KR101969451B1 - 만성 호흡기 질환 치료제 및 만성 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - Google Patents
만성 호흡기 질환 치료제 및 만성 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물. Download PDFInfo
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Abstract
COPD, 간질성 폐렴 및 천식과 같은 만성 호흡기 질환의 예방 또는 치료에 유효한 새로운 약제를 제공한다.
만성 호흡기 질환 치료제는, 일반식(1)(식에서, R1은 탄소수 4~8의 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 탄소수 2~6의 알킬 카르보닐기 또는 탄소수 2~6의 알콕시 카르보닐기를 나타낸다)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체를 유효 성분으로 포함한다.
만성 호흡기 질환 치료제는, 일반식(1)(식에서, R1은 탄소수 4~8의 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 탄소수 2~6의 알킬 카르보닐기 또는 탄소수 2~6의 알콕시 카르보닐기를 나타낸다)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체를 유효 성분으로 포함한다.
Description
본 발명은 특정의 하이드로 퀴논 유도체를 유효 성분으로 하는 만성 호흡기 질환 치료제, 만성 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물 및 약제의 부작용 경감 조성물에 관한 것이다.
만성 호흡기 질환이란 비감염성의 기도나 폐 조직의 만성 질환이며, 주된 것으로, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식 및 간질성 폐렴 등을 들 수 있다. 이 가운데 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)이란 주로 담배의 연기나 오염된 대기와 같은 유해 물질을 장기간에 흡입함으로써 발병하는 폐의 염증성 질환이며, 진행성의 기류 폐쇄를 보인다. COPD의 유병률 및 사망률은 세계적으로 높은 수준(세계 사망 원인의 제4위, WHO 조사, 2004년)으로 향후 수십 년간은 환자수가 증가할 것으로 예측되고 있다. 또한, COPD라는 질환이 일반적으로 널리 알려져 있지 않은 상태이기 때문에, 잠재적인 환자도 상당수 있는 것으로 생각된다.
또한, 만성 호흡기 질환 가운데, 간질성 폐렴은 폐의 간질 조직에 염증이 생긴 결과, 염증 조직의 섬유화가 일어남으로써 발병한다. 폐에는 약 3억개라고도 하는 폐포에 대기를 취입하고, 이 폐포에 얽혀 붙은 모세 혈관을 통해 가스 교환이 행해지고 있지만, 이들을 둘러싸고 지지하는 조직이 간질이다. 간질이 섬유화하면 폐 전체가 딱딱해져 폐의 정상적인 팽창이나 수축을 방해하여 폐활량이 저하하는 동시에, 폐포와 모세 혈관 간에 행해지는 가스 교환의 효율도 저하한다. 이 간질성 폐렴에는 발병 원인이 이미 밝혀져 있는 것과 원인을 특정할 수 없는 것이 포함되지만, 밝혀져 있는 발병 원인의 하나로 약제에 의한 것이 있다. 예를 들어, 블레오마이신(bleomycin)은 Streptomyces verticillus로부터 분리된 항암성 항생물질이며, 항암제에서 자주 나타나는 골수 억제 작용이 적고 메스꺼움이나 구토가 비교적 가벼운 것이어서 많은 종류의 암에 대한 치료제로 사용되고 있다. 그러나, 블레오마이신은 간질성 폐렴을 유발하기 쉽다는 심각한 부작용을 가지고 있다. 이 때문에, 블레오마이신은 간질성 폐렴의 질환 모델 동물을 제작하기 위해서도 이용되고 있다. 이 블레오마이신 외에도, 제피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), 세툭시맙(cetuximab), 패니투무맙(panitumumab) 및 보르테조밉(bortezomib) 등의 항암제, 시스플라틴(cisplatin) 및 옥살리플라틴(oxaliplatin) 등의 백금제제(항암제), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 아자티오프린(azathioprine), 타크로리무스(tacrolimus) 및 페니실라민(penicillamine) 등의 면역 억제제, 메토트렉세이트(methotrexate), 살라조설파피리딘(salazosulfapyridine) 및 레플루노마이드(leflunomide) 등의 항류마티스 약, 하이드랄라진(hydralazine) 등의 혈관 확장약, 소시호탕(小柴胡湯) 등의 한방약, 아미오다론(amiodarone) 등의 항부정맥 약 외에도, 인터페론(interferon), 항균제, 항간질제, 이뇨제 등 매우 많은 약제가 간질성 폐렴의 원인 물질로 되는 것으로 알려져 있다. 게다가, 광물, 도자기 또는 석재 등의 가루나 석면 등의 흡입, 방사선에 의한 피폭, 교원병이나 감염증도 간질성 폐렴의 원인으로 되는 것으로 알려져 있다. 또한 원인을 특정할 수 없는 특발성 간질성 폐렴은 국가에서 특정 질환, 이른바 난치병으로 지정되어 있다.
상술한 간질성 폐렴과 같은 장기의 섬유화 질환에는 난치성의 질환이 많이 포함되며, 원인의 특정이 곤란한 것이나 치료 방법이 확립되어 있지 않은 것이 많다. 장기 조직의 섬유화가 진행되면 장기 전체가 딱딱해지고, 중공 장기의 경우에는 정상적인 확장 및 수축이 곤란하게 되어 기능 부전에 빠진다. 중공 장기의 섬유화 질환으로는 상술한 간질성 폐렴 외에도 심장에 있어서 심근증을 들 수 있지만, 폐와 심장은 모두 기능 부전이 사망에 직결하는 중요한 장기이기 때문에, 간질성 폐렴이나 심근증은 치명적인 질환으로 될 가능성이 있다.
심근증은 다양한 원인에 의해 심근 세포에 염증이나 변성을 발생시킨 결과, 심근 세포가 괴사하여 섬유성 조직으로 치환됨으로써 발병한다. 심장의 조직이 섬유화 하면 정상적인 수축 기능은 손실되고, 혈액을 전신으로 보내는 펌프로서의 심장 기능에 중대한 지장을 초래하게 된다. 이 심근증도 원인이 명백한 것과 그렇지 않은 것이 포함되지만, 상술한 간질성 폐렴과 마찬가지로 약제의 투여에 의해 발병하는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 안트라사이클린(anthracycline)계 항암제인 독소루비신(doxorubicin)(일명 아드리아마이신(adriamycin))은 Streptomyces Peucetius var. Caecius로부터 추출된 항암성 항생 물질이며, 강력하고 넓은 항암 스펙트럼을 가진 것으로 임상에서 각종 암의 치료제로 이용되고 있다. 그러나, 독소루비신을 비롯한 안트라사이클린계 항암제는 용량 의존적으로 심근 장애를 유발한다는 심각한 부작용을 가지고 있다. 구체적으로는, 독소루비신의 총 투여량의 증가와 함께 점차 심근이 섬유화 하여 심근 전체가 경화하고, 심근증과 같은 소견을 보이는 것으로 알려져 있다. 이 때문에, 독소루비신은 심근증의 질환 모델 동물을 제작하기 위해서도 이용되고 있다. 게다가, 바이러스 감염, 당뇨병, 비만, 갑상선 질환, 알코올 등도 심근증의 원인으로 되는 것으로 알려져 있다.
한편, 하기 일반식(1)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체는, 강력한 항산화 작용과 NO 생산 저해 작용을 가진 물질이다. 특허 문헌1~4에는 이 하이드로 퀴논 유도체를 유효 성분으로 하는 항산화제(특허 문헌1), 동맥 경화 치료용 조성물(특허 문헌2), 신경 변성 질환 치료약(특허 문헌3) 및 간 섬유화 억제제(특허 문헌 4)가 기재되어 있다.
[화 1]
상술한 바와 같이, COPD에서는 유해 물질에 의해 기도나 폐의 염증 반응이 증강되고 있으며, 치료 방법으로서는 근치적인 치료법은 아니고, 기관지 확장제나 거담제 의한 대증 요법만이 행해지고 있다. 이 때문에, 기도나 폐의 염증 반응을 억제하고 심각한 병태에 이르지 않도록 COPD 병세의 진행을 막는 것이 가능한 약제가 요구되고 있었다. 또한, 만성 호흡기 질환인 간질성 폐렴이나 심근증과 같은 이들의 섬유화 질환은 여러가지 원인에 의해 발병하는 경우도 있어, 효과적인 치료 방법은 아직 검토되고 있는 단계이다. 간질성 폐렴의 치료약으로서는 일본 국내에서는 피르페니돈(pirfenidone)만이 유효성이 인정되고 있지만, 광선 과민증이나 피부암의 위험성이 높아지는 등의 부작용을 가지고 있다는 문제가 있었다. 또한, 심근증의 치료로서는 심장 이식이나 보조 인공 심장 등의 외과적 치료가 주이며, 근치적인 내과적 치료가 요구되고 있었다.
한편, 특허 문헌1~4에 기재된 하이드로 퀴논 유도체에 대해서는, 각 특허 문헌 가운데 항산화제로서 사용되는 외에, 동맥 경화, 신경 변성 질환 및 간 섬유화 질환의 치료제로서 사용되는 것은 기재되어 있지만, 폐 또는 심장의 섬유화 질환에 관한 검토는 이루어지지 않아 그 유효성은 불명확 하였다.
게다가, 약제에 의해 유발되는 폐나 심장의 섬유화 질환은 그 약제 본래의 효능을 기대하고 환자에게 투여한 결과, 부작용으로 생기는 것이다. 예를 들어, 블레오마이신이나 안트라사이클린계 항암제인 독소루비신은 모두 넓은 항암 스펙트럼을 가진 것으로써 항암제 치료에 있어서 대표적인 치료약으로 사용되고 있지만, 부작용으로 각각 폐 또는 심장의 섬유화 질환을 유발함으로써, 본래의 항암 치료 효과는 양호함에도 불구하고 부작용의 발생으로 인해 투약이 중단되거나, 부작용이 생기는 일이 없도록 총 투여량에 상한이 있는 등 사용이 제한되고 있다. 이와 같이 심각한 질환에 유효한 치료약이 있음에도 불구하고 간질성 폐렴이나 심근 장애라는 부작용 때문에, 그 치료약을 충분히 사용할 수 없다는 문제가 있었다.
본 발명은 상술한 점을 감안하여 안출된 것으로, 그 목적은 COPD, 간질성 폐렴 및 천식과 같은 만성 호흡기 질환의 예방 또는 치료에 유효한 새로운 약제를 제공하는 것에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적으로는 심장의 섬유화 질환의 예방 또는 치료에 유효한 새로운 약제를 제공하는 것에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적으로는 치료약의 투여에 의해 부작용으로 발생하는 폐 또는 심장의 섬유화 질환의 예방, 치료 또는 부작용의 저감에 유효한 새로운 약제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 이러한 실정을 감안하여 예의 연구를 거듭한 결과, 상기 일반 식(1)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체가 COPD, 천식 및 간질성 폐렴을 억제하고, 객담을 배출시키는 작용 및 심근 장애를 억제하는 작용을 가진 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 만성 호흡기 질환 치료제는, 다음 일반식(1)(식에서, R1은 탄소수 4~8의 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 탄소수 2~6의 알킬 카르보닐기 또는 탄소수 2~6의 알콕시 카르보닐기를 나타낸다)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체를 유효 성분으로 포함한다.
[화 2]
또한, 하이드로 퀴논 유도체가 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르 또는 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르 4-아세테이트인 것도 바람직하다. 이에 따라, 약리 활성 및 생체 적합성이 뛰어나고 특히 유효하게 사용하는 것이 가능한 물질이 선택된다.
게다가, 만성 호흡기 질환이 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐렴 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환인 것도 바람직하다. 이에 따라, 치료 대상으로 적합한 질환이 선택된다. 이 가운데, 간질성 폐렴은 약제에 의해 야기되는 것인 것도 바람직하다. 본 발명의 치료제에 따라, 약제에 의해 유발되는 폐 조직의 염증이 억제되고 간질성 폐렴을 보이는 폐의 섬유화가 유효하게 억제된다.
또한, 상술한 약제는 블레오마이신, 제피티닙, 엘로티닙, 세툭시맙, 패니투무맙, 보르테조밉, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 타크로리무스, 페니실라민, 메토트렉세이트, 살라조설파피리딘, 레플루노마이드, 하이드랄라진, 소시호탕, 아미오다론 및 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 약제인 것이 바람직하다. 이에 따라, 폐의 섬유화, 즉 간질성 폐렴을 유발하는 약제로서 적절한 것이 선택된다.
또한, 본 발명의 만성 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물은, 다음 일반식(1)(식에서, R1은 탄소수 4~8의 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 탄소수 2~6의 알킬 카르보닐기 또는 탄소수 2~6의 알콕시 카르보닐기를 나타낸다)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체를 유효 성분으로 포함하고 있다.
[화 3]
또한, 본 발명의 만성 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물의 유효 성분인 하이드로 퀴논 유도체가 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르 또는 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르 4-아세테이트인 것도 바람직하다. 이에 따라, 약리 활성 및 생체 적합성이 우수하고, 특히 유효하게 사용하는 것이 가능한 물질이 선택된다.
게다가, 만성 호흡기 질환이 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐렴 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환인 것도 바람직하다. 이에 따라, 예방 또는 개선하는 병태로서 적합한 것이 선택된다.
게다가, 본 발명의 심장의 섬유화 억제 조성물은 다음 일반식(1)(식에서, R1은 탄소수 4~8의 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 탄소수 2~6의 알킬 카르보닐 기 또는 탄소수 2~6의 알콕시 카르보닐기를 나타낸다)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체를 유효 성분으로 포함한다.
[화 4]
또한, 이 하이드로 퀴논 유도체가 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르 또는 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르 4-아세테이트인 것도 바람직하다. 이에 따라, 약리 활성 및 생체 적합성이 우수하고, 특히 유효하게 사용하는 것이 가능한 물질이 선택된다.
또한, 본 발명의 심장의 섬유화 억제 조성물은 심장의 섬유화가 약제에 의해 야기되는 것인 것도 바람직하다. 본 발명의 섬유화 억제 조성물에 따라, 약제에 의해 유발되는 심장 조직의 염증이 억제되고 심장의 섬유화가 유효하게 억제된다.
또한, 상술한 약제는 안트라사이클린계 항암제인 것도 바람직하다. 이에 따라, 심장의 섬유화를 유발하는 약제로서 적절한 것이 선택된다.
게다가, 본 발명의 약제의 부작용 경감 조성물은 일반식(1)(식에서, R1은 탄소수 4~8의 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 탄소수 2~6의 알킬 카르보닐기 또는 탄소수 2~6의 알콕시 카르보닐기를 나타낸다)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체를 유효 성분으로 포함한다.
[화 5]
게다가, 본 발명의 약제의 부작용 경감 조성물은 약제가 블레오마이신, 제피티닙, 엘로티닙, 세툭시맙, 패니투무맙, 보르테조밉, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 타크로리무스, 페니실라민, 메토트렉세이트, 살라조설파피리딘, 레플루노마이드, 하이드랄라진, 소시호탕, 아미오다론, 인터페론 및 안트라사이클린계 항암제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 약제인 것이 바람직하다. 본 발명의 부작용 경감 조성물에 따라, 이들 약제에 의해 유발되는 폐나 심장 조직의 염증이 억제되고, 심근 장애 및 간질성 폐렴과 같은 부작용이 유효하게 경감된다.
게다가, 본 발명의 약제의 부작용 경감 조성물은 상술한 약제가 블레오마이신 또는 안트라사이클린계 항암제인 것도 바람직하다. 본 발명의 부작용 경감 조성물에 따라, 이들 항암제에 의해 유발되는 폐나 심장 조직의 염증이 억제되고, 심근 장애 및 간질성 폐렴과 같은 부작용이 유효하게 경감된다.
본 발명에 따르면, 다음과 같은 우수한 효과를 가진 만성 호흡기 질환 치료제, 만성 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물, 심장의 섬유화 억제 조성물 및 약제의 부작용 경감 조성물을 제공하는 것이 가능하다.
(1) 기도나 폐 조직의 염증을 억제하고, 객담의 배출을 촉진시켜, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식 및 간질성 폐렴과 같은 만성 호흡기 질환의 병세의 진행을 유효하게 억제하고, 병태를 개선하는 것이 가능하다. 또한, 안전성이 높은 물질로 구성되어 있기 때문에, 이들 질환의 예방 또는 치료에 유효하게 사용하는 것이 가능하다.
(2) 심장 조직의 염증을 억제하고, 심장의 섬유화 질환을 유효하게 억제하는 것이 가능하다. 또한, 안전성이 높은 물질로 구성되어 있기 때문에, 질환의 예방 또는 치료에 유효하게 사용하는 것이 가능하다.
(3) 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르 또는 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르 4-아세테이트를 선택함으로써, 약리 활성 및 생체 적합성에 우수하고, 특히 유효하게 사용하는 것이 가능한 조성물을 얻는 것이 가능하다.
(4) 치료 약제가 원인으로 발생하는 폐 또는 심장의 섬유화를 억제하는 것이 가능하기 때문에, 치료 약제를 유효하게 투여하는 것이 가능하다.
(5) 블레오마이신 또는 안트라사이클린계 항암제와 같은 항암제에 의해 유발되는 폐 또는 심장의 섬유화를 억제하고, 간질성 폐렴 또는 심근 장애와 같은 부작용을 경감하는 것이 가능하기 때문에, 항암제의 투여를 확실하게 행하는 것이 가능하다.
도 1은 실시예1에 있어서 대조군 및 각 시험군 쥐의 폐 상대 중량(%)을 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예1의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 총 세포 수를 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예1의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 폐포 대식 세포 수를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예1의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 호중구 수를 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예1의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 림프구 수를 나타내는 그래프이다.
도 6은 실시예2에 있어서 HTHQ 투여군의 시험 플로우를 나타내는 설명도이다.
도 7은 실시예2의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 염증 세포 수를 나타내는 그래프이다.
도 8은 실시예2의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 활성 산소(ROS) 양을 나타내는 그래프이다.
도 9는 실시예2의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 TNF-α량을 나타내는 그래프이다.
도 10은 실시예2의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 IL-6량을 나타내는 그래프이다.
도 11은 실시예2에 있어서 대조군 및 각 시험군의 기관지 주변의 폐 조직을 나타내는 사진이다.
도 12는 실시예3에 있어서 감작, 야기 및 피험 물질의 투여 스케줄을 나타내는 설명도이다.
도 13은 실시예3의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 염증 세포 수를 나타내는 그래프이다.
도 14는 실시예3의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 IL-4량을 나타내는 그래프이다.
도 15는 실시예3의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 IL-5량을 나타내는 그래프이다.
도 16은 실시예3의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 IL-13량을 나타내는 그래프이다.
도 17은 실시예3에 있어서 혈청 내의 총 IgE 함량을 나타내는 그래프이다.
도 18은 실시예3에 있어서 혈청 내의 계란 흰자 알부민 특이적 IgE 함량을 나타내는 그래프이다.
도 19는 실시예4에 있어서 대조군 및 각 시험군의 객담 배출 능력을 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예1의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 총 세포 수를 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예1의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 폐포 대식 세포 수를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예1의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 호중구 수를 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예1의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 림프구 수를 나타내는 그래프이다.
도 6은 실시예2에 있어서 HTHQ 투여군의 시험 플로우를 나타내는 설명도이다.
도 7은 실시예2의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 염증 세포 수를 나타내는 그래프이다.
도 8은 실시예2의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 활성 산소(ROS) 양을 나타내는 그래프이다.
도 9는 실시예2의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 TNF-α량을 나타내는 그래프이다.
도 10은 실시예2의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 IL-6량을 나타내는 그래프이다.
도 11은 실시예2에 있어서 대조군 및 각 시험군의 기관지 주변의 폐 조직을 나타내는 사진이다.
도 12는 실시예3에 있어서 감작, 야기 및 피험 물질의 투여 스케줄을 나타내는 설명도이다.
도 13은 실시예3의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 염증 세포 수를 나타내는 그래프이다.
도 14는 실시예3의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 IL-4량을 나타내는 그래프이다.
도 15는 실시예3의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 IL-5량을 나타내는 그래프이다.
도 16은 실시예3의 기관지 폐포 세정 검사에 있어서 BAL액 내의 IL-13량을 나타내는 그래프이다.
도 17은 실시예3에 있어서 혈청 내의 총 IgE 함량을 나타내는 그래프이다.
도 18은 실시예3에 있어서 혈청 내의 계란 흰자 알부민 특이적 IgE 함량을 나타내는 그래프이다.
도 19는 실시예4에 있어서 대조군 및 각 시험군의 객담 배출 능력을 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
상술한 일반식(1)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체에 있어서, R1로 표시되는 탄소수 4~8의 알킬기는 직쇄형상, 분지형상, 고리형상의 어느 것이어도 좋고, 그 예로서는 각종 부틸기, 각종 펜틸기, 각종 헥실기, 각종 헵틸기, 각종 옥틸기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 드는 것이 가능하다. 이 알킬기로는 약리 활성의 면에서 탄소수 4~7의 직쇄형상의 것이 좋고, 특히 n-헥실기가 바람직하다.
또한, R2 가운데 탄소수 2~6의 알킬 카르보닐기는 직쇄형상, 분지형상의 어느 것이어도 좋고, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기 등을 들 수 있다. 게다가, R2 가운데 탄소수 2~6의 알콕시 카르보닐기는 직쇄형상, 분지형상의 어느 것이어도 좋고, 예를 들면 메톡시 카르보닐기, 에톡시 카르보닐기, 프로폭시 카르보닐기, 이소프로폭시 카르보닐기 등을 들 수 있다.
이 일반식(1)로 표시되는 화합물 가운데 어느 용도에 있어서도 특히 약리 활성의 점에서 바람직한 화합물로는, 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-부틸 에테르, 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르 및 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르 4-아세테이트를 드는 것이 가능하다.
상술한 일반식(1)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체는 예를 들어 특허 문헌2에 기재된 방법으로 제조하는 것이 가능하다.
본 발명의 만성 호흡기 질환 치료제, 심장의 섬유화 억제 조성물 및 약제의 부작용 경감 조성물은, 상술한 일반식(1)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체를 유효 성분으로 포함하는 것에 있어서, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식 및 간질성 폐렴과 같은 만성 호흡기 질환을 예방 또는 치료하고, 심장의 섬유화를 억제하는 작용을 가지고 있다. 그러므로, 본 발명의 만성 호흡기 질환 치료제, 심장의 섬유화 억제 조성물 및 약제의 부작용 경감 조성물은, 이들 질환을 예방, 치료 또는 개선하기 위한 의약품, 의약부외품 및 식품 조성물로 사용하는 것이 가능하다. 만성 호흡기 질환 가운데 COPD의 원인으로는 유해 물질의 노출, 즉 흡연(담배 연기)이나 대기 오염, 유기 연료 연기 및 분진 등의 흡입을 들 수 있지만, 본 발명에 있어서는 이러한 유해 물질의 노출에 의해 발병할 수 있는 기도 및 폐 조직의 염증을 유효하게 억제시키는 동시에, 객담의 배출을 촉진시켜 증상을 개선시키는 것이 가능하다. 한편, 만성 호흡기 질환 가운데 간질성 폐렴은 폐의 섬유화에 의해 발병하지만, 폐의 섬유화 원인으로는 약제의 부작용 외에도, 광물, 도자기 또는 석재 등의 가루나 석면 등의 흡입, 방사선에 의한 피폭, 교원병이나 감염증 등이 있다. 또한, 심장 섬유화의 원인으로는 약제의 부작용 외에도, 바이러스 감염, 당뇨병, 비만, 갑상선 질환, 알코올 등이 있다. 또한, 폐 및 심장의 섬유화에는 발병 원인이 특정되어 있지 않은 것도 포함된다. 본 발명에 있어서는 여러가지 원인에 의한 폐 또는 심장의 섬유화를 억제하지만, 특히 약제에 의해 야기되는 폐 또는 심장의 섬유화, 즉 약제에 의해 야기되는 간질성 폐렴 또는 심근증을 적절하게 억제하는 것이 가능하다. 이런 종류의 약제로는 폐 또는 심장의 섬유화를 야기하는 약제이면 좋지만, 일예로서 항암제, 면역 억제제, 항류마티스 약, 혈관 확장약, 항부정맥약, 한방약, 인터페론, 항균제, 항간질제, 이뇨제 또는 항생 물질 등을 들 수 있다. 구체적으로는 항암제로는 심장의 섬유화를 야기하는 것으로, 안트라사이클린계 항암제를 들 수 있으며, 폐의 섬유화를 야기하는 것으로서 블레오마이신, 제피티닙, 엘로티닙, 세툭시맙, 패니투무맙, 보르테조밉, 비노렐빈(vinorelbine), 페프로마이신(peplomycin), 부설판(busulfan), 이리노테칸(irinotecan), 시스플라틴, 옥살리플라틴 또는 카보플라틴(carboplatin) 등을 들 수 있다. 그 가운데 안트라사이클린계 항암제로는 독소루비신(아드리아마이신), 다우노루비신(daunorubicin), 피라루비신(pirarubicin), 에피루비신(epirubicin), 아이다루비신(idarubicin), 아클라루비신(aclarubicin), 암루비신(amrubicin), 발루비신(valrubicin) 또는 미톡산트론(mitoxantrone) 등을 들 수 있다. 또한, 면역 억제제로는 폐의 섬유화를 야기하는 것으로서, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 타크로리무스 또는 페니실라민 등을 들 수 있고, 항류마티스 약으로는 폐의 섬유화를 야기하는 것으로 메토트렉세이트, 살라조설파피리딘 또는 레플루노마이드 등을 들 수 있다. 이들 약제는 악성 종양이나 류마티스 등 질환의 치료를 위해 사용되지만, 부작용으로 폐나 심장의 섬유화를 일으킨다. 그러므로, 본 발명의 만성 호흡기 질환 치료제 또는 심장의 섬유화 억제 조성물을 이러한 종류의 약제 투여 전에, 혹은 이러한 종류의 약제 투여와 동시에 또는 시간차를 두고 섭취함으로써, 폐 또는 심장의 섬유화와 같은 부작용을 저감하는 것이 가능하다.
본 발명의 치료제 또는 조성물의 투여량은, 목표로 하는 예방 또는 치료 효과, 투여 방법, 연령, 체중 등에 따라 변화하므로 일률적으로는 규정할 수 없지만, 통상 하루의 비경구적인 투여량은 상술한 하이드로 퀴논 유도체로서 약 0.01~100mg/kg 체중이며, 바람직하게는 약 0.05~50mg/kg 체중이다. 또한, 본 발명의 치료제 또는 조성물의 투여량은 경구적으로는 상술한 하이드로 퀴논 유도체로서 약 0.1~500mg/kg 체중이며, 바람직하게는 약 0.5~200mg/kg이며, 이를 1~3회 분할하여 투여하면 좋다. 다른 약제에 의한 폐나 심장의 섬유화를 억제하기 위하여 본 발명의 치료제 또는 조성물을 사용하는 경우에는 본 발명의 치료제 또는 조성물의 투여는 폐나 심장의 섬유화를 일으키는 항암제 등의 약제 투여 전에 미리 행하는 것이 바람직하지만, 약제의 투여와 동시에 또는 별도로 행하여도 좋다.
또한, 폐나 심장의 섬유화를 일으키는 항암제나 면역 억제제 등의 약제와 본 발명의 치료제 또는 조성물의 유효 성분인 상술한 하이드로 퀴논 유도체를 동시에 투여하기 위해서, 폐나 심장의 섬유화를 일으키는 이런 종류의 약제와 하이드로 퀴논 유도체를 조합시킨 배합약으로도 좋다.
게다가, 본 발명의 만성 호흡기 질환 치료제, 심장의 섬유화 억제 조성물 및 약제의 부작용 경감 조성물에는, 상술한 일반식(1)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체와 더불어 유전자 조작된 인간 에리스로포이에틴(EPO ; erythropoietin)을 함유시키는 것이 가능하다. 이에 따라, 보다 향상된 섬유화 억제 효과 및 염증 억제 효과를 얻을 수 있다. 상술한 하이드로 퀴논 유도체와 인간 에리스로포이에틴을 조합했을 때의 인간 에리스로포이에틴으로서의 투여량은, 목표로 하는 치료 효과, 투여 방법, 연령, 체중 등에 따라 변화하므로 일률적으로는 규정할 수 없지만, 통상 하루의 비경구적인 투여량은 약 0.1~100IU/kg 체중이며, 바람직하게는 약 0.5~50IU/kg 체중이다. 경구적으로는 약 1~1000IU/kg 체중이며, 바람직하게는 약 5~500IU/kg 체중이며, 이를 1~3회 분할하여 투여하면 좋다. 상술한 하이드로 퀴논 유도체와 상술한 인간 에리스로포이에틴을 조합하여 이루어지는 조성물이나 치료제는 이러한 유효 성분을 별도로 또는 동시에 의약 조성물로서 경구적 또는 비경구적으로 투여하는 것이 가능하다. 또한, 유효 성분인 하이드로 퀴논 유도체와 인간 에리스로포이에틴을 별도로 제제화 하는 경우, 별도로 제제화 한 것을 사용 시에 혼합하여 투여하는 것이 가능하지만, 별도로 제제화 한 것을 별도로 혹은 동시에, 또는 시간차를 두고 동일 대상에 투여하여도 좋다.
본 발명의 만성 호흡기 질환 치료제, 심장의 섬유화 억제 조성물 및 약제의 부작용 경감 조성물은, 종래 관용되고 있는 방법에 의해 다양한 형태로 조제하는 것이 가능하다. 이 경우, 통상 제제용의 담체나 부형제 등 의약품의 첨가제로서 허용되고 있는 첨가제를 이용하여 제제화 하는 것이 가능하다. 또한, 본 화합물의 바이오 가용성이나 안정성을 향상시키기 위하여, 마이크로 캡슐, 미분말화, 시클로덱스트린 등을 이용한 포접화 등의 제제 기술을 포함한 약물 전달 시스템을 이용하는 것도 가능하다.
상기 조성물을 경구 투여 제제로서 이용하는 경우에는, 정제, 과립제, 캡슐제 또는 내복용 액제 등의 형태로 이용하는 것이 가능하지만, 소화관에서의 흡수에 적합한 형태로 이용하는 것이 바람직하다. 또한 유통성, 보존성 등의 이유에 의해 소망되는 형태로의 제제를 제공하는 경우에도 종래의 제제 기술을 사용하는 것이 가능하다. 또한, 비경구 투여제로서 이용하는 경우에는 주사제, 좌제 및 테이프, 파프 등의 경피 흡수제 등의 형태로 하는 것이 가능하지만, 유통성, 보존성 등의 이유에 의해 고형 제제를 사용 시에 적당한 용제로 용해하여 사용하는 것도 가능하며, 액제 및 반고형제의 형태로 제공하는 것도 종래의 제제 기술에 의해 가능하다.
또한, 상술한 일반식(1)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체를 유효 성분으로 포함하는 만성 호흡기 질환, 심장의 섬유화 질환 또는 약제의 부작용의 예방·개선용 식품 조성물은, 정제나 캡슐제, 과립제, 시럽제 등의 보충물 형태, 음료, 과자, 빵, 죽, 시리얼, 면류, 젤리, 스프, 유제품, 조미료, 식용유 등의 모든 형태로 사용하는 것이 가능하다. 또한, 식품 조성물로서 사용할 때에는, 본 발명의 유효 성분의 효능에 영향을 주지 않는 범위에 있어서 다른 유효 성분이나, 비타민, 미네랄 또는 아미노산 등의 영양소 등을 다양하게 조합시키는 것도 가능하다. 본 발명의 식품 조성물로부터 전개되는 식품에는, 보충물, 건강 식품, 기능성 식품, 특정 보건용 식품 등이 포함된다. 또한, 본 발명의 식품 조성물의 섭취량은, 상술한 하이드로 퀴논 유도체로서 약 0.1~500mg/kg 체중으로 하는 것이 바람직하고, 약 0.5~200mg/kg 체중으로 하는 것이 보다 바람직하고, 이를 1~3회 분할하여 섭취하는 것이 바람직하다.
다음으로, 본 발명을 실시예에 따라 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 의해 아무런 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
[실시예1]
1. 블레오마이신에 의해 유발되는 폐 섬유증에 대한 작용의 검토
블레오마이신은 간질성 폐렴의 질환 모델 동물을 제작하기 위하여 이용되고 있다. 이 블레오마이신을 생후 10주령의 수컷 SD 쥐에 투여함과 동시에, 본 발명의 상술한 일반식(1)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체로서 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르(HTHQ)를 투여하고, 그 작용 효과를 조사하였다. 시험군의 구성은 대조군 : 멸균 생리 식염수를 투여, 시험군1 : 블레오마이신(7.5mg/kg 체중)을 단독 투여, 시험군2 : 블레오마이신(7.5mg/kg 체중) 및 HTHQ(50mg/kg 체중/일)을 병용 투여, 시험군3 : 블레오마이신(7.5mg/kg 체중) 및 HTHQ(200mg/kg 체중/일)을 병용 투여 하였다.
시험군1~3에 대해서, 블레오마이신의 투여는 단회 하고, 투여는 경구로 행하였다. 또한, 시험군2 및 3에 대해서, 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르(HTHQ)의 투여는 블레오마이신의 투여 24시간 후에 행하고, 10일간 또는 20일간에 걸쳐 매일 경구 투여하는 것에 의해 행하였다. 또한, 시험군1에 대해서는, 블레오마이신 투여 24시간 후로부터 HTHQ의 용매로 사용한 올리브유를 10mL/kg/일로 되도록 매일 경구 투여 하였다. 각 군의 동물 수는 1군당 16마리로 하였다. 블레오마이신 투여 10일차 및 투여 20일차에 각 군에 대해서 8마리씩 도살하고, 체중 측정, 폐 부검, 폐의 병리 조직 검사 및 기관지 폐포 세정 검사를 행하였다.
<체중 및 폐 상대 중량>
대조군 쥐의 체중은 시험 기간 중 경시적으로 증가 하였다. 한편, 블레오마이신을 투여한 시험군1~3은 시험 기간 중 서서히 체중이 감소하였다. 다음으로, 폐 상대 중량의 결과를 도 1에 나타낸다. 폐의 간질 조직은 섬유화 함으로써 중량이 증가하고, 폐 상대 중량이 증가하는 경향을 나타낸다. 그래프 안의 숫자는 대응하는 시험군을 나타내고 있고, 막대 상에 기재된 ##은 대조군과 비교하였을 때의 p값이 p<0.01인 것을 나타내며, *은 시험군1과 비교하였을 때의 p값이 p<0.05인 것을 나타내고 있다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 블레오마이신을 투여한 시험군1~3의 폐 상대 중량은 대조군에 비해 의미 있게 증가 하였다(p<0.01). 그러나, 투여 후 20일에 있어서 폐 상대 중량에 대해서 보면, HTHQ를 투여한 시험군2 및 3의 폐 상대 중량은 블레오마이신 단독 투여군(시험군1)에 비해 의미 있게 낮았다(p<0.05). 이에 따라, HTHQ를 투여한 시험군2 및 3의 쥐는 시험군1의 쥐보다도 폐의 섬유화가 진행하지 않는 것으로 추측되었다.
<폐의 육안적 소견>
폐의 부검을 행하여 육안적 소견을 관찰한 결과, 시험군1(블레오마이신 단독 투여군)의 투여 20일차 쥐의 폐에서는 폐문부를 중심으로 경계 명료한 결절이 관찰된 외에, 암적색 및 담적색의 출혈 반점이 다수 관찰되고, 폐 표면은 함몰하여 있었다. 한편, HTHQ를 투여한 시험군2 및 시험군3의 쥐의 폐에서는 이러한 병변이 경감되고 있었다.
<폐의 병리 조직 검사 소견>
시험군1(블레오마이신 단독 투여군)의 투여 10일 후 쥐의 주요 폐 병변으로는 기관지 및 세기관지 주위의 폐포 확대, 폐포벽의 비후(肥厚), 폐포벽과 간질 조직에 있어서 단핵구와 림프구의 침윤, 폐포강 내에 폐포 대식 세포의 삼출이 관찰되었다. 시험군2 및 3(HTHQ 투여군)의 쥐에서는 이러한 소견은 시험군1의 조직에 비해 경감되어 있었다. 게다가, 시험군1에서는 핵소체가 명확하지 않은 큰 핵을 가진 폐포 상피의 이형(Atypia)이 확인되었고, 폐포의 형태가 여전히 유지되고 있는 부위의 폐포강 내에서는 거품 형상의 폐포 대식 세포가 관찰되는 등, 폐의 섬유화가 진행되고 있는 것으로 나타났다.
블레오마이신 투여 20일차의 대조군 및 각 시험군의 폐 병리 조직 검사 결과를 다음 표 1에 나타낸다. 중증도 스코어는 "-"는 없음, "+"는 경도, "++"는 중등도, "+++"는 심각을 나타내고 있다. 시험군1(블레오마이신 단독 투여군)의 소견에서는 투여 10일차의 조직보다도 기관지 주위 및 인접한 폐포벽의 비후와 섬유화가 현저해지고, 림프구 및 호중구의 침윤에 의해 폐포의 형태는 대부분 소실되었다. 또한, 폐포강 내에 침윤한 폐포 대식 세포는 주위 조직에 의해 매몰되어 있었다. 한편, HTHQ 투여군인 시험군2 및 3에서는, 폐포의 형태를 보는 것이 가능한 부위의 폐포강 내에 있어서, 공포를 포함한 폐포 대식 세포, 세기관지 주위에 있어서 세포 침윤 및 폐포벽의 비후가 확인되었지만, 그 정도는 블레오마이신 단독 투여군인 시험군1과 비하면 모두 경도이었다.
| 병변 | 중증도 스코어 | ||||
| 대조군 | 시험군1 | 시험군2 | 시험군3 | ||
| Ⅱ형 폐포 상피 세포 | 이형성 및 다른 조직 형성 선종성 증식 |
- - |
++ ++ |
+ ++ |
+ + |
| 폐포강 | 출혈 단백질 삼출 대식 세포 축적 |
- - - |
+ +++ +++ |
+ + + |
- ++ + |
| 폐포벽 | 간질유종 단핵 세포 침윤 섬유아세포 축적 간질조직의 섬유화 |
- - - - |
+ +++ +++ +++ |
+ ++ ++ ++ |
+ ++ + + |
| 혈관 주변 영역 | 혈관주위 유종 형질세포 침윤 |
- - |
+ + |
+ + |
- - |
| 기관지 주위 및 세기관지 주위 영역 |
간질조직의 섬유화 림프 여포 과형성 |
- - |
+++ ++ |
+ + |
+ + |
<기관지 폐포 세정(BAL) 검사>
대조군 및 각 시험군의 쥐에 대해서, 기관지 폐포 세정(BAL) 검사를 행하였다. 기관지 폐포 세정액 내의 총 세포 수의 측정 결과를 도 2에 나타낸다. 간질성 폐렴으로 이환되면 염증 세포 침윤이 일어나고, BAL액 내의 총 세포 수가 증가한다. 블레오마이신 투여 후 10일의 총 세포 수에 대해서 보면, 대조군은 2×105개, 시험군1(블레오마이신 단독 투여군)은 9×105개, 시험군2(저용량 HTHQ 투여군, 50mg/kg 체중)는 6.5×105개, 시험군3(고용량 HTHQ 투여군, 200mg/kg 체중)은 10.5×105개이며, 블레오마이신 투여 10일차에는 HTHQ 투여에 의한 효과는 확인되지 않았다. 그러나, 블레오마이신 투여 20일 후에는 블레오마이신 단독 투여군의 총 세포 수는 12.8×105개, 저용량 HTHQ 투여군은 7.9×105개, 고용량 HTHQ 투여군은 3.8×105개로 감소하였다. 이에 따라, HTHQ는 용량 의존적으로 폐 세포의 삼출을 억제하는 것으로 나타났다.
또한, 기관지 폐포 세정액 내의 폐포 대식 세포 수의 측정 결과를 도 3에 나타낸다. 간질성 폐렴으로 이환되면 간질 조직으로의 폐포 대식 세포의 침윤이 일어나, BAL액 내의 폐포 대식 세포 수가 증가한다. 블레오마이신 투여 후 10일의 폐포 대식 세포 수에 대해서 보면, 대조군은 1.45×105개, 시험군1(블레오마이신 단독 투여군)은 4.5×105개, 시험군2(저용량 HTHQ 투여군)는 1.99×105개, 시험군3(고용량 HTHQ 투여군)은 3.24×105개이며, 블레오마이신 투여 10일차에 있어서는 HTHQ 투여에 의한 효과는 확인되지 않았다. 그러나, 투여 20일차에는 블레오마이신 단독 투여군의 폐포 대식 세포 수는 5.5×105개인 것에 대하여, 저용량 HTHQ 투여군은 3×105개, 그리고 고용량 HTHQ 투여군은 2×105개로 저감하였다. 이에 따라, HTHQ는 용량 의존적으로 폐포 대식 세포의 삼출을 억제하는 것으로 나타났다.
게다가, 기관지 폐포 세정액 내의 호중구 수의 측정 결과를 도 4에 나타낸다. 간질성 폐렴으로 이환되면 간질 조직으로 호중구의 염증 세포 침윤이 일어나, BAL액 내의 호중구 수가 증가한다. 블레오마이신 투여 후 10일차의 호중구 수에 대해서 보면, 대조군은 1.04×104개, 시험군1(블레오마이신 단독 투여군)은 2.28×105개, 시험군2(저용량 HTHQ 투여군)은 1.44×105개, 시험군3(고용량 HTHQ 투여군)은 5.83×105개이며, 블레오마이신 투여 10일차에 있어서는 HTHQ의 효과는 확인되지 않았다. 그러나, 투여 후 20일차에는 블레오마이신 단독 투여군이 4.97×105개인 것에 대하여, 저용량 HTHQ 투여군은 4.34×105개, 그리고 고용량 HTHQ 투여군은 1.49×105개로 현저하게 감소하였다. 이러한 것에 따라, HTHQ를 고용량으로 투여함으로써 호중구 수를 현저하게 감소시키는 것이 가능한 것으로 나타났다.
이어서, 기관지 폐포 세정액 내의 림프구 수의 측정 결과를 도 5에 나타낸다. 간질성 폐렴으로 이환되면 간질 조직으로 림프구의 염증 세포 침윤이 일어나, BAL액 내의 림프구 수가 증가한다. 블레오마이신 투여 10일차의 림프구 수에 대해서 보면, 대조군은 4.42×104개, 시험군1(블레오마이신 단독 투여군)은 2.72×105개, 시험군2(저용량 HTHQ 투여군)는 3.07×105개, 시험군3(고용량 HTHQ 투여군)은 1.43×105개이며, 투여 10일차의 단계에서는 HTHQ 투여의 효과는 확인되지 않았다. 그러나, 투여 후 20일차에는 블레오마이신 단독 투여군은 2.09×105개인 것에 대하여, 저용량 HTHQ 투여군은 0.53×105개, 고용량 HTHQ 투여군은 0.3×105개로 현저하게 감소하고, HTHQ는 림프구의 삼출을 용량 의존적으로 억제하는 것으로 나타났다.
이러한 병리 조직 검사 및 기관지 폐포 세정 검사 등의 결과로부터, 본 발명의 상술한 일반식(1)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체는, 블레오마이신이 유발하는 폐의 섬유화를 효과적으로 억제하고, 간질성 폐렴을 예방 또는 치료하는 효과가있는 것으로 나타났다.
[실시예2]
2. 담배 연기에 의해 유발되는 폐의 염증에 대한 작용의 검토
체중 20~25g의 6주령 SPF C57BL/6N 수컷 마우스를 코아텍 주식회사(한국)에서 구입하였다. 약 1주간의 검역 및 적응 기간을 거친 후, 마우스를 다음 표 2에 나타낸 5개의 군으로 나누었다.
| 대조군 및 시험군 | 투여 내용 | |||
| 대조군 | 정상 대조군 "NC" |
약제 투여 없음 | 담배의 연기 노출 없음 |
LPS 투여 없음 |
| 시험군 | COPD 모델군 "COPD" |
약제 투여 없음 | 담배의 연기 노출 있음 |
LPS 투여 있음 |
| 양성 대조 물질 투여군 "ROF" |
로플루밀라스트 10mg/kg/day 투여 |
|||
| HTHQ 투여군(저용량) "HTHQ10" |
HTHQ 10mg/kg/day 투여 |
|||
| HTHQ 투여군(고용량) "HTHQ20" |
HTHQ 20mg/kg/day 투여 |
|||
시험은 다음과 같이 하여 행하였다. 시험군 가운데 COPD(만성 폐쇄성 폐 질환) 모델군에 대해서는 1일 중 1시간 담배의 연기(8개의 담배/day)에 노출시키는 것을 10일간 행하고, 시험 개시로부터 8일차에 LPS(5μg/50μL/마우스)를 비강 내에 투여하였다. 양성 대조 물질 투여군에 대해서는 양성 대조 물질인 로플루밀라스트(roflumilast)를 경구로 10mg/kg 체중/day 투여로부터 1시간 후에 담배의 연기에 1시간 노출시키는 것을 10일간 행하였다. 또한, 시험 개시로부터 8일차에 LPS(5μg/50μL/마우스)를 비강 내에 투여하였다. 여기서 로플루밀라스트란 선택적 포스포디에스터라제4(phosphodiesterase4) 저해제이고, COPD 및 천식의 치료약으로서 사용되고 있는 물질(유럽, 미국에서 승인, 일본에서는 미승인)이다. 한편, HTHQ 투여군에 대해서도, 도 6에 나타낸 바와 같이, 시험 물질인 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르(HTHQ)를 경구로 저용량군은 10mg/kg 체중/day, 고용량군은 20mg/kg 체중/day를 각각 투여로부터 1시간 후에 담배의 연기에 1시간 노출시키는 것을 10일간 행하였다. 또한, 8일차에 LPS(5μg/50μL/마우스)를 비강 내에 투여하였다. 모든 동물은 11일차에 안락사 시키고, 기관지 폐포 세정(BAL) 검사 및 폐의 병리 조직 검사를 실시하였다. 실험 기간 동안은, 정상 대조군 및 시험군의 각 마우스에는 멸균된 수돗물과 설치류용 표준 사료를 주었다. 모든 실험 절차는 한국 생명 공학 연구원의 IACUC 승인을 받은 후 행하였다.
<기관지 폐포 세정(BAL) 검사>
각 시험군의 마우스에 대해서는 LPS 투여 72시간 후, 정상 대조군의 마우스에 대해서는 시험 개시 11일차에 펜토바르비탈(pentobarbital)(한림 제약, 한국)을 복강 내에 50mg/kg 주사하여 안락사 시킨 후, 기관지를 절제하였다. 기관지 폐포 세정액(BAL액)을 채취하기 위하여, 얼음처럼 차가운 700μL의 PBS를 폐에 주입한 후, 이를 회수하는 것을 2회 실시하고, 1.4mL의 BAL액을 채취하였다. 채취한 BAL액을 4℃, 1500rpm×5분의 조건으로 원심 분리 하였다. 나중에 염증성 사이토카인(cytokine) 분석(TNF-α 및 IL-6)을 행하기 위하여 상청을 채취하고, -70℃의 초저온조에 보관 하였다. 한편, 원심 분리에 의해 침전된 세포에 1mL의 PBS를 주입하고, 가볍게 두드려서 현탁시켜 BAL 세포액으로 하였다. 사이토스핀(cytospin)(4℃, 1000rpm×5 분)을 이용하여 BAL 세포액 100μL로부터 슬라이드 표본을 만든 후, 딥·퀵(Diff-Quik) 염색 키트를 이용하여 BAL액 내에 존재하는 염증 세포(호중구, 대식 세포)의 세포 수를 카운트 하였다. 결과를 도 7에 나타낸다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 담배의 연기에 의해 유발된 COPD 모델군에서는 염증 세포의 침윤이 확인되었다. 한편, HTHQ 투여군의 마우스는 COPD 모델군에 비해 염증 세포의 침윤이 효과적으로 감소하고 있었다. HTHQ의 투여 용량에 의한 효능의 차이는 관찰되지 않았으며, 양성 대조 물질인 로플루밀라스트(ROF) 투여군과도 같은 정도의 효능을 나타내었다.
다음으로, BAL 세포액 내의 활성 산소(ROS) 양을 측정하였다. BAL 세포액이 5×103/100μL/웰이 되도록 96웰 플레이트의 각 웰에 BAL 세포액을 넣은 후, ROS 지시약으로 20mM의 DCF-DA를 각 웰에 10μL 씩 첨가하고, 30분간 흔들었다. 형광 플레이트 분석기(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)사 제품)에서 여기 485nm/형광 530nm의 파장으로 세포 내의 활성 산소(ROS) 양을 측정하였다. 결과를 도 8에 나타낸다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 담배 연기에 의해 유발된 COPD 모델군에서는 높은 활성 산소의 생성이 확인되었다. 한편, HTHQ 투여군의 마우스는 COPD군에 비해 활성 산소가 효과적으로 감소하고 있고, 양성 대조 물질(로플루밀라스트, ROF) 투여군과의 비교에서는 대체로 같은 효능을 나타내었다.
또한, 보관하고 있던 BAL액의 상청을 초저온조로부터 취출하고, 상청 내의 염증성 사이토카인 양으로서 TNF-α 및 IL-6의 양을 측정하였다. 측정에서는 정량 ELISA 키트(인비트로젠(Invitrogen)사 제품) 및 ELISA 분석기(몰큘러디바이스(Molecular devices)사 제품)를 이용하고 측정 파장은 450nm로 하였다. TNF-α량의 결과를 도 9에, IL-6량의 결과를 도 10에 나타낸다. 도 9에 나타낸 바와 같이, COPD 모델군의 BAL액에서는 TNF-α가 높은 수준으로 포함된 것으로 나타났다. 한편, HTHQ 투여군에 대해서는, COPD 모델군과 비교하면 TNF-α량이 효과적으로 감소하고 있고, 양성 대조 물질(로플루밀라스트, ROF) 투여군과의 비교에서는 양성 대상 물질과 대체로 같은 효능을 나타내었다. 또한, IL-6에 대해서는 도 10에 나타낸 바와 같이, COPD 모델군의 BAL액에서는 IL-6이 매우 높은 수준으로 포함되어 있었다. HTHQ 투여군에 대해서는, COPD 모델군과 비교하면 IL-6량이 현저하게 감소하고 있고, ROF(로플루밀라스트)와의 비교에서는 같은 효능을 나타내는 것으로 나타났다.
<폐의 병리 조직 검사>
정상 대조군 및 각 시험군의 마우스에 대해서, 기관지 폐포 세정액(BAL액)을 채취한 후, 기관지 주변의 폐 조직을 10% 중성 포르말린액으로 고정하였다. 폐 조직을 파라핀으로 포매한 후, 4μm의 두께로 슬라이스하고, 헤마톡실린·에오신(haematoxylin·eosin) 염색하여 관찰을 행하였다. 정상 대조군(사진 가운데 "NC") 및 각 시험군의 기도 주변의 폐 조직의 사진을 도 11에 나타낸다. 도 11의 각 사진에 있어서, 염증 세포의 침윤이 발생하고 있는 부분(HE 염색에 의해 짙은 색상으로 염색된 부분)을 화살표로 나타낸다. 도 11의 사진에 나타낸 바와 같이, 담배의 연기에 의해 유발된 COPD 모델군(사진 가운데 "COPD")에서는 광범위하게 다수의 염증 세포의 침윤이 확인되었다. 한편, HTHQ 투여군(사진 가운데 "HTHQ10" 및 "HTHQ20")은 COPD 모델군에 비해 용량 의존적으로 염증 세포의 침윤이 현저하게 감소하고 있었다. 또한, 양성 대조 물질로서 사용된 로플루밀라스트 투여군(사진 가운데 "ROF")과의 비교에서는 같은 효능을 나타내었다.
이러한 기관지 폐포 세정 검사 및 병리 조직 검사의 결과로부터, 본 발명의 상술한 일반식(1)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체는, 담배의 연기가 유발하는 폐 조직의 염증, 다시말해 COPD의 진행을 효과적으로 억제하고, COPD를 예방 또는 치료하는 효과가 있는 것으로 나타났다. 또한, 본 실시예에 있어서, 본 발명의 하이드로 퀴논 유도체는 양성 대조 물질로서 사용한 로플루밀라스트와 같은 효능을 나타냄으로써, COPD의 예방 및 치료에 유효한 것으로 나타났다.
[실시예3]
3. 천식에 대한 작용의 검토
계란 흰자 알부민 감작에 따른 마우스에 있어서 알레르기성 천식 모델을 이용하여 본 발명의 상술한 일반식(1)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체의 천식에 대한 유효성을 검토하였다.
6주령의 BALB/c 암컷 마우스를 구입하고, 약 2주간의 순화 사육을 거친 후, 마우스를 다음 표 3에 나타낸 5개의 군으로 5마리씩 배분하였다.
| 대조군 및 시험군 | 투여 내용 | |
| 대조군 | 정상 대조군 "NC" |
약제 투여 없음 |
| 시험군 | 계란 흰자 알부민 감작 대조군 "OVA" |
약제 투여 없음 |
| 양성 대조 물질 투여군 "Mon" |
몬테루카스트 30mg/kg/day 투여 |
|
| HTHQ 투여군(저용량) "HTHQ20" |
HTHQ 20mg/kg/day 투여 |
|
| HTHQ 투여군(고용량) "HTHQ40" |
HTHQ 40mg/kg/day 투여 |
|
시험은 도 12에 나타낸 감작, 야기 및 피험 물질의 투여 스케줄로 행하였다. 도 12에 있어서, "IP"란 계란 흰자 알부민/수산화알루미늄 복강 내 투여에 의한 계란 흰자 알부민 감작 처치를 나타내며, "IH"란 계란 흰자 알부민의 흡입 노출 처치를 나타내고, "PO"란 각 피험 물질의 투여를 나타내고 있다. 구체적으로는, 정상 대조군을 제외한 네 군의 모든 마우스에 대해, 계란 흰자 알부민 20μg 및 아쥬반트(adjuvant)로서 수산화알루미늄 2mg을 가하여 유화시킨 PBS(pH7.4) 200μL를 복강 내 투여하였다(초회 감작, 시험 1일차). 다음으로 2주간 후(시험 14일차)에 초회 감작과 같은 방법으로 2회차의 감작 처치를 행하였다. 게다가, 시험 21~23일차에 초음파 네뷸라이저(nebulizer)를 사용하여 마우스에 계란 흰자 알부민 1% 함유 PBS를 날마다 1시간 씩 흡입 노출시켰다. 한편, 시험 18~23일차에 피험 물질의 경구 투여를 날마다 행하였다. 구체적으로는, 정상 대조군에는 PBS를, 계란 흰자 알부민 감작 대조군에는 후술하는 HTHQ의 용매로 이용한 3% Tween80 함유 생리 식염수를 경구 투여하고, 양성 대조 물질 투여군에는 PBS로 녹인 몬테루카스트(montelukast)(시그마 알드리치(Sigma Aldrich)사 제품)을 30mg/kg 체중/day로 경구 투여하였다. 여기에서, 몬테루카스트란 류코트리엔(leukotriene) 수용체 길항제이며, 기관지 천식의 치료약으로서 사용되고 있는 물질이다. 또한, HTHQ 투여군에 대해서는, 시험 물질인 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르(HTHQ)를 3% Tween80에 녹이고, 저용량군은 20mg/kg 체중/day, 고용량군은 40mg/kg 체중/day로 각각 경구 투여하였다. 시험 25일차에 모든 마우스의 안와 정맥총으로부터 혈액을 각각 채취하고, 그 후 안락사 시키고 기관지 폐포 세정(BAL) 검사 및 혈청 내 총 IgE 함량 및 계란 흰자 알부민 특이적 IgE 함량의 측정을 행하였다.
<기관지 폐포 세정(BAL) 검사>
모든 마우스에 대해서, 시험 25일차에 펜토바르비탈(한림 제약, 한국)을 50mg/kg 복강 내 주사하여 안락사 시키고 기관지를 절제하였다. 기관지 폐포 세정액(BAL액)을 채취하기 위하여 얼음처럼 차가운 700μL의 PBS를 폐에 주입한 후, 이를 회수하는 것을 2회 실시하고, 1.4mL의 BAL액을 채취하였다. 채취한 BAL액을 4 ℃, 1500rpm×5분의 조건으로 원심 분리 하였다. 나중에 염증성 사이토카인의 분석을 행하기 위하여 상청을 채취하여 -70℃의 초저온조에 보관 하였다. 원심 분리에 의해 침전된 세포에 1mL의 PBS를 주입하고, 가볍게 두드려서 현탁시켜 BAL 세포액으로 하였다. 사이토스핀(4℃, 1000rpm×5분)을 이용하여 BAL 세포액 100μL로부터 슬라이드 표본을 만든 후, 딥·퀵 염색 키트를 이용하여 BAL액 내에 존재하는 염증 세포(호산구, 대식 세포, 림프구, 호중구)의 세포 수를 카운트했다. 결과를 도 13에 나타낸다. 도 13의 그래프 막대 상에 기재된 #은 정상 대조군과 비교했을 때의 p값이 p<0.01인 것을 나타내며, **는 계란 흰자 알부민 감작 대조군과 비교했을 때 의 p값이 p<0.01인 것을 나타내고 있다. 도 13에 나타낸 바와 같이, 계란 흰자 알부민의 복강 내 투여에 의해 감작되고, 계란 흰자 알부민의 흡입에 의해 알레르기성 천식이 야기된 계란 흰자 알부민 감작 대조군 "OVA"는 정상 대조군 "NC"에 비해 호산구, 대식 세포 및 염증 세포의 총 수가 증가하고 있었다. 이에 대해, HTHQ 투여군에서는 상술한 염증 세포 수가 의미 있고, 또한, HTHQ의 용량 의존적으로 감소하고 있으며, 그 염증 세포 수의 억제 작용은 기관지 천식의 치료약으로서 사용되고 있는 양성 대조 물질의 몬테루카스트(양성 대조 물질 투여군 "Mon" 참조)에 필적하는 것인 것으로 나타났다.
또한, 보관하고 있던 BAL액의 상청을 초저온조로부터 취출하고, BAL액 상청 내의 염증성 사이토카인 함량으로, IL-4, IL-5 및 IL-13의 양을 측정하였다. 측정에서는 정량 ELISA 키트(R&D시스템사 제품)와 마이크로 플레이트 리더(바이오래드(Bio-Rad)사 제품)를 이용하고 측정 파장은 450nm로 하였다. IL-4의 결과를 도 14에, IL-5의 결과를 도 15에, IL-13의 결과를 도 16에 나타낸다. 도 14 내지 도 16의 그래프 막대 상에 기재된 #은 정상 대조군과 비교했을 때의 p값이 p<0.01인 것을 나타내며, *는 계란 흰자 알부민 감작 대조군과 비교했을 때의 p값이 p<0.05인 것을 나타내고, **는 계란 흰자 알부민 감작 대조군과 비교했을 때의 p값이 p<0.01인 것을 나타내고 있다. 도 14 내지 도 16에 나타낸 바와 같이, 계란 흰자 알부민 감작 대조군 "OVA"의 BAL액은 정상 대조군 "NC"에 비해 IL-4, IL-5 및 IL-13의 함유량이 현저하게 증가하고 있었다. 이에 대하여, HTHQ 투여군에서는 이러한 사이토카인 양이 계란 흰자 알부민 감작 대조군 "OVA"에 비해 의미 있게 감소하는 것이 나타나고, 양성 대조 물질 투여군 "Mon"에서도 마찬가지로 의미 있는 감소가 확인되었다.
<혈청 내의 총 IgE 함량 및 계란 흰자 알부민 특이적 IgE 함량>
시험 25일차에 마우스의 안와 정맥총으로부터 채취한 혈액을 이용하여 혈청 내의 총 IgE 및 계란 흰자 알부민 특이적 IgE 함량을 측정하였다. 측정에는 IgE 측정용 ELISA 키트(바이오 레전드(Bio Legend)사 제품)를 이용하고, 마이크로 플레이트 리더(바이오 래드사 제품)를 이용하여 파장 450nm으로 측정 하였다. 혈청 내의 총 IgE 함량의 결과를 도 17에, 혈청 내의 계란 흰자 알부민 특이적 IgE 함량을 도 18에 나타낸다. 도 17 및 도 18의 그래프 막대 상에 기재된 #은 정상 대조군과 비교했을 때의 p값이 p<0.01인 것을 나타내며, *는 계란 흰자 알부민 감작 대조군과 비교했을 때의 p값이 p<0.05인 것을 나타내고 있다. 도 17 및 도 18에 나타낸 바와 같이, 계란 흰자 알부민 감작 대조군 "OVA"에서는 혈청 내의 총 IgE량 및 계란 흰자 알부민 특이적 IgE량이 정상 대조군 "NC"에 비해 분명하게 증가하였다. 이에 대하여, HTHQ 투여군에서는 도 17에 나타낸 총 IgE량에서는 HTHQ의 20mg/kg 체중/day 투여군 "HTHQ20"에서 의미 있는 감소가 확인되고, HTHQ의 40mg/kg 체중/day 투여군 "HTHQ40"에서도 감소 경향이 나타났다. 한편, 도 18에 나타낸 계란 흰자 알부민 특이적 IgE량은 HTHQ 투여에 따른 의미 있는 차이는 확인되지 않았지만, 감소 경향이 나타났다.
이상의 결과로부터, HTHQ는 기관지 천식 치료약으로서 이미 임상에서 사용되고 있는 류코트리엔 수용체 길항제인 몬테루카스트에 필적하는 작용을 가지는 것, 다시 말해 알레르기 반응에 기초한 기도의 염증을 유효하게 억제하는 작용을 가진 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명의 상술한 일반식(1)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체는 기관지 천식의 치료에 유효한 것으로 나타났다.
[실시예4]
4. 객담 배출 작용의 검토
8주령의 수컷 ICR 마우스에 본 발명의 하이드로 퀴논 유도체를 단회 경구 투여하고, Engler 등에 의한 방법 (Engler H, Szelenyi I, J.Pharmacol.Moth.11, 151~157, 1984)에 준하여 객담의 배출 작용을 평가하였다. 우선, 8주령의 ICR 수컷 마우스를 다음 표 4에 나타낸 5개의 군으로 8마리씩 배분하였다.
| 대조군 및 시험군 | 투여 내용 |
| 음성 대조 | 2% 아라비아 고무 수용액 투여 |
| HTHQ 100mg/kg | HTHQ 100mg/kg 투여 |
| HTHQ 200mg/kg | HTHQ 200mg/kg 투여 |
| HTHQ 400mg/kg | HTHQ 400mg/kg 투여 |
| 암브록솔 250mg/kg | 암브록솔(시그마 알드리치 제품) 250mg/kg 투여 |
구체적으로, 시험은 다음과 같이 하여 행하였다. 대조군 및 각 시험군의 마우스에 피험 물질을 경구 투여 하였다. 다시 말해, 음성 대조군에는 2% 아라비아 고무 수용액을 투여하고, HTHQ 투여군에는 시험 물질인 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르(HTHQ)를 100mg/kg 체중, 200mg/kg 체중, 400mg/kg 체중으로 각각 경구 투여 하였다. 또한, 암브록솔(Ambroxol) 투여군에는 암브록솔(시그마 알드리치사 제품)을 250mg/kg 체중으로 경구 투여 하였다. 여기에서, 암브록솔이란 거담 작용을 가진 물질이며, 양성 대조 물질로서 선택하고 있다. 피험 물질의 경구 투여 30분 후에, 페놀 레드(phenol red)(시그마 알드리치사 제품)를 0.05g/mL의 농도로 녹인 생리 식염수를 15mL/kg 복강 내 투여 하였다. 그리고, 페놀 레드의 투여 30분 후에, 이산화탄소 흡입에 의해 마우스를 안락사 시키고 기관을 각각 적출 하였다. 적출된 기관의 소정 부위를 일정한 크기로 잘라 기관 조각을 얻었다. 얻어진 기관 조각을 각각 원심 튜브에 넣고, 1mL의 생리 식염수를 첨가하고 초음파 세정기를 이용하여 15분간 초음파 처리를 실시 하였다. 10000rpm으로 5분간 원심 분리한 후, 상층액 0.5mL를 원심 튜브에 분주하고, 0.05mL의 1N 수산화나트륨을 첨가 하였다. 볼텍스 믹서에서 교반한 후, 0.2mL의 샘플을 96웰 플레이트에 분주하고, 마이크로 플레이트 리더(바이오테크(Biotech)사 제품)를 이용하여 546nm에서 흡광도를 측정하였다. 측정된 흡광도를 페놀 레드 표준품(75.0, 37.5, 18.8, 9.4, 7.4, 2.3 및 1.2ng/mL)의 흡광도에 기초하여 검량선에 대입하여 대조군 및 각 시험군의 마우스 기관 조각에서 배출된 페놀 레드의 양을 산출하였다. 이 기관 조각에서 배출된 페놀 레드의 양을 다음 식에 대입하여 피험 물질의 객담 배출 능력을 구하였다. 객담 배출 능력을 구하는 식은 "객담 배출 능력(%) = {(A/B)-1}×100", A : 각 피험 물질 투여군의 페놀 레드량(평균값), B : 음성 대조군의 페놀 레드량(평균값)이다.
본 실시예의 결과를 도 19에 나타낸다. 도 19의 그래프 막대 상에 기재된 *는 음성 대조군과 비교했을 때의 p값이 p<0.05인 것을 나타내고, **는 음성 대조군과 비교했을 때의 p값이 p<0.01인 것을 나타내고 있다. HTHQ 투여군의 객담 배출 능력은 각각 24.6%(HTHQ 100mg/kg), 30.0%(HTHQ 200mg/kg) 및 36.2% (HTHQ 400mg/kg)이며, 200mg/kg 투여군 및 400mg/kg 투여군에서는 음성 대조군과 비교하여 의미 있는 증가가 확인되었다. 마찬가지로, 양성 대조인 암브록솔군의 객담 배출 능력은 41.1%이며, 음성 대조군과 비교하여 의미 있는 증가가 확인되었다. 이상의 결과로부터, HTHQ에는 암브록솔 같이 객담의 배출을 촉진하는 작용, 다시 말해, 거담 작용을 가진 것이 확인되었다. 그러므로, HTHQ는 암브록솔 같이 감기나 급성 기관지염과 같은 호흡기 질환 외에 COPD, 천식 및 간질성 폐렴과 같은 만성 호흡기 질환에 기인하는 객담의 배출도 촉진하는 것이 가능하고, 이들 질환의 치료나 개선에 유효한 것으로 나타났다.
[실시예 5]
5. 독소루비신에 의해 유발되는 심근 장애에 대한 작용의 검토
독소루비신은 심근증의 질환 모델 동물을 제작하기 위하여 이용되고 있다. 이 독소루비신을 생후 4주령의 암컷 SD 쥐에 투여함과 동시에, 본 발명의 상술한 일반식(1)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체로서 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르(HTHQ)를 투여하고, 그 작용 효과를 조사하였다. 시험군의 구성은, 대조군 : 멸균 생리 식염수를 투여, 시험군1 : 독소루비신(13mg/kg 체중)을 단독 투여, 시험군2 : 독소루비신(13mg/kg 체중) 및 HTHQ(50mg/kg 체중)를 병용 투여, 시험군3 : 독소루비신(13mg/kg 체중), HTHQ(50mg/kg 체중) 및 조작된 인간 에리스로포이에틴(400IU/kg 체중)을 병용 투여 하였다. 또한 조작된 인간 에리스로포이에틴(rHuEPO)은 주로 신장성 빈혈 치료 등에 이용되고 있지만, 심근 보호 효과를 가지고 있다. 시험군3은 HTHQ와 rHuEPO의 병용에 의한 심근 장애 억제 효과의 유무를 확인하는 것이다.
시험군1~3에 대해서, 독소루비신의 투여는 단회로 하고, 투여는 경구로 행하였다. 또한, 시험군2 및 3에 대해서, 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르(HTHQ)의 투여는 독소루비신 투여 3일 전과 독소루비신 투여 당일의 합계 2회로 하고, 투여는 경구로 행하였다. 또한, 시험군3에 대해서, 조작된 인간 에리스로포이에틴은 독소루비신 투여 3일 전부터 매일 투여를 행하고, 투여는 정맥 내 주사로행하였다. 각 군의 동물 수는 1군당 16마리로 하였다. 독소루비신 투여 7일차 및 투여 14일차에 각 군에 대해서 8마리씩 채혈한 후 도살하고, 심장 부검, 심장 상대 중량의 산출, 심장의 병리 조직 검사 및 혈액 검사를 행하였다.
<심장 상대 중량>
심근은 섬유화 함으로써 비대하여 심근 중량이 증가하고, 심장 상대 중량이 증가하는 경향을 나타낸다. 대조군 및 시험군1~3의 쥐의 심장 상대 중량의 결과를 다음 표 5에 나타낸다. 독소루비신 투여 후 7일차에 있어서, 시험군2의 심장 상대 중량이 시험군1보다 큰 값을 나타내었지만, 투여 후 14일차에 있어서는, 시험군2의 심장 상대 중량은 시험군1에 비해 의미 있는 차이는 없었다. 또한, 그 밖의 군간에 대해서도, 투여 후 7일차 및 14일차 모두 의미 있는 차이는 확인되지 않았다(p<0.05).
| 투여후 7일(%) | 투여후 14일(%) | ||
| 대조군 | 생리식염수 | 0.0391±0.0506 | 0.3768±0.0231 |
| 시험군1 | 독소루비신 | 0.3819±0.0204 | 0.3626±0.0221 |
| 시험군2 | 독소루비신 +HTHQ |
0.4208±0.0409a | 0.3658±0.0357 |
| 시험군3 | 독소루비신 +HTHQ +rHuEPO |
0.3936±0.0347 | 0.3656±0.0256 |
a ; p<0.05(시험군1의 값과의 비교)
<심장 부검 및 심장의 육안적 소견>
심장 부검을 행하여 육안적 소견을 관찰한 결과, 대조군과 비교하여 시험군1~3의 독소루비신 투여군에서는 명확한 병변은 관찰되지 않았다.
<병리 조직 검사 소견1(광학 현미경)>
심장의 병리 조직 검사 결과를 다음 표 6에 나타낸다. 표의 중증도 스코어는, "-"는 없음, "+"는 경도, "++"는 중등도, "+++"는 심각을 나타내고 있다. 독소루비신 투여 후 7일차 심장의 조직에 대해서 보면, 시험군1에 있어서 심근 세포의 변성, 심근 섬유의 상실과 조직 붕괴, 심근 괴사, 횡문의 상실 및 간질 조직에 있어서 세포 침윤 등이 관찰되었다. 그러나, HTHQ를 투여한 시험군2에서는 시험군1에 비해 이러한 병변이 경감되고 있고, HTHQ 및 rHuEPO를 투여한 시험군3은 더욱 이러한 병변이 경감되어 거의 정상의 심근 조직에 가까운 소견을 보였다. 독소루비신 투여 후 14일차의 조직의 병변은, 시험군1에서는 투여 후 7일차의 것보다 더욱 진행하고 있고, 심근 세포와 간질 조직에 있어서 고도의 공포 변성, 심근 섬유의 비대와 위축, 심근 섬유의 상실과 조직 붕괴, 심근 괴사 및 횡문의 상실 등의 소견이 관찰되었다. 투여 후 14일차에 있어서도 투여 후 7일차와 마찬가지로 HTHQ를 투여한 시험군2와 시험군3 조직의 병변은 시험군1에 비해 경감되어 있었다.
| 병변 | 중증도 스코어 | |||||
| 투여후 7일 | 투여후 14일 | |||||
| 시험군1 | 시험군2 | 시험군3 | 시험군1 | 시험군2 | 시험군3 | |
| 심근 세포의 변성 | ++ | + | + | +++ | + | + |
| 심근 섬유의 상실 및 조직 붕괴 | ++ | + | - | +++ | + | + |
| 횡문의 상실 | ++ | + | + | +++ | + | + |
| 심근 섬유의 공포화 | + | - | - | +++ | + | + |
| 개재판의 상실 | + | + | - | ++ | + | - |
| 간질 조직에 있어서 세포 침윤 | + | - | - | - | - | - |
<병리 조직 검사 소견2(투과 전자 현미경)>
독소루비신 투여 후 7일차에 있어서 시험군1의 심근 세포에서는 횡문의 상실, 개재판의 상실, 미토콘드리아의 종창, 미토콘드리아 외막의 상실 및 크리스테(cristae)의 이탈 등이 관찰되었다. 그러나, HTHQ를 투여한 시험군2와 시험군3에서는 횡문의 손실이 경감되고 있고, 심근 세포와 미토콘드리아가 거의 균일하게 배열하는 등 정상인 세포와 가까운 소견을 보였다. 독소루비신 투여 후 14일차의 심근 세포에 있어서도, 시험군1~3은 투여 후 7일차와 같은 소견이 관찰되었다.
이러한 병리 조직 검사의 소견으로부터, 본 발명의 상술한 일반식(1)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체는, 독소루비신이 유발하는 심장의 섬유화를 억제하는 효과가 있으며, 심근증을 예방 또는 치료하는 효과가 있는 것으로 나타났다. 또한, 이 하이드로 퀴논 유도체와 조작된 인간 에리스로포이에틴을 함께 사용함으로써 심장의 섬유화 억제 또는 치료 효과가 더욱 향상하는 것으로 나타났다.
<크레아틴 포스포키나아제(creatine-phosphokinase); CPK>
크레아틴 포스포키나아제(CPK)는 근육, 뇌, 신경에 다량으로 분포하고, 에너지 대사에 관여하는 효소이다. 특히 골격근이나 심근에 장애가 발생했을 때에 혈중으로 유출하는 일탈 효소로서 임상상 중요한 지표가 되고 있다. 독소루비신 투여 후 14일차에 있어서 크레아틴 포스포키나아제(CPK) 값을 측정한 결과, 대조군에 비해 시험군1 및 시험군2의 값이 의미 있게 높은 값을 나타내었다(p<0.05). 그렇지만, HTHQ를 투여한 시험군2와 시험군3의 CPK 값은 시험군1에 비해 의미 있게 낮은 값이고(p<0.05), HTHQ 및 rHuEPO를 투여한 시험군3에서는 CPK 값의 증가가 나타나지 않았다. 이상의 결과로부터, 일반식(1)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체는, 독소루비신이 유발하는 심근의 장애를 억제하는 작용이 있고, 심근증을 예방 또는 치료하는 효과가 있는 것으로 나타났다. 또한, 이 하이드로 퀴논 유도체와 조작된 인간 에리스로포이에틴을 함께 사용함으로써 심근 장애의 억제 또는 치료 효과가 더욱 향상하는 것으로 나타났다.
본 발명은 상기한 실시 형태 또는 실시예로 한정되는 것은 아니며, 특허 청구 범위에 기재된 발명의 요지를 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 설계 변경한 형태도 기술적 범위에 포함되는 것이다.
본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식 및 간질성 폐렴과 같은 만성 호흡기 질환, 심근증 및 항암제 등의 약제의 투여에 의해 유발되는 폐 또는 심장의 섬유화를 억제, 개선하는 것이 가능하고, 만성 호흡기 질환, 심근증 및 항암제 등의 약제의 부작용에 의한 폐 또는 심장의 섬유화 질환의 예방, 치료 또는 개선을 위하여 유용하다.
Claims (14)
- 만성 호흡기 질환 치료제로서,
일반식(1)
[화 1]
…(1)
(식에서, R1은 탄소수 4~8의 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 탄소수 2~6의 알킬 카르보닐기 또는 탄소수 2~6의 알콕시 카르보닐기를 나타낸다)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체를 유효 성분으로 포함하며,
상기 만성 호흡기 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 간질성 폐렴인 것을 특징으로 하는 만성 호흡기 질환 치료제. - 제1항에 있어서, 상기 하이드로 퀴논 유도체가 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르 또는 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르 4-아세테이트인 것을 특징으로 하는 만성 호흡기 질환 치료제.
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 만성 호흡기 질환이 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)인 것을 특징으로 하는 만성 호흡기 질환 치료제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 간질성 폐렴이 약제에 의해 야기되는 것인 것을 특징으로 하는 만성 호흡기 질환 치료제.
- 제5항에 있어서, 상기 약제가 블레오마이신(bleomycin), 제피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), 세툭시맙(cetuximab), 패니투무맙(panitumumab), 보르테조밉(bortezomib), 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 아자티오프린(azathioprine), 타크로리무스(tacrolimus), 페니실라민(penicillamine), 메토트렉세이트(methotrexate), 살라조설파피리딘(salazosulfapyridine), 레플루노마이드(leflunomide), 하이드랄라진(hydralazine), 소시호탕(小柴胡湯), 아미오다론(amiodarone) 및 인터페론(interferon)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 약제인 것을 특징으로 하는 만성 호흡기 질환 치료제.
- 만성 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물로서,
일반식(1)
[화 2]
…(1)
(식에서, R1은 탄소수 4~8의 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 탄소수 2~6의 알킬 카르보닐기 또는 탄소수 2~6의 알콕시 카르보닐기를 나타낸다)로 표시되는 하이드로 퀴논 유도체를 유효 성분으로 포함하며,
상기 만성 호흡기 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 간질성 폐렴인 것을 특징으로 하는 만성 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 제7항에 있어서, 상기 하이드로 퀴논 유도체가 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르 또는 2, 3, 5-트리메틸 하이드로 퀴논-1-헥실 에테르 4-아세테이트인 것을 특징으로 하는 만성 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 삭제
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 만성 호흡기 질환이 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)인 것을 특징으로 하는 만성 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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