CN109529042B - 药物联合制剂及中药组合物在制备化疗药物增效减毒剂中的应用 - Google Patents

药物联合制剂及中药组合物在制备化疗药物增效减毒剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种药物联合制剂及中药组合物在制备化疗药物增效减毒剂中的应用，涉及医药技术领域，本发明提供的药物联合制剂，包括化疗药物及中药组合物。该药物联合制剂与单独使用化疗药物相比，在对抑瘤率没有显著影响的基础上，能够有效改善癌症患者在化疗过程中易出现的食欲抑制、精神状态差和体重减轻等问题。同时，该药物联合制剂还能够有效增强机体的氧化自由基清除力，避免机体细胞损伤加剧。并且，该药物联合制剂，还能够改善化疗药物对消化道黏膜的刺激和损伤，具有保护消化道黏膜的作用。

Description

药物联合制剂及中药组合物在制备化疗药物增效减毒剂中的 应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种药物联合制剂及中药组合物在制备化疗药物增效减毒剂中的应用。
背景技术
癌症是由于机体细胞失去止常调控，过度增殖而引起的疾病。过度增殖的细胞称癌细胞，癌细胞常可侵犯周围组织，甚至可经体内循环系统和/或淋巴系统转移到身体其他部分。癌症有许多类型，而病症的严重程度取决于癌细胞所在部位、恶性程度及是否发生转移。
目前，恶性肿瘤严重危害人们的健康，且发病人数呈现增加趋势。随着新的抗肿瘤药物的研发和临床应用，肿瘤化疗己有长足的发展，但化疗药物的副反应仍是限制化疗应用的主要因素。因此，在放疗或化疗到达正常组织前服用某些药物以保护正常组织，成为肿瘤治疗的辅助手段。据报道，化疗时服用氨磷汀(thyol)可减轻化疗药物的肾毒性、血液毒性、神经毒性、耳毒性，总的来说耐受性良好；美斯那(mesna)静脉注射后，药物主要集中于肾脏，与环磷酞胺(CTX)和异环磷酞胺(IFO)具有肾毒性的代谢产物结合，生成无毒化合物，由尿液迅速排出。另外，由于粘膜组织也是分裂较快的组织，而抗肿瘤药物对分裂较快的组织具有细胞毒作用，因此消化道粘膜炎也是限制肿瘤化疗药物用药剂量的关键问题之一，癌症患者服用化疗药物后，化疗药物普遍对消化道粘膜系统具有显著的破坏作用。但是日前尚无完全有效的预防和治疗对化疗引发的粘膜损伤及炎症的药物或方法。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种药物联合制剂，以至少缓解现有技术中存在的技术问题之一。
本发明的第二个目的在于提供上述药物联合制剂在制备治疗肿瘤的产品中的应用。
本发明的第三个目的在于提供中药组合物在制备化疗药物增效减毒剂中的应用，以缓解现有技术中存在的化疗药物普遍对消化道粘膜系统具有显著的破坏作用，且尚无有效的预防和治疗方法的技术问题。
本发明提供了一种药物联合制剂，包括化疗药物及如下所述的中药组合物：
木香2-20份、沉香2-20份、麸炒枳壳2-20份、檀香1-10份、大黄1-10份、姜炙厚朴2-20份、麝香0.1-0.8份、巴豆霜1-10份、去核大枣10-60份、川芎1-10份和朱砂1-10份。
进一步地，所述化疗药物包括烷化剂、抗代谢药、抗癌抗生素、植物类、激素类或杂类中的一种或多种；
优选地，所述化疗药物包括植物类或杂类中的一种或两种；
优选地，所述化疗药物包括伊立替康或奥沙利铂中的一种或两种。
进一步地，所述中药组合物包括：
木香5-15份、沉香5-15份、麸炒枳壳5-15份、檀香2-8份、大黄2-8份、姜炙厚朴5-15份、麝香0.1-0.5份、巴豆霜2-8份、去核大枣20-40份、川芎2-8份和朱砂2-8份；
优选地，所述中药组合物包括：
木香9.94份、沉香9.94份、麸炒枳壳9.94份、檀香5.96份、大黄5.96份、姜炙厚朴9.94份、麝香0.3份、巴豆霜3.97份、去核大枣33.12份、川芎5.96份和朱砂4.97份。
进一步地，所述化疗药物与所述的中药组合物的重量比为1-80:400；
优选地，所述药物联合制剂的有效给药剂量为375-500mg/kg/天。
进一步地，所述药物联合制剂还包括药学上可接受的辅料。
进一步地，所述药物联合制剂包括口服制剂或注射制剂。
本发明还提供了上述的药物联合制剂在制备治疗肿瘤的产品中的应用。
另外，本发明还提供了如下所述的中药组合物在制备化疗药物增效减毒剂中的应用：
木香2-20份、沉香2-20份、麸炒枳壳2-20份、檀香1-10份、大黄1-10份、姜炙厚朴2-20份、麝香0.1-0.8份、巴豆霜1-10份、去核大枣10-60份、川芎1-10份和朱砂1-10份。
进一步地，所述增效包括提高机体免疫力。
进一步地，所述减毒包括如下(a)-(d)：
(a)改善肠道损伤；
(b)保护肠道黏膜；
(c)修复受损肠粘膜；
(d)抑制氧化应激作用。
本发明提供的药物联合制剂，包括化疗药物及中药组合物。该药物联合制剂与单独使用化疗药物相比，在对抑瘤率没有显著影响的基础上，能够有效改善癌症患者在化疗过程中易出现的食欲抑制、精神状态差和体重减轻等问题。同时，该药物联合制剂还能够有效增强机体的氧化自由基清除力，从而保证了氧化/过氧化的平衡，降低氧化应激水平，避免机体细胞损伤加剧。并且，该药物联合制剂，还能够改善化疗药物对消化道黏膜，尤其是肠粘膜的刺激和损伤，具有保护消化道黏膜的作用，减少化疗药物导致的肠粘膜细胞凋亡。此外，由于本发明提供的药物联合制剂为化疗药物与中药组合物的联合应用，其中的中药成分具有增效显著且无毒副作用的特点，还能够避免现有技术中常用的西药联合用药易导致其他毒副作用的问题。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1A为本发明实施例2提供的各组给药方案治疗结肠癌的肿瘤实际生长情况；
图1B为本发明实施例2提供的各组给药方案治疗结肠癌的在给药期间肿瘤生长情况的线性结果图；
图1C为本发明实施例2提供的各组给药方案治疗结肠癌的小鼠体重变化情况的线性结果图；
图2A为本发明实施例2提供的各组给药方案治疗结肠癌的十二指肠的HE染色结果图；
图2B为本发明实施例2提供的各组给药方案治疗结肠癌的空肠的HE染色结果图；
图2C为本发明实施例2提供的各组给药方案治疗结肠癌的回肠的HE染色结果图；
图2D为本发明实施例2提供的各组给药方案治疗结肠癌的结肠的HE染色结果图；
图3A为本发明实施例2提供的各组给药方案对血清中MDA含量的影响的结果图；
图3B为本发明实施例2提供的各组给药方案对血清中SOD含量的影响的结果图；
图3C为本发明实施例2提供的各组给药方案对血清中NF-kB含量的影响的结果图；
图3D为本发明实施例2提供的各组给药方案对血清中IL-6含量的影响的结果图；
图4A为本发明实施例3提供的各组给药方案治疗结肠癌的肿瘤实际生长情况；
图4B为本发明实施例3提供的各组给药方案治疗结肠癌的在给药期间肿瘤生长情况的线性结果图；
图4C为本发明实施例3提供的各组给药方案治疗结肠癌的小鼠体重变化情况的线性结果图；
图5A为本发明实施例3提供的各组给药方案治疗结肠癌的十二指肠的HE染色结果图；
图5B为本发明实施例3提供的各组给药方案治疗结肠癌的空肠的HE染色结果图；
图5C为本发明实施例3提供的各组给药方案治疗结肠癌的回肠的HE染色结果图；
图5D为本发明实施例3提供的各组给药方案治疗结肠癌的结肠的HE染色结果图；
图6A为本发明实施例3提供的各组给药方案对血清中MDA含量的影响的结果图；
图6B为本发明实施例3提供的各组给药方案对血清中SOD含量的影响的结果图；
图6C为本发明实施例3提供的各组给药方案对血清中NF-kB含量的影响的结果图；
图6D为本发明实施例3提供的各组给药方案对血清中IL-6含量的影响的结果图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明的一个方面，提供了一种药物联合制剂，包括化疗药物及如下所述的中药组合物：
木香2-20份、沉香2-20份、麸炒枳壳2-20份、檀香1-10份、大黄1-10份、姜炙厚朴2-20份、麝香0.1-0.8份、巴豆霜1-10份、去核大枣10-60份、川芎1-10份和朱砂1-10份。
本发明提供的药物联合制剂与单独使用化疗药物相比，在对抑瘤率没有显著影响的基础上，能够有效改善癌症患者在化疗过程中易出现的食欲抑制、精神状态差和体重减轻等问题。同时，该药物联合制剂还能够有效增强机体的氧化自由基清除力，从而保证了氧化/过氧化的平衡，降低氧化应激水平，避免机体细胞损伤加剧。并且，该药物联合制剂，还能够改善化疗药物对消化道黏膜，尤其是肠粘膜的刺激和损伤，具有保护消化道黏膜的作用，减少化疗药物导致的肠粘膜细胞凋亡。此外，由于本发明提供的药物联合制剂为化疗药物与中药组合物的联合应用，其中的中药成分具有无毒副作用的特点，还能够避免现有技术中常用的西药联合用药易导致其他毒副作用的问题。
在本发明的各种实施方式中，化疗药物和中药组合物可以在一个制剂中，如本发明的药物联合制剂可以使包含化疗药物、中药组合物和药学上可接受的载体的组合物(混合物)。化疗药物和中药组合物也可以是单独的制剂，例如，它们可以分别为商业可得的制剂。
在一个优选的实施方式中，本发明所述的药物联合制剂为化疗药物和中药组合物的组合。
在本发明的各种实施方式中，化疗药物和中药组合物可以以任何可接受的顺序应用。在一个实施方式中，化疗药物和中药组合物可以同时应用。在另一个实施方式中，化疗药物和中药组合物也可以分开应用，例如，在应用化疗药物之前或之后应用中药组合物。
在该中药组合物中，木香的含量例如可以为，但不限于2份、4份、6份、8份、10份、12份、14份、16份、18份或20份；沉香的含量例如可以为，但不限于2份、4份、6份、8份、10份、12份、14份、16份、18份或20份；麸炒枳壳的含量例如可以为，但不限于2份、4份、6份、8份、10份、12份、14份、16份、18份或20份；檀香的含量例如可以为，但不限于1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份；大黄的含量例如可以为，但不限于1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份；姜炙厚朴的含量例如可以为，但不限于2份、4份、6份、8份、10份、12份、14份、16份、18份或20份；麝香的含量例如可以为，但不限于0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份或0.8份；巴豆霜的含量例如可以为，但不限于1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份；去核大枣的含量例如可以为，但不限于10份、20份、30份、40份、50份或60份；川芎的含量例如可以为，但不限于1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份；朱砂的含量例如可以为，但不限于1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份或10份。
在一些优选的实施方式中，所述化疗药物包括烷化剂、抗代谢药、抗癌抗生素、植物类、激素类或杂类中的一种或多种；
优选地，所述化疗药物包括植物类或杂类中的一种或两种；
优选地，所述化疗药物包括伊立替康或奥沙利铂中的一种或两种。
伊立替康属于细胞毒类抗癌药物中的喜树碱类，是一种强效DNA拓扑异构酶I抑制剂，是细胞周期特异性药物，主要作用于S期，也可引起其他周期细胞的死亡。其不良反应是剂量相关性毒性-迟发性腹泻，可导致虚弱、脱水、电解质紊乱、血容量减少、休克，既影响了药物疗效又降低了患者的生存质量，甚至危及生命。伊立替康还可以引发肠结构和功能的改变，导致严重的结肠损害，如上皮细胞坏死，细胞凋亡的增加，隐窝发育不全和扩张。奥沙利铂(Oxaliplatin)为第3代铂类抗癌药，为二氨环己烷的铂类化合物，即以1，2-二氨环己烷基团代替顺铂的氨基。现有研究显示奥沙利铂可诱导肠神经元的氧化损伤和死亡，还可导致严重的结肠运动障碍。
将伊立替康或奥沙利铂中的一种或两种与中药组合物联用，能够在对抑瘤率没有显著影响的基础上，有效减少伊立替康或奥沙利铂的毒副作用。
在一些优选的实施方式中，所述中药组合物包括：
木香5-15份、沉香5-15份、麸炒枳壳5-15份、檀香2-8份、大黄2-8份、姜炙厚朴5-15份、麝香0.1-0.5份、巴豆霜2-8份、去核大枣20-40份、川芎2-8份和朱砂2-8份；
优选地，所述中药组合物包括：
木香9.94份、沉香9.94份、麸炒枳壳9.94份、檀香5.96份、大黄5.96份、姜炙厚朴9.94份、麝香0.3份、巴豆霜3.97份、去核大枣33.12份、川芎5.96份和朱砂4.97份。
在一些优选的实施方式中，所述化疗药物与所述的中药组合物的重量比为1-80:400。例如可以为，但不限于1:400、5:400、10:400、20:400、30:400、40:400、50:400、60:400、70:400、75:400或80:400。根据所应用的化疗药物不同调整化疗药物与中药组合物联用时的重量比。
在一些优选的实施方式中，所述药物联合制剂的有效给药剂量为375-500mg/kg/天。
化疗药物与中药组合物可以以任何有效量应用，例如可以为，但不限于375mg/kg/天、400mg/kg/天、425mg/kg/天、450mg/kg/天、475mg/kg/天或500mg/kg/天。考虑到对象的体重、年龄、一般状态和疾病的严重程度，以及给药途径和剂型，实施者可以改变所述有效量。
在一些优选的实施方式中，所述药物联合制剂还包括药学上可接受的辅料。
药学上可接受的辅料是指生产药品和调配处方时，使用的赋形剂和附加剂，是指除活性成分外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。同一药用辅料可用于不同给药途径的药物制剂，且有不同的作用和用途。在本发明提供的药物中添加的药学上可接受的辅料，能够起到赋型、充当载体或提高稳定性的作用，此外，还具有增溶、助溶或缓控释等重要功能。
典型但非限制性的药学上可接受的辅料包括：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、湿润剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂或释放阻滞剂中的一种或多种。
在一些优选的实施方式中，所述药物联合制剂包括口服制剂或注射制剂。
当口服用药时，上述药物可制成任意口服可接受的制剂形式，例如可以为，但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂。
其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。口服混悬剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。
任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当以注射的形式给药时，上述药物可制成任意注射可接受的制剂形式，例如可以为，但不限于注射液或粉针剂。
其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
本发明还提供了上述的药物联合制剂在制备治疗肿瘤的产品中的应用。
另外，本发明还提供了如下所述的中药组合物在制备化疗药物增效减毒剂中的应用：
木香2-20份、沉香2-20份、麸炒枳壳2-20份、檀香1-10份、大黄1-10份、姜炙厚朴2-20份、麝香0.1-0.8份、巴豆霜1-10份、去核大枣10-60份、川芎1-10份和朱砂1-10份。
在一些优选的实施方式中，所述增效包括提高机体免疫力。
在一些优选的实施方式中，所述减毒包括如下(a)-(d)：
(a)改善肠道损伤；
(b)保护肠道黏膜；
(c)修复受损肠粘膜；
(d)抑制氧化应激作用。
为了有助于更清楚的理解本发明的内容，现结合具体的实施例详细介绍如下。
如无特别说明，本发明实施例中使用的实验动物、药品及试剂均来源为正规而易购渠道：
奥沙利铂(50mg/瓶)(江苏恒瑞医药股份有限公司)；注射用盐酸伊立替康(40mg/瓶)(江苏恒瑞医药股份有限公司)；盐酸洛哌丁胺胶囊(Loper)(西安杨森制药有限公司)；苏木素购于上海润成生物科技有限公司；伊红购于华美生物公司；分析级乙醇、无水磷酸二氢钾(KH2PO4)、磷酸氢二钠(Na2HPO4·12H2O)、磷酸二氢钠(NaH2PO4·2H2O)、氯化钠(NaCl)和甲醛购于天津市江天化工技术有限公司；苦味酸购于北京化学试剂有限公司；生理盐水购于河北天成药业股份有限公司；MDA检测试剂盒、SOD检测试剂盒、购于南京建成生物科技有限公司；NF-κB Elisa试剂盒、IL-6Elisa试剂盒(武汉博士德生物工程有限公司)。
分析天平(德国Sartorius公司)；微量移液器(美国DRAGONLAB公司)；脱水机(Leica TP 1020，德国)；轮转式切片机(Leica RM2016，德国)。
Balb/c小鼠(22-25g)购于军事医学科学院实验动物中心(北京)，动物许可证号SCXH(军)2012-0004，合格证编号：0042643。实验小鼠饲养于中国医学科学院放射医学研究所实验动物中心。实验用小鼠于温度25±1℃、白昼12h循环、自由饮水食的条件下适应性饲养七天后进行实验，CT-26细胞均购自国家实验细胞资源共享平台。
实施例1
1.1、中药组合物的预处理
将本发明所述的中药组合物按配方量取各原料并粉碎，过160目筛，称取中药组合物粉末100g，加入10倍量甲醇加热回流提取两次，每次1h，滤液减压浓缩后于60℃水浴锅上加热得中药组合物甲醇提取物，提取回收率为44.5％(w/w)，中药组合物提取物储存备用。
1.2、中性福尔马林固定液及磷酸盐缓冲液(PBS)的配制
中性福尔马林：40％甲醛100mL，KH2PO4 4.0g，Na2HPO4·12H2O 6.5g，蒸馏水定容到1000mL，封存。
PBS：Na2HPO4·12H2O 2.9g，NaH2PO4·H2O 0.296g，NaCl 8.5g，加蒸馏水定容到1000mL，调节PH至7.4。
1.3、动物肿瘤模型
无菌条件下，取生长约一个月的荷瘤小鼠的实体瘤，剪取生长良好(色泽似鱼肉)的瘤体，剪成约5mm宽的正方体小块接种于裸鼠右侧腋窝皮下。接种1周后根据肿瘤体积大小分组。
实施例2奥沙利铂与中药组合物联用
2.1、给药方案
Balc/c小鼠分为6组，苦味酸标记：
分组 给药量
空白组(Control健康鼠) -
模型组(Model荷瘤鼠) -
中药组合物组(WCA) 0.4g/kg
奥沙利铂组(OLP) 5mg/kg
奥沙利铂+中药组合物组(OLP+WCA) 5mg/kg+0.4g/kg
奥沙利铂+阳性药洛哌丁胺(OLP+LOP) 5mg/kg+8mg/kg
各给药组按体重0.2mL/20g给药8次，空白组和模型组给予相同量的蒸馏水。末次给药前禁食24h，小鼠取材，观察中药组合物协同化疗药奥沙利铂治疗结肠癌的增效减毒作用。
2.2、检测指标
(1)一般观察：包括体重、进食、水量、外观毛色、活动情况等。
(2)每周测定两次小鼠的肿瘤长度(a)、宽度(b)。
(3)瘤重和抑瘤率：抑瘤率＝(实验组的平均瘤重/对照组的平均瘤重)×100％。
(4)脏器指数：取心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏和胸腺称重，按照下列公式计算脏器指数：脏器指数＝脏器重/体重×100％。
(5)组织病理切片。
2.3、统计学处理
利用SPSS17.0统计分析处理软件，对各组实验数据进行统计学分析，实验数据以(x±s)表示，采用双侧t检验进行比较，*表示具有显著性差异p<0.05，**表示具有极显著性差异p<0.01。
2.4、结果
实验结果显示中药组合物协同化疗药奥沙利铂治疗结肠癌后抑瘤率未受到显著影响(图1B，表1)。联合用药后还改善了小鼠常规生理指标，使小鼠的饮水饮食量和精神状态有了明显的改善，并改善小鼠在治疗过程当中引起的体重减轻(图1C)；提高了脾指数和胸腺指数(表2)；中药组合物与奥沙利铂量联合中，抑瘤效果显示中药组合物单独给药未有抑瘤效果，而与奥沙利铂联合后，其抑瘤作用可以达到65.8％，且在其生存过程中能减缓肿瘤生长趋势(图1A)。
表1奥沙利铂联合中药组合物的抑瘤效果
Figure BDA0001912608540000131
表2奥沙利铂联合中药组合物对脏器指数的影响
Figure BDA0001912608540000132
Figure BDA0001912608540000141
图2A、2B、2C和2D为小肠部位各肠段的HE染色可以观察到空白组小肠绒毛较长，排列紧密，刷状缘清晰，而在给予化疗药后，长度变短，密度减少，绒毛脓肿变形，腺体结构遭到破坏，边缘不清晰，并且伴有严重的炎症细胞浸润。而在与中药组合物联合之后，中药组合物治疗组的绒毛排列更为齐整，边缘变清晰绒毛密度较于模型组显著性增加，腺体结构完整。在结肠部位，空白组隐窝排列整齐，结构完整，而在奥沙利铂单给药组中，病理变化明显，以隐窝部位空泡化严重，扭曲变形，而中药组合物联合治疗之后，结肠结构得到明显的改善，证明中药组合物对肠道具有一定的保护作用。
在通过对机体过氧化水平(MDA)(图3B)及氧化自由基清除能力(SOD)(图3A)的测定，评定机体的氧化应激水平，由图3B及图3A数据表明，在给予化疗药治疗之后，机体的过氧化水平显著升高，且抗氧化力(SOD)显著降低，表明在化疗药治疗过程中，脂质过氧化的水平增加，机体的氧化自由基清除力降低，造成氧化/抗氧化失衡，激活氧化应激途径，使得细胞受到损伤程度大，而与中药组合物联合之后，能够显著改善这种状态，其显著增强了机体的氧化自由基清除力，从而保证了氧化/过氧化的平衡，降低氧化应激水平。
氧化应激可直接引起组织损伤并触发一系列炎症反应，而在炎症反应中NF-kB在此阶段起着至关重要的作用。一旦此阶段被化疗药及ROS激活，NF-kB引起基因表达及促炎症因子如TNF-α、IL-1β及IL-6的产生，这些促炎症因子反过来又会导致组织损伤及凋亡。NF-kB也引起粘附分子及COX-2基因的表达，而导致血管生成。一系列促炎介质通过正反馈途径放大整个炎症过程，进而加剧组织损伤。这个过程主要发生在粘膜下层与上皮基底，胃肠粘膜溃疡及其萎缩性变化为特征，这是因为组织损伤与干细胞死亡的高潮阶段在这一过程。粘膜上皮的完整性及功能被破坏。粘膜溃疡部位的细菌通过刺激充血及激活巨噬细胞进一步导致炎症。最后治愈阶段会引起上皮增殖及胃肠粘膜分化的更新；这个过称大概发生在化疗后两周，PCNA在这一过程中的重要作用。在本实施例的结果中，可观察到NF-KB(图3C)的显著上调，引起下游的炎症因子的IL-6(图3D)的增加，而通过中药组合物的治疗之后，这些炎症信号分子均有显著降低。
通过本实施例表明，中药组合物协同化疗药奥沙利铂治疗结肠癌后起到了增效减毒的作用。两者联合后对抑瘤率无不良影响，但从脏器指数来看，可一定程度增强机体的免疫能力，从而说明了中药组合物协同化疗药奥沙利铂后起到了增效的作用；中药组合物给药后能逆转奥沙利铂造成的肠道毒性，中药组合物协同化疗药奥沙利铂治疗结肠癌后，通过缓解化疗药引起的氧化应激水平，避免机体细胞损伤加剧，并降低了体内的炎症水平，对肠粘膜进行保护，从而起到了减毒的作用。结果也显示联合用药后改善了小鼠常规生理指标，使小鼠的饮水饮食量和精神状态有了明显的改善。
实施例3伊立替康与中药组合物联用
3.1、给药方案
Balc/c小鼠分为6组，苦味酸标记：
分组 给药量
空白组(Control健康鼠) -
模型组(Model荷瘤鼠) -
中药组合物组(WCA) 0.4g/kg
伊立替康组(CPT) 75mg/kg
伊立替康+中药组合物组(CPT+WCA) 75mg/kg+0.4g/kg
伊立替康+阳性药洛哌丁胺(CPT+LOP) 75mg/kg+8mg/kg
各给药组按体重0.2mL/20g给药8次，空白组和模型组给予相同量的蒸馏水。末次给药前禁食24h，小鼠取材，观察中药组合物协同化疗药伊立替康治疗结肠癌的增效减毒作用。
3.2、检测指标
(1)一般观察：包括体重、进食、水量、外观毛色、活动情况等。
(2)每周测定两次小鼠的肿瘤长度(a)、宽度(b)。
(3)瘤重和抑瘤率：抑瘤率＝(实验组的平均瘤重/对照组的平均瘤重)×100％。
(4)脏器指数：取心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏和胸腺称重，按照下列公式计算脏器指数：脏器指数＝脏器重/体重×100％。
(5)组织病理切片。
3.3、统计学处理
利用SPSS17.0统计分析处理软件，对各组实验数据进行统计学分析，实验数据以(x±s)表示，采用双侧t检验进行比较，*表示具有显著性差异p<0.05，**表示具有极显著性差异p<0.01。
3.4、结果
中药组合物与伊立替康联合给药，未影响伊立替康抗结肠癌的药效(图4A,4B)，联合抑瘤率强于阳性药的联合作用(表3)；且能缓解化疗药所导致的体重减轻的状况(图4C)，提高了脾指数和胸腺指数(表4)，作用稍强于洛哌丁胺。从小鼠一般情况表现上证实了中药组合物降低伊立替康肠毒性的疗效。
表3伊立替康联合中药组合物抗肿瘤药效
Figure BDA0001912608540000161
表4伊立替康联合中药组合物对脏器指数影响
Figure BDA0001912608540000171
观察肠道各个部位的病理组织切片，模型组与空白组相比，小肠各部位均有明显的损伤(图5A、5B、5C和5D)，肠绒毛数量减少、长度缩短，肠隐窝消失等，空肠部位损伤最为严重，而中药组合物可以逆转这种损伤，提示中药组合物对小肠部位具有一定的保护作用。而在结肠部位，模型组存在明显的隐窝空泡化，排列紊乱，杯状细胞均有坏死、凋亡，用中药组合物预防治疗后，可改善这种现象，以维护肠粘膜屏障完整。而破损的肠粘膜屏障，会使肠腔内的内毒素进入粘膜下层，进而引起炎症反应；另外这一屏障的紊乱，也会引起菌群失调。
在粘膜细胞暴露于有毒试剂而导致DNA损伤，及细胞死亡会诱发氧化应激途径，这一途径是由于机体氧化剂抗氧化失衡使得过量的O2-的产生，引起蛋白过氧化、脂质过氧化，损伤细胞结构而导致组织损伤；在通过对机体过氧化水平(MDA)及氧化自由基清除能力(SOD)的测定，由图6A及图6B数据表明，在给予化疗药治疗之后，机体的过氧化水平显著升高，且抗氧化力(SOD)显著降低，表明在化疗药治疗过程中，脂质过氧化的水平增加，机体的氧化自由基清除力降低，造成氧化/抗氧化失衡，使得细胞受到损伤程度大，而与中药组合物联合之后，能够显著改善这种状态，其显著增强了机体的氧化自由基清除力，从而保证了氧化/过氧化的平衡。
DNA的损伤及ROS的激活，引起NF-kB的激活，并使下游的炎症因子表达，如TNF-、IL-6；而这些炎症因子又会导致组织损伤及凋亡。在CPT-11作用下，机体的炎症水平显著上升，产生一系列的促炎因子，而这些促炎介质通过正反馈途径放大整个炎症过程，从而加剧损伤，由图(6C,6D)结果可知，中药组合物可治疗化疗药引起的炎症反应，显著降低NF-kB水平，从而抑制了下游炎症水平，发挥抗炎作用。
通过对本实施例结果的分析和总结，中药组合物够明显改善伊立替康所致腹泻模型小鼠的一般状况及肠道损伤状况，显示出了其防治伊立替康肠毒性的有效性。而进一步验证了其潜在作用机制；中药组合物对肠道黏膜细胞具有保护作用，减少伊立替康导致的肠粘膜细胞调亡；通过抑制氧化应激途径，增加细胞的的抗氧化能力，修复受损肠粘膜。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (9)

1.一种药物联合制剂，其特征在于，包括化疗药物及如下所述的中药组合物：
木香2-20份、沉香2-20份、麸炒枳壳2-20份、檀香1-10份、大黄1-10份、姜炙厚朴2-20份、麝香0.1-0.8份、巴豆霜1-10份、去核大枣10-60份、川芎1-10份和朱砂1-10份；
所述化疗药物为伊立替康或奥沙利铂。
2.根据权利要求1所述的药物联合制剂，其特征在于，所述中药组合物包括：
木香5-15份、沉香5-15份、麸炒枳壳5-15份、檀香2-8份、大黄2-8份、姜炙厚朴5-15份、麝香0.1-0.5份、巴豆霜2-8份、去核大枣20-40份、川芎2-8份和朱砂2-8份。
3.根据权利要求2所述的药物联合制剂，其特征在于，所述中药组合物包括：
木香9.94份、沉香9.94份、麸炒枳壳9.94份、檀香5.96份、大黄5.96份、姜炙厚朴9.94份、麝香0.3份、巴豆霜3.97份、去核大枣33.12份、川芎5.96份和朱砂4.97份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物联合制剂，其特征在于，所述化疗药物与所述的中药组合物的重量比为1-80:400；
所述药物联合制剂的有效给药剂量为375-500 mg/kg/天。
5.根据权利要求1-3任一项所述的药物联合制剂，其特征在于，所述药物联合制剂还包括药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求1-3任一项所述的药物联合制剂，其特征在于，所述药物联合制剂包括口服制剂或注射制剂。
7.如权利要求1-6任一项所述的药物联合制剂在制备治疗肿瘤的产品中的应用。
8.如权利要求1-6任一项所述的药物联合制剂在制备化疗药物增效减毒剂中的应用；
所述增效包括提高机体免疫力；
所述减毒包括抑制氧化应激作用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述减毒包括如下（a）-（c）：
（a）改善肠道损伤；
（b）保护肠道黏膜；
（c）修复受损肠粘膜。
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