改善すること、対象における細菌感染の症状の再発を防止または改善すること、対象における細菌感染の症状の重篤度および／または頻度を減少させること、うっ血の減少、または対象における細菌の栄養形の成長の阻害、対象における細菌の胞子形成の阻害、対象における細菌胞子の活性化の阻害、対象における細菌胞子の発芽阻害、ならびに対象における細菌胞子の増殖の阻害のうちの１つ以上を含む。治療とは、本発明の医薬組成物またはグリコペプチド抗生物質が投与されていない対象に対して約１％〜約１００％の改善、防止、低減、減少、または阻害を意味する。好ましくは、本発明の医薬組成物またはグリコペプチド抗生物質が投与されていない対象に対して、改善、防止、低減、減少、または阻害は、１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％または１％である。

本願明細書において用いられるように、「防止」という用語は通常および通例の意味を有し、対象における細菌のコロニー形成を防止すること、対象における細菌の数の成長の増加を防止すること、対象における細菌胞子の活性化、発芽、または増殖を防止すること、対象における細菌の胞子形成を防止すること、対象における細菌によって引き起こされる疾病の進行を防止すること、対象における細菌によって引き起こされる疾病の症状を防止することの１つ以上を含む。本願明細書において用いられるように、上記防止は本発明の医薬組成物またはグリコペプチド抗生物質の投与の後、少なくとも約０．５日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２５日、３０日、３５日、または４０日以上続く。

本願明細書において用いられるように、「発病予防」という用語は、対象における細菌による増殖または進行性感染の進行を阻害することを含む。この発病予防は、本発明の医薬組成物またはグリコペプチド抗生物質の投与後、少なくとも約０．５日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２５日、３０日、３５日、または４０日以上続く。細菌感染による増殖または進行性感染の進行に対する阻害は、本発明の医薬組成物またはグリコペプチド抗生物質が投与されていない対象に対して約１％から約１００％、対象における細菌感染の重篤度が低減することを意味する。好ましくは、重篤度の低減は、１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、または１％の重篤度の低減である。感染の重篤度は、他の要素の中で、対象に存在する細菌の量、細菌が対象において検出され得る時間の長さ、および／または細菌感染の症状の重篤度に基づき得る。

本願明細書において用いられるように、「２週間ごと」という用語は、１３−１５日ごとの頻度を指す。「１ヵ月ごと」という用語は、２８−３１日ごとの頻度を指す。「２ヶ月ごと」という用語は、５８−６２日ごとの頻度を指す。

本願明細書において用いられるように、「接触する」という用語は、細菌細胞と本発明のグリコペプチド抗生物質の分子とが、グリコペプチド抗生物質が細菌細胞に作用し得るように十分に近接することを広く指すよう意図される。グリコペプチド抗生物質は、細菌細胞の位置に運ばれてもよく、またはグリコペプチド抗生物質は細菌細胞が動くかまたは接触する位置に存在してもよい。当業者ならば、「接触する」という用語は、グリコペプチド抗生物質と細菌細胞との間の物理的な相互作用と、物理的な相互作用を必要としない相互作用とを含むということを理解するであろう。

本発明の各局面および実施の形態では、細菌感染は、複雑性皮膚および皮膚組織感染症（Complicated Skin and Skin Structure Infection（ｃＳＳＳＩ））であってもよい。さらに本願明細書における本発明の方法において細菌および細菌感染は、オリタバンシンのような本発明の医薬組成物およびグリコペプチド抗生物質が活性を有する細菌性の菌株および種である。細菌の特定の例には、米国特許第５，８４０，６８４号明細書において記載される細菌、グラム陽性の細菌、黄色ブドウ球菌（メチシリン感受性および耐性菌；バンコマイシン感受性および耐性菌）、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス−アガラクティエ、ストレプトコッカス−アンギノーサス群（Ｓ．アンギノーサス、Ｓ．インターメディウス、およびＳ．コンステラータスを含む）、ストレプトコッカス−ディスガラクティエ（Ｓ．ディスガラクティア亜種エキシミリス（S. dysgalactiae subsp. equisimilis）を含む）、肺炎連鎖球菌、Ａ群連鎖球菌種、Ｂ群連鎖球菌種、Ｃ群連鎖球菌種、およびＤ群連鎖球菌種を含む連鎖球菌種、腸球菌種、エンテロコッカス−フェカーリス（バンコマイシン感受性および耐性菌）、エンテロコッカス−フェシウム（バンコマイシン感受性および耐性菌）、表皮ブドウ球菌（メチシリン感受性および耐性菌）、スタフィロコッカス−ヘモリチカス、たとえばＣ．ディフィシレＰＣＲリボタイプ００１、１０６および０２７を含むクロストリジウムディフィシレのすべての菌株、種、および亜種、ならびに栄養形および胞子の形態にある炭疽菌が含まれる。

細菌は、（ｉ）ゆっくりと成長している細菌、（ｉｉ）静止期の細菌、および（ｉｉｉ）バイオフィルムの形態の細菌のうちの１つ以上といった活動停止状態の細菌であってもよい。活動停止状態で存在または残存し得る細菌の例には、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、（バンコマイシン（ＶＡＮ）感受性エンテロコッカス−フェカーリス（ＶＳＥ）のような）バンコマイシン感受性腸球菌、（ＶＡＮ耐性Ｅ．フェカリス（ＶＲＥ）のような）バンコマイシン耐性腸球菌、（表皮ブドウ球菌のような）ブドウ球菌種、またはストレプトコッカスを含む。

実施例

実施例１：ヒトおよびマウス血清の存在下でのインビトロのオリタバンシン活性の評価
血清成分、典型的には血清アルブミンへの薬剤の結合は一般的に、薬物動態および薬力学的なパラメータの重要な決定要素となるように受け入れられる。毒性、薬物動態、および薬力学の評価の間、非臨床種からヒトへの薬物曝露を解釈するのに血清蛋白質結合の推定は必須である。なぜならば遊離部分が薬剤の活性を決定付けると考えられるからである（Baileyら, Antimicrob. Agents Chemother. 35:1089-1092 (1991); Schmidtら, /. Pharm. Sci. 99(3): 1107-1122 (2009); Schmidtら, Antimicrob Agents Chemother. 52:3994-4000 (2008))。最近の証拠は、「有効部分」の概念をサポートしている。「有効部分」の概念は、ダプトマイシンのような蛋白質結合の高い薬剤の薬力学的な活動への付加的な洞察を提供する（Tsujiら, Determining the active fraction of daptomycin against MRSA by evaluating bactericidal activity in the presence of protein and pharmacodynamic (PD) modeling, abstr Al- 1270/1. Abstr. 49th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. American Society for Microbiology, Washington, DC (2009)）。

オリタバンシンは実験器具の容器の表面、フィルタ、および透析膜に結合する傾向を示すので（Arhinら 2008. Antimicrob. Agents Chemother. 52:1597-1603）、血清蛋白質結合を測定するのに用いられる従来の生物物理学的な方法は、この薬剤を評価するのに好適ではない。血清成分の存在下において細菌の成長を阻む抗菌剤の活性をモニターする微生物学的な方法がさらに、遊離した薬剤の割合を推定するのに用いられている。このような方法は、算術希釈を用いて培養液微量希釈最小阻害濃度（（microdilution minimal inhibitory concentration)（ＭＩＣ））を調べることを含む（Tsujiら 2008. Diag. Microbiol. Infect. Dis. 60:441-444）。この方法は、オリタバンシンの観察に有利である。なぜならば、血清成分への結合の測定は、オリタバンシンの大体の定量的な回収（near-quantitative recovery）を促進する条件下で行われるからである（Arhinら 2008. Antimicrob. Agents Chemother. 52:1597-1603）。代替的には、阻害曲線下領域（area under the inhibition curve（ＡＵＩＣ））が用いられている（Morrisseyら 2006. 16th ECCMID, Nice, France. (April 1-4, 2006). Abstract P1584）。

本観察では、３つの非臨床種（マウス、ラット、および犬）およびヒトからの血清へのオリタバンシン、セフトリアキソン、およびダプトマイシンの結合を２つのインビトロの微生物学的な方法により評価した。当該二つの方法は、薬剤の算術希釈を用いる培養液微量希釈法と、時間殺菌方法（time kill methodology)とである。

濾過および透析膜へのオリタバンシン（ＯＲＩ）の激しい結合により、ほとんどの蛋白結合方法は不適当になる。細菌成長および抗生物質活性に対する血清成分の如何なるインパクトも制御するよう、（算術薬剤希釈からの）ＭＩＣのシフトおよび（時間殺菌評価からの）阻害曲線下領域（ＡＵＩＣ）のシフトを、ＳＥＲ限外濾過液（ＵＬＴＲＡ；アルブミンなし）と比較して血清（ＳＥＲ）の存在下で定量化して血清へのＯＲＩ結合を推定した。この態様において、血清におけるオリタバンシンの活性の低減の程度は、血清蛋白質結合の程度に関連した。この方法は、ダプトマイシンおよびセフトリアキソンを用いてベンチマークテストされた（Leeら, Antimicrob Agents Chemother. 35:2505-2508 (1991); Schmidtら, Antimicrob Agents Chemother. 52:3994-4000 (2008); Yukら, Clin Pharmacokinet. 17:223-235 (1989); McKayら, Evaluation of oritavancin activity in vitro in the presence of human and mouse serum, abstr P1854. Abstr. 19th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Basel, Switzerland, (May 16, 2009）。

ヒト、マウス、およびラットの貯留血清をEquitech-Bio社（テキサス州カービル）から入手した。ビーグル犬の貯留血清をBioreclamation社（ニューヨーク州リバプール）から入手した。Centricon Plus-50限外濾過器（Millipore社、マサチューセッツ州ビレリカ）を用いてＵＬＴＲＡを調製した。その分画分子量（５０ｋＤａ）はアルブミンを除く。ＯＲＩ原液をＣＬＳＩＭ１００−Ｓ１８（Clinical and Laboratory Standards Institute. 2008. CLSI document M100-S18）に従って調製した。ＭＩＣおよびＡＵＩＣの観察の両方において、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３を、最終接種が〜５ｘ１０^５ＣＦＵ／ｍＬである試験分離株として用いた。

方法
算術ＭＩＣ：黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３による培養液微量希釈ＭＩＣ評価はＣＬＳＩガイドライン（Clinical and Laboratory Standards Institute, 2009, CLSI document M7-A7）に基づく。培地は、９５％血清：５％ＣＡＭＨＢ、および９５％血清限外濾過液：５％ＣＡＭＨＢとした。オリタバンシンの算術希釈およびコンパレータを用いて、倍加希釈に対する最小阻害濃度（ＭＩＣ）の値の精度を増加させた。血清におけるパーセント結合を以下のように計算した。

％結合＝（１−［平均ＭＩＣ_{限外濾過液}／平均ＭＩＣ_血清］）×１００％
ＡＵＩＣ観察：９５％血清：５％ＣＡＭＨＢおよび９５％血清限外濾過液：５％ＣＡＭＨＢにおいて、最終接種が１×１０^６ＣＦＵ／ｍＬである黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３を用いて時間殺菌の観察を行った。オリタバンシンの試験濃度は２ｍｇ／Ｌ、１ｍｇ／Ｌ、および０．５ｍｇ／Ｌとした。時間殺菌培養のアリコートをさまざまな時点で取除き、連続希釈平板培養により細菌を数えた。GraphPad Prismソフトウェアを用いてＡＵＩＣを計算した。血清におけるパーセント結合を以下のように計算した。

％結合＝（１−［ＡＵＩＣ_{限外濾過液}／ＡＵＩＣ_血清］）×１００％
結果
各条件、血清源、および試験薬ごとのＭＩＣは、平均変動係数が１７％であり、正確であった（表１）。ＣＬＳＩＭ７−Ａ８条件（表１の「ＣＡＭＨＢ」の欄）（Clinical and Laboratory Standards Institute, 2009, CLSI document M7-A7）の元で求められたＭＩＣは、ＱＣ範囲（Clinical and Laboratory Standards Institute, 2009, CLSI document M100-S19）内であった。

血清限外濾過液と比較して、種による血清におけるオリタバンシンＭＩＣの増加は、種（範囲、５．５倍〜７．８倍；表２）同士の間で同様であった。このようなシフトにより、試験された４つの種についてオリタバンシン血清蛋白質結合の平均値が同様となった（範囲、８１．９％から８７．１％；表２）。本観察からの８１．９％のヒト血清蛋白結合推定は、成長ベース（培養液微量希釈）または生物物理学的（デキストラン被覆チャコール吸着；片持梁ナノセンサ）アプローチ（表３に要約）による以前に報告された値の７９％から８９．９％の範囲内にある。これらの知見は、成長ベースの方法は、抗生物質の遊離部分の推定において生物物理的な方法を補完し得るという前提をサポートする。

マウス血清蛋白質に結合するオリタバンシンの値である８５．３％は、血清および血清限外濾過液を用いた同様のアプローチ（表３；W. A. Craig、未発表データ）によって導出された８５．２％の値と一致する。同様に本観察では、オリタバンシンは、ラット血清を８２．４％結合し、培養液微量希釈アプローチにより８０％より多くラットの血漿を結合した（表３）（Zhanelら., Antimicrob. Agents Chemother. 42:2427-2430 (1998)）。オリタバンシンの結合は、非臨床毒性評価における重要性にもかかわらず本観察より以前には評価されていなかった種であったビーグル犬の血清に対して８７．１％と推定された（表２）。ヒト、マウス、ラット、および犬の血清に対するオリタバンシンの蛋白結合の程度が同様であることを示すこれらの結果は、これらの種同士の間の薬物曝露の解釈を促進させるはずである。なぜならば、オリタバンシンの遊離部分は、如何なる単回評価の測定誤差内で種同士の間で均等である場合が多いからである。

血清の存在下で求められたオリタバンシンについて血清限外濾過液と比較した細菌殺菌曲線下の領域の評価（MacGowanら, J. Chemother. 16:23-29 (2004)）は、ヒト血清について蛋白結合値が６７．４％、６３．９％、および６１．７％（それぞれ０．５、１、および２μｇ／ｍｌのオリタバンシン）であり、マウス血清について６６．５％、６８．３％、および６８．８％であった（それぞれ０．５μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、および２μｇ／ｍｌのオリタバンシン）。これら推定は上述したヒトおよびマウス血清における算術ＭＩＣシフトの分析から導出されるものよりも低いが、それらは少なくとも部分的にはオリタバンシンの急速な殺菌動態（rapid killing kinetics)によって説明され得る(McKayら, J. Antimicrob. Chemother. 63:1191-1199 (2009)）。この急速な殺菌動態は、培養液微量希釈評価のＭＩＣシフトのエンドポイントからは推測され得ない。

Yukら（Clin Pharmacokinet. 17:223-235 (1989)）とSchmidtらによるＭＩＣシフト評価（Antimicrob Agents Chemother. 52:3994-4000 (2008)）との両方に一致してセフトリアキソンがヒト血清に高く結合したが（９２．６％；表２）、インビトロの微小透析（Schmidtら, Antimicrob Agents Chemother. 52:3994-4000 (2008)）から導出される７６．８％の結合推定よりも実質的に高かった。種同士にわたるセフトリアキソン血清蛋白質結合の変動性（Roweら, In vitro protein binding of [14C]oritavancin in human plasma at 1, 10 and 91 μg/mL employing a dextran coated charcoal adsorption method, abstr. A2193. Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., American Society for Microbiology, Washington, DC, 2001; Schmidtら, Antimicrob Agents Chemother. 52:3994-4000 (2008)）も本観察において言及される。ヒトに対してマウス、ラット、およびビーグル犬の血清について結合推定が実質的に低い（範囲、２０．９％〜３７．５％）。これらの違いは、実際の種に特有の結合親和性の差によるもの（Roweら, In vitro protein binding of [14C]oritavancin in human plasma at 1, 10 and 91 μg/mL employing a dextran coated charcoal adsorption method, abstr. A2193. Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., American Society for Microbiology, Washington, DC, 2001）、または各種の血清の隔離または評価の間の方法上の差であり得る。

血清蛋白に結合するダプトマイシンも、６５．６％（ラット）から８２．９％（ヒト）（表２）の範囲で本観察において種同士の間で変動した。ヒト血清の場合、この値は、Tsujiら（Tsujiら, Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 60:441-444 (2008)）が報告した値である５８％と、Leeら（Leeら Antimicrob Agents Chemother. 35:2505-2508 (1991)）が報告した値である９４％との間である。このような変動性の意味は、ヒトへの非臨床の発見の解釈の間、たとえば、感受性限界点の提案をサポートする薬物動態−薬力学的な目標達成研究において潜在的に重要である（Moutonら, Applying pharmacodynamics for susceptibility breakpoint selection and susceptibility testing. In, Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clinical Practice, pp. 21-44, Nightingaleら, Eds. Informa Healthcare, New York, NY, 2007）。

任意の単一の方法によって血清蛋白質結合推定の正確さを評価することは難しいが、この種同士間の比較試験の精度、異なる方法による単一種のデータの一致、および異なる種同士の間の結合推定の類似性により、オリタバンシンが約８５％血清蛋白質に結合し、種同士の間のオリタバンシン蛋白質結合の差が無視できるということが示唆される。この結論は、血漿蛋白質結合は検査された種の間で約９０％であった（Shawら, Protein binding of [14C]-telavancin in plasma and human skin blister fluid, abstr. A-1824. Abstr. 48th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother./Infect. Dis. Soc. Am. 46th Annu. Meet. American Society for Microbiology, Washington, DC (2008)）別のリポグリコペプチドであるテラバンシンの観察からの結論に類似している。しかしながら、この値は成長ベースの評価を用いて決定される６２から７０％の推定値よりも実質的に高い（Tsujiら, Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 60:441-444 (2008)）。オリタバンシンを用いる時間殺菌ベースの評価によるｃａ．の６５％の蛋白結合の推定（この観察）は、オリタバンシンの「有効部分」（Tsujiら, Determining the active fraction of daptomycin against MRSA by evaluating bactericidal activity in the presence of protein and pharmacodynamic (PD) modeling, abstr Al- 1270/1. Abstr. 49th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. American Society for Microbiology, Washington, DC (2009)）、すなわち、その血清蛋白質の存在下での生物活性濃度が生物物理的なアプローチから予測される遊離部分よりも大きくなるという考えをサポートする。

実施例２：血清蛋白質に結合するグリコペプチド抗生物質の平衡透析による測定
既知濃度（生理学的に適切な範囲を通常一括する；たとえば０．０１μｇ／ｍＬから１００μｇ／ｍＬ）および体積（１００μＬ−５００μＬ）のヒト血清における抗生物質が（Thermo Scientific社の）迅速な平衡透析装置のサンプルチャンバに配置される。当該装置における透析膜のＭＷＣＯは、８，０００であり、アルブミンおよび大きな血清蛋白質を除外する。次いで、公知の体積（３００μＬ−７５０μＬ）のリン酸緩衝生理食塩水のような緩衝剤が緩衝剤コンパートメントに配置される。この単位体は、平衡状態を達成するよう、シールテープで覆われて、３７℃で４時間、オービタルシェーカ上で約１００ｒｐｍまたは上下シェーカ上で２０ｒｐｍでインキュベートされる。シールは取除かれ、等しい体積（たとえば１００μＬ、１００μＬ）が緩衝剤チャンバおよび血漿チャンバの両方から取除かれ、エッペンドルフチューブへと移され、抗生物質に対する液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）分析に以下のように晒される。すなわち、サンプルが１０分間、１３，０００−１５，０００×ｇで遠心分離され、その各々のうち５０μＬが別個の微量遠心機チューブへと移される。合計５０μＬの血漿が緩衝剤サンプルに加えられ、５０μＬのＰＢＳが集められた血漿サンプルに加えられる。３００μＬの沈殿緩衝剤（冷たい９０／１０のアセトニトリル／水と０．１％のギ酸）が加えられ、蛋白質を沈殿させ、化合物を解離する。サンプルは、激しく攪拌され、氷上で３０分間インキュベートされる。上澄みが分析のためにバイアルまたはプレートに移される。適切な内部標準が加えられ、抗生物質がＬＣ／ＭＳにより定量化される。代替的には、上澄みは乾燥され得、抗生物質はＬＣ／ＭＳの前に還元される。内部標準に対するピーク面積からの緩衝剤および血漿チャンバにおける試験化合物の濃度が算出される。血清蛋白質に結合する試験化合物の割合を計算するよう、以下の式が用いられ得る。
％遊離＝（濃度緩衝剤チャンバ／濃度血漿チャンバ）×１００％
％結合＝１００％−％遊離

実施例３：血清蛋白質に結合するグリコペプチド抗生物質の限外濾過による測定
実施例２において上述した平衡透析検査でのように、既知の濃度および体積の分析物が既知の体積の血清（または既知の濃度および体積の精製された血清アルブミン）に加えられ、当該サンプルが限外濾過装置へと移される。簡便な評価プラットフォームは、ＭＷＣＯが１０，０００であるとともにサンプル体積が１００−３００μＬの範囲であることを必要とする透析膜を有する96-well Millipore MultiScreen Ultracel-PPB（血漿蛋白質結合）プレートである。限外濾過の後、限外濾過液中の分析物が実施例２において上述したようにＬＣ／ＭＳにより定量化される。

実施例４：血清蛋白質に結合するグリコペプチド抗生物質の超遠心分離による測定
分析物とアルブミンとの混合物（または血清中の分析物）が、溶液において蛋白質が結合した分析物を沈殿させ遊離した分析物を残す態様で、超遠心分離に晒される。この遠心分離工程が完了した後、上澄みが注意深く超遠心分離チューブから取除かれ、分析物が実施例２において上述したようにＬＣ／ＭＳにより定量化される。

本願発明を一般的および特定の実施の形態に関して説明した。本発明は好ましい実施の形態であると考えられるものについて記載されたが、当業者には公知の幅広く多様な代案が一般的な開示内で選択され得る。本発明は、請求項の記載以外で、限定されない。

本願明細書において参照されるすべての文書、刊行物、特許、書籍、マニュアル、記事、研究報告、抄録、提示、および他の資料は、本願明細書において参照により全文明確に援用される。

Claims (19)

1. 対象における細菌感染を治療する方法であって、治療上有効な量のグリコペプチド抗生物質を細菌感染をしている対象に投与するステップを含み、前記グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、前記有効な量のグリコペプチド抗生物質により、前記対象において約５０％から約９５％の範囲で前記グリコペプチド抗生物質の一部が血清蛋白質に結合する、方法。
2. 対象における細菌感染を防止する方法であって、細菌感染のリスクがある対象に細菌感染を防止するのに十分な量のグリコペプチド抗生物質を投与するステップを含み、前記グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、細菌感染を防止するのに十分な前記量により、前記対象において約５０％から約９５％の範囲で前記グリコペプチド抗生物質の一部が血清蛋白質に結合する、方法。
3. 対象における細菌感染の発病予防を提供するための方法であって、細菌感染をしている対象に細菌感染の発病予防を達成するのに十分な量のグリコペプチド抗生物質を投与するステップを含み、前記グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、前記発病予防を達成するのに十分な量により、前記対象において約５０％から約９５％の範囲でグリコペプチド抗生物質の一部が血清蛋白質に結合する、方法。
4. 前記グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分は約５５％から約６５％の範囲である、請求項１−３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分は約８０％から約９０％の範囲である、請求項１−３のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分は約７０％から約９０％の範囲である、請求項１−３のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分は、前記グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分後に判定される、請求項１−３のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分は、前記グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約２４時間後に判定される、請求項１−３のいずれか１項に記載の方法。
9. 対象における細菌感染を治療する方法であって、治療上有効な量のグリコペプチド抗生物質を細菌感染をしている対象に投与するステップを含み、前記グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、前記有効な量のグリコペプチド抗生物質により、前記対象において、前記グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分から約２４時間後の平均から約５０％から約９５％の範囲でグリコペプチド抗生物質の平均的な部分が血清蛋白質に結合する、方法。
10. 対象における細菌感染を防止する方法であって、細菌感染のリスクがある対象に細菌感染を防止するのに十分な量のグリコペプチド抗生物質を投与するステップを含み、前記グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、細菌感染を防止するのに十分な前記量により、前記対象において前記グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分から約２４時間後の平均から約５０％から約９５％の範囲でグリコペプチド抗生物質の平均的な部分が血清蛋白質に結合する、方法。
11. 対象における細菌感染の発病予防を提供するための方法であって、細菌感染をしている対象に細菌感染の発病予防を達成するのに十分な量のグリコペプチド抗生物質に投与するステップを含み、前記グリコペプチド抗生物質はオリタバンシン、その医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはその混合物であり、前記発病予防を達成するのに十分な量により、前記対象において、前記グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分から約２４時間後の平均から約５０％から約９５％の範囲でグリコペプチド抗生物質の平均的な部分が血清蛋白質に結合する、方法。
12. 前記グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分は約５５％から約６５％の範囲である、請求項９−１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分は約８０％から約９０％の範囲である、請求項９−１１のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分は約７０％から約９０％の範囲である、請求項９−１１のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する平均的な部分は、９つの測定値の平均値を計算することにより求められ、前記９つの測定値は、
    （ｉ）前記グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３０分後におけるグリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分の第１の測定値と、
    （ｉｉ）前記グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約１．５時間後におけるグリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分の第２の測定値と、
    （ｉｉｉ）前記グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約２．５時間後におけるグリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分の第３の測定値と、
    （ｉｖ）前記グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約３．５時間後におけるグリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分の第４の測定値と、
    （ｖ）前記グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約４．５時間後におけるグリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分の第５の測定値と、
    （ｖｉ）前記グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約５．５時間後におけるグリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分の第６の測定値と、
    （ｖｉｉ）前記グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約６．５時間後におけるグリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分の第７の測定値と、
    （ｖｉｉｉ）前記グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約１２時間後におけるグリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分の第８の測定値と、
    （ｉｘ）前記グリコペプチド抗生物質の投与の完了の約２４時間後におけるグリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する部分の第９の測定値とを含む、請求項９−１１のいずれか１項に記載の方法。
16. グリコペプチド抗生物質の血清蛋白質に結合する前記部分は、平衡透析、超遠心分離、および限外濾過からなる群から選択される手段により判定される、請求項１−１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記細菌感染は複雑性皮膚および皮膚組織感染症（ｃＳＳＳＩ）である、請求項１−１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記グリコペプチド抗生物質は前記グリコペプチド抗生物質および医薬的に許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物の形態にある、請求項１−１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記投与は静脈内投与または経口投与による、請求項１−１８のいずれか１項に記載の方法。