TW202143995A - 器官損傷的預防和治療 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其用於預防和/或治療被診斷出或患有感染的受試者的器官損傷或與器官損傷相關的病症。

Description

器官損傷的預防和治療
由病原體（包括病毒、細菌、真菌、和寄生生物）引起的感染性疾病被世界衛生組織列為全球第二大導致死亡的原因。由此類病原體引起的感染可以引起先天免疫反應，所述先天免疫反應的特徵在於刺激單核細胞並且釋放促發炎性細胞因子以及啟動不同免疫通路的混合。Toll樣受體（TLR）在這種初始免疫啟動中起關鍵作用。TLR的啟動誘導發炎性反應以控制感染。然而，在針對感染的宿主防禦方面有益的發炎的許多相同組分可能是有害的，所述組分引起細胞和組織損害，並且因此引起單一器官或多器官衰竭。因此，還需要一種有效的藥物療法或方法來治療或預防組織或器官損害，所述組織或器官損害是由感染和感染性疾病引發的過度活躍的免疫反應機制引起的。
例如，在初步研究中，已經提出在小鼠中環孢菌素A（CsA）對脂多糖（LPS）誘導的肺損傷具有保護作用（參見Hu, Jun-feng等人, Chinese Journal of Applied Physiology, 2011 (27), 摘要）。然而，環孢菌素也具有免疫抑制活性，並且因此可能不適用於所有患者，並且此外環孢菌素的水溶性差，並且因此配製具有挑戰性。
US 6,583,265公開了化合物I：
Figure 02_image004
化合物 I
在專利US 6,583,265的實例27中表徵了此化合物，所述化合物包括在環周圍的各種位置處具有修飾的數百種命名的化合物。然而，針對此化合物或相關類似物沒有描述生物學測試資料或具體用途。
化合物I還公開於WO 2019/0169572中，用於治療或預防急性或慢性發炎性障礙，諸如急性腎損傷、局部缺血-再灌注損傷、或慢性或急性胰腺炎。WO 2019/0169572描述了小鼠急性腎損傷的模型研究，但是未公開化合物I在預防或治療感染相關的器官損傷或與其相關的病症（諸如由感染引起的肺損傷）中的用途。
本公開文本和發明的目的是提供對被診斷出或患有感染的受試者的器官損傷或與其相關的病症的有效的預防和/或治療，特別是用於預防或治療肺或肺組織損傷（可能與感染相關）的方法。
基於本發明的以下說明書、實例和申請專利範圍，本發明的其他目的將是清楚的。
在第一態樣，本公開文本涉及化合物I或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image001
化合物 I 其用於預防和/或治療被診斷出或患有感染的受試者的器官損傷或與器官損傷相關的病症。在相關態樣，本公開文本涉及化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其用於預防和/或治療被診斷出或患有感染的受試者的器官損傷或與器官損傷相關的病症，其中所述器官是肺。在又另一個相關態樣，本公開文本涉及化合物用於預防被診斷出或患有呼吸道感染的受試者的肺損傷或與其相關的病症（例如，其進展）中的用途。
在第一態樣，本公開文本涉及化合物I或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image001
化合物 I 其用於預防和/或治療被診斷出或患有感染的受試者的器官損傷或與器官損傷相關的病症。
化合物I是環孢菌素A的衍生物，在位置3（肌胺酸，也稱為N-甲基甘胺酸）處被N,N-二甲基胺基乙氧基殘基取代，並且其合成和製備已經描述於例如WO 2019/0169572中。以上所描繪的化合物I可以根據其化學名稱之一稱為[(R )-2‘(2-二甲基胺基乙氧基)-Sar]3 環孢菌素A。在本文中應理解，如本公開文本和發明的上下文中所述的化合物I，除其任何醫藥上可接受的鹽外，也還可以指其對映異構物、非對映異構物或外消旋體以及其多晶型物、水合物或複合物。在可替代的且任選的實施例中，化合物I可以作為在3-肌胺酸位置處的(R )和(S )立體異構物的混合物提供。還包括化合物I的光學純的立體異構物的用途及其立體異構物的組合的用途。與術語“立體化學純的”可互換的短語“光學純的”是指基於用於確定立體化學和立體化學純度的常規方法，具有如熟習此項技術者公認的立體化學純度水準的化合物。在進一步並且任選的實施例中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽可以作為同位素提供，例如在其原子中的一個或多個被同位素（諸如13 C）或被氘替代的情況下。
如本文所述的化合物I可以在本發明中用於預防、治療或既預防又治療器官損傷或與器官損傷相關的病症。術語器官損傷可以指器官或與所述器官相關的組織的一種或多種功能的任何損害、傷害、降低或喪失。損傷可以包括但不限於器官組織或結構的變化，其形式為相對于正常情況的損害或變化，例如組織壞死區域的發展、或細胞或組織結構完整性的破壞或喪失、或來自例如細胞發炎過程或細胞凋亡的細胞物質或碎片的異常聚集。應認識到，不同的器官和組織類型可能呈現不同的損傷病理。器官損傷還可以導致與所述損傷相關的病症或疾病（即與器官損傷相關的病症）的發病機理。
在根據本公開文本的一個實施例中，器官損傷或與其相關的病症是感染的結果。在一個實施例中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽可以用於預防或用於治療器官損傷或相關病症，其中所述損傷或相關病症是或將是所述器官中病原性感染的直接結局或結果。換言之，可以提供化合物I以預防和/或治療由正在直接影響或影響相同器官或組織的感染或解剖引起的器官損傷或病症。然而，器官損傷（其是感染的結果）還包括可能由感染間接引起的損傷。
在一個實施例中，可以向受試者提供化合物I以預防或治療器官損傷，所述器官損傷可以是正在影響或主要定位於或源自受試者的另一個（即不同的）器官、組織或物理解剖或態樣的感染的間接結果。在這種情況下，可能是由一種解剖的感染引起的病症或病理可能影響並且引起另一種解剖中的損傷。例如，可以向患有呼吸道感染的受試者投予化合物I，以預防或治療呼吸道器官或組織相關損傷或與其相關的病症，而且還另外地或僅特定地用於預防或治療所述受試者的腎損傷。在另一個實例和任選的實施例中，可以向患有血液感染的受試者投予化合物I，以用於預防和/或治療肺和/或腎的組織的損傷。
感染可以指由一種或多種病原（微）生物的存在或增殖引起的任何疾病或相關病症。例如，感染可能引發急性發炎性反應，即觸發發炎性介質的釋放和/或發炎性細胞的募集或浸潤，這進而可能導致細胞正常功能的破壞和有害變化，並且在宏觀水準上破壞或降低相關組織和器官的功能。可能誘導或引起感染的病原生物包括病毒、細菌、真菌、原生動物或寄生生物。在本公開文本的一個實施例中，投予化合物I或醫藥上可接受的鹽，以預防和/或治療患有病毒感染或被診斷出病毒感染的受試者的器官損傷。在另一個實施例中，所述感染是細菌感染。
在一個實施例中，根據本公開文本的化合物I可以用於治療患有或被診斷出感染的受試者的器官損傷或相關病症，其中所述感染是呼吸道、腎、肝、心臟、血液或全身感染、或其任何組合。
在一個具體的實施例中，所述感染是呼吸道感染。呼吸道感染可以是呼吸系統的感染，所述呼吸系統包括肺或呼吸道（諸如上呼吸道（例如鼻腔、喉、咽、鼻竇）、或下呼吸道（例如氣管、一個或兩個肺（左和/或右）、支氣管、細支氣管或肺泡））中的任一種或組合。在另一個具體實施例中，所述感染是腎感染。
患有感染的受試者可以理解為具有與所述一種或多種病原（微）生物的感染相關的一種或多種臨床公認的症狀或病症的受試者，諸如人類受試者。所述受試者還可以可替代地或另外地可能已經被臨床診斷出感染，其中已經進行了相關診斷測試，確認或指示出病原生物或與所述生物相關的生物標記（例如來自所提供的樣品，諸如來自體液（例如血液、唾液、尿液、糞便樣品等）或身體組織活檢樣品）的相關的或有意義的存在。
在一個實施例中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽可以用於治療被診斷出感染的受試者。所述受試者可能在經受用化合物I的治療或預防的同時患有所述感染，即具有一種或多種臨床公認的症狀。在另一個實施例中，在減輕或成功治療一種或多種臨床公認的症狀之後，可以用化合物I治療受試者或向其提供化合物I，以預防器官損傷的複生或進一步進展。
如本文所用，可以與術語“療法”互換使用的術語“治療（treating）”或“治療（treatment）”涉及一種能夠實現疾病或病症或與所述疾病或病症相關的症狀的治癒、改善、緩解、控制（例如，其進展）的治療性干預。
如本文所理解的，可以與術語“預防（prophylaxis）”互換使用的術語“預防（prevention）”是指化合物或組合物用於預防疾病、病症或症狀的發生，或顯著降低疾病、病症或症狀的發生的可能性，以及預防例如疾病、病症或相關症狀的進一步復發的用途。在所述術語的含義內還包括在最初改善之後或在最初消除疾病、病症或症狀的原因之後預防疾病、病症或相關症狀的進展。
例如並且在一個具體的實施例中，化合物I或包含化合物I的藥劑可以用於預防器官損傷或相關病症，即用於預防對受試者的器官的損傷的發生或由受試者的器官損傷引起的病症。在另一個具體的實施例中，化合物I可以用於降低器官損傷或與所述損傷相關的病症的進展，例如在患者可能已經展現出臨床上可觀察到的輕度或中度形式的器官損傷或與所述損傷相關的病症，但是其中所述受試者可能處於發展或進展為更臨床上更嚴重或急性形式的器官損傷或與其相關的病症的風險中的情況下。在相關的實施例中，所述器官可以是肺。
在一個實施例中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽可以用於預防和/或治療任何器官損傷或與器官損傷相關的病症，其中所述器官選自肺、腎和/或心臟。如本文所理解的，術語器官可以指整個器官、或其任何解剖結構或具體組織。同樣，術語腎可以指一個或兩個腎，並且還可以涵蓋與腎相關的具體組織。肺可以指單個的肺結構或者左肺或右肺二者的肺結構、或諸如細支氣管或肺泡的組織、或與其相關的上皮/內皮組織，並且還可以包括呼吸道或呼吸系統的其他相關態樣。
如上所指出，由病原生物引起的感染性疾病可能引起先天免疫反應，所述先天免疫反應的特徵在於作為對抗感染的有益的宿主防禦的形式的各種不同免疫通路的啟動，但是這些也可能變得有害，導致細胞和組織損害或損傷。在呼吸道感染中，特別是一個或多個肺或其相關組織可能變得受到嚴重影響和損害。因此，需要提供在感染期間針對組織損害（諸如對肺）或其進展的預防性手段或療法。在一個具體的實施例中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽用於預防或治療肺損傷或與肺損傷相關的病症。特別地，化合物I可以用於治療或預防患有或被診斷出感染（例如呼吸道感染）的患者的肺損傷。肺損傷或與肺損傷相關的病症或症狀可以包含以下中的任一種或組合：對例如支氣管、細支氣管、肺泡或與其相關的組織/細胞結構的呼吸道組織（例如上皮細胞或內皮細胞）的損害、肺泡損害、肺或肺泡浸潤、呼吸困難、肺水腫、肺纖維化、低氧血症、肺炎或細支氣管炎或其組合。
特別地，化合物I可以用於治療以及預防肺損傷（包括急性肺損傷）的進展。在如下實例中進一步描述的用於急性肺損傷的模型研究中，發現類似於已知的抗炎皮質類固醇地塞米松，化合物I在預防和治療總體上肺組織（並且特別是在細支氣管、小動脈和肺泡中）的惡化和損害方面出乎意料地有效。此外，發現化合物I在與地塞米松同時投予時是有效的，並且出乎意料地，在治療由急性肺損傷引起的肺組織損害（並且特別是在細支氣管和小動脈組織以及肺泡中）或降低其水準的功效方面，觀察到協同作用。
急性肺損傷（有時也縮寫為ALI），其引起急性和進行性呼吸窘迫，並且特徵可以在於例如肺泡損害或出血、肺浸潤、肺水腫、急性或嚴重低氧血症（血液中的低氧濃度）、血管損害中的任一種或組合。急性呼吸窘迫症候群（通常縮寫為ARDS）是急性肺損傷的同義詞，並且有時可以用於表徵更嚴重的急性肺損傷形式。ALI/ARD的一個診斷標準是低氧血症，如通過動脈氧壓（PaO2 ）和吸入氧分數（FiO2 ）的比率定義。較溫和形式的ALI/ARD可以例如近似地表徵為在PaO2 /FiO2 為200-300 mmHg範圍內的低氧血症，然而中度低氧血症可以認為在100-200 mgHg範圍內，並且嚴重低氧血症為下降到在小於100 mmHg範圍內。高死亡率與這些急性肺損傷和病症相關。
在一個實施例中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽可以用於預防和/或治療被診斷出或患有感染（例如呼吸道感染）的受試者的肺損傷或與肺損傷相關病症，其中所述肺損傷是急性缺氧性呼吸功能不全或衰竭、急性肺損傷（ALI）或急性呼吸窘迫症候群（ARDS）。在相關的實施例中，化合物I可以用於預防患有感染（例如呼吸道感染）至更嚴重形式的肺損傷（例如急性肺損傷（ALI）或急性呼吸窘迫症候群（ARDS））或其更嚴重的形式的受試者的肺損傷或與其相關的病症的發展或進展。
在另一個實施例中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽用於預防或治療諸如以上所述的肺損傷或其相關病症，其中在用氧氣支援或機械通氣治療之前、同時、和/或之後，向有需要的受試者投予化合物I。在另一個實施例中，例如在治療感染時，可以與其他靶向救治措施或療法同時或伴隨地投予化合物I以用於預防和/或治療器官損傷，例如肺損傷。
在一個實施例中，將化合物I與第二活性成分或藥物一起用於預防和/或治療被診斷出或患有感染的受試者的器官損傷（諸如肺損傷）或與其相關的病症。在一個實施例中，向接受第二活性成分的受試者投予化合物I。例如，可以在與一種或多種其他基於藥物的療法的治療期或階段相同的治療期或階段內向受試者投予化合物I或包含化合物I的藥劑。在一些實施例中，可以向接受多於一種其他活性成分的受試者投予化合物I。
在一個實施例中，根據本文所定義的用途中的任一種或組合使用化合物I，其中所述用途進一步包括向受試者分開地或順序地投予第二活性成分。在順序投予中，例如可以在投予第二活性成分之前或之後向有需要的受試者投予化合物I。在其他實施例中，第二活性成分的投予可以是同時的，即在與化合物I基本上相同的時間或治療期投予。在一個實施例中，可以投予包含化合物I和第二活性成分的組合的組合物或藥劑。
化合物I可以與第二活性成分一起（例如作為共治療）或組合投予以預防和/或治療肺損傷或與其相關的病症，所述肺損傷或與其相關的病症可能是由感染（例如呼吸道感染）引起的或誘導的，諸如由病毒感染或細菌感染引起的。肺損傷以及呼吸道感染可以與本文進一步描述的實施例中的任一個或組合相符。
特別地，第二活性成分可以是抗炎劑。可替代地，第二活性成分可以是抗感染劑，諸如抗細菌劑或抗病毒劑。在具體的實施例中，第二活性成分是皮質類固醇。在進一步的實施例中，第二活性成分是地塞米松。地塞米松具有抗炎活性，並且因此可以用於治療病症，諸如肺損傷和相關病症。然而，地塞米松還具有免疫抑制活性，並且尤其以較高劑量或在較長期治療下投予地塞米松還可能與不希望的副作用（諸如高血糖症或高血壓）相關。因此，對於所有患者，較長期的治療或較高劑量的方案可能不是理想的。已經發現，化合物I與地塞米松的共投予似乎在治療急性肺損傷及其相關病症方面提供了有益且協同的作用，例如關於在總體上降低對肺組織的物理損傷或損害（例如細支氣管和小動脈、或肺泡損傷）的水準。根據本公開文本的一個態樣，與當僅投予地塞米松作為治療（例如用於治療肺損傷或與肺損傷相關的病症）時將要投予的劑量相比，當在與化合物I相同的治療期給予時，可以以較低劑量向受試者投予地塞米松。
在具體的實施例中，將化合物I投予還接受皮質類固醇治療（諸如地塞米松）的受試者，以預防和/或治療可能由呼吸道感染引起或誘導的肺損傷或與肺損傷相關的病症。化合物I可以作為佐劑或共治療與皮質類固醇一起投予。在一個實施例中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽用於預防和/或治療被診斷出或患有諸如本文所述的呼吸道感染的受試者的肺損傷或與肺損傷相關病症，其中所述肺損傷是急性缺氧性呼吸功能不全或衰竭、急性肺損傷（ALI）或急性呼吸窘迫症候群（ARDS），其中所述受試者還接受用皮質類固醇（諸如地塞米松）的治療。
本公開文本還進一步涉及化合物I或其醫藥上可接受的鹽在製造用於預防和/或治療器官損傷（諸如肺損傷）的藥劑或套組中的用途，其中所述藥劑或套組包裝有描述投予化合物I與第二活性成分（諸如皮質類固醇，例如地塞米松）的書面說明書。如上所指出，可能誘導或引起感染的病原生物可以包括病毒、細菌、真菌、原生動物或寄生生物。在一個任選的實施例中，待根據本公開文本治療的受試者具有由一種或多種病毒、細菌或其他微生物引起的感染。
可能引起感染的病毒的例子可以包括但不限於影響呼吸系統的病毒。呼吸道病毒（即，感染和/或引起呼吸道病症的病毒）的例子是流感病毒、鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、冠狀病毒、副流感病毒和登革病毒。如本文所用，術語“流感病毒”或“冠狀病毒”或關於本文公開的任何類型的病毒的類似的術語可以指或包括與所述類型或分類的病毒相關的任何亞型、毒株或變異體。在一個實施例中，所述病毒是人類病毒，即影響人類受試者的病毒。在另一個實施例中，可以向患有或被診斷出由冠狀病毒（例如SARS-CoV、SARS-CoV2、或MERS-CoV病毒）引起的病毒性呼吸道感染的受試者投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽，以用於治療或預防諸如在以上任一個實施例中描述的器官損傷（例如，肺損傷）或與其相關的病症；並且任選地，其中所述器官損傷（例如肺損傷）是由所述感染引起的。在又另一個實施例中，所述呼吸道感染是COVID-19，任選地其中所述肺損傷是由所述呼吸道感染引起的。
可能引起感染的細菌的例子包括可能影響呼吸系統的細菌。在一個實施例中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽用於預防或治療被診斷出或患有細菌感染的受試者的器官損傷或與其相關的病症。在相關的實施例中，所述器官是肺。在進一步的實施例中，引起細菌感染的細菌是革蘭氏陰性細菌。在另一個實施例中，引起待治療的受試者的細菌感染的細菌是革蘭氏陽性細菌。在又進一步的實施例中，所述感染是細菌感染，任選地是呼吸道細菌感染，並且向受試者投予化合物I或其鹽以預防和/或治療肺損傷或與肺損傷相關的病症，其中所述感染是由假單胞菌屬（pseudomonas）細菌（例如銅綠假單胞菌（pseudomonas aeruginosa））、克雷伯氏菌屬（klebsiella）細菌（例如肺炎克雷伯氏菌（klebsiella pneumoniae））、嗜血桿菌屬（haemophilius）細菌（例如流感嗜血桿菌（haemophilius influenzae））、鏈球菌屬（streptococcus）細菌（例如肺炎鏈球菌（streptococcus pneumoniae））、葡萄球菌屬（staphylococcus）細菌（例如金黃色葡萄球菌（staphylococcus aureus））、或軍團菌屬（legionella）細菌（例如嗜肺軍團菌（legionella pneumophila））引起的。應當理解，例如，術語“假單胞菌細菌”或關於本文公開的任何一種細菌物種的類似的術語可以指或包括與所述細菌類型或分類相關的任何亞型、菌株或變異體。
在其他實施例中，根據本公開文本的受試者可能被診斷出或患有由真菌或寄生生物引起的感染。引起真菌感染的真菌的例子包括麯黴屬（aspergillus）或假絲酵母屬（candida）。寄生生物可以包括例如原生動物，例如瘧原蟲（其引起瘧疾感染）或蠕蟲。
在一個實施例中，化合物I可以用於治療器官損傷（例如肺或腎中的任一種或組合）、或心臟損傷、或與所述損傷相關的病症，其中受試者被診斷出或患有病毒感染；任選地，其中所述損傷是感染的直接結果，例如其中所述感染是所述器官的感染。在另一個實施例中，化合物I或其可接受的鹽可以用於治療器官損傷（例如肺、腎或心臟損傷中的任何一種或組合）、或與所述損傷相關的病症，其中所述受試者被診斷出或患有細菌感染；任選地，其中所述損傷是感染的直接結果，例如其中所述感染是所述器官的感染。
在又另一個實施例中，化合物I或其醫藥上可接受的鹽可以用於預防和/或治療被診斷出或患有感染（例如呼吸道感染）的受試者的至少兩種不同的器官損傷或與所述器官損傷相關的病症。例如，可以投予所述化合物以預防和/或治療肺損傷或相關病症，並且還預防/治療對一個或兩個腎的損傷或與其相關的病症。在一個實施例中，投予所述化合物以預防患有或被診斷出感染（例如呼吸道感染）的受試者的肺以及腎損傷的發生或進展或保護所述受試者免受其影響，進一步任選地其中所述受試者將特別地由於其他障礙或臨床表現而處於發展肺和腎損傷或其更嚴重的形式的風險中。腎損傷或其相關病症的例子是急性腎損傷。
如本文所理解的，術語“受試者”可以與術語“患者”互換使用。在一個較佳的實施例中，所述受試者是人類受試者。在任選的實施例中，所述受試者可以是其他動物，諸如其他哺乳動物。在任選的實施例中，本發明還可以例如應用於家畜或其他獸醫受試者，特別是哺乳動物，此類貓、狗、靈長類動物、馬、牛和豬。
可以將化合物I或其醫藥上可接受的鹽配製在組合物或藥劑中，所述組合物或藥劑包含治療（或預防）有效劑量的化合物I，即足以在治療或預防靶器官損傷、疾病或相關病症或症狀方面具有藥理作用的劑量。在一個實施例中，所述藥劑或組合物包含至少一個單位劑量的化合物I或其醫藥上可接受的鹽。一個單位劑量的化合物I可以指一個單位劑量的化合物I或其醫藥上可接受的鹽本身，但是也可以適用於包含所述單位劑量的化合物或其鹽的藥劑或組合物或劑型。
單位劑量可以表示為量/重量基準（例如mg/kg），其可以是基於受試者的重量或重量範圍或受試者提供的。單位劑量也可以可替代地以化合物I的絕對量（例如重量量，諸如mg）表示，化合物I可以作為適合於預期的投予途徑的藥劑或劑型向受試者提供。在一個實施例中，化合物I的單位劑量或單個劑量可以在約0.005至20 mg/kg之間的範圍內。術語“劑量（dose）”或“劑量（dosage）”可以指化合物I或其醫藥上可接受的鹽或藥物物質的單一劑量或單位劑量，除非在開頭或之後為指示時間、時間間期或指示數量。例如，“每日劑量”或“劑量/日”可以指在一天（24小時）的過程中投予的化合物I或藥物物質的總劑量。每日劑量可以僅包括一個劑量（如果每天一次僅投予一個劑量），但是也可以是基於在一天期間投予的多個單位劑量的總和的總量，例如，如果在一天期間以兩個或更多個定時間期投予多於一個單位劑量。
當在本文中使用時，與諸如劑量量的屬性或值相關的術語“約”等包括確切屬性或精確值，以及典型地被認為落入與技術領域相關的正常或可接受的可變性內的任何屬性或值，以及測量或確定所述屬性或值的方法。所述術語允許在通常的實踐中將允許被評價的產品被認為在哺乳動物中與所要求保護的產品的所列舉的強度或劑量是生物等效的任何變化。
化合物I或其醫藥上可接受的鹽的用途或如本文任一個實施例所述的治療或預防的方法也提供在本公開文本的上下文中，用於製造或製備適於和開處方用於所述治療和/或預防的用途或方法的藥劑或藥物。以投予所述藥劑或作為藥劑提供的包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽的組合物為較佳或所述藥劑或作為藥劑提供的包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽的組合物適於投予人類受試者。
化合物I的醫藥上可接受的鹽是保留其生物學特性並且是無毒的並且可相容用於藥物用途的鹽。本發明的鹽可以由酸與化合物I的加成產生。所得的酸加成鹽包括與以下酸形成的那些：乙酸、2,2-二氯乙酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、乙醇酸、己二酸、海藻酸、芳基磺酸（例如苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸和對甲苯磺酸）、抗壞血酸（例如L-抗壞血酸）、L-天門冬胺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦-磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸（例如D-葡糖酸）、葡糖醛酸（例如D-葡糖醛酸）、麩胺酸（例如L-麩胺酸）、α-側氧基戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙基磺酸、乳酸（例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸）、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸（例如(-)-L-蘋果酸）、(±)-DL-扁桃酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羥基-2-萘酸、菸酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、丙酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、酒石酸（例如(+)-L-酒石酸）、硫氰酸、十一碳烯酸和戊酸。特別地，酸加成鹽包括衍生自無機酸的那些，所述無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；衍生自有機酸的那些，所述有機酸諸如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳基磺酸。
可以向受試者腸內或非經腸投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽。在一個實施例中，化合物I或包含所述化合物I的組合物或藥劑適於非經腸投予或是非經腸投予的，例如通過靜脈內注射、或通過皮下或肌內注射、或通過靜脈內或皮下輸注。在可替代的實施例中，化合物I或包含化合物I的組合物或藥劑可以腸內（例如口服）適於投予受試者或可以投予受試者。在另一個實施例中，化合物I或包含化合物I的組合物或藥劑可以被配製為吸入投予或適於吸入投予。
本公開文本還涉及包含醫藥組合物的藥劑，所述醫藥組合物包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽和一種或多種醫藥上可接受的賦形劑。包含所述化合物I的藥劑或醫藥組合物可以被配製為適用於或適於注射或輸注、吸入或本文所述的任一種給投予方法的劑型。對於口服投予，包含化合物I的藥劑或醫藥組合物可以以適用於或適於口服投予的劑型（例如但不限於錠劑、膠囊、囊形片（gelcap）或薄膜）提供。所述藥劑或醫藥組合物可以根據本文所述的任何治療或預防方法或用途使用。
在進一步的態樣，本發明還涉及一種包含含有化合物I或其醫藥上可接受的鹽的組合物的套組或藥劑，並且任選地其中所述套組或藥劑包裝有用於根據本文所述的任一種方法或用途投予化合物I或其鹽的說明書。在相關的實施例中，所述套組可以包括向受試者投予化合物I的說明書，其中所述受試者正在接受或將接受第二活性成分，諸如皮質類固醇（例如地塞米松），其中所述說明書指示根據本文所述的任何方法/用途順序或同時投予化合物I和所述第二活性成分。在另一個實施例中，所述套組可以包含化合物I或其醫藥上可接受的鹽和第二活性成分。在一些實施例中，所述第二活性成分是皮質類固醇，例如地塞米松。在一個實施例中，所述套組可以包含第一組合物和第二組合物，所述第一組合物包含化合物I，所述第二組合物包含皮質類固醇，例如地塞米松。在任選的實施例中，所述套組可以包含含有化合物I和第二活性成分的組合物，例如包含化合物I和皮質類固醇（諸如地塞米松）的組合物。
以下編號的項目的清單是本公開文本中包括的進一步的實施例：
1. 化合物I或其醫藥上可接受的鹽在製造藥劑中的用途，
Figure 02_image001
化合物I 所述藥劑用於預防和/或治療受試者的器官損傷或與器官損傷相關的病症，所述受試者被診斷出或患有感染。
2. 根據項目1所述的用途，其中所述藥劑用於預防被診斷出或患有感染的受試者的器官損傷或與器官損傷相關的病症。
3. 根據項目1所述的用途，其中所述器官損傷或與其相關的病症是所述感染的結果。
4. 根據項目1或2中任一項所述的用途，其中所述感染是病毒的、細菌的、真菌的、原生動物的、或寄生生物的。
5. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中所述感染是病毒感染。
6. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中所述感染是細菌感染。
7. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中所述感染是真菌感染。
8. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中所述感染是原生動物或寄生生物感染。
9. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中所述感染是呼吸道、腎、肝、心臟、血液或全身感染、或其任何組合。
10. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中所述感染是呼吸道感染。
11. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中所述器官選自肺、腎、和/或心臟。
12. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中所述器官是肺。
13. 化合物I或其醫藥上可接受的鹽在製造藥劑中的用途，所述藥劑用於預防和/或治療肺或肺組織損傷或與肺或肺組織損傷相關的病症。
14. 根據項目12或13中任一項所述的用途，其中所述肺損傷或與所述肺損傷相關的病症是對呼吸道組織或上皮細胞的損害，所述呼吸道組織或上皮細胞例如是支氣管、細支氣管、肺泡或與其相關的組織中的任一種或組合；肺泡損害、肺或肺泡浸潤、呼吸困難、肺水腫、肺纖維化、低氧血症、肺炎、或細支氣管炎、或其組合。
15. 根據項目12至14中任一項所述的用途，其中所述藥劑用於預防對呼吸道組織或上皮細胞的損害，所述呼吸道組織或上皮細胞例如是支氣管、細支氣管、肺泡、或與其相關的組織中的任一種或組合；肺泡損害、肺或肺泡浸潤、呼吸困難、肺水腫、肺纖維化、低氧血症、肺炎、細支氣管炎、或其組合的發展或進展。
16. 根據項目12至15中任一項所述的用途，其中所述肺損傷或與所述肺損傷相關的病症是急性缺氧性呼吸功能不全或衰竭、急性肺損傷（ALI）或急性呼吸窘迫症候群（ARDS）。
17. 根據項目12至16中任一項所述的用途，其中所述藥劑用於預防患有呼吸道感染的受試者的急性肺損傷（ALI）或急性呼吸窘迫症候群（ARDS）的發展或進展。
18. 根據項目10至17中任一項所述的用途，其中所述感染是呼吸道病毒感染並且任選地是由呼吸道病毒引起的，所述呼吸道病毒例如流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、冠狀病毒（CoV）、登革病毒、或副流感病毒。
19. 根據項目18所述的用途，其中所述病毒呼吸道感染是由冠狀病毒引起的，並且任選地其中所述冠狀病毒是SARS-CoV、SARS-CoV2、或MERS-CoV。
20. 根據項目19所述的用途，其中所述呼吸道感染是COVID-19。
21. 根據項目10至17所述的用途，其中所述感染是呼吸道細菌感染，並且任選地是由革蘭氏陰性細菌和/或革蘭氏陽性細菌引起的，進一步任選地其中所述細菌是假單胞菌屬細菌（例如銅綠假單胞菌）、克雷伯氏菌屬細菌（例如肺炎克雷伯氏菌）、嗜血桿菌屬細菌（例如流感嗜血桿菌）、鏈球菌屬細菌（例如肺炎鏈球菌）、葡萄球菌屬細菌（例如金黃色葡萄球菌）、或軍團菌屬細菌（例如嗜肺軍團菌）。
22. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中所述呼吸道感染是下呼吸道感染。
23. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中所述呼吸道感染是上呼吸道感染。
24. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中在用氧氣支持或機械通氣治療之前、同時、和/或之後，向有需要的受試者投予所述藥劑。
25. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中所述被診斷出或患有感染的受試者正在接受第二活性成分。
26. 根據項目25所述的用途，其中所述第二活性成分是皮質類固醇，例如地塞米松。
27. 根據項目25或26所述的用途，其中所述受試者被診斷出或患有呼吸道感染，例如病毒呼吸道感染。
28. 根據項目27所述的用途，其中所述藥劑用於預防患有呼吸道感染的受試者的急性肺損傷（ALI）或急性呼吸窘迫症候群（ARDS）的發展或進展，所述呼吸道感染例如病毒呼吸道感染。
29. 根據項目25至28所述的用途，其中所述藥劑包裝有用於向接受所述第二活性成分的受試者投予化合物I的書面說明書，其中所述說明書指示順序地或同時投予所述藥劑和所述第二活性成分。
30. 根據項目1至11中任一項所述的用途，其中所述器官是腎。
31. 根據前述項目30所述的用途，其中所述感染是呼吸道感染；任選地其中所述感染是例如如項目18至24中所定義的病毒或細菌呼吸道感染；進一步任選地其中所述感染是如項目18至20中所定義的病毒呼吸道感染。
32. 根據項目30或31中任一項所述的用途，其中所述腎損傷或與腎損傷相關的病症是急性腎損傷（AKI）。
33. 根據項目30至32中任一項所述的用途，其中所述藥劑用於預防患有呼吸道感染的受試者的急性腎損傷的發展或進展。
34. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中所述藥劑用於預防和/或治療患有呼吸道感染的受試者的至少兩種不同的器官損傷或與所述器官損傷相關的病症。
35. 根據項目34所述的用途，其中所述藥劑用於預防和/或治療肺和腎損傷及其相關病症。
36. 根據項目35所述的用途，其中所述藥劑用於預防肺和腎損傷及其相關病症。
37. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中所述受試者是人類受試者。
38. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中所述藥劑投予人類受試者或適於投予人類受試者。
39. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中所述藥劑通過注射或輸注、吸入、或通過口服投予來投予。
40. 根據前述項目中任一項所述的用途，其中所述藥劑包含至少一個單位劑量的化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其中所述單位劑量在約0.005至20 mg/kg之間。
41. 化合物I或其醫藥上可接受的鹽，
Figure 02_image001
化合物I 其用於預防和/或治療被診斷出或患有感染的受試者的器官損傷或與器官損傷相關的病症。
42. 根據前述項目所述的用於所述用途的化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其中所述用途包括如項目1至40所述的特徵或實施例中的任一種或組合。
43. 一種用於預防和/或治療被診斷出或患有感染的受試者的器官損傷的方法，所述方法包括向所述受試者投予化合物I或其醫藥上可接受的鹽的步驟。
44. 根據前述項目所述的方法，其中所述方法包括如項目1至40所述的特徵或實施例中的任一種或組合。
以下實例用於說明本發明，然而，不應理解為限制本發明的範圍。
實例
實例1 - 急性肺損傷模型研究
在用於急性肺損傷的體內小鼠模型中測試化合物I。
投予LPS（脂多糖）以在C57BL/6小鼠中誘導肺損傷。LPS在肺中引起急性發炎性反應，導致進行性損害和肺組織（包括支氣管壁和肺泡）壞死。
研究組和投藥計畫
組（ G ） LPS 注射 藥物 投予 / 頻率 劑量
G1 否 n/a n/a n/a
G2 是 n/a n/a n/a
G3 是 地塞米松 腹膜內（ip），LPS後0.5 h和6 h 3 mg/kg
G4 是 化合物I 腹膜內，LPS後0.5 h和6 h 1 mg/kg
G5 是 化合物I 腹膜內，LPS後0.5 h和6 h 5 mg/kg
G6 是 化合物I 腹膜內，LPS後0.5 h和6 h 10 mg/kg
將LPS（0.3 mg/kg）直接投予於研究組2至6的麻醉小鼠的氣管。研究組1（G1）用作假性對照組（無誘導的急性肺損傷），並且研究組2（G2）用作模型組（急性肺損傷，無治療。每個測試組由10只小鼠組成。將地塞米松製備為水溶液，用作陽性對照。製備包含不同濃度的化合物I、載體和增溶劑的溶液，用於研究。
在向研究組3至6（G3至G6）投予LPS後0.5 h和6 h時，腹膜內投予地塞米松和化合物I。
在研究的第2天和研究結束（初始投予LPS後24 h）時，確定無創肺功能測試，包括呼吸頻率、潮氣量、最大吸氣速度和最大呼氣速度。
圖1描繪了獲得的肺測試結果。圖1A描繪了潮氣量（mL），圖1B描繪了呼吸的呼吸速率（次呼吸/min），圖1C描繪了峰值吸氣流速（mL/s），以及圖1D描繪了峰值呼氣流速（mL/s）。如這些圖中所指示的研究組G1至G6對應於以下：G1 - 假性（無LPS誘導），G2 - 模型（LPS誘導，無藥物治療）；G3 - 陽性對照（3 mg/kg地塞米松），G4 - 1 mg/kg化合物I，G5 - 5 mg/kg化合物I，和G6 - 10 mg/kg化合物I）。
觀察到基於誘導急性肺損傷後化合物I的投予，特別是對於以10 mg/kg的投藥，在一些肺功能測試中存在統計學上相關的改善。
此外，在小鼠受試者的肺組織病理學方面觀察到顯著影響。在研究結束時還採集整個肺組織樣品，用於組織學檢查。組織學檢查包括隨機選擇視野區域，根據以下標準對其進行肺損傷的盲評分：1) 肺泡充血、2) 出血、3) 發炎性細胞浸潤、和4) 肺泡壁厚度，根據0（最小損害）、1（輕度損害）、2（中度損害）、3（嚴重損害）、和4（最大損害）的量度。
根據以下標準對肺損傷進行進一步的盲評分：1) 支氣管壁損傷（諸如上皮細胞變性、壁水腫、壁中的發炎性細胞、或細胞壁中的微壞死灶點）、2) 支氣管壁發炎性細胞浸潤、3) 小動脈壁損傷（例如內皮剝脫、介質平滑肌消失、動脈管壁水腫）和4) 小動脈壁發炎性細胞浸潤。根據以下五點量度進行評分：0（無損害，無發炎性細胞浸潤）、1（輕度損害，少量局灶性發炎性細胞浸潤）；2（中度損害，發炎性細胞浸潤少於1/2圈）、3（嚴重損害，發炎性細胞浸潤多於1/2圈）和4（最大損害，多層循環的發炎性細胞浸潤）。
圖2描繪了基於此檢查的肺損傷的組織學結果和分析。圖2A描繪了基於總肺泡損傷的得分，圖2B描繪了基於總支氣管和小動脈損傷得分的得分，並且圖2C描繪了基於總肺損傷的得分。研究組G1至G6是如上所指出的。觀察到與陽性對照地塞米松（G3）一致並且與從模型組（G2）中的未經治療的小鼠獲得並且分析的肺組織相比，所有劑量的化合物I（G4、G5、G6）在降低支氣管、小動脈和肺泡組織損傷的嚴重程度方面均具有顯著作用。
實例2 - 急性肺損傷模型研究II
進行研究以評估在急性肺損傷模型中組合投予地塞米松和化合物I的效果。投予LPS（脂多糖）以在SD大鼠（SPF級雄性，體重180-200 g）中誘導肺損傷。
研究組和投藥計畫
動物的 組編號 LPS 注射 藥物 / 劑量
G1 6 否 鹽水
G2 8 是 鹽水
G3 8 是 地塞米松 0.5 mg/kg*
G4 8 是 化合物I 1 mg/kg
G5 8 是 化合物I 3 mg/kg
G6 8 是 化合物I 1 mg/kg 地塞米松 0.5 mg/kg
G7 8 是 化合物I 3 mg/kg 地塞米松 0.5 mg/kg
G8 8 是 環孢菌素A 3 mg/kg
研究組1（G1）用作假性對照組（無誘導的急性肺損傷），並且研究組2（G2）用作模型組（急性肺損傷，無治療）。將製備為水溶液的地塞米松（通過將適當的量溶解於鹽水中製備的）用作組3（G3）中的陽性對照，並且也向也接受化合物I的組6（G6）和組7（G7）投予。將化合物I的凍幹粉末溶解於包含Tween 80、乙酸、乙酸鈉的重構水溶液中，並且在應用前用鹽水進一步稀釋。將可商購的環孢菌素A溶液（注射用溶液，Novartis）在應用前用鹽水稀釋。
將動物稱重。然後在麻醉並且手術以暴露氣管（除G1（未注射LPS）之外的所有組）後，經由大鼠的氣管注射LPS（5 mg/kg）。動物從麻醉中恢復後，將它們轉移回籠中。根據如上表中詳述的方案，在LPS注射後1 h、7 h和24 h，向尾靜脈投予（iv）3次一種或多種相應的藥物。
在24小時和48小時（研究結束）時確定非侵入性肺功能測試。在研究結束時，還將動物稱重，收集血液和肺液樣品，並且從處死的動物中收集肺樣品用於病理分析。
結果 - 在研究結束時測量動物的肺重量和體重。在此項研究中，與假性組相比，誘導急性肺損傷的組通常觀察到更高的肺重量。肺重量的增加或變大反映了發炎過程的程度和對此器官的損害。值得注意地，與其他治療組相比，在接受環孢菌素A（CsA）的組8（G8）受試者的研究中觀察到肺重量和肺重量與體重的比率顯著增加（參見圖3A和3B）。在組8（G8）中觀察到的肺重量/肺重量與體重水準的比率似乎甚至比模型（G2）更高，這表明CsA可能以某種方式加劇發炎過程。還觀察到，與誘導急性肺損傷後投予化合物I或化合物I和地塞米松的組相比，在肺損傷誘導之前接受CsA的受試者在所進行的一些肺功能測試（參見圖4，例如圖4D）中通常也表現不佳。基於較早的建模表明CsA具有針對肺損傷的保護作用，然而，如在當前研究中所證明的，與接受化合物I和化合物I/地塞米松的組相比，似乎在針對肺損傷及其相關病症的治療和保護上的影響總體上較小。
在研究結束時採集整個肺組織樣品，用於組織學檢查。組織學檢查包括隨機選擇視野區域，對其進行肺損傷的盲評分。參照先前的方法調整肺組織病理學得分（參見：An J,等人. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 1847；Meng PZ,等人. Med Sci Monit, 2018; 24: 4869-4875]。使用三種評分標準來評價肺：1) 肺泡損傷和發炎性細胞浸潤的評分標準；2) 支氣管和肺小動脈損傷的得分；和3) 肺損傷、細支氣管和肺小動脈損傷的總得分。1) 肺泡損傷和發炎性細胞浸潤的評分標準為：0 = 無肺泡損傷及發炎性細胞浸潤；1 = 伴有或不伴有肺泡積液或輕度出血的輕度肺泡壁增厚和發炎性細胞浸潤；2 = 伴有肺泡積液或中度出血的中度肺泡壁增厚和發炎性細胞浸潤；3 = 伴有滲出或嚴重出血的肺泡壁嚴重增厚和發炎性細胞浸潤。2) 支氣管和肺小動脈損傷的得分為：0 = 無損傷和發炎性細胞浸潤；1 = 支氣管上皮細胞輕度增生和肺小動脈內皮細胞剝脫，伴有在外部模型中發炎性細胞輕度浸潤；2 = 支氣管上皮細胞中度增生和肺小動脈內皮細胞剝脫，伴有在外部模型中發炎性細胞彌漫性浸潤；以及3 = 支氣管上皮細胞嚴重增生、肺小動脈中內皮細胞剝脫、支氣管和動脈壁中的發炎性細胞浸潤、和發炎性細胞向外膜彌漫性浸潤。所有得分的總和3) 被認為是肺組織病理學的總得分。
與先前的研究一致，通常發現接受化合物I的組對觀察到的肺組織病理有積極影響。
如圖5A所描繪的，觀察到與陽性對照地塞米松（G3）一致並且與從模型組（G2）中未經治療的小鼠獲得並且分析的肺組織相比，所有劑量的化合物I（組4（G4）、組5（G5））在降低肺泡組織損傷的嚴重程度方面具有顯著的積極作用。在支氣管和小動脈損傷方面，化合物I（G4，G5）也表現得顯著優於模型組（G2）和陽性組（G3）（參見圖5B）。出乎意料地，與模型組（G2）和單個藥物治療組二者相比，接受化合物I和地塞米松（以相對較低的劑量投予）二者的組（G6、G7）顯示出統計學上顯著的改善。僅在治療組G4和G5中觀察到較低水準的肺泡損傷以及支氣管和小動脈損傷，對應于較少的毛細血管擁塞和肺泡壁中發炎性細胞的浸潤，這可能導致肺泡壁的不均勻增厚。這些結果不僅顯示了單獨的化合物I的有效性，而且顯著證明了化合物I與地塞米松的一起投予用於治療急性肺損傷（例如支氣管和小動脈、和/或肺泡損傷、和與其相關的病症，諸如細支氣管上皮增生、中性粒細胞主導的支氣管壁外膜中的發炎性細胞浸潤、或肺小動脈外膜的水腫）的作用的協同作用。地塞米松可用作治療以控制與呼吸道感染相關的發炎過程，但是通常也有副作用。因此，可以考慮將用於治療諸如本文所述的肺損傷或相關病症的化合物I還投予正在接受或治療的地塞米松的受試者，這可能還允許減少或降低地塞米松的投藥或治療期。觀察到的效果進一步呈現在圖5D中，如與組3（地塞米松）和組6（化合物I 1 mg/kg和地塞米松0.5 mg/kg）相比，比較組2（模型）的肺病理學得分。
實例3 - 化合物I與環孢菌素A（CsA）的藥動學研究
進行比較藥動學研究，以觀察化合物1和CsA的組織分佈。SD大鼠分別注射單劑量iv（3 mg/kg）CsA注射溶液或化合物I溶液。對於每種測試藥物，總共使用24只SD大鼠；3只雄性和3只雌性大鼠用於研究的四個時間點（即，注射後0.5 h、2 h、6 h和24 h）中的每一個。在相應的時間點，收集血液樣品和相應的器官/組織，並且根據標準程式進行處理。然後使用驗證的LC-Ms/Ms方法測量在相應組織中的相應藥物的濃度。
組織 / 器官 AUC 最後 （ h*ng/g ） C 最大 （ ng/g ） T 最大 （ h ）
  CsA 化合物1 CsA 化合物1 CsA 化合物1
脂肪組織 68000 6310 3100 580 6 0.5
心臟 34100 40200 5210 5210 0.5 0.5
腎 78700 60600 10200 13200 0.5 0.5
肝 105000 82600 13100 13600 0.5 0.5
肺 50100 53700 6880 8000 0.5 0.5
脾 101000 126000 12000 11400 0.5 0.5
全血 11300 7140 1640 1150 0.5 0.5
觀察到，儘管化合物1具有核心結構相似性，但是與CsA的分佈相比，化合物1向各種組織或器官的分佈具有顯著差異。發現CsA顯著分佈到脂肪組織，而觀察到化合物1更大程度地分佈到器官組織，諸如腎和肺。與CsA相比，脂質組織中發現的化合物I的量（AUC）為約10分之一。在肺和腎中觀察到的化合物I的最大濃度（C最大 ）也是出乎意料地顯著高於CsA的最大濃度。
無
圖1描繪了在實例1中所述的研究結束時獲得的肺測試結果。圖1A描繪了潮氣量（mL），圖1B描繪了呼吸的呼吸速率（次呼吸/min），圖1C描繪了峰值吸氣流速（mL/s），以及圖1D描繪了峰值呼氣流速（mL/s）。 如這些圖中所指示的研究組G1至G6對應於以下：G1 - 假性（無LPS誘導），G2 - 模型（LPS誘導，無藥物治療）；G3 - 陽性對照（3 mg/kg地塞米松），G4 - 1 mg/kg化合物I，G5 - 5 mg/kg化合物I，和G6 - 10 mg/kg化合物I）。圖1A、1B、1C、和1D中表徵的符號對應於如下的方差分析結果（T檢定）：#p ＜ 0.05，相對於假性；*p ＜ 0.05，相對於模型，**p ＜ 0.01，相對於模型。 圖2描繪了實例1中所述的模型研究的肺損傷的組織病理學結果和分析。圖2A描繪了基於總肺泡損傷的得分，圖2B描繪了基於總支氣管和小動脈損傷得分的得分，並且圖2C描繪了基於總肺損傷的得分。 如這些圖中所指示的研究組G1至G6對應於以下：G1 - 假性（無LPS誘導），G2 - 模型（LPS誘導，無藥物治療）；G3 - 陽性對照（3 mg/kg地塞米松），G4 - 1 mg/kg化合物I，G5 - 5 mg/kg化合物I，和G6 - 10 mg/kg化合物I。圖2A、2B、和2C中表徵的符號（星號）對應於如下的方差分析結果（單因素方差分析（one way ANOVA））：*p ＜ 0.05，相對於模型，**p ＜ 0.01，相對於模型，***p ＜ 0.001，相對於模型。 圖3描繪了在實例2中所述的研究結束時獲得的體重和肺重量測量結果。圖3A描繪了在研究結束時的肺重量（圖中的符號對應於如下的方差分析結果（單因素方差分析）：*p ＜ 0.05，相對於假性，**p ＜ 0.01，相對於假性，***p ＜ 0.001，相對於假性，&&p ＜ 0.05，相對於G3，%p ＜ 0.05，相對於G6，@p ＜ G7）。圖3B描繪了在研究結束時肺重量與體重的比率（圖中的符號對應於如下的方差分析結果（單因素方差分析）：*p ＜ 0.05，相對於假性，**p ＜ 0.01，相對於假性，***p ＜ 0.001，相對於假性）。 圖4描繪了在實例2中所述的研究結束時獲得的肺測試結果。圖4A描繪了呼吸的呼吸速率（次呼吸/min；圖中的符號對應於如下的方差分析結果（單因素方差分析）：**p ＜ 0.01，相對於假性，$p ＜ 0.05，相對於G5），圖4B描繪了潮氣量（mL；圖中的符號對應於如下的方差分析結果（單因素方差分析）：*p ＜ 0.05，相對於假性，**p ＜ 0.01，相對於假性），圖4C描繪了吸氣時間（mL/s；圖中的符號對應於如下的方差分析結果（單因素方差分析）：**p ＜ 0.05，相對於假性，**p ＜ 0.01，相對於假性），並且圖4D描繪了呼出時間（mL/s；符號對應於方差分析結果（單因素方差分析）：*p ＜ 0.05，相對於假性，***p ＜ 0.001，相對於假性）。 圖5描繪了實例2中所述的模型研究的肺損傷的組織病理學結果和分析。圖5A描繪了基於總肺泡損傷的得分（圖中的符號對應於如下的方差分析結果（單因素方差分析）：*p ＜ 0.05，相對於假性，**p ＜ 0.01，相對於假性，***p ＜ 0.001，相對於假性，#p ＜ 0.05，相對於模型）。圖5B描繪了基於總支氣管和小動脈損傷的得分，符號對應於如下的方差分析結果（單因素方差分析）：***p ＜ 0.001，相對於假性，#p ＜ 0.05，相對於模型，###p ＜ 0.001，相對於模型，&p ＜ 0.05，相對於G3，&&&p ＜ 0.001，相對於G3。）圖5C描繪了基於總肺損傷的得分（圖中的符號對應於如下的方差分析結果（單因素方差分析）：***p ＜ 0.001，相對於假性，#p ＜ 0.05，相對於模型，##p ＜ 0.01，相對於模型，### ＜ 0.001，相對於模型）。圖5D描繪了關於總肺泡損傷得分、總支氣管和小動脈損傷得分、和總肺損傷得分研究組G2、G3和G6之間的比較（符號對應於方差分析結果（單因素方差分析）：*p ＜ 0.05，相對於模型，**p ＜ 0.01，相對於模型，***p ＜ 0.001，相對於模型）。 圖3至6所指示的研究組G1至G8對應於如實例2中所述的研究組：G1 - 假性（無LPS誘導），G2 - 模型（LPS誘導，無藥物治療）；G3 - 陽性對照（0.5 mg/kg地塞米松），G4 - 1 mg/kg化合物I，G5 - 3 mg/kg化合物I，G6 - 1 mg/kg化合物I和0.5 mg/kg地塞米松，G7 - 3 mg/kg化合物I和0.5 mg/kg地塞米松；和G8 - 3 mg/kg CsA。
Figure 110113545-A0101-11-0002-3

Claims (24)

  1. 化合物I或其醫藥上可接受的鹽在製造藥劑中的用途，
    Figure 03_image001
    化合物I 所述藥劑用於預防和/或治療受試者的器官損傷或與器官損傷相關的病症，所述受試者被診斷出或患有感染。
  2. 如請求項1所述的用途，其中所述器官損傷或與其相關的病症是所述感染的結果。
  3. 如請求項1或2所述的用途，其中所述感染是病毒的、細菌的、真菌的或寄生生物的。
  4. 如前述請求項中任一項所述的用途，其中所述感染是呼吸道感染。
  5. 如前述請求項中任一項所述的用途，其中所述感染是病毒感染。
  6. 如前述請求項中任一項所述的用途，其中所述器官選自肺、腎、和/或心臟。
  7. 如前述請求項中任一項所述的用途，其中所述器官是肺。
  8. 如請求項7所述的用途，其中所述肺損傷或與所述肺損傷相關的病症是對呼吸道組織的損害，所述呼吸道組織例如是支氣管、細支氣管、肺泡、或與其相關的組織中的任一種或組合；肺泡損害；肺或肺泡浸潤、呼吸困難；肺水腫；肺纖維化；低氧血症、肺炎、細支氣管炎、或其組合。
  9. 如請求項7或8所述的用途，其中所述肺損傷或與所述肺損傷相關的病症是急性缺氧性呼吸功能不全或衰竭、急性肺損傷（ALI）或急性呼吸窘迫症候群（ARDS）。
  10. 如請求項7至9中任一項所述的用途，其中所述藥劑用於預防患有呼吸道感染的受試者的急性肺損傷（ALI）或急性呼吸窘迫症候群（ARDS）的發展或進展。
  11. 如請求項4至10中任一項所述的用途，其中所述感染是呼吸道病毒感染並且任選地是由呼吸道病毒引起的，所述呼吸道病毒例如流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、冠狀病毒（CoV）、登革病毒、或副流感病毒。
  12. 如請求項11所述的用途，其中所述病毒呼吸道感染是由冠狀病毒引起的，並且任選地其中所述冠狀病毒是SARS-CoV、SARS-CoV2、或MERS-CoV。
  13. 如請求項12所述的用途，其中所述呼吸道感染是COVID-19。
  14. 如請求項4至10中任一項所述的用途，其中所述感染是呼吸道細菌感染，並且任選地是由革蘭氏陰性細菌和/或革蘭氏陽性細菌引起的，進一步任選地其中所述細菌是假單胞菌屬（pseudomonas）細菌（例如銅綠假單胞菌（pseudomonas aeruginosa））、克雷伯氏菌屬（klebsiella）細菌（例如肺炎克雷伯氏菌（klebsiella pneumoniae））、嗜血桿菌屬（haemophilius）細菌（例如流感嗜血桿菌（haemophilius influenzae））、鏈球菌屬（streptococcus）細菌（例如肺炎鏈球菌（streptococcus pneumoniae））、葡萄球菌屬（staphylococcus）細菌（例如金黃色葡萄球菌（staphylococcus aureus））、或軍團菌屬（legionella）細菌（例如嗜肺軍團菌（legionella pneumophila））。
  15. 如前述請求項中任一項所述的用途，其中在用氧氣支持或機械通氣治療之前、同時、和/或之後，向有需要的受試者投予所述藥劑。
  16. 如前述請求項中任一項所述的用途，其中所述受試者正在接受第二活性成分，例如皮質類固醇，諸如地塞米松。
  17. 如請求項16所述的用途，其中所述受試者被診斷出或患有呼吸道感染，並且任選地，其中所述藥劑用於預防急性肺損傷（ALI）或急性呼吸窘迫症候群（ARDS）的發展或進展。
  18. 如請求項16或17所述的用途，其中所述藥劑包裝有用於向接受所述第二活性成分的受試者投予化合物I的書面說明書，其中所述說明書指示順序地或同時投予所述藥劑和所述第二活性成分。
  19. 如請求項1至6中任一項所述的用途，其中所述器官是腎。
  20. 如請求項19所述的用途，其中所述腎損傷或與腎損傷相關的病症是急性腎損傷（AKI）。
  21. 如前述請求項中任一項所述的用途，其中所述藥劑用於預防和/或治療患有呼吸道感染的受試者的至少兩種類型的器官損傷或與所述器官損傷相關的病症；任選地其中所述藥劑用於預防和/或治療肺和腎損傷及其相關病症。
  22. 如前述請求項中任一項所述的用途，其中所述藥劑投予人類受試者或適於投予人類受試者。
  23. 如前述請求項中任一項所述的用途，其中所述藥劑通過注射或輸注、吸入、或通過口服投予來投予。
  24. 如前述請求項中任一項所述的用途，其中所述藥劑包含至少一個單位劑量的化合物I或其醫藥上可接受的鹽，其中所述單位劑量在約0.005至20 mg/kg之間。
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