TWI484954B - 用於治療癌症之醫藥組合物 - Google Patents

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Description

用於治療癌症之醫藥組合物
本發明係關於一種用於治療癌症之醫藥組合物，包含有效劑量之樟芝萃取物。
 癌症幹細胞
傳統的癌症治療，主要是抑制快速增殖癌細胞的生長與引發其凋亡。然而癌細胞的異源性，造成在化療藥物及放射線治療後，惡性度較高的往往仍能存活，或是躲過免疫系統的偵測，導致癌症在治療後經常出現復發的情形。近年來，一種新理論的興起，對於癌症難以治癒的原因提供一種新的解釋方式。許多研究指出，多數的癌細胞並不具有引起腫瘤發生的能力，只有極少部分癌細胞才具有致瘤性(tumorigenic)，並且可分化為腫瘤組織中的各種細胞。科學家在包括血癌、乳癌、腦癌、卵巢癌、前列腺癌、大腸直腸癌、口腔癌等不同的癌組織中，發現這些少數細胞相較於其它癌細胞而言，對於一般放射線或藥物更具有抵抗性。因此，將這些具有類似幹細胞特性之癌細胞命名為「癌症幹細胞(Cancer Stem Cell)」。
目前研究指出，癌症幹細胞可以從病患腫瘤組織中分離取得。而極少數的「癌症幹細胞」便可在病患體內形成腫瘤，此種腫瘤幹細胞之活化增生之調控與腫瘤復發、遠端侵犯甚至病患存活率有極密切之關聯。與正常幹細胞相似的是，癌症幹細胞亦具有自我更新與分化的能力，會不斷的生長和分化為不同種類形態的腫瘤細胞，然而癌症幹細胞並不像正常的幹細胞，其自我更新機制不受正常的調控。就以正常幹細胞之表面抗原CD133為例，CD133是一個具有五個穿膜區域(transmembrane domains)的醣蛋白(glycoprotein)，首度於成體血液、骨髓與胚胎肝細胞中分離出之CD34+ 前驅細胞中被辨識，而被視為造血幹細胞的標誌。然而在最近五年的研究中發現，CD133更被認為是血癌、腦癌、視網膜母細胞瘤(retinoblastoma)、腎臟癌、胰臟癌、前列腺癌與肝癌的癌症幹細胞的細胞表面標誌。最近研究報告也指出，髓母細胞瘤(medulloblastoma)以及神經膠質瘤(glioma)可能具有CD133+ 癌症幹細胞之存在，且這些CD133+ 細胞之增殖與自我更新能力更勝於一般的腫瘤細胞，因此CD133可視為癌症幹細胞的重要標誌之一。
癌症幹細胞的鑑別
目前根據癌症幹細胞的特性，已能利用三種方式成功地自實體腫瘤(solid tumor)中分離出癌症幹細胞。第一，根據特異性表現在癌症幹細胞之表面抗原，例如CD44或CD133，利用流式細胞儀(flow cytometry)分離出癌症幹細胞。其中CD133在多種腦部腫瘤的癌症幹細胞中分離出來，包括多形神經膠母細胞瘤(glioblastoma multiforme)、兒童髓母細胞瘤、室管膜瘤(ependymomas)。此外，它也在大腸癌的癌症幹細胞中被發現，大腸癌中約1.8-24.5%的細胞表現CD133，而這些細胞大多具有形成腫瘤的能力。第二，以螢光染劑Hoechst 33342對腫瘤組織或癌細胞群加以染色，分離出不具螢光訊號的側族群(side population)，此為癌症幹細胞，據推測這些細胞也許會導致腫瘤化學抗性(chemoresistance)。ABCG2-一種三磷酸腺苷水解酶運轉子(ATPase transporter)的表現與側族群現象有密切相關；簡單說明其原理，因為幹細胞的細胞膜表面會高度表現ABCG2，這個運轉子會主動的將Hoechst 33342染料從核內排出到核外，因此流式細胞儀分析出來的這群側族群細胞就定義為具有幹細胞的性質。然而最新研究顯示，不論有沒有表現ABCG2的癌細胞都具有相似的致癌能力。第三，將腫瘤組織或癌細胞培養於不含血清但含有特定生長因子-如鹼性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor；bFGF)、表皮生長因子(epidermal growth factor；EGF)等人工合成生長因子-的培養基，發現形成球體(sphere body formation)的細胞中富含癌症幹細胞，目前推論這種不含血清的培養環境，可以幫助癌症幹細胞維持在未分化的狀態。
分子標記物主要是確認細胞的表面抗原或是特定的轉錄因子，各類幹細胞及癌症幹細胞都需使用不同的標誌物來進行確認，爾後再檢測幹細胞自我更新及分化的能力。因此，如何能尋找出癌症幹細胞特有並專一表現的表面分子標誌或特定基因群，繼而辨識出具致瘤能力的癌症幹細胞，正是目前各國頂尖研究團隊的首要目標。此外，如果能夠正確並且成功地分離出癌症幹細胞，將可藉由體外培養進行後續的基因調控之基礎研究、人體修復或是藥物篩選平台之開發，或直接應用在癌症病人之個體化抗癌治療之應用。
化學抗藥性及抗放射治療性(Chemoresistance & Radioresistance)
目前這類癌症幹細胞被認為有發展成癌症的潛力，在實驗動物的模式中，也証實極少量的癌症幹細胞即可形成腫瘤，而非幹細胞的其它癌細胞，則需要遠大於此數量的細胞數，才可以達到類似的腫瘤生成能力。另一方面，因癌症幹細胞的增殖速率極為緩慢，甚至處於停止分裂的狀態，也因其ABC運輸蛋白的表現量遠超過一般的癌症細胞，因此不易被化療藥物或放射線殺死。所以癌症幹細胞不但是癌症在治療後復發並喪失對原本有效藥物反應的主因，也很可能是癌症惡性轉移的主要原因。這說明了只有消滅癌症幹細胞，癌症才有治癒的機會。因此找出這類細胞與一般癌細胞及正常幹細胞間的差別，並針對這些特性發展有效治療殺死癌症幹細胞的策略，是目前癌症研究的重要課題之一。
近年來，醫學界對於這種難以治癒及容易復發、轉移的情形提出新的看法，亦即不同的癌症組織中可能存在特定之「癌症幹細胞」-Cancer Stem Cell，是造成癌症病患腫瘤復發的主要關鍵。傳統的癌症治療技術，是在手術切除之後進行放射及化學治療，以抑制癌細胞的生長，進而引發其凋亡。然而惡性度較高的癌細胞，卻可以通過化療藥物及放射線治療而存活下來，並且躲過免疫系統的偵測，導致癌症在治療後容易出現復發情形。
樟芝
樟芝(Antrodia camphorata )，又稱牛樟芝、牛樟菇或紅樟芝等，屬於無褶菌目(Aphyllophorales)、多孔菌科(Polyporaceae)、薄孔菌屬(Antrodia)之多年生蕈菌類，為台灣特有種真菌，僅生長於台灣保育類樹種-牛樟樹(Cinnamoum kanehirai Hay)之中空腐朽心材內壁上。由於牛樟樹分布數量極為稀少，加上人為的盜伐，使得寄生於其中方能生長之野生牛樟芝數量更形稀少，另外其子實體生長相當緩慢，生長期亦僅在六月至十月之間，因此價格非常昂貴。
在台灣民俗醫學上，樟芝具有解毒、減輕腹瀉症狀、消炎、治療肝臟相關疾病及抗癌等功用。樟芝如同一般食藥用之蕈菇類，具有許多複雜的成分，已知的生理活性成分中，包括：三萜類化合物(triterpenoids)、多醣體(polysaccharides，如β-D-葡聚醣)、腺苷(adenosine)、維生素(如維生素B、菸鹼酸)、蛋白質(含免疫球蛋白)、超氧歧化酵素(superoxide dismutase，SOD)、微量元素(如：鈣、磷、鍺)、核酸、固醇類以及血壓穩定物質(如antrodia acid)等，該些生理活性成分被認為具有抗腫瘤、增加免疫能力、抗過敏、抗病菌、抗高血壓、降血糖及降膽固醇等多種功效。目前僅有樟芝萃取物對一般癌細胞具有抑制效果之研究，尚未有針對癌症幹細胞的研究。
為評估樟芝對抗肺癌、腦癌、頭頸癌、大腸直腸癌以及乳癌具有抑制癌症幹細胞生長潛力之藥物，共計5種樟芝萃取物於下：樟芝濃縮液(D1)、樟芝濃縮液EA(乙酸乙酯)萃取物(D2)、樟芝濃縮液凍乾粉(D3)、樟芝濃縮液凍乾粉EA(乙酸乙酯)萃取物(D4)、樟芝菌絲體EA(乙酸乙酯)萃取物(D5)。
本發明之目的在於篩選具有抗癌作用的樟芝萃取物，以MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)測驗來完成細胞毒性測試，本發明以人類肺癌幹細胞Lung CSC、人類纖維母細胞AF-1(Adult fibroblast-1)、腦癌幹細胞GBM CSC、人類纖維母細胞AF-2(Adult fibroblast-2)、頭頸癌幹細胞HNSCC CSC、大腸直腸癌幹細胞CRC CSC以及乳癌幹細胞Breast CSC、肝癌幹細胞Hepatoma CSC、血癌幹細胞Leukemia CSC、胃癌幹細胞Gastric CSC作為細胞實驗模型。
本發明提供一種用於治療由癌症幹細胞引起之癌症之醫藥組合物，包含有效劑量之樟芝萃取物。樟芝萃取物選自由樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物及樟芝菌絲體乙酸乙酯萃取物所組成之群組；癌症幹細胞為肝癌幹細胞、肺癌幹細胞、腦癌幹細胞、頭頸癌幹細胞、大腸直腸癌幹細胞、乳癌幹細胞、血癌幹細胞或胃癌幹細胞；樟芝萃取物的有效劑量較佳為10 μg/ml至500 μg/ml。
本發明之醫藥組合物與化療藥物併用可增加對癌症幹細胞的抑制效果；化療藥物為順鉑或紫杉醇；癌症幹細胞為肺癌幹細胞、腦癌幹細胞、頭頸癌幹細胞、大腸直腸癌幹細胞、乳癌幹細胞或肝癌幹細胞。
本發明之醫藥組合物與放射線治療併用亦可增加對癌症幹細胞的抑制效果；癌症幹細胞為肺癌幹細胞、腦癌幹細胞、頭頸癌幹細胞、大腸直腸癌幹細胞、乳癌幹細胞或肝癌幹細胞。
本發明亦提供一種用於治療由癌症幹細胞引起之癌症之醫藥組合物，包含有效劑量之4-乙醯基-安卓奎諾爾B(4-acetyl-antroquinonol B)；癌症幹細胞為肺腺癌CD133陽性腫瘤幹細胞、肺癌幹細胞、腦癌幹細胞、乳癌幹細胞、口腔癌幹細胞或大腸直腸癌幹細胞；4-乙醯基-安卓奎諾爾B的有效劑量較佳為0.1 μg/ml至100 μg/ml。
 製備樟芝萃取物
樟芝經培養產生樟芝發酵濃縮液，樟芝生產過程如圖1所示，共製備五種樟芝萃取物如下：
1、樟芝濃縮液(D1)；
2、樟芝濃縮液EA(乙酸乙酯)萃取物(D2)；
3、樟芝濃縮液凍乾粉(D3)；
4、樟芝濃縮液凍乾粉EA(乙酸乙酯)萃取物(D4)；
5、樟芝菌絲體EA(乙酸乙酯)萃取物(D5)。
樟芝經培養產生樟芝發酵液，經低溫膜過濾濃縮產生樟芝濃縮液(D1)，進一步將樟芝濃縮液冷凍乾燥可得樟芝濃縮液凍乾粉(D3)。
製備樟芝濃縮液乙酸乙酯萃取物(D2)：取100 ml樟芝濃縮液加入100 ml乙酸乙酯劃分(三次)，收集乙酸乙酯層，濃縮乾燥後即為乙酸乙酯萃取物。
製備樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物(D4)：取10g樟芝濃縮液凍乾粉加入100 ml 95%乙醇回流萃取3小時，樣品濃縮乾燥後，加入100 ml水及100 ml乙酸乙酯劃分(三次)，收集乙酸乙酯層，濃縮乾燥後即為乙酸乙酯萃取物。
製備樟芝菌絲體乙酸乙酯萃取物(D5)：取10g樟芝菌絲體加入100ml 95%乙醇回流萃取3小時，樣品濃縮乾燥後，加入100ml水及100ml乙酸乙酯劃分(三次)，收集乙酸乙酯層，濃縮乾燥後即為乙酸乙酯萃取物。
分離樟芝菌絲體乙酸乙酯萃取物(D5)之4-乙醯基-安卓奎諾爾B成分
取樟芝菌絲體3公斤以95%乙醇10公升加熱回流萃取四次，萃取液經過濾後濃縮，減壓乾燥得乙醇萃取物384公克，將乙醇萃取物懸浮於水以等量乙酸乙酯進行分配(partition)劃分，乙酸乙酯層經減壓濃縮可得乙酸乙酯層劃分部157.57公克及水層劃分部159.51公克。
上述乙酸乙酯層劃分部157.57公克以矽膠管柱(10 cm i.d x 30 cm)進行層析，依次以正己烷→正己烷-乙酸乙酯(10：1→10：2→10：3→10：4→10：5→1：1→1：2，v/v)→乙酸乙酯→甲醇，每種比例各10 L進行沖提，每1L收集成一劃分部。其中正己烷-乙酸乙酯(10：4)沖提之劃分部56-63(3.015 g)，以逆相製備級管柱Tosoh ODS-80Ts(21.5 mm×300 mm，10 μm)進行層析，以H2 O-CH3 CN(20:80)為移動相，流速10 ml/min進行層析，以265nm為檢測波長，管柱控溫40℃，可獲得4-乙醯基-安卓奎諾爾B(4-acetyl-antroquinonol B)(131 mg)。
4-乙醯基-安卓奎諾爾B之結構鑑定
4-乙醯基-安卓奎諾爾B ESI(+)MS(m/z): 485[M+Na]+ ,502[M+K]+ . UVλmax (nm): 206,265.1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ) δ(ppm): 5.70(1H,d ,J =3.2 Hz,H-4),5.20(1H,t ,J =6.4 Hz,H-12),5.09(1H,t ,J =6.8 Hz,H-8),4.60(1H,m ,H-15),3.98(3H,s ,H-24),3.65(3H,s ,H-23),2.67(1H,m ,H-17),2.50(1H,dq ,J =6.9,10.8 Hz,H-6),2.39(1H,dd ,J =6.5,13.9 Hz,H-14),2.23(1H,m ,H-11),2.19(1H,m ,H-14),2.14(1H,m ,H-16),2.09(2H,m ,H-7),2.08(3H,OAc),2.00(2H,m ,H-10),1.94(1H,m ,H-11),1.90(1H,m ,H-16),1.86(1H,m ,H-5),1.63(3H,s ,H-21),1.54(3H,s ,H-20),1.25(3H,d ,J =7.3 Hz,H-19),1.18(3H,d ,J =6.9 Hz,H-22).13 C-NMR(125MHz,CDCl3 ) δ(ppm): 197.1(C-1),180.3(C-18),170.0(CH3 CO),158.4(C-3),137.7(C-9),137.6(C-2),130.4(C-13),128.5(C-12),121.0(C-8),77.1(C-15),69.4(C-4),61.0(C-23),60.0(C-24),45.2(C-14),43.3(C-5),41.6(C-6),39.6(C-10),34.9(C-16),33.9(C-17),27.1(C-11),26.5(C-7),21.2(CH3 CO),16.7(C-21),16.3(C-20),16.1(C-19),13.1(C-22).
藥物毒性試驗
本實施例以特定之細胞數種植在25T細胞培養基，等待六小時後，細胞貼附至培養基底部，但細胞仍未分裂的狀態下，加入濃度為0、50、100、200以及400 nM之藥物，分別於時間0、6、12以及24小時後移除含有藥物之培養液，以PBS沖洗一次，再加入未含有藥物之新鮮培養液，培養10至14天，以甲醇固定後，再以吉姆沙(Giemsa)染色，計算細胞菌落數(每個菌落須大於50個細胞)，則其存活分率(SF：surviving fractions)之計算方式為：
(SF：surviving fraction，PE：plating efficiency)
合併放射線治療法
以特定之細胞數種植在25T細胞培養基，等待至細胞貼附於培養基底部後，更換細胞培養液並加入含有濃度200 nM之新鮮之細胞培養液，培養24小時後照輻射，照完輻射後立即更換細胞培養液，培養10至14天後再以吉姆沙(Giemsa)染色，計算細胞菌落數(每個菌落須大於50個細胞)，則其存活分率(SF：surviving fractions)之計算方式為：
(SF：surviving fraction，PE：plating efficiency)
使用不同癌症幹細胞，以先前測得D1～D5之半抑制率濃度(IC50 )為基準，測試合併5種樟芝萃取物與放射線治療一同進行細胞毒性濃度測試。
細胞毒殺活性測試(MTT assay)
細胞毒殺活性測試(MTT assay)，其原理是利用活細胞粒腺體(mitochondria)中琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase)能夠將MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)還原，並在細胞色素C(cytochrome C)的作用下，生成藍紫色之甲臢(Formazan)。在一般情况下，甲臢生成量與粒線體活性及活細胞數成正比，因此在加入二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide，DMSO)溶解甲臢後，可根據光密度OD值推測出活細胞的數目。
半抑制率濃度(IC 50 )
半抑制率濃度(half maximal inhibitory concentration，IC50 )定義為藥物或化合物作用下存活率百分之五十之藥物濃度。
化療藥物標準品
順鉑(Cisplatin)：順-雙氨雙氯鉑(cis-diammineplatinum(II) dichloride，Sigma-Aldrich，美國)。
紫杉醇(Taxol)：紫杉醇(Paclitaxel，Sigma-Aldrich，美國)。
合併化療藥物
使用不同癌症幹細胞，以先前測得D1～D5之半抑制率濃度(IC50 )為基準，再各別測試：(1)合併樟芝萃取物與化療藥物順鉑；(2)合併樟芝萃取物與化療藥物與紫杉醇，一同進行細胞毒性濃度測試。
樟芝萃取物對腫瘤細胞之生長抑制能力
為評估樟芝萃取物對抗肺癌、腦癌、頭頸癌、大腸直腸癌以及乳癌具有抑制癌症幹細胞生長之藥物，共計5種樟芝萃取物於下：樟芝濃縮液(D1)、樟芝濃縮液乙酸乙酯萃取物(D2)、樟芝濃縮液凍乾粉(D3)、樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物(D4)、樟芝菌絲體乙酸乙酯萃取物(D5)。本實施例之目的在於篩選具有抗癌作用的樟芝萃取物，以MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)測驗來完成細胞毒性測試，原理是利用活細胞粒腺體(mitochondria)中琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase)能夠代謝還原MTT，同時在細胞色素C(cytochrome C)的作用下，生成藍紫色的甲臢(Formazan)，在一般情况下，甲臢生成量與活細胞數成正比，因此可根據光密度OD值推測出活細胞的數目。由於死細胞中不含琥珀酸脱氫酶，因此加入MTT不會有反應。以兩種人類纖維母細胞AF-1(Adult fibroblast-1)、AF-2(Adult fibroblast-2)、人類肺癌幹細胞Lung CSC、腦癌幹細胞GBM CSC、頭頸癌幹細胞HNSCC CSC、大腸直腸癌幹細胞CRC CSC、乳癌幹細胞Breast CSC作為細胞實驗模型。
樟芝萃取物初步篩選結果中，對人類肺癌幹細胞Lung CSC以樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物(D4)、樟芝菌絲體乙酸乙酯萃取物(D5)生長抑制效果為最佳，如圖10、11所示，對人類纖維母細胞AF-1(Adult fibroblast-1)則以樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物(D4)、樟芝菌絲體乙酸乙酯萃取物(D5)生長抑制效果為最佳，如圖15、16所示。藥物篩選結果中，半抑制濃度(half maximal inhibitory concentration，IC50 )列表如表一，從表一中可以發現，樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物(D4)、樟芝菌絲體乙酸乙酯萃取物(D5)生長抑制效果較佳。
表一、樟芝萃取物對於人類纖維母細胞AF-1(Adult fibroblast-1)、AF-2(Adult fibroblast-2)、肺癌幹細胞(Lung CSC)、腦癌幹細胞(GBM-CSC)、頭頸癌細胞(HNSCC CSC)、大腸直腸癌幹細胞(CRC-CSC)、乳癌幹細胞(Breast CSC)、肝癌幹細胞(Hepatoma CSC)、血癌幹細胞(Leukemia CSC)以及胃癌幹細胞(Gastric CSC)之半抑制濃度(IC50 )。
而在腦癌幹細胞GBM CSC為樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物(D4)生長抑制效果為最佳，如圖20所示；對人類纖維母細胞AF-2(Adult fibroblast-2)以樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物(D4)、樟芝菌絲體乙酸乙酯萃取物(D5)生長抑制效果為最佳，如圖25、26所示。
在頭頸癌幹細胞HNSCC CSC中為樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物(D4)、樟芝菌絲體乙酸乙酯萃取物(D5)生長抑制效果為最佳，如圖30、31所示。在大腸直腸癌幹細胞CRC CSC中，樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物(D4)、樟芝菌絲體乙酸乙酯萃取物(D5)生長抑制效果為最佳，如圖35、36所示。在乳癌幹細胞Breast CSC中，樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物(D4)、樟芝菌絲體乙酸乙酯萃取物(D5)生長抑制效果為最佳，如圖40、41所示。
綜合以上實驗結果，五種樟芝萃取物(D1、D2、D3、D4、D5)對於人類纖維母細胞AF-1(Adult fibroblast-1)、AF-2(Adult fibroblast-1)與肺癌幹細胞(Lung CSC)、腦癌幹細胞(GBM CSC)、頭頸癌幹細胞(HNSCC CSC)、大腸直腸癌幹細胞(CRC CSC)、乳癌幹細胞(Breast CSC)之半抑制濃度(IC50 )可發現效果最佳之萃取物為樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物(D4)及樟芝菌絲體乙酸乙酯萃取物(D5)，如表一所示。
而從表一中可發現樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物(D4)以及樟芝菌絲體乙酸乙酯萃取物(D5)對肺癌幹細胞Lung CSC、腦癌幹細胞GBM CSC、頭頸癌幹細胞HNSCC CSC、乳癌幹細胞Breast CSC之抑制生長效果較為敏感，並且對這四類癌幹細胞有較明顯抑制生長效果。但相較於癌幹細胞，樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物(D4)以及樟芝菌絲體乙酸乙酯萃取物(D5)對正常成人纖維母細胞AF-1以及AF-2之抑制生長效果均不顯著。
根據本實施例結果顯示，樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物(D4)及樟芝菌絲體乙酸乙酯萃取物(D5)中，含有潛力開發為癌幹細胞標的藥物之成份。同時，值得注意的是，本實驗在測定正常肺纖維母細胞進行樟芝萃取物的細胞活性測試及IC50 之研究中，發現：樟芝濃縮液(D1)、樟芝濃縮液乙酸乙酯萃取物(D2)、樟芝濃縮液凍乾粉(D3)、樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物(D4)、樟芝菌絲體EA(乙酸乙酯)萃取物(D5)，其中兩種樟芝萃取物(D4與D5)對正常肺纖維母細胞半抑制率濃度(half maximal inhibitory concentration，IC50 )皆高於萃取物對癌幹細胞之半抑制率濃度(IC50 )。此結果說明正常肺纖維母細胞對於樟芝萃取物(D4與D5)有較高的耐受性(表一)。
本實施例進一步就樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物(D4)與樟芝菌絲體乙酸乙酯萃取物(D5)，檢測有效樟芝萃取物對於合併化療藥物(順鉑(Cisplatin)與紫杉醇(Taxol))是否具有增進抗癌效果，以及檢測樟芝萃取物合併放射線治療(Ionizing Radiation，IR)是否具有增進抗癌效果。其結果發現樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物(D4)對於合併順鉑化療藥物使用(表二及圖60至65)或合併紫杉醇化療藥物使用(表三，圖66至71)，有部分增加對癌症幹細胞的抑制效果。此外，合併放射線治療(劑量：2 Gy或4 Gy)使用，樟芝濃縮液凍乾粉乙酸乙酯萃取物(D4)有部分增加對癌症幹細胞的抑制效果，特別是在合併放射線治療4 Gy劑量下，D4有較明顯之效果(表四至六，圖48至59)。
表二、樟芝萃取物對於肺癌幹細胞、腦癌幹細胞、頭頸癌細胞、大腸直腸癌幹細胞、乳癌幹細胞以及肝癌幹細胞合併化學治療(順鉑(Cisplatin)：10μg/ml)之半抑制濃度(IC50 )。
表三、樟芝萃取物對於肺癌幹細胞、腦癌幹細胞、頭頸癌細胞、大腸直腸癌幹細胞、乳癌幹細胞以及肝癌幹細胞合併化學治療((Taxol：5 ng/ml)之半抑制濃度(IC50 )。
表四、樟芝萃取物對於肺癌幹細胞、腦癌幹細胞、頭頸癌細胞、大腸直腸癌幹細胞、乳癌幹細胞以及肝癌幹細胞合併放射治療(2 Gy)之半抑制濃度(IC50 )。
表五、樟芝萃取物對於肺癌幹細胞、腦癌幹細胞、頭頸癌細胞、大腸直腸癌幹細胞、乳癌幹細胞以及肝癌幹細胞合併放射治療(4 Gy)之半抑制濃度(IC50 )。
表六、樟芝萃取物對於肺癌幹細胞、腦癌幹細胞、頭頸癌細胞、大腸直腸癌幹細胞、乳癌幹細胞以及肝癌幹細胞合併放射治療(0~4 Gy)之半抑制濃度(IC50 )。
4-乙醯基-安卓奎諾爾B對腫瘤細胞之生長抑制能力
為評估4-乙醯基-安卓奎諾爾B對抗肺腺癌CD133陽性腫瘤、肺癌、口腔癌、腦癌、乳癌及大腸直腸癌具有抑制癌症幹細胞生長之功效，以MTT測驗進行4-乙醯基-安卓奎諾爾B細胞毒性測試，均可有效抑制癌症幹細胞生長，如表七及圖72至77所示。
表七、4-乙醯基-安卓奎諾爾B對於肺腺癌CD133陽性腫瘤幹細胞、口腔癌幹細胞、腦癌幹細胞、乳癌幹細胞、肺癌幹細胞以及大腸直腸癌幹細胞之半抑制濃度(IC50 )。
圖1、本發明所用樟芝萃取物製作過程。
圖2、4-乙醯基-安卓奎諾爾B之ESI(+)-MS質譜圖。
圖3、4-乙醯基-安卓奎諾爾B之紫外光吸收光譜圖。
圖4、4-乙醯基-安卓奎諾爾B之1 H-NMR(500 MHz，CDCl3 )光譜圖。
圖5、4-乙醯基-安卓奎諾爾B之13 C-NMR(125 MHz，CDCl3 )光譜圖。
圖6、樟芝濃縮液之pH值特性與抑制人類幹細胞生長圖片。
圖7、樟芝濃縮液(D1)抑制人類肺癌幹細胞Lung CSC之細胞毒性曲線。
圖8、樟芝濃縮液EA(乙酸乙酯)萃取物(D2)抑制人類肺癌幹細胞Lung CSC之細胞毒性曲線。
圖9、樟芝濃縮液凍乾粉(D3)抑制人類肺癌幹細胞Lung CSC之細胞毒性曲線。
圖10、樟芝濃縮液凍乾粉EA(乙酸乙酯)萃取物(D4)抑制人類肺癌幹細胞Lung CSC之細胞毒性曲線。
圖11、樟芝菌絲體EA(乙酸乙酯)萃取物(D5)抑制人類肺癌幹細胞Lung CSC之細胞毒性曲線。
圖12、樟芝濃縮液(D1)抑制人類纖維母細胞AF-1(Adult fibroblast-1)之細胞毒性曲線。
圖13、樟芝濃縮液EA(乙酸乙酯)萃取物(D2)抑制人類纖維母細胞AF-1(Adult fibroblast-1)之細胞毒性曲線。
圖14、樟芝濃縮液凍乾粉(D3)抑制人類纖維母細胞AF-1(Adult fibroblast-1)之細胞毒性曲線。
圖15、樟芝濃縮液凍乾粉EA(乙酸乙酯)萃取物(D4)抑制人類纖維母細胞AF-1(Adult fibroblast-1)之細胞毒性曲線。
圖16、樟芝菌絲體EA(乙酸乙酯)萃取物(D5)抑制人類纖維母細胞AF-1(Adult fibroblast-1)之細胞毒性曲線。
圖17、樟芝濃縮液(D1)抑制腦癌幹細胞GBM CSC之細胞毒性曲線。
圖18、樟芝濃縮液EA(乙酸乙酯)萃取物(D2)抑制腦癌幹細胞GBM CSC之細胞毒性曲線。
圖19、樟芝濃縮液凍乾粉(D3)抑制腦癌幹細胞GBM-CSC之細胞毒性曲線。
圖20、樟芝濃縮液凍乾粉EA(乙酸乙酯)萃取物(D4)抑制腦癌幹細胞GBM CSC之細胞毒性曲線。
圖21、樟芝菌絲體EA(乙酸乙酯)萃取物(D5)抑制腦癌幹細胞GBM CSC之細胞毒性曲線。
圖22、樟芝濃縮液(D1)抑制人類纖維母細胞AF-2(Adult fibroblast-2)之細胞毒性曲線。
圖23、樟芝濃縮液EA(乙酸乙酯)萃取物(D2)抑制人類纖維母細胞AF-2(Adult fibroblast-2)之細胞毒性曲線。
圖24、樟芝濃縮液凍乾粉(D3)抑制人類纖維母細胞AF-2(Adult fibroblast-2)之細胞毒性曲線。
圖25、樟芝濃縮液凍乾粉EA(乙酸乙酯)萃取物(D4)抑制人類纖維母細胞AF-2(Adult fibroblast-2)之細胞毒性曲線
圖26、樟芝菌絲體EA(乙酸乙酯)萃取物(D5)抑制人類纖維母細胞AF-2(Adult fibroblast-2)之細胞毒性曲線。
圖27、樟芝濃縮液(D1)抑制頭頸癌幹細胞HNSCC CSC之細胞毒性曲線。
圖28、樟芝濃縮液EA(乙酸乙酯)萃取物(D2)抑制頭頸癌幹細胞HNSCC CSC之細胞毒性曲線。
圖29、樟芝濃縮液凍乾粉(D3)抑制頭頸癌幹細胞HNSCC CSC之細胞毒性曲線。
圖30、樟芝濃縮液凍乾粉EA(乙酸乙酯)萃取物(D4)抑制頭頸癌幹細胞HNSCC CSC之細胞毒性曲線。
圖31、樟芝菌絲體EA(乙酸乙酯)萃取物(D5)抑制頭頸癌幹細胞HNSCC CSC之細胞毒性曲線。
圖32、樟芝濃縮液(D1)抑制大腸直腸癌幹細胞CRC CSC之細胞毒性曲線。
圖33、樟芝濃縮液EA(乙酸乙酯)萃取物(D2)抑制大腸直腸癌幹細胞CRC CSC之細胞毒性曲線。
圖34、樟芝濃縮液凍乾粉(D3)抑制大腸直腸癌幹細胞CRC CSC之細胞毒性曲線。
圖35、樟芝濃縮液凍乾粉EA(乙酸乙酯)萃取物(D4)抑制大腸直腸癌幹細胞CRC CSC之細胞毒性曲線。
圖36、樟芝菌絲體EA(乙酸乙酯)萃取物(D5)抑制大腸直腸癌幹細胞CRC CSC之細胞毒性曲線。
圖37、樟芝濃縮液(D1)抑制乳癌幹細胞Breast CSC之細胞毒性曲線。
圖38、樟芝濃縮液EA(乙酸乙酯)萃取物(D2)抑制乳癌幹細胞Breast CSC之細胞毒性曲線。
圖39、樟芝濃縮液凍乾粉(D3)抑制乳癌幹細胞Breast CSC之細胞毒性曲線。
圖40、樟芝濃縮液凍乾粉EA(乙酸乙酯)萃取物(D4)抑制乳癌幹細胞Breast CSC之細胞毒性曲線。
圖41、樟芝菌絲體EA(乙酸乙酯)萃取物(D5)抑制乳癌幹細胞Breast CSC之細胞毒性曲線。
圖42、樟芝濃縮液凍乾粉EA(乙酸乙酯)萃取物(D4)抑制肝癌幹細胞Hepatoma CSC之細胞毒性曲線。。
圖43、樟芝菌絲體EA(乙酸乙酯)萃取物抑制肝癌幹細胞Hepatoma CSC之細胞毒性曲線。
圖44、樟芝濃縮液凍乾粉EA(乙酸乙酯)萃取物(D4)抑制血癌幹細胞Leukemia CSC之細胞毒性曲線。。
圖45、樟芝菌絲體EA(乙酸乙酯)萃取物(D5)抑制血癌幹細胞Leukemia CSC之細胞毒性曲線。
圖46、樟芝濃縮液凍乾粉EA(乙酸乙酯)萃取物(D4)抑制胃癌幹細胞Gastric CSC之細胞毒性曲線。
圖47、樟芝菌絲體EA(乙酸乙酯)萃取物(D5)抑制胃癌幹細胞Gastric CSC之細胞毒性曲線。
圖48、合併放射線治療(2 Gy)對腦癌幹細胞GBM CSC之效果。
圖49、合併放射線治療(2 Gy)對肺癌幹細胞Lung CSC之效果。
圖50、合併放射線治療(2 Gy)對頭頸癌幹細胞HNSCC CSC之效果。
圖51、合併放射線治療(2 Gy)對乳癌幹細胞Breast CSC之效果。
圖52、合併放射線治療(2 Gy)對肝癌幹細胞Hepatoma CSC之效果。
圖53、合併放射線治療(2 Gy)對大腸直腸癌幹細胞CRC-CSC之效果。
圖54、合併放射線治療(4 Gy)對腦癌幹細胞GBM CSC之效果。
圖55、合併放射線治療(4 Gy)對肺癌幹細胞Lung CSC之效果。
圖56、合併放射線治療(4 Gy)對頭頸癌幹細胞HNSCC CSC之效果。
圖57、合併放射線治療(4 Gy)對乳癌幹細胞Breast CSC之效果。
圖58、合併放射線治療(4 Gy)對肝癌幹細胞Hepatoma CSC之效果。
圖59、合併放射線治療(4 Gy)對肝癌幹細胞Hepatoma CSC之效果。
圖60、合併化療藥物治療(Cisplatin，10 μg/ml)對腦癌幹細胞GBM CSC之效果。
圖61、合併化療藥物治療(Cisplatin，10 μg/ml)對肺癌幹細胞Lung CSC之效果。
圖62、合併化療藥物治療(Cisplatin，10 μg/ml)對頭頸癌幹細胞HNSCC CSC之效果。
圖63、合併化療藥物治療(Cisplatin，10 μg/ml)對乳癌幹細胞Breast CSC之效果。
圖64、合併化療藥物治療(Cisplatin，10 μg/ml)對肝癌幹細胞Hepatoma CSC之效果。
圖65、合併化療藥物治療(Cisplatin，10 μg/ml)對大腸直腸癌幹細胞CRC-CSC之效果。
圖66、合併化療藥物治療(Taxol，5 ng/ml)對腦癌幹細胞GBM CSC之效果。
圖67、合併化療藥物治療(Taxol，5 ng/ml)對肺癌幹細胞Lung CSC之效果。
圖68、合併化療藥物治療(Taxol，5 ng/ml)對頭頸癌幹細胞HNSCC CSC之效果。
圖69、合併化療藥物治療(Taxol，5 ng/ml)對乳癌幹細胞Breast CSC之效果。
圖70、合併化療藥物治療(Taxol，5 ng/ml)對肝癌幹細胞Hepatoma CSC之效果。
圖71、合併化療藥物治療(Taxol，5 ng/ml)對大腸直腸癌幹細胞CRC-CSC之效果。
圖72、4-乙醯基-安卓奎諾爾B抑制肺腺癌CD133陽性腫瘤幹細胞之細胞毒性曲線。
圖73、4-乙醯基-安卓奎諾爾B抑制口腔癌幹細胞Oral CSC之細胞毒性曲線。
圖74、4-乙醯基-安卓奎諾爾B抑制腦癌幹細胞GBM-CSC之細胞毒性曲線。
圖75、4-乙醯基-安卓奎諾爾B抑制乳癌幹細胞Breast CSC之細胞毒性曲線。
圖76、4-乙醯基-安卓奎諾爾B抑制肺癌幹細胞Lung CSC之細胞毒性曲線。
圖77、4-乙醯基-安卓奎諾爾B抑制大腸直腸癌幹細胞CRC-CSC之細胞毒性曲線。

Claims (3)

  1. 一種組合物在製備用於抑制癌症幹細胞的藥物的用途，其中該組合物包含有效劑量之4-乙醯基-安卓奎諾爾B(4-acetyl-antroquinonol B)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該癌症幹細胞係肺腺癌CD133陽性腫瘤幹細胞、肺癌幹細胞、腦癌幹細胞、乳癌幹細胞、口腔癌幹細胞或大腸直腸癌幹細胞。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該有效劑量為0.1μg/ml 至100μg/ml。
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