CN114245744A - 器官损伤的预防和治疗 - Google Patents

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CN114245744A CN202180001578.7A CN202180001578A CN114245744A CN 114245744 A CN114245744 A CN 114245744A CN 202180001578 A CN202180001578 A CN 202180001578A CN 114245744 A CN114245744 A CN 114245744A
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Abstract

本发明提供了化合物I或其药学上可接受的盐，

Description

器官损伤的预防和治疗
背景技术
由病原体(包括病毒、细菌、真菌、和寄生生物)引起的感染性疾病被世界卫生组织列为全球第二大导致死亡的原因。由此类病原体引起的感染可以引起先天免疫应答，所述先天免疫应答的特征在于刺激单核细胞并且释放促炎性细胞因子以及激活不同免疫通路的混合。Toll样受体(TLR)在这种初始免疫激活中起关键作用。TLR的激活诱导炎性反应以控制感染。然而，在针对感染的宿主防御方面有益的炎症的许多相同组分可能是有害的，所述组分引起细胞和组织损害，并且因此引起单一器官或多器官衰竭。因此，还需要一种有效的药物疗法或方法来治疗或预防组织或器官损害，所述组织或器官损害是由感染和感染性疾病引发的过度活跃的免疫应答机制引起的。
例如，在初步研究中，已经提出在小鼠中环孢菌素A(CsA)对脂多糖(LPS)诱导的肺损伤具有保护作用(参见Hu,Jun-feng等人,Chinese Journal of Applied Physiology,2011(27),摘要)。然而，环孢菌素也具有免疫抑制活性，并且因此可能不适用于所有患者，并且此外环孢菌素的水溶性差，并且因此配制具有挑战性。
US 6,583,265公开了化合物I：
Figure BDA0003127628430000011
在专利US 6,583,265的实施例27中表征了此化合物，所述化合物包括在环周围的各种位置处具有修饰的数百种命名的化合物。然而，针对此化合物或相关类似物没有描述生物学测试数据或具体用途。
化合物I还公开于WO 2019/0169572中，用于治疗或预防急性或慢性炎性障碍，诸如急性肾损伤、局部缺血-再灌注损伤、或慢性或急性胰腺炎。WO 2019/0169572描述了小鼠急性肾损伤的模型研究，但是未公开化合物I在预防或治疗感染相关的器官损伤或与其相关的病症(诸如由感染引起的肺损伤)中的用途。
本公开文本和发明的目的是提供对被诊断出或患有感染的受试者的器官损伤或与其相关的病症的有效的预防和/或治疗，特别是用于预防或治疗肺或肺组织损伤(可能与感染相关)的方法。
基于本发明的以下说明书、实施例和权利要求书，本发明的其他目的将是清楚的。
发明内容
在第一方面，本公开文本涉及化合物I或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003127628430000021
其用于预防和/或治疗被诊断出或患有感染的受试者的器官损伤或与器官损伤相关的病症。在相关方面，本公开文本涉及化合物I或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗被诊断出或患有感染的受试者的器官损伤或与器官损伤相关的病症，其中所述器官是肺。在又另一个相关方面，本公开文本涉及化合物用于预防被诊断出或患有呼吸道感染的受试者的肺损伤或与其相关的病症(例如，其进展)中的用途。
附图说明
图1描绘了在实施例1中所述的研究结束时获得的肺测试结果。图1A描绘了潮气量(mL)，图1B描绘了呼吸的呼吸速率(次呼吸/min)，图1C描绘了峰值吸气流速(mL/s)，以及图1D描绘了峰值呼气流速(mL/s)。
如这些图中所指示的研究组G1至G6对应于以下：G1-假性(无LPS诱导)，G2-模型(LPS诱导，无药物治疗)；G3-阳性对照(3mg/kg地塞米松)，G4-1mg/kg化合物I，G5-5mg/kg化合物I，和G6-10mg/kg化合物I)。图1A、1B、1C、和1D中表征的符号对应于如下的方差分析结果(T检验)：#p<0.05，相对于假性；*p<0.05，相对于模型，**p<0.01，相对于模型。
图2描绘了实施例1中所述的模型研究的肺损伤的组织病理学结果和分析。图2A描绘了基于总肺泡损伤的得分，图2B描绘了基于总支气管和小动脉损伤得分的得分，并且图2C描绘了基于总肺损伤的得分。
如这些图中所指示的研究组G1至G6对应于以下：G1-假性(无LPS诱导)，G2-模型(LPS诱导，无药物治疗)；G3-阳性对照(3mg/kg地塞米松)，G4-1mg/kg化合物I，G5-5mg/kg化合物I，和G6-10mg/kg化合物I。图2A、2B、和2C中表征的符号(星号)对应于如下的方差分析结果(单因素方差分析(one way ANOVA))：*p<0.05，相对于模型，**p<0.01，相对于模型，***p<0.001，相对于模型。
图3描绘了在实施例2中所述的研究结束时获得的体重和肺重量测量结果。图3A描绘了在研究结束时的肺重量(图中的符号对应于如下的方差分析结果(单因素方差分析)：*p<0.05，相对于假性，**p<0.01，相对于假性，***p<0.001，相对于假性，&&p<0.05，相对于G3，％p<0.05，相对于G6，@p<G7)。图3B描绘了在研究结束时肺重量与体重的比率(图中的符号对应于如下的方差分析结果(单因素方差分析)：*p<0.05，相对于假性，**p<0.01，相对于假性，***p<0.001，相对于假性)。
图4描绘了在实施例2中所述的研究结束时获得的肺测试结果。图4A描绘了呼吸的呼吸速率(次呼吸/min；图中的符号对应于如下的方差分析结果(单因素方差分析)：**p<0.01，相对于假性，$p<0.05，相对于G5)，图4B描绘了潮气量(mL；图中的符号对应于如下的方差分析结果(单因素方差分析)：*p<0.05，相对于假性，**p<0.01，相对于假性)，图4C描绘了吸气时间(mL/s；图中的符号对应于如下的方差分析结果(单因素方差分析)：**p<0.05，相对于假性，**p<0.01，相对于假性)，并且图4D描绘了呼出时间(mL/s；符号对应于方差分析结果(单因素方差分析)：*p<0.05，相对于假性，***p<0.001，相对于假性)。
图5描绘了实施例2中所述的模型研究的肺损伤的组织病理学结果和分析。图5A描绘了基于总肺泡损伤的得分(图中的符号对应于如下的方差分析结果(单因素方差分析)：*p<0.05，相对于假性，**p<0.01，相对于假性，***p<0.001，相对于假性，#p<0.05，相对于模型)。图5B描绘了基于总支气管和小动脉损伤的得分，符号对应于如下的方差分析结果(单因素方差分析)：***p<0.001，相对于假性，#p<0.05，相对于模型，###p<0.001，相对于模型，&p<0.05，相对于G3，&&&p<0.001，相对于G3。)图5C描绘了基于总肺损伤的得分(图中的符号对应于如下的方差分析结果(单因素方差分析)：***p<0.001，相对于假性，#p<0.05，相对于模型，##p<0.01，相对于模型，###<0.001，相对于模型)。图5D描绘了关于总肺泡损伤得分、总支气管和小动脉损伤得分、和总肺损伤得分研究组G2、G3和G6之间的比较(符号对应于方差分析结果(单因素方差分析)：*p＜0.05，相对于模型，**p＜0.01，相对于模型，***p＜0.001，相对于模型)。
图3至6所指示的研究组G1至G8对应于如实施例2中所述的研究组：G1-假性(无LPS诱导)，G2-模型(LPS诱导，无药物治疗)；G3-阳性对照(0.5mg/kg地塞米松)，G4-1mg/kg化合物I，G5-3mg/kg化合物I，G6-1mg/kg化合物I和0.5mg/kg地塞米松，G7-3mg/kg化合物I和0.5mg/kg地塞米松；和G8-3mg/kg CsA。
具体实施方式
在第一方面，本公开文本涉及化合物I或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003127628430000041
其用于预防和/或治疗被诊断出或患有感染的受试者的器官损伤或与器官损伤相关的病症。
化合物I是环孢菌素A的衍生物，在位置3(肌氨酸，也称为N-甲基甘氨酸)处被N,N-二甲基氨基乙氧基残基取代，并且其合成和制备已经描述于例如WO 2019/0169572中。以上所描绘的化合物I可以根据其化学名称之一称为[(R)-2‘(2-二甲基氨基乙氧基)-Sar]3环孢菌素A。在本文中应理解，如本公开文本和发明的上下文中所述的化合物I，除其任何药学上可接受的盐外，也还可以指其对映异构体、非对映异构体或外消旋体以及其多晶型物、水合物或复合物。在可替代的且任选的实施方案中，化合物I可以作为在3-肌氨酸位置处的(R)和(S)立体异构体的混合物提供。还包括化合物I的光学纯的立体异构体的用途及其立体异构体的组合的用途。与术语“立体化学纯的”可互换的短语“光学纯的”是指基于用于确定立体化学和立体化学纯度的常规方法，具有如本领域技术人员公认的立体化学纯度水平的化合物。在进一步并且任选的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐可以作为同位素提供，例如在其原子中的一个或多个被同位素(诸如13C)或被氘替代的情况下。
如本文所述的化合物I可以在本发明中用于预防、治疗或既预防又治疗器官损伤或与器官损伤相关的病症。术语器官损伤可以指器官或与所述器官相关的组织的一种或多种功能的任何损害、伤害、降低或丧失。损伤可以包括但不限于器官组织或结构的变化，其形式为相对于正常情况的损害或变化，例如组织坏死区域的发展、或细胞或组织结构完整性的破坏或丧失、或来自例如细胞炎症过程或细胞凋亡的细胞物质或碎片的异常聚集。应认识到，不同的器官和组织类型可能呈现不同的损伤病理。器官损伤还可以导致与所述损伤相关的病症或疾病(即与器官损伤相关的病症)的发病机理。
在根据本公开文本的一个实施方案例中，器官损伤或与其相关的病症是感染的结果。在一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐可以用于预防或用于治疗器官损伤或相关病症，其中所述损伤或相关病症是或将是所述器官中病原性感染的直接结局或结果。换言之，可以提供化合物I以预防和/或治疗由正在直接影响或影响相同器官或组织的感染或解剖引起的器官损伤或病症。然而，器官损伤(其是感染的结果)还包括可能由感染间接引起的损伤。
在一个实施方案中，可以向受试者提供化合物I以预防或治疗器官损伤，所述器官损伤可以是正在影响或主要定位于或源自受试者的另一个(即不同的)器官、组织或物理解剖或方面的感染的间接结果。在这种情况下，可能是由一种解剖的感染引起的病症或病理可能影响并且引起另一种解剖中的损伤。例如，可以向患有呼吸道感染的受试者施用化合物I，以预防或治疗呼吸道器官或组织相关损伤或与其相关的病症，而且还另外地或仅特定地用于预防或治疗所述受试者的肾损伤。在另一个实施例和任选的实施方案中，可以向患有血液感染的受试者施用化合物I，以用于预防和/或治疗肺和/或肾的组织的损伤。
感染可以指由一种或多种病原(微)生物的存在或增殖引起的任何疾病或相关病症。例如，感染可能引发急性炎性反应，即触发炎性介质的释放和/或炎性细胞的募集或浸润，这进而可能导致细胞正常功能的破坏和有害变化，并且在宏观水平上破坏或降低相关组织和器官的功能。可能诱导或引起感染的病原生物包括病毒、细菌、真菌、原生动物或寄生生物。在本公开文本的一个实施方案中，施用化合物I或药学上可接受的盐，以预防和/或治疗患有病毒感染或被诊断出病毒感染的受试者的器官损伤。在另一个实施方案中，所述感染是细菌感染。
在一个实施方案中，根据本公开文本的化合物I可以用于治疗患有或被诊断出感染的受试者的器官损伤或相关病症，其中所述感染是呼吸道、肾、肝、心脏、血液或全身感染、或其任何组合。
在一个具体的实施方案中，所述感染是呼吸道感染。呼吸道感染可以是呼吸系统的感染，所述呼吸系统包括肺或呼吸道(诸如上呼吸道(例如鼻腔、喉、咽、鼻窦)、或下呼吸道(例如气管、一个或两个肺(左和/或右)、支气管、细支气管或肺泡))中的任一种或组合。在另一个具体实施方案中，所述感染是肾感染。
患有感染的受试者可以理解为具有与所述一种或多种病原(微)生物的感染相关的一种或多种临床公认的症状或病症的受试者，诸如人类受试者。所述受试者还可以可替代地或另外地可能已经被临床诊断出感染，其中已经进行了相关诊断测试，确认或指示出病原生物或与所述生物相关的生物标志物(例如来自所提供的样品，诸如来自体液(例如血液、唾液、尿液、粪便样品等)或身体组织活检样品)的相关的或有意义的存在。
在一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐可以用于治疗被诊断出感染的受试者。所述受试者可能在经受用化合物I的治疗或预防的同时患有所述感染，即具有一种或多种临床公认的症状。在另一个实施方案中，在减轻或成功治疗一种或多种临床公认的症状之后，可以用化合物I治疗受试者或向其提供化合物I，以预防器官损伤的复生或进一步进展。
如本文所用，可以与术语“疗法”互换使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涉及一种能够实现疾病或病症或与所述疾病或病症相关的症状的治愈、改善、缓解、控制(例如，其进展)的治疗性干预。
如本文所理解的，可以与术语“预防(prophylaxis)”互换使用的术语“预防(prevention)”是指化合物或组合物用于预防疾病、病症或症状的发生，或显著降低疾病、病症或症状的发生的可能性，以及预防例如疾病、病症或相关症状的进一步复发的用途。在所述术语的含义内还包括在最初改善之后或在最初消除疾病、病症或症状的原因之后预防疾病、病症或相关症状的进展。
例如并且在一个具体的实施方案中，化合物I或包含化合物I的药剂可以用于预防器官损伤或相关病症，即用于预防对受试者的器官的损伤的发生或由受试者的器官损伤引起的病症。在另一个具体的实施方案中，化合物I可以用于降低器官损伤或与所述损伤相关的病症的进展，例如在患者可能已经展现出临床上可观察到的轻度或中度形式的器官损伤或与所述损伤相关的病症，但是其中所述受试者可能处于发展或进展为更临床上更严重或急性形式的器官损伤或与其相关的病症的风险中的情况下。在相关的实施方案中，所述器官可以是肺。
在一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐可以用于预防和/或治疗任何器官损伤或与器官损伤相关的病症，其中所述器官选自肺、肾和/或心脏。如本文所理解的，术语器官可以指整个器官、或其任何解剖结构或具体组织。同样，术语肾可以指一个或两个肾，并且还可以涵盖与肾相关的具体组织。肺可以指单个的肺结构或者左肺或右肺二者的肺结构、或诸如细支气管或肺泡的组织、或与其相关的上皮/内皮组织，并且还可以包括呼吸道或呼吸系统的其他相关方面。
如上所指出，由病原生物引起的感染性疾病可能引起先天免疫应答，所述先天免疫应答的特征在于作为对抗感染的有益的宿主防御的形式的各种不同免疫通路的激活，但是这些也可能变得有害，导致细胞和组织损害或损伤。在呼吸道感染中，特别是一个或多个肺或其相关组织可能变得受到严重影响和损害。因此，需要提供在感染期间针对组织损害(诸如对肺)或其进展的预防性手段或疗法。在一个具体的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐用于预防或治疗肺损伤或与肺损伤相关的病症。特别地，化合物I可以用于治疗或预防患有或被诊断出感染(例如呼吸道感染)的患者的肺损伤。肺损伤或与肺损伤相关的病症或症状可以包含以下中的任一种或组合：对例如支气管、细支气管、肺泡或与其相关的组织/细胞结构的呼吸道组织(例如上皮细胞或内皮细胞)的损害、肺泡损害、肺或肺泡浸润、呼吸困难、肺水肿、肺纤维化、低氧血症、肺炎或细支气管炎或其组合。
特别地，化合物I可以用于治疗以及预防肺损伤(包括急性肺损伤)的进展。在如下实施例中进一步描述的用于急性肺损伤的模型研究中，发现类似于已知的抗炎皮质类固醇地塞米松，化合物I在预防和治疗总体上肺组织(并且特别是在细支气管、小动脉和肺泡中)的恶化和损害方面出乎意料地有效。此外，发现化合物I在与地塞米松同时施用时是有效的，并且出乎意料地，在治疗由急性肺损伤引起的肺组织损害(并且特别是在细支气管和小动脉组织以及肺泡中)或降低其水平的功效方面，观察到协同作用。
急性肺损伤(有时也缩写为ALI)，其引起急性和进行性呼吸窘迫，并且特征可以在于例如肺泡损害或出血、肺浸润、肺水肿、急性或严重低氧血症(血液中的低氧浓度)、血管损害中的任一种或组合。急性呼吸窘迫综合征(通常缩写为ARDS)是急性肺损伤的同义词，并且有时可以用于表征更严重的急性肺损伤形式。ALI/ARD的一个诊断标准是低氧血症，如通过动脉氧压(PaO2)和吸入氧分数(FiO2)的比率定义。较温和形式的ALI/ARD可以例如近似地表征为在PaO2/FiO2为200-300mmHg范围内的低氧血症，然而中度低氧血症可以认为在100-200mgHg范围内，并且严重低氧血症为下降到在小于100mmHg范围内。高死亡率与这些急性肺损伤和病症相关。
在一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐可以用于预防和/或治疗被诊断出或患有感染(例如呼吸道感染)的受试者的肺损伤或与肺损伤相关病症，其中所述肺损伤是急性缺氧性呼吸功能不全或衰竭、急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在相关的实施方案中，化合物I可以用于预防患有感染(例如呼吸道感染)至更严重形式的肺损伤(例如急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS))或其更严重的形式的受试者的肺损伤或与其相关的病症的发展或进展。
在另一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐用于预防或治疗诸如以上所述的肺损伤或其相关病症，其中在用氧气支持或机械通气治疗之前、同时、和/或之后，向有需要的受试者施用化合物I。在另一个实施方案中，例如在治疗感染时，可以与其他靶向救治措施或疗法同时或伴随地施用化合物I以用于预防和/或治疗器官损伤，例如肺损伤。
在一个实施方案中，将化合物I与第二活性成分或药物一起用于预防和/或治疗被诊断出或患有感染的受试者的器官损伤(诸如肺损伤)或与其相关的病症。在一个实施方案中，向接受第二活性成分的受试者施用化合物I。例如，可以在与一种或多种其他基于药物的疗法的治疗期或阶段相同的治疗期或阶段内向受试者施用化合物I或包含化合物I的药剂。在一些实施方案中，可以向接受多于一种其他活性成分的受试者施用化合物I。
在一个实施方案中，根据本文所定义的用途中的任一种或组合使用化合物I，其中所述用途进一步包括向受试者分开地或顺序地施用第二活性成分。在顺序施用中，例如可以在施用第二活性成分之前或之后向有需要的受试者施用化合物I。在其他实施方案中，第二活性成分的施用可以是同时的，即在与化合物I基本上相同的时间或治疗期施用。在一个实施方案中，可以施用包含化合物I和第二活性成分的组合的组合物或药剂。
化合物I可以与第二活性成分一起(例如作为共治疗)或组合施用以预防和/或治疗肺损伤或与其相关的病症，所述肺损伤或与其相关的病症可能是由感染(例如呼吸道感染)引起的或诱导的，诸如由病毒感染或细菌感染引起的。肺损伤以及呼吸道感染可以与本文进一步描述的实施方案中的任一个或组合相符。
特别地，第二活性成分可以是抗炎剂。可替代地，第二活性成分可以是抗感染剂，诸如抗细菌剂或抗病毒剂。在具体的实施方案中，第二活性成分是皮质类固醇。在进一步的实施方案中，第二活性成分是地塞米松。地塞米松具有抗炎活性，并且因此可以用于治疗病症，诸如肺损伤和相关病症。然而，地塞米松还具有免疫抑制活性，并且尤其以较高剂量或在较长期治疗下施用地塞米松还可能与不希望的副作用(诸如高血糖症或高血压)相关。因此，对于所有患者，较长期的治疗或较高剂量的方案可能不是理想的。已经发现，化合物I与地塞米松的共施用似乎在治疗急性肺损伤及其相关病症方面提供了有益且协同的作用，例如关于在总体上降低对肺组织的物理损伤或损害(例如细支气管和小动脉、或肺泡损伤)的水平。根据本公开文本的一个方面，与当仅施用地塞米松作为治疗(例如用于治疗肺损伤或与肺损伤相关的病症)时将要施用的剂量相比，当在与化合物I相同的治疗期给予时，可以以较低剂量向受试者施用地塞米松。
在具体的实施方案中，将化合物I施用于还接受皮质类固醇治疗(诸如地塞米松)的受试者，以预防和/或治疗可能由呼吸道感染引起或诱导的肺损伤或与肺损伤相关的病症。化合物I可以作为佐剂或共治疗与皮质类固醇一起施用。在一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐用于预防和/或治疗被诊断出或患有诸如本文所述的呼吸道感染的受试者的肺损伤或与肺损伤相关病症，其中所述肺损伤是急性缺氧性呼吸功能不全或衰竭、急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，其中所述受试者还接受用皮质类固醇(诸如地塞米松)的治疗。
本公开文本还进一步涉及化合物I或其药学上可接受的盐在制造用于预防和/或治疗器官损伤(诸如肺损伤)的药剂或试剂盒中的用途，其中所述药剂或试剂盒包装有描述施用化合物I与第二活性成分(诸如皮质类固醇，例如地塞米松)的书面说明书。如上所指出，可能诱导或引起感染的病原生物可以包括病毒、细菌、真菌、原生动物或寄生生物。在一个任选的实施方案中，待根据本公开文本治疗的受试者具有由一种或多种病毒、细菌或其他微生物引起的感染。
可能引起感染的病毒的例子可以包括但不限于影响呼吸系统的病毒。呼吸道病毒(即，感染和/或引起呼吸道病症的病毒)的例子是流感病毒、鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、副流感病毒和登革病毒。如本文所用，术语“流感病毒”或“冠状病毒”或关于本文公开的任何类型的病毒的类似的术语可以指或包括与所述类型或分类的病毒相关的任何亚型、毒株或变体。在一个实施方案中，所述病毒是人类病毒，即影响人类受试者的病毒。在另一个实施方案中，可以向患有或被诊断出由冠状病毒(例如SARS-CoV、SARS-CoV2、或MERS-CoV病毒)引起的病毒性呼吸道感染的受试者施用化合物I或其药学上可接受的盐，以用于治疗或预防诸如在以上任一个实施方案中描述的器官损伤(例如，肺损伤)或与其相关的病症；并且任选地，其中所述器官损伤(例如肺损伤)是由所述感染引起的。在又另一个实施方案中，所述呼吸道感染是COVID-19，任选地其中所述肺损伤是由所述呼吸道感染引起的。
可能引起感染的细菌的例子包括可能影响呼吸系统的细菌。在一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐用于预防或治疗被诊断出或患有细菌感染的受试者的器官损伤或与其相关的病症。在相关的实施方案中，所述器官是肺。在进一步的实施方案中，引起细菌感染的细菌是革兰氏阴性细菌。在另一个实施方案中，引起待治疗的受试者的细菌感染的细菌是革兰氏阳性细菌。在又进一步的实施方案中，所述感染是细菌感染，任选地是呼吸道细菌感染，并且向受试者施用化合物I或其盐以预防和/或治疗肺损伤或与肺损伤相关的病症，其中所述感染是由假单胞菌属(pseudomonas)细菌(例如铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa))、克雷伯氏菌属(klebsiella)细菌(例如肺炎克雷伯氏菌(klebsiella pneumoniae))、嗜血杆菌属(haemophilius)细菌(例如流感嗜血杆菌(haemophilius influenzae))、链球菌属(streptococcus)细菌(例如肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae))、葡萄球菌属(staphylococcus)细菌(例如金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus))、或军团菌属(legionella)细菌(例如嗜肺军团菌(legionellapneumophila))引起的。应当理解，例如，术语“假单胞菌细菌”或关于本文公开的任何一种细菌物种的类似的术语可以指或包括与所述细菌类型或分类相关的任何亚型、菌株或变体。
在其他实施方案中，根据本公开文本的受试者可能被诊断出或患有由真菌或寄生生物引起的感染。引起真菌感染的真菌的例子包括曲霉属(aspergillus)或假丝酵母属(candida)。寄生生物可以包括例如原生动物，例如疟原虫(其引起疟疾感染)或蠕虫。
在一个实施方案中，化合物I可以用于治疗器官损伤(例如肺或肾中的任一种或组合)、或心脏损伤、或与所述损伤相关的病症，其中受试者被诊断出或患有病毒感染；任选地，其中所述损伤是感染的直接结果，例如其中所述感染是所述器官的感染。在另一个实施方案中，化合物I或其可接受的盐可以用于治疗器官损伤(例如肺、肾或心脏损伤中的任何一种或组合)、或与所述损伤相关的病症，其中所述受试者被诊断出或患有细菌感染；任选地，其中所述损伤是感染的直接结果，例如其中所述感染是所述器官的感染。
在又另一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐可以用于预防和/或治疗被诊断出或患有感染(例如呼吸道感染)的受试者的至少两种不同的器官损伤或与所述器官损伤相关的病症。例如，可以施用所述化合物以预防和/或治疗肺损伤或相关病症，并且还预防/治疗对一个或两个肾的损伤或与其相关的病症。在一个实施方案中，施用所述化合物以预防患有或被诊断出感染(例如呼吸道感染)的受试者的肺以及肾损伤的发生或进展或保护所述受试者免受其影响，进一步任选地其中所述受试者将特别地由于其他障碍或临床表现而处于发展肺和肾损伤或其更严重的形式的风险中。肾损伤或其相关病症的例子是急性肾损伤。
如本文所理解的，术语“受试者”可以与术语“患者”互换使用。在一个优选的实施方案中，所述受试者是人类受试者。在任选的实施方案中，所述受试者可以是其他动物，诸如其他哺乳动物。在任选的实施方案中，本发明还可以例如应用于家畜或其他兽医受试者，特别是哺乳动物，此类猫、狗、灵长类动物、马、牛和猪。
可以将化合物I或其药学上可接受的盐配制在组合物或药剂中，所述组合物或药剂包含治疗(或预防)有效剂量的化合物I，即足以在治疗或预防靶器官损伤、疾病或相关病症或症状方面具有药理作用的剂量。在一个实施方案中，所述药剂或组合物包含至少一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐。一个单位剂量的化合物I可以指一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐本身，但是也可以适用于包含所述单位剂量的化合物或其盐的药剂或组合物或剂型。
单位剂量可以表示为量/重量基准(例如mg/kg)，其可以是基于受试者的重量或重量范围或受试者提供的。单位剂量也可以可替代地以化合物I的绝对量(例如重量量，诸如mg)表示，化合物I可以作为适合于预期的施用途径的药剂或剂型向受试者提供。在一个实施方案中，化合物I的单位剂量或单个剂量可以在约0.005至20mg/kg之间的范围内。术语“剂量(dose)”或“剂量(dosage)”可以指化合物I或其药学上可接受的盐或药物物质的单一剂量或单位剂量，除非在开头或之后为指示时间、时间间期或指示数量。例如，“每日剂量”或“剂量/日”可以指在一天(24小时)的过程中施用的化合物I或药物物质的总剂量。每日剂量可以仅包括一个剂量(如果每天一次仅施用一个剂量)，但是也可以是基于在一天期间施用的多个单位剂量的总和的总量，例如，如果在一天期间以两个或更多个定时间期施用多于一个单位剂量。
当在本文中使用时，与诸如剂量量的属性或值相关的术语“约”等包括确切属性或精确值，以及典型地被认为落入与技术领域相关的正常或可接受的可变性内的任何属性或值，以及测量或确定所述属性或值的方法。所述术语允许在通常的实践中将允许被评价的产品被认为在哺乳动物中与所要求保护的产品的所列举的强度或剂量是生物等效的任何变化。
化合物I或其药学上可接受的盐的用途或如本文任一个实施方案所述的治疗或预防的方法也提供在本公开文本的上下文中，用于制造或制备适于和开处方用于所述治疗和/或预防的用途或方法的药剂或药物。所述药剂或作为药剂提供的包含化合物I或其药学上可接受的盐的组合物优选施用于或适于施用于人类受试者。
化合物I的药学上可接受的盐是保留其生物学特性并且是无毒的并且可相容用于药物用途的盐。本发明的盐可以由酸与化合物I的加成产生。所得的酸加成盐包括与以下酸形成的那些：乙酸、2,2-二氯乙酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、乙醇酸、己二酸、海藻酸、芳基磺酸(例如苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸和对甲苯磺酸)、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸(例如D-葡糖酸)、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸(例如(-)-L-苹果酸)、(±)-DL-扁桃酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、十一碳烯酸和戊酸。特别地，酸加成盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；衍生自有机酸的那些，所述有机酸诸如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳基磺酸。
可以向受试者肠内或肠胃外施用化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，化合物I或包含所述化合物I的组合物或药剂适于肠胃外施用或是肠胃外施用的，例如通过静脉内注射、或通过皮下或肌内注射、或通过静脉内或皮下输注。在可替代的实施方案中，化合物I或包含化合物I的组合物或药剂可以肠内(例如口服)适于施用于受试者或可以施用于受试者。在另一个实施方案中，化合物I或包含化合物I的组合物或药剂可以被配制为吸入施用或适于吸入施用。
本公开文本还涉及包含药物组合物的药剂，所述药物组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。包含所述化合物I的药剂或药物组合物可以被配制为适用于或适于注射或输注、吸入或本文所述的任一种给施用方法的剂型。对于口服施用，包含化合物I的药剂或药物组合物可以以适用于或适于口服施用的剂型(例如但不限于片剂、胶囊、囊形片(gelcap)或薄膜)提供。所述药剂或药物组合物可以根据本文所述的任何治疗或预防方法或用途使用。
在进一步的方面，本发明还涉及一种包含含有化合物I或其药学上可接受的盐的组合物的试剂盒或药剂，并且任选地其中所述试剂盒或药剂包装有用于根据本文所述的任一种方法或用途施用化合物I或其盐的说明书。在相关的实施方案中，所述试剂盒可以包括向受试者施用化合物I的说明书，其中所述受试者正在接受或将接受第二活性成分，诸如皮质类固醇(例如地塞米松)，其中所述说明书指示根据本文所述的任何方法/用途顺序或同时施用化合物I和所述第二活性成分。在另一个实施方案中，所述试剂盒可以包含化合物I或其药学上可接受的盐和第二活性成分。在一些实施方案中，所述第二活性成分是皮质类固醇，例如地塞米松。在一个实施方案中，所述试剂盒可以包含第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含化合物I，所述第二组合物包含皮质类固醇，例如地塞米松。在任选的实施方案中，所述试剂盒可以包含含有化合物I和第二活性成分的组合物，例如包含化合物I和皮质类固醇(诸如地塞米松)的组合物。
以下编号的项目的列表是本公开文本中包括的进一步的实施方案：
1.化合物I或其药学上可接受的盐在制造药剂中的用途，
Figure BDA0003127628430000151
所述药剂用于预防和/或治疗受试者的器官损伤或与器官损伤相关的病症，所述受试者被诊断出或患有感染。
2.根据项目1所述的用途，其中所述药剂用于预防被诊断出或患有感染的受试者的器官损伤或与器官损伤相关的病症。
3.根据项目1所述的用途，其中所述器官损伤或与其相关的病症是所述感染的结果。
4.根据项目1或2中任一项所述的用途，其中所述感染是病毒的、细菌的、真菌的、原生动物的、或寄生生物的。
5.根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述感染是病毒感染。
6.根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述感染是细菌感染。
7.根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述感染是真菌感染。
8.根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述感染是原生动物或寄生生物感染。
9.根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述感染是呼吸道、肾、肝、心脏、血液或全身感染、或其任何组合
10.根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述感染是呼吸道感染。
11.根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述器官选自肺、肾、和/或心脏。
12.根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述器官是肺。
13.化合物I或其药学上可接受的盐在制造药剂中的用途，所述药剂用于预防和/或治疗肺或肺组织损伤或与肺或肺组织损伤相关的病症。
14.根据项目12或13中任一项所述的用途，其中所述肺损伤或与所述肺损伤相关的病症是对呼吸道组织或上皮细胞的损害，所述呼吸道组织或上皮细胞例如是支气管、细支气管、肺泡或与其相关的组织中的任一种或组合；肺泡损害、肺或肺泡浸润、呼吸困难、肺水肿、肺纤维化、低氧血症、肺炎、或细支气管炎、或其组合。
15.根据项目12至14中任一项所述的用途，其中所述药剂用于预防对呼吸道组织或上皮细胞的损害，所述呼吸道组织或上皮细胞例如是支气管、细支气管、肺泡、或与其相关的组织中的任一种或组合；肺泡损害、肺或肺泡浸润、呼吸困难、肺水肿、肺纤维化、低氧血症、肺炎、细支气管炎、或其组合的发展或进展。
16.根据项目12至15中任一项所述的用途，其中所述肺损伤或与所述肺损伤相关的病症是急性缺氧性呼吸功能不全或衰竭、急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
17.根据项目12至16中任一项所述的用途，其中所述药剂用于预防患有呼吸道感染的受试者的急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发展或进展。
18.根据项目10至17中任一项所述的用途，其中所述感染是呼吸道病毒感染并且任选地是由呼吸道病毒引起的，所述呼吸道病毒例如流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、冠状病毒(CoV)、登革病毒、或副流感病毒。
19.根据项目18所述的用途，其中所述病毒呼吸道感染是由冠状病毒引起的，并且任选地其中所述冠状病毒是SARS-CoV、SARS-CoV2、或MERS-CoV。
20.根据项目19所述的用途，其中所述呼吸道感染是COVID-19。
21.根据项目10至17所述的用途，其中所述感染是呼吸道细菌感染，并且任选地是由革兰氏阴性细菌和/或革兰氏阳性细菌引起的，进一步任选地其中所述细菌是假单胞菌属细菌(例如铜绿假单胞菌)、克雷伯氏菌属细菌(例如肺炎克雷伯氏菌)、嗜血杆菌属细菌(例如流感嗜血杆菌)、链球菌属细菌(例如肺炎链球菌)、葡萄球菌属细菌(例如金黄色葡萄球菌)、或军团菌属细菌(例如嗜肺军团菌)。
22.根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述呼吸道感染是下呼吸道感染。
23.根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述呼吸道感染是上呼吸道感染。
24.根据前述项目中任一项所述的用途，其中在用氧气支持或机械通气治疗之前、同时、和/或之后，向有需要的受试者施用所述药剂。
25.根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述被诊断出或患有感染的受试者正在接受第二活性成分。
26.根据项目25所述的用途，其中所述第二活性成分是皮质类固醇，例如地塞米松。
27.根据项目25或26所述的用途，其中所述受试者被诊断出或患有呼吸道感染，例如病毒呼吸道感染。
28.根据项目27所述的用途，其中所述药剂用于预防患有呼吸道感染的受试者的急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发展或进展，所述呼吸道感染例如病毒呼吸道感染。
29.根据项目25至28所述的用途，其中所述药剂包装有用于向接受所述第二活性成分的受试者施用化合物I的书面说明书，其中所述说明书指示顺序地或同时施用所述药剂和所述第二活性成分。
30.根据项目1至11中任一项所述的用途，其中所述器官是肾。
31.根据前述项目30所述的用途，其中所述感染是呼吸道感染；任选地其中所述感染是例如如项目18至24中所定义的病毒或细菌呼吸道感染；进一步任选地其中所述感染是如项目18至20中所定义的病毒呼吸道感染。
32.根据项目30或31中任一项所述的用途，其中所述肾损伤或与肾损伤相关的病症是急性肾损伤(AKI)。
33.根据项目30至32中任一项所述的用途，其中所述药剂用于预防患有呼吸道感染的受试者的急性肾损伤的发展或进展。
34.根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述药剂用于预防和/或治疗患有呼吸道感染的受试者的至少两种不同的器官损伤或与所述器官损伤相关的病症。
35.根据项目34所述的用途，其中所述药剂用于预防和/或治疗肺和肾损伤及其相关病症。
36.根据项目35所述的用途，其中所述药剂用于预防肺和肾损伤及其相关病症。
37.根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述受试者是人类受试者。
38.根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述药剂施用于人类受试者或适于施用于人类受试者。
39.根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述药剂通过注射或输注、吸入、或通过口服施用来施用。
40.根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述药剂包含至少一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐，其中所述单位剂量在约0.005至20mg/kg之间。
41.化合物I或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003127628430000181
其用于预防和/或治疗被诊断出或患有感染的受试者的器官损伤或与器官损伤相关的病症。
42.根据前述项目所述的用于所述用途的化合物I或其药学上可接受的盐，其中所述用途包括如项目1至40所述的特征或实施方案中的任一种或组合。
43.一种用于预防和/或治疗被诊断出或患有感染的受试者的器官损伤的方法，所述方法包括向所述受试者施用化合物I或其药学上可接受的盐的步骤。
44.根据前述项目所述的方法，其中所述方法包括如项目1至40所述的特征或实施方案中的任一种或组合。
以下实施例用于说明本发明，然而，不应理解为限制本发明的范围。
实施例
实施例1-急性肺损伤模型研究
在用于急性肺损伤的体内小鼠模型中测试化合物I。
施用LPS(脂多糖)以在C57BL/6小鼠中诱导肺损伤。LPS在肺中引起急性炎性反应，导致进行性损害和肺组织(包括支气管壁和肺泡)坏死。
研究组和给药计划
Figure BDA0003127628430000191
将LPS(0.3mg/kg)直接施用于研究组2至6的麻醉小鼠的气管。研究组1(G1)用作假性对照组(无诱导的急性肺损伤)，并且研究组2(G2)用作模型组(急性肺损伤，无治疗。每个测试组由10只小鼠组成。将地塞米松制备为水溶液，用作阳性对照。制备包含不同浓度的化合物I、载体和增溶剂的溶液，用于研究。
在向研究组3至6(G3至G6)施用LPS后0.5h和6h时，腹膜内施用地塞米松和化合物I。
在研究的第2天和研究结束(初始施用LPS后24h)时，确定无创肺功能测试，包括呼吸频率、潮气量、最大吸气速度和最大呼气速度。
图1描绘了获得的肺测试结果。图1A描绘了潮气量(mL)，图1B描绘了呼吸的呼吸速率(次呼吸/min)，图1C描绘了峰值吸气流速(mL/s)，以及图1D描绘了峰值呼气流速(mL/s)。如这些图中所指示的研究组G1至G6对应于以下：G1-假性(无LPS诱导)，G2-模型(LPS诱导，无药物治疗)；G3-阳性对照(3mg/kg地塞米松)，G4-1mg/kg化合物I，G5-5mg/kg化合物I，和G6-10mg/kg化合物I)。
观察到基于诱导急性肺损伤后化合物I的施用，特别是对于以10mg/kg的给药，在一些肺功能测试中存在统计学上相关的改善。
此外，在小鼠受试者的肺组织病理学方面观察到显著影响。在研究结束时还采集整个肺组织样品，用于组织学检查。组织学检查包括随机选择视野区域，根据以下标准对其进行肺损伤的盲评分：1)肺泡充血、2)出血、3)炎性细胞浸润、和4)肺泡壁厚度，根据0(最小损害)、1(轻度损害)、2(中度损害)、3(严重损害)、和4(最大损害)的量度。
根据以下标准对肺损伤进行进一步的盲评分：1)支气管壁损伤(诸如上皮细胞变性、壁水肿、壁中的炎性细胞、或细胞壁中的微坏死灶点)、2)支气管壁炎性细胞浸润、3)小动脉壁损伤(例如内皮剥脱、介质平滑肌消失、动脉管壁水肿)和4)小动脉壁炎性细胞浸润。根据以下五点量度进行评分：0(无损害，无炎性细胞浸润)、1(轻度损害，少量局灶性炎性细胞浸润)；2(中度损害，炎性细胞浸润少于1/2圈)、3(严重损害，炎性细胞浸润多1/2圈于)和4(最大损害，多层循环的炎性细胞浸润)。
图2描绘了基于此检查的肺损伤的组织学结果和分析。图2A描绘了基于总肺泡损伤的得分，图2B描绘了基于总支气管和小动脉损伤得分的得分，并且图2C描绘了基于总肺损伤的得分。研究组G1至G6是如上所指出的。观察到与阳性对照地塞米松(G3)一致并且与从模型组(G2)中的未经治疗的小鼠获得并且分析的肺组织相比，所有剂量的化合物I(G4、G5、G6)在降低支气管、小动脉和肺泡组织损伤的严重程度方面均具有显著作用。
实施例2-急性肺损伤模型研究II
进行研究以评估在急性肺损伤模型中组合施用地塞米松和化合物I的效果。施用LPS(脂多糖)以在SD大鼠(SPF级雄性，体重180-200g)中诱导肺损伤。
研究组和给药计划
Figure BDA0003127628430000211
研究组1(G1)用作假性对照组(无诱导的急性肺损伤)，并且研究组2(G2)用作模型组(急性肺损伤，无治疗)。将制备为水溶液的地塞米松(通过将适当的量溶解于盐水中制备的)用作组3(G3)中的阳性对照，并且也向也接受化合物I的组6(G6)和组7(G7)施用。将化合物I的冻干粉末溶解于包含Tween 80、乙酸、乙酸钠的重构水溶液中，并且在应用前用盐水进一步稀释。将可商购的环孢菌素A溶液(注射用溶液，Novartis)在应用前用盐水稀释。
将动物称重。然后在麻醉并且手术以暴露气管(除G1(未注射LPS)之外的所有组)后，经由大鼠的气管注射LPS(5mg/kg)。动物从麻醉中恢复后，将它们转移回笼中。根据如上表中详述的方案，在LPS注射后1h、7h和24h，向尾静脉施用(iv)3次一种或多种相应的药物。
在24小时和48小时(研究结束)时确定非侵入性肺功能测试。在研究结束时，还将动物称重，收集血液和肺液样品，并且从处死的动物中收集肺样品用于病理分析。
结果-在研究结束时测量动物的肺重量和体重。在此项研究中，与假性组相比，诱导急性肺损伤的组通常观察到更高的肺重量。肺重量的增加或变大反映了炎症过程的程度和对此器官的损害。值得注意地，与其他治疗组相比，在接受环孢菌素A(CsA)的组8(G8)受试者的研究中观察到肺重量和肺重量与体重的比率显著增加(参见图3A和3B)。在组8(G8)中观察到的肺重量/肺重量与体重水平的比率似乎甚至比模型(G2)更高，这表明CsA可能以某种方式加剧炎症过程。还观察到，与诱导急性肺损伤后施用化合物I或化合物I和地塞米松的组相比，在肺损伤诱导之前接受CsA的受试者在所进行的一些肺功能测试(参见图4，例如图4D)中通常也表现不佳。基于较早的建模表明CsA具有针对肺损伤的保护作用，然而，如在当前研究中所证明的，与接受化合物I和化合物I/地塞米松的组相比，似乎在针对肺损伤及其相关病症的治疗和保护上的影响总体上较小。
在研究结束时采集整个肺组织样品，用于组织学检查。组织学检查包括随机选择视野区域，对其进行肺损伤的盲评分。参照先前的方法调整肺组织病理学得分(参见：An J,等人.Int.J.Mol.Sci.2017,18,1847；Meng PZ,等人.Med Sci Monit,2018；24:4869-4875]。使用三种评分标准来评价肺：1)肺泡损伤和炎性细胞浸润的评分标准；2)支气管和肺小动脉损伤的得分；和3)肺损伤、细支气管和肺小动脉损伤的总得分。1)肺泡损伤和炎性细胞浸润的评分标准为：0＝无肺泡损伤及炎性细胞浸润；1＝伴有或不伴有肺泡积液或轻度出血的轻度肺泡壁增厚和炎性细胞浸润；2＝伴有肺泡积液或中度出血的中度肺泡壁增厚和炎性细胞浸润；3＝伴有渗出或严重出血的肺泡壁严重增厚和炎性细胞浸润。2)支气管和肺小动脉损伤的得分为：0＝无损伤和炎性细胞浸润；1＝支气管上皮细胞轻度增生和肺小动脉内皮细胞剥脱，伴有在外部模型中炎性细胞轻度浸润；2＝支气管上皮细胞中度增生和肺小动脉内皮细胞剥脱，伴有在外部模型中炎性细胞弥漫性浸润；以及3＝支气管上皮细胞严重增生、肺小动脉中内皮细胞剥脱、支气管和动脉壁中的炎性细胞浸润、和炎性细胞向外膜弥漫性浸润。所有得分的总和3)被认为是肺组织病理学的总得分。
与先前的研究一致，通常发现接受化合物I的组对观察到的肺组织病理有积极影响。
如图5A所描绘的，观察到与阳性对照地塞米松(G3)一致并且与从模型组(G2)中未经治疗的小鼠获得并且分析的肺组织相比，所有剂量的化合物I(组4(G4)、组5(G5))在降低肺泡组织损伤的严重程度方面具有显著的积极作用。在支气管和小动脉损伤方面，化合物I(G4，G5)也表现得显著优于模型组(G2)和阳性组(G3)(参见图5B)。出乎意料地，与模型组(G2)和单个药物治疗组二者相比，接受化合物I和地塞米松(以相对较低的剂量施用)二者的组(G6、G7)显示出统计学上显著的改善。仅在治疗组G4和G5中观察到较低水平的肺泡损伤以及支气管和小动脉损伤，对应于较少的毛细血管拥塞和肺泡壁中炎性细胞的浸润，这可能导致肺泡壁的不均匀增厚。这些结果不仅显示了单独的化合物I的有效性，而且显著证明了化合物I与地塞米松的一起施用用于治疗急性肺损伤(例如支气管和小动脉、和/或肺泡损伤、和与其相关的病症，诸如细支气管上皮增生、中性粒细胞主导的支气管壁外膜中的炎性细胞浸润、或肺小动脉外膜的水肿)的作用的协同作用。地塞米松可用作治疗以控制与呼吸道感染相关的炎症过程，但是通常也有副作用。因此，可以考虑将用于治疗诸如本文所述的肺损伤或相关病症的化合物I还施用于正在接受或治疗的地塞米松的受试者，这可能还允许减少或降低地塞米松的给药或治疗期。观察到的效果进一步呈现在图5D中，如与组3(地塞米松)和组6(化合物I1mg/kg和地塞米松0.5mg/kg)相比，比较组2(模型)的肺病理学得分。
实施例3-化合物I与环孢菌素A(CsA)的药代动力学研究
进行比较药代动力学研究，以观察化合物1和CsA的组织分布。SD大鼠分别注射单剂量iv(3mg/kg)CsA注射溶液或化合物I溶液。对于每种测试药物，总共使用24只SD大鼠；3只雄性和3只雌性大鼠用于研究的四个时间点(即，注射后0.5h、2h、6h和24h)中的每一个。在相应的时间点，收集血液样品和相应的器官/组织，并且根据标准程序进行处理。然后使用验证的LC-Ms/Ms方法测量在相应组织中的相应药物的浓度。
Figure BDA0003127628430000231
观察到，尽管化合物1具有核心结构相似性，但是与CsA的分布相比，化合物1向各种组织或器官的分布具有显著差异。发现CsA显著分布到脂肪组织，而观察到化合物1更大程度地分布到器官组织，诸如肾和肺。与CsA相比，脂质组织中发现的化合物I的量(AUC)为约10分之一。在肺和肾中观察到的化合物I的最大浓度(C最大)也是出乎意料地显著高于CsA的最大浓度。

Claims (24)

1.化合物I或其药学上可接受的盐在制造药剂中的用途，
Figure FDA0003127628420000011
所述药剂用于预防和/或治疗受试者的器官损伤或与器官损伤相关的病症，所述受试者被诊断出或患有感染。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述器官损伤或与其相关的病症是所述感染的结果。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的用途，其中所述感染是病毒的、细菌的、真菌的或寄生生物的。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述感染是呼吸道感染。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述感染是病毒感染。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述器官选自肺、肾、和/或心脏。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述器官是肺。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述肺损伤或与所述肺损伤相关的病症是对呼吸道组织的损害，所述呼吸道组织例如是支气管、细支气管、肺泡、或与其相关的组织中的任一种或组合；肺泡损害；肺或肺泡浸润、呼吸困难；肺水肿；肺纤维化；低氧血症、肺炎、细支气管炎、或其组合。
9.根据权利要求7或8中任一项所述的用途，其中所述肺损伤或与所述肺损伤相关的病症是急性缺氧性呼吸功能不全或衰竭、急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的用途，其中所述药剂用于预防患有呼吸道感染的受试者的急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发展或进展。
11.根据权利要求4至10所述的用途，其中所述感染是呼吸道病毒感染并且任选地是由呼吸道病毒引起的，所述呼吸道病毒例如流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、冠状病毒(CoV)、登革病毒、或副流感病毒。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述病毒呼吸道感染是由冠状病毒引起的，并且任选地其中所述冠状病毒是SARS-CoV、SARS-CoV2、或MERS-CoV。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述呼吸道感染是COVID-19。
14.根据权利要求4至10所述的用途，其中所述感染是呼吸道细菌感染，并且任选地是由革兰氏阴性细菌和/或革兰氏阳性细菌引起的，进一步任选地其中所述细菌是假单胞菌属(pseudomonas)细菌(例如铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa))、克雷伯氏菌属(klebsiella)细菌(例如肺炎克雷伯氏菌(klebsiella pneumoniae))、嗜血杆菌属(haemophilius)细菌(例如流感嗜血杆菌(haemophilius influenzae))、链球菌属(streptococcus)细菌(例如肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae))、葡萄球菌属(staphylococcus)细菌(例如金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus))、或军团菌属(legionella)细菌(例如嗜肺军团菌(legionella pneumophila))。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中在用氧气支持或机械通气治疗之前、同时、和/或之后，向有需要的受试者施用所述药剂。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述受试者正在接受第二活性成分，例如皮质类固醇，诸如地塞米松。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述受试者被诊断出或患有呼吸道感染，并且任选地，其中所述药剂用于预防急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发展或进展。
18.根据权利要求16或17所述的用途，其中所述药剂包装有用于向接受所述第二活性成分的受试者施用化合物I的书面说明书，其中所述说明书指示顺序地或同时施用所述药剂和所述第二活性成分。
19.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中所述器官是肾。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述肾损伤或与肾损伤相关的病症是急性肾损伤(AKI)。
21.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述药剂用于预防和/或治疗患有呼吸道感染的受试者的至少两种类型的器官损伤或与所述器官损伤相关的病症；任选地其中所述药剂用于预防和/或治疗肺和肾损伤及其相关病症。
22.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述药剂施用于人类受试者或适于施用于人类受试者。
23.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述药剂通过注射或输注、吸入、或通过口服施用来施用。
24.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述药剂包含至少一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐，其中所述单位剂量在约0.005至20mg/kg之间。
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