WO2015111666A1 - メガリン拮抗剤 - Google Patents

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megalin
colistin
acceptable salt
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亮彦 齋藤
信将 青木
好寿 堀
頌治 桑原
康宏 細島
博司 岩田
砂織 松田
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味の素株式会社
国立大学法人 新潟大学
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Definitions

  • the present invention relates to a megalin antagonist that antagonizes a megalin ligand by binding to megalin, and a pharmaceutical composition containing the megalin antagonist.
  • Megalin is a cell membrane protein also called LRP-2 (Low Density Lipoprotein (LDL) -receptor related protein 2) or gp330 (Glycoprotein 330), and has a single membrane type with a molecular weight of about 600 KDa. It is a glycoprotein. There is an extracellular region with four functional domains on the N-terminal side, a short intracellular region on the C-terminal side, and a single transmembrane region between them. Megalin functions as an endocytic receptor and takes up a substance (megalin ligand) that binds to the extracellular region into the cell.
  • LRP-2 Low Density Lipoprotein (LDL) -receptor related protein 2
  • gp330 Glycoprotein 330
  • kidney proximal tubule epithelial cells mainly luminal membrane
  • inner ear epithelial cells mainly neuroectoderm
  • glomerular filtered proteins, administered drugs, and the like bind to the extracellular region of megalin and are taken up into the cells by endocytosis (for example, Non-Patent Document 1). 2).
  • endocytosis in renal proximal tubule epithelial cells functions to prevent loss from the body by reabsorbing in vivo factors into the kidney proximal tubule.
  • megalin ligands Many in vivo factors and drugs have been reported as megalin ligands. Specifically, for example, albumin, aminoglycoside, amylase, angiotensin II, angiotensin 1-7, apolipoprotein B, apolipoprotein E, apolipoprotein H, apolipoprotein J (Clusterin), apolipoprotein M, aprotinin, bone morphogenetic protein 4 (Bone morphogenic protein 4), calcium ion, cathepsin B, coagulation factor VIII, CTGF (connective tissue growth factor), cytochrome C, cystatin C, EGF (epidermal growth factor), folate binding protein, galactosidase A, gelsolin, hemoglobin, Insulin, IGF-I (insulin-like growth factor I), lactoferrin, leptin, lipoprotein lipase (Lipoproteinplipase), Liver type fatty acid binding protein (Liver type
  • Severe renal damage may occur due to drugs and their metabolites.
  • polymyxin B among the polymyxins that are cyclic peptide antibiotics has been shown to cause cytotoxicity by binding to megalin and then being taken into cells by endocytosis.
  • aminoglycoside antibiotics such as gentamicin are taken into cells by endocytosis after binding to megalin, but by administering together the megalin ligands lysozyme, aprotinin, and cytochrome C, gentamicin aminoglycoside antibiotics It has been reported that the effect of suppressing the nephrotoxicity due to can be obtained (see, for example, Patent Document 1).
  • Renal damage may also occur due to in vivo factors. If excessive albumin deviates in the original urine and the reabsorption function by megalin is pathologically enhanced, renal proximal tubular cells may be damaged, leading to chronic kidney damage such as diabetic nephropathy Are known. Also, for example, in Non-Patent Document 4, when administration of LMB2, an immunotoxin, destroys glomerular epithelial cells (podocytes) in the kidney and causes filtration dysfunction, albumin that has escaped in large amounts in the original urine produces megalin.
  • an immunotoxin destroys glomerular epithelial cells (podocytes) in the kidney and causes filtration dysfunction, albumin that has escaped in large amounts in the original urine produces megalin.
  • tubular cells are damaged by cellular stress, but megalin mosaic knockout mice (ie, mice in which only some of the renal tubular cells lack megalin expression) ), It is reported that cytotoxicity of tubular cells not expressing megalin does not occur.
  • cilastatin ((Z) -7-[[(R) -2-Amino-2-carboxyethyl] thio] -2-[[[(S) -2,2-dimethylcyclopropyl] carbonyl] amino]- 2-heptenoic acid) has an inhibitory activity against DHP-I (dehydropeptidase-I), a metabolic enzyme present in the renal proximal tubular brush border membrane.
  • DHP-I dehydropeptidase-I
  • Cilastatin has no antibacterial activity, but the carbapenem antibiotic imipenem is degraded by DHP-I and its metabolites strongly damage the renal proximal tubules, thus preventing renal damage caused by the metabolites
  • a combination of imipenem and cilastatin is used as an injection.
  • Patent Document 2 reports that cilastatin has an action to attenuate the toxicity of some nephrotoxic drugs.
  • administration of anticancer drugs cisplatin and cilastatin to rats has improved nephrotoxicity, and cilastatin has a transport route into the cell via cholesterol raft. Inhibiting has the potential to reduce nephrotoxicity.
  • Non-Patent Document 6 drugs that cause inner ear disorders function as megalin ligands, and it is known that megalin is localized in inner ear epithelial cells.
  • megalin ligands that may cause cell damage due to uptake into cells can be inhibited from taking into cells by suppressing the binding to megalin and directly lead to attenuation of cell damage.
  • the present invention relates to a compound capable of effectively inhibiting the binding of a megalin ligand to megalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a megalin antagonist comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the compound Or an inhibitor of nephrotoxicity or inner ear injury caused by a megalin ligand, a pharmaceutical composition comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the object is to provide a combination therapy of an acceptable salt and a megalin ligand.
  • cilastatin binds to megalin and is referred to as a megalin ligand (in the present specification, when simply referred to as “megalin ligand”, unless otherwise specified, “Ligand” means that it can antagonize megalin ligands excluding cilastatin, for example, colistin (also referred to as polymyxin E) functions as a megalin ligand, and nephropathy (referred to herein as nephrotoxicity) via megalin. And the combined administration of colistin and cilastatin has improved the renal damage caused by colistin, thereby completing the present invention. In addition, since silastatin can antagonize megalin ligand, it has been found that silastatin is effective not only for renal damage caused by megalin ligand but also for inhibiting inner ear disorders, and completed the present invention.
  • the present invention provides the following megalin ligand antagonists and pharmaceutical compositions [1] to [9].
  • a megalin ligand antagonist comprising cilastatin or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the megalin ligand antagonist of the above-mentioned [1] which is used for suppressing cell damage caused by excessive incorporation of megalin ligand into cells.
  • the megalin ligand antagonist of the above-mentioned [2] which is used for prevention or treatment of renal damage.
  • a pharmaceutical composition comprising the megalin ligand antagonist according to any one of [1] to [5].
  • the pharmaceutical composition according to [7], wherein the megalin ligand is a substance that causes cell damage when excessively incorporated into cells.
  • the pharmaceutical composition according to [7], wherein the megalin ligand is one or more selected from the group consisting of polymyxins, aminoglycoside antibiotics, and glycopeptide antibiotics.
  • the present invention has the following aspects. (1) From the group consisting of polymyxins, aminoglycoside antibiotics, glycopeptide antibiotics, cisplatin, tacrolimus, and pharmaceutically acceptable salts thereof, including cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient An inhibitor of renal or inner ear damage induced through megalin by at least one selected megalin ligand; (2) The inhibitor according to (1), which is an inhibitor of inner ear disorders; (3) The megalin ligand is at least one megalin ligand selected from the group consisting of colistin, colistin methanesulfonic acid, gentamicin, vancomycin, cisplatin, tacrolimus, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the inhibitor according to (2) (4) The suppression according to (1) or (2), wherein the megalin ligand is at least one megalin ligand selected from the group consisting of colistin, colistin methanesulfonic acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof used for suppression of renal disorder or inner ear disorder; (6) Silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (5), which is used for suppressing inner ear disorders; (7) A combination preparation of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one active ingredient selected from the group consisting of colistin, colistin methanesulfonic acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof, The combination preparation for use at the same time, separately or at time intervals; (8) at least one active ingredient selected from the group consisting of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, colistin, colistin methanesulfonic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof, and a pharmaceutically acceptable A pharmaceutical composition comprising a obtainable carrier; (9) at least one active ingredient selected from the group consisting of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, colistin, colistin methanesulfonic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical
  • the antibacterial agent according to (9); (11) Including 1.5 parts by mass or more and 3 parts by mass or less of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof with respect to 1 part by mass of colistin, colistin methanesulfonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the megalin ligand is at least one megalin ligand selected from the group consisting of colistin, colistin methanesulfonic acid, gentamicin, vancomycin, cisplatin, tacrolimus, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the megalin ligand is at least one megalin ligand selected from the group consisting of colistin, colistin methanesulfonic acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a pharmaceutical kit comprising one megalin ligand; (17) A megalin antagonist comprising cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; (18) The megalin antagonist according to (17), which is used for suppressing cell damage caused by excessive incorporation of a megalin ligand into cells; (19) The megalin antagonist according to (17), which is used for suppressing renal damage or inner ear damage; (20) The megalin antagonist according to (17), which is used for suppressing inner ear damage; or (21) the megalin ligand is selected from colistin, colistin methanesulfonic acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention a megalin antagonist comprising silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient (hereinafter sometimes referred to as “antagonist according to the present invention”), An inhibitor of nephropathy or inner ear disorder caused by a megalin ligand (hereinafter sometimes referred to as “inhibitor according to the present invention”), which contains cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and cilastatin as an active ingredient
  • a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable salt thereof hereinafter sometimes referred to as “the pharmaceutical composition according to the present invention” can be taken relatively safely and causes serious cell damage.
  • Intracellular uptake of various megalin ligands via megalin can be inhibited.
  • silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the megalin antagonist, the inhibitor, and the pharmaceutical composition are induced via megalin by the megalin ligand while maintaining the main medicinal effects of various megalin ligands.
  • a combination therapy of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a megalin ligand can be provided.
  • “suppressing cell damage induced by various megalin ligands and diseases derived therefrom” refers to cell damage caused by incorporation of megalin ligand into cells or symptoms of diseases derived therefrom, such as kidney Means that the disorder or inner ear disorder is not developed at all, that the symptom is less than that when using only the megalin ligand, or that the already manifested symptom is alleviated, Reducing the extent of the symptoms and completely eliminating the symptoms.
  • it is referred to as “prevention” to reduce the symptom of the disease at all or to reduce the symptom more than the symptom when using only the megalin ligand, and to reduce the already manifested symptom.
  • treatment and used for the “prevention” or “treatment” may be referred to as “prophylactic agents” or “therapeutic agents”, respectively.
  • medicine for “suppressing the disease” may be referred to as “suppressor”.
  • megaline antagonist is also referred to as “megaline ligand antagonist” or “megaline ligand receptor antagonist”.
  • Example 1 it is the figure which showed the time-dependent change of the frequency at the time of adding tenofovir to the chip
  • Example 1 it is the figure which showed the time-dependent change of the frequency at the time of adding a tacrolimus to the chip
  • Example 1 it is the figure which showed the time-dependent change of the frequency at the time of adding colistin after making a clastatin couple
  • Example 2 it is the figure which showed the time-dependent change of the frequency at the time of adding a gentamicin after making clastatin couple
  • Example 2 it is the figure which showed the time-dependent change of the frequency at the time of adding a vancomycin after making a clastatin couple
  • Example 2 it is the figure which showed the time-dependent change of the frequency at the time of adding a cisplatin after making a clastatin couple
  • Example 2 it is the figure which showed the time-dependent change of the frequency at the time of adding a tacrolimus after making a clastatin couple
  • Example 3 it is the figure which showed the measurement result of the NAG / CRE value in urine 5 days after administration in each test group.
  • Reference Example 2 results of immunohistochemical staining of proximal tubular cells in which megalin is expressed in kidney-specific mosaic megalin knockout mice (left), and proximal tubular cells in which megalin expression is knocked out It is the figure which showed the result (right) of immunohistochemical staining.
  • Proximal tubule cells expressing KIM-1 which is an injury marker for proximal tubule cells, by fluorescent double staining in the proximal tubule cells in the kidney-specific mosaic megalin knockout mouse of Reference Example 3 (Right) and proximal tubule cells (left) expressing megalin.
  • Example 4 shows the results of immunohistochemical staining (PAS staining) of the renal tissue in the colistin administration group (left) and immunohistochemical staining (PAS staining) of the renal tissue in the colistin + cilastatin combination group (right).
  • Example 4 it is the figure which showed the expression result of KIM-1 in each renal tissue of a colistin administration group, a colistin + silastatin combination group, and a saline administration group by the western blot.
  • Reference Example 4 as a result of evaluating the antibacterial activity of colistin and cilastatin, and the silastatin interaction on the antibacterial activity of colistin by the disc method, when only colistin is contained (a), a growth inhibition circle is formed (ie, antibacterial activity) In the case of (with force), containing colistin and cilastatin (b), no change in the growth inhibition circle was observed, and in the case of containing only cilastatin (c), it was shown that no antibacterial action was observed.
  • examples of the pharmaceutically acceptable salt include sodium salt.
  • Alkali metal salts such as magnesium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; aluminum salts; trimethylamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts, dibenzylamine salts, phenethylbenzylamine salts, procaine salts, morpholine salts
  • Amine salts such as pyridine salt, piperidine salt and N-ethylpiperidine salt; ammonium salts; basic amino acid salts such as lysine salt and arginine salt; and the like.
  • silastatin sodium is particularly preferred.
  • Cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced and obtained, for example, using a commercially available product, or a method known per se or a method according to a known method.
  • silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not used in combination with imipenem. That is, as one aspect of the present invention, the inhibitor according to the present invention, the pharmaceutical composition according to the present invention, or the antagonist according to the present invention does not contain imipenem, and the therapeutic method or the preventive method according to the present invention. Are not administered imipenem simultaneously or separately.
  • Cilastatin binds to the extracellular domain of megalin. For this reason, as a result of competing with megalin ligand, silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof can inhibit the binding of megalin ligand to megalin and can inhibit the uptake of the megalin ligand into cells. For this reason, the silastatin or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention is preferably used for suppressing cell damage caused by excessive incorporation of megalin ligand into cells. That is, one aspect of the present invention is a megalin antagonist containing cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Megalin is expressed in renal proximal tubule epithelial cells (mainly luminal membrane), inner ear epithelial cells, testis and neuroectoderm, so that it is ilastatin according to the present invention or a pharmaceutically acceptable product thereof
  • the salt, the inhibitor according to the present invention, the pharmaceutical composition according to the present invention, and the antagonist according to the present invention are induced by various megalin ligands via megalin, and cytotoxicity to these cells or diseases derived therefrom. It is useful for suppressing (ie, as a prophylactic or therapeutic agent).
  • One aspect of the present invention is the silastatin or pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, the inhibitor according to the present invention, the pharmaceutical composition according to the present invention, while maintaining the main medicinal effects of various megalin ligands,
  • the antagonist according to the present invention is used for suppression (ie, prevention or treatment) of renal damage.
  • Another aspect of the present invention is the silastatin or pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, the inhibitor according to the present invention, the pharmaceutical composition according to the present invention, while maintaining the main medicinal effects of various megalin ligands,
  • the antagonist according to the present invention is used for suppression (ie, prevention or treatment) of drug-induced nephropathy and diabetic nephropathy.
  • Still another aspect of the present invention is that while maintaining the main medicinal effects of various megalin ligands, silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, an inhibitor according to the present invention, a pharmaceutical composition according to the present invention, Alternatively, the antagonist according to the present invention is used for suppression (that is, prevention or treatment) of diseases or symptoms excluding drug-induced renal injury. Still another aspect of the present invention is the silastatin according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the inhibitor according to the present invention, the pharmaceutical composition according to the present invention, while maintaining the main medicinal effects of various megalin ligands. Alternatively, the antagonist according to the present invention is used for suppressing (that is, preventing or treating) inner ear disorders such as tinnitus, dizziness or hearing loss.
  • any substance having megalin binding ability may be used, and the substance is not particularly limited.
  • cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, an inhibitor according to the present invention, a pharmaceutical composition according to the present invention, or an antagonist according to the present invention is described in Non-Patent Document 3. It can be used as a compound, inhibitor, pharmaceutical composition, or antagonist that has an antagonistic action on the megalin-binding ability of each substance exemplified above.
  • the silastatin or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, the inhibitor according to the present invention, the pharmaceutical composition according to the present invention, or the antagonist according to the present invention can be an inducer of cytotoxicity via megalin. It is preferably used as a compound, inhibitor, pharmaceutical composition, or antagonist that has an antagonistic action on the megalin-binding ability of the megalin ligand.
  • a cytotoxicity-inducing factor capable of binding to megalin (ie, via megalin).
  • the effect of a megalin ligand (which can be an inducer of cell damage) can be attenuated, and a cytoprotective effect can be obtained.
  • the megalin ligand that can be a cytotoxicity-inducing factor via megalin include substances having megalin-binding ability and in vivo factors such as albumin among antibacterial agents, antiviral agents, immunosuppressive agents, anticancer agents and the like. .
  • the compound according to the present invention, the inhibitor according to the present invention, the pharmaceutical composition according to the present invention, or the antagonist according to the present invention includes polymyxins such as colistin (also referred to as polymyxin E) and colistin methanesulfonic acid; Aminoglycoside antibiotics; glycopeptide antibiotics such as vancomycin; cisplatin; and tacrolimus; and at least one megalin ligand selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof has an antagonistic action on the megalin binding ability.
  • polymyxins such as colistin (also referred to as polymyxin E) and colistin methanesulfonic acid
  • Aminoglycoside antibiotics such as glycopeptide antibiotics such as vancomycin; cisplatin; and tacrolimus
  • at least one megalin ligand selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof has an antagonistic action on the megalin binding ability.
  • the megalin ligand and diseases derived therefrom are preferably used to suppress cell damage induced by megalin by the megalin ligand and diseases derived therefrom, such as kidney damage or inner ear damage, while maintaining the main drug efficacy of the megalin ligand.
  • colistin and colistin methanesulfone Gentamicin, vancomycin, cisplatin, and tacrolimus
  • the diseases derived therefrom such as kidney damage or inner ear damage
  • colistin is usually referred to as colistin A (N- [3-amino-1 [[1-[[3-amino-1-[[6,9,18-tris (2-aminoethyl) ) -3- (1-hydroxyethyl) -12,15-bis (2-methylpropyl) -2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19 -Heptazacyclotropics-21-yl] carbamoyl] propyl] carbamoyl] -2-hydroxypropylacecarbamoyl] propyl] -6-methyl-octanamide) and 3-listin B [1-N [ amino-1-[[6,9 18-tris (2-aminoethyl) -3- (1-hydroxyethyl) -12,15-bis (2-methylpropyl) -2,5,8,11,14,17,20-heptoxo-1,4,7, 10,
  • colistin methanesulfonic acid means a compound in which part or all, more preferably all of the five amino groups (—NH 2 ) in one molecule of the colistin are sulfomethylated.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” of the megalin ligand means a conventional salt used in the field of medicine. For example, when it has a carboxyl group, a base addition salt or amino group, imino group in the carboxyl group Or the salt of the acid addition salt in the said amino group in the case of having a basic heterocyclic group, an imino group, or a basic heterocyclic group can be mentioned.
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; ammonium salts; such as trimethylamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts and ethanolamines. And organic amine salts such as salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, procaine salts, and N, N′-dibenzylethylenediamine salts.
  • alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts
  • alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts
  • ammonium salts such as trimethylamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts and ethanolamines.
  • organic amine salts such as salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, procaine salts, and N, N′-dibenzylethylenediamine salts.
  • the acid addition salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate; for example, maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate, Organic acid salts such as trifluoroacetates; for example, sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and the like.
  • a pharmaceutically acceptable salt of colistin a sulfate is preferable, and as a pharmaceutically acceptable salt of colistin methanesulfonic acid, a sodium salt is preferable.
  • colistin, colistin methanesulfonic acid and their pharmaceutically acceptable salts include antibacterial activity known per se, these include Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Escherichia coli, Citrobacter, It can be used for the treatment or prevention of various infectious diseases caused by Enterobacter spp., Klebsiella spp. In particular, it is considered effective against multidrug resistant Gram-negative bacterial infections such as multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa, multidrug resistant Acinetobacter spp., Multidrug resistant Klebsiella spp.
  • the megalin ligand or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced and obtained, for example, using a commercially available product, or a method known per se or a method according to a known method.
  • Silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention is prepared by a conventional method, such as powders, granules, capsules, tablets, chewables and other solid agents, solutions, syrups and other liquids, injections, Alternatively, it can be formulated into a spray or the like, and can be an antagonist according to the present invention, an inhibitor according to the present invention, or a pharmaceutical composition according to the present invention.
  • the antagonist according to the present invention, the inhibitor according to the present invention, or the pharmaceutical composition according to the present invention is preferably an injection.
  • the antagonist according to the present invention, the inhibitor according to the present invention, or the pharmaceutical composition according to the present invention is made into an active ingredient cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as silastatin or the like).
  • an appropriate pharmaceutically acceptable carrier for example, excipient, binder, lubricant, solvent, disintegrant, solubilizer, suspending agent, emulsifier, isotonic It is formulated by adding an agent, a stabilizer, a soothing agent, an antiseptic, an antioxidant, a corrigent, a colorant and the like.
  • excipients include saccharides such as lactose, glucose, and D-mannitol; starches; organic excipients such as celluloses such as crystalline cellulose; inorganic excipients such as dicalcium phosphate, calcium carbonate, and kaolin. Etc.
  • binder include pregelatinized starch, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, D-mannitol, trehalose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and the like.
  • lubricants include fatty acid salts such as stearic acid and stearate, talc, and silicates.
  • solvent include purified water and physiological saline.
  • disintegrant include low-substituted hydroxypropyl cellulose, chemically modified cellulose, starches, and alginic acid.
  • solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate and the like.
  • suspending agents or emulsifiers include celluloses such as sodium lauryl sulfate, gum arabic, gelatin, lecithin, glyceryl monostearate, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose; polysorbates; polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • isotonic agents include sodium chloride, potassium chloride, sugars, glycerin, urea and the like.
  • stabilizer include polyethylene glycol, sodium dextran sulfate, and other amino acids.
  • soothing agents include glucose, calcium gluconate, procaine hydrochloride and the like.
  • Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
  • Examples of the flavoring agent include sweeteners and fragrances that are commonly used in the fields of medicine and food.
  • Examples of the colorant include colorants that can be usually used in the pharmaceutical and food fields.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may further contain other active ingredients.
  • the other active ingredient is preferably a megalin ligand whose megalin-mediated cellular uptake is inhibited by cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention; more specifically, colistin, colistin methanesulfone
  • colistin, colistin methanesulfonate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof are preferred.
  • One aspect of the present invention is a group consisting of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and polymyxins, aminoglycoside antibiotics, glycopeptide antibiotics, cisplatin, tacrolimus and pharmaceutically acceptable salts thereof. It is a pharmaceutical composition comprising at least one more selected megalin ligand and a pharmaceutically acceptable carrier, and the pharmaceutical composition preferably does not contain imipenem.
  • Another aspect of the present invention is selected from the group consisting of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and colistin, colistin methanesulfonic acid, gentamicin, vancomycin, cisplatin, tacrolimus and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the pharmaceutical composition contains at least one active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier, and the pharmaceutical composition does not contain imipenem.
  • Still another aspect of the present invention is an active ingredient selected from the group consisting of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and colistin, colistin methanesulfonic acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a pharmaceutically acceptable carrier and preferably the pharmaceutical composition does not contain imipenem.
  • Still another aspect of the present invention relates to cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one active ingredient selected from the group consisting of colistin, colistin methanesulfonic acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • an antibacterial agent also referred to as an antibacterial composition
  • the antibacterial agent is preferably an antibacterial agent having antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Escherichia coli, Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, and the like. More preferably, the antibacterial agent has antibacterial activity against multidrug resistant Gram-negative bacilli such as multidrug resistant Acinetobacter spp., Multidrug resistant Klebsiella spp.
  • the compounding amount of the megalin ligand when the pharmaceutical composition contains the megalin ligand, is therapeutically effective in a main medicinal effect for a subject requiring administration of the megalin ligand. Any amount can be used.
  • the compounding amount of the silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the megalin ligand is (mass of the silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof):
  • the mass ratio represented by (mass of megalin ligand) is preferably 0.5: 1 to 200: 1, more preferably 0.5: 1 to 100: 1, and 0.5: 1 to 40: 1. More preferably, the ratio is 1.
  • Cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof does not have antibacterial activity, and cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, colistin, colistin methanesulfonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof Is not affected by the antibacterial activity of colistin, colistin methanesulfonic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes, for example, renal disorder or inner ear disorder caused by colistin, colistin methanesulfonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An effective amount can be blended.
  • cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.5 parts by mass or more and 200 parts by mass with respect to 1 part by mass of colistin, colistin methanesulfonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Parts by weight or less preferably 0.5 parts by weight or more and 100 parts by weight or less, more preferably 0.5 parts by weight or more and 40 parts by weight or less, more preferably 1.5 parts by weight or more and 10 parts by weight or less. More preferably, they are 1.5 parts by mass or more and 4 parts by mass or less, and particularly preferably 1.5 parts by mass or more and 3 parts by mass or less, or 3 parts by mass or more and 4 parts by mass or less.
  • the form of the injection is an active ingredient silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an appropriate pharmaceutically acceptable salt.
  • the above-mentioned other components may be dissolved in advance in the case of a pharmaceutical composition, and the components are in powder form or added with an appropriate carrier (additive), The form dissolved at the time of use may be sufficient.
  • These injection solutions preferably contain, for example, 0.1 to 1% by mass of silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient based on the mass of the whole preparation.
  • Suitable solvents or diluents for injection include, for example, distilled water for injection, lidocaine hydrochloride aqueous solution (for intramuscular injection), physiological saline, glucose aqueous solution, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, for intravenous injection
  • liquids for example, aqueous solutions such as citric acid and sodium citrate
  • electrolyte solutions for intravenous infusion and intravenous injection
  • One aspect of the invention is a suppression according to the invention comprising a therapeutically effective amount of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or a therapeutically effective amount of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Drug-induced nephropathy, diabetes induced by megalin by various megalin ligands including administering an agent, a pharmaceutical composition according to the present invention, or an antagonist according to the present invention to a subject in need thereof
  • This is a method for suppressing (i.e., treating or preventing) nephropathies or inner ear disorders (such as tinnitus, dizziness, or hearing loss).
  • Another aspect of the invention is a suppression according to the invention comprising a therapeutically effective amount of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or a therapeutically effective amount of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a drug-induced renal disorder induced by megalin by said megalin ligand comprising administering to a subject in need thereof in combination with at least one megalin ligand selected from the group consisting of salts capable of being Or it is a suppression method (namely, treatment method or prevention method) of inner ear disorders (such as tinnitus, dizziness, or hearing loss).
  • Yet another aspect of the invention relates to the invention, comprising a therapeutically effective amount of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or a therapeutically effective amount of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutically effective amount of colistin, colistin methanesulfonic acid, gentamicin, vancomycin, cisplatin, tacrolimus and their pharmaceutically acceptable agents, inhibitors, pharmaceutical compositions according to the invention, or antagonists according to the invention A drug-induced renal disorder or inner ear induced by megalin by said megalin ligand comprising administering to a subject in need thereof in combination with at least one megalin ligand selected from the group consisting of salts It is a method for suppressing a disorder (such as tinnitus, dizziness, or hearing loss) (that is, a treatment method or a prevention method).
  • Yet another aspect of the invention relates to the invention, comprising a therapeutically effective amount of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or a therapeutically effective amount of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a drug-induced nephropathy or inner ear disorder (tinnitus, dizziness or dysfunction) induced via megalin by the colistin, colistin methanesulfonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising administering to a subject in need thereof It is a suppression method (that is, a treatment method or a prevention method) of deafness or the like.
  • Yet another aspect of the invention relates to the invention, comprising a therapeutically effective amount of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or a therapeutically effective amount of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Administration of an inhibitor, a pharmaceutical composition according to the present invention, or an antagonist according to the present invention in combination with a therapeutically effective amount of colistin, colistin methanesulfonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Is a method for treating or preventing an infection, comprising administering to a subject in need thereof.
  • subject to be administered means having or having a risk of drug-induced nephropathy, diabetic nephropathy, or inner ear disorder induced by megalin by various megalin ligands. It means a certain object.
  • silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof As silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, an inhibitor according to the present invention, a pharmaceutical composition according to the present invention, or an antagonist according to the present invention, it is administered to an animal in need of administration, Preferably it is cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt, inhibitor, pharmaceutical composition or antagonist thereof; silastatin or a pharmaceutically acceptable salt or inhibitor administered to a mammal in need thereof More preferably an agent, a pharmaceutical composition or an antagonist; a human in need of administration; a mouse, rat, rabbit, guinea pig, hamster, monkey, sheep, horse, cow, pig, donkey, dog, in need of administration; It is further preferred that it is cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt, inhibitor, pharmaceutical composition or antagonist administered to livestock such as cats; or to laboratory animals in need thereof. ; Is administered to said human, cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, inhibitors, pharmaceutical compositions
  • the silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, the inhibitor according to the present invention, the pharmaceutical composition according to the present invention, or the antagonist according to the present invention may be administered alone to an animal, and megalin.
  • Administration in combination with a ligand (herein also referred to as “co-administration”) may be used.
  • a megalin ligand that can be a cytotoxic factor and a silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, an inhibitor according to the present invention, a pharmaceutical composition according to the present invention, or an antagonist according to the present invention By co-administration, cell damage caused by the megalin ligand can be effectively suppressed, for example, renal damage or inner ear damage can be suppressed.
  • the dosage of silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, an inhibitor according to the present invention, a pharmaceutical composition according to the present invention, or an antagonist according to the present invention is determined by the binding of megalin ligand to megalin and It is sufficient that the amount is sufficient to inhibit subsequent cellular uptake, and the species to be administered, sex, age, weight, diet, mode of administration, type of megalin ligand and its dosage or combination, and megalin. It depends on the symptoms of cell damage caused by the ligand, the degree of risk of cell damage being induced, and the like.
  • the daily dose of the active ingredient for an adult is preferably 0.5 to 2.0 g, more preferably 0.5 to 1.5 g, and more preferably 0.5 to 1.0 g as cilastatin. More preferred is 0.5 to 0.8 g.
  • Such a dose can be administered once or several times, more preferably divided into 2 to 4 times. It can also be used in administration methods such as alternate day administration, intermittent day administration, etc.
  • the silastatin or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, the inhibitor according to the present invention, or the antagonist according to the present invention can be used in combination with various megalin ligands.
  • the silastatin according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the inhibitor according to the present invention, or the antagonist according to the present invention is used in combination with various megalin ligands (when administered in combination)
  • the silastatin Alternatively, the administration of the pharmaceutically acceptable salt, the inhibitor, the pharmaceutical composition, or the antagonist may be performed simultaneously with the administration of the megalin ligand, before the administration of the megalin ligand, after the administration, or before and after the administration of the megalin ligand. Either of them may be used.
  • the individual components or drugs can be administered in divided or single formulations.
  • the mass ratio of the dosage of silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the megalin ligand is the same as that of the silastatin or the pharmaceutical thereof when the pharmaceutical composition according to the present invention contains the megalin ligand. It may be the same as the mass ratio of the compounding amount of the salt that can be accepted in an acceptable manner and the megalin ligand.
  • One aspect of the present invention is a silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, an inhibitor according to the present invention, or an antagonist according to the present invention, a polymyxin, an aminoglycoside antibiotic, a glycopeptide
  • the preparation is used for suppressing cell damage induced by megalin by the megalin ligand and diseases derived therefrom, such as kidney damage or inner ear damage.
  • Another aspect of the present invention is a silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, an inhibitor according to the present invention, or an antagonist according to the present invention, colistin, colistin methanesulfonic acid, gentamicin, vancomycin, A combination preparation with at least one megalin ligand selected from the group consisting of cisplatin, tacrolimus and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the combination preparation is used simultaneously, separately or at time intervals.
  • the preparation is used to suppress cell damage induced by megalin by the megalin ligand and diseases derived therefrom, such as kidney damage or inner ear damage.
  • Still another aspect of the present invention is a silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, an inhibitor according to the present invention, or an antagonist according to the present invention, colistin, colistin methanesulfonic acid or a pharmaceutical thereof.
  • a preparation used to suppress cell damage induced by megalin and its derived diseases, such as renal damage or inner ear damage, by the colistin, colistin methanesulfonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. is there.
  • Still another aspect of the present invention is a silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, an inhibitor according to the present invention, or an antagonist according to the present invention, colistin, colistin methanesulfonic acid or a pharmaceutical thereof.
  • an antibacterial agent preferably as an antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., E.
  • the therapeutic unit of the megalin ligand used in combination with cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited, but can be determined by a person skilled in the art as necessary according to known literature. For example, as shown below.
  • the megalin ligand is colistin, colistin methanesulfonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the therapeutic unit of colistin, colistin methanesulfonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is for an adult (with a body weight of 60 kg)
  • the daily dose of the active ingredient is preferably 0.05 to 1.5 g, more preferably 0.1 to 1.0 g, and further preferably 0.15 to 0.3 g as colistin.
  • Such a dose can be administered once or several times, more preferably divided into 2 to 4 times. It can also be used in administration methods such as alternate day administration, intermittent day administration, etc.
  • One aspect of the present invention includes silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the first compartment, and polymyxins, aminoglycoside antibiotics, glycopeptide antibiotics, cisplatin, tacrolimus and the like in the second compartment
  • a pharmaceutical kit comprising at least one megalin ligand selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts of:
  • Another aspect of the invention includes cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the first compartment, and colistin, colistin methanesulfonic acid, gentamicin, vancomycin, cisplatin, tacrolimus and their pharmaceuticals in the second compartment.
  • a pharmaceutical kit comprising at least one megalin ligand selected from the group consisting of acceptable salts.
  • Yet another aspect of the present invention comprises cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the first compartment and consists of colistin, colistin methanesulfonic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof in the second compartment.
  • a pharmaceutical kit comprising at least one megalin ligand selected from the group.
  • the mass ratio of the content of the silastatin of the first compartment or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the megalin ligand of the second compartment is determined by the pharmaceutical composition according to the present invention. May be the same as the mass ratio of the compounding amount of the silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the megalin ligand.
  • Another aspect of the present invention is the use of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of the megalin ligand antagonist.
  • Another aspect of the present invention is the use of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of an inhibitor of a cell injury induced by megalin or a disease derived therefrom by the megalin ligand. is there.
  • Still another aspect of the present invention is silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of an inhibitor of drug-induced nephropathy or diabetic nephropathy induced by the megalin ligand via the megalin. Is the use of.
  • Still another aspect of the present invention provides silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of an inhibitor of a disease or symptom excluding drug-induced renal injury induced by megalin ligand via the megalin ligand. Is the use of. Still another aspect of the present invention is silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of an inhibitor of inner ear disorders (eg tinnitus, dizziness or hearing loss) induced by megalin by the megalin ligand. The use of salt.
  • inner ear disorders eg tinnitus, dizziness or hearing loss
  • megalin is megalin purified from rat kidney according to the method described in Non-Patent Document 5
  • cilastatin is cilastatin sodium (manufactured by SIGMA-ALDRICH Japan Co., Ltd.).
  • Colistin is colistin sulfate (manufactured by Sigma-Aldrich Japan Co., Ltd.)
  • gentamicin is from Sigma-Aldrich Japan Co., Ltd.
  • vancomycin is Sigma-Aldrich Japan Co., Ltd.
  • Tenofovir was manufactured by Sigma Aldrich Japan Co., Ltd.
  • cisplatin was manufactured by Bristol-Myers Co., Ltd.
  • a quartz crystal on which megalin protein is immobilized is placed on a measuring instrument AFFINIX (registered trademark) (manufactured by Initium Co., Ltd.), and after confirming that the frequency is stable, colistin (240 ⁇ g), gentamicin (4000 ⁇ g), vancomycin (1600 ⁇ g) Then, cisplatin (400 ⁇ g) or tenofovir (1200 ⁇ g) was injected (both were total injection amount), and the frequency was measured over time. More specifically, 8 ⁇ L of each drug was injected into a megalin protein-immobilized crystal placed on a water surface containing 8 mL of buffer, and the frequency was measured. As a control, the same measurement was performed on a crystal not immobilized with megalin protein. The measurement data was analyzed using dedicated analysis software AQUA (manufactured by Initiam Co., Ltd.).
  • FIGS. 1A to 1F The measurement results are shown in FIGS. 1A to 1F.
  • the frequency was clearly decreased after the injection of these compounds, and the binding to megalin was confirmed, but the binding to megalin was not confirmed in tenofovir.
  • colistin which is a cyclic peptide antibiotic
  • colistin is currently the only specific medicine for multidrug-resistant bacteria, and needs for use are increasing due to the emergence of infectious diseases caused by multidrug-resistant bacteria in recent years.
  • colistin has a high nephrotoxicity and its onset mechanism is unknown, so that it can only be used in a limited manner, and there has been a situation where sufficient countermeasures against multidrug-resistant bacteria have not been taken. From the results of this reference example, it was revealed that colistin is a megalin ligand, and it was suggested that a renal injury caused by colistin may be suppressed by a megalin ligand antagonist.
  • Example 1 Antagonism of colistin to megalin binding by cilastatin was examined by the QCM method.
  • a quartz crystal on which megalin protein was immobilized was placed on a measuring instrument, and after confirming that the frequency was stable, 800 ⁇ g, 5000 ⁇ g, or 10,000 ⁇ g of cilastatin was injected.
  • the frequency was measured over time, and the measurement data was analyzed in the same manner as in Reference Example 1.
  • measurement and analysis were performed in the same manner except that no silastatin was injected (injection amount of silastatin: 0 ⁇ g).
  • Example 2 The antagonistic action of cilastatin on the megalin binding of gentamicin, vancomycin, cisplatin, and tacrolimus was examined by the QCM method. Specifically, frequency measurement and analysis were performed in the same manner as in Example 1 except that the amount of silastatin injected was 4000 ⁇ g and that instead of 240 ⁇ g colistin was replaced with 4000 ⁇ g gentamicin. Further, frequency measurement and analysis were carried out in the same manner as in Example 1 except that the injection amount of silastatin was 5000 ⁇ g and 1000 ⁇ g of vancomycin was used instead of 240 ⁇ g of colistin.
  • frequency measurement and analysis were performed in the same manner as in Example 1 except that the amount of silastatin injected was 10,000 ⁇ g and that 800 ⁇ g of cisplatin was used instead of 240 ⁇ g of colistin. Further, frequency measurement and analysis were performed in the same manner as in Example 1 except that the amount of silastatin injected was 2000 ⁇ g and 160 ⁇ g of tacrolimus was used instead of 240 ⁇ g of colistin.
  • FIG. 3 shows the measurement results when gentamicin was injected
  • FIG. 4 shows the measurement results when vancomycin was injected
  • FIG. 5 shows the measurement results when cisplatin was injected
  • FIG. 6 shows the measurement results when tacrolimus was injected. Respectively.
  • the frequency was hardly lowered after gentamicin injection, vancomycin injection, and cisplatin injection, and silastatin converted to megalin protein of gentamicin, vancomycin, cisplatin, and tacrolimus. It was found that the binding of was inhibited.
  • Rats were coadministered with cilastatin and colistin to examine whether colistin-induced nephropathy is alleviated by the megalin ligand antagonism of cilastatin.
  • colistin solution and cilastatin solution were prepared as follows.
  • To prepare the colistin solution first, 360 mg of colistin sulfate was dissolved in 30 mL of physiological saline to prepare a colistin stock solution (colistin concentration: 10 mg / mL).
  • the colistin stock solution was sterilized by filtration with a 22 mm PVDF membrane and stored at 4 ° C., and the colistin administration solution was prepared by diluting the solution with physiological saline before administration of colistin.
  • silastatin sodium solution 5 g was dissolved in 50 mL of physiological saline to prepare a silastatin sodium solution (cilastatin sodium concentration: 100 mg / mL).
  • the silastatin sodium solution was sterilized by filtration with a 22 mm PVDF membrane and stored at 4 ° C. until administration.
  • each drug solution and urine collection were performed as follows. First, a catheter was placed in the jugular vein 3 days before administering colistin to Jcl: SD rats (14 weeks old, male, weight: 450-530 g, manufactured by CLEA Japan, Inc.). Next, the colistin-administered solution prepared above was administered once a day into the jugular vein over 5 days at intervals of about 8 hours to induce renal damage.
  • the dose of colistin was on the first day (first time: 0.5 mg / kg, second time: 1.0 mg / kg), second day (first time: 1.25 mg / kg, second time: 1.25 mg / kg) Day 3 (First: 1.75 mg / kg, Second: 2.75 mg / kg), Day 4 (First: 4 mg / kg, Second: 4 mg / kg), Day 5 (4 mg / kg ) And was administered as needed, and a total of 20.5 mg / kg was administered over 5 days.
  • silastatin the silastatin sodium solution prepared above was administered once at a dose of 100 mg / kg into the jugular vein before administration of colistin.
  • the administration volume of each administration solution was 1 mL / kg.
  • silastatin sodium solution and the colistin administration solution were used as controls.
  • the collected urine was analyzed using a discrete clinical chemistry automatic analyzer (product name: COBAS INTEGRA 400 plus, manufactured by Roche Diagnostics Co., Ltd.), urinary ⁇ -DN acetylglucosaminidase (NAG) and creatinine (NAG).
  • CRE concentration was measured with a measurement kit (product name: CREP 2, and BUNK, both manufactured by Roche Diagnostics Co., Ltd.), and the urinary NAG / CRE value of each test group was calculated.
  • the urinary NAG / CRE value on the fifth day after administration of colistin was compared to the non-renal disorder group (saline / saline group) to which only saline was administered (saline / colistin administration group). ) Increased more than 4 times.
  • the administration group (cilastatin / colistin administration group) administered with the combination of cilastatin and colistin tended to show a lower value than the saline / colistin administration group, and colistin-induced renal damage was reduced by the administration of cilastatin.
  • proximal tubular cell damage caused by colistin is highly dependent on the expression of megalin, and cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof that can prevent colistin from binding to megalin, the silastatin or the pharmaceutical thereof
  • Inhibitors, pharmaceutical compositions, and antagonists containing pharmaceutically acceptable salts have been shown to be very effective means of inhibiting (preventing or treating) cytotoxicity caused by colistin.
  • Example 4 The inhibitory effect on nephrotoxicity caused by colistin by cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof was examined.
  • a group of 12-week-old male C57BL / 6 mice administered with 30 mg / kg / day colistin subcutaneously for 4 days (colistin administration group: Colstin) and 30 mg / kg / day colistin combined with subcutaneous administration for 4 days
  • a group in which 100 mg / kg / day of cilastatin is administered subcutaneously for 4 days (colistin + cilastatin combination group: Colstin + Cilastatin), and a group in which physiological saline is administered subcutaneously instead of colistin as a control for 4 days (saline group: Saline) )
  • saline group: Saline Saline
  • the kidney tissue was taken out and immunohistochemically stained (PAS staining).
  • Inhibition circles were not formed with the cilastatin-containing discs and no antibacterial activity was shown. Further, the colistin-containing disc, colistin- and cilastatin-containing disc each had a inhibition circle diameter of 13.5 mm. As a result, it was found that cilastatin has no antibacterial activity and does not affect the antibacterial activity of colistin.
  • the inhibitor, pharmaceutical composition, and antagonist comprising the silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and the silastatin or the pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient are induced by various megalin ligands. It is extremely useful industrially because it can suppress cell damage and diseases derived therefrom.

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Abstract

　本発明は、有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、シスプラチン及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドによりメガリンを介して誘発される、腎障害又は内耳障害の抑制剤を含む。

Description

メガリン拮抗剤
　本発明は、メガリンに結合することによりメガリンリガンドと拮抗するメガリン拮抗剤、及び前記メガリン拮抗剤を含有する医薬組成物に関する。
　本願は、２０１４年１月２４日に、日本に出願された特願２０１４－０１１５３０号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　メガリン（Ｍｅｇａｌｉｎ）は、ＬＲＰ－２（Ｌｏｗ　Ｄｅｎｓｉｔｙ　Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　（ＬＤＬ）－ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　２）やｇｐ３３０（Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ　３３０）とも呼ばれている細胞膜タンパク質であり、分子量が約６００ＫＤａの巨大な膜１回貫通型糖タンパク質である。Ｎ末端側に４つの機能的ドメインを有する細胞外領域があり、Ｃ末端側に短い細胞内領域があり、両者の間に単一の細胞膜貫通領域がある。メガリンはエンドサイトーシスレセプターとして機能しており、その細胞外領域に結合する物質（メガリンリガンド）を細胞内へ取り込む。哺乳動物の体内におけるメガリンの発現は、腎臓近位尿細管上皮細胞（主に、管腔側膜）、内耳の上皮細胞、精巣や神経外胚葉等で確認されている。特に腎臓近位尿細管上皮細胞においては、糸球体ろ過されたタンパク質や投与された薬剤等が、メガリンの細胞外領域と結合し、エンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれる（例えば、非特許文献１、２参照。）。例えば、腎臓近位尿細管上皮細胞におけるメガリン介在性エンドサイト－シスは、生体内因子を腎臓近位尿細管に再吸収することにより、生体からの喪失を防ぐ機能がある。
　多数の生体内因子や薬物等が、メガリンリガンドとして報告されている。具体的には、例えば、アルブミン、アミノグリコシド、アミラーゼ、アンギオテンシンII、アンギオテンシン1-7、アポリポプロテインＢ、アポリポプロテインＥ、アポリポプロテインＨ、アポリポプロテインＪ（Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ）、アポリポプロテインＭ、アプロチニン、骨形成タンパク質４（Ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ４）、カルシウムイオン、カテプシンＢ、凝固第ＶＩＩＩ因子、ＣＴＧＦ（結合組織成長因子)、チトクロームＣ、シスタチンＣ、ＥＧＦ（上皮成長因子）、葉酸結合タンパク質、ガラクトシダーゼＡ、ゲルゾリン、ヘモグロビン、インシュリン、ＩＧＦ－Ｉ（インスリン様成長因子Ｉ ）、ラクトフェリン、レプチン、リポタンパクリパ－ゼ（Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｐａｓｅ）、肝型脂肪酸結合タンパク質（Ｌｉｖｅｒ ｔｙｐｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）、Ｌｐ（ａ）、リゾチーム、メタロチオネイン、α１ マイクログロブリン、β２ マイクログロブリン、ミオグロビン、ＮＧＡＬ（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｌｉｐｏｃａｌｉｎ）、臭気物質結合タンパク質、副甲状腺ホルモン、ＰＡＰ－１（Ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １）、プラスミノーゲン、ＰＡＩ－１（Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｙｐｅ １）、ｕＰＡＩ－１（Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｙｐｅ １ ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、ｔＰＡＩ－１（Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｙｐｅ １ ｔｉｓｓｕｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ）、ポリミキシンＢ、プロラクチン、プロウロキナーゼ、ｒＦＶＩＩａ（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩａ）、ＲＢＰ（Ｒｅｔｉｎｏｌ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）、セレノプロテインＰ、精嚢分泌タンパク質II、性ホルモン結合グロブリン、ソニック・ヘッジホッグタンパク質、チログロブリン、トランスコバラミン－ビタミンＢ１２、トランスサイレチン、トリコサンチン、ビタミンＤ結合タンパク質等が報告されている（例えば、非特許文献３参照。）。
　薬物やその代謝産物により、重篤な腎障害が生じる場合がある。腎障害の発症機序には様々な経路があるが、メガリンを介した再吸収機構もその一因となることが知られている。例えば、環状ペプチド系抗生物質であるポリミキシン類のうちのポリミキシンＢは、メガリンに結合後にエンドサイトーシスにより細胞内に取込まれることにより、細胞障害を生じさせることが示されている。また、ゲンタマイシン等のアミノグリコシド系抗生物質は、メガリンに結合後にエンドサイトーシスにより細胞内に取込まれるが、メガリンリガンドであるリゾチーム、アプロチニン、及びチトクロームＣを併用投与することによりゲンタマイシンのアミノグリコシド系抗生物質による腎毒性を抑制する効果が得られることが報告されている（例えば、特許文献１参照。）。
　生体内因子によっても腎障害が生じる場合がある。原尿中に過剰のアルブミンが逸脱してメガリンによる再吸収機能が病的に亢進する状況に陥ると、腎臓近位尿細管細胞が障害され、糖尿病性腎症等の慢性腎障害につながることが知られている。また、例えば、非特許文献４では、イムノトキシンであるＬＭＢ２の投与により腎臓の糸球体上皮細胞（ポドサイト）を破壊して濾過機能障害を引き起こすと、原尿中に多量に逸脱したアルブミンがメガリンを介して過剰に細胞に取込まれる結果、尿細管細胞が細胞ストレスにより障害されるが、メガリンのモザイク型ノックアウトマウス（即ち、腎尿細管細胞のうちの一部のみメガリン発現が欠損しているマウス）では、メガリンを発現していない尿細管細胞の細胞障害が生じないことが報告されている。
　一方で、シラスタチン（Ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ；（Ｚ）－７－［［（Ｒ）－２－Ａｍｉｎｏ－２－ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ］ｔｈｉｏ］－２－［［［（Ｓ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ］－２－ｈｅｐｔｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）は、腎臓近位尿細管刷子縁膜に存在する代謝酵素であるＤＨＰ－Ｉ（ｄｅｈｙｄｒｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ－Ｉ）に対して阻害活性をもつ。シラスタチンには抗菌活性は認められないが、カルバペネム系抗生物質イミペネムはＤＨＰ－Ｉによる分解を受け、その代謝産物が腎臓近位尿細管を強く障害することから、前記代謝物による腎障害を防ぐことを目的として、イミペネムとシラスタチンの合剤が注射剤として使用されている。
　特許文献２には、シラスタチンには、幾つかの腎毒性を有する薬剤に対して、それら薬剤の毒性を減弱させる作用があることが報告されている。この文献においては、実際に、ラットに抗癌剤であるシスプラチンとシラスタチンを併用投与したところ、腎毒性が改善されたことが報告されており、シラスタチンは、コレステロールラフトを介した細胞内への輸送経路を阻害することにより腎毒性を軽減させる可能性が示されている。
　一方、ある種の抗生物質（ゲンタマイシン等のアミノグリコシド系薬剤、バンコマイシン等のグリコペプチド系抗菌薬剤）、及びシスプラチン等の抗癌剤の使用により、副作用として内耳障害（耳鳴り、めまい、難聴）が生じることが広く知られている（非特許文献６）。
　また、内耳障害を引き起こす薬剤はメガリンリガンドとして機能するものが多く、内耳上皮細胞にメガリンが局在することが知られている（非特許文献７）。
特開２００３－２６１４５９号公報 米国特許出願公開第２０１１／０１６５２６４号明細書
Ｍａｒｚｏｌｏら、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１１年、第４４巻、第８９～１０５ページ。 Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００２年、第３巻、第２５８～２６８ページ。 Ｓｃｈｍｉｔｚら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、第２７７巻、第６１８～６２２ページ。 Ｍｏｔｏｙｏｓｈｉら、Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００８年、第７４巻、第１０号、第１２６２～１２６９ページ。 Ｏｒｌａｎｄｏら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ、１９９２年、第８９巻、第１５号、第６６９８～６７０２ページ。 厚生労働省、"医療関係者の皆様へ"、［ｏｎｌｉｎｅ］、２００６年厚生労働省ホームページ、トピックス、［平成２６年１２月２日検索］、インターネット＜ＵＲＬ：　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｈｌｗ．ｇｏ．ｊｐ／ｔｏｐｉｃｓ／２００６／１１／ｄｌ／ｔｐ１１２２－１ｐ０３．ｐｄｆ＞ 高野　幹久、"レセプター分子を標的としたアミノグリコシドの腎毒性低減製剤の開発"、［ｏｎｌｉｎｅ］、２００５年１月、広島大学大学院医歯薬学総合研究科広報委員会、ＨＩＲＯＳＨＩＭＡ　ＢＩＭＥＳ　ＮＥＷＳ　５号、第６頁、［平成２６年１２月２日検索］、インターネット＜ＵＲＬ：　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｉｒｏｓｈｉｍａ－ｕ．ａｃ．ｊｐ／ｂｉｍｅｓ／ＢｉＭｅＳＮｅｗｓ／Ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｐｄｂ６０９６．ｈｔｍｌ＞
　細胞内への取り込みにより細胞障害を引き起こすおそれのあるメガリンリガンドについて、メガリンへの結合を抑制することにより、細胞内への取り込みを抑制でき、直接的に細胞障害の減弱につながることが期待できる。
　本発明は、メガリンリガンドのメガリンへの結合を効果的に抑制できる化合物又はその薬学的に許容され得る塩、前記化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含むメガリン拮抗剤、前記化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む、メガリンリガンドにより生じる腎毒性又は内耳障害の抑制剤、前記化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物、及び前記化合物又はその薬学的に許容され得る塩とメガリンリガンドとの併用療法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、シラスタチンがメガリンと結合し、メガリンリガンド（本明細書において、単に「メガリンリガンド」と称する場合、特に断りのない限り、前記「メガリンリガンド」はシラスタチンを除くメガリンリガンドを意味する）と拮抗し得ること、例えば、コリスチン（ポリミキシンＥともいう）がメガリンリガンドとして機能し、メガリンを介して腎障害（本明細書において、腎毒性ということもある）を生じさせ得ること、及びコリスチンとシラスタチンの併用投与により、コリスチンによる腎障害が改善されることを見出し、本発明を完成させた。
　また、シラスタチンがメガリンリガンドと拮抗し得ることから、シラスタチンがメガリンリガンドによる腎障害のみならず、内耳障害の抑制にも有効であることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下の［１］～［９］のメガリンリガンド拮抗剤及び医薬用組成物を提供する。
［１］　シラスタチン又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする、メガリンリガンド拮抗剤。
［２］　メガリンリガンドが細胞内へ過剰に取り込まれることに起因する細胞障害を抑制するために使用される、前記［１］のメガリンリガンド拮抗剤。
［３］　腎障害の予防又は治療のために用いられる、前記［２］のメガリンリガンド拮抗剤。
［４］　動物に、メガリンリガンドと併用投与される、前記［１］～［３］のいずれかのメガリンリガンド拮抗剤。
［５］　前記メガリンリガンドが、ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、及びシスプラチンからなる群より選択される１以上である、前記［２］～［４］のいずれかのメガリンリガンド拮抗剤。
［６］　前記［１］～［５］のいずれかのメガリンリガンド拮抗剤を含有する医薬用組成物。
［７］　さらに、有効成分としてメガリンリガンドを含有する、前記［６］の医薬用組成物。
［８］　前記メガリンリガンドが、細胞内へ過剰に取り込まれることにより細胞障害を引き起こす物質である、前記［７］の医薬用組成物。
［９］　前記メガリンリガンドが、ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、及びグリコペプチド系抗生物質からなる群より選択される１以上である、前記［７］の医薬用組成物。
　即ち、本発明は以下の側面を有する。
（１）　有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドによりメガリンを介して誘発される、腎障害又は内耳障害の抑制剤；
（２）　内耳障害の抑制剤である、（１）に記載の抑制剤；
（３）　前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸、ゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドである、（１）又は（２）に記載の抑制剤；
（４）　前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドである、（１）又は（２）に記載の抑制剤；
（５）　ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドによりメガリンを介して誘発される、腎障害又は内耳障害の抑制のために使用される、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩；
（６）　内耳障害の抑制のために使用される、（５）に記載のシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩；
（７）　シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つの有効成分との組み合わせ製剤であって、前記組み合わせ製剤は、同時に、別々に又は時間間隔をおいて使用されるための前記組み合わせ製剤；
（８）　シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つの有効成分と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物；
（９）　シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つの有効成分と、薬学的に許容され得る担体とを含む抗菌剤；
（１０）　コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩の１質量部に対して、０．５質量部以上２００質量部以下のシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、（９）に記載の抗菌剤；
（１１）　コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩の１質量部に対して、１．５質量部以上３質量部以下のシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、（９）に記載の抗菌剤；
（１２）　ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドによりメガリンを介して誘発される、腎障害又は内耳障害の抑制剤を製造するための、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩の使用；
（１３）　内耳障害の抑制剤を製造するための、（１２）に記載の使用；
（１４）　前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸、ゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドである、（１２）又は（１３）に記載の使用；
（１５）　前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドである、（１２）又は（１３）に記載の使用；
（１６）　第１の区画にシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含み、第２の区画にコリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドを含む医薬キット；
（１７）　有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、メガリン拮抗剤；
（１８）　メガリンリガンドが細胞内へ過剰に取り込まれることに起因する細胞障害を抑制するために使用される、（１７）に記載のメガリン拮抗剤；
（１９）　腎障害又は内耳障害を抑制するために使用される、（１７）に記載のメガリン拮抗剤；
（２０）　内耳障害を抑制するために使用される、（１７）に記載のメガリン拮抗剤；又は
（２１）　前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドである、（１７）に記載のメガリン拮抗剤。
　本発明に係るシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩、有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含むメガリン拮抗剤（以下、「本発明に係る拮抗剤」ということもある）、有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、メガリンリガンドにより生じる腎障害又は内耳障害の抑制剤（以下、「本発明に係る抑制剤」ということもある）、及び有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物（以下、「本発明に係る医薬組成物」ということもある）は、比較的安全に服用可能であり、かつ重篤な細胞障害の原因となる各種メガリンリガンドのメガリンを介した細胞内取り込みを阻害し得る。このため、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩、前記メガリン拮抗剤、前記抑制剤、及び前記医薬組成物は、各種メガリンリガンドの主たる薬効を維持しつつ、前記メガリンリガンドによりメガリンを介して誘発される細胞障害やそれに派生する疾患、例えば腎障害又は内耳障害、を抑制するために利用できる（即ち、前記疾患の予防薬や治療薬として利用できる）。また、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩とメガリンリガンドとの併用療法を提供することができる。
　なお、本発明において「各種メガリンリガンドにより誘発される細胞障害やそれに派生する疾患を抑制する」とは、メガリンリガンドが細胞内へ取り込まれることによって生じる細胞障害又はそれに派生する疾患の症状、例えば腎障害又は内耳障害、を全く発現させないこと、前記メガリンリガンドのみを使用したときの症状よりも軽減すること、又は既に発現している前記症状を軽減すること、を意味し、前記「軽減」は、前記症状の程度を低減させること、及び前記症状を完全に消失させることを含む。本明細書では、前記疾患の症状を全く発現させないか、又は前記メガリンリガンドのみを使用したときの症状よりも軽減することを「予防」と称し、既に発現している前記症状を軽減することを「治療」と称し、前記「予防」又は「治療」のために供される医薬を、それぞれ、「予防薬」又は「治療薬」と称する場合がある。また、前記「疾患を抑制する」ための医薬を「抑制剤」と称する場合がある。
　また、本明細書では、前記「メガリン拮抗剤」は、「メガリンリガンド拮抗剤」、又は「メガリンリガンド受容体拮抗剤」ともいう。
参考例１において、ＱＣＭ法により、メガリンを固定化したチップに、コリスチンを添加した場合の周波数の経時的変化を示した図である。 参考例１において、ＱＣＭ法により、メガリンを固定化したチップに、ゲンタマイシンを添加した場合の周波数の経時的変化を示した図である。 参考例１において、ＱＣＭ法により、メガリンを固定化したチップに、バンコマイシンを添加した場合の周波数の経時的変化を示した図である。 参考例１において、ＱＣＭ法により、メガリンを固定化したチップに、シスプラチンを添加した場合の周波数の経時的変化を示した図である。 参考例１において、ＱＣＭ法により、メガリンを固定化したチップに、テノホビルを添加した場合の周波数の経時的変化を示した図である。 参考例１において、ＱＣＭ法により、メガリンを固定化したチップに、タクロリムスを添加した場合の周波数の経時的変化を示した図である。 実施例１において、ＱＣＭ法により、メガリンを固定化したチップにシラスタチンを結合させた後、コリスチンを添加した場合の周波数の経時的変化を示した図である。 実施例２において、ＱＣＭ法により、メガリンを固定化したチップにシラスタチンを結合させた後、ゲンタマイシンを添加した場合の周波数の経時的変化を示した図である。 実施例２において、ＱＣＭ法により、メガリンを固定化したチップにシラスタチンを結合させた後、バンコマイシンを添加した場合の周波数の経時的変化を示した図である。 実施例２において、ＱＣＭ法により、メガリンを固定化したチップにシラスタチンを結合させた後、シスプラチンを添加した場合の周波数の経時的変化を示した図である。 実施例２において、ＱＣＭ法により、メガリンを固定化したチップにシラスタチンを結合させた後、タクロリムスを添加した場合の周波数の経時的変化を示した図である。 実施例３において、各試験群における投与５日後の尿中のＮＡＧ／ＣＲＥ値の測定結果を示した図である。 参考例２において、腎特異的モザイク型メガリンノックアウトマウスにおけるメガリンが発現している近位尿細管細胞の免疫組織化学染色の結果（左）と、メガリンの発現がノックアウトされている近位尿細管細胞の免疫組織化学染色の結果（右）を示した図である。 参考例３の腎特異的モザイク型メガリンノックアウトマウスにおける近位尿細管細胞において、蛍光２重染色法により、近位尿細管細胞の傷害マーカーであるＫＩＭ－１の発現している近位尿細管細胞（右）と、メガリンの発現している近位尿細管細胞（左）を示した図である。 実施例４において、コリスチン投与群の腎組織の免疫組織化学染色（ＰＡＳ染色）（左）と、コリスチン＋シラスタチン併用群の腎組織の免疫組織化学染色（ＰＡＳ染色）（右）の結果を示した図である。 実施例４において、コリスチン投与群、コリスチン＋シラスタチン併用群、及びｓａｌｉｎｅ投与群の各腎組織におけるＫＩＭ－１の発現結果をウエスタンブロットにより示した図である。 参考例４において、コリスチン及びシラスタチンの抗菌活性、並びにコリスチンの抗菌活性に及ぼすシラスタチン相互作用をディスク法によって評価した結果、コリスチンのみ含有（ａ）の場合は、発育阻止円が形成され（即ち、抗菌力あり）、コリスチン及びシラスタチン含有（ｂ）の場合は、発育阻止円の変化がみられず、シラスタチンのみ含有（ｃ）の場合は、抗菌作用はみられないことを示した図である。
　本発明に係るシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩（本明細書において、「薬理学的に許容される塩」ともいう）において、前記薬学的に許容され得る塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジベンジルアミン塩、フェネチルベンジルアミン塩、プロカイン塩、モルホリン塩、ピリジン塩、ピペリジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩等のアミン塩；アンモニウム塩；リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩；等が挙げられる。中でも、シラスタチンナトリウムが特に好ましい。
　シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩は、例えば市販品を用いるか、又はそれ自体公知の方法若しくは公知の方法に準じる方法によって製造・入手することができる。
　本発明の１つの側面としては、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩は、イミペネムと組み合わせて使用されない。即ち、本発明の１つの側面としては、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤は、イミペネムを含まず、本発明に係る治療方法又は予防方法においては、イミペネムが同時又は別々に投与されない。
　シラスタチンは、メガリンの細胞外領域に結合する。このため、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩は、メガリンリガンドと競合する結果、メガリンリガンドのメガリンへの結合を抑制し、前記メガリンリガンドの細胞内への取り込みを抑制できる。このため、本発明に係るシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩は、メガリンリガンドが細胞内へ過剰に取り込まれることに起因する細胞障害を抑制するために使用されることが好ましい。即ち、本発明の１つの側面は、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分とするメガリン拮抗剤である。
　メガリンは、腎臓近位尿細管上皮細胞（主に、管腔側膜）、内耳の上皮細胞、精巣や神経外胚葉において発現しているため、本発明に係るシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、及び本発明に係る拮抗剤は、各種メガリンリガンドにより、メガリンを介して誘発される、これらの細胞に対する細胞障害やそれに派生する疾患を抑制するために（即ち、予防薬や治療薬として）有用である。
　本発明の１つの側面は、各種メガリンリガンドの主たる薬効を維持しつつ、本発明に係るシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤を、腎障害の抑制（即ち、予防又は治療）のために用いることである。
　本発明の別の側面は、各種メガリンリガンドの主たる薬効を維持しつつ、本発明に係るシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤を、薬剤性腎障害や糖尿病性腎症の抑制（即ち、予防又は治療）のために用いることである。
　本発明のまた別の側面は、各種メガリンリガンドの主たる薬効を維持しつつ、本発明に係るシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤を、薬剤性腎障害を除く疾患又は症状の抑制（即ち、予防又は治療）のために用いることである。
　本発明の更に別の側面は、各種メガリンリガンドの主たる薬効を維持しつつ、本発明に係るシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤を、内耳障害、例えば耳鳴り、めまい又は難聴、の抑制（即ち、予防又は治療）のために用いることである。
　本発明に係るシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤によりメガリンへの結合が阻害されるメガリンリガンドとしては、メガリン結合能を有している物質であればよく、特に限定されるものではない。例えば、本発明に係るシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤は、非特許文献３に記載されているものとして前記で例示された各物質のメガリン結合能に対して拮抗作用を有する、化合物、抑制剤、医薬組成物、又は拮抗剤として使用することができる。
　本発明に係るシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤は、メガリンを介して細胞障害の誘導因子となり得るメガリンリガンドのメガリン結合能に対して拮抗作用を有する、化合物、抑制剤、医薬組成物、又は拮抗剤として使用されることが好ましい。本発明に係る化合物、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤を用いることにより、メガリンに結合能をもつ細胞障害誘導因子（即ち、メガリンを介して細胞障害の誘導因子となり得るメガリンリガンド）の影響を減弱させることができ、細胞保護効果が得られる。メガリンを介して細胞障害誘導因子となり得るメガリンリガンドとしては、例えば、抗菌剤、抗ウィルス剤、免疫抑制剤、抗癌剤等のうち、メガリン結合能を有する物質や、アルブミン等の生体内因子が挙げられる。本発明に係る化合物、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤は、コリスチン（ポリミキシンＥともいう）、コリスチンメタンスルホン酸等のポリミキシン類；ゲンタマイシン等のアミノグリコシド系抗生物質；バンコマイシン等のグリコペプチド系抗生物質；シスプラチン；及びタクロリムス；並びにそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドのメガリン結合能に対する拮抗作用を有し、前記メガリンリガンドの主たる薬効を維持しつつ、前記メガリンリガンドによりメガリンを介して誘発される細胞障害やそれに派生する疾患、例えば腎障害又は内耳障害、を抑制するために使用することが好ましく、中でも、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸、ゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン、及びタクロリムス、並びにそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンド、特に、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸、又はそれらの薬学的に許容され得る塩のメガリン結合能に対する拮抗作用を有し、これらの主たる薬効を維持しつつ、これらによりメガリンを介して誘発される細胞障害やそれに派生する疾患、例えば腎障害又は内耳障害、を抑制するために使用することが好ましい。
　本明細書において、コリスチン（Ｃｏｌｉｓｔｉｎ）とは、通常、コリスチンＡ（Ｎ－［３－ａｍｉｎｏ－１［［１－［［３－ａｍｉｎｏ－１－［［６，９，１８－ｔｒｉｓ（２－ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）－３－（１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１２，１５－ｂｉｓ（２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ｈｅｐｔａｏｘｏ－１，４，７，１０，１３，１６，１９－ｈｅｐｔａｚａｃｙｃｌｏｔｒｉｃｏｓ－２１－ｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ］ｐｒｏｐｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ］－２－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ］ｐｒｏｐｙｌ］－６－ｍｅｔｈｙｌ－ｏｃｔａｎａｍｉｄｅ）、及びコリスチンＢ（Ｎ－［３－ａｍｉｎｏ－１［［１－［［３－ａｍｉｎｏ－１－［［６，９，１８－ｔｒｉｓ（２－ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）－３－（１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１２，１５－ｂｉｓ（２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ｈｅｐｔａｏｘｏ－１，４，７，１０，１３，１６，１９－ｈｅｐｔａｚａｃｙｃｌｏｔｒｉｃｏｓ－２１－ｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ］ｐｒｏｐｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ］－２－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ］ｐｒｏｐｙｌ］－５－ｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｐｔａｎａｍｉｄｅ）の混合物を意味するが、コリスチンＡ又はコリスチンＢのいずれか一方のみを含んでいてもよい。
　また、本明細書において、コリスチンメタンスルホン酸とは、前記コリスチンの１分子内の５つのアミノ基（－ＮＨ２）の一部又は全部、より好ましくは全部がスルホメチル化された化合物を意味する。
　前記メガリンリガンドの「薬学的に許容され得る塩」とは、医薬の分野で用いられる慣用的な塩を意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基、イミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基、イミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
　前記塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
　前記酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
　コリスチンの薬学的に許容され得る塩としては、硫酸塩が好ましく、コリスチンメタンスルホン酸の薬学的に許容され得る塩としては、ナトリウム塩が好ましい。
　コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩の主たる薬効としては、それ自体公知の抗菌作用が挙げられ、これらは、緑膿菌、アシネトバクター属菌、大腸菌、シトロバクター属菌、エンテロバクター属菌、クレブシエラ属菌等による各種感染症の治療又は予防に用いることができる。特に多剤耐性緑膿菌、多剤耐性アシネトバクター属菌、多剤耐性クレブシエラ属菌などの多剤耐性グラム陰性菌感染症に対しては有効と考えられる。
　前記メガリンリガンド又はその薬学的に許容され得る塩は、例えば市販品を用いるか、又はそれ自体公知の方法若しくは公知の方法に準じる方法によって製造・入手することができる。
　本発明に係るシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩は、通常の方法によって、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、チュアブル剤等の固形剤、溶液剤、シロップ剤等の液剤、注射剤、又はスプレー剤等に製剤化することができ、本発明に係る拮抗剤、本発明に係る抑制剤、又は本発明に係る医薬組成物とすることができる。本発明に係る拮抗剤、本発明に係る抑制剤、又は本発明に係る医薬組成物としては、注射剤であることが好ましい。
　本発明に係る拮抗剤、本発明に係る抑制剤、又は本発明に係る医薬組成物は、有効成分であるシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩（以下、シラスタチン等と称する場合がある）に、製剤上の必要に応じて、適宜の薬学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、溶剤、崩壊剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤、矯味矯臭剤、着色剤等を配合して製剤化される。
　賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール等の糖類；でんぷん類；結晶セルロース等のセルロース類等の有機系賦形剤；リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、カオリン等の無機系賦形剤等が挙げられる。結合剤としては、α化デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、Ｄ－マンニトール、トレハロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸塩等の脂肪酸塩、タルク、珪酸塩類等が挙げられる。溶剤としては、精製水、生理的食塩水等が挙げられる。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、化学修飾されたセルロースやデンプン類、アルギン酸等が挙げられる。溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤あるいは乳化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、アラビアゴム、ゼラチン、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類；ポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、糖類、グリセリン、尿素等が挙げられる。安定化剤としては、ポリエチレングリコール、デキストラン硫酸ナトリウム、その他のアミノ酸類等が挙げられる。無痛化剤としては、ブドウ糖、グルコン酸カルシウム、塩酸プロカイン等が挙げられる。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。矯味矯臭剤としては、医薬及び食品分野において通常に使用される甘味料、香料等が挙げられる。着色剤としては、医薬及び食品分野において通常に使用され得る着色料が挙げられる。
　本発明に係る医薬用組成物は、さらにその他の有効成分を含有していてもよい。前記その他の有効成分としては、本発明に係るシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩によりメガリン介在性の細胞内取り込みが阻害されるメガリンリガンドが好ましく；より具体的には、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸等のポリミキシン類；ゲンタマイシン等のアミノグリコシド系抗生物質；バンコマイシン等のグリコペプチド系抗生物質；シスプラチン；及びタクロリムス；並びにそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドが好ましく；中でも、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸、ゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン及びタクロリムス、並びにそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドがより好ましく、特に、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸、又はそれらの薬学的に許容され得る塩が好ましい。
　本発明の１つの側面は、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドと、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物であり、前記医薬組成物はイミペネムを含まないことが好ましい。
　本発明の別の側面は、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸、ゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つの有効成分と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物であり、前記医薬組成物はイミペネムを含まないことが好ましい。
　本発明のまた別の側面は、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つの有効成分と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物であり、前記医薬組成物はイミペネムを含まないことが好ましい。
　本発明の更に別の側面は、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つ有効成分と、薬学的に許容され得る担体とを含む抗菌剤（抗菌性組成物ともいう）であり、前記抗菌剤はイミペネムを含まないことが好ましい。また、前記抗菌剤は、緑膿菌、アシネトバクター属菌、大腸菌、シトロバクター属菌、エンテロバクター属菌、クレブシエラ属菌等に対する抗菌活性を有する抗菌剤であることが好ましく、多剤耐性緑膿菌、多剤耐性アシネトバクター属菌、多剤耐性クレブシエラ属菌など多剤耐性グラム陰性桿菌に対して抗菌活性を有する抗菌剤であることがより好ましい。
　本発明に係る医薬用組成物において、前記医薬用組成物が前記メガリンリガンドを含む場合、前記メガリンリガンドの配合量は、前記メガリンリガンドの投与が必要な対象に対し、主たる薬効において治療的に有効な量であればよい。
　本発明に係る医薬用組成物において、前記シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、前記メガリンリガンドとの配合量は、（前記シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩の質量）：（前記メガリンリガンドの質量）で表される質量比で０．５：１～２００：１であることが好ましく、０．５：１～１００：１であることがより好ましく、０．５：１～４０：１であることが更に好ましい。
　シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩は、抗菌活性を有さず、また、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩とを併用しても、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩の抗菌活性に影響を与えない。したがって、本発明に係る医薬用組成物において、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩としては、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩による、例えば腎障害又は内耳障害を抑制するのに有効な量を配合することができる。より具体的には、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩の１質量部に対して、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩は、０．５質量部以上２００質量部以下が好ましく、０．５質量部以上１００質量部以下がより好ましく、０．５質量部以上４０質量部以下がより好ましく、１．５質量部以上１０質量部以下がより好ましく、１．５質量部以上７質量部以下がより好ましく、１．５質量部以上、４質量部以下が更に好ましく、１．５質量部以上３質量部以下又は３質量部以上、４質量部以下が特に好ましい。
　本発明に係る、抑制剤、拮抗剤、医薬組成物が注射剤である場合、前記注射剤の形態は、有効成分であるシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、適宜の薬学的に許容される担体と、医薬組成物の場合は所望により前記その他の成分とが予め溶解された形態であってもよく、前記成分が粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えたもので、用時溶解される形態であってもよい。これらの注射液は、製剤全体の質量を基準として、例えば、 ０．１～１質量％のシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含むことが好ましい。注射剤とする場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
　本発明の１つの側面は、治療的に有効量のシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩；又は治療的に有効量のシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩を含む、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、若しくは本発明に係る拮抗剤を、投与が必要な対象に投与することを含む、各種メガリンリガンドにより、メガリンを介して誘発される、薬剤性腎障害、糖尿病性腎症、又は内耳障害（耳鳴り、めまい又は難聴等）の抑制方法（即ち、治療方法又は予防方法）である。
　本発明の別の側面は、治療的に有効量のシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩；又は治療的に有効量のシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩を含む、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、若しくは本発明に係る拮抗剤と、治療的に有効量の、ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドとを、組み合わせて、投与が必要な対象に投与することを含む、前記メガリンリガンドにより、メガリンを介して誘発される、薬剤性腎障害又は内耳障害（耳鳴り、めまい又は難聴等）の抑制方法（即ち、治療方法又は予防方法）である。
　本発明のまた別の側面は、治療的に有効量のシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩；又は治療的に有効量のシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩を含む、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、若しくは本発明に係る拮抗剤と、治療的に有効量の、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸、ゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドとを、組み合わせて、投与が必要な対象に投与することを含む、前記メガリンリガンドにより、メガリンを介して誘発される、薬剤性腎障害又は内耳障害（耳鳴り、めまい又は難聴等）の抑制方法（即ち、治療方法又は予防方法）である。
　本発明のまた別の側面は、治療的に有効量のシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩；又は治療的に有効量のシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩を含む、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、若しくは本発明に係る拮抗剤と、治療的に有効量の、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩とを、組み合わせて、投与が必要な対象に投与することを含む、前記コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩により、メガリンを介して誘発される、薬剤性腎障害又は内耳障害（耳鳴り、めまい又は難聴等）の抑制方法（即ち、治療方法又は予防方法）である。
　本発明の更に別の側面は、治療的に有効量のシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩；又は治療的に有効量のシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩を含む、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、若しくは本発明に係る拮抗剤と、治療的に有効量の、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩とを、組み合わせて、投与が必要な対象に投与することを含む、感染症の治療方法又は予防方法である。
　本明細書において、「投与が必要な対象」とは、各種メガリンリガンドにより、メガリンを介して誘発される、薬剤性腎障害、糖尿病性腎症、又は内耳障害の症状を有するか、有するリスクのある対象を意味する。
　本発明に係るシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤としては、投与が必要な動物に投与される、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩、抑制剤、医薬組成物、又は拮抗剤であることが好ましく；投与が必要な哺乳動物に投与される、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩、抑制剤、医薬組成物、又は拮抗剤であることがより好ましく；投与が必要なヒト；投与が必要なマウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター、サル、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、ロバ、イヌ、ネコ等の家畜；又は投与が必要な実験動物に投与される、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩、抑制剤、医薬組成物、又は拮抗剤であることがさらに好ましく；前記ヒトに投与される、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩、抑制剤、医薬組成物、又は拮抗剤であることが特に好ましい。
　本発明に係るシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤は、単独で動物へ投与してもよく、メガリンリガンドと組み合わせて投与（本明細書では、「併用投与」ともいう）してもよい。例えば、細胞障害誘導因子となり得るメガリンリガンドと本発明に係るシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤を動物に併用投与することにより、前記メガリンリガンドによる細胞障害を効果的に抑制し、例えば腎障害又は内耳障害を抑制することができる。
　本発明に係るシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤の投与量は、メガリンリガンドのメガリンへの結合及び続く細胞内への取り込みを阻害するために充分な量であればよく、投与対象の生物種、性別、年齢、体重、食餌、投与の形態、メガリンリガンドの種類及びその投与量又は配合量並びにメガリンリガンドにより引き起こされる細胞障害の症状、細胞障害が誘発されるリスクの程度等によって異なる。例えば、成人（体重６０ｋｇとして）に対する有効成分の１日当たりの投与量は、シラスタチンとして０．５～２．０ｇが好ましく、０．５～１．５ｇがより好ましく、０．５～１．０ｇがさらに好ましく、０．５～０．８ｇが特に好ましい。このような投与量を１回又は数回、より好ましくは２回ないし４回に分けて投与することができる。また、隔日投与、隔々日投与などの間けつ投与等の投与方法でも用いることができる。
　本発明に係るシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、又は本発明に係る拮抗剤は、各種メガリンリガンドと組み合わせて使用することができる。本発明に係るシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、又は本発明に係る拮抗剤と、各種メガリンリガンドとを組み合わせて使用する場合（併用投与する場合）、前記シラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩、前記抑制剤、前記医薬組成物、又は前記拮抗剤の投与は、メガリンリガンドの投与と同時、メガリンリガンドの投与前、投与後、又はメガリンリガンドの投与前後の両方のいずれであってもよい。
　前記併用投与において、個々の成分又は薬剤は、分割された又は単一の製剤で投与することができる。
　前記併用投与において、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、メガリンリガンドとの投与量の質量比は、本発明に係る医薬用組成物が前記メガリンリガンドを含む場合の、前記シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、前記メガリンリガンドとの配合量の質量比と同じであってもよい。
　本発明の１つの側面は、本発明に係るシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、又は本発明に係る拮抗剤と、ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドとの組み合わせ製剤であって、前記組み合わせ製剤は、同時に、別々に又は時間間隔をおいて使用されるための製剤であり、前記メガリンリガンドによりメガリンを介して誘発される細胞障害やそれに派生する疾患、例えば腎障害又は内耳障害、を抑制するために使用される製剤である。
　本発明の別の側面は、本発明に係るシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、又は本発明に係る拮抗剤と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸、ゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドとの組み合わせ製剤であって、前記組み合わせ製剤は、同時に、別々に又は時間間隔をおいて使用されるための製剤であり、前記メガリンリガンドによりメガリンを介して誘発される細胞障害やそれに派生する疾患、例えば腎障害又は内耳障害、を抑制するために使用される製剤である。
本発明のまた別の側面は、本発明に係るシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、又は本発明に係る拮抗剤と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つの有効成分との組み合わせ製剤であって、前記組み合わせ製剤は、同時に、別々に又は時間間隔をおいて使用されるための製剤であり、前記コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩によりメガリンを介して誘発される細胞障害やそれに派生する疾患、例えば腎障害又は内耳障害、を抑制するために使用される製剤である。
　本発明の更に別の側面は、本発明に係るシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、又は本発明に係る拮抗剤と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つの有効成分との組み合わせ製剤であって、前記組み合わせ製剤は、同時に、別々に又は時間間隔をおいて使用されるための製剤であり、抗菌剤として、好ましくは、緑膿菌、アシネトバクター属菌、大腸菌、シトロバクター属菌、エンテロバクター属菌、クレブシエラ属菌等に対する抗菌活性を有する抗菌剤として、より好ましくは多剤耐性緑膿菌、多剤耐性アシネトバクター属菌、多剤耐性クレブシエラ属菌など多剤耐性グラム陰性桿菌に対して抗菌活性を有する抗菌剤として、即ち、感染症の治療又は予防ために、使用される製剤である。
　シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と併用されるメガリンリガンドの治療単位は、特に限定されないが、公知文献などにより当業者が必要に応じて決定することができる。例えば、以下に示す通りである。
　メガリンリガンドがコリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩の場合、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩の治療単位は、成人（体重６０ｋｇとして）に対する有効成分の１日当たりの投与量として、コリスチンとして、０．０５ｇ～１．５ｇが好ましく、０．１ｇ～１．０ｇがより好ましく、０．１５ｇ～０．３ｇがさらに好ましい。このような投与量を１回又は数回、より好ましくは２回ないし４回に分けて投与することができる。また、隔日投与、隔々日投与などの間けつ投与等の投与方法でも用いることができる。
　本発明の１つの側面は、第１の区画にシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含み、第２の区画にポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドを含む医薬キットである。
　本発明の別の側面は、第１の区画にシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含み、第２の区画にコリスチン、コリスチンメタンスルホン酸、ゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドを含む医薬キットである。
　本発明のまた別の側面は、第１の区画にシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含み、第２の区画にコリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドを含む医薬キットである。
　前記医薬キットにおいて、第１の区画のシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、第２の区画のメガリンリガンドとの含有量の質量比は、本発明に係る医薬用組成物が前記メガリンリガンドを含む場合の、前記シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、前記メガリンリガンドとの配合量の質量比と同じであってもよい。
　本発明のまた別の側面は、前記メガリンリガンド拮抗剤の製造のための、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩の使用である。
　本発明のまた別の側面は、前記メガリンリガンドにより、メガリンを介して誘発される細胞障害やそれに派生する疾患の抑制剤の製造のための、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩の使用である。
　本発明のまた別の側面は、前記メガリンリガンドにより、メガリンを介して誘発される、薬剤性腎障害や糖尿病性腎症の抑制剤の製造のための、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩の使用である。
　本発明のまた別の側面は、前記メガリンリガンドにより、メガリンを介して誘発される、薬剤性腎障害を除く疾患又は症状の抑制剤の製造のための、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩の使用である。
　本発明の更に別の側面は、前記メガリンリガンドにより、メガリンを介して誘発される、内耳障害（例えば耳鳴り、めまい又は難聴）の抑制剤の製造のための、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩の使用である。
　次に実施例等を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例等においては、メガリンは、非特許文献５に記載の方法に準じてラット腎臓より精製したメガリンを、シラスタチンはシラスタチンナトリウム（シグマアルドリッチ（ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ）ジャパン株式会社製）を、コリスチンはコリスチン硫酸塩（シグマアルドリッチ（ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ）ジャパン株式会社製）を、ゲンタマイシンはシグマアルドリッチ（ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ）ジャパン株式会社製のものを、バンコマイシンはシグマアルドリッチ（ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ）ジャパン株式会社製のものを、テノホビルはシグマアルドリッチ（ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ）ジャパン株式会社製のものを、シスプラチンは、ブリストル・マイヤーズ株式会社製のものを、それぞれ用いた。
［参考例１］
　コリスチン、ゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン、及びテノホビルのメガリンに対する結合能を、水晶振動マイクロバランス法（ＱＣＭ法）を用いて解析した。
　メガリンタンパクの固定化はＩｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　Ｋｉｔ　ｆｏｒ　ＡＦＦＩＮＩＸ（登録商標）（株式会社イニシアム製）を用いて、前記キットにおいて推奨されているプロトコールに従い、前記キットの付属のＢｕｆｆｅｒ　Ａにより１２～１４μｇ/ｍＬになるように調製したメガリンタンパク溶液を、ホルダーに設置した水晶にのせて固定化した。
　メガリンタンパクを固定化した水晶を、測定機器ＡＦＦＩＮＩＸ（登録商標）（株式会社イニシアム製）に設置し、周波数が安定したことを確認した後、コリスチン（２４０μｇ）、ゲンタマイシン（４０００μｇ）、バンコマイシン（１６００μｇ）、シスプラチン（４００μｇ）、又はテノホビル（１２００μｇ）を注入（いずれも総注入量）し、周波数を経時的に測定した。より詳細には、８ｍＬのバッファーの入った水面に入れたメガリンタンパク固定化水晶に、各薬剤８μＬを注入し、周波数を測定した。対照として、メガリンタンパクを固定化していない水晶に対しても同様に測定を行った。測定データは、専用解析ソフトウェアＡＱＵＡ（株式会社イニシアム製）を用いて解析した。
　測定結果を図１Ａ～図１Ｆに示す。この結果、ゲンタマイシン、コリスチン、バンコマイシン、シスプラチン、及びタクロリムスでは、これらの化合物を注入後に周波数が明らかに低下し、メガリンへの結合が確認されたが、テノホビルではメガリンへの結合は確認できなかった。
　なお、環状ペプチド系抗生物質であるコリスチンは、現在のところ多剤耐性菌に対する唯一の特効薬であり、近年の多剤耐性菌による感染症の出現により、使用ニーズが高まりつつある。しかし、コリスチンには高い腎毒性があり、かつその発症機序が不明であったことから、限定的な使用しかできず、多剤耐性菌に対する十分な対処が取られていない状況があった。本参考例の結果から、コリスチンがメガリンリガンドであることが明らかとなり、メガリンリガンド拮抗剤によりコリスチンによる腎障害を抑制し得る可能性が示唆された。
［実施例１］
　シラスタチンによるコリスチンのメガリン結合に対する拮抗作用を、ＱＣＭ法により調べた。
　まず、参考例１と同様にして、メガリンタンパクを固定化させた水晶を測定機器に設置し、周波数が安定したことを確認した後、８００μｇ、５０００μｇ、又は１００００μｇのシラスタチンを注入した。続いて、周波数が安定したことを確認した後に、２４０μｇのコリスチンを注入し、周波数を経時的に測定し、測定データを参考例１と同様にして解析した。対照として、シラスタチンを注入しなかった（シラスタチン注入量：０μｇ）以外は同様にして測定及び解析を行った。
　測定結果を図２に示す。この結果、シラスタチン注入量が多いほど、コリスチン注入による周波数変化が小さく、シラスタチンの濃度依存的にコリスチンのメガリンタンパクへの結合が阻害されていることがわかった。
［実施例２］
　シラスタチンによるゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン、及びタクロリムスのメガリン結合に対する拮抗作用を、ＱＣＭ法により調べた。
　具体的には、シラスタチンの注入量を４０００μｇとし、２４０μｇのコリスチンに代えて４０００μｇのゲンタマイシンにした以外は実施例１と同様にして、周波数の測定及び解析を行った。
　また、シラスタチンの注入量を５０００μｇとし、２４０μｇのコリスチンに代えて１０００μｇのバンコマイシンにした以外は実施例１と同様にして、周波数の測定及び解析を行った。
　また、シラスタチンの注入量を１００００μｇとし、２４０μｇのコリスチンに代えて８００μｇのシスプラチンにした以外は実施例１と同様にして、周波数の測定及び解析を行った。
　さらに、シラスタチンの注入量を２０００μｇとし、２４０μｇのコリスチンに代えて１６０μｇのタクロリムスにした以外は実施例１と同様にして、周波数の測定及び解析を行った。
　ゲンタマイシンを注入した場合の測定結果を図３に、バンコマイシンを注入した場合の測定結果を図４に、シスプラチンを注入した場合の測定結果を図５に、タクロリムスを注入した場合の測定結果を図６にそれぞれ示す。この結果、予めシラスタチンを結合させておいたチップでは、ゲンタマイシン注入後とバンコマイシン注入後とシスプラチン注入後のいずれにおいても、周波数はほとんど低下せず、シラスタチンによりゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン及びタクロリムスのメガリンタンパクへの結合が阻害されていることがわかった。
［実施例３］
　ラットにシラスタチンとコリスチンを併用投与し、シラスタチンのメガリンリガンド拮抗作用によってコリスチンによる腎症が軽減されるかどうかを調べた。
　シラスタチンによるコリスチン腎症軽減作用を評価するにあたり、コリスチン溶液とシラスタチン溶液を以下のようにして調製した。
　コリスチン溶液の調製には、まず、３６０ｍｇのコリスチン硫酸塩を３０ｍＬの生理食塩液に溶解させてコリスチンストック溶液（コリスチン濃度：１０ｍｇ／ｍＬ）を調製した。前記コリスチンストック溶液は、２２ｍｍのＰＶＤＦ膜でろ過滅菌してから、４℃で保管しておき、コリスチン投与前に、前記溶液を生理食塩液で希釈してコリスチン投与液を調製した。
　シラスタチン溶液の調製には、まず、５ｇのシラスタチンナトリウムを５０ｍＬの生理食塩液に溶解させてシラスタチンナトリウム溶液（シラスタチンナトリウム濃度：１００ｍｇ／ｍＬ）を調製した。前記シラスタチンナトリウム溶液は、２２ｍｍのＰＶＤＦ膜でろ過滅菌してから、投与時まで４℃で保管しておいた。
　各薬剤溶液の投与及び採尿は、以下のように実施した。まず、Ｊｃｌ：ＳＤラット（１４週齢、雄、体重：４５０～５３０ｇ、日本クレア株式会社製）に対して、コリスチンを投与する３日前に、頸静脈内へカテーテルを留置した。次いで、前記で調製したコリスチン投与液を１日２回、約８時間間隔で、５日間にわたり頸静脈内へ単回投与し、腎障害を誘発した。コリスチン投与量は、１日目（１回目：０．５ｍｇ／ｋｇ、２回目：１．０ｍｇ／ｋｇ）、２日目（１回目：１．２５ｍｇ／ｋｇ、２回目：１．２５ｍｇ／ｋｇ）、３日目（１回目：１．７５ｍｇ／ｋｇ、２回目：２．７５ｍｇ／ｋｇ）、４日目（１回目：４ｍｇ／ｋｇ、２回目：４ｍｇ／ｋｇ）、５日目（４ｍｇ／ｋｇ）と随時増加し、５日間で計２０．５ｍｇ／ｋｇ投与した。シラスタチンは、前記で調製したシラスタチンナトリウム溶液を、コリスチン投与前に毎回１００ｍｇ／ｋｇを頸静脈内へ単回投与した。各投与液の投与容量は、１ｍＬ／ｋｇとした。投与５日目は、午前中に最終投与を行った後、スポット尿を回収した。前記のようにシラスタチンナトリウム溶液とコリスチン投与液の両方を投与した試験群（シラスタチン／コリスチン投与群（Ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ／Ｃｏｌｓｔｉｎ）、Ｎ＝３）の他に、対照として、シラスタチンナトリウム溶液とコリスチン投与液の両方を生理食塩水に代えた試験群（生理食塩水／生理食塩水投与群（Ｓａｌｉｎｅ／Ｓａｌｉｎｅ）、Ｎ＝４）と、シラスタチンナトリウム溶液のみを生理食塩水に代えた試験群（生理食塩水／コリスチン投与群（Ｓａｌｉｎｅ／Ｃｏｌｓｔｉｎ）、Ｎ＝６）についても同様にして投与及び採尿を行った。
　回収した尿は、ディスクリート方式臨床化学自動分析装置（製品名：ＣＯＢＡＳ　ＩＮＴＥＧＲＡ　４００　ｐｌｕｓ、ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社製）を用いて、尿中β－Ｄ－Ｎアセチルグルコサミニダーゼ（ＮＡＧ）及びクレアチニン（ＣＲＥ）濃度をそれぞれ測定キット（製品名：ＣＲＥＰ　２、及びＢＵＮＫ、いずれもロシュ・ダイアグノスティックス株式会社製）により測定し、各試験群の尿中ＮＡＧ／ＣＲＥ値を算出した。
　算出結果を図７に示す。コリスチン投与後５日目の尿中ＮＡＧ／ＣＲＥ値は、生理食塩液のみを投与した非腎障害群（生食／生食群）に比べ、生理食塩液とコリスチンを投与した群（生食／コリスチン投与群）では４倍以上増加した。シラスタチンとコリスチンを併用投与した投与群（シラスタチン／コリスチン投与群）は、生食／コリスチン投与群よりも低値を示す傾向を示し、シラスタチン併用投与により、コリスチン誘発性の腎障害が軽減されていた。
 [参考例２]
メガリンモザイク型ノックアウトマウスにコリスチンを投与した際に生じる尿細管細胞障害を解析した。
まず、１２週齢の腎特異的モザイク型メガリンノックアウトマウス（ａｐｏＥ　ｃｒｅ／ｍｅｇａｌｉｎ　ｌｏｘＰ）を実験に用いた（このマウスは約６０％の近位尿細管細胞においてメガリンを発現する遺伝子がノックアウトされている。）。このマウスに対して、コリスチンの皮下投与を４日間行い(３０ｍｇ／ｋｇ／日）、その後、近位尿細管細胞を取り出して免疫組織化学染色を行った。その結果を図８に示す。
　メガリンを発現する近位尿細管細胞（メガリンの免疫組織化学染色陽性）（図８右）においては、メガリンの発現がノックアウトされている近位尿細管細胞（メガリンの免疫組織化学染色陰性）（図８左）に比較し、細胞質内に多数の空胞（矢印）が認められた。
 [参考例３]
　参考例２と同様の方法で、腎特異的モザイク型メガリンノックアウトマウスにコリスチンを投与し、その後、近位尿細管細胞を取出し、近位尿細管細胞の傷害マーカーであるＫＩＭ－１（Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｊｕｒｙ　Ｍｏｌｅｃｕｌｅ　１）の発現とメガリンの発現について、蛍光２重染色法を用いて確認した。その結果を、図９に示す。
　図９から分かるように、ノックアウトされずに残存しているメガリンが発現している近位尿細管細胞では一ＫＩＭ－１も発現していることが判明した。
　対照として生理食塩水を同様の方法により投与したメガリンノックアウトマウスにおいては、メガリンを発現する近位尿細管細胞においてＫＩＭ－１は発現しないことを確認した。
　即ち、コリスチンによる近位尿細管細胞障害はメガリンの発現に大きく依存しており、コリスチンがメガリンに結合することを防ぐことが可能なシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩、前記シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む抑制剤、医薬組成物、及び拮抗剤は、コリスチンにより引き起こされる細胞障害性を抑制（予防又は治療）する極めて効果的な手段であることが示された。
［実施例４］ 
　シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩によるコリスチンにより引き起こされる腎毒性の抑制効果について調べた。
１２週齢のオスＣ５７ＢＬ／６マウスを、３０ｍｇ／ｋｇ／日のコリスチンを４日間皮下投与する群（コリスチン投与群：Ｃｏｌｓｔｉｎ）と、３０ｍｇ／ｋｇ／日のコリスチンを４日間皮下投与と併用して１００ｍｇ／ｋｇ／日のシラスタチンを４日間皮下投与する群（コリスチン＋シラスタチン併用群：Ｃｏｌｓｔｉｎ＋Ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ）, 及び、対照としてコリスチンの代わりに生理的食塩水を４日間皮下投与する群（生理食塩水群：Ｓａｌｉｎｅ）に分け、上記参考例２のプロトコールと同様に投与を行い、その後、腎組織を取り出し、免疫組織化学染色（ＰＡＳ染色）を行った。
　その結果を図１０に示す。コリスチン投与群においては尿細管の拡張や円柱形成が認められたが（図１０左）、コリスチン＋シラスタチン併用群では、尿細管の拡張や円柱形成は軽減していた（図１０右）。
　さらに、前記取り出した腎組織を用いて、尿細管細胞障害マーカーであるＫＩＭ－１の発現をウエスタンブロットにて確認した。その結果を図１１に示す。
　コリスチン投与群においてはＫＩＭ－１の発現増加が認められたが、コリスチン＋シラスタチン併用群では、ＫＩＭ－１の発現は軽減していた（図１１）。このことから、シラスタチンはコリスチンにより引き起こされる尿細管細胞障害を組織学的および生化学的にも顕著に改善することが明らかとなった。
 [参考例４]
MHA(ミューラーヒントンアガー)を用いて、ＡＴＣＣ２５９２２株(大腸菌標準株)を２０時間培養した後、培養されたコロニーを、生理食塩水で懸濁、マックファーランド濁度標準液 ０．５相当に調整した。ＭＨＡに菌液を均一になるように塗布、乾燥後、６ｍｍのＷｈａｔｍａｎ ｆｉｌｔｅｒ ｐａｐｅｒ ｄｉｓｃにそれぞれ、１０μgずつコリスチン、シラスタチン、コリスチン及びシラスタチンを含有させ、上記ＭＨＡに等間隔に配置し、２０時間、３７℃で培養し、阻止円径を比較した。その結果を図１１に示す。シラスタチン含有ディスクでは阻止円は形成されず、抗菌活性は示されなかった。また、コリスチン含有ディスク、コリスチン及びシラスタチン含有ディスクは、それぞれ阻止円径が１３．５ｍｍであった。この結果、シラスタチンは抗菌活性を有さず、コリスチンの抗菌活性に影響を及ぼさないことが判明した。
　本発明に係るシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩、並びに有効成分として前記シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、抑制剤、医薬組成物、及び拮抗剤は、各種メガリンリガンドにより誘発される細胞障害やそれに派生する疾患を抑制することができるので、産業上極めて有用である。

Claims (21)

  1. 　有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドによりメガリンを介して誘発される、腎障害又は内耳障害の抑制剤。
  2. 　内耳障害の抑制剤である、請求項１に記載の抑制剤。
  3. 　前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸、ゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドである、請求項１又は２に記載の抑制剤。
  4. 　前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドである、請求項１又は２に記載の抑制剤。
  5. 　ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドによりメガリンを介して誘発される、腎障害又は内耳障害の抑制のために使用される、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩。
  6. 　内耳障害の抑制のために使用される、請求項５に記載のシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩。
  7. 　シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つの有効成分との組み合わせ製剤であって、前記組み合わせ製剤は、同時に、別々に又は時間間隔をおいて使用されるための前記組み合わせ製剤。
  8. 　シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つの有効成分と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
  9. 　シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つの有効成分と、薬学的に許容され得る担体とを含む抗菌剤。
  10. 　コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩の１質量部に対して、０．５質量部以上２００質量部以下のシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項９に記載の抗菌剤。
  11. 　コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩の１質量部に対して、１．５質量部以上３質量部以下のシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項９に記載の抗菌剤。
  12. 　ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドによりメガリンを介して誘発される、腎障害又は内耳障害の抑制剤を製造するための、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
  13. 　内耳障害の抑制剤を製造するための、請求項１２に記載の使用。
  14. 　前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸、ゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドである、請求項１２又は１３に記載の使用。
  15. 　前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドである、請求項１２又は１３に記載の使用。
  16. 　第１の区画にシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含み、第２の区画にコリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドを含む医薬キット。
  17. 　有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、メガリン拮抗剤。
  18. 　メガリンリガンドが細胞内へ過剰に取り込まれることに起因する細胞障害を抑制するために使用される、請求項１７に記載のメガリン拮抗剤。
  19. 　腎障害又は内耳障害を抑制するために使用される、請求項１７に記載のメガリン拮抗剤。
  20. 　内耳障害を抑制するために使用される、請求項１７に記載のメガリン拮抗剤。
  21. 　前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つのメガリンリガンドである、請求項１７に記載のメガリン拮抗剤。
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