KR20230002589A - 장기 손상의 예방 및 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 감염으로 진단되거나 또는 감염을 앓고 있는 개체에서 장기 손상 또는 장기 손상과 관련한 병태를 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Description
바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충을 비롯한 병원체에 의해 유발된 감염성 질환이 세계 보건 기구에 따르면 전 세계 사망 요인 2위를 차지하고 있다. 이러한 병원체에 의한 감염은 단핵구의 자극 및 전-염증성 사이토카인의 분비가 특징적인 선천적인 면역 반응 및 여러가지 면역 경로들의 혼성 활성화를 유발할 수 있다. Toll-유사 수용체 (TLR)는 초기 면역 활성화에 핵심적인 역할을 담당한다. TLR의 활성화는 감염을 제어하기 위해 염증성 반응을 유도한다. 그러나, 감염에 대항하는 숙주 방어에 유익한 염증의 동일 요소들 다수가 유해하여, 세포 및 조직의 손상을 초래하고, 그래서 단일 또는 다중 장기 부전을 유발할 수 있다. 따라서, 감염에 의해 의해 촉발되는 과잉-활성의 면역 반응 기전으로부터 기인한 조직 또는 장기의 손상, 및 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 유효한 약리학적 요법 또는 접근 방식이 또한 요구되고 있다.
예를 들어, 사이클로스포린 A (CsA)는 예비 연구에서 마우스에서 리포폴리사카라이드 (LPS) 유발성 폐 손상에 대해 보호 효과가 있는 것으로, 시사되었다 (Hu, Jun-feng et al, Chinese Journal of Applied Physiology, 2011 (27), abstract). 그러나, 사이클로스포린은 또한 면역억제 활성도 가지고 있어, 모든 환자들에게 적합하진 않을 수 있으며, 아울러 수용성이 좋지 않으며, 그래서 제형화하기 어렵다.
US 6,583,265는 화합물 I을 개시하였다:
이 화합물은 미국 특허 US 6,583,265의 실시예 27에서 특정되었으며, 고리 주변의 다양한 위치에서 변형된 명명된 화합물 수백종들이 포함되어 있다. 그러나, 이 화합물 또는 관련 유사체에 대한 생물학적 검사 데이터나 또는 구체적인 용도는 언급된 바 없다.
또한, 화합물 I은 급성 신장 손상, 허혈증-재관류 손상 또는 만성 또는 급성 췌장염과 같은 급성 또는 만성 염증성 장애를 치료 또는 예방하는데 이용하기 위한 용도로 WO2019/0169572에 언급되어 있다. WO2019/0169572는 마우스에서 급성 신장 손상에 대한 모델 실험을 기술하고 있지만, 감염-관련 장기 손상 또는 감염으로 인한 폐 손상과 같은 이와 관련한 병태를 예방 또는 치료하는데 있어 화합물 I의 용도는 언급된 바 없다.
본 발명의 과제는 장기 손상 또는 이와 관련한 병태를, 감염으로 진단되거나 또는 감염을 앓고 있는 개체에서 효과적으로 예방 및/또는 치료, 특히 감염과 관련있을 수 있는 폐 또는 폐 조직에 대한 손상을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 과제는 본 발명의 하기 설명, 실시예 및 청구항을 토대로 명확해질 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은, 장기 손상 또는 장기 손상과 관련한 병태를, 감염으로 진단되거나 또는 감염을 앓고 있는 개체에서 예방 및/또는 치료하는데 이용하기 위한 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
관련 측면에서, 본 발명은 장기가 폐인, 장기 손상 감염으로 진단되거나 또는 감염을 앓고 있는 개체에서 장기 손상 또는 장기 손상과 관련한 병태를 예방 및/또는 치료하는데 이용하기 위한 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또 다른 관련 측면에서, 본 발명은 호흡기 감염으로 진단된 또는 호흡기 감염을 앓고 있는 개체에서 폐 손상 또는 이와 관련한 병태를 (예, 진행) 방지하는데 이용하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
도 1 은 실시예 1에 기술된 실험 종료시 수득한 폐 검사 결과를 도시한다. 도 1A는 일회 호흡량 (mL)을, 도 1B는 호흡기 호흡률 (호흡수/분)을, 도 1C는 최대 흡기 흐름 유속 (mL/s)을, 도 1D는 최대 호기 흐름 유속 (mL/s)을 보여준다.
이들 도에 언급된 실험군 G1-G6는 다음과 같다: G1 - 모의 (LPS 유발하지 않음), G2 - 모델 (LPS 유발, 약물 비-처리); G3 - 양성 대조군 (3 mg/kg 덱사메타손), G4 - 1 mg/kg 화합물 I, G5 - 5 mg/kg 화합물 I, 및 G6 - 10 mg/kg 화합물 I). 도 1A, 1B, 1C 및 1D에 표시된 기호는 다음과 같이 분산 분석 결과 (T-검정)에 해당한다: #p<0.05 vs. 모의; *p<0.05 vs. 모델, **p<0.01 vs. 모델.
도 2 는 실시예 1에 기술된 모델 실험에서 폐 손상에 대한 조직병리학적 결과 및 분석을 도시한다. 도 2A는 전체 폐포 손상에 기초하여 평가한 점수를 나타낸 것이고, 도 2B는 전체 기관지 및 세동맥 손상 점수를 나타낸 것이고, 도 2C는 전체 폐 손상에 기초하여 평가한 점수를 나타낸 것이다.
이들 도에 언급된 실험군 G1-G6는 다음과 같다: G1 - 모의 (LPS 유발하지 않음), G2 - 모델 (LPS 유발, 약물 비-처리); G3 - 양성 대조군 (3 mg/kg 덱사메타손), G4 - 1 mg/kg 화합물 I, G5 - 5 mg/kg 화합물 I 및 G6 - 10 mg/kg 화합물 I. 도 2A, 2B 및 2C에 표시된 기호 (별표)는 다음과 같이 분산 분석 결과에 해당한다: *p<0.05 vs. 모델, **p<0.01 vs. 모델, ***p<0.001 vs. 모델.
도 3 은 실시예 2에 기술된 실험 종료시 수득한 체중 및 폐 무게 측정 결과를 도시한다. 도 3A는 실험 종료시 폐 무게를 도시한다 (도에서 기호는 다음과 같은 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당한다: *p<0.05 vs. 모의, **p<0.01 vs. 모의, ***p<0.001 vs. 모의, &&p<0.05 vs. G3, %p < 0.05 vs G6, @p < G7). 도 3B는 실험 종료시 폐 무게:체중의 비율을 도시한다 (도에서 기호는 다음과 같은 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당한다: *p<0.05 vs 모의, **p <0.01 vs 모의,***p< 0.001 vs 모의).
도 4 는 실시예 2에 기술된 실험 종료시 수득한 폐 검사 결과를 도시한다. 도 4A는 호흡기 호흡률 (호흡수/분; 도에서 기호는 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당한다: **p<0.01 vs. 모의, $p<0.05 vs. G5), 도 4B는 일회 호흡량 (mL; 도에서 기호는 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당함: *p<0.05 vs. 모의, **p<0.01 vs. 모의)을, 도 4C는 흡기 시간 (inhalation time, mL/s; 도에서 기호는 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당함: **p<0.05 vs. 모의, **p<0.01 vs. 모의)을, 도 4D는 호기 시간 (mL/s; 기호는 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당함: *p<0.05 vs. 모의, ***p<0.001 vs 모의)을 도시한다.
도 5 는 실시예 2에 기술된 모델 실험의 폐 손상에 대한 조직병리학적 결과 및 분석을 도시한다. 도 5A는 전체 폐포 손상에 기초하여 평가한 점수를 도시한다 (도에서 기호는 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당한다: *p<0.05 vs. 모의, **p<0.01 vs. 모의, ***p<0.001 vs. 모의, #p<0.05 vs. 모델). 도 5B는 전체 기관지 및 세동맥 손상에 기반하여 평가한 점수를 나타낸다 (기호는 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당한다: ***p<0.001 vs. 모의, #p<0.05 vs. 모델, ###p<0.001 vs. 모델, &p <0.05 vs G3, &&&p <0.001 vs. G3.) 도 5C는 폐 손상에 기반하여 평가한 점수를 나타낸다 (도에서 기호는 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당한다: ***p<0.001 vs. 모의, #p<0.05 vs. 모델, ##p<0.01 vs. 모델, ###<0.001 vs. 모델). 도 5D는 군 G2, G3 및 G6를 전체 폐포 손상 점수, 전체 기관지 및 세동맥 손상 점수 및 전체 폐 손상 점수를 토대로 비교하여 도시한다 (기호는 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당한다: *p＜0.05 vs. 모델,**p＜0.01 vs. 모델, ***p＜0.001 vs. 모델).
도 3-6에 나타낸 실험군 G1-G8은 실시예 2에 기술된 실험군에 해당한다: G1 - 모의 (LPS 유발하지 않음), G2 - 모델 (LPS 유발, 약물 비-처리); G3- 양성 대조군 (0.5 mg/kg 덱사메타손), G4 - 1 mg/kg 화합물 I, G5 - 3 mg/kg 화합물 I, G6 - 1 mg/kg 화합물 I 및 0.5 mg/kg 덱사메타손, G7 - 3 mg/kg 화합물 I 및 0.5 mg/kg 덱사메타손; 및 G8 - 3 mg/kg CsA.
이들 도에 언급된 실험군 G1-G6는 다음과 같다: G1 - 모의 (LPS 유발하지 않음), G2 - 모델 (LPS 유발, 약물 비-처리); G3 - 양성 대조군 (3 mg/kg 덱사메타손), G4 - 1 mg/kg 화합물 I, G5 - 5 mg/kg 화합물 I, 및 G6 - 10 mg/kg 화합물 I). 도 1A, 1B, 1C 및 1D에 표시된 기호는 다음과 같이 분산 분석 결과 (T-검정)에 해당한다: #p<0.05 vs. 모의; *p<0.05 vs. 모델, **p<0.01 vs. 모델.
도 2 는 실시예 1에 기술된 모델 실험에서 폐 손상에 대한 조직병리학적 결과 및 분석을 도시한다. 도 2A는 전체 폐포 손상에 기초하여 평가한 점수를 나타낸 것이고, 도 2B는 전체 기관지 및 세동맥 손상 점수를 나타낸 것이고, 도 2C는 전체 폐 손상에 기초하여 평가한 점수를 나타낸 것이다.
이들 도에 언급된 실험군 G1-G6는 다음과 같다: G1 - 모의 (LPS 유발하지 않음), G2 - 모델 (LPS 유발, 약물 비-처리); G3 - 양성 대조군 (3 mg/kg 덱사메타손), G4 - 1 mg/kg 화합물 I, G5 - 5 mg/kg 화합물 I 및 G6 - 10 mg/kg 화합물 I. 도 2A, 2B 및 2C에 표시된 기호 (별표)는 다음과 같이 분산 분석 결과에 해당한다: *p<0.05 vs. 모델, **p<0.01 vs. 모델, ***p<0.001 vs. 모델.
도 3 은 실시예 2에 기술된 실험 종료시 수득한 체중 및 폐 무게 측정 결과를 도시한다. 도 3A는 실험 종료시 폐 무게를 도시한다 (도에서 기호는 다음과 같은 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당한다: *p<0.05 vs. 모의, **p<0.01 vs. 모의, ***p<0.001 vs. 모의, &&p<0.05 vs. G3, %p < 0.05 vs G6, @p < G7). 도 3B는 실험 종료시 폐 무게:체중의 비율을 도시한다 (도에서 기호는 다음과 같은 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당한다: *p<0.05 vs 모의, **p <0.01 vs 모의,***p< 0.001 vs 모의).
도 4 는 실시예 2에 기술된 실험 종료시 수득한 폐 검사 결과를 도시한다. 도 4A는 호흡기 호흡률 (호흡수/분; 도에서 기호는 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당한다: **p<0.01 vs. 모의, $p<0.05 vs. G5), 도 4B는 일회 호흡량 (mL; 도에서 기호는 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당함: *p<0.05 vs. 모의, **p<0.01 vs. 모의)을, 도 4C는 흡기 시간 (inhalation time, mL/s; 도에서 기호는 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당함: **p<0.05 vs. 모의, **p<0.01 vs. 모의)을, 도 4D는 호기 시간 (mL/s; 기호는 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당함: *p<0.05 vs. 모의, ***p<0.001 vs 모의)을 도시한다.
도 5 는 실시예 2에 기술된 모델 실험의 폐 손상에 대한 조직병리학적 결과 및 분석을 도시한다. 도 5A는 전체 폐포 손상에 기초하여 평가한 점수를 도시한다 (도에서 기호는 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당한다: *p<0.05 vs. 모의, **p<0.01 vs. 모의, ***p<0.001 vs. 모의, #p<0.05 vs. 모델). 도 5B는 전체 기관지 및 세동맥 손상에 기반하여 평가한 점수를 나타낸다 (기호는 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당한다: ***p<0.001 vs. 모의, #p<0.05 vs. 모델, ###p<0.001 vs. 모델, &p <0.05 vs G3, &&&p <0.001 vs. G3.) 도 5C는 폐 손상에 기반하여 평가한 점수를 나타낸다 (도에서 기호는 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당한다: ***p<0.001 vs. 모의, #p<0.05 vs. 모델, ##p<0.01 vs. 모델, ###<0.001 vs. 모델). 도 5D는 군 G2, G3 및 G6를 전체 폐포 손상 점수, 전체 기관지 및 세동맥 손상 점수 및 전체 폐 손상 점수를 토대로 비교하여 도시한다 (기호는 분산 분석 (일원식 ANOVA) 결과에 해당한다: *p＜0.05 vs. 모델,**p＜0.01 vs. 모델, ***p＜0.001 vs. 모델).
도 3-6에 나타낸 실험군 G1-G8은 실시예 2에 기술된 실험군에 해당한다: G1 - 모의 (LPS 유발하지 않음), G2 - 모델 (LPS 유발, 약물 비-처리); G3- 양성 대조군 (0.5 mg/kg 덱사메타손), G4 - 1 mg/kg 화합물 I, G5 - 3 mg/kg 화합물 I, G6 - 1 mg/kg 화합물 I 및 0.5 mg/kg 덱사메타손, G7 - 3 mg/kg 화합물 I 및 0.5 mg/kg 덱사메타손; 및 G8 - 3 mg/kg CsA.
제1 측면에서, 본 발명은 감염으로 진단되거나 또는 감염을 앓고 있는 개체에서 장기 손상 또는 장기 손상과 관련한 병태를 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화합물 I은 3번 위치 (사르코신, 달리 N-메틸글리신으로 알려져 있음)에서 N,N-다이메틸아미노에톡시 잔기로 치환된 사이클로스포린 A의 유도체로서, 이의 합성 및 제조는 예를 들어 WO2019/0169572에 기술되어 있다. 상기 도시된 화합물 I은 이의 화합물명들 중 하나에 따라 [(R)-2'(2-다이메틸아미노에톡시)-Sar]3-사이클로스포린 A로서 언급될 수 있다. 본원에서, 본 발명의 맥락에서 언급되는 바와 같은 화합물 I은 또한 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염과 더불어, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세메이트뿐 아니라 이의 다형체, 수화물 또는 착물을 지칭할 수도 있다. 대안적인 선택 구현예에서, 화합물 I은 3-사르코신 위치에서 (R) 입체이성질체와 (S) 입체이성질체의 혼합물로서 제공될 수 있다. 또한, 화합물 I의 광학적으로 순수한 입체이성질체의 용도뿐 아니라 이의 입체이성질체들의 조합의 용도도 포함된다. '광학적으로 순수한'이라는 표현은 용어 '입체화학적으로 순수한'과 상호 호환적으로 사용되며, 입체화학 및 입체화학적 순도를 결정하는 통상적인 방법을 토대로 당해 기술 분야의 당업자에게 인지되는 입체화학적 순도 수준을 가진 화합물을 지칭한다. 추가적인 선택 구현예에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 동위원소로서 제공될 수 있으며, 예를 들어, 이의 원자 하나 이상이 13C 또는 중수소와 같은 동위원소로 치환된다.
본원에 기술된 바와 같은 화합물 I은 장기 손상 또는 장기 손상과 관련한 병태를 예방하거나, 치료하거나 또는 예방 및 치료하는데 이용할 수 있다. 용어 장기 손상은 장기 또는 장기 부속 조직의 한가지 이상의 기능의 임의의 상해, 장애, 감소 또는 소실을 지칭할 수 있다. 손상으로는 비-제한적으로 표준으로부터의 상해 또는 변화의 형태로서 장기 조직 또는 구조의 변화, 예를 들어 조직 괴사 면적의 확장, 또는 세포 또는 조직 구조의 온전성의 파괴 또는 소실, 또는 예를 들어 세포 염증 과정 또는 세포의 세포자살로부터 세포성 물질 또는 파편의 비정상적인 응집을 포함할 수 있다. 여러가지 장기 및 조직 타입들이 여러가지 손상 병인을 나타낼 수 있는 것으로 이해될 것이다. 장기 손상은 또한 이러한 손상과 관련있는 병태 또는 질환, 즉 장기 손상과 관련있는 병태의 발병으로 이어질 수 있다.
장기 손상 또는 이와 관련한 병태는, 본 발명에 따른 일 구현예에서, 감염의 결과이다. 일 구현예에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 손상 또는 관련 병태는 장기에서 병원성 감염의 직접적인 성과 또는 결과인, 장기 손상 또는 관련 병태를 예방 또는 치료하는데 이용할 수 있다. 다시 말해, 화합물 I은 장기 또는 조직 또는 해부학에 직접적인 영향을 미치거나 또는 영향을 미치는 감염으로부터 기인한 장기 손상 또는 병태를 예방 및/또는 치료하기 위해 제공될 수 있다. 그러나, 감염의 결과인 장기 손상은 또한 감염에 의해 간접적으로 유발될 수 있는 손상을 포괄한다.
일 구현예에서, 화합물 I은 다른, 즉 다른 장기, 조직 또는 개체의 물리적 해부 구조 또는 개체의 양상에 영향을 미치거나 또는 우세적으로 국소화되거나 또는 이로부터 기원하는 감염의 간접적인 결과일 수 있는 장기 손상을 예방 또는 치료하기 위해 개체에 제공될 수 있다. 이러한 상황에서, 하나의 해부 구조의 감염으로부터 기인한 병태 또는 병적 상태는 다른 곳에 영향을 미칠 수 있으며 손상을 유발할 수 있을 수 있다. 예를 들어, 화합물 I은 호흡계 장기 또는 조직-관련 손상 또는 이와 관련한 병태를 예방 또는 치료하기 위한 호흡기 감염을 앓고 있는 개체에 투여할 수 있으며, 또한 아울러 또는 구체적으로 오직 개체에서 신장 손상을 예방 또는 치료하기 위해 투여할 수 있다. 다른 예 및 선택 구현예에서, 화합물 I은 폐 및/또는 신장의 조직에 대한 손상을 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 혈액 감염을 앓고 있는 개체에 투여할 수 있다.
감염은 하나 이상의 병원성 (미생물) 유기체의 존재 또는 증식에 의해 유발되는 임의의 질환 또는 관련 병태를 지칭할 수 있다. 감염은, 예를 들어, 급성 염증성 반응을 개시할 수 있으며, 즉 염증 매개인자의 방출 및/또는 염증성 세포의 동원 또는 침윤을 촉발할 수 있으며, 이후 이는 세포의 정상적인 기능에 대한 교란 및 유해한 변화로 이어질 수 있으며, 거시적인 관점에서 부속 조직 및 장기의 기능이 교란되거나 또는 떨어진다. 감염을 유발 또는 초래할 수 있는 병원성 유기체는 바이러스, 박테리아, 진균, 원생동물 또는 기생충을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 화합물 I 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 바이러스 감염을 앓고 있거나 또는 진단된 개체에서 장기 손상을 예방 및/또는 치료하기 위해 투여된다. 다른 구현예에서, 감염은 박테리아 감염이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물 I은 감염을 앓고 있거나 또는 진단된 개체에서 장기 손상 또는 관련 병태를 치료하기 위해 이용할 수 있으며, 감염은 호흡기, 신장, 간, 심장, 혈액 또는 전신 감염, 또는 이들의 임의 조합이다.
일 특정 구현예에서, 감염은 호흡기 감염이다. 호흡기 감염은 폐 또는 호흡기, 예를 들어 상기도, 예를 들어 비강, 후두, 인두, 부비동, 또는 하기도, 예를 들어 기도, 또는 한쪽 또는 양쪽 폐 (좌 및/또는 우), 기관지, 세기관지 또는 폐포 중 어느 하나 또는 임의 조합을 비롯하여, 호흡 기관의 감염일 수 있다.
감염을 앓고 있는 개체는 하나 이상의 병원성 (미생물) 유기체의 감염과 관련있는 한가지 이상의 임상적으로 인지된 증상 또는 병태를 가진 인간 개체와 같은 개체로서 이해될 수 있다. 이러한 개체는 또한 대안적으로 또는 아울러 감염으로 임상적으로 진단된 개체일 수 있으며, 관련 진단 검사를 수행하여, 예를 들어 체액 (예, 혈액, 타액, 뇨, 변 샘플 등) 또는 신체 조직 생검 샘플로부터 유래한, 병원성 유기체 또는 이러한 유기체와 관련있는 바이오마커의 관련성 또는 의미있는 존재를 검증하거나 또는 확인한다.
일 구현예에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 감염으로 진단된 개체를 치료하기 위해 이용할 수 있다. 이러한 개체는 화합물 I으로 치료 또는 예방 중에 이러한 감염을 앓고 있을 수 있으며, 즉 한가지 이상의 임상적으로 인지된 증상을 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 개체는 장기 손상의 재발 또는 추가적인 진행을 방지하기 위해, 한가지 이상의 임상적으로 진단된 증상의 감소 또는 성공적인 치료 이후에 화합물 I을 이용해 치료하거나 또는 제공할 수 있다.
본원에서, 용어 '치료하는' 또는 '치료'는 용어 '요법'과 상호 호환적으로 사용될 수 있으며, 질환 또는 병태 또는 질환 또는 병태와 관련한 증상의, 예를 들어 진행의 치유, 개선, 완화, 제어를 달성할 수 있는 치료학적 개입에 관한 것이다.
본원에서 이해되는 바와 같이, 용어 '방지'는 용어 '예방'과 상호 호환적으로 사용될 수 있으며, 질환, 병태 또는 증상의 발병을 방지하기 위한, 또는 질환, 병태 또는 증상의 발병 가능성을 유의하게 낮추기 위한, 아울러 예를 들어 질환, 병태 또는 관련 증상의 추가적인 재발을 방지하기 위한, 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 이 용어의 의미에는 질환, 병태 또는 증상을 처음에 개선한 후 또는 요인을 처음에 제거한 후, 질환, 병태 또는 관련 증상의 진행의 방지도 포함된다.
예를 들어, 일 특정 구현예에서, 화합물 I 또는 화합물 I을 포함하는 의약제는 장기 손상 또는 관련 병태를 방지하기 위해, 즉 개체의 장기에 대한 손상, 또는 개체의 장기의 손상으로부터 기원한 병태의 발생을 방지하기 위해 이용할 수 있다. 다른 특정 구현예에서, 화합물 I은 장기 손상 또는 이러한 손상과 관련있는 병태의 진행을 감소시키기 위해 이용할 수 있으며, 예를 들어 환자는 장기 손상 또는 이러한 손상과 관련한 병태의 임상적으로 경미한 또는 중등도의 형태가 이미 발생 중일 수 있으나, 이러한 개체는 장기 손상 또는 이와 관련한 병태의 임상적으로 보다 중증 또는 급성 형태로 발전 또는 진행될 위험이 있을 수 있다. 관련 구현예에서, 장기는 폐일 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 장기 손상 또는 장기 손상과 관련한 병태를 예방 및/또는 치료하기 위해 이용할 수 있으며, 장기는 폐, 신장 및/또는 심장으로부터 선택된다. 본원에서 이해되는 바와 같이, 용어 장기는 장기 전체, 또는 이의 임의의 해부학적 구조 또는 특정 조직을 지칭할 수 있다. 마찬가지로, 용어 신장은 신장 한쪽 또는 양쪽을 지칭할 수 있으며, 또한 특정한 신장 부속 조직을 망라할 수 있다. 폐는 폐 구조물 각각, 또는 좌측 또는 우측 둘다, 또는 세기관지 또는 폐포와 같은 조직, 또는 이의 부속된 상피/내피 조직을 지칭할 수 있으며, 또한 호흡기 또는 기관의 기타 관련 측면을 포함할 수 있다.
전술한 바와 같이, 병원성 유기체에 의해 유발되는 감염성 질환은 감염에 대항하는 유익한 숙주 방어 형태로서 다양한 여러가지 면역 경로들의 활성화를 특징으로 하는 선천적인 면역 반응을 유발할 수 있지만, 이는 또한 유해하게 작용하여 세포 및 조직 손상 또는 상해를 일으킬 수 있다. 호흡기 감염에서, 폐(들), 특히 이의 부속 조직은 심각하게 영향을 받아 손상될 수 있다. 따라서, 조직 손상 (예, 폐) 또는 감염 중에 이의 진행에 대항하는 예방 수단 또는 요법을 제공할 필요가 있다. 일 특정 구현예에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 폐 상해 또는 폐 상해와 관련된 병태를 예방 또는 치료하기 위해 사용된다. 구체적으로, 화합물 I은 감염, 예를 들어, 호흡기 감염을 앓고 있거나 또는 진단된 환자에서 폐 상해를 치료 또는 방지하기 위해 사용할 수 있다. 폐 상해 또는 폐 상해와 관련있는 병태 또는 증상은 예를 들어 기관지, 세기관지, 폐포 또는 이와 관련한 조직/세포 구조의 호흡기 조직 (예, 상피 또는 내피)에 대한 손상, 폐포 손상, 폐 또는 폐포 침윤, 호흡곤란, 폐 부종, 폐 섬유증, 저산소혈증, 폐렴, 세기관지염, 또는 이들의 조합 중 어느 하나 또는 임의 조합을 포함할 수 있다.
구체적으로 화합물 I은 급성 폐 상해 등의 폐 상해를 치료할뿐 아니라 이의 진행을 방지하는데 유용할 수 있다. 실시예에서 추가로 후술된 바와 같은 급성 폐 손상 모델 연구에서, 공지된 항-염증성 코르티코스테로이드 덱사메타손과 마찬가지로, 화합물 I은 일반적으로 폐 조직, 구체적으로 세기관지, 세동맥 및 폐포에서 악화 및 손상을 방지 및 치료하는데 예기치 못하게도 효과적인 것으로 밝혀졌다. 화합물 I은 아울러 덱사메타손과 동시에 투여할 경우 효과적인 것으로 밝혀졌으며, 놀랍게도 폐 조직 손상을 치료하거나 또는 손상 수준을 낮추는 효능 측면에서, 특히 급성 폐 손상으로부터 기인한, 세기관지 및 세동맥 조직, 및 폐포에서 상승적인 작용이 관찰되었다.
급성 폐 손상 (또는 때때로 ALI으로 약칭됨)은 급성 및 진행성 호흡 곤란을 야기하며, 예를 들어 폐포 손상 또는 출혈, 폐 침윤, 폐 부종, 급성 또는 중증 저산소혈증 (혈중 낮은 산소 농도), 혈관 손상 중 어느 하나 또는 임의 조합을 특징으로 할 수 있다. 급성 폐 손상의 보다 중증인 형태를 특정화하기 위해 때때로 사용될 수 있는, 급성 폐 손상에 대한 동의어는, 급성 호흡 곤란 증후군 (종종 ARDS로 약칭됨)이다. ALI/ARD에 대한 진단 기준 중 한가지는 동맥 산소 압 (PaO2)과 흡입 산소 분율 (FiO2)의 비율로서 정의되는, 저산소혈증이다. ALI/ARD의 좀더 경미한 형태는, 예를 들어, PaO2/FiO2 200-300 mmHg 범위의 저산소혈증으로 대략적으로 특정될 수 있으며, 중등도의 저산소혈증은 100-200 mgHg의 범위인 것으로 간주할 수 있으며, 중증 저산소혈증은 100 mmHg 미만 범위일 수 있다. 높은 사망율은 이러한 급성 폐 손상 및 병태와 연관성이 있다.
일 구현예에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 폐 손상 또는 폐 손상과 관련한 병태를 예방 및/또는 치료하는데 이용할 수 있으며, 폐 손상은 감염, 예를 들어 호흡기 감염으로 진단되거나 또는 앓고 있는 개체에서 급성 저산소성 호흡 부족 또는 부전, 급성 폐 손상 (ALI) 또는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)이다. 관련 구현예에서, 화합물 I은 감염, 예를 들어 호흡기 감염으로 진단되거나 또는 앓고 있는 개체에서, 감염, 예를 들어 호흡기 감염으로 진단되거나 또는 앓고 있는 개체에서, 폐 손상 또는 이와 관련한 병태가, 폐 손상의 보다 중증인 형태, 예를 들어 급성 폐 손상 (ALI) 또는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 또는 이들의 더 중증인 형태로 발전 또는 진행되는 것을 방지하기 위해 이용할 수 있다.
다른 구현예에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 전술한 바와 같이 폐 손상 또는 이와 관련 병태를 예방 또는 치료하기 위해 사용되며, 화합물 I은 산소 공급 또는 기타 기계적 인공호흡을 실시하기 전, 이와 동시에 또는 실시한 후 필요한 개체에 투여된다. 다른 구현예에서, 화합물 I은 예를 들어 감염의 치료를 목표로 하는 용법 또는 요법과 동시에 또는 병행하여, 장기 손상, 예를 들어 폐 손상을 예방 및/또는 치료하는데 이용하기 위해 투여할 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 I은 감염으로 진단되거나 또는 감염을 앓고 있는 개체에서 폐 손상과 같은 장기 손상 또는 이와 관련한 병태를, 제2 활성 성분 또는 약물과 함께 사용하여, 예방 및/또는 치료하는데 사용된다. 일 구현예에서, 화합물 I은 제2 활성 성분이 제공 중인 개체에 투여된다. 예를 들어, 화합물 I 또는 화합물 I을 포함하는 의약제는 하나 이상의 다른 약물-기반의 요법과 동일한 치료 기간 또는 단계에서 개체에 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 I은 기타 활성 성분을 2종 이상 제공받고 있는 개체에 투여할 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 I은 본원에 정의된 용도들 중 어느 하나 또는 임의 조합에 따라 이용되며, 그 용도는 제2 활성 성분을 개체에 분리 투여 또는 순차적 투여를 추가로 포함한다. 순차적인 투여에서, 화합물 I은 예를 들어 제2 활성 성분을 투여한 후 또는 투여하기 전에 필요한 개체에 투여할 수 있다. 다른 구현예들에서, 제2 활성 성분의 투여는 동시적일 수 있으며, 즉 본질적으로 동일한 시점에 투여하거나 또는 화합물 I과 동일한 치료 기간 내에 투여할 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 I 및 제2 활성 성분의 조합을 포함하는 조성물 또는 의약제를 투여할 수 있다.
화합물 I은, 바이러스 또는 박테리아 감염에 의해 유발되는 바와 같은 감염, 예를 들어 호흡기 감염에 의해 초래 또는 유발될 수 있는, 폐 손상 또는 이와 관련한 병태를 예방 및/또는 치료하기 위해, 제2 활성 성분과 함께, 예를 들어, 공동-치료로서 또는 조합하여 투여할 수 있다. 폐 손상 및 호흡기 감염은 본원에 추가로 기술된 구현예들 중 어느 하나 또는 임의 조합에 따른 것일 수 있다.
특히, 제2 활성 성분은 항-염증제일 수 있다. 대안적으로, 제2 활성 성분은 항-박테리아제 또는 항-바이러스제와 같은 항-감염성 물질일 수 있다. 특정 구현예에서, 제2 활성 성분은 코르티코스테로이드이다. 추가적인 구현예에서, 제2 활성 성분은 덱사메타손이다. 덱사메타손은 항-염증 활성을 가지며, 따라서 폐 손상 및 관련 병태와 같은 병태를 치료하는데 유용할 수 있다. 그러나, 덱사메타손은 면역억제 활성도 가지고 있으며, 이의 특히 고 용량 또는 장기간 투여는 과혈당증 또는 고 혈압과 같은 부적절한 부작용과 연관될 수 있다. 따라서, 긴 치료 기간 또는 고 용량 용법은 모든 환자들에게 이상적이지 않을 수 있다. 화합물 I과 덱사메타손의 공동-투여는 급성 폐 손상 및 이의 관련 병태를, 예를 들어 폐 조직에 대한 물리적 상해 또는 손상 (예, 세기관지 및 세동맥, 또는 폐포 손상) 수준을 전체적으로 낮추는 측면에서, 치료하는 점에서 유익하고, 상승적인 효과를 제공하는 것으로 보이는 것으로 확인되었다. 본 발명의 일 측면에 따라, 덱사메타손은, 덱사메탄손 단독을 치료로서, 예를 들어, 폐 손상 또는 폐 손상과 관련한 병태를 치료하기 위해 투여하는 경우에 투여되는 용량과 비교하여, 화합물 I과 동일한 치료 기간에 제공되는 경우에 더 낮은 저용량으로 개체에 투여할 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물 I은 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드 치료제를 또한 투여 중인 개체에, 호흡기 감염에 의해 초래 또는 유발될 수 있는, 폐 손상 또는 폐 손상과 관련있는 병태를 예방 및/또는 치료하기 위해 투여한다. 화합물 I은 보강제로서 또는 코르티코스테로이드와 공동-치료제로서 투여할 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 폐 손상 또는 폐 손상과 관련있는 병태를 예방 및/또는 치료하기 위해 사용되며, 폐 손상은 본원에 기술된 바와 같은 호흡기 감염을 앓고 있거나 또는 진단된 개체에서의, 급성 저산소성 호흡 부족 또는 부전, 급성 폐 손상 (ALI) 또는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)이며, 개체는 또한 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드를 이용한 치료를 투여 중인 상태이다.
또한, 본 발명은 폐 손상과 같은 장기 손상을 예방 및/또는 치료하는데 이용하기 위한, 의약제 제조 또는 키트에서의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것으로, 의약제 또는 키트는 화합물 I을 코르티코스테로이드, 예를 들어 덱사메타손과 같은 제2 활성 성분과 함께 투여하는 것을 설명한 서면 설명서와 함께 포장된다. 전술한 바와 같이, 감염을 유발 또는 초래할 수 있는 병원성 유기체로는 바이러스, 박테리아, 진균, 원생동물 또는 기생충을 포함할 수 있다. 일 선택 구현예에서, 본 발명에 따라 치료할 개체는 하나 이상의 바이러스, 박테리아 또는 기타 미생물에 의해 유발된 감염증을 가진 개체이다.
감염을 초래할 수 있는 바이러스에 대한 예로는 호흡계에 영향을 미치는 바이러스를 포함할 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 호흡기 바이러스, 즉 호흡기에 감염하거나 및/또는 호흡기 병태를 유발하는 바이러스에 대한 예는 인플루엔자 바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 코로나바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 및 뎅기열바이러스이다. 본원에서, 용어 '인플루엔자 바이러스' 또는 '코로나바이러스' 또는 본원에 기술된 임의 타입의 바이러스를 지칭하는 유사 용어는 바이러스의 타입 또는 분류와 연관된 임의 서브타입, 균주 또는 변이체를 지칭하거나 또는 이를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 이러한 바이러스는 인간 바이러스, 즉 인간 개체에 영향을 미치는 바이러스이다. 다른 구현예에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 상기한 구현예들 중 어느 하나에 기술된 바와 같은, 장기 손상, 예를 들어 폐 손상 또는 이와 관련한 병태; 및 선택적으로 상기한 감염에 의해 초래되는 장기 손상, 예를 들어 폐 손상을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위해, 코로나바이러스, 예를 들어 SARS-CoV, SARS-CoV2 또는 MERS-CoV 바이러스에 의해 초래되는 바이러스 호흡기 감염을 앓고 있거나 또는 진단된 개체에 투여할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 호흡기 감염은 COVID-19이며, 선택적으로 폐 손상은 호흡기 감염에 의해 초래된다.
감염을 유발할 수 있는 박테리아에 대한 예는 호흡계에 영향을 미칠 수 있는 박테리아를 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 바이러스 감염으로 진단되거나 또는 앓고 있는 개체에서 장기 손상 또는 이와 관련한 병태를 예방 또는 치료하기 위해 사용된다. 관련 구현예에서, 장기는 폐이다. 추가적인 구현예에서, 박테리아 감염을 유발하는 박테리아는 그람 음성 박테리아이다. 다른 구현예에서, 치료할 개체에서 박테리아 감염을 유발하는 박테리아는 그람 양성 박테리아이다. 또 다른 구현예에서, 감염은 박테리아 감염, 선택적으로 호흡기 박테리아 감염이며, 화합물 I 또는 이의 염은 폐 손상 또는 폐 손상과 관련있는 병태를 예방 및/또는 치료하기 위해 개체에 투여되며, 감염은 슈도모나스 박테리아 (예, 슈도모나스 에어루지노사 (pseudomonas aeruginosa)), 클렙시엘라 박테리아 (예, 클렙시엘라 뉴모니애 (klebsiella pneumoniae)), 헤모필러스 박테리아 (예, 헤모필러스 인플루엔자 (haemophilius influenzae)), 스트렙토코커스 박테리아 (예, 스트렙토코커스 뉴모니애 (streptococcus pneumoniae)), 스타필로코커스 박테리아 (예, 스타필로코커스 아우레우스 (staphylococcus aureus)) 또는 레지오넬라 박테리아 (예, 레지오넬라 뉴모필라 (legionella pneumophila))에 의해 초래된다. 예를 들어, 용어 '슈도모나스 박테리아' 또는 본원에 기술된 박테리아 종들 중 어느 하나를 지칭하는 유사 용어는 상기한 타입 또는 분류의 박테리아와 관련있는 임의의 서브타입, 균주 또는 변이체를 지칭하거나 또는 이를 포함할 수 있다.
다른 구현예들에서, 본 발명에 따른 개체는 진균 또는 기생충에 의해 유발된 감염으로 진단되거나 또는 앓고 있을 수 있다. 진균 감염을 야기하는 진균에 대한 예로는 아스퍼질러스 또는 칸디다를 포함한다. 기생충은 예를 들어 원생동물, 예를 들어 말라리아 감염을 유발하는 플라스모디아 (plasmodia) 또는 연충을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 I은 장기 손상, 예를 들어, 폐 또는 신장 또는 심장 손상, 또는 이러한 손상과 관련있는 병태 중 어느 하나 또는 임의 조합을 치료하기 위해 사용할 수 있으며, 개체는 바이러스 감염으로 진단되거나 또는 앓고 있으며; 선택적으로, 이러한 손상은 감염의 직접적인 결과이며, 예를 들어, 감염은 장기의 감염이다. 다른 구현예에서, 화합물 I 또는 이의 허용가능한 염을 이용해, 장기 손상, 예를 들어, 폐 또는 신장 또는 심장 손상, 또는 이러한 손상과 관련있는 병태 중 어느 하나 또는 임의 조합을 치료할 수 있으며, 개체는 박테리아 감염으로 진단되거나 또는 앓고 있으며; 선택적으로, 이러한 손상은 감염의 직접적인 결과이며, 예를 들어, 감염은 장기의 감염이다.
또 다른 구현예에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 감염, 예를 들어 호흡기 감염을 앓고 있거나 진단된 개체에서 2종 이상의 서로 다른 장기 손상 또는 이러한 장기 손상과 관련있는 병태를 예방 및/또는 치료하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 폐 손상 또는 관련 병태를 예방 및/또는 치료하기 위해, 그리고 신장(들)에 대한 손상 또는 이와 관련한 병태를 예방/치료하기 위해 투여할 수 있다. 일 구현예에서, 화합물은 감염, 예를 들어 호흡기 감염을 앓고 있거나 또는 진단된 개체에서 폐 손상뿐 아니라 신장 손상의 발병 또는 진행에 대항하여 방지하거나 또는 보호하기 위해 투여되며, 추가로 선택적으로 상기 개체는 특히 다른 장애 또는 임상 증상으로 인해 폐 및 신장 손상 또는 이의 더 중증인 형태로 진행될 위험성이 있을 것이다. 신장 손상 또는 이와 관련한 병태에 대한 일 예는 급성 신장 손상이다.
본원에서 이해되는 바와 같이, 용어 '개체'는 용어 '환자'와 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 바람직한 일 구현예에서, 개체는 인간 개체이다. 선택 구현예에서, 개체는 다른 포유류와 같은 기타 동물일 수 있다. 선택 구현예에서, 본 발명은 예를 들어 농장 동물 또는 기타 수의과 개체, 특히 고양이, 개, 영장류, 말, 소 및 돼지와 같은 포유류에서 유용할 수 있다.
화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화합물 I을 치료학적 (또는 예방학적) 유효량으로, 즉 표적 장기 손상, 질환 또는 관련 병태 또는 증상의 치료 또는 예방 측면에서 약리학적 효과를 가지기에 충분한 용량으로 포함하는, 조성물 또는 의약제로서 제형화될 수 있다. 일 구현예에서, 의약제 또는 조성물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 단위 용량을 포함한다. 화합물 I의 단위 용량은 그 자체로 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 단위 용량을 지칭하는 것일 수도 있지만, 화합물 또는 이의 염의 단위 용량을 포함하는 의약제 또는 조성물 또는 투약 형태에도 적용가능할 수 있다.
단위 용량은 개체의 체중 또는 개체의 체중 범위를 토대로 제공될 수 있는 체중 기준에 따른 양 (예, mg/kg)으로 표시할 수 있다. 단위 용량은 또한 대안적으로 의도한 투여 경로에 적절한 의약제 또는 투약 형태로서 개체에 제공될 수 있는 화합물 I의 절대량 (예, mg과 같은 무게)으로 표시될 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 I의 단위 또는 단일 용량은 약 0.005 내지 20 mg/kg의 범위일 수 있다. 용어 '용량' 또는 '투여량'은 시간 표시, 시간 간격 또는 용량 표시가 앞 또는 뒤에 언급되지 않은 한, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 약물 물질의 단일 또는 단위 용량을 지칭하는 것일 수 있다. '일일 용량' 또는 '일당 투여량'은 예를 들어 하루 동안 (24시간)에 투여되는 화합물 I 또는 약물 물질의 총 용량 함량을 지칭하는 것일 수 있다. 일일 용량은, 용량 단 하나가 하루에 1회로 투여된다면 용량 단 하나만 포함할 수 있지만, 예를 들어 단위 용량 2개 이상이 하루 동안 2회 이상의 시간 간격으로 투여되는 경우에는 하루 동안 투여되는 단위 용량 여러개를 합한 것에 기반한 총합일 수 있다.
본원에서 사용되는 경우에 용량 함량과 같은 속성 또는 수치와 관련하여 용어 '약' 또는 유사 용어는 정확한 속성 또는 정확한 수치뿐 아니라 전형적으로 기술 분야 및 이러한 속성 또는 수치를 결정 또는 측정하는 방법에서 관련한 정상적인 또는 허용되는 편차에 해당하는 것으로 간주되는 임의의 속성 또는 수치를 포함한다. 용어는 일반적인 관행에서 평가 중인 제품이 청구된 제품의 언급된 강도 또는 용량에 대해 포유류에서 생물학적으로 동등한 것으로 간주할 수 있는 임의의 편차를 허용한다.
본원의 구현예들 중 어느 하나에서 기술된 바와 같은 치료 또는 예방하기 위한 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도 또는 방법은, 또한 치료 및/또는 예방 용도 또는 방법에 채택 및 처방되는 의약제 또는 약제의 제조 또는 조제하기 위해, 본 발명의 맥락에서 제공된다. 의약제로서 제공되는 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 의약제 또는 조성물은 바람직하게는 인간 개체에 투여되거나, 또는 인간 개체에 투여하기에 적합하게 조제될 수 있다.
화합물 I의 약제학적으로 허용가능한 염은 이의 생물학적 특성을 유지하고 있으며, 약제학적 용도로 무독성이고 적합한, 염이다. 본 발명의 염은 화합물 I에 산 부가로부터 생성될 수 있다. 제조되는 산 부가 염으로는 아세트산, 2,2 다이클로로아세트산, 시트르산, 락트산, 만델산, 글리콜산, 아디프산, 알긴산, 아릴 설폰산 (예를 들어, 벤젠설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산 및 p-톨루엔설폰산), 아스코르브산 (예, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캄퍼산, 캄퍼-설폰산, (+)-(1S)-캄퍼-10-설폰산, 카프르산, 카프로익산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실설푸르산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산 (예, D-글루콘산), 글루쿠론산 (예, D-글루쿠론산), 글루탐산 (예, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 이세티온산, 락트산 (예, (+)-L-락트산 및 (±)-DL-락트산), 락토바이닉산, 말레산, 말산 (예, (-)-L-말산), (±)-DL-만델산, 메타인산, 메탄설폰산, 1-하이드록시-2-나프토익산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로틱산, 옥살산, 팔미트산, 파모익산, 인산, 프로피온산, L-피로글루탐산, 살리실릭산, 4-아미노-살리실릭산, 세바식산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닉산, 주석산 (예를 들어, (+)-L-주석산), 티오시안산, 운데실렌산 및 발레르산과 형성된 것을 포함한다. 구체적으로, 산 부가 염은 염산, 브롬화수소, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 미네랄 산으로부터; 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, 아릴설폰산과 같은 유기산으로부터 유래한 것을 포함한다.
화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 개체에 장으로 또는 비경구로 투여할 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 I 또는 화합물 I을 포함하는 조성물 또는 의약제는 비경구, 예를 들어 정맥내 주사 또는 피하 또는 근육내 주사에 의해, 또는 정맥내 또는 피하 주입에 의해 투여하기에 적합하거나 또는 그렇게 투여한다. 대안적인 구현예에서, 화합물 I 또는 화합물 I을 포함하는 조성물 또는 의약제는 개체에 장으로, 예를 들어, 경구로 투여하기에 적합하거나 또는 그렇게 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 화합물 I 또는 화합물 I을 포함하는 조성물 또는 의약제는 흡입 투여하도록 제형화되거나 또는 흡입 투여에 맞게 조제될 수 있다.
또한, 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 의약제에 관한 것일 수 있다. 화합물 I을 포함하는 의약제 또는 약학적 조성물은 주사 또는 주입, 흡입 또는 본원에 기술된 투여 방법들 중 한가지에 적합하게 또는 이에 맞게 조제된 투약 형태로 제형화될 수 있다. 경구 투여용인 경우, 화합물 I을 포함하는 의약제 또는 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 또는 이에 맞게 조제된 투약 형태로 제공될 수 있으며, 예를 들어 정제, 캡슐제, 겔캡 또는 필름 등이 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 이러한 의약제 또는 약학적 조성물은 본원에 기술된 치료 또는 예방 방법 또는 용도 중 어느 하나에 따라 이용할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 포함하는 키트 또는 의약제에 관한 것으로, 선택적으로 키트 또는 의약제는 본원에 기술된 방법 또는 용도들 중 어느 하나에 따른 화합물 I 또는 이의 염의 투여에 대한 설명서와 함께 포장된다. 관련 구현예에서, 키트는 개체에 화합물 I의 투여에 대한 설명서를 포함할 수 있으며, 개체는 코르티코스테로이드, 예를 들어 덱사메타손과 같은 제2 활성 성분을 투여 중이거나 또는 투여받을 예정이며, 설명서는 본원에 기술된 임의 방법/용도에 따라 화합물 I 및 제2 활성 성분의 동시 투여 또는 순차적인 투여를 설명한다. 키트는, 다른 구현예에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 제2 활성 성분을 포함할 수 있다. 제2 활성 성분은 일부 구현예에서 코르티코스테로이드, 예를 들어 덱사메타손이다. 일 구현예에서, 키트는 화합물 I을 포함하는 제1 조성물, 및 코르티코스테로이드, 예를 들어 덱사메타손을 포함하는 제2 조성물을 포함할 수 있다. 선택 구현예에서, 키트는 화합물 I 및 제2 활성 성분을 포함하는 조성물, 예를 들어 화합물 I과 코르티코스테로이드, 예를 들어 덱사메타손을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다.
하기 번호를 매긴 항목 목록은 본 발명에 포함되는 추가적인 구현예들이다:
1.
감염으로 진단되거나 또는 감염을 앓고 있는 개체에서 장기 손상 또는 장기 손상과 관련한 병태를 예방 및/또는 치료하기 위한 의약제의 제조에 있어, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도:
2.
의약제가 감염으로 진단되거나 또는 감염을 앓고 있는 개체에서 장기 손상 또는 장기 손상과 관련한 병태를 예방하기 위한 것인, 항목 1에 따른 용도.
3.
장기 손상 또는 이와 관련한 병태가 감염의 결과인, 항목 1에 따른 용도.
4.
감염이 바이러스, 박테리아, 진균, 원생동물 또는 기생충인, 항목 1 또는 2 중 어느 하나에 따른 용도.
5.
감염이 바이러스 감염인, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 용도.
6.
감염이 박테리아 감염인, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 용도.
7.
감염이 진균 감염인, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 용도.
8.
감염이 원생동물 또는 기생충 감염인, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 용도.
9.
감염이 호흡기, 신장, 간, 심장, 혈액 또는 전신 감염 또는 이들의 임의 조합인, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 용도.
10.
감염이 호흡기 감염인, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 용도.
11.
장기가 폐, 신장 및/또는 심장으로부터 선택되는, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 용도.
12.
장기가 폐인, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 용도.
13.
폐 또는 폐 손상 또는 폐 또는 폐 손상과 관련한 병태를 예방 및/또는 치료하기 위한 의약제의 제조에 있어, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
14.
폐 손상 또는 폐 손상과 관련있는 병태가 호흡기 조직 또는 상피, 예를 들어, 기관지, 세기관지, 폐포 또는 이의 부속 조직 중 어느 하나 또는 임의 조합에 대한 손상; 폐포 손상, 폐 또는 폐포의 침윤, 호흡곤란, 폐 부종, 폐 섬유증, 저산소혈증, 폐렴, 세기관지염, 또는 이들의 조합인, 항목 12-13 중 어느 하나에 따른 용도.
15.
의약제가 호흡기 조직 또는 상피, 예를 들어 기관지, 세기관지, 폐포 또는 이의 부속 조직 중 어느 하나 또는 임의 조합에 대한 손상; 폐포 손상, 폐 또는 폐포의 침윤, 호흡곤란, 폐 부종, 폐 섬유증, 저산소혈증, 폐렴, 세기관지염, 또는 이들의 조합의 발생 또는 진행을 방지하기 위해 사용되는, 항목 12-14 중 어느 하나에 따른 용도.
16.
폐 손상 또는 폐 손상과 관련있는 병태가 급성 저산소성 호흡 부족 또는 부전, 급성 폐 손상 (ALI) 또는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)인, 항목 12-15 중 어느 하나에 따른 용도.
17.
의약제가 호흡기 감염을 앓고 있는 개체에서 급성 폐 손상 (ALI) 또는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)의 발생 또는 진행을 방지하기 위해 사용되는, 항목 12-16 중 어느 하나에 따른 용도.
18.
상기 감염은 호흡기 바이러스 감염이고, 선택적으로 예를 들어, 인플루엔자 바이러스, 리노바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스 (CoV), 뎅기열바이러스 또는 파라인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는, 항목 10-17 중 어느 하나에 따른 용도.
19.
바이러스 호흡기 감염이 코로나바이러스에 의해 유발되고, 선택적으로 코로나바이러스가 SARS-CoV, SARS-CoV2 또는 MERS-CoV인, 항목 18에 따른 용도.
20.
호흡기 감염이 COVID-19인, 항목 19에 따른 용도.
21.
감염이 호흡기 바이러스 감염이고, 선택적으로 그람 음성 및/또는 그람 양성 박테리아에 의해 유발되고, 추가로 선택적으로, 박테리아가 슈도모나스 박테리아 (예, 슈도모나스 에어루지노사), 클렙시엘라 박테리아 (예, 클렙시엘라 뉴모니애), 헤모필러스 박테리아 (예, 헤모필러스 인플루엔자), 스트렙토코커스 박테리아 (예, 스트렙토코커스 뉴모니애), 스타필로코커스 박테리아 (예, 스타필로코커스 아우레우스) 또는 레지오넬라 박테리아 (예, 레지오넬라 뉴모필라)인, 항목 10-17 중 어느 하나에 따른 용도.
22.
호흡기 감염이 하기도 감염인, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 용도.
23.
호흡기 감염이 상기도 감염인, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 용도.
24.
의약제가 산소 공급 또는 기계적 인공호흡을 실시하기 전, 이와 동시에 또는 실시한 후 필요한 개체에 투여되는, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 용도.
25.
상기 개체는 제2 활성 성분을 투여 중인, 감염으로 진단되거나 또는 감염을 앓고 있는, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 용도.
26.
제2 활성 성분이 코르티코스테로이드, 예를 들어 덱사메타손인, 항목 25에 따른 용도.
27.
개체가 호흡기 감염, 예를 들어 바이러스 호흡기 감염으로 진단되거나 또는 앓고 있는, 항목 25 또는 26에 따른 용도.
28.
의약제가 호흡기 감염, 예를 들어 바이러스 호흡기 감염을 앓고 있는 개체에서 급성 폐 손상 (ALI) 또는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)의 발병 또는 진행을 방지하기 위해 사용되는, 항목 27에 따른 용도.
29.
의약제가 제2 활성 성분을 투여 중인 개체에 화합물 I의 투여에 대한 서면 설명서와 함께 포장되고, 설명서는 의약제 및 제2 활성 성분의 순차적 또는 동시 투여를 설명하는, 항목 25-28 중 어느 하나에 따른 용도.
30.
장기가 신장인, 항목 1-11 중 어느 하나에 따른 용도.
31.
감염이 호흡기 감염이고; 선택적으로 감염이 항목 18-24 중 어느 하나에 따라 정의되는 바이러스 또는 박테리아 호흡기 감염이고; 추가로 선택적으로, 감염이 항목 18-20 중 어느 하나에 따라 정의되는 바이러스 호흡기 감염인, 항목 30에 따른 용도.
32.
신장 손상 또는 신장 손상과 관련한 병태가 급성 신장 손상 (AKI)인, 항목 30-31 중 어느 하나에 따른 용도.
33.
의약제가 호흡기 감염을 앓고 있는 개체에서 급성 신장 손상의 발병 또는 진행을 방지하기 위해 사용되는, 항목 30-32 중 어느 하나에 따른 용도.
34.
의약제가 호흡기 감염 개체에서 2종 이상의 장기 손상 또는 장기 손상과 관련있는 병태를 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 것인, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 용도.
35.
의약제가 폐 및 신장 손상 및 이와 관련한 병태를 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 것인, 항목 34에 따른 용도.
36.
의약제가 폐 및 신장 손상 및 이와 관련한 병태를 예방하는데 사용하기 위한 것인, 항목 35에 따른 용도.
37.
개체가 인간 개체인, 상기한 항목들 중 어느 하나에 따른 용도.
38.
의약제는 인간 개체에 투여하거나 또는 투여하도록 맞게 조제된, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 용도.
39.
의약제가 주사 또는 주입, 흡입 또는 경구 투여에 의해 투여되는, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 용도.
40.
의약제가 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 단위 용량 하나 이상을 포함하고, 단위 용량이 약 0.005 내지 20 mg/kg인, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 용도.
41.
감염으로 진단되거나 또는 감염을 앓고 있는 개체에서 장기 손상 또는 장기 손상과 관련한 병태를 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
42.
용도가 항목 1-40에 기술된 특징 또는 구현예들 중 어느 하나 또는 임의 조합을 포함하는, 전술한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 I 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
43.
개체에 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 감염으로 진단되거나 또는 감염을 앓고 있는 개체에서 장기 손상을 예방 및/또는 치료하는 방법.
44.
방법이 항목 1-40에 기술된 특징 또는 구현예들 중 어느 하나 또는 임의 조합을 포함하는, 전술한 항목에 따른 방법.
아래 실시예들은 본 발명을 예시하기 위해 제공되나, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예
실시예 1 - 급성 폐 손상 모델 실험
화합물 I을 급성 폐 손상의 생체내 마우스 모델에서 검사하였다.
LPS (리포폴리사카라이드)를 폐 손상을 유발하기 위해 C57BL/6 마우스에 투여하였다. LPS는 폐에 급성 염증 반응을 일으켜, 기관지 벽 및 폐포 등의 폐 조직에 점진적인 손상 및 괴사를 유발한다.
실험군 및 투약 계획
| 군 (G) | LPS 주사 | 약물 | 투여/빈도 | 용량 |
| G1 | X | n/a | n/a | n/a |
| G2 | O | n/a | n/a | n/a |
| G3 | O | 덱사메타손 | ip，LPS 투여 후 0.5시간 및 6시간 | 3mg/kg |
| G4 | O | 화합물 I | ip，LPS 투여 후 0.5시간 및 6시간 | 1mg/kg |
| G5 | O | 화합물 I | ip，LPS 투여 후 0.5시간 및 6시간 | 5mg/kg |
| G6 | O | 화합물 I | ip，LPS 투여 후 0.5시간 및 6시간 | 10mg/kg |
실험군 2-6의 마취한 마우스의 기관지에 LPS (0.3 mg/kg)를 직접 투여하였다. 실험군 1 (G1)은 모의 대조군 (급성 폐 손상 비-유발)으로서 이용하고, 군 2 (G2)는 모델 군 (급성 폐 손상, 비-처리)으로 이용하였다. 각 처리군은 마우스 10마리로 구성하였다. 덱사메타손은 수용액으로서 준비하여, 양성 대조군으로 이용하였다. 여러가지 농도의 화합물 I, 담체 및 용해제를 포함하는 용액을 본 실험에서 준비하였다. 덱사메타손 및 화합물 I은 실험군 3-6 (G3-G6)에 LPS를 투여한 후 0.5시간 및 6시간 경과시 복막내 투여하였다.
호흡 수, 일회 호흡량, 최대 호기 속도 및 최대 흡기 속도 등의 비-침습성 폐 기능 검사를 2일, 실험 종료시, LPS를 먼저 투여한 후 24시간에 측정하였다.
도 1은 수득한 폐 검사 결과를 도시한다. 도 1A는 일회 호흡량 (mL)을, 도 1B는 호흡기 호흡률 (호흡수/분)을, 도 1C는 최대 흡기 흐름 유속 (mL/s)을, 도 1D는 최대 호기 흐름 유속 (mL/s)을 보여준다. 이들 도에 언급된 실험군 G1-G6는 다음과 같다: G1 - 모의 (LPS 유발하지 않음), G2 - 모델 (LPS 유발, 약물 비-처리); G3 - 양성 대조군 (3 mg/kg 덱사메타손), G4 - 1 mg/kg 화합물 I, G5 - 5 mg/kg 화합물 I, 및 G6 - 10 mg/kg 화합물 I).
급성 폐 손상 유발 후 화합물 I, 특히 10 mg/kg 투여시, 폐 기능 검사들 중 일부에서 통계학적으로 관련한 개선이 있는 것으로 관찰되었다.
아울러, 마우스 개체의 폐 조직의 병리와 관련하여 유의한 영향이 관찰되었다. 또한 조직학적 검사를 위한 실험 종료시 전체 폐 조직 샘플을 수집하였다. 조직학적 검사는 시야 영역을 무작위 선택하는 것으로 구성되며, 하기 기준에 따라 폐 손상을 맹검 평가한다: 0점 (최소 손상), 1점 (경미한 손상), 2점 (중등도의 손상), 3점 (중증 손상) 및 4점 (최대 손상)에 따른 1) 폐포 충혈, 2) 출혈, 3) 염증성 세포의 침윤, 및 4) 폐포 벽 두께.
폐 손상에 대한 추가적인 맹검 평가를 다음과 같은 기준에 따라 수행하였다: 1) 기관지 벽 손상 (예, 상피 세포 변성, 벽 부종, 벽부내 염증성 세포 또는 세포벽에서의 미세 괴사 병소), 2) 기관지 벽의 염증성 세포 침윤, 3) 세동맥벽 손상 (예, 내피 박피, 중앙 평활근 소실, 동맥벽 부종) 및 4) 세동맥벽 염증성 세포 침윤. 점수 평가는 5점 척도에 따라 수행하였다: 0 (비-손상, 염증성 세포의 침윤 없음), 1 (경미한 손상, 국소 염증성 세포 침윤 병소 수개); 2 (중등도의 손상, 염증성 세포 침윤 < ½ 서클); 3 (중증 손상, 염증성 세포 침윤 > ½ 서클); 4 (최대 손상, 서클링 염증성 세포 침윤의 다층).
도 2는 본 실험에 기초한 폐 손상에 대한 조직학적 결과 및 분석을 도시한다. 도 2A는 전체 폐포 손상에 기초하여 평가한 점수를 도시하고, 도 2B는 전체 기관지 및 세동맥 손상에 기초하여 평가한 점수를 도시하고, 도 2C는 전체 폐 손상에 기초하여 평가한 점수를 도시한다. 실험군 G1-G6는 상기에 언급된 바와 같다. 화합물 I은 모든 용량들 (G4, G5, G6)에서 양성 대조군, 덱사메타손 (G3)과 일치하며, 모델 군 (GS)의 비처리 마우스에서 수득 및 분석된 폐 조직과 비교해, 기관지, 세동맥 및 폐포 조직에 대한 손상 중증도를 낮추는 측면에서 유의한 효과가 있는 것으로 관찰되었다.
실시예 2 - 급성 폐 손상 모델 실험 II
급성 폐 손상 모델에서 덱사메타손과 화합물 I의 조합 투여 효과를 평가하기 위해 실험을 수행하였다. SD 랫 (SPF 등급 동물, 체중 180-200 g)에서 폐 손상을 유발하기 위해 LPS (리포폴리사카라이드)를 투여하였다.
실험군 및 투약 계획
| 군 | 동물 # | LPS 주사 | 약물 / 용량 |
| G1 | 6 | X | 식염수 |
| G2 | 8 | O | 식염수 |
| G3 | 8 | O | 덱사메타손 0.5 mg/kg* |
| G4 | 8 | O | 화합물 I 1 mg/kg |
| G5 | 8 | O | 화합물 I 3 mg/kg |
| G6 | 8 | O | 화합물 I 1 mg/kg 덱사메타손 0.5 mg/kg |
| G7 | 8 | O | 화합물 I 3 mg/kg 덱사메타손 0.5 mg/kg |
| G8 | 8 | O | 사이클로스포린 A 3 mg/kg |
실험군 1 (G1)은 모의 대조군 (급성 폐 손상 비-유발)으로서 이용하고, 군 2 (G2)는 모델 군 (급성 폐 손상, 비-처리)으로 이용하였다. 군 3 (G3)에서 덱사메타손을 식염수에 적량으로 용해해 수용액으로서 준비하여, 양성 대조군으로 이용하였으며, 또한 화합물 I을 투여한 군 (G6) 및 군 7 (G7)에도 투여하였다. 화합물 I을 동결건조한 분말을 Tween 80, 아세트산, 소듐 아세테이트를 포함하는 재구성 수성 용액에 용해하고, 적용하기 전에 식염수에 추가로 희석하였다. 상업적으로 입수가능한 사이클로스포린 A 용액 (주사용 용액, Novartis)을 적용하기 전에 식염수로 희석하였다. 동물의 체중을 측정하였다.
그 후, (LPS를 주사하지 않는 G1을 제외한 모든 군들) 랫을 마취하고 외과적으로 기관지를 노출시킨 후 마취 후 랫의 기관지를 통해 LPS (5 mg/kg)를 주사하였다. 동물을 마취로부터 회복시킨 후, 다시 케이지로 옮겼다. 각 약물(들)을 LPS 주사 후 1시간, 7시간 및 24시간 경과 시점에 상기 표에 상세히 기술된 용법에 따라 꼬리 정맥을 통해 3회 투여 (iv)하였다.
비-침습적인 폐 기능 검사를 24시간 및 48시간 (실험 종료)에 실시하였다. 실험 종료시, 동물의 체중을 또한 측정하고, 혈액 및 폐액 샘플을 수집하였으며, 병리학적 분석을 위해 희생시킨 동물에서 폐 샘플을 수집하였다.
결과 - 실험 종료시 동물의 폐 및 체중을 측정하였다. 본 실험에서, 모의 군과 비교해 급성 폐 손상이 유발된 군들에서 일반적으로 더 높은 폐 무게가 관찰되었다. 폐 무게 증가 또는 더 높은 무게는 이 장기에 대한 염증 과정 또는 손상의 정도를 반영한다. 특히, 다른 처리 군과 비교해, 사이클로스포린 A (CsA)를 투여한 군 8 (G8) 개체에서 실험에서 폐 무게 및 체중에 대한 폐 무게 비율의 현저한 증가가 관찰되었다 (도 3A 및 3B 참조). 군 8 (G8)에서 관찰된 폐 무게/체중에 대한 폐 무게의 비율이 모델 (G2)보다 훨씬 높은 것으로 보이며, 이는 CsA가 염증 과정을 일부 방식으로 악화시킬 수 있음을 시사해준다. 또한, 급성 폐 손상 유발 후 화합물 I 투여 군, 또는 화합물 I 및 덱사메타손 투여 군과 비교해, 폐 손상 유발 전 CsA 투여 개체 역시 일반적으로 검사한 폐 기능 검사들 중 일부에서 충분한 성능을 나타내지 않는 것으로 (도 4, 예를 들어, 도 4D), 관찰되었다. CsA는 폐 손상으로부터 보호하는 효과를 가진 것으로 초기 모델링에 기반하여 제안된 바 있지만, 본 실험에서 입증된 바와 같이, 화합물 I 및 화합물 I/덱사메타손 투여 군들과 비교해, 폐 손상 및 이의 관련 병태들에 대항하여 치료 및 보호하는데 전반적으로 영향이 미미한 것으로 보인다.
조직학적 검사를 위해 실험 종료시 전체 폐 조직 샘플을 채취하였다. 조직학적 검사는 시야 영역을 무작위 선별하는 것으로 구성되며, 이를 폐 손상에 대해 맹검 평가하였다. 폐 조직병리학적 점수 평가는 종래의 방법을 참조하여 수정하였다 (참조: An J, et al. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 1847; Meng PZ, et al. Med Sci Monit, 2018; 24: 4869-4875]. 폐를 평가하기 위해 점수 평가 기준 3가지를 이용하였다: 1) 폐포 손상 및 염증 세포 침윤에 대한 점수 평가 기준; 2) 기관지 및 폐 세동맥 손상에 대한 점수 평가 기준; 및 3) 폐 손상, 세기관지 및 폐 세동맥 손상의 총 점수. 1) 폐포 손상 및 염증 세포 침윤에 대한 점수 평가 기준은 다음과 같다: 0 = 폐포 손상 및 염증성 세포 침윤 없음; 1 = 폐포 삼출 또는 경미한 출혈 및 염증성 세포 침윤을 동반 또는 비-동반한 경미한 폐포 벽 비후화; 2 = 폐포 삼출 또는 중등도의 출혈 및 염증성 세포 침윤을 동반한 중등도의 폐포 벽 비후화; 3 = 삼출 또는 중증 출혈 및 염증성 세포 침윤을 동반한 중증 폐포 벽 비후화. 2) 기관지 및 폐 세동맥 손상에 대한 점수 평가 기준은 다음과 같다: 0 = 손상 및 염증성 세포 침윤 없음; 1 = 기관지 상피 세포의 경미한 과형성 및 외부 모델에서 염증성 세포의 경미한 침윤을 동반한 폐 세동맥 내피 세포의 박리; 2 = 기관지 상피 세포의 중등도의 과형성 및 외부 모델에서 염증성 세포의 미만성 침윤을 동반한 폐 세동맥 내피 세포의 박리; 및 3 = 기관지 상피 세포의 중증 과형성, 폐 세동맥에서 내피 세포의 박리, 기관지내 염증성 세포의 침윤, 및 외막으로의 염증성 세포의 미만성 침윤. 이들 점수 3종의 총합 3)을 폐 조직의 병리에 대한 총 점수로 간주하였다.
이전 실험과 마찬가지로, 화합물 I 투여 군들은 일반적으로 폐 조직에서 관찰된 병리에 대해 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났다.
도 5A에 도시된 바와 같이, 화합물 I은 모든 용량 (군 4 (G4), 군 5 (G5))에서 양성 대조군, 덱사메타손 (G3)과 마찬가지로, 모델 군 (G2)의 비처리 마우스에서 수집 및 분석된 폐 조직과 비교해, 폐포 손상의 중증도 저하 측면에서 유의하게 긍정적인 영향을 미쳤다. 기관지 및 세동맥 손상과 관련하여, 화합물 I (G4, G5) 역시 모델 (G2) 및 양성 대조군 (G3)보다 유의하게 우수하게 작동하였다 (도 5B 참조). 예상치 못하게도, 화합물 I 및 덱사메타손을 둘다 비교적 낮은 용량으로 투여한 군 (G6, G7)은 모델 군 (G2)뿐 아니라 개개 약물 처리 군 둘다에 비해 통계학적으로 유의한 개선을 나타내었다. 이미 처리 군 G4 및 G5 단독에서, 폐포 벽의 불균일한 비후화를 유발할 수 있는, 경미한 모세혈관의 충혈 및 폐포 벽내 염증성 세포의 침윤에 해당하는, 폐포 손상 및 기관지와 세동맥에 대해 더 낮은 수준의 손상이 관찰되었다. 이들 결과는 급성 폐 손상 (예, 기관지 및 세동맥, 및/또는 폐포 손상, 및 이와 관련한 병태, 예를 들어, 세기관지 상피 과형성증, 기관지 벽 외막내 호중구 우세 염증성 세포 침윤 또는 폐 세동맥 외막의 부종)에서 화합물 I 단독의 효능을 보여줄 뿐 아니라 화합물 I을 덱사메타손과 함께 투여하는 경우의 상승적인 효과를 입증해준다. 덱사메타손은 호흡기 감염과 관련한 염증 과정을 제어하기 위한 치료제로서 유용할 수 있지만, 종종 부작용을 유발한다. 이에, 본원에 기술된 바와 같은 폐 손상 또는 관련 병태를 치료하기 위해, 또한 덱사메타손을 투여 중인 또는 치료받은 개체에 대해 화합물 I의 투여를 고려할 수 있으며, 잠재적으로 덱사메타손을 이용한 용량 또는 치료 기간의 저하 또는 단축을 가능하게 할 수 있다. 관찰된 효과는 군 3 (덱사메타손) 및 군 6 (화합물 I 1 mg/kg 및 덱사메타손 0.5 mg/kg)에 대한 비교로서 군 2 (모델)의 병리학적 점수를 비교하여, 도 5D에 추가로 나타낸다.
실시예 3 - 약동학 실험 화합물 I vs. 사이클로스포린 A (CsA)
화합물 1 및 CsA의 조직 분포를 관찰하기 위한 비교 약동학 실험을 수행하였다. SD 랫에 CsA 주사 용액 또는 화합물 I 용액을 1회 iv (3 mg/kg)로 각각 주사하였다. 각 처리 약물의 경우 SD 랫 총 24마리를 사용하였으며; 실험의 4가지 시점, 즉, 주사 후 0.5 h, 2 h, 6 h 및 24 h 각각에 대해 수컷 3마리 및 암컷 3마리를 사용하였다. 각 시점에, 혈액 샘플과 각 장기/조직을 수집해, 표준 공정에 따라 처리하였다. 각 조직에서 각 약물의 농도를 보정된 LC-Ms/Ms 방법을 이용해 측정하였다.
| 조직/장기 | AUC last (h*ng/g) | C- max (ng/g) | T max (h) | |||
| CsA | 화합물 1 | CsA | 화합물 1 | CsA | 화합물 1 | |
| 지방세포 조직 | 68000 | 6310 | 3100 | 580 | 6 | 0.5 |
| 심장 | 34100 | 40200 | 5210 | 5210 | 0.5 | 0.5 |
| 신장 | 78700 | 60600 | 10200 | 13200 | 0.5 | 0.5 |
| 간 | 105000 | 82600 | 13100 | 13600 | 0.5 | 0.5 |
| 폐 | 50100 | 53700 | 6880 | 8000 | 0.5 | 0.5 |
| 비장 | 101000 | 126000 | 12000 | 11400 | 0.5 | 0.5 |
| 전신 | 11300 | 7140 | 1640 | 1150 | 0.5 | 0.5 |
화합물 1의 다양한 조직 또는 장기 분포가 화합물 1이 코어 구조 유사성을 가짐에도 불구하고 CsA의 분포와 비교해 현저한 차이가 있는 것으로 관찰되었다. CsA는 지방세포 조직에 현저하게 분포하는 것으로 관찰된 반면, 화합물 1은 신장 및 폐와 같은 장기 조직에 더 많이 분포하는 것으로 관찰되었다. 지질 조직에서 발견된 화합물 I (AUC)의 양은 CsA와 비교해 약 10배 낮았다. 폐 및 신장에서 관찰된 화합물 I의 최대 농도 (Cmax) 역시 CsA보다 예기치 못하게도 현저하게 우수하였다.
Claims (24)
- 감염으로 진단되거나 또는 감염을 앓고 있는 개체에서 장기 손상 또는 장기 손상과 관련한 병태를 예방 및/또는 치료하기 위한 의약제의 제조에 있어, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도:
- 제1항에 있어서, 상기 장기 손상 또는 이와 관련한 병태가 감염의 결과인, 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 감염이 바이러스, 박테리아, 진균 또는 기생충인, 용도
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감염이 호흡기 감염인, 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감염이 바이러스 감염인, 용도.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장기가 폐, 신장 및/또는 심장으로부터 선택되는, 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장기가 폐인, 용도.
- 제7항에 있어서, 상기 폐 손상 또는 폐 손상과 관련있는 병태가 호흡기 조직, 예를 들어, 기관지, 세기관지, 폐포 또는 이의 부속 조직 중 어느 하나 또는 임의 조합에 대한 손상; 폐포 손상, 폐 또는 폐포의 침윤, 호흡곤란, 폐 부종, 폐 섬유증, 저산소혈증, 폐렴, 세기관지염 또는 이들의 조합인, 용도.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 폐 손상 또는 폐 손상과 관련있는 병태가 급성 저산소성 호흡 부족 또는 부전, 급성 폐 손상 (ALI) 또는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)인, 용도.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약제가 호흡기 감염을 앓고 있는 개체에서 급성 폐 손상 (ALI) 또는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)의 발생 또는 진행을 방지하기 위해 사용되는, 용도.
- 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감염이 호흡기 바이러스 감염이고, 선택적으로, 호흡기 바이러스에 의해, 예를 들어, 인플루엔자 바이러스, 리노바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스 (CoV), 뎅기열바이러스 또는 파라인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는, 용도.
- 제11항에 있어서, 상기 바이러스 호흡기 감염이 코로나바이러스에 의해 유발되고, 선택적으로, 코로나바이러스가 SARS-CoV, SARS-CoV2 또는 MERS-CoV인, 용도.
- 제12항에 있어서, 상기 호흡기 감염이 COVID-19인, 용도.
- 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감염이 호흡기 바이러스 감염이고, 선택적으로, 그람 음성 및/또는 그람 양성 박테리아에 의해 유발되고, 추가로 선택적으로, 박테리아가 슈도모나스 박테리아 (예, 슈도모나스 에어루지노사 (pseudomonas aeruginosa)), 클렙시엘라 박테리아 (예, 클렙시엘라 뉴모니애 (klebsiella pneumoniae)), 헤모필러스 박테리아 (예, 헤모필러스 인플루엔자 (haemophilius influenzae)), 스트렙토코커스 박테리아 (예, 스트렙토코커스 뉴모니애 (streptococcus pneumoniae)), 스타필로코커스 박테리아 (예, 스타필로코커스 아우레우스 (staphylococcus aureus)) 또는 레지오넬라 박테리아 (예, 레지오넬라 뉴모필라 (legionella pneumophila))인, 용도.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약제가 산소 공급 또는 기계적 인공호흡을 실시하기 전, 이와 동시에 또는 실시한 후 필요한 개체에 투여되는, 용도.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 제2 활성 성분, 예를 들어 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드를 투여 중인, 용도.
- 제16항에 있어서, 상기 개체가 호흡기 감염으로 진단되거나 또는 앓고 있으며, 선택적으로 의약제가 급성 폐 손상 (ALI) 또는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)의 발병 또는 진행을 방지하기 위해 사용되는, 용도.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 의약제가 제2 활성 성분을 투여 중인 개체에 화합물 I을 투여하는 것에 대한 서면 설명서와 함께 포장되고, 설명서는 의약제 및 제2 활성 성분의 순차적 또는 동시 투여를 설명하는, 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장기가 신장인, 용도.
- 제19항에 있어서, 상기 신장 손상 또는 신장 손상과 관련한 병태가 급성 신장 손상 (AKI)인, 용도.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약제가 호흡기 감염 개체에서 2가지 타입 이상의 장기 손상 또는 장기 손상과 관련있는 병태를 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 것이고; 선택적으로, 의약제가 폐 및 신장 손상 및 이와 관련한 병태를 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 것인, 용도.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약제가 인간 개체에 투여하거나 또는 투여에 적합하게 조제된, 용도.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약제가 주사 또는 주입, 흡입 또는 경구 투여에 의해 투여되는, 용도.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약제가 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단위 용량 하나 이상으로 포함하고, 단위 용량이 약 0.005 내지 20 mg/kg인, 용도.
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