JP2023518777A - シクロフィリン阻害剤およびその使用 - Google Patents

Abstract

式４によって定義される化合物は、臓器傷害または臓器不全などの疾患または障害の予防または処置のためのシクロフィリン阻害剤として使用される。

【選択図】なし

Description

本発明は、シクロスポリン類似体、および虚血または虚血再灌流傷害、毒素、感染または機械的外傷などのいくつかの異なる理由によって引き起こされ得る疾患または障害、特に細胞傷害または細胞死に関連する疾患または症状を処置または予防するためのそれらの使用に関する。特に、本発明は、強力なシクロフィリンＤ阻害剤として提供され得る化合物に関する。

急性炎症は、ＰＡＭＰ（病原体活性化分子パターン）およびＤＡＭＰ（細胞障害活性化分子パターン）シグナルに応答して作用して、起点となる傷害を解消する様々な細胞性（好中球、マクロファージ）および細胞外（補体、ヒスタミン）因子の複雑な相互作用を伴うことが十分に認識されている。シクロフィリンＡは、炎症応答を支援するように白血球遊走を促進するケモカインとして機能することが実証されており、シクロフィリンＡの遮断は、急性炎症の動物モデルにおいて有益であることが示されている。より最近では、細胞死および組織壊死を伴う重度の形態の炎症が記載されている。現在では、多数の証拠が、ミトコンドリア膜透過性遷移孔（ＭＰＴＰ）と呼ばれるミトコンドリア膜の孔の開口をこの壊死性炎症の発症および維持にとって極めて重要であるものとして支持している。このＭＰＴＰ開口の鍵となる調節因子はシクロフィリンＤ（ＣｙｐＤ）であり、ＣｙｐＤの阻害剤は壊死性炎症に関連する組織損傷の予防において優れた活性を示した。ＭＰＴＰの開口およびその後の壊死性細胞死の開始は、過剰な生理学的シグナル（例えば、騒音外傷、興奮毒性）、酸化ストレス、低酸素、胆汁酸塩毒素などを含む様々な因子に起因する上昇した細胞内カルシウムレベルによって引き起こされる。注目すべきことに、ＣｙｐＤの遺伝子破壊または薬理学的阻害は、心臓組織の虚血－再灌流傷害に起因する組織分解に対して保護的であることが見出され、ＣｙｐＤ阻害がより一般的に虚血－再灌流傷害のための実行可能な薬物標的であることを示唆している。

マウスモデルにおいて、シクロフィリンＤ欠失は、重度の虚血－再灌流傷害によって腎臓に引き起こされる損傷に対して有意な保護効果を有することが示された（Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９７：Ｆ７４９－Ｆ７５９，２００９）。この保護効果は、血清クレアチニンレベルによって測定される改善された腎機能において、および野生型対照と比較したシクロフィリンＤノックアウト動物での組織損傷（組織学によって測定）において明らかであった。同様に、腎毒性薬物（Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１９ Ｓｅｐ １；３１７（３）：Ｆ６８３－Ｆ６９４）の投与によって引き起こされる腎臓損傷のマウスモデルでは、シクロフィリンＤがノックアウトされた動物は、酸化ストレスおよび低メチル化に対してより耐性が高く、野生型動物より腎毒性の徴候が低かった。

シクロフィリンＤノックアウトマウスおよびシクロフィリン阻害剤を用いた薬理学的戦略を使用して行われた研究では、ミトコンドリア内膜の非特異的チャネルであるミトコンドリア膜透過性遷移孔（ＭＰＴＰ）の開口が、様々な傷害に起因する細胞死での基本的事象であることが明確に実証された。さらに、シクロフィリンＤの阻害は、ｍＰＴＰの開口を防止することができ、これはミトコンドリア機能に対して保護的であり、細胞の生存を保全する。

シクロスポリンＡは、その免疫抑制特性について周知の化合物であるが、他の生物学的特性も記載されている。シクロスポリンＡは、以下の化学構造を有する。

シクロスポリンＡの生物学的に活性な誘導体も作製されている。例えば、米国特許第６，５８３，２６５号、欧州特許第０４８４２８１号、欧州特許第０１９４９７２号は、免疫抑制、抗寄生虫および抗ウイルス特性を含む様々な特性を有するシクロスポリン誘導体を記載している。米国特許第６，５８３，２６５号は、シクロスポリン大環状分子の３位で行われた修飾を有するシクロスポリン誘導体を記載している。特に、米国特許第６，５８３，２６５号は化合物１を開示している。

国際公開第２０１９／０１６５７２号も、急性または慢性炎症性障害の処置または予防において使用するための化合物１を記載している。

本発明の目的は、さらなるシクロスポリン類似体、特にシクロフィリン、例えばシクロフィリンＡ、ＢおよびＤ、ならびにシクロフィリンに関連する疾患および症状の阻害に有用であり得る類似体を提供することである。本発明のさらなる目的は、本発明の以下の説明、実施例および特許請求の範囲に基づいて明らかになるであろう。

米国特許第６，５８３，２６５号 欧州特許第０４８４２８１号 欧州特許第０１９４９７２号 国際公開第２０１９／０１６５７２号

（非特許文献１）Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９７：Ｆ７４９－Ｆ７５９，２００９
（非特許文献２）Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１９ Ｓｅｐ １；３１７（３）：Ｆ６８３－Ｆ６９４

第１の局面において、本発明は、詳細な説明において定義される化合物、すなわち式１、式２もしくは式３、または式４の化合物に関する。
さらなる局面において、本発明は、シクロフィリン阻害剤としての前記化合物の使用を提供する。なおさらなる局面において、本発明は、臓器傷害または臓器不全などの細胞傷害または細胞死に関連する疾患または症状を予防および／または処置する方法における前記化合物の使用を提供する。さらに別の局面において、本発明は、腎臓症状または疾患を誘導することができる腎毒素に曝露された対象での前記腎臓症状または疾患の予防および／または処置における前記化合物の使用であって、前記腎毒素が腎毒性原薬または内因性腎毒素である使用を提供し得る。

第１の局面において、本開示は、式１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩：

式中：
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはＲ^１およびＲ^２は一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ａは、
－ ＮＲ^３Ｒ^４、式中、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはＲ^３およびＲ^４は、一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成する；
－ Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）ＮＲ^６Ｒ^７、式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、任意で、Ｒ^６およびＲ^７は、一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよい；
から選択され；
Ｒ^８は、エチル、１－ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはｎ－プロピルであり；
Ｒ^９は、式１ａまたは１ｂ

である、
に関する。

一態様において、本開示は、Ｒ^１およびＲ^２がいずれもＨであり、Ｒ^８がエチル、イソプロピルおよびｎ－プロピルから選択され、Ｒ^９が式１ａであり、ＡがＮＲ^３Ｒ^４である場合、Ｒ^３およびＲ^４はＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルではないか、または一緒に結合されてアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリルもしくはフタロイル残基を形成する、式１の化合物に関する。さらなる態様において、本開示は、Ｒ^１およびＲ^２がいずれもＨである場合、またはＲ_１がメチルであり、Ｒ_２がＨであり；Ｒ^８がエチル、イソプロピルおよびｎ－プロピルから選択され、Ｒ^９が式１ａであり、ＡがＮＲ^３Ｒ^４である場合、Ｒ^３およびＲ^４はＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルではないか、または一緒に結合されてアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリルもしくはフタロイル残基を形成する、式１の化合物に関する。別の態様において、本開示は、Ｒ^１およびＲ^２がいずれもＨである場合、またはＲ^１がＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２がＨであり；Ｒ^８がエチル、イソプロピルおよびｎ－プロピルから選択され、Ｒ^９が式１ａであり、ＡがＮＲ^３Ｒ^４である場合、Ｒ^３およびＲ^４はＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルではないか、または一緒に結合されてアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリルもしくはフタロイル残基を形成する、式１の化合物に関する。別の態様において、本開示は、Ｒ^１およびＲ^２がいずれもＨであり、Ｒ^８がエチル、イソプロピルおよびｎ－プロピルから選択され、Ｒ^９が式１ａである場合、ＡがＮＲ^３Ｒ^４ではない、式１の化合物に関する。さらなる態様において、本開示は、Ｒ^１およびＲ^２がいずれもＨである場合、またはＲ^１がＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２がＨであり、Ｒ^８がエチル、イソプロピルおよびｎ－プロピルから選択され、Ｒ^９が式１ａである場合、ＡがＮＲ^３Ｒ^４ではない、式１の化合物に関する。

さらに別の態様において、本開示は、Ｒ^１およびＲ^２がいずれもＨであり、Ｒ^８がエチルから選択される場合、ＡはＮＲ^３Ｒ^４ではないことを条件とする式１に対して定義されている化合物；または、Ｒ^１およびＲ^２がいずれもＨである場合、もしくはＲ^１がＨであり、Ｒ^２がＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^８がエチルから選択され、Ｒ^９が式１ａである場合、ＡはＮＲ^３Ｒ^４ではないことを条件とする式１に対して定義されている化合物に関する。特に、式１の化合物は、上に示される化合物１を含まない。式１の化合物はまた、３－［２－（アミノプロポキシ）］シクロスポリンを含まない。

関連する局面において、本開示はまた、式２の化合物またはその薬学的に許容され得る塩：

式中：
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはＲ^１およびＲ^２は一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはＲ^３およびＲ^４は一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^８は、１－ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはｎ－プロピルであり；
Ｒ^９は、式１ａまたは１ｂ

である、
に関し得る。

関連する局面において、本開示はまた、式３の化合物またはその薬学的に許容され得る塩：

式中：
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはＲ^１およびＲ^２は一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、任意で、Ｒ^６およびＲ^７は、一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ^８は、エチル、１－ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはｎ－プロピルであり；
Ｒ^９は、式１ａまたは１ｂ

である、
に関し得る。

特に、式１、２および３および式４の化合物は、シクロスポリンＡ、Ｃ、ＤまたはＧのシクロスポリン類似体に関する。

一態様において、本開示によるシクロスポリン化合物は、本明細書に記載される化合物および式１、２または３のサルコシン置換基について本明細書に記載される態様の任意の１つまたは組み合わせにおいて定義されるような、大環状環の３位のサルコシン残基に置換基を含むシクロスポリンＡ化合物（例えば、Ｒ^９残基は式１ａであり、Ｒ^８はエチルである）である。他の態様において、本開示によるシクロスポリン化合物は、３位、すなわち式１、２または３、または式４の化合物について本明細書において記載されている態様の任意の１つまたは組み合わせに対して定義されるサルコシン残基に置換基を含む、シクロスポリンＣ化合物（例えば、Ｒ^９残基は式１ａであり、Ｒ^８は１－ヒドロキシエチルである）、シクロスポリンＤ化合物（例えば、Ｒ^９残基は式１ａであり、Ｒ^８はイソプロピルである）、またはシクロスポリンＧ化合物（例えば、Ｒ^９残基は式１ａであり、Ｒ^８はｎ－プロピルである）である。

本明細書で使用される位置の付番は、シクロスポリンのコアに含まれる１１のアミノ酸残基の一般的に使用される命名法および番号割り当てを参照する。シクロスポリンＡを基本として、アミノ酸残基は以下のように付番され得る：ＭｅＢｍｔ（１）と略され得るメチル－ブテニル－トレオニン、アミノ酪酸（２））、Ｓａｒ（３）と略され得るサルコシン、Ｎ－メチルロイシン（４）、バリン（５）、Ｎ－メチルロイシン（６）、アラニン（７）、Ｄ－アラニン（８）、Ｎ－メチルロイシン（９）、Ｎ－メチルロイシン（１０）、Ｎ－メチルバリン（１１）。

本明細書で使用される「Ｈ」という用語は、水素を指す。本明細書で使用される「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」という用語は、任意の異性体配置で１～６個の炭素原子を含む飽和または不飽和アルキル炭化水素部分として定義される。メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、１－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどの、直鎖の直線状アルキルが含まれる。イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－ペンチル、３－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルの異性体などの分岐アルキル（すなわち、分岐Ｃ_３～Ｃ_６アルキル）も含まれる。「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」の定義内にさらに含まれるのは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの環状異性体である。不飽和Ｃ_１～Ｃ_６アルキルの例としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル、ならびに例えば１つまたは複数の二重結合を含むその他のアルケニルまたはアルキレン部分、例えばペンタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ_３～Ｃ_６」という用語は、同様に理解されるべきであるが、３～６個の炭素原子の範囲を含む部分を表す。

好ましい態様において、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、上で定義したような置換されていない炭化水素部分を指す。任意である態様において、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、１つまたは複数の置換基で置換され得、１つまたは複数の水素原子が、前記置換基または水素以外の部分への結合で置き換えられる。

置換されたアルキル（例えば、置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル）などの「置換された」という用語は、１つまたは複数の水素が、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル（－ＯＨ）、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシル、アミノ（－ＮＨ_２）、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロアリールなどの少なくとも１つまたは複数の（例えば、２つ、３つまたはそれより多くの）置換基で置換されている部分または基を指し得る。

「ハロゲン」という用語は「ハロ」と交換可能であり、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロ原子を指し得る。「ハロアルキル」は、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数のハロゲン原子によって置き換えられているアルキル置換基を指す。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチルなどのトリフルオロアルキルである。

「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を指す。いくつかの態様において、水素は、例えば当技術分野内のヒドロキシ保護基で置換され得る。「アルコキシル」などの用語は、アルキル化されたヒドロキシル置換基、すなわち、水素がアルキル基によって置き換えられていることを意味する。「Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ」は、ヒドロキシ水素を上記で定義したようなＣ_１～Ｃ_６アルキルで置き換えることを指す。例としては、メトキシ、イソプロポキシ、フェノキシまたはｔ－ブトキシが挙げられる。

「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２基を指し得る。いくつかの態様において、水素は、例えば保護基、またはアルキルなどの１つもしくは複数のさらなる置換基で置換され得る。「モノアルキルアミノ」という用語は、水素の１つがアルキル、例えば上記で定義されたようなＣ_１～Ｃ_６アルキルで置き換えられているアミノ基（すなわち、－ＮＨＲ、Ｒはアルキルである）を指す。「ジアルキルアミノ」は、両方の水素が独立してアルキルで置き換えられているアミノ基（すなわち、－ＮＲＲ’、ここで、ＲおよびＲ’はアルキルであり、同じ（例えば、ジメチルアミノ）であり得る、または異なり得る。）を指す。

「チオアルキル」は、基－ＳＲ’’を指し得、Ｒ’’は、アルキル、例えば上記で定義されるようなＣ_１～Ｃ_６アルキルである。本明細書で使用される「カルボキシル」という用語は、基－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ａを指し、Ｒ^ａは、水素、アルキル、アリール、ヘタリール、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキルなどから選択され得る。用語「アルコキシカルボニル」は、基－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａを指し得、Ｒ^ａは、アルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、メチル）、アリール、ヘタリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキルなどから選択される。

一態様において、本明細書に記載される化合物、例えば式１、式２、または式３、または式４のＲ^１またはＲ^２の少なくとも一方または両方は水素（Ｈ）である。一態様において、Ｒ^１またはＲ^２の少なくとも一方は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。別の態様において、Ｒ^１およびＲ^２の一方または両方は、－ＣＨ_３（メチル）である。

いくつかの態様において、２つの隣接するＲ^１およびＲ^２置換基は、一緒に環、例えばＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル環を形成するように一緒に結合され得る。本明細書で使用される「シクロアルキル」は、飽和または不飽和の非芳香族炭化水素環である。一緒に結合して、環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを形成する隣接するＲ^１およびＲ^２置換基によって形成される部分の例。一態様において、２つの隣接するＲ^１およびＲ^２置換基は、シクロプロピル環を形成するために結合され得る。

「ヘテロ」という用語は、化合物または置換基を記述するために使用される場合、１つまたは複数の炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子によって置き換えられていることを意味する。本開示のさらなる態様において、置換基Ｒ^１およびＲ^２は、ヘテロシクロアルキル環、例えばＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキル環を形成するために一緒に結合され得る。別段示されない限り、「ヘテロシクロアルキル」は、環構造の少なくとも一部を形成し、少なくとも１つまたは複数の炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子によって置き換えられている（およびＣ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキルの場合には、３～６個の炭素原子を含む）飽和または不飽和の非芳香環を指す。例えば、置換基Ｒ^１およびＲ^２は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む４員、５員または６員の飽和非芳香環を形成するために一緒に結合され得る。ヘテロシクロアルキル環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み得る。

式１、２または３または４の化合物の置換基Ｒ^８は、エチル、１－ヒドロキシエチル、イソプロピルおよびｎ－プロピルから選択され得る。一態様において、Ｒ^８は、１－ヒドロキシエチル、イソプロピルおよびｎ－プロピルからなる群から選択される。別の態様において、Ｒ^８はエチルであり、Ｒ^９は式１ｂである。

本開示のシクロスポリン化合物の１位の置換基Ｒ^９は、式１ａに対応し得る、すなわち、化合物の１位は、アミノ酸残基Ｎ－メチル－ブテニルトレオニンまたはＭｅＢｍｔに対応し得る。あるいは、Ｒ^９は、式１ｂに示されるようなその酸化された形態に対応し得る。

一態様において、本開示による化合物の置換基Ａは、アミノ基ＮＲ^３Ｒ^４から選択され得、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはＲ^３およびＲ^４は、一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成する。一態様において、Ｒ^３およびＲ^４は、いずれも－ＣＨ_３（メチル）である。別の態様において、Ｒ^３およびＲ^４は、一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する。例えば、置換基Ｒ^３およびＲ^４は、４員、５員または６員の飽和非芳香環を形成するために一緒に結合され得る。本式の化合物の文脈において一緒に結合する隣接するＲ^３およびＲ^４置換基によって形成されるシクロアルキル環は、例えば、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを含み得る。ヘテロシクロアルキル環は、環構造の少なくとも一部を形成する飽和または不飽和の非芳香環であり得、少なくとも１つまたは複数の炭素原子は、例えば式１または２において特徴付けられるように、Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素に加えて、酸素、窒素または硫黄原子によって置き換えられている。置換基Ｒ^３およびＲ^４は、置換基Ｒ^３およびＲ^４が結合している窒素原子に対する少なくとも１つのさらなるヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を含む４員、５員または６員の飽和非芳香環を形成するために一緒に結合され得る。１つの特定の態様において、Ｒ^３およびＲ^４は、モルホリン残基を形成するように一緒に結合される。任意である態様において、Ｒ^３およびＲ^４によって形成されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、１つまたは複数の水素原子が前記置換基への結合で置き換えられている上で定義したような１つまたは複数の置換基で置換され得る。

別の態様において、本開示による化合物は、置換基Ａを含み、Ａはアミジン、特に式－Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）ＮＲ^６Ｒ^７によって定義されるアミジン置換基であり、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルおよび任意で、置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立して選択される。

その一態様において、Ｒ^５は、ＨおよびＣＨ_３（メチル）から選択される。アミノ基ＮＲ^６Ｒ^７は、アルキルアミノ基、例えばモノアルキルアミノ（Ｒ^６またはＲ^７の一方が水素であり、他方はＣ_１～Ｃ_６アルキルアルキル）、またはＲ^６もしくはＲ^７が同一のもしくは異なるＣ_１～Ｃ_６アルキル基であるジアルキルアミノ基であり得る。別の態様において、Ｒ^６およびＲ^７はいずれもメチルであり得る。式１、または式３、または式４の化合物の一態様において、Ａは－Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）ＮＲ^６Ｒ^７であり、Ｒ^８はエチルである。

本開示による化合物は、表１に定義される化合物２、３、４以下参照またはその薬学的に許容され得る塩から選択され得る：

別の局面において、本開示はまた、式４の化合物またはその薬学的に許容され得る塩：

式中、ＸおよびＺは、独立して選択される置換基、例えば、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、メチル）および置換されたアルキル、例えば、置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される置換基であり、またはＸおよびＺは一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し；式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８およびＲ^９は、本明細書に記載されている態様の任意の１つまたは組み合わせにおいて定義されるとおりである、にも関し得る。式４は、式Ｉの化合物も含む。

一態様において、ＸおよびＺはいずれもＨである。別の態様において、ＸおよびＺはいずれもアルキル、例えばメチルであり得る。さらに別の態様において、ＸはＨであり、Ｚはメチルである。式４の態様はまた、以下のものを含み得る。

１．１ Ｒ^１およびＲ^２がいずれも水素である、式４に記載の化合物。

１．２ Ｒ^１またはＲ^２の少なくとも１つが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、メチルである、１．１に記載の化合物。

１．３ Ｒ^１およびＲ^２が一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環、または好ましくは、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル環、例えば、シクロプロピルを形成する、１．１または１．２に記載の化合物。

１．４ Ｒ^８がエチルである、１．１～１．３に記載の化合物。

１．５ Ｒ^８がイソプロピルである、１．１～１．４のいずれか１つに記載の化合物。

１．６ Ｒ^８がｎ－プロピルである、１．１～１．５のいずれか１つに記載の化合物。

１．７ Ｒ^８が１－ヒドロキシエチルである、１．１～１．６のいずれか１つに記載の化合物。

１．８ Ａが－Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）ＮＲ^６Ｒ^７である、１．１～１．７のいずれか１つに記載の化合物。

１．９ Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルおよび任意で、置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立して選択される、１．８に記載の化合物。

１．１０ Ｒ^５がＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ^６およびＲ^７がＣＨ_３である、１．９に記載の化合物。

１．１１ Ｒ^９が式１ａである、１．８～１．１０に記載の化合物。

１．１２ Ｒ^９が式１ｂである、１．１～１．１１のいずれか１つに記載の化合物。

１．１３ ＡがＮＲ^３Ｒ^４である、１．１～１．７または１．１１～１．１２のいずれか１つに記載の化合物。

１．１４ Ｒ^３およびＲ^４がいずれも－ＣＨ_３である、項目１．１３に記載の化合物。

１．１５ Ｒ^３およびＲ^４が一緒に結合されてモルホリニル残基を形成する、項目１．１２～１．１４に記載の化合物。

１．１６ ＸおよびＺがいずれもＨである、１．１～１．１５に記載の化合物。

１．１７ Ｘがアルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えばメチル）であり、ＺがＨである、１．１～１．１６に記載の化合物。

１．１８ Ｒ^８がエチルであり、Ｒ^９が式１ａである、１．１７に記載の化合物。

本明細書に記載される式４のある特定の態様において、式Ｉについて記載されるＡの選択に対して定義される条件も適用され得る。

さらに別の局面において、本開示はまた、式１、２、３および４に記載の化合物を調製する方法に関する。一態様において、化合物は、化合物形成反応を含む方法または過程によって調製され得、反応は、銅トリフラートおよびアミノアルコールを含む。アミノアルコールは、式５の化合物：

式中、置換基、ＸおよびＺは、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、メチル）、置換されたアルキル、例えば、置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立して選択され得、またはＸおよびＺは一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し；式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２は、本明細書に記載されている態様の任意の１つまたは組み合わせにおいて定義されるとおりである、であり得る。いくつかの態様において、式Ｉについて記載されたＡの選択に対して定義される条件も適用され得る。一態様において、式５のＸおよびＺはＨであり、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２は、本明細書に記載される態様の任意の１つまたは組み合わせで定義されるとおりである。別の態様において、ＡはＮＲ^３Ｒ^４であり、Ｒ^３およびＲ^４は本明細書の態様または実施例の任意の１つに従って定義される。式５のさらに別の態様において、ＸおよびＺはいずれもＨであり；Ｒ^１およびＲ^２はいずれもＨであり、ＡはＮＲ^３Ｒ^４であり、Ｒ^３およびＲ^４はいずれもアルキル、例えば、例えばＣ_１～Ｃ_６アルキル、例えばメチル）である。

一態様において、本開示による化合物は、３位またはサルコシン位に脱離基を含むシクロスポリン化合物（例えば、シクロスポリンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｇなど）中間体を、式５の化合物などのアミノアルコール化合物と反応させることを含む過程によって調製または取得され得る。別の態様において、本明細書に記載される化合物は、ａ）シクロスポリン化合物、例えばシクロスポリンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｇなど）をジピリジルジスルフィドと反応させて、チオピリジルシクロスポリン中間体（例えば、［（２’－（２－チオピリジル）－Ｓａｒ］^３－シクロスポリンＡまたはＣ、またはＤ、またはＧなど）を形成させること、およびｂ）銅トリフラートの存在下で前記中間体をアミノアルコール化合物と反応させることを含む過程または方法に従って取得可能であり得る。アミノアルコールは、上記の式５に従って定義される化合物であり得る。使用され得るアミノアルコール化合物の例としては、限定されないが、モルホリノエタノールまたはジメチルアミノエタノールが挙げられる。

本開示および本発明の化合物は、様々な立体異性体形態および混合物で存在し得る。本開示は、式に指定または示される立体中心に加えて、それらのすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはその他の混合物の他、多形、溶媒和物、水和物、錯体、遊離形態または塩形態を含み得ることが理解され得る。別段示されない限り、式に指定もしくは示されていない、または具体的に名称が与えられていない／記載されていない１つまたは複数の不斉中心を含む本開示の範囲内の化合物も、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、そのラセミ体またはその他を含み得る。本開示における二重結合の表現は、図示されている異性体を指すが、他のＺ（またはＥ）異性体も含むと考えられ得る。当技術分野で周知の方法によって決定または調製される、任意の光学的に純粋なまたは立体化学的に純粋な立体異性体、および立体異性体の任意の組み合わせの使用も含まれる。任意で、本発明の化合物は、それらの同位体、すなわち、水素を重水素で、または炭素を炭素－１３でなど原子が同位体で置き換えられている化合物も含み得る。

本明細書で定義されるとおり、薬学的に許容され得る化合物は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものではなく、許容され、ヒトにおける薬学的使用に適合する化合物である。薬学的に許容され得る塩は、その生物学的特性を保持し、非毒性であり、薬学的使用に適合する、本明細書で提供されるような化合物の塩である。

本開示による塩は、式１、式２、式３、式４の化合物または本明細書に記載される特定の化合物の任意の１つへの酸の添加から生じ得る。得られる酸付加塩としては、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、グリコール酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えば、Ｌ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン、グルコン酸（例えば、Ｄ－グルコン酸）、グルクロン酸（例えば、Ｄ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素（ｈｙｄｒｉｏｄｉｃ）酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）－Ｌ－乳酸および（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（例えば、（－）－Ｌ－リンゴ酸）、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば（＋）－Ｌ－酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸および吉草酸とともに形成されたものを含み得る。特に、酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの鉱酸から；酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸などの有機酸から誘導されるものを含み得る。

本開示の化合物は、疾患もしくは医学的症状の予防および／もしくは処置にとって、または疾患もしくは医学的症状を予防および／もしくは処置するための医薬品の製造において有用であり得る。

本明細書で使用される場合、「処置」という用語と同義に使用され得る「治療」という用語は、疾患、症状または前記疾患もしくは症状に関連する症候の治癒、改善、寛解、制御、進行の制御、進行の予防、再発の予防をもたらすことができる治療的介入に関する。

本明細書で理解されるように、用語「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」と互換的に使用され得る用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾患、症状もしくは症候の発生を予防するための、または疾患、症状もしくは症候の発生の可能性を有意に低下させるための化合物または組成物の使用、および例えば、疾患、症状もしくは関連する症候のさらなる再発の予防を指す。また、この用語の意味の範囲内には、最初の改善後または疾患、症状もしくは症候の原因の最初の除去後の、前記疾患、症状または関連する症候の進行の予防も含まれる。

特に、本発明による化合物は、シクロフィリン媒介性疾患または症状の予防および処置のために使用され得る。

特に、本明細書に記載される化合物は、シクロフィリン、特にシクロフィリンＡ（ＣｙｐＡ）および／またはシクロフィリンＤ（ＣｙｐＤ）の阻害剤として使用され得る。一態様において、化合物は、シクロフィリンＤの阻害剤として使用される、例えば、シクロフィリンＤの阻害のために治療上適切な量で提供または投与される。本明細書で一般的に理解されるように、「治療有効量」という用語は、例えば、疾患または症状を処置および／または予防するために対象（例えば、ヒト対象）に投与された場合に、そのようなその処置および／または予防をもたらすのに十分である化合物の量である。

これらのシクロフィリンの過剰発現は、様々な疾患および症状、特にヒトにおける炎症性疾患と関連付けられ、または相関してきた。例えば、シクロフィリンＡは、炎症応答を支援するように白血球遊走を促進するケモカインとして機能することが実証されており、シクロフィリンＡの遮断は、急性炎症の動物モデルにおいて有益であることが示されている。現在では、多数の証拠も、ミトコンドリア膜透過性遷移孔（ＭＰＴＰ）と呼ばれるミトコンドリア膜の孔の開口を炎症の重傷形態である壊死性炎症の発症および維持にとって極めて重要であるものとして支持している。このＭＰＴＰ開口の鍵となる調節因子はシクロフィリンＤであり、ＣｙｐＤの阻害は壊死性炎症に関連する組織損傷の予防において優れた活性を示した。ＭＰＴＰの開口およびその後の壊死性細胞死の開始は、酸化ストレス、低酸素、胆汁酸塩毒素などを含む様々な因子に起因する上昇した細胞内カルシウムレベルによって引き起こされる。したがって、ＣｙｐＤの薬理学的阻害は、臓器組織の虚血－再灌流傷害に起因する組織分解に対して保護的であり得る。

本開示による化合物は、実施例で証明されるように、シクロフィリン、特にシクロフィリンＤの阻害剤として驚くほど有効であることが明らかとなった。化合物は、疾患または症状の処置または予防に有用であり得、ここで、シクロフィリンの上昇したレベルまたは活性は、前記疾患もしくは症状に関連するか、前記疾患もしくは症状に寄与するか、または前記疾患もしくは症状をもたらす。特に、本発明に従って処置または予防され得るシクロフィリン媒介性疾患または症状は、シクロフィリン－Ｄ媒介性疾患または症状であり得る。前記疾患または症状は、例えば、ＭＰＴＰの上方制御された開口に起因するミトコンドリア機能不全の結果であり得る。

一態様において、（例えば、細胞損傷または細胞死の予防または軽減のための）細胞保護剤として、または（例えば、ミトコンドリア機能不全または損傷の予防または軽減のための）ミトコンドリア保護剤として本開示による化合物が使用され得る。

シクロフィリン媒介性疾患または症状は、典型的には、炎症応答、細胞損傷、障害および／または細胞死（例えば、壊死）に関連する疾患および症状であり、以下にさらに記載されるような疾患および症状を含み得るが、これらに限定されない。

一態様において、細胞傷害または細胞死、例えば細胞壊死（細胞膜の完全性の喪失および細胞外マトリックスへの細胞成分の放出に関連するプログラムされていない細胞死）に関連する疾患または症状の処置および／または予防において、本発明による化合物が使用され得る。細胞傷害および細胞死は、結果であり得るか、または誘導され得る、例えば、傷害、感染、梗塞、炎症、虚血、毒素への曝露、温度外傷、身体的外傷など）。

本明細書で理解されるように、「細胞」または「細胞の」という用語は、細胞の集合物または凝集物、すなわち細胞組織も指し得る。前記組織は、処置されるべき対象において典型的に見られる腎臓、肝臓、心臓、肺およびその他の臓器などの特定の臓器に関連し得るか、または位置し得る。

一態様において、本発明による化合物は、臓器不全または臓器傷害の処置または予防において使用され得、前記臓器は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、腸、角膜、皮膚、脳および神経組織から選択され得る。神経組織の例は、例えば、中枢神経組織または末梢神経組織である。一態様において、臓器は腎臓である。本明細書で理解されるように、臓器不全または臓器傷害は、対象中の１つ、２つ、または複数の臓器の不全または損傷を指し得る。例えば、腎不全または腎損傷は、対象または患者の１つの腎臓の症状を指し得るが、任意で２つまたは両方の腎臓の症状も指し得る。一態様において、化合物は、多臓器不全（例えば、腎臓、肺および肝不全）を処置および／または予防するために使用され得る。

別の態様において、腎臓の疾患または症状、すなわち腎臓の疾患または症状の予防および／または処置のために、本発明による化合物が使用され得る。腎臓の疾患または症状は、例えば、腎臓または腎組織の異常なまたは損なわれた機能によって特徴付けられ得る。異常なまたは損なわれた腎機能は、当技術分野における標準的な臨床診断方法、例えば、限定されないが、血中尿素窒素および／または血清クレアチニンなどの腎機能マーカーの測定に従って決定され得る。

さらなる態様において、虚血、すなわち本明細書に記載されるような組織または臓器中の虚血の予防および／または処置のために、本発明による化合物が使用され得る。虚血または虚血傷害は、一般に、組織の領域への血液供給が遮断または中断されると起こり、要因の中でもとりわけ、酸素の不足または組織への酸素の不十分な供給をもたらす。虚血傷害の発生率は、例えば、限定されないが、心筋梗塞、脳卒中およびその他の血栓性事象に起因し得るおよび／またはその結果であり得る。組織が酸素欠乏を生き延びることができる時間の長さは様々であるが、最終的に虚血性組織は壊死状態になり得る。一態様において、化合物は、心筋虚血、腎虚血、脳虚血、または肝虚血の処置のために使用され得る。

虚血傷害は、血管が交差クランプされている手術の間、移植用臓器中で起こり得る。虚血－再灌流（再酸素化）傷害は、一定期間の虚血または酸素欠乏（無酸素症、低酸素症）後に血液供給が組織に復帰する際に引き起こされる組織損傷である。理論に束縛されるものではないが、虚血期間中の血液からの酸素および栄養素の欠如は、循環の回復が炎症および酸化的損傷をもたらす症状を作り出すと考えられる。

一態様において、本発明による化合物は、虚血－再灌流傷害の予防または処置において使用され得る。虚血－再灌流傷害は、外科的処置に関連し得るか、または外科的処置の結果であり得る。

外科的処置は移植処置であり得る。虚血－再灌流傷害は、レシピエント対象においてまたはドナー対象において起こり得る。臓器移植または臓器組織移植では、ドナーの血液供給から臓器または組織を除去してから、臓器または組織をドナーレシピエントの血液供給に再接続するまでの間に期間が存在する。いくつかの事例では、臓器を手術の場所まで長距離輸送する必要があることがあり得、臓器損傷の可能性が高まる。一態様において、本発明は、臓器移植に関連する、または臓器移植の結果としての虚血－再灌流傷害の予防および／または処置のための本明細書に記載される化合物の使用に関する。

一態様において、本発明の化合物は、臓器移植レシピエント（例えば、腎臓移植レシピエント）に投与される。

なおさらなる態様において、虚血－再灌流傷害は腎虚血－再灌流傷害であり、これは例えば、腎臓に供給する血管が腎移植などの外科的処置の少なくとも一部の期間にわたってクランプされる外科的処置から生じ得る。一態様において、本明細書に記載される化合物は、急性腎障害の予防または処置の処置のために使用される。

腎移植処置は、腎虚血および腎虚血－再灌流傷害によって誘発されまたは引き起こされ得る急性腎障害などの症状のリスクを伴う。腎虚血は、動脈閉塞、ショックおよび腎移植から生じ得、腎細胞死および腎不全をもたらし得る。さらなる態様において、本明細書に記載される化合物は、腎移植処置に関連するまたは腎移植処置の結果生じる急性腎障害の予防または処置のために使用される。例えば、ドナー腎臓の取り出し後、血流の喪失（虚血）の結果として、腎組織は酸素欠乏を受け得、虚血性腎組織への損傷は、流れの再開時にさらに生じ得る（再灌流傷害）。シクロフィリンＤの強力な阻害によって保護剤として使用され得る化合物の投与による、このような損傷の予防および虚血ストレス後のＭＰＴＰ開口の予防は、移植された臓器の生存能力を改善するのに役立ち得る。

他の態様において、本発明は、任意で前記臓器もしくは臓器組織の移植の結果であってもよいまたは前記臓器もしくは臓器組織の移植に関連してもよい、肝臓のまたは心臓の虚血－再灌流傷害の予防または処置のための本明細書に記載される化合物の使用に関し得る。

本開示によれば、上記で定義される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、移植手術中などに、臓器を保全するためのおよび／または臓器を臓器傷害から保護するための医薬品の製造において使用され得る。

（例えば、前記化合物を含む医薬品の製造における）化合物の使用の状況において、さらに移植手術の状況において、化合物または医薬品は、臓器ドナーから臓器レシピエントへの臓器の移植の前、その間および／またはその後に、臓器ドナーにおよび／または臓器レシピエントに投与され得る。

一態様において、本発明の化合物は、ドナー臓器の取り出しの前に、例えば全身投与、例えば注射または注入によってドナー対象に投与され得る。これに代えてまたはこれに加えて、本開示による化合物は、個体から臓器を取り出した後および移植または再付着の前に臓器に投与され得る。例えば、化合物は、その中に臓器が配置されている流体に添加され（またはその中に含まれ）得る、ならびに／または本明細書に記載される化合物は、臓器内および／もしくは臓器を通って再循環される流体に添加され（またはその中に含まれ）得る。

別の態様において、本開示による化合物は、手術の開始前に対象に、例えば移植手術の開始前に臓器移植レシピエントに投与され得る。なおさらなる態様において、化合物は、手術中および／または手術後にも、例えば移植レシピエントの場合には、臓器または臓器組織の移植中および／または移植後に投与され得る。なおさらなる態様において、化合物は、移植過程および／または回復期間の期間を通じて、ドナーに（または任意で切除された臓器に）およびレシピエントにも投与され得る。一態様において、化合物は、移植過程の前に移植レシピエントに投与される。別の態様において、化合物は、移植の前および後に移植レシピエントに、または臓器に投与される。

本明細書で使用される「ドナー」または「臓器ドナー」という用語は、臓器（または臓器の組織）がそこから取り出される対象を指す。前記ドナーは、生きたまたは生きているドナーであり得る。あるいは、ドナーは、臨床的に死亡したドナーであり得、「臨床的に死亡した」という用語は、当業者によって一般に理解され、例えばヒト対象に適用される、当技術分野における標準的な臨床的および／または法的ガイドラインによって定義される。

さらに、「対象」または「患者」という用語は互換的に使用され得、一態様において、ヒト対象を指す。好ましくは、対象または患者はヒトである。同様に、本明細書で使用される「臓器ドナー」または「臓器レシピエント」などの用語は、ヒト対象を指し得る。これらの用語はまた、他の哺乳動物などの他の動物を指し得る。本発明は、さらなる態様において、例えば、家畜またはその他の獣医学的対象、特に、ネコ、イヌ、霊長類、ウマ、ウシおよびブタなどの哺乳動物にも適用され得る。本発明はまた、そのような動物がヒト移植に適した臓器を有するトランスジェニック動物（例えば、トランスジェニックブタ）にも適用され得る。

臓器の取り出し前に臓器ドナーに本発明の化合物の全身用量を投与することができる。これにより、取り出し前に臓器が保護用量の化合物を受けることが可能になり、それにより、除去中、およびドナーレシピエントへの移植の過程までおよびその間に臓器を損傷から保護することによって臓器が保全される。２つ以上の臓器がドナーから取り出されている場合、この全身用量は、各臓器が化合物の用量を確実に受け取るようにする。全身用量はまた、移植されるべき臓器組織に化合物の均一な用量を提供する可能性がより高い。ドナーが法的に死亡している場合、用量は、生きている対象に通常与えられるよりも大きくすることができる。

化合物は、臓器摘出手術の直前または臓器摘出手術中に投与することができる。例えば、本発明の化合物は、手術の８、７、６、５、４、３、２または１時間前まで投与され得る。

これらに代えてまたはこれらに加えて、臓器レシピエントは、その血液供給が本発明の化合物の保護用量を含有し、それによって移植された臓器または身体部分を手術後に損傷から保全するように、臓器を受け入れる直前に本発明の化合物の用量を受けることができる。

本明細書で上述した化合物（または方法または使用）の態様において、臓器は任意の移植可能な臓器であり、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、腸、角膜、皮膚、脳および神経組織であり得る。

上記のように、本開示は、臓器に対する損傷を予防し、処置し、改善し、および／または低減するためのシクロフィリン阻害剤として作用する化合物の投与を提供する。任意で、処置はまた、四肢、手、足、手指または足指などの身体部分への損傷の予防および処置に適用され得る。例えば、四肢の切断を伴う事故では、血液供給からの身体部分の切断から血液供給への身体部分の再接続までに期間が存在する。この期間中、虚血再灌流傷害の可能性も存在し得る。いくつかの事例では、身体部分および患者を手術の場所まで長距離輸送する必要があることがあり得、再付着前、再付着中および再付着後の損傷の可能性を増大させる。身体部分の場合、これらは、同じ個体から切断され、同じ個体に再付着され得るか、または第２の個体に移植片として与えられ得る。身体部分が対象から切断される場合、切断は完全または部分的であり得る。部分的な切断は、例えば血液供給の切断であり得るが、身体部分は、例えば皮膚、骨または筋肉組織を介して付着したままである。化合物は、（ｉ）切断された身体部分に；および／または（ｉｉ）身体部分の再付着の前に対象に；および／または（ｉｉｉ）身体部分の再付着中もしくは再付着後に対象に投与され得る。

本開示の化合物は、任意で、１つまたは複数のさらなる活性物質とともに投与され得る。

さらなる局面において、本開示は、腎臓症状または疾患を誘導することができる腎毒素に曝露された対象における前記腎臓症状または疾患の予防または処置において使用するための本明細書に記載される化合物（すなわち、式１、２、３、４の化合物またはその特定の態様）であって、前記腎毒素は腎毒性原薬または内因性腎毒素である、化合物を提供する。

腎毒素は、対象の腎臓およびその関連組織の機能を破壊し、または損なうことができる化合物または物質である。本開示の一態様において、腎臓症状または疾患を誘導することができる腎毒素は腎毒性原薬である。

本明細書で使用される場合、「腎毒性原薬」という用語は、症状、障害または疾患の予防、診断、安定化、処置または管理における医学的または治療的用途に有用であり、腎機能を破壊し、障害し、または低下させることができる、有効活性成分または薬理学的もしくは診断的に活性な化合物もしくは化合物の混合物であり得る。腎毒性原薬は、前記腎毒性原薬または腎毒性物質の混合物と、１つまたは複数の非薬理学的に活性な賦形剤または担体とを含む医薬品または薬学的剤形として対象に提供または投与され得る。特に、腎毒性原薬は、その指示された治療または診断用途のための投与が、腎毒性副作用の可能性のために単一および／または累積用量で与えられる閾値用量量に関して制限される用量制限された原薬であり得る。腎毒性原薬はまた、その処方情報によると腎毒性が副作用としてもしくは有害作用として列記されている原薬として、ならびに／またはその意図される治療／診断用途のためのその所定の使用が、腎毒性原薬が投与される対象における腎毒性原薬の用量濃度（例えば、その血清濃度）および／もしくは例えば、腎毒性に関連する徴候およびマーカーに対するレシピエント対象の腎機能を監視するための助言を含む原薬としてさらに定義され得る。

本明細書で理解されるように、「腎毒素への曝露」または類似の語句は、症状、症候または疾患に対する処置の過程における腎毒素への対象の曝露を表し得、対象は、治療または診断目的のために、本明細書の様々な態様において定義されている腎毒性原薬の任意の１つまたは組み合わせなどの腎毒素の１つまたは複数の用量を投与される。本明細書で使用される「腎毒素への曝露」という語句はまた、腎毒素への対象の任意の意図しない曝露、例えば、限定されないが、針刺し損傷などからの偶発的曝露、または内因性腎毒素の放出および／もしくは蓄積を引き起こし得る身体的外傷もしくは長期の身体的ストレスなどの状況により生じた／不測の出来事を含む。

本明細書で理解されるように、「原薬」という用語、およびその属、科または種は、原薬自体、およびその任意の薬学的に許容され得る塩、水和物、誘導体またはプロドラッグを指し得る。例えば、「ゲンタマイシン」という用語は、その一般的な市販形態である硫酸ゲンタマイシンも含み得る。同様に、「アミノグリコシド」という用語は、例えば「アミノグリコシド系抗生物質」という用語と交換可能であり、当技術分野におけるその一般的な定義または分類内に入る任意の化合物を指す。

本開示の別の態様において、腎臓症状または疾患を誘導することができる腎毒素は、内因性腎毒素である。本明細書で定義されるように、内因性腎毒素は、外因性毒素と考えられ得る上記の腎毒性原薬とは対照的に、対象によって内因的に産生される分子または物質（例えば、タンパク質）であり、外部から投与されない。内因性腎毒素は、正常な生理学的および恒常的状態の間には、非腎毒性濃度または量で対象または対象の血液もしくは血清中に存在し得るが、上昇したレベル、すなわち閾値またはベースライン濃度を超えると、腎毒性になり、腎毒性成分に分解もしくは崩壊し、ならびに／または腎毒性の発現および腎組織傷害につながる細胞性または炎症性応答事象を誘発し得る。

一態様において、内因性腎毒素はミオグロビンであり、任意で、ミオグロビンに関連する任意の崩壊もしくは分解生成物または放出された成分であってもよい。ミオグロビンは、筋肉組織に見られる酸素および鉄結合タンパク質である。高レベルのミオグロビンおよびその関連成分は、腎尿細管細胞に対して直接毒性であり得、病態の中でも特に、腎血管収縮、尿細管内円柱の形成ももたらし得る。

横紋筋融解症は、骨格筋組織の損傷または分解を特徴とする症状であり、組織の内容物が循環中に放出される。高レベルのミオグロビンの放出は、ミオグロビン尿症の関連症状にも関連する。内因性細胞成分が腎毒性になり得る他の症状としては、限定されないが、溶血（損傷を受けた赤血球の内容物、例えばヘムが循環中に放出される赤血球溶解）および腫瘍溶解または骨髄腫などの症状が挙げられる。癌患者中の腫瘍は、（例えば、化学療法の過程で）溶解し、腫瘍細胞内容物を循環中および腎臓に放出し得る。

一態様において、本開示による化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与され得る対象は、上昇した血清および／または尿ミオグロブリンレベル、すなわち、血清中および／または尿中のミオグロビンの上昇した濃度を有し得る。これらに代えて、またはこれらに加えて、前記対象はまた、上昇した血清レベル、すなわち、上昇した血清濃度のクレアチンホスホキナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、カルシウム、カリウム、ホスファートの任意の１つまたは組み合わせを有し得、筋肉損傷の存在を示す。さらなる関連する態様において、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が与えられる対象は、ベースラインより少なくとも５倍高い血清クレアチンホスホキナーゼレベルを有する。

本明細書で定義されるように、クレアチンホスホキナーゼの血清濃度レベルに関連して使用される「ベースライン」という用語は、例えば腎毒素にまだ曝露されていない個体についての臨床的に適用可能なまたは予想される血清クレアチンホスホキナーゼレベルもしくは範囲、または年齢群、性別、既存の併存症などの、但しこれらに限定されない基準の任意の１つまたは組み合わせに起因し得る変動性を考慮に入れる内因性腎毒素、例えばミオグロビンの腎毒性レベルもしくは濃度を指す。血清クレアチンホスホキナーゼまたは任意の他のマーカーのベースライン値またはベースライン範囲は、当業者の知識の範囲内であり得、または当技術分野の一般的な方法に基づいて決定され得る。

本明細書で定義されるように、クレアチニンの血清レベル、すなわち血清濃度および／または血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベル、すなわち血中尿素窒素濃度に関連して使用される用語「ベースライン」は、例えば腎毒性原薬への曝露の開始前に（例えば、腎毒性原薬の投与を含む処置レジメンの前に）対象について決定されたこれらの腎機能マーカーのベースライン値を指し得る。対象が腎毒素への曝露前および低下した腎機能の開始前に測定された血清クレアチニンまたはＢＵＮレベルを有していない状況では、「ベースライン」という用語は、年齢群、性別、既存の併存症などの、但しこれらに限定されない基準に起因し得る変動性を考慮に入れた、腎毒素にまだ曝露されていない個体の臨床的に適用可能なまたは予想される血清クレアチニンおよび／または血中尿素窒素の値または値の範囲を指し得る。これらのベースライン値または値の範囲は、当業者の知識の範囲内であり得、および／または当技術分野の一般的な方法の範囲内で決定され得る。

式１、もしくは式２もしくは式３、もしくは式４の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、一態様において、腎毒性原薬への対象の曝露前に対象に投与され得る。本明細書で理解されるように、曝露前の式１、２または３または４の化合物の投与は、腎毒性薬物の第１の用量が投与される前の前記化合物の第１の用量の投与を指す。

さらに、いくつかの態様において、本開示による化合物またはその薬学的に許容され得る塩の用量は、例えば、腎毒性原薬がその定められた処置過程の間に繰り返して、例えば２回以上投与されれば、腎毒性原薬の任意の用量が投与される前に投与され得る。したがって、化合物の用量は、腎毒性原薬の連続用量の間の期間に投与され得る。任意で、腎毒性原薬の連続する用量の間の期間に、本開示による化合物の２つ以上の用量が投与され得る。

一態様において、本開示は、腎毒性原薬（例えば、急性腎障害）によって誘発される腎臓症状または疾患の予防または処置において使用するための式１、２もしくは３、もしくは４の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、該化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、対象が腎毒性原薬に繰り返して曝露されるかまたは腎毒性原薬を投与される第２の期間の前に開始し、第２の期間と重複する第１の期間中に対象に繰り返して投与される。本明細書で使用される場合、「繰り返して」とは、少なくとも２回、すなわち２回以上の投与または曝露を指す。期間は、例えば、症状、障害または疾患の予防、安定化、処置または管理における意図された薬理学的効果に関して治療的に適切と臨床的に決定される処置の経過または期間として理解され得る。

一態様において、本明細書中に記載される、例えば、式１もしくは式２もしくは式３もしくは４の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、低下した腎機能の開始後に対象に投与され得る。低下した腎機能の開始は、生理学的マーカーの中でも特に、血清クレアチニンおよび／もしくは血中尿素窒素（ＢＵＮ）の上昇したレベルならびに／または乏尿によって特徴付けられ得る。一態様において、前記低下した腎機能の開始は、ベースラインより少なくとも１．５～３倍高い血中尿素窒素レベルおよび／またはベースラインより少なくとも１．５～３倍高い血清クレアチニンレベルおよび／または乏尿によって特徴付けられ得る。一態様において、対象は、ベースラインより少なくとも２倍高い血清クレアチニンおよびＢＵＮレベルを特徴とする低下した腎機能を有する。

低下した腎機能の開始は、１つの特定の態様では、腎毒性原薬への曝露に起因し得る。例えば、対象は、腎毒性原薬での処置の過程中に、腎毒性原薬の蓄積（例えば、血中濃度または特定の腎臓細胞または組織への局在化）、すなわち腎毒性原薬の累積用量への曝露に起因する腎臓の機能障害または機能不全を突然発症し得る。腎毒性原薬での処置の過程中に生じるまたは悪化する疾患または症状に対する併存症も、低下した腎機能の開始に寄与し得、急性腎障害をもたらす。他の態様において、低下した腎機能の開始は、内因性腎毒素への曝露に起因し得る。

本明細書で使用される場合、時間、時間間隔の指示または量の指示が前置または後置されていなければ、用語「用量」または「投与量」それ自体は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容され得る塩または原薬の単回用量または単位用量を表す。例えば、「１日用量」または「１日投与量」は、１日（２４時間）の間に投与される本明細書に記載される化合物、または原薬の総用量量を指す。１日用量は、１用量のみが１日当たり１回投与される場合には、１用量のみを含み得るが、例えば、１日の間に、２つ以上の時間を設定された間隔で２つ以上の単位用量が投与される場合には、１日の間に投与された複数の単位用量の合計に基づく総量でもあり得る。用量間の間隔は、例えば、およそ１２時間ごとに投与される２用量、またはおよそ８時間ごとに投与される３用量であり得る。本明細書で使用される場合、化合物の用量は、式１、２、３、４などの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の単位用量を指し得るが、化合物またはその薬学的に許容され得る塩の前記単位用量を含む医薬品、または組成物または剤形に対しても適用可能であり得る。

一態様において、本開示による化合物またはその薬学的に許容され得る塩の用量は、腎毒性原薬の用量が対象に投与される前の２４時間以内に対象に投与され得る。別の態様において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アミノグリコシド、例えばゲンタマイシンの用量が対象に投与される前の２４時間以内に対象に投与され得る。

本明細書で使用される場合、用量量などの属性または値に関連する「約」などの用語は、正確な属性または正確な値に加えて、当技術分野および前記属性または値を測定または決定する方法に関連する通常のまたは受容された変動に含まれると通例考えられる任意の属性または値も含む。本用語は、一般的な実施において、評価されている製品が、特許請求される製品の記載された強度または用量と哺乳動物中で生物学的に同等であると考えられることを許容する任意の変動を許容する。

式１、式２、もしくは式３、もしくは式４の化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩の使用、または本明細書に記載される態様の任意の１つもしくは態様の組み合わせに記載される疾患もしくは症状の予防および／もしくは処置の方法におけるそれらの使用は、前記使用または処置および／もしくは予防の方法に対して適合されたおよび指定された医薬品または医薬の製造または調製も提供し得ることを理解されたい。

本開示による化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、対象に経腸的または非経口的に投与され得る。一態様において、式１、もしくは式２、もしくは式３、もしくは式４の化合物、または前記化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物または医薬品は、投与に対して適合され得るか、または非経口的に、例えば、静脈内注射によって、または皮下注射によって、または筋肉内注射によって、または静脈内もしくは皮下注入によって投与され得る。代替の態様において、化合物、または化合物を含む組成物もしくは医薬品は、投与に対して適合され得るか、または対象に経腸的に、例えば経口的に投与され得る。

本開示は、本明細書で上記された態様の任意の１つまたは組み合わせによる化合物、例えば、式１、式２、式３、式４の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、１つまたは複数の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬品または薬学的組成物にも関し得る。医薬品または組成物は、治療有効量または単位用量の前記化合物を含み得る。

前記化合物を含む医薬品または薬学的組成物は、上記の投与方法のいずれかによる注射または注入に適したまたは適合された剤形で製剤化され得る。あるいは、経口投与のために、本開示による化合物を含む医薬品または薬学的組成物は、経口投与に適したまたは適合された剤形、例えば、限定されないが、錠剤、カプセル、ジェルキャップまたはフィルムなどで提供され得る。前記医薬品または薬学的組成物は、本明細書に記載される処置もしくは予防の方法または使用のいずれかに従って使用され得る。

以下の付番された項目のリストは、本開示による態様を含む。

１．式１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、

式中：
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはＲ^１およびＲ^２は一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ａは、
－ ＮＲ^３Ｒ^４、式中、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはＲ^３およびＲ^４は、一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成する；
ならびに
－ Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）ＮＲ^６Ｒ^７、式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、任意で、Ｒ^６およびＲ^７は、一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよい；
から選択され；
Ｒ^８は、エチル、１－ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはｎ－プロピルであり；
Ｒ^９は、式１ａまたは１ｂ

である。

２．Ｒ^１およびＲ^２がいずれもＨであり、Ｒ^８がエチル、イソプロピルおよびｎ－プロピルから選択され、Ｒ^９が式１ａであり、ＡがＮＲ^３Ｒ^４である場合、Ｒ^３およびＲ^４はＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルではないか、もしくは一緒に結合されてアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリルもしくはフタロイル残基を形成することを条件とする項目１に記載の化合物；または、Ｒ^１およびＲ^２がいずれもＨである場合、もしくはＲ^１がメチルであり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ^８がエチル、イソプロピルおよびｎ－プロピルから選択され、Ｒ^９が式１ａであり、ＡがＮＲ^３Ｒ^４である場合、Ｒ^３およびＲ^４はＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルではないか、もしくは一緒に結合されてアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリルもしくはフタロイル残基を形成することを条件とする項目１に記載の化合物。

３．Ｒ^１およびＲ^２がいずれもＨであり、Ｒ^８がエチル、イソプロピルおよびｎ－プロピルから選択され、Ｒ^９が式１ａである場合、ＡはＮＲ^３Ｒ^４ではないことを条件とする項目１に記載の化合物；または、Ｒ^１およびＲ^２がいずれもＨである場合、もしくはＲ^１がＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２がＨであり、Ｒ^８がエチル、イソプロピルおよびｎ－プロピルから選択され、Ｒ^９が式１ａである場合、ＡはＮＲ^３Ｒ^４ではないことを条件とする項目１に記載の化合物。

４．Ｒ^１およびＲ^２がいずれもＨであり、Ｒ^８がエチルから選択される場合、ＡはＮＲ^３Ｒ^４ではないことを条件とする項目１に記載の化合物；または、Ｒ^１およびＲ^２がいずれもＨである場合、もしくはＲ^１がＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_２がＨであり、Ｒ^８がエチルから選択される場合、ＡはＮＲ^３Ｒ^４ではないことを条件とする項目１に記載の化合物。

５．Ｒ^１およびＲ^２がいずれも水素である、項目１に記載の化合物。

６．Ｒ^１またはＲ^２の少なくとも１つが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、メチルである、項目１に記載の化合物。

７．Ｒ^１およびＲ^２が一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環、または好ましくは、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル環、例えば、シクロプロピルを形成する、項目１に記載の化合物。

８．Ｒ^８がエチルである、項目１～７のいずれか１つに記載の化合物。

９．Ｒ^８が、１－ヒドロキシエチル、イソプロピルおよびｎ－プロピルから選択される、項目１～７のいずれか１つに記載の化合物。

１０．Ｒ^８がｎ－プロピルである、項目１～７のいずれか１つに記載の化合物。

１１．Ｒ^８がイソプロピルである、項目１～７のいずれか１つに記載の化合物。

１２．Ｒ^８が１－ヒドロキシエチルである、項目１～７のいずれか１つに記載の化合物。

１３．Ｒ^９が式１ａである、項目１～１２のいずれか１つに記載の化合物。

１４．Ｒ^９が式１ｂである、項目１～１３のいずれか１つに記載の化合物。

１５．ＡがＮＲ^３Ｒ^４である、項目１～１４のいずれか１つに記載の化合物。

１６．Ｒ^３およびＲ^４がいずれも－ＣＨ_３である、項目１５に記載の化合物。

１７．Ｒ^３およびＲ^４が一緒に結合されてモルホリニル残基を形成する、項目１５に記載の化合物。

１８．Ｒ^８が１－ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはｎ－プロピルである、項目１５～１７のいずれか１つに記載の化合物。

１９．Ａが－Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）ＮＲ^６Ｒ^７である、項目１～１４のいずれか１つに記載の化合物。

２０．Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルおよび任意で、置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立して選択される、項目１９に記載の化合物。

２１．Ｒ^５がＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ^６およびＲ^７がＣＨ_３である、項目２０に記載の化合物。

２２．Ｒ^８がエチルである、項目１９～２０に記載の化合物。

２３．前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩が式２のものである、項目１に記載の化合物：

式中：
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはＲ^１およびＲ^２は一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはＲ^３およびＲ^４は一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^８は、１－ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはｎ－プロピルであり；
Ｒ^９は、式１ａまたは１ｂ

である。

２４．Ｒ^１およびＲ^２がいずれも水素である、項目２３に記載の化合物。

２５．Ｒ^１またはＲ^２の少なくとも１つが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、項目２３に記載の化合物。

２６．Ｒ^１およびＲ^２が一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環、または好ましくは、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル環、例えば、シクロプロピルを形成する、項目２３に記載の化合物。

２７．Ｒ^８がイソプロピルである、項目２３～２６のいずれか１つに記載の化合物。

２８．Ｒ^８がｎ－プロピルである、項目２３～２６のいずれか１つに記載の化合物。

２９．Ｒ^８が１－ヒドロキシエチルである、項目２３～２６のいずれか１つに記載の化合物。

３０．Ｒ^３およびＲ^４がいずれも－ＣＨ_３である、項目２３～２９のいずれか１つに記載の化合物。

３１．Ｒ^３およびＲ^４が一緒に結合されてモルホリニル残基を形成する、項目２３～２９のいずれか１つに記載の化合物。

３２．Ｒ^９が式１ａである、項目２３～３１のいずれか１つに記載の化合物。

３３．Ｒ^９が式１ｂである、項目２３～３１のいずれか１つに記載の化合物。

３４．前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩が式３のものである、項目１に記載の化合物：

式中：
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはＲ^１およびＲ^２は一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、任意で、Ｒ^６およびＲ^７は、一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ^８は、エチル、１－ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはｎ－プロピルであり；
Ｒ^９は、式１ａまたは１ｂ

である。

３５．Ｒ^１およびＲ^２がいずれも水素である、項目３４に記載の化合物。

３６．Ｒ^１またはＲ^２の少なくとも１つが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、メチルである、項目３４に記載の化合物。

３７．Ｒ^１およびＲ^２が一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環、または好ましくは、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル環、例えば、シクロプロピルを形成する、項目３４に記載の化合物。

３８．Ｒ^８がエチルである、項目３４～３７のいずれか１つに記載の化合物。

３９．Ｒ^８がイソプロピルである、項目３４～３７のいずれか１つに記載の化合物。

４０．Ｒ^８がｎ－プロピルである、項目３４～３７のいずれか１つに記載の化合物。

４１．Ｒ^８が１－ヒドロキシエチルである、項目３４～３７のいずれか１つに記載の化合物。

４２．Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルおよび任意で、置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立して選択される、項目３４～４１のいずれか１つに記載の化合物。

４３．Ｒ^５がＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ^６およびＲ^７がＣＨ_３である、項目４２に記載の化合物。

４４．Ｒ^９が式１ａである、項目３４～４３のいずれか１つに記載の化合物。

４５．Ｒ^９が式１ｂである、項目３４～４３のいずれか１つに記載の化合物。

４６．上記表１に示される化合物の群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または項目１に記載の化合物であって、前記化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩が表Ａ中の化合物からなる群から選択されるか、

；または前記化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩は、表Ａの化合物２、５、６、９、１０、１１、１２および１３からなる群から選択される、上記表１に示される化合物の群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または項目１に記載の化合物

４７．疾患または症状、例えば腎臓の疾患または症状の予防および／または処置のための医薬品の製造における、項目１～４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。

４８．シクロフィリン媒介性疾患または症状（例えば、シクロフィリンＡおよび／またはシクロフィリンＤ）の予防および／または処置するための；腎臓のシクロフィリン媒介性疾患または症状の予防および／または処置のための医薬品の製造における、項目１～４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。

４９．細胞傷害または細胞死に関連する疾患または症状、例えば細胞傷害または細胞死に関連する腎臓の疾患または症状の予防および／または処置のための医薬品の製造における、項目１～４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。

５０．前記細胞傷害または細胞死に関連する疾患または症状が臓器不全または臓器傷害である、項目４９に記載の使用。

５１．前記臓器が、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、腸、角膜、皮膚、脳および神経組織からなる群から選択される、項目５０に記載の使用。

５２．前記疾患または症状が虚血－再灌流傷害である、項目４７～５１のいずれか１つに記載の使用。

５３．前記虚血－再灌流傷害が腎虚血－再灌流傷害である、項目５２に記載の使用。

５４．前記疾患または症状が急性腎障害である、項目４７～５１のいずれか１つに記載の使用。

５５．前記急性腎障害が腎移植に関連するか、または腎移植の結果である、項目５４に記載の使用。

５６．前記医薬品が臓器移植レシピエントに投与される、項目４７～５５のいずれか１つに記載の使用。

５７．前記医薬品が経口投与に対して適合されているか、または静脈内注射もしくは注入による投与に対して適合されている、項目４７～５６のいずれか１つに記載の使用。

５８．前記医薬品が、臓器ドナーから臓器レシピエントへの臓器の移植の前、移植の間および／または移植の後に、前記臓器ドナーにおよび／または前記臓器レシピエントに投与される、項目４７～５７のいずれか１つに記載の使用。

５９．臓器傷害から臓器を保全するためのおよび／または臓器を保護するための医薬品の製造における項目１～４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、臓器ドナーからの前記臓器の取り出しの前に前記ドナーに、および／または前記臓器の移植の前、移植の間もしくは移植の後に臓器レシピエントに前記化合物を投与することを含む、使用。

６０．臓器傷害から臓器を保全するためのおよび／または臓器を保護するための項目１～４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、臓器ドナーからの前記臓器の取り出しの前に前記ドナーに、および／または臓器に前記化合物を投与することを含む、使用。

６１．臓器傷害から臓器を保全または保護する方法であって、項目１～４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、臓器ドナーからの前記臓器の取り出しの前に前記ドナーに、および／または臓器に投与する工程を含む、方法。

６２．前記臓器が、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、腸、角膜、皮膚、脳および神経組織からなる群から選択される、項目５９～６１のいずれか１つに記載の使用または方法。

６３．前記ドナーが生きたドナーであるか、または前記ドナーが臨床的に死亡したドナーである、項目５９～６２のいずれか１つに記載の使用または方法。

６４．前記化合物が、静脈内注射または注入によって前記ドナーおよび／またはレシピエントに投与される、項目５９～６４のいずれか１つに記載の使用または方法。

６５．腎臓症状または疾患を誘導することができる腎毒素に曝露された対象における前記腎臓症状または疾患の予防および／または処置のための医薬品の製造における項目１～４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、前記腎毒素が腎毒性原薬または内因性腎毒素である使用。

６６．前記腎毒性原薬が、抗菌剤、癌化学療法剤、ＡＣＥ阻害剤およびアンジオテンシン受容体遮断薬を含む血圧薬、マクロラクトン免疫抑制剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、消化性潰瘍薬、非ステロイド系抗炎症薬、プロトンポンプ阻害剤、緩下剤および造影剤からなる群から選択される、項目６５に記載の使用。

６７．前記腎毒性原薬が、プラチン（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンまたはネダプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン）、ブレオマイシン、マイトマイシン、アクチノマイシン、シクロホスファミド、シタラビン、カペシタビン、ゲムシタビン、イホスファミド、インターロイキン－２、ストレプトゾシン、ゲムツズマブオゾガマイシン、メルファラン、メトトレキサート、ペメトレキセド、プリカマイシンおよびトリメトレキセートからなる群から選択される化学療法剤である、項目６６に記載の使用。

６８．前記対象が癌処置を受けており、前記癌処置が対象への化学療法剤の投与を含む、項目６５～６７に記載の使用。

６９．前記腎毒性原薬が、アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、アプラマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、シソマイシン）、β－ラクタム（例えば、タゾバクタム、またはピペラシリン／タゾバクタム）、ポリペプチド抗生物質（例えば、ポリミキシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ（コリスチン）などのポリミキシン、糖ペプチド抗生物質（例えば、バンコマイシン）、外膜タンパク質を標的とする抗生物質（例えば、ムレパバジン）、抗真菌剤（例えば、アムホテリシンＢ）およびこれらの組み合わせからなる群から選択される抗菌剤である、項目６５～６６に記載の使用。

７０．前記対象が感染症に罹患しており、前記感染症が前記抗菌剤を前記対象に投与することによって処置される、項目６６または６９のいずれか１つに記載の使用。

７１．前記血圧薬が、任意で、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、フォシノプリルおよびラミプリルからなる群から選択されてもよいＡＣＥ阻害剤であるか、または任意で、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンおよびロサルタンからなる群から選択されてもよいアンジオテンシン受容体遮断薬である、項目６６に記載の使用。

７２．前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、インジナビルおよびリトナビルからなる群から選択される、項目６６に記載の使用。

７３．前記消化性潰瘍薬が、シメチジン、エソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールからなる群から選択される、項目６６に記載の使用。

７４．前記非ステロイド系抗炎症薬が、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナクおよびアスピリンからなる群から選択される、項目６６に記載の使用。

７５．前記緩下剤がリン酸ナトリウムから選択される、項目６６に記載の使用。

７６．前記腎毒性原薬が造影剤である、任意で、ヨウ素化された造影剤（例えば、イオタラメート、またはイオジキサノール、またはイオヘキソール）であってもよい、項目６６に記載の使用。

７７．前記内因性腎毒素がミオグロビンであり、任意で、前記対象がベースラインより少なくとも５倍高いクレアチンホスホキナーゼ血清レベルを有してもよい、項目６５に記載の使用。

７８．前記対象が、身体的外傷または挫滅創、電流への曝露、極端な身体的労作または活動、および極端な温度を経験したか、または患っている、項目７７のいずれか１つに記載の使用。

７９．横紋筋融解症の発症に関連するまたは発症のリスクがある活動（例えば、極端な身体的活動）への曝露または関与の前に、前記医薬品が前記対象に投与される、項目７７または７８のいずれか１つに記載の使用。

８０．前記腎毒性原薬が前記対象に繰り返し投与される、任意で、前記腎毒性原薬が、少なくとも２回、任意で、少なくとも３日または７日の期間にわたって少なくとも１日１回投与されてもよい、項目６５～７６のいずれか１つに記載の使用。

８１．前記腎臓症状または疾患が腎毒素誘発性急性腎障害または腎不全である、項目６５～８０のいずれか１つに記載の使用。

８２．前記腎臓症状または疾患が、横紋筋融解症、溶血、ミオグロビン尿症から選択され、または任意で腫瘍融解もしくは骨髄腫誘発性急性腎障害から選択されてもよい、項目６５～８０のいずれか１つに記載の使用。

８３．前記対象が、腎毒素に曝露された場合に腎臓症状または疾患を発症する対象のリスクを増加させる既存の症状または疾患を有し、任意で、前記既存の腎症状が慢性腎疾患であってもよく、さらに任意で、前記対象が腎機能障害の病歴を有するか、または透析を必要としてもよい、項目６５～８３のいずれか１つに記載の使用。

８４．前記対象が低下した腎機能を有し、任意で、前記対象がベースラインより少なくとも１．５～３倍高い血中尿素窒素レベル、および／またはベースラインより少なくとも１．５～３倍高い血清クレアチニンレベル、および／または乏尿を有する、項目８３に記載の使用。

８５．前記医薬品が、前記腎毒性原薬への前記対象の曝露前に前記対象に投与され、任意で、前記医薬の用量が、前記腎毒性原薬の用量が前記対象に投与される前の２４時間以内に前記対象に投与され、さらに任意で、前記医薬の用量が、前記腎毒性原薬が前記対象に投与される前の約６時間以内、任意で約２時間以内に前記対象に投与される、項目６５～８４のいずれか１つに記載の使用。

８６．前記医薬品が、ベースラインより少なくとも１．５～３倍高い血中尿素窒素レベル、ベースラインより少なくとも１．５～３倍高い血清クレアチニンレベルおよび乏尿の任意の１つまたは組み合わせによって特徴付けられる低下した腎機能の発症後に前記対象に投与される、項目６５～８５のいずれか１つに記載の使用。

８７．前記医薬品の用量が低下した腎機能の発症の１～２４時間後に前記対象に投与される、項目６５～８６に記載の使用。

８８．対象が前記腎毒性原薬に繰り返し曝露される第２の期間の前に開始し、前記第２の期間と重複する第１の期間の間、前記医薬品が前記対象に繰り返し投与される、項目６５～８７のいずれか１つに記載の使用。

８９．前記レシピエント、ドナーおよび／または対象がヒトである、項目１～８８のいずれか１つに記載の使用。

９０．前記医薬品が、注入によるまたは注射による、好ましくは皮下、筋肉内もしくは静脈内注射、もしくは静脈内もしくは皮下注入による投与に対して適合されているもしくは製剤化されている、または経口投与に対して適合されているもしくは製剤化されている、項目１～８９のいずれか１つに記載の使用。

９１．医薬として使用するための、項目１～４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

９２．疾患または症状、例えば腎臓またはその臓器もしくは組織の予防および／または処置において使用するための、項目１～４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

９３．シクロフィリン阻害剤（例えば、シクロフィリンＡおよび／またはシクロフィリンＤ阻害剤）として使用するための、好ましくは、シクロフィリン媒介性疾患または症状、例えば、腎臓のシクロフィリン（例えば、シクロフィリンＡおよび／またはＤ）媒介性疾患または症状の予防または処置において使用するための、項目９１に記載の化合物。

９４．前記使用が項目５０～５８に記載の特徴の任意の１つまたは組み合わせを含む、項目９１～９３に記載の使用のための化合物。

９５．臓器傷害からの臓器の保全および／または臓器の保護において使用するための項目１～４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、前記使用が、臓器ドナーからの前記臓器の取り出しの前に前記ドナーに、および／または前記臓器の移植の前、移植の間もしくは移植の後に臓器レシピエントに前記化合物を投与することを含む、項目１～４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

９６．前記使用が、６２～６４に記載の特徴の任意の１つまたは組み合わせを含む、項目９５に記載の使用のための化合物。

９７．腎臓症状または疾患を誘導することができる腎毒素に曝露された対象における前記腎臓症状または疾患の予防および／または処置において使用するための項目１～４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、前記腎毒素が腎毒性原薬または内因性腎毒素である、項目１～４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

９８．項目６６～９０において定義された特徴の任意の１つまたは任意の組み合わせをさらに含む、項目９７に記載の使用のための化合物。

９９．化合物または医薬がヒト対象、ドナーまたはレシピエントに投与される、項目９１～９８のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

１００．項目１～４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、これを投与することを必要とする対象に投与することを含み、好ましくは、前記対象がヒト対象である、疾患または症状を予防および／または処置するための方法。

１０１．前記疾患または症状が腎臓の疾患または症状である、項目１００に記載の方法。

１０２．シクロフィリンを阻害する方法、またはシクロフィリンの阻害によってシクロフィリン媒介性疾患もしくは症状を予防および／もしくは処置するための方法であって、項目１～４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、これを必要とする（ヒト）対象に投与することを含み、任意で、前記シクロフィリンがシクロフィリンＡまたはシクロフィリンＤであり、さらに任意で、前記シクロフィリン媒介性疾患または症状が腎臓疾患または症状である、方法。

１０３．前記方法が、５０～５８において定義された特徴の任意の１つまたは組み合わせを含む、項目１００～１０１に記載の方法。

１０４．臓器傷害から臓器を保全するおよび／または臓器を保護するための方法であって、項目１～４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、前記臓器を臓器ドナーから取り出す前に前記ドナーに、および／または前記臓器の移植前、移植中または移植後に、臓器レシピエントに投与することを含む、方法。

１０５．前記方法が、項目６２～６４において定義された特徴の任意の１つまたは組み合わせを含む、項目１０４に記載の方法。

１０６．腎臓症状または疾患を誘導することができる腎毒素に曝露された対象における前記腎臓症状または疾患を予防および／または処置するための方法であって、前記腎毒素が腎毒性原薬または内因性腎毒素であり、前記方法が、項目１～４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記対象に投与することを含む、方法。

１０７．前記方法が、項目６０～９０において定義された特徴の任意の１つまたは組み合わせを含む、項目１０６に記載の方法。

１０８．項目１～４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、１つまたは複数の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む薬学的組成物。

１０９．式４の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、

式中、ＸおよびＺは、独立して選択される置換基、例えば、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、メチル）および置換されたアルキル（例えば、置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル）から選択される置換基であり、またはＸおよびＺは一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し；式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８およびＲ^９は、項目１～２２に記載されている特徴の任意の１つまたは組み合わせにおいて定義されるとおりである。

１１０．ＸおよびＺがいずれもＨであるか、またはＸおよびＺがいずれもアルキル、例えばメチルである、または、ＸもしくはＺの一方がアルキル、例えばＣ_１～Ｃ_６アルキル（例えば、メチル）である、項目１０９に記載の化合物。

１１１．ＡがＮＲ^３Ｒ^４であり、例えば、Ｒ^３およびＲ^４がいずれもアルキル、例えばＣ_１～Ｃ_６アルキル、例えばメチルである、項目１０９または１１０に記載の化合物。

１１２．項目４７～９０において定義される特徴の任意の１つまたは組み合わせによる医薬品を製造するための項目１０９～１１１のいずれか１つに記載の化合物の使用。

１１３．項目１～４６または１０９～１１１において定義される式１、２、３または４の化合物の任意の１つを調製するための方法であって、シクロスポリン中間体（例えば、シクロスポリンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｇなどの中間体）、例えばチオピリジル中間体を、アミノアルコール化合物、および任意で銅トリフラートと反応させる工程を含む、方法。

１１４．前記アミノアルコールが、式５の化合物：

式中、ＸおよびＺは、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えばメチル）、置換されたアルキル（例えば、置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル）から独立して選択され；または式中、ＸおよびＺは一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し；または、ＸおよびＺは項目１１０～１１１に記載されているとおりであり；Ａ、Ｒ^１およびＲ^２は、項目１～２２に記載されている特徴の任意の１つまたはその組み合わせに従って定義されているとおりである、項目１１３の方法。

以下の実施例は、本発明を例示する役割を果たすが、本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきではない。

実施例１－化合物の調製
本明細書に記載されている化合物は、以下に示す一般的な合成経路に従って得ることができ、シクロスポリン化合物（例えば、シクロスポリンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｇなど）をジピリジルジスルフィドと反応させてチオピリジル中間体（［（２’－（２－チオピリジル）－Ｓａｒ］^３－シクロスポリンＡまたはＣ、またはＤ、またはＧなど）、例えば以下に示す式Ｉの化合物を形成させる第１の工程、その後、銅トリフラートの存在下でこの中間体をアミノアルコール化合物と反応させることを含む第２の工程を含む。使用されるアミノアルコール化合物の例には、モルホリノエタノールまたはジメチルアミノエタノールなどのアミノエタノール化合物が含まれるが、これらに限定されない。

当業者は、例えば、アミノアルコール上のＮ－アミノ置換基を変更してさらなる類似体（Ｎ－アミノ置換基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。）を与えることもできる第２の工程において、異なるアミノアルコール試薬を使用して異なる類似体が調製され得ることを理解するであろう。

化合物２（表１、上記表Ａ参照）の調製について記載される以下の手順は、シクロスポリンの３位に類似の置換を有する化合物を調製するための一般的な手順として適用され得る。

化合物２の調製
工程Ｉ：１．５ｍＬのＴＨＦ中のシクロスポリンＣ（１００ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を三つ口フラスコ中に添加した。次いで、１０６ｍｇのＬｉＣｌを添加した。混合物をＮ_２下で０℃に冷却した。混合物にＬＤＡ溶液（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１．６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。０．５ｍＬのＴＨＦ中のジピリジルジスルフィド（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、１ｍＬのＭｅＯＨを混合物に添加した。次いで、混合物を－５℃でさらに１６時間撹拌した。

５ｍＬのＮａＨ_２ＰＯ_４飽和溶液で混合物をクエンチし、次いで、それぞれ５ｍＬのＭＢＴＥで３回抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して２００ｍｇの粗生成物を得た。チオピリジル中間体はカラムクロマトグラフィーを用いた精製により得た。

工程ＩＩ：Ｃｕ（ＯＴｆ）_２（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４Ａ分子篩（４０ｍｇ）を、１．０ｍＬのＴＨＦを含有する反応フラスコ中に添加した。混合物をＮ_２下、４０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した後、０．５ｍＬのＴＨＦ中の中間体Ｉａ（２０．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液を残渣に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ジメチルアミノエタノール（１２．６ｍｇ，０．１４）を混合物に滴加した後、ＴＭＳＣｌ（２０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を５ｍＬの水でクエンチし、ｉＰｒＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物である化合物２を得た（^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：６．１８、サルコシン残基；ＨＲＭＳエレクトロスプレー（Ｍ＋１）１３０６．１０；１３０７．１０）；同位体分布による質量：１３０４．９０（１００％）；１３０５．９１（７１．４％））。

工程Ｉで得られたチオピリジル中間体の、ジメチルアミノエタノールに代わるモルホリノエタノールとの反応により、対応する誘導体化合物２ｂを得た：

化合物３、４、７および８の調製
シクロスポリンＤおよびシクロスポリンＧをベースとするシクロスポリン誘導体は、化合物２の調製について記載したのと同様の方法を用いて調製され得る；第１の工程においてチオピリジル中間体を得た後、第２の工程でそれぞれのエタノール誘導体（例えば、モルホリノエタノールまたはジメチルアミノエタノール）と反応させて、クロマトグラフィー精製後に、化合物３（（^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：５．９６、サルコシン残基）；ＨＲＭＳエレクトロスプレー（Ｍ＋１）１３０４．１５；１３０５．１０；同位体分布による質量１３０２．９３（１００％）１３０３．９３（７２．５％））、化合物４（（^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：６．０１、サルコシン残基）；ＨＲＭＳエレクトロスプレー（Ｍ＋１）１３４６．２５；１３４７．４５；同位体分布による質量１３４４．９４（１００％）、１３４５．９４（７４．６％））、化合物７（（^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：５．７６、サルコシン残基）；ＨＲＭＳエレクトロスプレー（Ｍ＋１）１３０４．１０；１３０５．１５；同位体分布による質量１３０２．９３（１００％）、１３０３．９３（７２．５％））および化合物８（（^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：５．８０、サルコシン残基）；ＨＲＭＳエレクトロスプレー（Ｍ＋１）１３４６．２５；１３４６．７５；同位体分布による質量１３４４．９４（１００％）、１３４５．９４（７４．６％））を得る。

化合物５および化合物６の調製
２．４ｍＬのＤＭＳＯ中の化合物３（６．０ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）の溶液を１０ｍＬの反応容器中に添加した後、２－ヨードオキシ安息香酸（デス－マーチン試薬、１２０．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物を１２ｍＬの水でクエンチし、ｉＰｒＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物である３．０ｍｇの化合物５が得られた（（^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：５．９８、サルコシン残基）；ＨＲＭＳエレクトロスプレー（Ｍ＋１）１３０２．３０；１３０３．６０；同位体分布による質量１３００．９１（１００％）、１３０１．９１（７２．５％））。

同様に、デス・マーチン試薬と同様の反応条件下で化合物４を酸化して、化合物６（（^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：６．０１、サルコシン残基）；ＨＲＭＳエレクトロスプレー（Ｍ＋１）１３４４．３０；１３４５．００；同位体分布による質量１３４２．９２（１００％）、１３４３．９２（７４．６％））を得ることができる。

化合物９および化合物１０の調製
国際公開第２０１９／０１６５７２号に記載される方法に従って調製され得る中間体ＩＩ（２’－（２－アミノエトキシ）－Ｓａｒ］３－シクロスポリンＡ）から化合物９および１０を調製した。

化合物ＩＩ（１０．０ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）をＮ_２下で、５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。ジメチルアセトアミド、ジメチルアセタール（Ｅ１ ３．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、所望の化合物９をクロマトグラフィーによって得た。（（^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：５．９０、サルコシン残基）；ＨＲＭＳエレクトロスプレー（Ｍ＋１）１３３１．１５；１３３２．３０；同位体分布による質量１３２９．９４（１００％）；１３３０．９４（７３．５％））。

化合物ＩＩのジメチルホルムアミドジメチルアセタール（Ｅ２）との反応によって、化合物１０を同様に調製した。化合物１０（（^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：５．９１、サルコシン残基）；ＨＲＭＳエレクトロスプレー（Ｍ＋１）１３１７．１５；１３１８．０５；同位体分布による質量１３１５．９２（１００％）、１３１６．９２（７２．５％））。

化合物１１および１２の調製
その調製も国際公開第２０１９／０１６５７２号に記載されている中間体ＩＩＩ（２’－（２－チオピリジル）－Ｓａｒ］^３シクロスポリンＡ）から化合物１１および１２を調製した。

Ｃｕ（ＯＴｆ）_２触媒（５．０ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＴＨＦ中に入れ、０℃に冷却した。３５ｍＬのＴＨＦ中のＩＩＩ（５．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）およびＧ２５（１．９ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに加えた。ＴＭＳＣｌ（１．０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を最後に混合物に滴加した。次いで、混合物を２０～２５℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を１５０ｍＬの水に注ぎ入れた。Ｋ_２ＣＯ_３水溶液を添加してｐＨを１０に調整した。ｉ－ＰｒＯＡｃ（５０ｍｌ）を混合物に添加し、不溶性物を濾別した。濾液をｉ－ＰｒＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をリンゴ酸水溶液で２回洗浄した。水相を合わせ、ｐＨ値を８に調整し、ｉ－ＰｒＯＡｃで再度抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、１．４ｇの化合物１１を得た。生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製した。化合物１１（（^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：５．９０、サルコシン残基）；ＨＲＭＳエレクトロスプレー（Ｍ＋１）１３１７．８０；１３１８．７０；同位体分布による質量１３１６．９４（１００％）、１３１７．９４（７３．５％））。

ＩＩＩのＨ２５との反応によって類似の条件下で化合物１２を調製した。化合物１２（（^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：５．８２、サルコシン残基）；ＨＲＭＳエレクトロスプレー（Ｍ＋１）１３１５．７０；１３１６．６０；同位体分布による質量：１３１４．９３（１００％）、１３１５．９３（７３．５％））。

化合物１３の調製

工程１：Ｎ_２下、０℃で５０ｍＬのＴＨＦ中のＩＩＩ（５ｇ）およびＨ２５－１（３．１ｇ）の撹拌溶液に、まずＣｕ（ＯＴｆ）_２（５ｇ）、続いてＴＭＳＣｌ（９９ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＮ_２下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水５０ｍＬ中に注ぎ、次いで、５０ｍＬのｉ－ＰｒＯＡｃを添加した。Ｋ_２ＣＯ_３水溶液の添加によって水相をｐＨ８．０に調整した。水相を分離し、ｉ－ＰｒＯＡｃの別の一部によって抽出した。合わせた有機相をリンゴ酸水溶液（５０ｍＬの水中の２．１ｇのリンゴ酸）で２回洗浄した。相の分離後、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液を添加して水相のｐＨを８．０のｐＨに調整した。次いで、２回、５０ｍＬのｉ－ＰｒＯＡｃによって水溶液を抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して４．７ｇの未精製のＩＶを得、これを次の工程で直接使用した。

工程２：工程１から得られた化合物ＩＶ（４．７ｇ）を２５ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。ＴＦＡ（２５ｍＬ）をＮ_２下、０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に残渣を溶解し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３で２回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、３．９ｇの未精製中間体Ｖを得た。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、１．７ｇの化合物Ｖ^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：６．０２、サルコシン残基；ＨＲＭＳ（エレクトロスプレーＭ＋１）の実測値：１２８７．８／１２８９．０；同位体分布による計算された質量：１２８６．８９（１００％）、１２８７．９（７１．４％））を得た。

工程３：Ｖ（２００ｍｇ）およびＥ１（１０３ｍｇ）を２ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、この撹拌溶液にＭｇＳＯ_４（２ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、混合物を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、１８０ｍｇの粗生成物を得、これをクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物１３（（^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：５．９１、サルコシン残基）；ＨＲＭＳエレクトロスプレー（Ｍ＋１）１３５６．８；１３５７．７；同位体分布による質量：１３５５．９５（１００％）、１３５６．９６（７５．７％））を得た。

化合物１４および１５の調製

化合物１４：２０ｍＬのＴＨＦ中のＩＩＩ（１ｇ）およびＲ１（３３８．２ｍｇ）の撹拌溶液に、まずフラスコにＣｕ（ＯＴｆ）_２（１ｇ）をＮ_２下、０℃で添加した後、ＴＭＳＣｌ（１９８ｍｇ）を添加した。次いで、混合物をＮ２下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの水に注ぎ、次いで、２０ｍＬのｉ－ＰｒＯＡｃを添加した。Ｋ_２ＣＯ_３水溶液の添加によって水相をｐＨ８．０に調整した。水相を分離し、ｉ－ＰｒＯＡｃの別の一部によって抽出した。合わせた有機相をリンゴ酸水溶液（２０ｍＬの水中８４０ｍｇのリンゴ酸）で２回洗浄した。相の分離後、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液を添加して水相をｐＨ８．０に調整した。次いで、水溶液を２０ｍＬのｉ－ＰｒＯＡｃで２回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して、３４０ｍｇの所望の化合物１４を得た。化合物１４：（（^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：６．０８、サルコシン残基）；ＨＲＭＳエレクトロスプレー（Ｍ＋１）１３０３．７；１３０４．６；同位体分布による質量：１３０２．９３（１００％）、１３０３．９３（７２．５％））。

化合物１５は、化合物１４について上に記載される一般的な方法に従って化合物ＩＩＩおよびＲ２から同様に調製され、クロマトグラフィーによるさらなる精製後に得られた。化合物１５（（^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：６．３１、サルコシン残基）；ＨＲＭＳエレクトロスプレー（Ｍ＋１）１３０３．４、１３０４．６；同位体分布による質量：１３０２．９３（１００％）；１３０３．９３（７２．５％））。

実施例２－機能および阻害アッセイ
ヒト組換え酵素を使用したシクロフィリンＡおよびＤペプチジル－プロリルイソメラーゼ機能アッセイ（ＰＰＩａｓｅアッセイ）、ならびにシクロフィリンＡありおよびなしのカルシニューリン阻害アッセイにおいて、実施例１で調製した化合物を試験した。これらの化合物は、透過処理されたＨｅｐＧ２におけるカルシウム保持能（ＣＲＣ）アッセイにおいても試験された。すべてのアッセイにおいてシクロスポリンＡを対照として使用した。

化合物は乾燥粉末または油として供給され、１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として作られた。その後の希釈は、すべてのアッセイでの使用について１００％ＤＭＳＯ中で行った。

シクロフィリンペプチジル－プロリルイソメラーゼ機能アッセイ
Ａｇｉｌｅｎｔ ８４５３分光光度計を使用して測定を行った。アッセイ緩衝液を精密ガラスキュベット中で（撹拌しながら）１０℃に冷却し、ＤＭＳＯストック溶液から阻害剤を添加して、１％未満のＤＭＳＯの最終濃度を得た。ブランクスペクトルを得、次いで、酵素および基質を添加し、５分間にわたって吸光度の変化を測定した。一次速度を吸光度データに適合させて、速度定数を得た（混合のために、最初の１０秒～１５秒は除外された）。酵素速度からバックグラウンド速度を差し引いて触媒速度を計算した。各阻害剤濃度において２つ組で決定された酵素速度定数を阻害剤濃度に対してプロットし、ＳｉｇｍａＰｌｏｔによる非線形フィットによりＫ_ｉを得た。

シクロフィリンＡありおよびなしのカルシニューリンホスファターゼ阻害アッセイ
この比色９６ウェルアッセイは、組換えカルシニューリン（ＣａＮ）の阻害剤スクリーニング用に設計されている。カルシニューリンについて知られている最も効率的かつ選択的なペプチドであるＲＩＩホスホペプチド基質を使用して活性を決定し、放出された遊離リン酸の検出は古典的なマラカイトグリーンアッセイに基づく。ＣｙｐＡおよびＣｓＡは、ＲＩＩペプチドの脱リン酸化を阻害するＣａＮ／カルモジュリンを結合する複合体を形成する。組換えＣｙｐＡの存在下で、シクロスポリン様シクロフィリン阻害剤をアッセイにおいてスクリーニングして、カルシニューリンホスファターゼ活性の阻害を決定した。９６ウェルプレートにおいて、一方がシクロフィリンＡ酵素を含み（７点）、もう一方はシクロフィリンＡ酵素を含まない（４点）２つの希釈系列を調製した。アッセイ緩衝液／カルシニューリン／カルモジュリンマスターミックスを添加した後、ホスホペプチド基質（ＲＩＩ）を添加した。３０℃でのインキュベーション後、マラカイトグリーン／モリブダート試薬の添加によって反応を停止させた。遊離したホスファートとともに形成された着色した複合体を、６２０ｎｍでの吸光度を読み取ることによって定量した。ブランクを補正したデータを阻害剤濃度に対してプロットして、ＩＣ_５０値を決定した。

透過処理されたＨｅｐＧ２におけるカルシウム保持能（ＣＲＣ）アッセイ
１ｍＭ ＥＧＴＡを含有する氷冷緩衝液中で１０分間、１００μＭジギトニンでＨｅｐＧ２細胞を透過処理した。ジギトニンを除去するための２回の洗浄工程の後、０．５μＭのカルシウムグリーン５Ｎを含有する１８０μＬのアッセイ緩衝液中、ウェルあたり１ｅ^６細胞で、９６ウェル黒および透明プレート中に細胞を蒔いた。最終濃度の１０００倍になるように化合物の希釈液をＤＭＳＯ中に作製し、アッセイ緩衝液中で１：１００に希釈し、ウェルあたり２０μＬとしてアッセイに添加した。アッセイ緩衝液は、５ｍＭグルタマートおよび２．５ｍＭマラートを含有した。３秒ごとにプレートを読み取りながら５μＬの２００μＭ（５μＭ）塩化カルシウムを５分ごとに添加したＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（商標）上で、細胞プレートを直ちに走行させた。化合物の各濃度における曲線下面積を計算した。ＥＣ_５０値を計算した。緩衝が失われる前のカルシウム添加の数ではなく曲線下面積（ＡＬＩＣ）の使用が、データを分析するより正確な方法であると決定された。

得られたアッセイ結果を以下の表２～４に要約する。

試験された化合物は、シクロスポリンＡ対照と比較して予想外に高レベルの、また基準化合物１に匹敵するレベルでのヒトシクロフィリン阻害、特にヒトシクロフィリンＤの阻害を有することが観察された（表２参照）。シクロフィリンＡの存在下での試験された化合物のカルシニューリン阻害活性は、シクロスポリンＡ対照、いくつかの事例では基準化合物１と比較してより低いことがさらに観察された（表３参照）。

シクロフィリンＡへの結合およびカルシニューリンの阻害は、免疫抑制と密接に関連している。理論に拘束されることを望むものではないが、炎症過程によって引き起こされる細胞傷害または細胞死、例えば細胞壊死および関連する疾患または症状の予防または処置は、強力な抗炎症活性を有するが、シクロフィリンＡおよびカルシニューリンへの結合に対する減少した親和性によって特徴付けられるなど、より低い免疫抑制活性を有する化合物によってより良好に達成され得ると考えられる。

特に、ミトコンドリア膜透過性遷移孔（ＰＴＰ）の開口を調節する特にシクロフィリンＤのより高いレベルの阻害は、細胞傷害または細胞死の改善された予防および／または処置に、したがってミトコンドリア機能不全に関連する症状または疾患の予防または処置につながり得ると考えられる。

カルシウム保持能（ＣＲＣ）アッセイは、ミトコンドリア膜透過性遷移孔の開口の阻害に基づいた、ミトコンドリア機能のモデルである。長時間にわたるＣａ＋＋過負荷は、延長されたＰＴＰ開口およびミトコンドリア機能障害を誘発し、細胞死を引き起こすと理解されている。上記のアッセイは、アッセイで使用されるカルシウム結合色素の蛍光報告の増加された強度によって決定されるカルシウムの放出に基づいて阻害の喪失を測定する。試験した化合物のいくつかは、シクロスポリンＡ対照と比較して有意に増加したカルシウム保持能を有し、基準化合物１と同等であるか、またはいくつかの事例では、基準化合物１より改善された能力を有することが実証されることが観察された。

Claims (50)

1. 式４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
   

   

   式中：
   Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはＲ^１およびＲ^２は一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し；
   ＸおよびＺは、独立して、Ｈ、アルキルおよび置換されたアルキルから選択されるか、またはＸおよびＺは一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し；
   Ａは、
   － ＮＲ^３Ｒ^４、式中、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはＲ^３およびＲ^４は、一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成する；
   ならびに
   － Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）ＮＲ^６Ｒ^７、式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、任意で、Ｒ^６およびＲ^７は、一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよい；
   から選択され；
   Ｒ^８は、エチル、１－ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはｎ－プロピルであり；
   Ｒ^９は、式１ａまたは１ｂ
   

   

   

   であり、
   但し、Ｒ^１およびＲ^２がいずれもＨであるか、またはＲ^１がメチルであり、Ｒ^２がＨであり、Ｒ^８がエチル、イソプロピルおよびｎ－プロピルから選択され、Ｒ^９が式１ａであり、ＡがＮＲ^３Ｒ^４である場合、Ｒ^３およびＲ^４はＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルではないか、または一緒に結合されてアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリルもしくはフタロイル残基を形成する。
2. 前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩が式１の化合物である、式４に記載の化合物、
   

   

   式中：
   Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはＲ^１およびＲ^２は一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し；
   Ａは、
   － ＮＲ^３Ｒ^４、式中、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはＲ^３およびＲ^４は、一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成する；
   ならびに
   － Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）ＮＲ^６Ｒ^７、式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、任意で、Ｒ^６およびＲ^７は、一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよい；
   から選択され；
   Ｒ^８は、エチル、１－ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはｎ－プロピルであり；
   Ｒ^９は、式１ａまたは１ｂ
   

   

   

   であり、
   但し、Ｒ^１およびＲ^２がいずれもＨであるか、またはＲ^１がメチルであり、Ｒ^２がＨであり、Ｒ^８がエチル、イソプロピルおよびｎ－プロピルから選択され、Ｒ^９が式１ａであり、ＡがＮＲ^３Ｒ^４である場合、Ｒ^３およびＲ^４はＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルではないか、または一緒に結合されてアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリルもしくはフタロイル残基を形成する。
3. Ｒ^１およびＲ^２がいずれも水素である、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ^１またはＲ^２の少なくとも１つが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
5. Ｒ^１およびＲ^２が一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１または２に記載の化合物。
6. Ｒ^８がエチルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ^８が、１－ヒドロキシエチル、イソプロピルおよびｎ－プロピルから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^８がｎ－プロピルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ^８がイソプロピルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｒ^８が１－ヒドロキシエチルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｒ^９が式１ａである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. Ｒ^９が式１ｂである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
13. ＡがＮＲ^３Ｒ^４である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
14. Ｒ^３およびＲ^４がいずれも－ＣＨ_３である、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｒ^３およびＲ^４が一緒に結合されてモルホリニル残基を形成する、請求項１３に記載の化合物。
16. Ｒ^８が１－ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはｎ－プロピルである、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の化合物。
17. Ａが－Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）ＮＲ^６Ｒ^７である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
18. Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたは任意で、置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立して選択される、請求項１７に記載の化合物。
19. Ｒ^５がＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ^６およびＲ^７がＣＨ_３である、請求項１８に記載の化合物。
20. Ｒ^８がエチルである、請求項１７～１９に記載の化合物。
21. ＸがＣ_１～Ｃ_６アルキル（例えば、メチル）であり、ＺがＨである、請求項１または請求項３～２０に記載の化合物。
22. 前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩が式３のものである、請求項１または２に記載の化合物：
    

    

    式中：
    Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはＲ^１およびＲ^２は一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、任意で、Ｒ^６およびＲ^７は、一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
    Ｒ^８は、エチル、１－ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはｎ－プロピルであり；
    Ｒ^９は、式１ａまたは１ｂ
    

    

    

    である。
23. Ｒ^１およびＲ^２がいずれも水素である、請求項２２に記載の化合物。
24. Ｒ^１またはＲ^２の少なくとも１つが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
25. Ｒ^１およびＲ^２が一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項２２に記載の化合物。
26. Ｒ^８がエチルである、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の化合物。
27. Ｒ^８がイソプロピルである、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の化合物。
28. Ｒ^８がｎ－プロピルである、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の化合物。
29. Ｒ^８が１－ヒドロキシエチルである、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の化合物。
30. Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルおよび任意で、置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルから独立して選択される、請求項２２～２９のいずれか一項に記載の化合物。
31. Ｒ^５がＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ^６およびＲ^７がＣＨ_３である、請求項３０に記載の化合物。
32. 前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、以下の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、
    

    

    

    または式４の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、
    

    

    式中、Ｒ^９は式１ａであり、Ｒ^８はエチルであり、ＸはＨであり、Ｚはメチルであり、Ｒ^１およびＲ^２はいずれもＨであり、Ａは－Ｎ（ＣＨ_３）_２である、
    から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
33. 疾患または症状、例えば腎臓の疾患または症状の予防および／または処置のための医薬品の製造における、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
34. シクロフィリン媒介性疾患または症状、例えば、シクロフィリンＡおよび／またはＤ；例えば、腎臓のシクロフィリン媒介性疾患または症状の予防および／または処置のための医薬品の製造における、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
35. 細胞傷害または細胞死に関連する疾患または症状、例えば、臓器中の細胞傷害または細胞死の予防および／または処置のための医薬品の製造における、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
36. 前記細胞傷害または細胞死に関連する疾患または症状が臓器傷害または臓器不全である、請求項３５に記載の使用。
37. 前記臓器が、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、腸、角膜、皮膚、脳および神経組織からなる群から選択される、請求項３５～３６に記載の使用。
38. 前記疾患または症状が虚血－再灌流傷害である、請求項３３～３７のいずれか一項に記載の使用。
39. 前記虚血－再灌流傷害が腎虚血－再灌流傷害である、請求項３８に記載の使用。
40. 前記疾患または症状が急性腎障害である、請求項３３～３９のいずれか一項に記載の使用。
41. 臓器不全；任意で、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、腸、角膜、皮膚、脳もしくは神経組織の不全の予防もしくは処置のための；または腎虚血－再灌流傷害もしくは急性腎障害の予防もしくは処置のための医薬品の製造における、式１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
    

    

    式中：
    Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはＲ^１およびＲ^２は一緒に結合されて、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し得；
    Ａは、
    － ＮＲ^３Ｒ^４、式中、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはＲ^３およびＲ^４は、一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成する；
    ならびに
    － Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）ＮＲ^６Ｒ^７、式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、任意で、Ｒ^６およびＲ^７は、一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよい；
    から選択され；
    Ｒ^８は、エチル、１－ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはｎ－プロピルであり；
    Ｒ^９は、式１ａまたは１ｂ
    

    

    

    であり、
    但し、Ｒ^１およびＲ^２がいずれもＨであり、Ｒ^８がエチルから選択され、Ｒ^９が式１ａであり、ＡがＮＲ^３Ｒ^４から選択される場合、Ｒ^３およびＲ^４はＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルから選択されないか、または一緒に結合されてＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成する；
    または前記化合物は、表１の化合物２～１５から選択される。
42. 前記急性腎障害が腎移植に関連するか、または腎移植の結果である、請求項４０または４１に記載の使用。
43. 前記医薬品が臓器移植レシピエントまたはドナーに投与され、任意で、前記医薬品が、臓器ドナーから臓器レシピエントへの臓器の移植の前、移植の間および／または移植の後に、前記臓器ドナーにおよび／または前記臓器レシピエントに投与されてもよい、請求項３３～４２のいずれか一項に記載の使用。
44. 前記医薬品が経口投与に対して適合されているか、または静脈内注射もしくは注入による投与に対して適合されている、請求項３３～４３のいずれか一項に記載の使用。
45. 臓器傷害から臓器を保全するためのおよび／または臓器を保護するための医薬品の製造における請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項４１に記載の化合物の使用であって、臓器ドナーからの前記臓器の取り出しの前に前記ドナーに、および／または前記臓器の移植の前、移植の間もしくは移植の後に臓器レシピエントに前記化合物を投与することを含む、使用。
46. 臓器傷害から臓器を保全するためのおよび／または臓器を保護するための請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項４１に記載の化合物の使用であって、臓器ドナーからの前記臓器の取り出しの前に前記ドナーに、および／または臓器に前記化合物を投与することを含む、使用。
47. 臓器傷害から臓器を保全または保護する方法であって、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項４１に記載の化合物を、臓器ドナーからの前記臓器の取り出しの前に前記ドナーに、および／または臓器に投与する工程を含む、方法。
48. 前記臓器が、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、腸、角膜、皮膚、脳および神経組織からなる群から選択される、請求項４３～４７のいずれか一項に記載の使用または方法。
49. 前記ドナーが生きたドナーであるか、または前記ドナーが臨床的に死亡したドナーである、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の使用または方法。
50. 前記化合物が、静脈内注射または注入によって前記ドナーおよび／またはレシピエントに投与される、請求項４３～４９のいずれか一項に記載の使用または方法。