KR20100134463A - 암세포 성장억제용 지용성 인삼추출조성물과 이를 이용한 의약조성물 및 건강식품 - Google Patents
암세포 성장억제용 지용성 인삼추출조성물과 이를 이용한 의약조성물 및 건강식품 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인삼추출조성물의 항암작용에 관한 발명이다. 더욱 상세하게는 암세포 성장억제용 지용성 인삼추출조성물과 이를 이용한 의약조성물 및 건강식품에 관한 것으로, 인간의 NCI-H460 폐암세포주를 쥐에 이종이식(xenograft)한 암세포에 대하여 헥산으로 추출한 인삼의 지용성물질을 투여할 경우 독성이 없으면서 22 ~ 67%의 폐암세포 성장억제라는 현격한 억제효능을 확인함으로써 인삼의 헥산추출물이 폐암세포 성장억제제로 사용할 수 있고 일반 암 예방용과 건강식품용으로 사용할 수 있도록 하는 것이다.
폐암세포주, 성장억제, 인삼, 인삼박, 홍삼, 헥산, 지용성 인삼추출조성물
Description
본 발명은 인삼추출조성물의 항암작용에 관한 발명이다. 더욱 상세하게는 암세포 성장억제용 지용성 인삼추출조성과 이를 이용한 의약조성물 및 건강식품에 관한 발명이다.
인간의 NCI-H460 폐암세포주를 쥐에 이종이식(xenograft)한 암세포에 대하여 헥산으로 추출한 인삼의 지용성물질을 투여할 경우 독성이 없으면서 22 ~ 67%의 폐암세포 성장억제라는 현격한 억제효능을 확인함으로써 인삼의 헥산추출물이 폐암세포 성장억제제로 사용할 수 있고 일반 암 예방용과 건강식품용으로 사용할 수 있도록 하는 것이다.
인삼은 뛰어난 약리효과로 인해 수천년 전부터 동양에서 약제로 이용되어 왔는데, 그 효과는 대부분 사포닌계 성분에 의한 것으로 알려져 왔다.(특허출원 제 10-2000-0072008호 등)
암세포 중에서도 폐암세포 성장억제는 대단히 어려워 이에 대한 인삼추출조성물의 효능에 관한 실험보고는 빈약한 실정이고, 항암에 대한 화학치료제가 폐암세포 성장억제제로서 사용되고 있으나 이는 독성에 의한 심한 부작용으로 환자의 다른 유효세포에도 악영향을 끼쳐 오히려 환자가 폐암세포를 치료하다가 건강이 쇄진하여 치료를 포기하거나 독성에 못 이겨 치료에 실패하는 사례를 쉽게 볼 수 있다.
또한, 인삼의 지용성 성분이 다양한 암세포에 대하여 증식억제 효과가 있음이 시험관(in vitro) 실험에서 밝혀지고 동물실험을 통해 독성이 없으며, 면역증강효과 및 항암효과가 있음이 알려져 인삼의 지용성 성분을 항암보조제 및 암예방용 건강식품으로서 적용할 수 있는 가능성이 제시되고 있다.
그러나, 아직까지 인삼추출조성물이 인간의 암세포를 이종이식한 동물실험에서 폐암세포의 성장을 억제하는데 있어서, 인삼의 지용성물질이 특정 폐암세포주에 대하여 최적의 항암활성을 발휘하는 투여시기별 용량범위를 화학항암제와 대비하여 구명한 연구를 찾아보기 어렵다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 것으로, 인간의 암세포가 이식된 동물의 암세포 성장억제 실험을 통하여 인삼으로부터 추출한 지용성물질이 동물에 독성이 없으면서도 폐암세포성장을 유의있게 억제하는 최적 투여시기와 투여량 등을 설정하여 의약 또는 건강식품으로 개발하도록 하는데 목적이 있다.
인삼을 헥산으로 추출한 지용성물질에 대한 시험관(in vitro) 실험결과를 기초로 하여 투여효과가 우수한 것으로 나나탄 인간의 폐암세포주를 동물에 이종이식한 후 독성실험 및 최적 투여시기와 투여량 등을 설정하고 화학항암제와 항암활성을 대비하여 평가한다.
본 발명은 인삼을 헥산으로 추출한 지용성물질을 공공연구기관인 한국생명공학연구원 바이오평가센터에서 동물실험한 결과, 폐암세포 중에서도 항암제에 대한 저항성이 강한 인체 유래의 폐암세포주 NCI-H460이 접종된 쥐에서 독성과 부작용 없이 폐암세포 성장억제작용을 보였으므로 기타 암세포에서도 성장억제 효과가 높다고 볼 수 있어 항암물질로 개발이 기대되며, 특히 폐암 발생초기에 인삼 지용성 성분을 사용할 경우 더욱 용량의존적으로 암세포 성장을 22 ~ 67% 억제하는 현격한 효능이 있음을 확인하고 폐암세포 성장을 가장 효과적으로 억제할 수 있는 투약시기와 사용량 등을 체계화하였다. 또한 인삼의 헥산 추출물은 독성과 부작용이 없어 장기간 사용해도 안전하고 현저한 면역증강효과를 나타내는 천연물로서 건강개선 및 일반 암 예방에도 유용하게 사용될 수 있고, 다른 항암제 등 약제 또는 보조식품과 함께 병용하여 의약품 및 건강식품으로도 사용될 수 있게 되었다.
본 발명은 인삼을 헥산으로 추출한 지용성 인삼추출조성물을 항암제로 사용하는 것이다.
인삼은 홍삼, 백삼, 피부백삼, 미삼, 수삼, 홍삼박, 백삼박과 이들 인삼류를 분쇄한 것 등 가공품들을 포함하여 상위개념으로 부르는 명칭이며, 홍삼은 수삼을 쪄서(蒸熟) 건조한 것이고, 백삼은 수삼을 그대로 말린 것으로서, 본 발명에서는 인삼 중에서 홍삼을 내용성분 추출에 용이하도록 분쇄하여 헥산으로 추출한 지용성물질을 시료로 사용하였으나 홍삼을 물로 추출하고 남은 홍삼박을 사용할 수도 있고, 기타 인삼류 또는 인삼박을 헥산으로 추출한 지용성물질을 암세포 성장억제용으로 사용할 수도 있다.
또한, 인삼에서 지용성물질을 효과적으로 추출하기 위하여 헥산의 투여량 및 추출횟수를 인삼의 종류 등 원료삼의 조건과 필요에 따라 증감하여 추출할 수 있다.
< 인삼 지용성 추출물의 제조 >
인삼 또는 인삼박 분말을 추출기에 넣고 여기에 중량 대비 3 ~ 15배의 헥산을 넣어 실온에서 3 ~ 24시간 추출한 후 1차 추출액을 빼내고 다시 여기에 3 ~ 15배의 헥산을 넣어 실온에서 3 ~ 24시간 추출한 후 2차 추출액을 얻으며, 1, 2차 추출액을 모아 감압농축하여 지용성 성분을 회수하거나, 또 다시 1, 2차 추출하고 남은 인삼박에 3 ~ 15배의 헥산을 넣고 최종적으로 실온에서 3 ~ 24시간 추출하여 얻은 최종 추출액을 1차 및 2차 추출액과 합쳐서 여과하여 불순물을 제거하며, 여과된 추출물은 감압농축을 통해 헥산을 제거한 후 소량의 에탄올을 넣고 용해시킨 뒤 다시 감압농축으로 에탄올을 제거하여 최종적으로 잔류 헥산이 제거된 지용성 추출물을 얻는다.
< 실험용 시료 제조 >
홍삼분말 3kg을 환류추출기에 넣고 여기에 중량 대비 5배의 헥산을 넣어 실온에서 12시간 추출한 후 1차 추출액을 빼내고, 다시 여기에 5배의 헥산을 넣고 실온에서 12시간 추출하여 2차 추출액을 얻으며, 또 다시 여기에 5배의 헥산을 넣고 최종적으로 실온에서 12시간 추출하여 얻은 최종 추출액을 1차 및 2차 추출액과 합쳐 여과지와 필터 멤브레인(filter membrane)(0.22㎛)을 통과시켜 불순물을 제거한다. 여과된 추출물은 진공증류기(vacuum evaporator)에서 감압농축을 통해 헥산을 제거한 후 소량의 에탄올을 넣고 용해시킨 다음 다시 감압농축으로 에탄올을 제거하여 최종적으로 잔류 헥산이 제거된 지용성 추출물을 24g 얻는다.
이와 같은 방법으로 제조한 홍삼 지용성 추출물을 한국생명공학연구원 바이오평가센터에서 폐암세포 억제 실험용 시료로 사용하였다.
< 헥산 추출 홍삼의 지용성물질 분석 >
상기 제조된 헥산으로 추출한 홍삼의 지용성물질을 GC-MS방법으로 분석한 결과, 지용성 성분의 구성성분은 페놀성 화합물, 폴리아세틸렌, 식물성 스테롤 및 중성지질, 인지질, 정유성분이 주를 이루고 있는데 원료삼의 종류와 상태에 따라 성분의 함량 차이가 많은 편이다.
헥산으로 추출한 홍삼의 지용성물질은 홍삼의 0.5 ~ 2.0중량%이고, 지용성물질 중 폴리아세틸렌은 상기 홍삼의 지용성물질에 대하여 5 ~ 15중량%이며, 페놀성 화합물은 상기 홍삼의 지용성물질에 대하여 45 ~ 75중량%이고, 식물성 스테롤은 상기 홍삼의 지용성물질에 대하여 5 ~ 10중량%이었다.
그리고 기타 중성지질, 인지질, 정유성분은 상기 홍삼의 지용성물질에 대하여 15 ~ 30중량%가 되었다.
< 시험관(in vitro) 실험 >
인체유래 암세포주에 대한 헥산 추출 홍삼시료의 시험관(in vitro) 실험을 통하여 암세포 성장저해 효과를 검증하기 위한 목적으로 실시하였다.
시험관(in vitro)실험에서 세포주 간에 시료에 대한 민감도가 다르므로 좀 더 민감하게 반응하는 세포주를 이용하여 in vivo 항암실험을 수행할 경우 시료의 항암활성을 보다 명확히 관찰할 수 있을 것으로 사료된다.
통상 폐암에 있어서는 소세포폐암(small cell lung carcinoma)보다 비소세포폐암(non-small cell lung carcinoma)의 성장억제가 어렵고 비소세포폐암 중에서도 대세포폐암(large cell lung carcinoma)의 성장억제가 어려운 것으로 알려져 있는데, 특히 NCI-H460 폐암세포주는 대세포폐암에 속하는 것으로서 항암제에 대한 저항성이 강하고 항암제가 효과를 잘 발휘하지 못하는 것으로 약제 실험결과에서 나타나고 있는 치료가 어려운 암세포주이므로(European Journal of Medicinal Chemistry 43 (2008) 223-251 Bioactive peroxides as potential therapeutic agents, Valery M. Dembitsky Table 5 및 Carcinogenesis vol.25 no.10 pp.1805-1812, 2004 The effect of thalidomide on non-small cell lung cancer (NSCLC) cell lines: possible involvement in the PPARy pathway 서론 등) 이를 대상으로 한 실험에서 우수한 효과를 발휘하면 다른 일반 항암물질로도 개발가능성이 높다고 볼 수 있다.
본 발명의 시험관(in vitro) 실험에서 폐암세포주 NCI-H460에 대한 홍삼 지용성 추출물의 GI50값(암세포의 증식을 50% 저해하는 추출물의 농도)이 16.7㎍/㎖로서 우수하므로 NCI-H460 폐암세포주를 대상으로 헥산으로 추출한 홍삼 지용성물질의 동물 항암실험(in vivo)을 수행한다.
< 생체(in vivo) 실험 >
동물에 투여할 상기 헥산으로 추출한 홍삼 지용성 추출물은 4중량% 에탄올 + 96중량% 증류수에 현탁시켜 사용한다. 홍삼의 지용성 추출물이 현탁된 시료의 일일 투여액량은 10㎖/㎏/day로 하는데, 이때 상기 현탁시료의 투여액량 10㎖/㎏/day에 포함되는 순수 홍삼 지용성 추출물의 투여량을 쥐의 무게를 기준으로 암세포 성장 진행실험(regression 모델)에서는 각각 30, 100, 및 300㎎/㎏/day를 경구 투여하고, 암세포 성장 초기실험(initiation 모델)에서는 각각 100, 300 및 1,000㎎/㎏/day를 경구 투여한다.
양성대조물질(adriamycin)은 2㎎/㎏을 격일로 지용성 홍삼 추출물 투여기간과 같은 기간 투여한다.
< 동물실험 모델 : 이종이식(xenograft) 모델 >
생쥐에 쥐의 암세포를 주입하여 항암효과를 확인하는 것은 비록 투여한 인삼의 지용성 성분이 아주 뛰어난 항암효과를 나타내더라도 그것이 쥐의 암에 효과가 있는 것이지 인간의 암에 효과가 있다고 볼 명확한 근거가 되지 못한다. 따라서 동물실험을 하더라도 쥐에 인간의 암세포를 이종이식한 후 인삼의 지용성 성분을 투여하여 인간의 암세포 증식에 미치는 영향을 관찰해야 그 효과를 인정받을 수 있으므로 본 발명에서는 인체유래의 폐암세포 NCI-H460을 생쥐에 이식하도록 하였다.
< 실험동물 : 면역체계 부재(SPF)의 누드 마우스 >
인간의 암세포를 동물에 이종이식하는 경우 동물에게는 인간의 세포가 외부에서 유래된 이물질이기 때문에 거부반응이 일어나 항암제를 투여하지 않더라도 쥐의 면역체계가 작동하여 인간의 암세포를 공격하고 사멸시키기 때문에 항암제의 효과를 전혀 관찰할 수 없으므로 본 발명에서는 인간의 암세포를 쥐에 이종이식하는 경우 면역체계를 인위적으로 손상시킨 누드 마우스를 사용하였다.
< 암세포 성장 진행실험(regression 모델) >
본 실험에서는 인간의 암세포를 쥐에 접종한 후 암세포가 쥐의 체내에 자리잡고 일정 정도의 크기까지 자라게 한 후 항암물질을 투여하여 그 효과를 관찰하는 암세포 성장 진행실험(regression 모델)을 우선적으로 선택하였다. 비록 암세포 성장 진행실험(regression 모델)은 항암물질이 효과를 발휘하기 어려운 실험 모델이지만 여기서 효과를 발휘한다면 우수한 항암물질로 개발 가능성이 높기 때문에 본 실험에서는 암세포 성장 진행실험(regression 모델)으로 1차 실험을 하였다.
< 투여방법 : 경구 투여 >
항암물질의 투여방법에는 실험동물의 구강을 통해 식이로 섭취하게 하는 구강 투여와 실험동물의 복강에 주사로 직접 투여하는 복강 투여가 있다. 일반적으로 구강 투여의 경우 실험동물이 섭취를 거부하거나, 소화기관을 거치는 동안 흡수가 잘 안되거나 또는 분해가 일어나서 그 효과를 기대하기 어려운 경우가 많이 있는 반면, 복강 투여는 주사로 직접 투여하기 때문에 구강 투여 단점을 해소할 수 있어 항암물질의 효과를 기대할 수 있다.
그러나 인삼의 지용성 성분을 의약 원료뿐 아니라 건강기능성식품으로 개발하려고 하는 경우에는 반드시 입을 통해 섭취가 되어야 하기 때문에 경구 섭취시의 효과를 증명하기 위해 동물실험에서도 경구 투여 방법을 채택하였다.
< 실험 내용 >
- 암세포주에 대한 홍삼추출조성물의 세포성장억제활성 측정
- 암세포 성장 진행실험(regression 모델) 항암 실험
- 암세포 성장 초기실험(initiation 모델) 항암 실험
1. 암세포 성장 진행실험(regression 모델) : 경구 투여 용량 설정 in vivo 항암 실험
암세포 성장 진행실험(regression 모델)에서는 암세포를 쥐에 접종 후 암덩어리의 크기가 70㎣ 정도까지 자라게 한 후 매일 반복 0 ~ 15일 홍삼추출조성물을 경구 투여하여 그 효과를 확인하였다.
양성대조물질은 2㎎/㎏을 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14일 투여하였다.
(1) 체중변화 및 일반증상
약물처리를 시작한 후 약물의 독성정도를 알아보기 위해 마우스의 몸무게 변화를 관찰했다.(표 1) 최종일(day 16) 결과에서 홍삼추출조성물 30, 100 및 300㎎/kg/day 투여군은 용매 대조군과 비교하여 체중감소는 없었다.
양성대조물질 투여군에서는 8.1%의 통계적으로 유의한 체중감소가 나타났다.
일반적으로 항암제의 투여는 그 부작용으로 인해 체중감소, 탈모 등과 같은 증상을 수반하는데 홍삼의 지용성 성분은 이러한 부작용을 보이지 않음은 물론, 종양 마우스의 체중을 오히려 증가시키는 것으로 나타나 독성이 없으면서 항암효과를 갖는 후보 물질로 개발 가능성이 높다고 볼 수 있다.
(2) 종양크기 변화
군별 평균 종양의 크기가 대략 70.0㎣에 도달하였을 때부터 약물투여를 시작했으며, 종양크기 변화를 측정했다.
종양크기 측정은 vernier caliper로 3방향 측정 후 다음 계산식으로 표현하였다.
Tumor Volume = (Length × Width × Height)/2
결과에 대한 평가방법은 days 0, 2, 5, 7, 9, 12, 14 및 16에 측정한 종양크기(Vt)와 첫째날의 종양의 크기(Vo)의 차이(Vt-Vo)로서 나타냈다.(표 2)
최종일(days 16) 결과를 보면 용매 대조군과 비교하여 홍삼추출조성물 100 및 300㎎/kg/day 투여군은 용매 대조군과 비교하여 각각 5.6% 및 16.0%의 종양성장 억제 효과가 관찰되었다.
양성대조물질 투여군에서는 25.1%의 통계적으로 유의한 종양성장 억제 효과가 나타났다.
양성대조물질(화학항암제 Dexorubicin, 상품명 : Adriamycin)을 복강 투여한 종양 마우스에서는 25.1%의 종양성장 억제 효과가 나타났다. 암의 초기에는 오히려 홍삼추출조성물의 종양성장 억제 효과가 양성대조물질보다 더 높았으나 시간이 경과함에 따라 그 효과가 조금씩 감소하는 것으로 나타났다.
(3) 종양무게 측정
약물투여 후 16일째 NCI-H460 종양을 절제하여 그 무게를 측정하였는데 그 결과를 표 2에 나타냈다. 용매 대조군과 비교하여 홍삼추출조성물 30, 100 및 300㎎/kg/day 투여군에서 각각 1.8%, 6.3% 및 18.2%의 용량 의존적으로 종양무게 감소효과가 관찰되었다.
양성대조물질 투여군에서는 26.6%의 통계적으로 유의한 종양무게 감소가 나타났다.
(4) 실험 평가
본 실험에서는 홍삼추출조성물의 경구 투여에 의한 항암효과를 질적, 양적으 로 평가하기 위하여 인체유래 암세포 이종이식(human tumor xenograft model)을 이용하여 본 시험을 수행하였다.
인체유래의 폐암세포주 NCI-H460 이종이식 실험(xenograft assay)에서 홍삼추출조성물은 경구 경로로 투여시 약물투여에 기인한 체중감소와 같은 독성증상 없이 인체폐암(NCI-H460)에 대해 용량 의존적인 항암효과가 나타나긴 하였으나, 중간이후 항암효과보다는 초기에 항암효과가 더 높은 경향이 나타났다.
따라서, 홍삼추출조성물은 암의 예방이나 초기단계의 암에 더 우수한 효과를 갖는다고 볼 수 있다.
< 표 1 > 홍삼추출조성물의 경구 투여에 의한 nude mouse의 몸무게 변화(%)
| Group |
Doses (㎎/kg) |
Days after treatment | |||||||
| day 0 | 2 | 5 | 7 | 9 | 12 | 14 | 16 | ||
| Vehiclea Control (n=6) |
0 |
100.0 |
103.8 |
104.1 |
104.7 |
106.5 |
108.6 |
108.9 |
111.4 |
| 홍삼 추출물 (n=6) |
30 |
100.0 | 102.7 | 103.7 | 105.4 | 106.4 | 109.7 | 109.4 | 111.6 |
| 100 |
100.0 | 103.4 | 103.1 | 105.2 | 106.1 | 109.8 | 110.6 | 115.5 | |
| 300 |
100.0 | 103.4 | 105.7 | 105.7 | 107.0 | 107.4 | 108.6 | 112.1 | |
| Doxorubicin (n=6) |
2 |
100.0 |
100.9 |
101.8 |
105.3 |
104.4 |
103.0 |
102.6 |
103.3 |
a : 용매 - 4% EtOH + 96% Distilled Water
< 표 2 > 종양크기 변화 및 최종일 종양무게
| Group | Doses (㎎/kg) |
Tumor volume(Vt-Vo)a | Tumor weight(mg) | |||||||
| day 0 | 2 | 5 | 7 | 9 | 12 | 14 | 16 |
16 | ||
| Vehicleb Control (n=6) |
0 |
0.0 |
44.0 |
124.9 |
221.2 |
342.6 |
574.7 |
948.3 |
1269.6 |
2954.8 |
| 홍삼 추출물 (n=6) |
30 |
0.0 |
39.3 |
124.7 |
212.7 |
328.9 |
554.0 |
938.5 |
1292.7 |
2901.1 |
| IRC | 10.7% | 0.2% | 3.8% | 4.0% | 3.6% | 1.0% | - | 1.8% | ||
| 홍삼 추출물 (n=6) |
100 |
0.0 |
36.8 |
114.2 |
210.6 |
326.1 |
534.7 |
891.7 |
1198.3 |
2768.6 |
| IR | 16.4% | 8.6% | 4.8% | 4.8% | 6.4% | 6.0% | 5.6% | 6.3% | ||
| 홍삼 추출물 (n=6) |
300 |
0.0 |
32.5 |
96.9 |
179.1 |
274.8 |
475.1 |
801.5 |
1066.7 |
2416.2 |
| IR | 26.0% | 22.5% | 19.0% | 19.8% | 17.3% | 15.5% | 16.0% | 18.2% | ||
| ADR (n=6) |
2 |
0.0 |
36.3 |
96.4 |
177.3 |
266.4 |
429.1 |
720.8 |
951.4 |
2170.2 |
| IR | 17.6% | 22.9% | 19.8% | 22.2% | 25.3% | 24.0% | 25.1% | 26.6% | ||
a△t = Vt-Vo, Vt(Measurement of the tumor volume), Vo(Initial tumor volume)
b : 용매 - 4% EtOH + 96% Distilled Water
c : IR - Inhibition Rate
2. 암세포 성장 초기실험(initiation 모델) : 경구 투여 용량 설정 in vivo 항암 실험
암세포 성장 초기실험(initiation 모델)에서는 암세포 접종한 1일 후(폐암세 포를 쥐에 이식하고 1일 후에는 암세포가 쥐의 체내에 착상(着床)됨)부터 홍삼추출조성물을 매일 반복 0 ~ 14일 경구 투여하여 그 효과를 확인하였다.
양성대조물질은 2㎎/㎏을 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14일 투여하였다.
1차 실험의 암세포 성장 진행실험(regression 모델) 홍삼추출조성물을 300㎎/㎏-body/day까지 투여하여도 독성이 거의 나타나지 않는 것으로 나타나 홍삼추출조성물의 항암효과를 극대화하기 위해 투여량을 1,000㎎/㎏-body/day까지 늘려 실험하였다.
(1) 체중변화
약물처리를 시작한 후 약물의 독성정도를 알아보기 위해 마우스의 몸무게 변화를 관찰했다.(표 3) 최종일(day 15) 결과에서 홍삼추출조성물 100, 300 및 1,000㎎/kg/day 투여군은 용매 대조군과 비교하여 체중감소는 없었다.
양성대조물질 투여군에서는 23.2%의 통계적으로 유의한 체중감소가 나타났다.
(2) 종양크기 변화
NCI-H460을 이식한 후 8일째부터 종양의 크기를 측정하였는데 그 결과를 표 4에 나타냈다. 최종일(day 15) 결과를 보면 홍삼추출조성물 100, 300 및 1,000㎎/kg/day 투여군은 용매대조군과 비교하여 각각 22.8%, 59.5% 및 67.4%의 통계적으로 유의한 종양성장 억제 효과가 관찰되었다.
양성대조물질 투여군에서는 71.3%의 통계적으로 유의한 종양성장 억제 효과가 나타났다.
(3) 종양무게 측정
약물투여 후 15일째 NCI-H460 종양을 절제하여 그 무게를 측정하였는데 그 결과를 표 4에 나타냈다. 용매 대조군과 비교하여 홍삼추출조성물 100, 300 및 1,000㎎/kg/day 투여군에서 각각 18.9%, 60.0% 및 67.5%의 통계적으로 유의한 종양무게 감소가 관찰되었다.
양성대조물질 투여군에서는 68.9%의 통계적으로 유의한 종양무게 감소가 나타났다.
홍삼추출조성물의 투여는 화학항암제와 큰 차이없이 강력한 항암효과를 보여주었다.
몸무게 변화로 독성을 확인한 결과, 홍삼추출조성물은 1,000㎎/kg-body/day 투여시에도 몸무게 감소가 없었다. 반면에 양성대조물질 투여군에서는 23.2%의 체중감소가 나타나 알려진 바와 같이 화학항암제가 심각한 독성을 수반함을 알 수 있었고, 홍삼추출조성물은 독성을 거의 나타내지 않았다.
(4) 실험 평가
본 연구에서는 홍삼추출조성물의 마우스 경구 투여에 의한 항암효과를 질적, 양적으로 평가하기 위하여 인체유래 암세포 이종이식(human tumor xenograft model)을 이용하여 본 시험을 수행하였다.
1차 암세포 성장 진행실험(regression 모델)의 용량 의존적인 항암효과로부터 초기 항암효과보다는 중반이후 항암효과가 감소하는 경향이 나타났던 점을 고려하여, 동일한 암세포 이식 모델에서 용량의 증가(100, 300, 1000㎎/kg)와 암세포 이식 후 초기부터 투여를 하는 암세포 성장 초기실험(initiation 모델)으로 변경 적용하여 2차 항암실험을 실시한 결과 홍삼추출조성물은 암성장의 중반이후보다는 초기 진행단계에서 상기의 증가용량으로 마우스 경구 투여시 약물투여에 기인한 체중감소와 같은 독성증상 없이 인체유래 폐암세포주(NCI-H460)에 대해 60% 이상의 우수한 항암효과가 있음을 알 수 있었다.
< 표 3 > 홍삼추출조성물의 경구 투여에 의한 nude mouse의 몸무게 변화(%)
| Group |
Doses (㎎/kg) |
Days after treatment | |||||||
| day 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 11 | 13 | 15 | ||
| Vehiclea Control (n=6) |
0 |
100.0 |
103.9 |
109.2 |
110.9 |
115.2 |
119.6 |
120.9 |
121.8 |
| 홍삼 추출물 (n=6) |
100 |
100.0 | 104.0 | 108.4 | 110.4 | 112.0 | 113.5 | 117.6 | 119.3 |
| 300 |
100.0 | 103.4 | 107.4 | 109.2 | 113.0 | 114.8 | 116.8 | 118.6 | |
| 1000 |
100.0 | 105.3 | 108.4 | 113.5 | 115.7 | 117.8 | 121.6 | 122.2 | |
| ADR (n=6) |
2 | 100.0 | 103.2 | 106.6 | 105.6 | 99.4 | 101.1 | 100.4 | 98.6 |
a : 용매 - 4% EtOH + 96% Distilled Water
< 표 4 > 홍삼추출조성물의 경구 투여에 의한 nude mouse의 종양크기 변화 및 최종일 종양무게
| Group | Doses (㎎/kg) |
Tumor volume(㎣) | Tumor weight(mg) | ||||
| day 0 | 8 | 11 | 13 | 15 | 15 | ||
| Vehiclea Control (n=6) |
0 |
0.0 |
59.9 |
146.7 |
283.4 |
510.0 |
1376.3 |
| 홍삼 추출물 (n=6) |
100 |
0.0 |
50.1 |
107.5 |
221.8 |
393.7 |
1116.0 |
| IRb | 16.4% | 27.7% | 21.7% | 22.8% | 18.9% | ||
| 홍삼 추출물 (n=6) |
300 |
0.0 |
30.8 |
60.6 |
114.6 |
206.4 |
550.5 |
| IR | 48.5% | 58.7% | 59.6% | 59.5% | 60.0% | ||
| 홍삼 추출물 (n=6) |
1000 |
0.0 |
27.6 |
59.2 |
101.3 |
166.1 |
447.0 |
| IR | 54.0% | 59.7% | 64.2% | 67.4% | 67.5% | ||
| ADR (n=6) |
2 |
0.0 |
20.4 |
41.4 |
77.6 |
146.1 |
428.1 |
| IR | 65.9% | 71.8% | 72.6% | 71.3% | 68.9% | ||
a : 용매 - 4% EtOH + 96% Distilled Water
b : IR - Inhibition Rate
상기 실험을 통하여 경구 투여시 생체(in vivo) 항암활성을 확인하는 암세포 성장 진행실험(regression 모델)을 활용한 실험에서 독성이 없었고 홍삼추출조성물 30, 100 및 300㎎/㎏/day 경구 투여군에서 1.8%, 6.3% 및 18.2%의 NCI-H460의 종양무게 감소효과가 관찰되었으며, 암세포 성장 초기실험(initiation 모델)을 활용한 실험에서는 홍삼추출조성물 100, 300 및 1,000㎎/㎏/day 경구 투여군에서 22.8%, 59.5% 및 67.4%의 종양크기 감소효과가 관찰되는 종양성장억제활성을 발휘하였고, 경구 투여시 최적 용량 범위도 확인하였다.
결과적으로 본 발명의 암세포 성장 초기실험(initiation 모델)에서는 인체유래의 폐암세포 NCI-H460가 이종이식된 동물에 대하여 헥산으로 추출한 홍삼 지용성 추출물을 1,000㎎/㎏-body/day 투여시(1,000㎎/㎏-body/day 이상의 투여에서는 바람직한 용량비례적 효과를 볼 수 없음) 화학항암제와 거의 같은 수준의 강력한 항암효과를 보였으며 독성이 거의 나타내지 않았다.
이와 같은 결과는 홍삼의 지용성 추출물에는 강력한 항산화 효과를 갖는 폐놀성 화합물들이 다량 함유되어 있어 항암제의 독성을 완화시켜주고, panaxynol, panaxydol, panaxytriol을 주성분으로 하여 강력한 항암작용을 하는 폴리아세틸렌(polyacetylene)의 분해를 막아주는 효과가 있기 때문에 시너지 효과를 발휘하여 홍삼 지용성 추출물이 부작용이 없이 높은 항암효과가 있는 것으로 보인다.
또한, 홍삼 지용성 추출물은 암성장의 중반 이후보다는 초기 진행단계에서 300 ~ 1,000㎎/㎏-body/day의 경구 투여 용량으로 항암제 투여에 따르는 체중감소와 같은 독성증상 없이 인체유래 폐암세포주에 대해 60%이상의 우수한 항암효과가 있음을 확인하였고 100㎎/㎏-body/day의 투여에서도 22%의 종양성장억제효과를 보 였다.
한편, 암세포 성장 진행실험(regression 모델)에서 암이 70㎣이상 성장한 진행암에서도 부작용 없이 종양크기를 16% 감소시킨 양호한 암세포 성장억제작용을 보임으로써 항암제로서의 가능성을 나타내고 있다.
따라서, 지용성 홍삼추출조성물은 인체 폐암 종양 마우스에서 경구 투여시 암세포 성장 진행실험(regression 모델) 및 암세포 성장 초기실험(initiation 모델)에서 모두 독성증상이 없이 거의 용량의존적으로 항암효과를 보였다.
더욱이, 홍삼의 지용성 추출물은 암세포 중에서도 저항성이 강하고 항암제가 효과를 잘 발휘하지 못하는 인체유래의 폐암세포주 NCI-H460에 대하여 우수한 성장억제작용을 보이고 있으므로 폐암세포는 물론 기타 암세포 성장억제물질로도 개발가능성이 있을 것으로 사료된다.
그러므로, 헥산으로 추출한 지용성 인삼추출조성물을 유효성분으로 하여 다른 약제나 보조제 또는 식품보조제를 함께 첨가하여 사용함으로써 지용성 인삼추출조성물의 암세포 억제작용을 증가시킬 수 있을 것으로 기대된다.
Claims (10)
- 인삼을 헥산으로 추출하여 얻어진 폴리아세틸렌, 페놀성 화합물, 식물성 스테롤을 주성분으로 함유하는 지용성 인삼추출조성물에 있어서, 상기 지용성 인삼추출조성물은 인간 폐암세포주 NCI-H460의 증식을 억제하는 항암활성을 지니는 것을 특징으로 하는 암세포 성장억제용 지용성 인삼추출조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 지용성 인삼추출조성물은 폴리아세틸렌 5 ~ 15중량%, 페놀성 화합물 45 ~ 75중량%, 식물성 스테롤 5 ~ 10중량%와, 중성지질, 인지질, 정유성분 15 ~ 30중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 암세포 성장억제용 지용성 인삼추출조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 지용성 인삼추출조성물은 인삼분말 중량 대비 3 ~ 15배의 헥산을 넣고 실온에서 3 ~ 24시간 추출한 후 1차 추출액을 분리한 다음 다시 3 ~ 15배의 헥산을 넣고 실온에서 3 ~ 24시간 추출하여 2차 추출액을 분리하며, 또 다시 1, 2차 추출하고 남은 인삼박에 3 ~ 15배의 헥산을 넣고 실온에서 3 ~ 24시간 추출하여 얻은 최종 추출액을 1차 및 2차 추출액과 합쳐 감압농축을 통해 잔류 헥산이 제거된 지용성 추출물을 얻는 것을 특징으로 하는 암세포 성장억제용 지용성 인삼추출조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 폴리아세틸렌은 panaxynol, panaxydol, panaxytriol을 포함하는 것을 특징으로 하는 암세포 성장억제용 지용성 인삼추출조성물.
- 제 1항에 있어서, 인삼은 홍삼 또는 홍삼박인 것을 특징으로 하는 암세포 성장억제용 지용성 인삼추출조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 지용성 인삼추출조성물은 용량의존적으로 항암활성을 지니는 것을 특징으로 하는 암세포 성장억제용 지용성 인삼추출조성물.
- 제 1항 또는 제 6항에 있어서, 상기 지용성 인삼추출조성물은 종양 조직에 초기단계 투여시 더욱 높은 암세포 억제작용을 가져오는 것을 특징으로 하는 암세포 성장억제용 지용성 인삼추출조성물.
- 제 1항 또는 제 6항에 있어서, 상기 지용성 인삼추출조성물의 일일 유효용량은 1kg의 마우스 체중당 100 ~ 1,000mg인 것을 특징으로 하는 암세포 성장억제용 지용성 인삼추출조성물.
- 제 1항의 지용성 인삼추출조성물 0.1 ~ 90중량%를 유효성분으로 함유하여 항암활성을 지니는 것을 특징으로 하는 암세포 성장억제용 지용성 인삼추출조성물을 이용한 의약조성물.
- 제 1항의 지용성 인삼추출조성물 0.1 ~ 90중량%를 유효성분으로 함유하여 항암활성을 지니는 것을 특징으로 하는 암세포 성장억제용 지용성 인삼추출조성물을 이용한 건강식품.
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|---|---|---|---|
| KR1020090053091A KR20100134463A (ko) | 2009-06-15 | 2009-06-15 | 암세포 성장억제용 지용성 인삼추출조성물과 이를 이용한 의약조성물 및 건강식품 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020090053091A KR20100134463A (ko) | 2009-06-15 | 2009-06-15 | 암세포 성장억제용 지용성 인삼추출조성물과 이를 이용한 의약조성물 및 건강식품 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| KR20100134463A true KR20100134463A (ko) | 2010-12-23 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102716382A (zh) * | 2012-07-15 | 2012-10-10 | 杨献华 | 一种治疗肺癌的中药组合物及其制备方法 |
| CN105816495A (zh) * | 2015-01-07 | 2016-08-03 | 上海交通大学医学院 | 中药复方提取物及其应用 |
| KR101965983B1 (ko) * | 2017-12-04 | 2019-04-04 | 주식회사 한국인삼공사 | 파낙시놀 또는 파낙시돌을 포함하는 항균용 조성물 |
| KR102173159B1 (ko) | 2019-05-20 | 2020-11-03 | 씨제이제일제당 (주) | 흑삼 추출물을 포함하는 항인플루엔자 바이러스 조성물, 호흡기 질환 치료용 조성물 및 항노화 조성물 |
-
2009
- 2009-06-15 KR KR1020090053091A patent/KR20100134463A/ko not_active Application Discontinuation
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| KR102173159B1 (ko) | 2019-05-20 | 2020-11-03 | 씨제이제일제당 (주) | 흑삼 추출물을 포함하는 항인플루엔자 바이러스 조성물, 호흡기 질환 치료용 조성물 및 항노화 조성물 |
| WO2020235929A1 (ko) | 2019-05-20 | 2020-11-26 | 씨제이제일제당 (주) | 흑삼 추출물의 진세노사이드의 생체이용율 증대 및 흡수 촉진용 조성물 |
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