TWI601535B - 牛樟段木栽培牛樟芝子實體及固態培養菌絲體水及乙醇萃取物之組合物應用於抗癌藥輔助劑 - Google Patents

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Description

牛樟段木栽培牛樟芝子實體及固態培養菌絲體水及乙醇萃取物之組合物應 用於抗癌藥輔助劑
本發明係關於一種包含牛樟段木栽培牛樟芝子實體及固態培養菌絲體之水及乙醇萃取物之組成物作為抗腫瘤藥物及化療藥物輔助劑之應用。更特別地，本發明係關於一種由50%至99%重量百分比(W/W)之固態培養牛樟芝菌絲體之水及乙醇萃取物與1%至50%之重量百分比(W/W)之牛樟段木栽培牛樟芝子實體之水及乙醇萃取物所組成的牛樟芝組成物，用於製備化療藥物輔助劑之應用。
癌症是現今世界上致死率最高的疾病之一，根據世界衛生組織的統計資料顯示，2012年全球癌症的發生人數為1409萬、死亡人數為820萬。由於人口結構逐漸老化，癌症的發生率將逐漸增加。估計至2030年發生人數將會上升至2126萬、死亡人數將達1266萬，全球癌症負擔不斷增加。
目前癌症之治療主要採用手術、放療及化療三種方法，但這種傳統的癌症治療方法存在著諸多缺陷：一是只有早期病人才能進行手術治療，然而手術無論是成功還是失敗，都有可能造成轉移；化療則是進行全身性的治療，化學治療能成功地縮小許多實體腫瘤的負荷，消滅快速增殖的細胞化學療法所用抗腫瘤藥物均缺乏理想的選擇性作用，所以在抑制癌細胞的同時，往往對機體增殖旺盛的細胞如骨髓、胃腸和生殖細胞及中樞神經系統具有一定影響，有的還對肝、腎、心臟功能及內分泌系統有影響。尤其是腫瘤的耐藥性被視為化學治療中的最大障礙。鑒於化療副作用的產生會造成癌症患者身體不適，進而影響癌症患者是否能持續完成整個療程，因此在進行化療同時，搭配輔助治療的介入，可以讓癌症患者在進行化療，同時可以減輕及改善化療所 造成的副作用。
牛樟芝(Antrodia cinnamomea，又名Antrodia camphorata或Taiwanofungus camphoratus)是臺灣本省獨有的藥用真菌，在菌學分類上係屬於非裙菌目(Aphyllophorales)、多孔菌科(Polyporaceae)的多年生蕈菌類。臺灣的原著民早期用牛樟芝來緩解宿醉和酒精相關的症狀緩解。在臺灣民間醫藥中，牛樟芝的子實體被認為對炎症、肝病和胃腸不適有效。牛樟芝如同一般食藥用的蕈菇類，具有許多複雜的成分，已知的生理活性成分中，如三萜類化合物、多醣體、腺苷、維生素、蛋白質、核酸、固醇類等。許多研究證實牛樟芝具有抗腫瘤、增加免疫能力、抗過敏、抗病菌、抗高血壓、降血糖及降膽固醇等多種功效，且有助於護肝及肝臟相關疾病的治療。
研究指出，牛樟芝子實體及菌絲體萃取物可能具有清除自由基及抗氧化能力、降低酒精所誘發之急性肝損傷、保護四氯化碳誘發之急慢性肝損傷、增強免疫力，以及抑制腫瘤細胞生長等功能。
近幾年來，產業界也大量投入牛樟段木人工植菌技術的研究，由實驗結果可知，若以植菌成功率及子實體成長速率當指標，人工栽培牛樟芝與天然生長的牛樟芝生長相差不大，只要經過適當的處理，牛樟段木也可以培育出相當不錯的牛樟芝子實體。但若進一步分析其次級(二次)代謝物含量及生理活性，則可看出中間的差異。根據實驗結果顯示，通常牛樟段木上長出的牛樟芝，經過連續三次萃取，仍可得到相當量的次級(二次)代謝物。這結果代表牛樟段木上培育出的牛樟芝擁有較高的次級(二次)代謝物含量。另外，生長於不同宿主的牛樟芝，其次級(二次)代謝物的組成也有很大的不同。由牛樟段木長出的牛樟芝，其中低極性的次級(二次)代謝物含量比其他樹種長成的牛樟芝含量明顯高很多，而這個範圍內的次級(二次)代謝物通常具有最明顯的抑癌活性。
牛樟芝應用在癌症治療的研究很多，包括牛樟芝萃 取物、分離物與其中所含成分，對於腫瘤細胞生長抑制作用的探討。例如，中華民國專利I484954揭露一種包含4-乙醯基-安卓奎諾爾B(4-acetyl-antroquinonol B)之癌症治療劑；中華民國專利I379678揭露一種由牛樟芝萃取物中分離純化而得之4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮，該環己烯酮化合物之組合物可應用於抑制淋巴癌腫瘤細胞之生長，同時可應用於抑制胃癌腫瘤細胞TSGH-9201的生長藥物。專利I363631揭示一種由牛樟芝萃取物所分離製得之去氫硫色多孔菌酸(dehydrosulphurenic acid)，可應用於抑制白血病與胰臟癌腫瘤細胞之生長。專利公開案20081111描述一種4,7-二甲氧基-5-甲基-1,3-苯並二氧環，可應用於抑制乳癌、肝癌與攝護腺癌腫瘤細胞之生長。然而，現有關於牛樟芝抗癌功效的研究主要著重於，牛樟芝子實體或菌絲體萃取物的單獨的抗癌作用，以及其所含組成對於癌細胞增生抑制作用。
中國專利CN 103300421揭露一種含有牛樟芝菌絲體的一種輔助治療癌症的藥膳食品，是由多種藥食兼具的中草藥提取物與有針對性的食物相組合，對晚期的肝癌、肺癌、腸癌、胃癌和急慢性白血病患者，以食療方式輔助治療的一種湯劑食品。美國專利US 9,044,467 B2開發一種液態發酵牛樟芝，具有改善含鉑(platinum-based)或含蒽環類抗生素(anthracycline-based)之抗癌藥物引起的副作用，如疼痛、疲倦、憂鬱以及有效時間的減短與體能下降等。US 20130089627則揭露給予一種含有4-乙醯基-安卓奎諾爾B(4-acetyl-antroquinonol B)之牛樟芝液態發酵乙酸乙酯萃取物，具有治療因癌症幹細胞所誘發的癌症的作用，且與化療藥物順鉑(Cisplatin)或紫杉醇(Taxol)，或放射線治療組合，可增加對於癌細胞的抑制。但截至目前，尚無有關結合特定比例之固態培養菌絲體與子實體之水及乙醇萃取物的組成物，且已揭露可應用於作為協助化療藥物之癌症抑制作用，並降低化學藥物治療時造成的副作用之抗癌輔助劑。
本發明基於以上之目的發現，一種由50%至99%(W/W)之牛樟芝固態培養菌絲體水及乙醇萃取物與1%至50%(W/W)之牛樟段木栽培牛樟芝子實體水及乙醇萃取物所組成的牛樟芝活性組成物，有效用於輔助化療藥物增進其抑制癌細胞增殖的效果，而且可用於減緩化療藥物的所引發的副作用，尤其是減緩化療藥物造成骨髓中巨噬细胞系集落(CFU-GM)下降，以及減緩化療藥物所引起白血球、紅血球與淋巴球與對嗜中性白血球數目下降。
於是，本發明之一方面係關於，一種具有抗癌藥物輔助劑功效之牛樟芝活性組成物，其特徵為係由50%至99%(W/W)之牛樟芝固態培養菌絲體水及乙醇萃取物與1%至50%(W/W)之牛樟段木栽培牛樟芝子實體水及乙醇萃取物所組成。於本發明之較佳具體實施態樣，所述之牛樟芝活性組成物係由60%至95%(W/W)之牛樟芝固態培養菌絲體水及乙醇萃取物與5%至40%(W/W)之牛樟段木栽培牛樟芝子實體水及乙醇萃取物所組成。
於本發明之一些具體實施態樣，所述之抗癌藥物輔助劑係用於增進抗癌藥物之抑制癌細胞增殖的功效。於本發明之一些具體實施態樣，所述之抗癌藥物輔助劑係用於減緩抗癌藥物所引發的副作用。於本發明之一項具體實施態樣，所述之抗癌藥物輔助劑係用於，尤其是減緩化療藥物造成骨髓中巨噬细胞系集落(CFU-GM)數目下降。於本發明之另一項具體實施態樣，所述之抗癌藥物輔助劑係用於減緩及回復化療藥物所引起之血液血球數目，包括白血球、紅血球與淋巴球與對嗜中性白血球的數目下降。
於本發明，所述之抗癌藥物包括(但不限定於)化療藥物，例如抗病毒劑、基因治療劑、標靶治療劑等。於本發明之一些具體實施態樣，所述之化療藥物包括(但不限定於)抗代謝藥物、烷化劑、蒽環類、抗生素、抗有絲分裂劑、蛋白酶體抑製劑及鉑類化療藥物。於本發明之較佳具體實施態樣，所述之化療藥物係包含(但不限定於)5-氟尿嘧啶(5-FU)、表柔比星(Epirubicin)、奧克賽鉑(oxaliplatin)或其組合。於本發明之其他具體實施態樣，所述 之癌症係選自肺癌、腸癌、胃癌及乳癌，較佳為胃癌。
圖1為不同比例之牛樟段木栽培牛樟芝子實體水及乙醇萃取物與固態培養菌絲體水及乙醇萃取物對MKN-45胃癌荷瘤小鼠腫瘤在餵食三周後腫瘤重量的影響。
圖2係顯示牛樟段木栽培牛樟芝子實體水及乙醇萃取物與固態培養菌絲體水及乙醇萃取物對於輔助化療藥物5-FU具有明顯的抑制腫瘤增生的作用。
圖3係顯示牛樟段木栽培牛樟芝子實體水及乙醇萃取物與固態培養菌絲體水及乙醇萃取物降低化療藥物5-FU所引起骨髓細胞中的CFU-GM的減少。
圖4係顯示牛樟段木栽培牛樟芝子實體水及乙醇萃取物與固態培養菌絲體水及乙醇萃取物降低，化療藥物5-FU所引起白血球(A)、紅血球(B)、淋巴球(C)與對嗜中性白血球(D)數目下降的副作用。
圖5係顯示牛樟段木栽培牛樟芝子實體水及乙醇萃取物與固態培養菌絲體水及乙醇萃取物改善化療藥物5-FU及奧克賽鉑(oxaliplatin)造成之骨髓抑制(CFU-GM及落數目降低)現象。*，相較於對照組，p<0.05；#，相較於5-FU+oxa組，p<0.05。
圖6係顯示牛樟段木栽培牛樟芝子實體水及乙醇萃取物與固態培養菌絲體水及乙醇萃取物回復化療藥物5-FU及奧克賽鉑(oxaliplatin)造成之白血球降低現象。*，相較於對照組，p<0.05；#，相較於5-FU+oxa組，p<0.05。
圖7係顯示牛樟段木栽培牛樟芝子實體水及乙醇萃取物與固態培養菌絲體水及乙醇萃取物緩解化療藥物5-FU及奧克賽鉑(oxaliplatin)造成之紅血球降低現象。*，相較於對照組，p<0.05；#，相較於5-FU+oxa組，p<0.05。
本發明之其他特色及優點將於下列實施範例中被進一步舉例與說明，而該實施範例僅作為輔助說明，並非用於限制本發明之範圍。
實施例一、牛樟芝活性組成物之製備
製備牛樟段木栽培牛樟芝子實體之水及乙醇萃取物：將牛樟段木栽培牛樟芝子實體鮮品於45℃烘箱低溫烘乾兩天，取乾燥粉末加入10倍體積(w：v=1：10)之95%乙醇，以超音波震盪30min後，再浸泡萃取隔夜。將萃取液以No.1濾紙抽氣過濾，將過濾出之萃渣再重複一次上述的95%乙醇萃取過濾步驟。接著將經過濾得之萃渣以10倍體積(w：v=1：10)的水煎煮兩小時進行水萃取步驟，重複萃取兩次。將上述之乙醇萃取物及水萃取物合併，濃縮至浸膏(所得產物以下簡稱FB)。
製備牛樟芝固態培養菌絲體水及乙醇萃取物：將牛樟芝固態培養菌絲體乾燥粉末，加入10倍體積(w：v=1：10)之95%乙醇，以超音波震盪60min後，浸泡萃取隔夜；以No.1濾紙抽氣過濾；過濾出之萃渣再重複兩次萃取過濾步驟；萃渣再以10倍體積(w：v=1：10)的水煎煮兩小時，重複萃取兩次。合併乙醇萃取物及水萃取物，濃縮至浸膏(所得產物以下簡稱SC)。
將上述所得之牛樟芝固態發酵菌絲體萃取物(SC)與牛樟段木栽培牛樟芝子實體萃取物(FB)，以不同的比例(子實體萃取物/固態發酵萃取物，%w/w)混合，配置成四種牛樟芝活性組成物：40% FB/SC、20% FB/SC、10% FB/SC及5% FB/SC。
實施例二、牛樟芝活性組成物之腫瘤細胞抑制功效
將如實施例一製備之牛樟芝固態發酵菌絲體乙醇及水萃取物(SC)和牛樟段木栽培牛樟芝子實體乙醇及水萃取物(FB)，先用100% DMSO配置成濃度為50mg/mL，再混合二者配置成四種不同比例(w/w)的子實體萃取物/固態發酵萃取物。待測物有100 % FB、40% FB/SC、20% FB/SC、10% FB/SC、5% FB/SC、100% SC總共6個樣品，濃度皆為50mg/mL。待測物先用DMSO稀釋8個濃度(40、30、20、10、5、1、0.5、0.25mg/mL)。再將8個不同濃度待測物用含有5%FBS之細胞培養液稀釋20倍(濃度為2000、1500、1000、500、250、50、25、12.5μg/mL)，使其在96孔盤中最終濃度為200、150、100、50、25、5、2.5、1.25μg/mL。以5-FU作為陽性對照組(positive control)。
將八種癌細胞包括：A549(肺癌)、NCI-H460(肺癌)、SW480(腸癌)、Colo205(腸癌)、MKN45(胃癌)、AGS(胃癌)、MDA-MB-231(乳癌)及MCF-7(乳癌))，以6 x 103 cell/well之密度分別植於96孔盤，培養液的體積為180μL/well，培養條件為37℃、4小時。再加入20μL含有不同濃度待測物之細胞培養液(5% FBS)，使每孔總體積為200μL，放入培養箱中培養。經過48小時後，將舊培養液移除後，再加入含有MTS之5% FBS細胞培養液，放入培養箱中培養1小時，以ELISA Reader讀取波長490nm的吸光值。再利用GraphPad Prism 5軟體計算出IC50。結果如下表1。
由表1之結果顯示，牛樟段木栽培牛樟芝子實體萃取物與固態培養菌絲體萃取物，對於A549及NCI-H460肺癌細胞，最佳比例組別均為40% FB/SC，抑制腫瘤增生的作用比子實體萃取物較佳；乳癌細胞與腸癌細胞與最佳比例組別均為100% FB。在試驗中發現，相較於肺癌、腸癌與乳癌，100% SC之組別對於胃癌細胞最為有效(AGS的IC50為137.1μg/mL，MKN45的IC50為108.9μg/mL)。而胃癌細胞株MKN45，亦為八種癌細胞中對於測試物質最敏感之癌種，所測試之六種樣品，其IC50之範圍為69.7~108.9μg/mL。
實施例三、牛樟芝活性組成物之活體內抑制胃癌腫瘤生長功效
本實施例進一步透過動物試驗評估，本發明牛樟芝活性組成物(由牛樟段木栽培牛樟芝子實體萃取物與固態培養菌絲體萃取物組成)在抑制胃癌腫瘤生長之功效。試驗物質包含5% FB/95% SC、10% FB/90% SC、20% FB/80% SC、40% FB/60% SC。動物試驗乃利用人類胃癌細胞株(MKN-45)植入免疫缺乏小鼠之模式，於植入癌細胞10天後，開始管餵測試物質(300mg/kg/天)，經21天後，犧牲動物，取下腫瘤並比較腫瘤重量，以作為評估抑制腫瘤生長之主要指標。
接種MKN-45胃癌腫瘤可導致裸鼠體重下降約3g，但從餵食試驗物質之各組別與控制組或5-FU組相比較，其體重並無明顯差異。但由此可確認，試驗物質不會增加荷瘤小鼠體重下降之幅度。餵食三週後犧牲動物，手術取下腫瘤秤重，證實施打5-FU與餵食含10% FB/90% SC測試物質之組別，可顯著減少腫瘤重量(p值分別為0.001與0.046)。
此外，圖1之結果顯示，含10% FB/90% SC之牛樟芝萃取物(300mg/kg/天)已證實可降低腫瘤重量，且不會增加荷瘤小鼠體重下降之幅度，且試驗物質10%FB/90%SC之抑制胃癌腫瘤效果，與試驗物質40%FB/60%SC的腫瘤抑制效果相近(圖1)。
實施例四、牛樟芝活性組成物促進化療藥物的癌細 胞增生抑制的作用
牛樟段木栽培牛樟芝子實體萃取物及固態培養菌絲體萃取物單獨或合併化療藥物處理對抑制胃癌細胞增生的作用，係以MKN45、AGS及HGC27三種細胞株進行測試，合併處理測試藥物(牛樟芝子實體萃取物(FB)、固態培養菌絲體萃取物(SC)、及牛樟段木栽培牛樟芝子實體萃取物與固態培養菌絲體萃取物的組合物(FB+SC))及化療藥物5-氟尿嘧啶(5-FU)或表柔比星(Epirubicin)，測試藥物與化療藥物配製，須參考測試藥物與化療藥物之IC25濃度，單獨只含測試藥物或化療藥物IC25濃度之組別，為實驗穩定與否之參考指標。測試藥物與化療藥物協同作用之起始濃度，為其IC25之組合，並依序往下進行對半稀釋。
MKN45及AGS細胞使用含5% FBS的RPMI-1640培養液，HGC27細胞使用含5% FBS的MEM培養液。於96孔盤中每孔植入6x103個細胞，培養液體積為180μL，37℃培養4小時後每孔加入測試藥物20μL，每個濃度三重複實驗。於37℃培養48小時後，移除舊培養液，加入含MTS之5% FBS細胞培養液，於37℃反應1小時，以ELISA Reader讀取波長490nm吸光值，並用GraphPad Prism 5軟體計算IC25、IC50、IC75及協同作用因數(combination index,CI)數值。結果列示於下表2。
以協同作用因數(CI)判定，本發明之牛樟芝活性組成物與化療藥物5-FU及表柔比星有無協同作用發生，由內插法得到於合併處理下抑制細胞活性25%的個別藥物濃度，分別與原IC25數值相除後二值相加可得CI，理論上CI等於1為加成作用，CI小於1為協同作用。結果得知，以FB或FB+SC合併表柔比星處理MKN45細胞，可產生協同作用(CI為0.60及0.77)；以SC合併表柔比星之組別為加成作用(CI為1.02)；以FB+SC合併5-FU，則具有加成作用(CI為0.98)。而AGS及HGC27細胞中，以5-FU或表柔比星合併三種測試藥物，其CI都趨近或大於1。以FB或FB+SC合併化療藥物表柔比星處理MKN45細胞，可見協同作用產生；而以FB或FB+SC合併化療藥物5-FU時，在抑制癌細胞生長上具有加成性效果。顯示，本發明之牛樟芝活性組成物具有促進化療藥物抑制癌細胞增生的作用。
實施例五、牛樟芝活性組成物輔助化療藥物之活體內腫瘤抑制功效
本實例係透過動物試驗確認，本發明之牛樟段木栽培牛樟芝子實體萃取物與固態培養菌絲體萃取物的組合物對於輔助化療藥物5-FU之功效。研究使用動物為Balb/c nu/nu裸鼠，購自國家實驗動物中心，六週齡。胃癌正控制組使用5-FU，劑量為25mg/kg，投予藥物頻率每週三次，採腹腔注射。牛樟段木栽培牛樟芝子實體萃取物與固態培養菌絲體萃取物的牛樟芝活性組成物(L)：一倍劑量為680mg/kg，0.5倍劑量為340mg/kg，0.25倍劑量為170mg/kg，0.125倍劑量則為85mg/kg，投予藥物頻率為每天一次，採管餵方式。若當日有施打5-FU，則於施打5-FU後4小時進行管餵L。人類胃癌細胞MKN-45(細胞數目為3 x 106)，植入免疫缺乏小鼠，至腫瘤尺寸達100~200mm3為基準開始進行投藥。動物試驗包含對照組、5-FU、5-FU+L、5-FU+0.5L、5-FU+0.25L及5-FU+0.125L六個組別，每個組別8隻小鼠。
結果如圖2所示。顯示，與控制組相比，單獨處理5-FU之組別可抑制MKN-45胃癌細胞腫瘤發育(控制組腫瘤重量 為1.60g，單獨處理5-FU組別為0.85g，p<0.05，已達統計上差異)。而5-FU+L及5-FU+0.5L與單獨5-FU處理組相比，皆可加強腫瘤抑制效果，數據具統計意義。(單獨處理5-FU組之腫瘤重量為0.85g，5-FU+L組之腫瘤重量為0.32g，5-FU+0.5L組之腫瘤重量為0.32g，後二者分別與前者比較，p<0.05，皆已達統計上差異)。5-FU+0.25L處理組(腫瘤重量為0.59g)及5-FU+0.125L處理組(腫瘤重量為0.53g)與單獨5-FU(腫瘤重量為0.85g)處理組相比，雖未達統計意義，仍可見前二組的腫瘤抑制效果較後者佳。
實施例六、牛樟芝活性組成物回復化療藥物5-FU造成的血球減少
利用培養小鼠骨髓細胞中的CFU-GM，探討本發明之牛樟芝活性組成物(L)回復因施用5-FU造成的血球減少效果。研究使用動物為C57BL/6鼠，購自國家實驗動物中心，八週齡。動物試驗包含：對照組、5-FU、5-FU+L、5-FU+0.5L、5-FU+0.25L及5-FU+Angiotensin II(Aii)六個組別，每個組別6隻小鼠。首日以腹腔注射施打5-FU(200mg/kg)後，第4至10天以管餵方式投予測試藥物牛樟芝活性組成物(L)，或是以腹腔注射施打正控制組藥物Angiotensin II(Aii，劑量為100μg/kg)。牛樟段木栽培牛樟芝子實體萃取物與固態培養菌絲體萃取物的組合物(L)：一倍劑量為680mg/kg，0.5倍劑量為340mg/kg，0.25倍劑量為170mg/kg。第11天實驗動物犧牲前，以臉頰採血方式收集全血，進行全血細胞計數(Complete Blood Count，CBC)，判定周邊血液各血球數目，包括白血球、紅血球、淋巴球與嗜中性白血球。第11天實驗動物犧牲時手術取下老鼠大腿骨，收集骨髓細胞培養CFU-GM，細胞培養7天觀察細胞集落(colony)數目。
圖3之結果顯示，與控制組相比，單獨處理5-FU組別可顯著抑制GM-CFC數目(控制組的細胞集落數目為3,061個/106個骨髓細胞，單獨處理5-FU組別的細胞集落數目為1,869個/106個骨髓細胞，p<0.05，已達統計上差異)。5-FU+L、5-FU+0.5L及5-FU+0.25L與單獨處理5-FU相比，皆可加強腫瘤抑制效果，數據 具統計意義。(單獨處理5-FU組別細胞集落數目為1,869個/106個骨髓細胞，5-FU+L為2,917個/106個骨髓細胞，5-FU+0.5L為2,778個/106個骨髓細胞，5-FU+0.25L為2,717個/106個骨髓細胞，後三者分別與單獨處理5-FU組別比較，p<0.05，皆已達統計上差異)。實驗結果顯示，本發明之牛樟段木栽培牛樟芝子實體萃取物與固態培養菌絲體萃取物的組合物可有效回復5-FU造成的骨髓抑制作用。
由全血細胞計數結果(圖4)顯示，5-FU會顯著抑制白血球、紅血球與淋巴球數目(p<0.05，已達統計上差異)，對嗜中性白血球數目也有抑制。5-FU合併測試物質(L，一倍劑量)與單獨處理5-FU相比，合併測試物質L可使白血球數目顯著回升(p<0.05，已達統計上差異)，也可使嗜中性白血球與淋巴球數目回升，雖未達統計意義，仍可見明顯效果，但對紅血球無恢復效果。實驗結果顯示，本發明之牛樟段木栽培牛樟芝子實體水及乙醇萃取物與固態培養菌絲體水及乙醇萃取物的組合物可有效回復5-FU造成的血球抑制作用。
實施例七、牛樟芝活性組成物改善化療藥物5-FU及奧克賽鉑造成之骨髓抑制與血球減少現象
本實施例係利用小鼠骨髓免疫相關細胞造血能力的實驗(CFU-GM colony計數觀察)，評估本發明之牛樟芝活性組成物(L)改善化療藥物5-FU及奧克賽鉑(oxaliplatin)造成之骨髓抑制現象，研究使用動物為C57BL/6公鼠，購自國家實驗動物中心，八週齡。化療藥物使用5-FU及奧克賽鉑，於第0天、第2天及第4天施打5-FU(3次投藥總劑量為100mg/kg)及奧克賽鉑(oxa，3次投藥總劑量為3mg/kg)，採腹腔注射。第0至9天以管餵方式投予本發明之牛樟芝活性組成物(L)，頻率為每天一次，每日投與劑量為510mg/kg、340mg/kg、227mg/kg或151mg/kg。動物組別分別為控制組、5-FU+奧克賽鉑(5-FU+oxa)、5-FU+奧克賽鉑+L測試物質510mg/kg(5-FU+oxa+L510)、5-FU+奧克賽鉑+L測試物質340mg/kg(5-FU+oxa+L340)、5-FU+奧克賽鉑 +L測試物質227mg/kg(5-FU+oxa+L227)及5-FU+奧克賽鉑+L測試物質151mg/kg(5-FU+oxa+L151)，每組6隻小鼠，6組共36隻。第10天實驗動物犧牲前，以臉頰採血方式收集全血，以抗凝全血進行全血細胞計數(Complete Blood Count，CBC)，判定周邊血液各血球數目。第10天實驗動物犧牲時，利用手術取下小鼠大腿骨，收集骨髓細胞培養CFU-GM(Colony-forming unit-granulocyte,macrophage)，培養7天後以顯微鏡觀察並計算CFU-GM的細胞集落(colony)數目。
由圖5之結果顯示，控制組的細胞集落數目約為3153個/106個骨髓細胞，5-FU+奧克賽鉑的處理組之細胞集落數目約為1711個/106個骨髓細胞，兩者已達統計差異，顯示5-FU+奧克賽鉑的確會造成骨髓抑制。而5-FU+奧克賽鉑合併510mg/kg本發明之牛樟芝活性組成物(L)的處理組，其細胞集落數目為3253個/106個骨髓細胞，已恢復至和控制組相當，而以5-FU+奧克賽鉑合併340mg/kg本發明之牛樟芝活性組成物(L)的處理組，其細胞集落數目為2586個/106個骨髓細胞。表示5-FU+奧克賽鉑合併340及510mg/kg本發明之牛樟芝活性組成物(L)相較於以5-FU+奧克賽鉑處理的組別，CFU-GM的細胞集落(colony)數目皆有顯著增加，已達統計差異。5-FU+奧克賽鉑合併較低劑量(227mg/kg及151mg/kg)之牛樟芝活性組成物(L)的組別，其細胞集落數目之增加亦呈現隨牛樟芝活性組成物(L)濃度上升而有逐漸增加的情形，顯示在改善骨髓免疫相關細胞造血能力的實驗中，本發明之牛樟芝活性組成物(L)可以劑量依賴型式有效恢復5-FU+奧克賽造成的骨髓抑制現象。
圖6為小鼠犧性前之白血球計數結果，顯示5-FU+奧克賽鉑的確會造成周邊血液中白血球數目減少。以5-FU+奧克賽鉑合併牛樟芝活性組成物(L)(510、340、227及151mg/kg)的組別，白血球數目和處理5-FU+奧克賽鉑的組別相比，皆有顯著增加且已達統計差異，顯示在改善周邊血白血球數目的實驗中，本發明之牛樟芝活性組成物(L)可以有效恢復5-FU+oxaliplatin造 成的白血球低下。
再者，由圖7之結果亦顯示，5-FU+奧克賽鉑的確會造成周邊血液中紅血球數目減少。而合併牛樟芝活性組成物(L)處理，其紅血球數目有隨牛樟芝活性組成物(L)濃度上升而增加的情形，尤其以5-FU+奧克賽鉑合併510mg/kg牛樟芝活性組成物(L)處理的組別，和以5-FU+奧克賽鉑處理的組別相比，紅血球數目皆有顯著增加且已達統計差異，顯示在改善周邊血紅血球數目的實驗中，合併本發明之牛樟芝活性組成物(L)可以有效恢復5-FU+oxaliplatin造成的紅血球低下。
綜合以上結果，本發明之包含牛樟段木栽培牛樟芝子實體水及乙醇萃取物與固態培養菌絲體水及乙醇萃取物的牛樟芝活性組成物具有促進化療藥物抑制癌細胞增生的作用、輔助化療藥物之腫瘤抑制功效，亦可有效改善與恢復化療藥物造成之骨髓抑制與血球減少現象，可應用於製備抗腫瘤藥物及化療藥物輔助劑，減少有害藥物的使用劑量並改善藥物造成的毒害副作用，亟具產業利用價值。

Claims (10)

  1. 一種牛樟段木栽培牛樟芝子實體之水及乙醇萃取物與牛樟芝固態培養菌絲體之水及乙醇萃取物之組合物用於製備化療藥物輔助劑之用途，其中該化療藥物輔助劑係用於增進化療藥物之癌症抑制功效及減緩化療藥物所引發的副作用，且其中該化療藥物係選自5-氟尿嘧啶(5-FU)、蒽環類(Anthracyclines)、鉑類化療藥物及其任意之組合。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該牛樟芝固態培養菌絲體之水及乙醇萃取物係經5~15倍(w/v)之乙醇及5~15倍(w/v)的水萃取而得者。
  3. 如請求項1所述之用途，其中該牛樟段木栽培牛樟芝子實體之水及乙醇萃取物係經5~15倍(w/v)之乙醇及5~15倍(w/v)的水萃取而得者。
  4. 如請求項1所述之用途，其中該癌症係選自由肺癌、腸癌、胃癌及乳癌所組成之組群。
  5. 如請求項4所述之用途，其中該癌症為胃癌。
  6. 如請求項1所述之用途，其中該化療藥物輔助劑係用於減緩化療藥物造成之骨髓造血功能下降的副作用。
  7. 如請求項1所述之用途，其中該化療藥物輔助劑係用於減緩化療藥物所引起之血液血球數目下降的副作用。
  8. 如請求項7所述之用途，其中該血液血球係選自白血球。
  9. 如請求項8所述之用途，其中該白血球係選自淋巴球及嗜中性白血球。
  10. 如請求項1所述之用途，其中該化療藥物係選自表柔比星(Epirubicin)、奧克賽鉑(oxaliplatin)。
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