KR20180121539A

KR20180121539A - 급성 신부전의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄

Info

Publication number: KR20180121539A
Application number: KR1020187026495A
Authority: KR
Inventors: 이케르 나바로; 사티시 칸나
Original assignee: 누리크 바이오파마슈티칼스 아게
Priority date: 2016-03-18
Filing date: 2017-03-20
Publication date: 2018-11-07
Also published as: SG11201808009SA; ES2856960T3; AU2017235618A1; HK1259616A1; CA3015432A1; CL2018002638A1; CN109069443A; US10870021B2; JP2019515942A; ZA201805562B; MX2018011222A; WO2017158199A1; NZ746140A; JP7237362B2; ES2966638T3; EP3429566A1; US20230233454A1; BR112018067602A2; EP3429566B1; AU2017235618B2

Abstract

신장 혈관수축과 연관된 급성 신부전의 치료 및 예방에 사용하기 위한 암브리센탄 및 그의 제제.

Description

급성 신부전의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄

관련 출원에 대한 상호 참조

해당 없음

분야

본 발명은 신장 혈관수축과 연관된 급성 신부전의 치료, 예방, 및 관련된 치료적 및 예방적 제제에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능의 확인, 및 이러한 확인에 적합한 제제에 관한 것이다.

급성 신부전은 신장이 갑자기 혈액으로부터 폐기물을 여과할 수 없는 경우에 일어나는 생명-위협 상태이다. 급성 신부전 또는 급성 신장 손상으로도 알려져 있는 이 상태는 몇 시간 또는 심지어 몇 일에 걸쳐 발생할 수 있다. 가장 통상적으로는, 이미 입원한 사람, 특히 위중한 자에게 이환된다. 예를 들어, 신부전에 관한 메이요 클리닉에 의한 보고를 참조한다 (http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/kidney-failure/basics/definition/con-20024029).

급성 신부전의 다양한 징후 및 증상은, 때때로 소변 배출량이 정상인 채로 유지되기도 하지만, 감소된 소변 배출량; 하지, 발목 또는 발에 종창을 유발하는 체액 저류; 졸음; 숨가쁨; 피로; 혼란; 오심; 발작 또는 심한 경우 혼수; 및 흉통 또는 흉부 압박을 포함한다. 그러나, 일부 환자는 징후 또는 증상을 갖지 않고, 이 상태는 다른 이유로 수행된 실험실 시험을 통해 검출된다. 존재할 수 있는 특정한 증상에 상관없이, 급성 신부전의 사망률은 최대 50% 또는 그 초과인 것으로 추정되었다.

급성 신부전은 신장이 직접적 손상을 겪은 경우에 또는 신장의 배액관인 요관이 차단되는 경우에 신장으로의 혈류를 늦추는 상태를 가짐으로써 일어날 수 있다. 그것은 또한 엔도텔린 (ET)의 증가에 속발성인, 신혈관 저항을 심하게 증가시켜 불충분한 신장 혈류를 유도하는 상태에 의해 유발되며, 여기서 신장 혈관수축이 신장으로의 혈류의 실질적 감소를 유발한다.

엔도텔린은 혈장에서 발견되는 자연 발생 펩티드이다. 그것은 엔도텔린 A 수용체 (ETR-A) 및 엔도텔린 B 수용체 (ETR-B)인 2종의 공지된 수용체를 갖는다. ETR-A는 혈관 긴장도의 증가를 매개할 수 있고, 전형적으로 평활근 조직 내 혈관에서 발견된다. ETR-A에 대한 엔도텔린의 결합은 혈관수축을 유도한다. ETR-B는 또한 혈관 긴장도에 역할을 하여 혈관확장을 매개한다. 추가로, 엔도텔린 B 수용체는 신세관 및 집합관에 존재하고 이뇨에 관여한다. ETR-B는 또한 엔도텔린에 대한 클리어런스 수용체로서의 역할을 한다.

엔도텔린에 의해 유발된 신장 혈관수축과 연관된 급성 신부전의 유형은, 예를 들어 간신 장애, 예컨대 간신 증후군 (HRS), 불응성 복수 및 희석 저나트륨혈증을 포함한다. 엔도텔린에 의해 유발된 신장 혈관수축과 연관된 다른 장애는, 예를 들어 이식신 기능 지연 (DGF), 칼시뉴린-억제제 신독성 (CNI), 조영제-유발 급성 신장 손상 (CIAKI), 심신 증후군 (CS) 및 심장 수술 후 급성 신장 손상 (AKICS)을 포함한다.

간신 장애는 간부전 (예를 들어, 복수 동반 또는 비동반 간경변증, 급성 간부전 등)을 갖는 대상체에서 신장 기능부전의 존재를 특징으로 하는 상태를 지칭한다. 이러한 간신 장애는 HRS, 불응성 복수 및 희석 저나트륨혈증을 포함한다. HRS는 높은 사망률을 갖는 질환이고 (2주에 최대 50%의 유형 I HRS), 생존 확률이 매우 낮다. 간신 장애는 진행성 간 질환을 가지며 일반적으로 신질환의 이전 병력을 갖지 않는 환자에서 일어나고, 극도의 신장 혈관수축을 특징으로 한다. 주목할 만한 임상 양상은 수액 소생의 사용 및/또는 이뇨제의 사용과 같은 통상적인 치료에 불응성인 급속 진행성 신부전이다. 이 상태에 이용가능한 구체적 유효 치료는 존재하지 않는다. 이러한 경우에, 간 이식이 일반적으로 고려되고, 후속적으로 간 기능의 회복이 신장 기능을 교정 및 개선시킬 수 있다. 그러나, 일부 경우에, 신부전이 기능적인지 (즉, 가역적이고, 간부전에 의해 유발된 신장 혈관수축에 속발성인지) 또는 아닌지 여부를 평가하는 것이 일반적으로 어렵기 때문에, 동시 간 및 신장 이식이 수행된다. 신부전이 사실상 기능적이지 않은 경우에, 동시 간 및 신장 이식이 바람직하다. 불응성 복수 및 희석 저나트륨혈증은 강한 신장 혈관수축을 특징으로 하며 신장에 의한 열성적인 나트륨 및 물 재흡수에 속발성인 진행성 간 질환을 갖는 환자에서 관찰되는 신장 합병증이다. 불응성 복수의 주요 임상 특징은 재발성 복수의 치료에 있어서 이뇨제 사용 불가 또는 감소된 이뇨제 효능이며, 이는 천자술에 대한 빈번한 필요를 가져온다. 희석 저나트륨혈증은 물의 증가된 저류 및 희석 상태로 인해 낮은 혈청 나트륨 농도가 생성되는 것을 특징으로 하는 대사 이상이다.

이식신 기능 지연 (DGF)은 사망한 공여자 또는 확장된 기준의 공여자 (예를 들어, 특히 고령 공여자, 고혈압을 갖는 공여자 또는 높은 말단 혈청 크레아티닌을 갖는 공여자)로부터 유래되는 이식된 신장에서 가장 빈번하게 일어나는 신장 이식의 합병증이다. DGF는 살아있는 공여자 신장 이식에서는 드물다. DGF는 사례의 20-40%에서 수술후 과정을 악화시킬 수 있고, 이 상태에 대한 치료는 존재하지 않는다. 임상적으로, DGF는 이식 후 저 또는 비-기능적 신장으로서 나타난다. 그것은 보다 높은 엔도텔린 수준, 보다 낮은 사구체 여과율 및 신혈관 저항의 증가를 특징으로 한다.

조영제-유발 신병증으로도 공지된 조영제-유발 급성 신장 손상 (CIAKI)은 기존 신부전을 갖는 대상체, 고령 대상체 또는 다량의 조영 매체로 치료된 대상체에서 가장 빈번하게 일어나는, 아이오딘계 방사선 조영 매체의 투여 후의 신장 합병증이다. CIAKI는 신혈관 저항의 증가 및 사구체 여과율의 감소를 특징으로 하며, 후자는 혈청 크레아티닌의 증가로 반영된다.

심신 증후군 (CS)은 심부전을 갖는 환자에서 일어나는 통상의 신장 합병증이고, 임상적으로는 물 및 나트륨의 저류 및 사구체 여과율의 감소를 특징으로 한다. CS의 일부 형태는 신혈관 저항의 증가, 감소된 신장 혈류, 낮은 소변 및 나트륨 배출량을 특징으로 하고, 이뇨제 치료에 약하게 반응한다.

심장 수술 후 급성 신장 손상 (AKICS)은 복잡한 심장 수술을 받는 대상체의 수술 직후 기간에 일어나는 합병증이다. 그것은 신혈관 저항의 증가, 감소된 신장 혈류 및 사구체 여과율의 감소를 특징으로 한다.

칼시뉴린 억제제 신독성 (CNI)은 칼시뉴린 억제제, 예컨대 시클로스포린 A 또는 타크롤리무스의 사용과 연관된 급성 또는 만성, 및 초기 가역적 신장 결함을 지칭한다. 급성 형태의 CNI는 사구체 여과율의 감소 및 우세하게는 손상된 신세관 기능을 유도하는 신장 혈관수축을 특징으로 한다. 그의 만성 형태는, 신장에서의 다른 섬유화, 과형성 및 혈관 변화, 예컨대 간질성 섬유증, 관 위축, 사구체 섬유증 및 동맥 유리질증 이외에도, 신장 혈류역학 변화가 존재한다. CNI는 엔도텔린의 상향조절, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 활성화 및 뒤이은 신장의 만성 허혈에 속발성인 것으로 여겨진다. 임상적으로, 상기 질환은 증가된 체혈압, 전해질 장애 및 고요산혈증을 특징으로 한다.

문헌 [Raina et al. (Transplant.J., vol.94, no.9, 2012, pp.885-893)]에는, 동물 및 인간에서의 일련의 실험이 요약되어 있으며, 이는 신장 이식 후 칼시뉴린 억제제의 효과에 대항하기 위한 암브리센탄의 잠재적 역할을 지지한다. 인간 연구에서 언급 및 사용된 암브리센탄의 용량은 5 및 10 mg/일이며, 이는 350 ng/ml를 초과하는 혈장 수준을 유도한다. 상기 저자는 칼시뉴린-억제제 신독성을 방지하는데 있어서 암브리센탄의 역할에 대한 추가의 근거로서 암브리센탄과 시클로스포린 A 및 타크롤리무스 사이의 약동학적 상호작용의 부재를 언급한다.

추가의 논문 [Zhang et al. (European review for medical & pharmacological science, 2014, 18, pp. 2575-2583)]에서, 래트에서 타크롤리무스 및 암브리센탄의 공-투여로 얻어진 결과는 암브리센탄이 적어도 부분적으로 타크롤리무스의 신장 독성에 대항할 수 있다는 것을 제시한다. 이 연구에 사용된 암브리센탄의 용량은 0.5 mg/kg/일이며, 이는 상대성장측정에 따라 인간에서 1일에 35 mg과 등가이다.

본 발명자들은 급성 신부전의 특정 유형이 신장에서 엔도텔린 수용체 하위유형 B (ETR-B)를 유의하게 차단하지 않으면서 신장에서 엔도텔린 수용체 하위유형 A (ETR-A) 및 그의 활성을 차단하는 양으로 선택적 ETR-A 길항제를 투여함으로써 예방 및 치료될 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명자들은 선택적 ETR-A 길항제가 폐동맥 고혈압과 같은 다른 상태의 치료에 대해 승인된 용량으로 투여되는 경우에 ETR-B와 상호작용하고 그에 대해 길항작용한다는 것을 추가로 발견하였다. 이와 관련하여, 여러 ETR 길항제, 예컨대 암브리센탄 및 하기 논의된 다른 화합물이 폐동맥 고혈압을 치료하기 위한 경구 투여용으로 승인되어 있다. 암브리센탄을 포함한 이들 중 일부는 선택적 ETR-A 길항제로 고려된다. 그러나, ETR-A에 대한 그의 선택성에도 불구하고, 승인된 투여 형태로의 그의 전신 투여는 혈장 수준이 실질적으로 너무 높아서 순수하게 ETR-A 선택적이 될 수 없게 하고, 따라서 신장 혈관수축과 연관된 급성 신부전을 예방 및 치료하는데 효과적이지 않다.

특히, 본 발명의 제제 및 방법은 간신 장애, 예컨대 간신 증후군, 불응성 복수 및 희석 저나트륨혈증을 포함한, 혈관수축으로 인한 급성 신부전을 유도하는 상태를 치료 또는 예방하기 위해; 신장 이식으로부터의 합병증, 예컨대 이식신 기능 지연 및 칼시뉴린-억제제 신독성을 치료 또는 예방하기 위해; 방사선학적 절차의 합병증, 예컨대 조영제-유발 급성 신장 손상을 치료 또는 예방하기 위해; 심부전의 신장 합병증, 예컨대 심신 증후군을 치료 또는 예방하기 위해; 실질-기관 이식과 연관된 신부전을 치료 또는 예방하기 위해; 및 심장 수술의 신장 합병증, 예컨대 심장 수술 후 급성 신장 손상을 치료 또는 예방하기 위해 의도된다. 추가로, 본 발명의 제제 및 방법은 간 또는 신장 이식을 위한 후보에서의 신부전의 진단을 지지하기 위해 의도된다. 본 발명의 이익을 달성하기 위해서는 선택적 ETR-A 길항제에 대한 새로운 및 개선된 제제, 및 그의 치료적 사용에 대한 신규 방법이 요구된다. 따라서, 본 발명의 한 목적은 ETR-A 길항제의 신규 제제를 제공하고 ETR-A 길항제의 새로운 의학적 용도를 제공하는 것이다.

본 발명은 선택적 ETR-A 길항제, 예컨대 바람직한 실시양태에서 암브리센탄의 비교적 낮은 혈장 농도를 유지하는 것이 신장 혈관수축과 연관된 급성 신부전을 치료하는데 효과적이라는 발견에 관한 것이다. 이러한 ETR-A 길항제의 혈장 농도는 바람직하게는 모니터링되는데, 이는 ETR-A가 선택적 ETR-A 길항제로 포화되어 있을 때 상기 길항제가 부분적으로 ETR-B에 대해 길항작용할 수도 있기 때문이다. ETR-B 수용체를 차단하는 것은 혈관확장 및 소변의 형성을 방지하기 때문에, ETR-B 수용체가 또한 유의하게 길항작용되는 경우에 ETR-A 길항제에 의해 제공된 임상 이익은 감소하거나 또는 심지어 전부 사라진다.

본 발명 및 그의 실시양태는 하기에서 보다 상세하게 논의된다.

정의:

"심장 수술 후 급성 신장 손상" (AKICS)은 복잡한 심장 수술을 받는 대상체의 수술 직후 기간에 일어나는 합병증이다. 그것은 신혈관 저항의 증가, 감소된 신장 혈류 및 감소된 사구체 여과율을 특징으로 한다.

"신장 기능을 개선시키는데 효과적인 양"은 투여된 화합물의 양이 대상체의 신장 기능을 개선시키기에 충분하게 대상체의 신장에서 ETR-A에 대해 길항작용하거나 또는 그를 차단할 것임을 의미한다. "효과적인 양" 또는 "유효량"은 목적하는 치료 또는 예방 결과를 달성하는데 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 이러한 유효량은 본원에 논의된 바와 같이, 엔도텔린 수용체 길항제의 1일 용량 및/또는 엔도텔린 수용체 길항제의 혈액 농도로 표현될 수 있다. 간신 장애, 특히 간신 증후군, 불응성 복수 및 희석 저나트륨혈증의 경우, 유효량은 소정 기간에 걸쳐 소변 배출량의 증가, 소변 나트륨의 증가 및/또는 혈청 크레아티닌의 감소를 달성하는데 필요한 양에 기초하여 결정된다. 이식신 기능 지연의 경우, 유효량은 수술 직후 기간에 소변 부피의 증가 및/또는 혈청 크레아티닌 또는 혈청 시스타틴 C의 감소 또는 정상화를 달성하고 따라서 투석에 대한 필요를 방지할 수 있는데 필요한 양에 기초하여 결정된다. 조영제-유발 급성 신장 손상의 경우, 유효량은 방사선학적 절차 직후 기간에 혈청 크레아티닌 또는 혈청 시스타틴 C의 감소 또는 정상화를 달성하고 따라서 투석에 대한 필요를 방지할 수 있는데 필요한 양에 기초하여 결정된다. 심신 증후군의 경우, 유효량은 소변 부피, 소변 나트륨의 증가 및/또는 혈청 크레아티닌 또는 혈청 시스타틴 C의 감소 또는 정상화를 달성하고/거나 투석에 대한 필요를 방지하는데 필요한 양에 기초하여 결정된다. 심장 수술 후 급성 신장 손상의 경우, 유효량은 수술 직후 기간에 혈청 크레아티닌 또는 혈청 시스타틴 C의 감소 또는 정상화를 달성하고/거나 투석에 대한 필요를 방지하는데 필요한 양에 기초하여 결정된다. 칼시뉴린-억제제 신독성의 경우, 유효량은 체혈압의 감소 및 소변 대사 또는 전해질 이상의 정상화를 달성하는데 필요한 양에 기초하여 결정된다. 실질-기관 이식과 연관된 신부전의 경우, 유효량은 이식후 기간에 혈청 크레아티닌 또는 혈청 시스타틴 C의 감소 또는 정상화를 달성하고/거나 투석에 대한 필요를 방지하는데 필요한 양에 기초하여 결정된다. 신장이 혈관수축을 겪는지 여부를 확인하기 위한 목적의 경우, 유효량은 상기 기재된 바와 같은 치료 또는 예방을 위한 유효량과 동일할 수 있지만; 그러나, 유효량은 또한 이 양이 신장의 신장 기능에 영향을 미칠 수 있는 한 더 낮을 수 있다. 이러한 유효량은 임의의 엔도텔린 유발 혈관수축을 차단함으로써 신장 기능에 도전하는데 필요한 양에 기초하여 결정될 수 있다. 이러한 양은 신장의 기능이 진단 절차 전에 관찰된 것보다 더 높다는 것을 나타내는 임의의 신장 기능 파라미터의 변화를 달성할 것이다. 이러한 마커는, 예를 들어 신장 혈류의 변화, 신혈관 저항의 변화, 소변 부피 또는 소변 나트륨의 증가, 뿐만 아니라 혈청 크레아티닌 또는 혈청 시스타틴 C의 변화를 포함한다.

"칼시뉴린 억제제 신독성"은 칼시뉴린 억제제의 사용, 신장 혈관수축과 연관된 급성 또는 만성 가역적 신장 결함을 지칭하고, 임상적으로는 증가된 체혈압, 전해질 장애 및 고요산혈증을 특징으로 한다.

"심신 증후군" (CS)은 심부전을 갖는 환자에서 일어나는 통상의 신장 합병증이고, 임상적으로는 물 및 나트륨의 저류를 특징으로 한다. CS의 일부 형태는 신혈관 저항의 증가, 감소된 신장 혈류, 낮은 소변 및 나트륨 배출량을 특징으로 하고, 이뇨제 치료에 약하게 반응한다.

"조영제-유발 급성 신장 손상" (CIAKI)은 기존 신부전을 갖는 대상체, 고령 대상체 또는 다량의 조영 매체로 치료된 대상체에서 가장 빈번하게 일어나는, 아이오딘계 방사선 조영 매체의 투여 후의 신장 합병증을 지칭한다. CIAKI는 신혈관 저항의 증가 및 사구체 여과율의 감소를 특징으로 한다.

"엔도텔린 수용체 유형 B에 대해 유의하게 길항작용하지 않는다"는 투여된 화합물이 ETR-B에 대해 전혀 길항작용하지 않거나 또는 유해 신장 효과, 예컨대 체액 저류가 환자에서 관찰되지 않는 정도로 길항작용하지 않는다는 것을 의미한다. ETR-B가 유의하게 길항작용되는 경우에, ETR-A에 대해 길항작용함으로써 유발된 개선된 신장 기능은 관찰되지 않거나 또는 심지어 완전히 상쇄된다. 이러한 ETR-B의 길항작용은 혈액 중 엔도텔린의 농도를 결정함으로써 확립될 수 있다. ETR-B가 길항제에 의해 차단되지 않는 경우에, 엔도텔린 농도는 치료 전과 유사할 것이다. ETR-B가 완전히 차단되는 경우에, 길항제를 사용한 치료 후 엔도텔린 농도는 치료 전에 측정된 수준보다 더 높을 것이다. 우선적인 ETR-A 차단 하에, 혈액 중 엔도텔린 농도는 치료 전 엔도텔린 농도의 많아야 150%, 보다 바람직하게는 많아야 130%, 보다 더 바람직하게는 많아야 120%, 및 보다 더 바람직하게는 많아야 110%이다. 가장 바람직하게는, 엔도텔린 농도는 선택적 ETR-A 길항제를 사용한 치료 후 혈액 중 농도와 동일하다.

"간신 장애"는 기존 진행성 간부전 (예를 들어, 복수 동반 또는 비동반 간경변증에 의해 유발됨), 급성 간부전을 갖는 대상체에서 또는 간 이식을 기다리는 대상체에서 진행성 또는 급속 진행성 기능성 신부전을 특징으로 하는 상태를 지칭한다. 간신 장애는 간신 증후군, 불응성 복수 및 희석 저나트륨혈증과 같은 상태를 포함한다.

"신장 기능을 개선시키다" (및 그의 변형, 예컨대 "개선된 신장 기능")는 본 발명에 따른 화합물 및 제제를 받는 대상체가 신장 기능에 있어서 임상 개선을 나타낸다는 것을 의미한다. 이러한 개선은, 예를 들어 증가된 소변 배출량, 증가된 소변 나트륨, 감소된 소변 엔도텔린, 감소된 혈청 크레아티닌, 감소된 신장 혈관수축, 감소된 신성 고혈압, 감소된 체액 저류 및 부종, 및 감소 또는 지연된 사망률을 포함한, 신장 기능의 유익한 변화와 연관될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따라 치료된 환자는 1일 소변 배출량을 약 200 내지 500 ml에서 1리터 초과로 증가시킬 수 있다. 간신 장애, 특히 간신 증후군, 불응성 복수 및 희석 저나트륨혈증의 경우, 개선된 신장 기능은 소변 배출량 및 소변 나트륨의 증가, 또는 혈청 크레아티닌 또는 혈청 시스타틴 C의 감소에 의해 나타내어질 수 있다. 이식신 기능 지연의 경우, 개선된 신장 기능은 수술 직후 기간에 소변 부피의 증가, 혈청 크레아티닌 또는 시스타틴 C의 감소 또는 정상화 및 감소된 소변 엔도텔린에 의해 나타내어질 수 있다. 조영제-유발 급성 신장 손상의 경우, 개선된 신장 기능은 사구체 여과율의 증가 또는 혈청 크레아티닌의 감소에 의해 나타내어질 수 있다. 심장 수술 후 급성 신장 손상의 경우, 개선된 신장 기능은 사구체 여과율의 증가 또는 혈청 크레아티닌의 감소에 의해 나타내어질 수 있다. 심신 증후군의 경우, 개선된 신장 기능은 소변 물 및 나트륨의 증가, 혈청 크레아티닌의 감소 및/또는 사구체 여과율의 증가에 의해 나타내어질 수 있다. 칼시뉴린-억제제 신독성의 경우, 개선된 신장 기능은 체혈압의 정상화 및/또는 신장 전해질 장애의 개선에 의해 나타내어질 수 있다. 실질-기관 이식과 연관된 신부전의 경우, 개선된 신장 기능은 혈청 크레아티닌의 정상화 또는 사구체 여과율의 증가에 의해 나타내어질 수 있다. 신장이 혈관수축을 겪는지 여부를 확인하기 위한 목적의 경우, 개선된 신장 기능은 신장의 기능이 진단 절차 전에 관찰된 것보다 더 높다는 것을 나타내는 임의의 신장 기능 파라미터의 변화에 의해 나타내어질 수 있다. 이러한 마커는, 예를 들어 신장 혈류의 변화, 신혈관 저항의 변화, 소변 부피 또는 소변 나트륨의 증가, 뿐만 아니라 혈청 크레아티닌 또는 혈청 시스타틴 C의 변화를 포함한다.

"개체" 또는 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물이다. 포유동물은 가축 (예를 들어, 소, 양, 고양이, 개, 및 말), 영장류 (예를 들어, 인간 및 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이), 토끼, 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 래트)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 실시양태에서, 개체 또는 대상체는 인간이다.

"비경구 투여를 위한 액체 조성물" 또는 "비경구 투여를 위한 액체 제제"는 정맥내, 복강내, 피하 및/또는 근육내 투여에 적합한 제제이고, 그 안에 함유된 활성 성분, 예컨대 ETR 길항제의 생물학적 활성이 효과적이도록 하는 형태의 제제이며, 제제가 투여될 대상체에게 허용되지 않게 독성인 어떤 추가의 성분도 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 이들 용어는 대상체에게 직접 투여될 수 있는 조성물, 뿐만 아니라 통상적인 비경구 담체 용액 내로의 희석을 필요로 하는 조성물 둘 다를 포함한다. 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내 투여를 위한 액체 조성물은 동일한 양의 동일한 성분을 가질 수 있지만, 그러나 상이한 성분 및 상이한 양을 갖는 조성물도 또한 고려된다.

"실질-기관 이식과 연관된 신부전"은 실질-기관 이식 후 신장 합병증을 지칭하고, 신혈관 저항의 증가 및 사구체 여과율의 감소 및/또는 혈청 크레아티닌의 증가를 특징으로 한다.

"실질 기관"은 간, 심장, 폐 또는 신장과 같은 포유동물 기관을 지칭한다.

"실질적으로 연속적"은 본 발명에 따른 화합물 및 제제의 투여가, 나타낸 ETR-A 억제제의 혈액 수준이 유지되거나 의도된 이익이 얻어지는 한, 일정하거나 간헐적일 수 있음을 의미한다.

"치료" (및 "치료하다" 또는 "치료하는"과 같은 그의 변형), 뿐만 아니라 "예방" (및 "예방하다" 또는 "예방하는"과 같은 그의 변형)은 치료될 개체의 병리학적 상태의 자연적 과정을 변경시키기 위한 시도로의 임상 개입을 지칭하고, 임상 병리상태의 예방을 위해 또는 그 과정 동안 수행될 수 있다. 바람직한 치료 효과는 질환의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접적 또는 간접적 병리학적 결과의 축소, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 호전 또는 완화, 및 완화 또는 개선된 예후를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

급성 신부전의 치료:

선택적 ETR-A 길항제, 예컨대, 예를 들어 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센탄, BQ-123, 지보텐탄, 보센탄, 마시텐탄, 테조센탄 및 다루센탄을 포함한, 다양한 ETR 길항제가 공지되어 있다. 바람직한 엔도텔린 수용체 길항제는 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센탄, 보센탄 및 마시텐탄이다. 보다 바람직한 엔도텔린 수용체 길항제는 아트라센탄, 지보텐탄 및 암브리센탄이다. 보다 더 바람직한 엔도텔린 수용체 길항제는 아트라센탄 및 암브리센탄이다. 가장 바람직한 길항제는 암브리센탄이다. 이들 중 어떤 것도 신장 혈관수축과 연관된 급성 신부전의 치료용으로 승인되어 있지 않다. 그 대신에, 이들 중 일부는 폐동맥 고혈압 (PAH)의 치료용으로 승인되어 있거나 그를 위한 후보이거나, 또는 당뇨병성 신병증의 치료를 위한 후보이다.

본 발명의 방법 및 제제와는 대조적으로, 이러한 PAH 치료 화합물의 승인된 투여량 및 제제는 급성 신부전을 갖는 대상체에서 신장 ETR-A 뿐만 아니라 ETR-B에 대해 유의하게 길항작용을 하는 혈장 수준을 생성하여, 어떤 효과도 유발하지 않거나, 또는 신장에 의한 수분 배설의 억제에 추가로, 감소되기보다는 오히려 증가된 신장 혈관수축을 유발한다. 예를 들어, 미국에서 레타이리스(Letairis)® (및 유럽에서 볼리브리스(Volibris)®)의 제품 명칭으로 판매되는 암브리센탄은 5 mg 또는 10 mg의 투여량 농도로의 경구 투여용으로 승인되었다. 레타이리스®의 1회 투여 후 혈장 수준은 종종 700 ng/ml에 도달하고, 일반적으로 각각 5 mg 및 10 mg 용량에 대해 약 350 ng/ml 또는 670 ng/ml의 범위에서 발견된다. 이러한 수준은 너무 높아서 급성 신부전을 치료하는데 효과적이지 않고, 실제로 이들이 신장 혈관수축 및 신장 기능부전에 기여할 수 있기 때문에 역효과를 낳는다.

암브리센탄의 현재 승인된 경구 투여로, 혈액 수준은 섭취 직후에 증가하고 시간 경과에 따라 감소할 것이며, 주기는 대상체에게의 모든 후속 경구 투여로 반복되고 일정한 농도가 달성되기에 어렵게 할 것이다. 환자는 또한 초기 혈압 강하를 경험할 수 있다. 레타이리스®에 대해 승인된 것보다 더 낮은 농도로 경구로 투여되더라도, 치료된 대상체는 부하 용량 효과, 다시 말해서 ETR의 두 유형에 대해 유해하게 길항작용할 수 있는 혈장 수준의 초기 급증을 경험할 것이다.

추가로, 대상체에게 길항제를 매일 투여할 때, 길항제, 바람직하게는 암브리센탄의 최저 농도는 초기 (제1일) 용량 수준을 훨씬 초과하는 수준으로 증가할 것이다. 신장 혈관수축과 연관된 급성 신부전이 발생하는 대상체는 종종 간 기능장애 및 때때로 또한 기존 신장 기능장애를 앓는다. 이러한 동반이환 때문에, 이러한 환자 집단은 투여된 의약을 효과적으로 대사할 수 없어, 신장 또는 간 장애가 없는 대상체와 비교하여 더 높은 약물 축적을 유발한다. 따라서, PAH에 대해 승인된 바와 같이 경구 투여로 매일 투여되는 경우에 암브리센탄의 혈액 수준은 본 발명에 사용된 바람직하고 효과적인 농도를 훨씬 초과하는 기초 수준으로 몇 일에 걸쳐 꾸준히 증가할 것이다. 이들 고농도는 엔도텔린 B 수용체 부위의 차단을 유도할 수 있으며, 이는 차례로 유해 신장 효과를 유도할 수 있다.

또한, 간 질환을 갖는 환자는 종종 그의 혈액 중 총 단백질, 특히 알부민의 감소된 수준을 가지며, 이는 일반적으로 혈액 중 자유롭게 이용가능한 약물의 수준을 상승시키는데, 그것이 혈액 중 존재하는 순환 단백질에 달리 결합되지 않기 때문이다. 추가적으로, 정제 형태로 경구로 투여되는 경우에 활성 성분은 상이한 대상체의 소화관에서 상이하게 흡수될 수 있어, 정상 혈액 농도 수준의 달성을 복잡하게 한다.

모든 이들 이유로, 승인된 투여 형태 및 농도로 투여되는 경우에, 레타이리스® 및 PAH를 치료하기 위한 것으로 승인된 다른 화합물은 급성 신부전을 치료하는데 효과적이지 않다. 더욱이, 급성 신부전을 치료하기 위한 승인된 PAH 요법의 사용은 신장 기능에 유해할 수 있고 신부전을 악화시킬 수 있다.

따라서, 본 발명의 방법 및 제제는 PAH와 같은 다른 상태의 승인된 요법에 적절한 것보다 훨씬 더 낮은 농도를 달성하기 위한 ETR-A 길항제의 사용을 고려한다. 추가로, 본 발명의 바람직한 실시양태는 또한 비경구 투여 경로, 특히 정맥내를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 증후군의 치료에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 증후군을 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 간신 증후군을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 증후군을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 증후군의 예방에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 증후군이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 간신 증후군이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 증후군이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 예방적으로 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 장애의 치료에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 장애를 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 간신 장애를 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 장애의 예방에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 장애가 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 간신 장애가 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 장애가 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 예방적으로 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 불응성 복수의 치료에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 불응성 복수를 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 불응성 복수를 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 불응성 복수를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 불응성 복수의 예방에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 불응성 복수가 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 불응성 복수가 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 불응성 복수가 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 예방적으로 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 희석 저나트륨혈증의 치료에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 희석 저나트륨혈증을 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 희석 저나트륨혈증을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 희석 저나트륨혈증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 희석 저나트륨혈증의 예방에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 희석 저나트륨혈증이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 희석 저나트륨혈증이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 희석 저나트륨혈증이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 예방적으로 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 이식신 기능 지연의 치료에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 이식신 기능 지연을 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 이식신 기능 지연을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 이식신 기능 지연을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 신장 이식 후 이식신 기능 지연의 예방에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 신장 이식 후 이식신 기능 지연이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로, 바람직하게는 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 신장 이식 후 이식신 기능 지연이 발생할 수 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 신장 이식 후 이식신 기능 지연이 발생할 수 있는 대상체를 예방적으로 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 실질-기관 이식과 연관된 신부전의 치료에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 실질-기관 이식과 연관된 신부전을 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 실질-기관 이식과 연관된 신부전을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 실질-기관 이식과 연관된 신부전을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 실질-기관 이식과 연관된 신부전의 예방에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 실질-기관 이식과 연관된 신부전이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로, 바람직하게는 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 실질-기관 이식과 연관된 신부전이 발생할 수 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 실질-기관 이식과 연관된 신부전이 발생할 수 있는 대상체를 예방적으로 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 칼시뉴린-억제제 신독성의 치료에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 칼시뉴린-억제제 신독성을 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 칼시뉴린-억제제 신독성을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 칼시뉴린-억제제 신독성을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 칼시뉴린-억제제 신독성의 예방에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 칼시뉴린-억제제 신독성이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 칼시뉴린-억제제 신독성이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 칼시뉴린-억제제 신독성이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 예방적으로 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 조영제-유발 급성 신장 손상의 치료에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 조영제-유발 급성 신장 손상을 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 조영제-유발 급성 신장 손상을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 조영제-유발 급성 신장 손상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 조영제-유발 급성 신장 손상의 예방에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 조영제-유발 급성 신장 손상이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 조영제-유발 급성 신장 손상이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 조영제-유발 급성 신장 손상이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 예방적으로 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 심신 증후군의 치료에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 심신 증후군을 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 심신 증후군을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 심신 증후군을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 심신 증후군의 예방에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 심신 증후군이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 심신 증후군이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 심신 증후군이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 예방적으로 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 심장 수술 후 급성 신장 손상의 치료에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 심장 수술 후 급성 신장 손상을 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 심장 수술 후 급성 신장 손상을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 심장 수술 후 급성 신장 손상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 심장 수술 후 급성 신장 손상의 예방에 있어서 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 심장 수술 후 급성 신장 손상이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 심장 수술 후 급성 신장 손상이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 심장 수술 후 급성 신장 손상이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 예방적으로 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능을 앓고 있는 대상체의 치료에 있어서 암브리센탄의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 대상체에게 투여되는 것인, 신장 혈관수축으로 인한 신장 기능의 감소를 앓고 있는 대상체의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능을 확인하기 위한 대상체의 치료에 있어서 암브리센탄의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 대상체에게 투여되는 것인, 신장 기능의 감소가 신장 혈관수축으로 인한 것인지 여부를 확인하기 위한 대상체의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 대상체에 투여되고, 신장 기능이 치료 전 및 후에 결정되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 대상체를 치료하고 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능을 확인하는 방법을 제공한다.

현재, 신장이 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능을 앓고 있는지 여부를 평가하는 것은 어렵다. 통상적으로, 이러한 평가는 생검을 수행함으로써 광범위하게 수행되는데, 이는 침습적이고, 환자에게 위험이 없지는 않으며, 성공적인 평가를 항상 제공하지는 않는다. 본 발명의 용도 및 방법은 비-침습적이고, 적용하기에 용이하며, 환자에게 비교적 낮은 위험을 제시한다. 본 발명의 방법 및 용도는 생검을 대체하거나 보완할 수 있다. 본 발명의 방법 및 용도는 신장이, 예를 들어 중증 간 손상에 의한 상태에 의해 손상되어 신장에 대한 및/또는 신장에서의 혈관수축을 유도하는지 여부, 및 그러한 신장의 신장 기능이 저절로 또는 암브리센탄을 사용한 치료로 그의 원래 신장 기능 또는 개선된 신장 기능으로 회복될 수 있는지 여부를 확인하는 역할을 한다.

본 발명은 추가로 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 장애를 앓고 있는 대상체의 치료 및 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능의 확인에 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 장애를 앓고 있는 대상체의 치료 및 신장 기능의 감소가 신장 혈관수축으로 인한 것인지 여부의 확인에 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 간신 장애를 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 신장 기능이 치료 전 및 후에 결정되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하고 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능을 확인하는 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간 이식을 기다리는 대상체의 치료 및 감소된 신장 기능의 확인에 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간 이식을 기다리는 대상체의 치료 및 신장 기능의 감소의 확인에 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 간 이식을 기다리는 대상체에게 투여되고, 신장 기능이 치료 전 및 후에 결정되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간 이식을 기다리는 대상체를 치료하고 감소된 신장 기능을 확인하는 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간 이식을 기다리는 대상체의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄이며, 대상체에서 신장 기능의 개선이 부재하는 경우에, 대상체는 이중 간-신장 이식에 적격이고, 바람직하게는 신장이 대상체에 이식될 것인, 암브리센탄에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간 이식을 기다리는 대상체에서 신장 기능의 개선이 부재하는 경우에, 대상체는 이중 간-신장 이식에 적격이고, 바람직하게는 신장이 대상체에 이식될 것인, 간 이식을 기다리는 대상체의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 간 이식을 기다리는 대상체에게 투여되고, 신장 기능이 치료 전 및 후에 결정되고, 대상체에서 신장 기능의 개선이 부재하는 경우에, 대상체는 이중 간-신장 이식에 적격이고, 바람직하게는 신장이 대상체에 이식될 것이고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간 이식을 기다리는 대상체를 치료하고 감소된 신장 기능을 확인하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법 및 용도는 간 이식을 수행하는 외과의사 및/또는 의료 팀에게 신장 이식도 필요한지 여부 또는 신장이 간 이식 후에 그의 원래 신장 기능을 유지하거나 허용가능하고 개선된 신장 기능을 획득할 합리적인 기회를 갖는지 여부를 결정하는 용이하고 비-침습적인 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 이전에 신장 이식을 받은 대상체의 치료 및 감소된 신장 기능의 확인에 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 이전에 신장 이식을 받은 대상체의 치료 및 신장 기능의 감소의 확인에 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 이전에 신장 이식을 받은 대상체에게 투여되고, 신장 기능이 치료 전 및 후에 결정되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 이전에 신장 이식을 받은 대상체를 치료하고 감소된 신장 기능을 확인하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 방법 및 용도는 의료 진료의가 신장 이식 성공의 기회를 향상시키기 위해 암브리센탄을 사용한 추가의 치료가 요구되는지 여부를 판단 및 결정하게 할 수 있다.

상기 실시양태는 또한 지보텐탄 및 아트라센탄에 적용되고, 그의 개별 실시양태도 또한 포함된다.

ETR-A 길항제의 치료 수준:

본 발명의 바람직한 실시양태에서, ETR-A 길항제는 암브리센탄이다. 본 발명의 목적상, 암브리센탄은 그러한 화합물의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로, 바람직하게는 약 75 ng/ml 미만으로, 보다 바람직하게는 약 50 ng/ml 미만으로, 보다 더 바람직하게는 약 40 ng/ml 미만으로, 보다 더 바람직하게는 약 25 ng/ml 미만으로, 및 가장 바람직하게는 약 20 ng/ml 미만으로 유지되도록, 및 일반적으로는 암브리센탄의 혈장 수준이 적어도 0.1 ng/ml, 바람직하게는 적어도 0.2 ng/ml, 보다 바람직하게는 적어도 0.3 ng/ml, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.5 ng/ml, 보다 더 바람직하게는 적어도 1 ng/ml, 및 가장 바람직하게는 적어도 5 ng/ml이도록 치료 대상체에게 투여된다. 암브리센탄의 상기 혈장 수준은 혈액에 존재하는 단백질에 결합된 암브리센탄 및 혈액에 존재하는 유리, 비-결합 암브리센탄 둘 다를 포함하는, 혈장 중 전체 암브리센탄 농도를 지칭한다. 결합 및 비-결합 암브리센탄 둘 다의 혈장 수준 또는 농도는 통상적인 기술을 사용하여 결정될 수 있다.

추가 실시양태에서, 암브리센탄은 유리 암브리센탄 (즉, 단백질에 결합되지 않은 것)의 혈장 수준이 많아야 1 ng/ml, 바람직하게는 많아야 0.8 ng/ml, 보다 바람직하게는 많아야 0.5 ng/ml, 보다 더 바람직하게는 많아야 0.4 ng/ml, 및 가장 바람직하게는 많아야 0.2 ng/ml, 및 일반적으로 적어도 0.001 ng/ml, 바람직하게는 적어도 0.005 ng/ml, 보다 바람직하게는 적어도 0.01 ng/ml, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.05 ng/ml, 및 가장 바람직하게는 적어도 0.1 ng/ml이도록 치료 대상체에게 투여된다. 혈장 중 유리 암브리센탄의 혈장 수준 또는 농도는 통상적인 분석 기술을 사용하여 단백질에 결합된 암브리센탄을 분리하고 암브리센탄 농도를 결정함으로써 결정될 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, ETR-A 길항제, 바람직하게는 암브리센탄의 투여율은 그 길항제, 바람직하게는 암브리센탄이 혈액으로부터 제거되는 비율과 동일하거나 실질적으로 동일하다. 이러한 방식으로, 혈장 중 길항제의 농도는 상기 나타낸 바와 같은 PAH의 치료 동안 관찰된 축적과는 대조적으로 축적되지 않는다. 예를 들어 암브리센탄의 제거는 대상체의 신장 및/또는 간을 통해 진행되고, 제거 속도는 암브리센탄의 혈장 농도에 좌우될 것이다.

투여 프로토콜:

본 발명에 따른 ETR-A 길항제는 그의 투여가 신장 기능을 개선시키고 임상 이익을 제공하는 기간 동안 투여될 것으로 고려된다. ETR-A 길항제, 특히 암브리센탄이 일시적 성질을 갖는 급성 신부전을 치료하는데, 예를 들어 DGF 또는 칼시뉴린-억제제 신독성을 치료하는데 사용되는 경우에, ETR-A 길항제는 최대 약 14일, 바람직하게는 최대 약 10일의 기간 동안, 보다 바람직하게는 약 3 내지 5일 동안, 및 가장 바람직하게는 약 4일 동안 투여될 것이다. 그리고 ETR-A 길항제의 투여는 정맥내로 투여될 때 실질적으로 연속적일 것이다.

그러나, 의사는, 예를 들어 4일의 반복 주기와 화합물이 투여되지 않는 1일 이상의 개입일로 ETR-A 길항제를 투여하는 것을 선택할 수 있다.

ETR-A 길항제, 특히 암브리센탄이 지속적일 수 있는 신부전을 치료하는데, 예를 들어 간신 장애 또는 심신 증후군을 치료하는데 사용되는 경우에, ETR-A 길항제는 매일 기준으로 장기간 동안 투여될 것이다. 장기간은, 예를 들어 신장 또는 간의 실질 기관 이식까지, 그 동안 및/또는 그 후의 기간일 수 있거나, 또는 치료는 환자가 사망할 때까지 연장될 수 있다.

제제:

본 발명에 따른 ETR-A 길항제, 바람직하게는 암브리센탄의 바람직한 제제는 정맥내 제제이다. 비경구 투여의 다른 형태, 예컨대 피하, 경피, 복강내 및 근육내가 또한 고려된다. 이들 형태 중, 피하가 바람직하다. 경구로 투여되지 않는 용량은 삼킬 수 없는 대상체, 예컨대 신경계 결핍 또는 간성 뇌병증을 앓고 있는 대상체 또는 마취 또는 유사한 조건 하에 있는 그러한 대상체에 적절하다는 추가의 이점을 갖는다. 비경구 투여는 길항제가 다른 투여 방법보다 더 짧은 기간 안에 더 효과적이고 목적하는 혈액 농도에 용이하게 도달될 수 있다는 이점을 갖는다. 추가적으로, 용량은 간단한 방식으로 조정될 수 있으며, 이는 대상체의 대사 및 기능적 특징을 고려하여 필요할 수 있다.

본 발명은 추가로 엔도텔린 수용체 길항제, 완충제 및 용매를 포함하는 비경구 투여를 위한 액체 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 암브리센탄, 완충제 및 용매를 포함하는 비경구 투여를 위한 액체 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 액체 조성물은 바람직하게는 실질적으로 입자가 없다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 액체 조성물은 입자가 없다. "입자"는 엔도텔린 수용체 길항제의 입자, 분진 입자 또는 중합체 입자를 포함한 임의의 종류의 고체를 의미한다. 용어 "실질적으로 입자가 없는"은 고체 입자가 약전에 처방된 바와 같은 및 규제 표준에 따라 허용되는 양 및 크기로 존재하는 것을 지칭한다.

본 발명의 액체 조성물은 동결건조될 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 액체 조성물은 엔도텔린 수용체 길항제, 바람직하게는 암브리센탄을 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 많아야 15 중량% (wt%)의 양으로 포함한다. 바람직하게는, 엔도텔린 수용체 길항제, 바람직하게는 암브리센탄은 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 많아야 10 wt%, 보다 바람직하게는 많아야 5 wt%, 보다 더 바람직하게는 많아야 2 wt% 및 가장 바람직하게는 많아야 1 wt%, 및 바람직하게는 적어도 0.0001 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 0.001 wt%, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.005 wt% 및 가장 바람직하게는 적어도 0.01 wt%의 양으로 존재한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 액체 조성물은 완충제를 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 많아야 15 중량% (wt%)의 양으로 포함한다. 바람직하게는, 완충제는 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 많아야 10 wt%, 보다 바람직하게는 많아야 8 wt%, 보다 더 바람직하게는 많아야 7 wt% 및 가장 바람직하게는 많아야 5 wt%, 및 바람직하게는 적어도 0.01 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 0.1 wt%, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.5 wt% 및 가장 바람직하게는 적어도 1 wt%의 양으로 존재한다.

본 발명의 조성물에 사용하기 적합한 용매는 물, 알콜, 예컨대 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG300, PEG400 및 PEG600; 프로필렌 글리콜, N-메틸-2-피롤리돈, 및 이들 용매 중 2종 이상의 조합을 포함한다. 이들 용매 중 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들 용매 중 어느 1종을 우세하게 포함하는 조합이 바람직하다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 용매로서 물을 함유하지 않고, 보다 바람직하게는 조성물에 물이 없다.

본 발명의 한 실시양태에서, 액체 조성물은 용매를 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 85 중량% (wt%)의 양으로 포함한다. 바람직하게는, 용매는 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 90 wt% 및 가장 바람직하게는 적어도 92 wt%, 및 바람직하게는 많아야 99.9 wt%, 보다 바람직하게는 많아야 98 wt% 및 가장 바람직하게는 많아야 95 wt%의 양으로 존재한다. 전형적으로, 본 발명의 액체 조성물에서 엔도텔린 수용체 길항제, 완충제, 용매 및 추가의 부형제 (존재하는 경우에)의 총량은 합하여 100 wt%가 된다.

완충제가 액체 조성물에 존재하는 경우에, 본 발명의 조성물에 사용된 완충제는 비경구 투여에 적합하게 사용될 수 있는 관련 기술분야에 공지된 임의의 완충제일 수 있다. 완충제는 특히 저장시에 및 조성물이 중간 정도로 희석되는 경우에, 일반적으로 조성물을 일정한 pH로 유지하는 역할을 한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 완충제는 조성물의 pH가 일반적으로 6 내지 12이도록, 바람직하게는 pH가 적어도 6.5, 보다 바람직하게는 적어도 7이고, 바람직하게는 pH가 많아야 10, 보다 바람직하게는 많아야 9이도록 선택된다. 적어도 9의 pH를 갖는 암브리센탄을 포함하는 조성물이 특히 바람직한데, 이들 조성물이 전형적으로 보다 우수한 안정성을 갖고 보다 높은 농도의 암브리센탄을 가질 수 있기 때문이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 농축된 액체 조성물을 첨가한 후에 생성된 비경구 조성물의 pH는 일반적으로 6 내지 12이고, 바람직하게는 pH는 적어도 6.5, 보다 바람직하게는 적어도 7이고, 바람직하게는 pH는 많아야 9, 보다 바람직하게는 많아야 8이다.

적합한 완충제의 예는 아세트산암모늄, 아르기닌, 벤조산나트륨, 시트르산이나트륨, 시트르산삼나트륨, 디에탄올 아민, 브로민화수소산, 모노에탄올 아민, 인산, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 삼염기성 인산나트륨, 일염기성 인산칼륨, 이염기성 인산칼륨, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민 또는 트리스), 4-2-히드록시에틸-1-피페라진에탄술폰산 (HEPES) 및 2(R)-2-(메틸아미노)숙신산, 및 상기 완충제 중 2종 이상의 조합을 포함한다. 또한 본 발명의 조성물의 전체 pH가 6 내지 10인 한 6 미만 및 10 초과의 pKa를 갖는 1종 이상의 완충제와 상기 언급된 완충제 중 1종 이상을 조합하는 것이 고려된다.

액체 조성물은 비경구 투여를 위한 액체 조성물에 통상적으로 사용되는 다른 성분이 포함될 수 있다. 본 발명의 액체 제제가 엔도텔린 수용체 길항제 또는 암브리센탄, 완충제 및 용매 이외의 다른 성분을 포함하는 경우에, 엔도텔린 수용체 길항제 또는 암브리센탄, 완충제, 용매, 및 다른 성분, 예컨대 부형제의 총량은 합하여 액체 조성물의 총 중량의 100 wt%가 된다.

본 발명의 조성물은 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 부형제는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 부형제는 안정화제 및/또는 벌킹제, 예컨대 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 폴리에틸렌 글리콜; 등장화제, 예컨대 덱스트로스, 염화나트륨, 글리세롤, 글리세린 및 만니톨; 점도 증진제 또는 감소제, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 메틸 셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈; 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈 80), 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (트윈 20), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체 (플루로닉스) 및 레시틴; 킬레이트, 예컨대 칼슘 디소듐 에틸렌디아민테트라 아세트산 (EDTA), 디소듐 EDTA, 소듐 EDTA, 칼슘 베르세타미드 Na, 칼테리돌 및 디에틸렌트리아민펜타 아세트산 (DTPA); 항산화제, 예컨대 아세틸 시스테인, 아황산 염 (비술파이트 및 메타술파이트), 항미생물제, 예컨대 페놀, 메타-크레졸, 벤질 알콜, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 부틸 파라벤; 및 다른 아주반트를 포함한다. 일부 부형제는 다중 특성을 가질 수 있는 것으로 인지된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 액체 조성물은 부형제를 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 많아야 15 중량% (wt%)의 양으로 포함한다. 바람직하게는, 완충제는 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 많아야 10 wt%, 보다 바람직하게는 많아야 8 wt%, 보다 더 바람직하게는 많아야 7 wt% 및 가장 바람직하게는 많아야 5 wt%, 및 바람직하게는 적어도 0.01 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 0.1 wt%, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.5 wt% 및 가장 바람직하게는 적어도 1 wt%의 양으로 존재한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 액체 조성물은 등장성이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 액체 조성물은 멸균성이다.

본 발명의 액체 조성물은 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 전형적으로, 본 발명은 (a) 엔도텔린 수용체 길항제, 바람직하게는 암브리센탄, 완충제 및 용매, 및 임의로 부형제를 접촉시키는 단계; (b) 다양한 성분, 특히 엔도텔린 수용체 길항제 또는 암브리센탄의 용해를 가능하게 하도록 용액을 교반하는 단계; 및 (c) 후속적으로 생성된 용액을 멸균하는 단계를 포함하는, 액체 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법의 단계 (a)는 모든 성분을 한 번에 접촉시키는 것을 포함할 수 있거나, 또는 성분을 순차적 순서로 접촉시켜 1개 이상의 단계가 동일한 온도 또는 상이한 온도에서 진행될 수 있도록 하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 실온에서 용매 중에 용이하게 용해되는 성분이 먼저 실온에서 접촉될 수 있고, 후속적으로 온도가, 예를 들어 50℃로 상승될 수 있으며, 이 후 저 가용성 화합물, 예를 들어 엔도텔린 수용체 길항제, 예컨대 암브리센탄이 첨가된다. 단계 (b)는 시각적으로 또는 분석 기술을 통해 어떤 고체 입자도 식별될 수 없을 때까지 진행될 수 있다. 방법의 단계 (c)의 멸균은 관련 기술분야에 공지된 임의의 멸균 기술, 예컨대 여과 및 오토클레이브 멸균을 사용하여 수행될 수 있다. 그러나, 오토클레이브의 사용은 엔도텔린 수용체 길항제, 특히 암브리센탄이 분해될 수 있기 때문에 일반적으로 바람직하지 않은 것으로 발견되었다.

비경구 투여를 위한 액체 조성물은 앰플, 바이알, 사전-충전 시린지, 피하 펌프를 위한 카트리지, 피하 펜을 위한 카트리지, 피하 펌프를 위한 의약 저장소 또는 IV 용기, 예컨대 IV 백 또는 병을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 용기에 제공될 수 있다. ETR-A 수용체 길항제의 농도는 개선된 신장 기능 및 임상 이익을 달성하기 위해 사용되는 용기에 따라 상이할 수 있다.

액체 조성물은 대상체에게 직접적으로 투여될 수 있다. 이들은 또한 투여되기 전에 적절한 비경구 용액, 예컨대 정맥내 투여를 위한 통상적인 생리학적 용액에 희석될 농축된 형태로 처음에 저장 또는 제제화될 수 있다. 적절한 완충제, 부형제 및 보존제는 통상적이다. 이러한 비경구 용액의 예는 염수 용액 (멸균 염화나트륨 수용액), 링거 락테이트 용액, 하트만 용액 (락트산나트륨을 포함함), 덱스트로스-함유 용액 (예컨대 D5W 또는 D10W) 및 상기 성분 중 어느 것을 조합한 용액 (예컨대 D5NS 또는 D5LR)을 포함한다.

액체 조성물은 통상적인 기술을 사용하여 통상적인 비경구 용액에 첨가될 수 있다. 엔도텔린 수용체 길항제의 희석 배율은 적어도 5일 수 있으며, 이는 예를 들어 본 발명의 액체 조성물 50 ml가 통상적인 비경구 용액 200 ml에 첨가되는 것을 의미한다. 바람직하게는, 희석 배율은 적어도 10 및 가장 바람직하게는 적어도 15, 및 일반적으로 많아야 100, 바람직하게는 많아야 75 및 가장 바람직하게는 많아야 50이다.

일반적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 대상체에게의 투여에 적절한 바와 같은 통상적인 수단에 의해 ETR-A (또는 암브리센탄) 및 제제의 양을 조정할 것으로 고려된다.

본 발명의 액체 조성물의 상기 실시양태는 또한 지보텐탄 및 아트라센탄에 적용되고, 그의 개별 실시양태도 또한 포함된다.

ETR-A 길항제를 포함하는 용기

본 발명의 액체 조성물은 앰플, 바이알, 사전-충전 시린지, 피하 펜을 위한 카트리지, 피하 펌프를 위한 의약 저장소 또는 IV 백을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 용기에 제공될 수 있다. 엔도텔린 수용체 길항제의 농도는 사용되는 용기에 따라 상이할 수 있다. 따라서 본 발명은 추가로, 엔도텔린 수용체 길항제, 바람직하게는 암브리센탄이 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 전형적으로 적어도 0.001 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 0.01 wt%, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.1 wt% 및 가장 바람직하게는 적어도 0.2 wt%, 및 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 전형적으로 많아야 5 wt%, 바람직하게는 많아야 3 wt%, 보다 바람직하게는 많아야 2 wt%, 보다 더 바람직하게는 많아야 1 wt%, 및 가장 바람직하게는 많아야 0.5 wt%의 농도로 존재하는 것인, 본 발명의 액체 조성물을 함유하는 앰플 또는 바이알에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 엔도텔린 수용체 길항제, 바람직하게는 암브리센탄이 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 전형적으로 적어도 0.001 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 0.01 wt%, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.02 wt% 및 가장 바람직하게는 적어도 0.03 wt%, 및 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 전형적으로 많아야 1 wt%, 바람직하게는 많아야 0.8 wt%, 보다 바람직하게는 많아야 0.6 wt%, 및 가장 바람직하게는 많아야 0.5 wt%의 농도로 존재하는 것인, 본 발명의 액체 조성물을 함유하는 사전-충전 시린지에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 엔도텔린 수용체 길항제, 바람직하게는 암브리센탄이 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 전형적으로 적어도 0.001 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 0.01 wt%, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.02 wt% 및 가장 바람직하게는 적어도 0.03 wt%, 및 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 전형적으로 많아야 1 wt%, 바람직하게는 많아야 0.8 wt%, 보다 바람직하게는 많아야 0.6 wt%, 및 가장 바람직하게는 많아야 0.5 wt%의 농도로 존재하는 것인, 본 발명의 액체 조성물을 함유하는 피하 펌프를 위한 카트리지 또는 피하 펌프를 위한 의약 저장소에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 엔도텔린 수용체 길항제, 바람직하게는 암브리센탄이 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 전형적으로 적어도 0.001 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 0.01 wt%, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.02 wt% 및 가장 바람직하게는 적어도 0.03 wt%, 및 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 전형적으로 많아야 1 wt%, 바람직하게는 많아야 0.8 wt%, 보다 바람직하게는 많아야 0.6 wt%, 및 가장 바람직하게는 많아야 0.5 wt%의 농도로 존재하는 것인, 본 발명의 액체 조성물을 함유하는 피하 펜을 위한 카트리지에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 엔도텔린 수용체 길항제, 바람직하게는 암브리센탄이 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 전형적으로 적어도 0.00001 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 0.0001 wt%, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.001 wt% 및 가장 바람직하게는 적어도 0.002 wt%, 및 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 전형적으로 많아야 0.05 wt%, 바람직하게는 많아야 0.03 wt%, 보다 바람직하게는 많아야 0.01 wt%, 및 가장 바람직하게는 많아야 0.005 wt%의 농도로 존재하는 것인, 본 발명의 액체 조성물을 함유하는 IV 용기 (백 또는 병 포함)에 관한 것이다.

용기에 대한 상기 실시양태는 또한 지보텐탄 및 아트라센탄에 적용되고, 그의 개별 실시양태도 또한 포함된다.

이식을 위한 신장의 사전치료:

본 발명은 추가로 신장 이식을 위한 신장의 사전치료에 있어서 본 발명에 따른 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 신장 이식에서 신장의 사전치료에 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 신장에 유효량의 엔도텔린 수용체 길항제를 포함하는 본 발명에 따른 액체 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명의 액체 조성물을 사용하는 신장의 사전치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 유효량의 암브리센탄이 신장에 투여되고, 신장의 혈관 공간 중 암브리센탄의 수준이 약 1 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 신장에 투여되는 것인, 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 사용하는 신장의 사전치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 신장의 혈관 공간 중 암브리센탄의 혈장 수준이 약 1 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 신장에 투여되는 것인, 신장 이식을 위한 신장의 사전치료에 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 사전치료된 신장은 후속적으로 대상체 내에 이식될 수 있다. 사전치료에 사용된 액체 제제는 유효량의 엔도텔린 수용체 길항제, 바람직하게는 암브리센탄을 포함한다. 이러한 유효량은 환자를 치료하는데 사용된 액체 조성물의 농도보다 20 내지 100배 더 낮은 길항제 농도를 갖는 본 발명의 액체 조성물을 사용하여 신장을 플러싱함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 암브리센탄을 0.001 내지 1 ng/ml의 범위의 농도로 포함하는 액체 조성물 1 리터가 신장을 플러싱하는데 사용된다. 이식될 신장을 본 발명의 엔도텔린 수용체 길항제로 사전치료함으로써, 이식된 신장은 일반적으로 비치료 신장과 비교하여 보다 신속하게 기능성이 될 가능성이 더 높고, 이식 직후 기간에 실패할 가능성이 더 낮고, 더 오랫동안 이식 수용자에서 기능한다. 방법은 대상체에게 유효량의 엔도텔린 수용체 길항제를 포함하는 본 발명의 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이 추가의 단계는 이식된 신장의 생존율을 추가로 증가시킬 수 있다.

본 발명은 추가로 이식을 기다리는 수거된 신장의 보존에 있어서 본 발명에 따른 액체 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 이식을 기다리는 수거된 신장의 보존에 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 신장에 유효량의 엔도텔린 수용체 길항제를 포함하는 본 발명의 액체 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이식 전에 본 발명의 액체 조성물을 사용하여 이식을 기다리는 신장을 보존하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 추가로 유효량의 암브리센탄이 신장에 투여되고, 신장의 혈관 공간 중 암브리센탄의 수준이 약 1 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 신장에 투여되는 것인, 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 사용하여 이식을 기다리는 신장을 보존하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 신장의 혈관 공간 중 암브리센탄의 수준이 약 1 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 신장에 투여되는 것인, 이식에 적합한 신장의 보존에 사용하기 위한 암브리센탄에 관한 것이다. 사전치료에 사용된 액체 제제는 유효량의 엔도텔린 수용체 길항제, 바람직하게는 암브리센탄을 포함한다. 이식될 신장을 본 발명의 엔도텔린 수용체 길항제, 바람직하게는 암브리센탄을 함유하는 용액에 보존함으로써, 이식된 신장은 일반적으로 비치료 신장과 비교하여 보다 신속하게 기능성이 될 가능성이 더 높고, 이식 직후 기간에 실패할 가능성이 더 낮고, 더 오랫동안 이식 수용자에서 기능한다. 방법은 신장을 받는 대상체에게 유효량의 엔도텔린 수용체 길항제를 포함하는 본 발명의 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이 추가의 단계는 이식된 신장의 생존율을 추가로 증가시킬 수 있다.

추가 실시양태에서, 암브리센탄은 많아야 1 ng/ml, 바람직하게는 많아야 0.75 ng/ml, 보다 바람직하게는 많아야 0.5 ng/ml, 보다 더 바람직하게는 많아야 0.4 ng/ml 및 가장 바람직하게는 많아야 0.2 ng/ml, 및 일반적으로 적어도 0.001 ng/ml, 바람직하게는 적어도 0.003 ng/ml, 보다 바람직하게는 적어도 0.005 ng/ml, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.01 ng/ml, 및 가장 바람직하게는 적어도 0.05 ng/ml의 농도로 이식될 신장에 투여되거나 그를 통해 플러싱된다.

실시예:

실시예 1: 암브리센탄 용액의 제조:

용매 ml당 0.5 mg 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 제조하였다. 먼저, 4.60 g 소듐 산 포스페이트 1수화물 (NaH₂PO₄.H₂O), 4.73 g 무수 인산이나트륨 (Na₂HPO₄) 및 4.80 g 염화나트륨을 1000 ml 멸균 증류수 (충분량) 중에 용해시켜 pH 7.4를 갖는 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 50℃로 가열하였다. 후속적으로, 암브리센탄 0.50 g을 첨가하고, 암브리센탄이 완전히 용해될 때까지 용액을 교반하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, 적합한 필터에 용액을 통과시킴으로써 멸균하였다. 생성된 액체 조성물은 본 발명에 따른 것이고, 0.5 mg/ml의 암브리센탄을 함유한다. 생성된 액체 조성물의 분석은 암브리센탄이 안정하게 남아있었으며 어떤 분해도 관찰되지 않았다는 것을 제시하였다.

안정성 시험

실시예 1의 액체 조성물을 그의 안정성에 대해 시험하였다. 조건화 챔버 내에 최대 180일 동안 상이한 온도, 즉 5℃ 및 25℃에서 저장되는 앰플에 용액 5 ml를 적용함으로써 시험을 수행하였다. 용액은 암브리센탄의 어떤 화학적 및 물리적 분해도 보이지 않았다.

실시예 2: 암브리센탄 제제의 제조:

용매 ml당 10 mg 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 제조하였다. 먼저, 4.00 g 폴리소르베이트 20, 10.00 g 아스코르브산나트륨, 1.50 g 염화나트륨, 1.10 g EDTA 및 9.20 g 무수 인산이나트륨을 1000 ml 멸균 증류수 (충분량) 중에 용해시켜 pH 8.0을 갖는 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 50℃로 가열하였다. 후속적으로, 암브리센탄 10.00 g을 첨가하고, 암브리센탄이 완전히 용해될 때까지 용액을 교반하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, 적합한 필터에 용액을 통과시킴으로써 멸균하였다. 생성된 액체 조성물은 본 발명에 따른 것이고, 10 mg/ml의 암브리센탄을 함유한다.

실시예 3: 허혈성 손상 후 암브리센탄-함유 액체 조성물을 사용한 돼지 신장의 처리

모든 실험을 내무성 동물 (과학적 절차) 법률 1986에 따라 수행하였다. 대략 50 kg 체중의 5마리 랜드레이스 교배 암컷 돼지에서 10개의 신장을 회수하였다. 두쌍의 신장은 가온 허혈성 손상을 20분간 겪었으며, 이어서 이를 4℃에서 UW 용액 500ml로 플러싱하고, 18시간 동안 얼음 상에 저장하였다. 18시간 저온 저장 후에, 신장을 준비하고, 150 μg/l의 암브리센탄 농도로 희석되는 실시예 1의 액체 조성물의 존재 또는 부재 하에 4℃ 링거액 100ml로 플러싱하였다. 이어서, 이들을 20분 동안 실온에 놓아두었다. 남아있는 세쌍의 신장을 가온 허혈 10분 후에 회수하고, 6시간 동안 얼음 상에 저장하였다. 이들을 앞서 기재된 바와 같이 준비 및 플러싱한 다음, 재관류 전에 10분 동안 실온에 놓아두었다.

신장을 6시간 동안 38.0℃에서 1 리터의 희석된 전체 자가 헤파린첨가 혈액으로 관류하여 신장 기능 및 손상을 평가하였다. 1000μmol/l의 크레아티닌 (시그마-알드리치)을 회로에 첨가하였다. 처리된 신장에서 상기 기재된 바와 같은 암브리센탄-함유 액체 조성물 (150μg/l)을 재관류 시작 10분 전에 재관류 회로에 첨가하였다. 대조군 및 처리된 신장에서 재관류 2시간 50분 후에, 엔도텔린-1 (시그마-알드리치)을 재관류 회로의 동맥 라인에 첨가하여 (20 pg/ml)의 농도를 달성하였다. 관류액 샘플을 보존 후 플러시 동안 신정맥으로부터 취하였다. 관류 데이터를 재관류 30분 후, 이어서 각 시간마다 기록하였다. 혈장 및 소변 샘플을 재관류 전, 재관류 30분 후, 이어서 매시간 시점에 취하여 신장 기능을 측정하였다.

신장 혈류역학

신장 혈류 및 신장내 저항의 수준은 제1 재관류 기간 전반에 걸쳐 군 사이에 유사하였다. 신장 혈류의 수준은 재관류 2시간 후에 특히 대조군에서 하락하였다 (표 1). 이어서, 엔도텔린의 투여 후 대조군에서 신장 혈류의 유의한 하락이 존재하였다. 수준은 처리된 신장에서도 하락하였지만 보다 적은 정도로 하락하였다. 신장내 저항은 암브리센탄의 투여 후에 두 군에서 증가하였고, 증가는 대조군과 비교하여 처리된 신장에서 덜 현저하였다.

표 1: 신장 혈류 및 신장 저항

산소 소모

재관류 동안 산소 소모의 수준을 측정하고, 하기 표에 제시하였다. 수준은 재관류 1시간 후에 군 사이에 유사하였다. 3시간에 수준은 대조군에서 수적으로 낮았고, 6시간에 처리된 신장과 비교하여 대조군에서 더 낮은 수준으로 군 사이에 유의차가 존재하였다.

표 2: 산소 소모

소변 배출량

생산된 소변의 양을 대조군 및 처리된 신장 둘 다에서 결정하였다. 결과는 하기 표 3에 제시된다. 표는 암브리센탄으로 처리된 신장이 보다 큰 소변 유량을 나타낸다는 것을 입증한다.

표 3: 소변 유량

실시예 4: 암브리센탄 제제의 제조:

용매 ml당 5 mg 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물은 제조하였다. 먼저, 300 mL 에탄올 및 700 ML 프로필렌 글리콜 1,2를 함께 혼합하였다. 생성된 용액을 40℃로 가열하였다. 후속적으로, 암브리센탄 5 g을 첨가하고, 암브리센탄이 완전히 용해될 때까지 용액을 교반하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, 적합한 필터에 용액을 통과시킴으로써 멸균하였다. 생성된 액체 조성물은 본 발명에 따른 것이고, 5 mg/mL의 암브리센탄을 함유한다. 생성된 액체 조성물의 분석은 암브리센탄이 안정하게 남아있었으며 어떤 분해도 관찰되지 않았다는 것을 제시하였다.

수득된 이 용액은 수성 염수 및 pH 6 이상을 갖는 다른 완충제를 사용하여 다양한 비로 희석될 수 있다. 인간 투여 전에, 의사는 목적하는 암브리센탄 농도를 수득하기 위해 멸균 수용액과 혼합할 것으로 예상된다.

안정성 시험

실시예 4의 액체 조성물을 그의 안정성에 대해 시험하였다. 조건화 챔버 내에 최대 180일 동안 상이한 온도, 즉 5℃ 및 25℃에서 저장되는 바이알에 용액 5 ml를 적용함으로써 시험을 수행하였다. 용액은 5℃에서는 암브리센탄의 어떤 화학적 및 물리적 분해도 보이지 않았고, 25℃에서는 일부 분해가 관찰되었다.

실시예 5-10: 무수 암브리센탄 제제

다양한 용매를 사용하여 본 발명 및 상기 실시예 4에 따른 다양한 조성물을 제조하였다. 암브리센탄에 용매 또는 용매 혼합물은 첨가하고 교반하였다. 이들 조성물의 성분의 개관은 하기 표에 제시된다.

표 4: 무수 암브리센탄 제제

상기 실시예에 추가로, 추가의 2원 및 3원 용액이 이러한 목적을 위해 제조될 수 있다.

본 명세서에 기재된 본 발명은 일반적으로 ETR-A 길항제의 투여를 포함하는 급성 신부전의 치료 및 예방을 위한 방법 및 제제에 관한 것이다. 특정의 예시적인 실시양태가 상기에 상세하게 기재되었지만, 이러한 실시양태 및 실시예는 광범위한 본 발명을 단지 예시하는 것이며 그를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 본 발명의 교시는 구체적으로 논의되는 바람직한 실시양태의 변경에 적용되는 것으로 인식되어야 한다. 변형, 치환, 변화 및 등가물이 이제 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일어날 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정한 실시양태 또는 배열에 제한되는 것이 아니라, 오히려 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 및 취지 내에 있는 임의의 변화, 적응 또는 변형을 포함하는 것으로 의도된다고 이해될 것이다.

실시예 11: 인간 대상체에서 암브리센탄을 사용한 치료

암브리센탄의 현행 상업적 제시로 달성된 현행 농도에서 관찰되는 바와 같이 혈액 중 암브리센탄의 농도가 보다 낮을수록 신장 부작용을 생성할 가능성이 보다 적은지 여부를 결정하기 위해 연구를 수행하였다. 이 연구에서 혈액 중 상이한 암브리센탄 농도를 달성하기 위해 다양한 투여 비율로 및 24시간의 기간에 걸쳐 20명의 건강한 인간 대상체에게 5 mg/mL 농도의 암브리센탄의 액체 조성물을 투여하였다. 저용량 군 (군 A)에서의 표적 농도는 각각 4시간 및 16시간 후에 20 및 40 ng/mL이고, 고용량 군 (군 B)에서는 각각 4시간 및 16시간 후에 80 및 160 ng/mL이었다. 각각 군 A 및 B에 대해 4시간에 20 및 80 ng/mL의 제1 표적 농도가 달성되었다. 각각 군 A 및 B에 대해 16시간에 40 및 160 ng/mL의 제2 표적 농도가 달성되었다. 각각의 표적 농도에 대한 정상 상태는 농도를 증가시키기 전에 적어도 8시간 동안 유지하였다. 10명의 대상체를 군 A에 배정하고, 10명의 대상체를 군 B에 배정하였다. 약동학 및 혈장 ET-1 샘플을 최대 72시간 동안 상이한 시점에서 수집 및 분석하였다. 소변을 24시간 동안 0-2시간, 2-4시간, 4-8시간, 8-12, 시간, 12-18시간 및 18-24시간의 간격으로 수집하였다.

모든 대상체는 24시간 동안 0.45% 생리학적 용액 100 ml/hr 주입을 받았고, 암브리센탄을 24시간의 기간에 걸쳐 0.9% 생리학적 용액 250-mL 용액으로 투여하였다. 대상체는 물 및 정상 식이에 자유롭게 접근하였다. 최소한, 대상체는 약물 투여의 24-시간 기간 안에 총 2650 mL의 물 및 223.3 mmol의 나트륨을 정맥내 주입을 통해 받았다.

암브리센탄의 약역학적 효과에 관하여, 결과는 저농도에서 암브리센탄이 소변 부피를 증가킴으로써 이뇨를 촉진하며 보다 높은 농도에서는 효과가 나타나지 않는다는 것을 제시한다. 실제로, 100 ng/mL 초과의 농도는 소변 배출량을 증가시킬 수 없으므로 유체의 유의한 축적을 나타냈다. 군 A는 군 B와 비교하였을 때 24시간 안에 더 높은 총 소변 배출량을 나타냈고, 이 차이는 주입 시작과 최초 4시간 사이에 이미 분명하였다. 소변에 대한 효과는 24-시간 주입 기간의 상이한 수집 기간 전반에 걸쳐 일관되었다. 군 A에서의 환자는 군 B와 비교하여 연구 전반에 걸쳐 더 높은 소변 배출율을 유지하였다. 하기 표에서, 수분 균형은 정맥내 액체 투입량에서 소변 부피를 차감한 결과이다.

표 5: 매시간 수분 균형

SEM : 평균의 표준 오차

표 6: 누적 수분 균형

SEM : 평균의 표준 오차

소변 형성 (이뇨)의 증가를 소변 조성, 특히 소변 오스몰랄농도에 대한 암브리센탄의 효과를 결정함으로써 추가로 특징화하였다. 용질이 결여된 소변의 비율이며 에델만 식에 의해 결정된 바와 같은 자유수 클리어런스 (FWC)는 군 B에서보다 군 A에서 더 높았다. 이것은 군 A에서 달성된 암브리센탄의 농도가 소변의 형성을 촉진한 반면 군 B에서 달성된 그러한 농도는 소변의 형성을 억제하는 경향이 있었다는 것을 추가로 지지한다. 대상체에게 정맥내로 투여된 저장성 용액의 유의한 양을 고려하면, 자유수 클리어런스는 도 1에 제시된 바와 같이 0에 가까이 또는 그 미만으로 유지되는 것처럼 군 B에서 손상되는 것으로 간주되었다.

최종적으로, ETB 수용체 차단에 대한 암브리센탄의 상이한 농도의 효과를 연구의 상이한 시점에서 혈장 엔도텔린-1을 측정함으로써 결정하였다. 엔도텔린-1의 꾸준한 증가는 보다 높은 용량 군 (군 B)에서 관찰되었으며 기준선 엔도텔린 수준으로부터 50%초과까지 도달되었다. 엔도텔린의 보다 작은 증가가 군 A에서 관찰되었지만, 그러나 이 증가는 유의한 것으로 간주되지 않았다.

결론적으로, 약 100 ng/mL 이상의 총 암브리센탄의 농도는 체액 저류를 촉진함으로써 유해 신장 효과를 나타낸다. 100 ng/mL보다 낮은 총 암브리센탄의 농도는 체액 저류에 대해 보다 적은 효과를 나타낸다. 20 ng/mL 미만의 농도는 우세하게는 자유수의 클리어런스로 이뇨 효과를 나타낸다. 100 ng/mL 초과의 총 암브리센탄의 보다 높은 농도는 ETB 수용체의 차단을 통해 혈장 엔도텔린-1을 증가시킨다.

Claims

암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 증후군의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 불응성 복수의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 희석 저나트륨혈증의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 칼시뉴린-억제제 신독성의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 칼시뉴린-억제제 신독성이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 이식신 기능 지연의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 신장 이식 후 이식신 기능 지연이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 실질-기관 이식과 연관된 신부전의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 실질-기관 이식과 연관된 신부전이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 심신 증후군의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 심장 수술 후 급성 신장 손상의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 심장 수술 후 급성 신장 손상이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 조영제-유발 급성 신장 손상의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 조영제-유발 급성 신장 손상이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 급성 신부전의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 혈관수축으로 인한 급성 신부전의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄.
신장의 혈관 공간 중 암브리센탄의 혈장 수준이 약 1 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 신장에 투여되는 것인, 신장 이식을 위한 신장의 사전치료에 사용하기 위한 암브리센탄.
신장의 혈관 공간 중 암브리센탄의 수준이 약 1 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 신장에 투여되는 것인, 이식에 적합한 신장의 보존에 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능을 확인하기 위한 대상체의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능을 앓고 있는 대상체의 치료에 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 장애, 바람직하게는 간신 증후군을 앓고 있는 대상체의 치료 및 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능의 확인에 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간 이식을 기다리는 대상체의 치료 및 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능의 확인에 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간 이식을 기다리는 대상체의 치료 및 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능의 확인에 사용하기 위한 암브리센탄이며, 대상체에서 신장 기능의 개선이 부재하는 경우에, 대상체는 이중 간-신장 이식에 적격이고, 바람직하게는 신장이 대상체에 이식될 것인, 암브리센탄.
암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 이전에 신장 이식을 받은 대상체의 치료 및 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능의 확인에 사용하기 위한 암브리센탄.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 간신 증후군을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 증후군을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 불응성 복수를 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 불응성 복수를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 희석 저나트륨혈증을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 희석 저나트륨혈증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 칼시뉴린-억제제 신독성을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 칼시뉴린-억제제 신독성을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로, 바람직하게는 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 칼시뉴린-억제제 신독성이 발생할 수 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 칼시뉴린-억제제 신독성이 발생할 수 있는 대상체를 예방적으로 치료하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 이식신 기능 지연을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 이식신 기능 지연을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로, 바람직하게는 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 신장 이식 후에 이식신 기능 지연이 발생할 수 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 신장 이식 후에 이식신 기능 지연이 발생할 수 있는 대상체를 예방적으로 치료하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 실질-기관 이식과 연관된 신부전을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 실질-기관 이식과 연관된 신부전을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로, 바람직하게는 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 실질-기관 이식과 연관된 신부전이 발생할 수 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 실질-기관 이식과 연관된 신부전이 발생할 수 있는 대상체를 예방적으로 치료하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 심신 증후군을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 심신 증후군을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 심장 수술 후 급성 신장 손상을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 심장 수술 후 급성 신장 손상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 심장 수술 후 급성 신장 손상이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 심장 수술 후 급성 신장 손상이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 예방적으로 치료하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 조영제-유발 급성 신장 손상을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 조영제-유발 급성 신장 손상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 비경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 조영제-유발 급성 신장 손상이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 조영제-유발 급성 신장 손상이 발생할 위험이 있을 수 있는 대상체를 예방적으로 치료하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 대상체에게 투여되고, 신장 기능이 치료 전 및 후에 결정되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 대상체를 치료하고 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능을 확인하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 급성 신부전을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 급성 신부전을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 혈관수축으로 인한 급성 신부전을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 혈관수축으로 인한 급성 신부전을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 간신 장애, 바람직하게는 간신 증후군을 앓고 있는 대상체에게 투여되고, 신장 기능이 치료 전 및 후에 결정되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간신 장애, 바람직하게는 간신 증후군을 앓고 있는 대상체를 치료하고 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능을 확인하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 간 이식을 기다리는 대상체에게 투여되고, 신장 기능이 치료 전 및 후에 결정되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간 이식을 기다리는 대상체를 치료하고 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능을 확인하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 간 이식을 기다리는 대상체에게 투여되고, 신장 기능이 치료 전 및 후에 결정되고, 대상체에서 신장 기능의 개선이 부재하는 경우에, 대상체는 이중 간-신장 이식에 적격이고, 바람직하게는 신장이 대상체에 이식될 것이고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 간 이식을 기다리는 대상체를 치료하고 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능을 확인하는 방법.
암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량의 암브리센탄이 이전에 신장 이식을 받은 대상체에게 투여되고, 신장 기능이 치료 전 및 후에 결정되고, 암브리센탄의 혈장 수준이 약 100 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 치료 대상체에게 투여되는 것인, 이전에 신장 이식을 받은 대상체를 치료하고 혈관수축으로 인한 감소된 신장 기능을 확인하는 방법.
유효량의 암브리센탄이 신장에 투여되고, 신장의 혈관 공간 중 암브리센탄의 수준이 약 1 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 신장에 투여되는 것인, 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 사용하여 신장을 사전치료하는 방법.
유효량의 암브리센탄이 신장에 투여되고, 신장의 혈관 공간 중 암브리센탄의 수준이 약 1 ng/ml 미만으로 유지되도록 암브리센탄이 신장에 투여되는 것인, 암브리센탄 또는 암브리센탄을 포함하는 액체 조성물을 사용하여 이식을 기다리는 신장을 보존하는 방법.
암브리센탄, 완충제 및 용매를 포함하는, 정맥내 투여를 위한 액체 조성물.
제49항에 있어서, pH가 적어도 7인 조성물.
제49항 또는 제50항에 있어서, 액체 조성물에 물이 없는 것인 조성물.
제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 액체 조성물을 함유하며, 여기서 암브리센탄이 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 0.001 wt% 및 많아야 5 wt%의 농도로 존재하는 것인, 앰플.
제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 액체 조성물을 함유하며, 여기서 암브리센탄이 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 0.001 wt% 및 많아야 1 wt%의 농도로 존재하는 것인, 사전-충전 시린지.
제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 액체 조성물을 함유하며, 여기서 암브리센탄이 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 0.01 wt% 및 많아야 1 wt%의 농도로 존재하는 것인, 피하 펌프를 위한 카트리지 또는 피하 펌프를 위한 의약 저장소.
제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 액체 조성물을 함유하며, 여기서 암브리센탄이 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 0.01 wt% 및 많아야 1 wt%의 농도로 존재하는 것인, 피하 펜을 위한 카트리지.
제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 액체 조성물을 함유하며, 여기서 암브리센탄이 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 0.00001 wt% 및 많아야 0.05 wt%의 농도로 존재하는 것인, IV 용기.