CN103570531A - 樟芝菌丝体的化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明关于樟芝菌丝体的新化合物：4-乙酰安卓奎诺尔H（4-acetylantroquinonol H）、4-乙酰安卓奎诺尔I（4-acetylantroquinonol I）、4-乙酰安卓奎诺尔J（4-acetylantroquinonol J）、4-乙酰安卓奎诺尔K（4-acetylantroquinonol K）或安卓必奎诺尔A（antroubiquinol A)；本发明亦关于一种用于抑制癌细胞生长与炎症反应的医药组合物，包含有效剂量的本发明的化合物。

Description

樟芝菌丝体的化合物及其用途
【技术领域】
本发明涉及一种樟芝菌丝体的有机溶剂提取物经各种色谱分析方法分离后所得的多种化合物，其可运用于抑制癌细胞生长与炎症反应。
【背景技术】
癌症一般可以视为恶性肿瘤。其特征为恶性组织的不正常团块，起因于过度的细胞分裂。癌症细胞不具有正常细胞生长的限制，会侵入和占领正常留给其它细胞的范围。癌症治疗的种类包括化学治疗、手术、放射线以及这些治疗的结合。化学治疗通常包括使用一个或多个抑制癌细胞生长的化合物。虽然目前已经发展了许多癌症化疗药剂，但仍然需要更有效的化学治疗。
动物体内适量的炎症反应可活化免疫细胞进而杀死入侵的病菌，是人体内防御系统中不可或缺的一环。但是太过剧烈的炎症反应则会造成组织细胞急剧的坏死与血压急速下降进而导致死亡。自由基的种类相当繁多，包括一氧化氮、氢氧基、过氧化氢、超氧自由基等，其中一氧化氮(NO)在炎症反应过程中扮演相当重要的角色。一氧化氮生成主要是经由活化一氧化氮合成酶(NOS)而将细胞内的L-精氨酸转变成为L-瓜氨酸及一氧化氮自由基的释放。细胞内NOS主要分为两大类；一为结构性NOS(constitutiveNOS；cNOS)，另一种为诱导型NOS(inducible NOS；iNOS)。cNOS产生固定量的一氧化氮为维持体内正常运作的重要讯息传递因子，一氧化氮会藉由促使GDP转变为cGMP进而诱发一连串的生理反应，包括血管扩张、子宫平滑肌松弛及抑制血小板凝集等作用。相反的，iNOS所诱导出的大量一氧化氮自由基则会造成细胞的伤害与血管过度的舒张，最后造成严重的炎症反应以及并发症，如败血性休克、中风、DNA受损、突变所造成细胞的癌化等。因此，从天然物中筛选出具有抑制诱导型NOS(iNOS)所产生的一氧化氮，而本身对结构型NOS所产生的一氧化氮没有影响的化合物为一重要的研究方向。
牛樟芝学名为Antrodia cinnamomea，俗名牛樟菇、红樟芝、樟内菇、樟菇等，樟芝子实体就生长在百年牛樟树（Cinnamomum kanehirai）树干腐朽心材的内壁，或枯死倒伏牛樟木材阴暗潮湿的表面，为一种木材腐朽真菌。牛樟芝顶部表面呈褐色至黑褐色，具不明显的皱纹，有光泽，边缘平而钝，其腹面则为橘红色或局部黄色，并有许多细孔。
此外，牛樟芝具有强烈的黄樟香气，其晒干后褪色成土黄白色，味极苦，民间将其用作解毒、保肝、抗癌的草药。牛樟芝如同一般食药用的蕈菇类，具有许多复杂的成分，已知的生理活性成分中，包括：多糖(polysaccharides，如：β-萄聚糖)、三萜类化合物(triterpenoids)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、腺苷(adenosine)、蛋白质(含免疫球蛋白)、维生素(如：维生素B、烟碱酸)、微量元素(如：钙、磷及锗等)、核酸、凝集素、氨基酸、固醇类、木质素以及血压稳定物质(如：antodia acid)等，这些生理活性成分被认为具有抗肿瘤、增加免疫能力、抗过敏、抑制血小板凝集、抗病毒、抗细菌、抗高血压、降血糖、降胆固醇以及保护肝脏等功能。
牛樟芝众多成分中以三萜类化合物被研究的最多，三萜类化合物是由三十个碳元素结合成六角形或五角形天然化合物的总称，牛樟芝所具有的苦味即主要来自三萜类此成分。1995年时，Cherng等人发现牛樟芝子实体萃取物中含有三种新的以麦角甾烷(ergostane)为骨架的三萜类化合物：樟芝酸A(antcin A)、樟芝酸B(antcin B)与樟芝酸C(antcin C)(Cherng，I.H.，及Chiang，H.C.1995.Three new triterpenoids from Antrodia cinnamomea.J.Nat.Prod.58:365-371)。此外，Chiang等人于1995年也由子实体萃取物中发现另外三种分别为倍半萜内酯(sesquiterpene lactone)与两种双酚类衍生物的新三萜类化合物，此即安卓幸(antrocin)(4,7-二甲氧基-5-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯(4,7-dimethoxy-5-methy-1,3-benzodioxole))与2,2',5,5'-四甲氧基-3,4,3',4'-双-亚甲二氧基-6,6'-二甲基联苯(2,2',5,5'-teramethoxy-3,4,3′,4'-bi-methylenedioxy-6,6'-dimethylbiphenyl)(Chiang，H.C.，Wu,D.P.，Cherng，I.W.，及Ueng，C.H.1995.A sesquiterpene lactone，phenyl and biphenyl compounds from Antrodia cinnamomea.Phytochemistry.39:613-616)。到了1996年，Cherng等人以同样分析方法再度发现四种新的三萜类化合物：樟芝酸E(antcin E)、樟芝酸F(antcin F)、甲基樟芝酸G(methyl antcinate G)、甲基樟芝酸H(methyl antcinate H)(Cherng，I.H.，Wu，D.P.，及Chiang，H.C.1996.Triteroenoids from Antrodia cinnamomea.Phytochemistry.41:263-267)；而Yang等人则发现了二种以麦角甾烷为骨架的新化合物，和三种以羊毛甾烷(lanostane)为骨架的新化合物：15α-乙酰-去氢硫色多孔菌酸(15α-acetyl-dehydrosulphurenic acid)、去氢齿孔酸(dehydroeburicoic acid)与去水硫色多孔菌酸(dehydrasulphurenic acid)(Yang，S.W.，Shen，Y.C.，及Chen，C.H.1996.Steroids and triterpenoids of Antodiacinnamomea-A fungus parasitic on Cinnamomum micranthum.Phytochemistry.41：1389-1392)。虽然由目前诸多实验可得知牛樟芝萃取物具有抑癌功效(如前述Chen(1995))，但究为何种有效成分可达到抑制肿瘤细胞效果的研究目前则仍处于试验阶段，并未有具体的有效成分发表，故若能将该萃取物进一步纯化分析，找出其真正有效抑癌成分，对于人类癌症的治疗实将产生莫大的帮助。
【发明内容】
本发明提供式I或式II的化合物：
Figure BDA00001928606200031
其中X为直链或支链的C4-10烷基或烯基，R为-OH或-COOH。
在一优选实施方案中所述X为直链或支链的C4-10烷基或烯基，在另一优选实施方案中所述X为支链的C6烷基或烯基。
在一更优选实施方案中具有式I的化合物为：
Figure BDA00001928606200041
本发明中的式II结构化合物即为：安卓必奎诺尔A(antroubiquinol A)。
本发明中的化合物是以有机溶剂萃取樟芝菌丝体，并经硅胶柱分离纯化制备而得；为取得该樟芝菌丝体萃取物，可使用本技术领域中众所周知的萃取技术，例如可将经干燥与研磨的所述樟芝菌丝体悬浮在一溶剂或者两种或多种溶剂的混合液于一足够长的时间。适合的溶剂的例子包括，但不限定为：醇类、酯类、烷类与卤烷类，如：水、甲醇、乙醇、二氯甲烷(methylene chloride)、三氯甲烷(chloroform)、丙酮(acetone)、醚类(ether)（例如乙醚(diethyl ether)）与乙酸乙酯酯类(ethyl acetate)与己烷(hexane)。在一优选实施方案中，所述有机溶剂为乙醇。在一优选实施方案中，所述硅胶柱为Sephadex LH-20。
本发明提供一种用于抑制癌细胞生长或炎症反应的医药组合物，其包含：有效量的所述化合物及医药上可接受载体。经测试后发现本发明的医药组合物对不同癌症细胞株具抑制性，故其甚至可用于治疗及/或预防癌症。在一优选实施方案中，所述癌细胞包括：肝癌细胞（例如但不限于HepG2）、子宫颈癌细胞（例如但不限于HeLa）或胃癌细胞（例如但不限于AGS）；在另一优选实施方案中所述化合物为4-乙酰安卓奎诺尔J。另外，本发明的化合物也对一氧化氮的产生有抑制的效果，可用于抑制由一氧化氮引起的炎症反应；在另一优选实施方案中，所述化合物为4-乙酰安卓奎诺尔I。
本发明的医药组合物，用于抑制癌细胞、或施用于需要它的病患（此病患具有癌症、癌症的症状或倾向于癌症的体质）以治愈、恢复、减轻、缓和、改变、治疗、改善、改进或影响疾病、疾病的症状或倾向于疾病的体质为目的。此处使用的有效量(an effective amount)指本发明的医药组合物及其医药上可接受盐具有抑制或治疗功效的量。有效量的改变是根据给药的途径、赋形剂使用(excipient usage)以及与其它共同使用(co-usage)的活性药剂。
癌症细胞具有自主生长(autonomous growth)的能力，即在不正常的状态或条件下迅速增殖细胞生长。此处所指的癌症包含所有种类的细胞不当增生(cancerous growth)或致癌过程(oncogenic processes)、转移性的组织或恶性转换的细胞、组织或器官（与组织病理学型态无关）或侵入阶段。癌症的例子包括，但不限定于：癌症(carcinoma)与恶性肉瘤(sarcoma)，例如乳癌(breast cancer)、血癌(leukemia)、恶性肉瘤(sarcoma)、淋巴瘤(lymphomas)、恶性骨肉瘤(osteosarcoma)、神经胶质瘤(glioma)、嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)、肝恶性肿瘤(hepatoma)、黑色素瘤(melanoma)、卵巢癌(ovarian cancer)、皮肤癌(skin cancer)、大肠癌(colorectal cancer)、胃癌(gastric cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)、肾癌(renal cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、睪丸癌(testicular cancer)、头部与颈部的癌症、脑癌(braincancer)、食道癌(esophageal cancer)、膀胱癌(bladder cancer)、肾上腺皮质癌(adrenal cortical cancer)、肺癌(lung cancer)、支气管癌(bronchus cancer)、子宫内膜癌(endometrial cancer)、鼻咽癌(nasopharyngeal cancer)、子宫颈癌、肝癌(cervical or liver cancer)或未知起始位置的癌症。
在本发明的治疗方法中，式I或II化合物或其医药上可接受盐类可同时给药或分开给药，以口服、非口服、经由吸入喷雾(inhalation spray)或藉由植入贮存器(implanted reservoir)的方式。此处所使用的“非口服”指皮下(subcutaneous)、皮内(intracutaneous)、静脉内(intravenous)、肌肉内(intramuscular)、关节内(intraarticular)、动脉(intraarterial)、滑囊（腔）内(intrasynovial)、胸骨内(intrasternal)、蜘蛛膜下腔(intrathecal)、疾病部位内(intraleaional)与头颅内(intracranial)注射以及灌注技术。
本发明的医药组合物可与至少一种固体、液体或半液体状的赋形剂或辅助剂一同形成适当的药剂形式。其形式包括，但不限定于，药锭、胶囊、乳剂(emulsions)、水性悬浮液(aqueous suspensions)、分散液(dispersions)与溶液。药锭一般所使用的载体(carrier)包括乳糖与玉米淀粉。一般也将润滑剂(lubricating agent)，例如硬脂酸镁(magnesium stearate)加至药锭中。用于胶囊形式的稀释剂(diluents)包括乳糖与经干燥的玉米淀粉。当口服给药为水性悬浮液或乳剂时，可悬浮或溶解有效成分(active ingredient)于与乳化或悬浮剂结合的油相(oily phase)。如果需要，可加入特定甜味、调味与着色剂。
本发明的医药组合物亦可配制成无菌注射成分（例如，水或油的悬浮液），例如利用本技术领域中已知的技术使用适合的分散或增湿剂（例如Tween80）与悬浮剂。无菌注射调剂也可以将无菌注射溶液或悬浮液加入无毒性非口服的稀释剂或溶剂，例如1,3丁二醇(1,3-Butanediol)中。可使用的载具(vehicles)与溶剂包括甘露醇（mannitol）、水、林格氏液(Ringer’ssolution)与等渗透压氯化钠溶液。此外，无菌、固定油常作为溶剂或悬浮媒介（例如合成的单-或双-甘油酯(glycerides)）。脂肪酸，例如油酸（oleic acid）与其甘油酯衍生物亦可用在注射剂的调制，其为天然药学上可接受的油，例如橄榄油、蓖麻油(castor oil)，特别是以其聚氧乙基化的(polyoxyethylated)变化形式。这些油溶液或悬浮液也可包含一长链醇类稀释剂或分散剂，或者羧基甲基纤维素（carboxymethyl cellulose）或类似的分散剂。
本发明的医药组合物亦可根据本技术领域中所熟知的技术来配制成吸入成分。例如可制成盐类溶液，利用苯甲醇（benzyl alcohol）或其它适合的防腐剂、增强生物利用度(bioavailability)的吸附促进剂、碳氟化合物(fluorocarbon)或其它本技术领域中熟知的助溶或分散剂来配制。
用于药学组成物的载体必须是“可接受的”，其与配方的有效成分相容（并且优选的是具有稳定有效成分的能力）并且不对病患有害。例如，助溶剂（例如环糊精(cyclodextrins)）（其与一个或多个萃取物的活性化合物形成特定更可溶解的复合物），为了有效成分的传送而作为药理学上的辅药。其它载体的例子包括胶体二氧化硅(colloidal silicon dioxide)、硬脂酸镁、纤维素与十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)。
【附图简要说明】
图1为樟芝菌丝体的乙醇提取物经各种色谱分析方法分离，得到的九个已知化合物，分别为(1-羟基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯烷-2,5-二酮)、麦角甾-4,6,8(14),22-四烯-3-酮(Ergosta-4,6,8(14),22-tetraen-3-one)、瓦伦希酸、齿孔酸、去氢齿孔酸、酵母固醇、硫色多孔菌酸及4-乙酰安卓奎诺尔B。
图2为樟芝菌丝体的乙醇提取物经各种色谱分析方法分离，得到的五个新化合物：4-乙酰安卓奎诺尔H、4-乙酰安卓奎诺尔I及4-乙酰安卓奎诺尔J、4-乙酰安卓奎诺尔K、安卓必奎诺尔A。
【实施方式】
本发明可以不同的内容来实施，并不仅限于下列文中所提及的实例。下列实施例仅作为本发明不同方面及特点中的代表。
(一)分离方法：
樟芝菌丝体冻干粉末重5kg，以乙醇15L加热萃取2次，所得提取液经减压浓缩除去乙醇，残余的乙醇提取物以氯仿与水进行分离，将氯仿提取液减压浓缩除去溶剂后，残余的氯仿提取物吸附于硅胶(silica gel)并干燥后，以硅胶柱层析作初步分离，依序以正己烷─乙酸乙酯(10:1→1:1)、乙酸乙酯、乙酸乙酯─甲醇(10:1→5:1)洗脱，共得8个部分(Fr.I-VIII)。其中Fr.III(属于正己烷:乙酸乙酯=5:1洗脱得到的部分)以硅胶及Sephadex LH-20柱层析作进一步分离，得到化合物1-羟基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯烷-2,5-二酮(1-Hydroxy-4-[4-(3-methyl-2-butenyloxy)phenyl]pyrrolidine-2,5-dione)(图1)。另外Fr.IV(属于正己烷:乙酸乙酯=1:1洗脱得到的部分)以硅胶柱层析，得到化合物瓦伦希酸(valencic acid)(图1)及两个混合物(混合物A及B)。其中混合物A以半制备型HPLC(条件一)作进一步分离，得到化合物齿孔酸(Eburicoic acid)、去氢齿孔酸(Dehydroeburicoic acid)(图1)与安卓必奎诺尔A(antroubiquinol A)(Rt=13.1521min)(图2)。混合物B亦以半制备型HPLC(条件二)作进一步分离，得到4个化合物(图2)：4-乙酰安卓奎诺尔B(4-acetylantroquinonol B)(Rt=18.728min)、4-乙酰安卓奎诺尔H(4-acetylantroquinonol H)(Rt=27.325min)、4-乙酰安卓奎诺尔I(4-acetylantroquinonol I)(Rt=29.647min)、4-乙酰安卓奎诺尔J(4-acetylantroquinonol J)(Rt=35.154min)、4-乙酰安卓奎诺尔K(4-acetylantroquinonol K)(Rt=37.177min)。乙酸乙酯洗脱得到的部分以硅胶及Sephadex LH-20柱层析作进一步分离，得到化合物酵母固醇(cerevisterol)。
另外，水层再以乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层经减压浓缩除去溶剂后，残余的提取物吸附于硅胶并干燥后，以硅胶柱层析作初步分离，依序以正己烷─乙酸乙酯(10:1→1:1)、乙酸乙酯、乙酸乙酯─甲醇(5:1→1:1)洗脱，共得7个部分。正己烷─乙酸乙酯(5:1)洗脱得到的部分，得到化合物硫色多孔菌酸(sulfurenic acid)。
(二)半制备型HPLC的条件：
(1)条件一
柱子：Cosmosil 5C AR-II(5μm,10x250mm)
检测波长：UV210nm
流速：2.5mL/min
层析溶媒：H2O:氰甲烷(Acetonitrile)(25:75→0:100,在15min内)
(2)条件一
柱子：Cosmosil 5C AR-II(5μm,10x250mm)
检测波长：UV254nm
流速：2.5mL/min
层析溶媒：H2O:MOH(20:80)
4-乙酰安卓奎诺尔B(4-Acetylantroquinonol B)：
1H-NMR(CD3OD)δ:1.17(3H,d,J=6.9Hz,H3-22),1.22(3H,d,J=7.3Hz,H3-19),1.57(3H,s,H3-20),1.66(3H,s,H3-21),1.93(1H,m,H-5),2.06(2H,m,H2-10),2.08(3H,s,CH3CO-),2.17(1H,m,H-11),2.22(2H,m,H2-16),2.27(1H,m,H-14),2.28(1H,m,H-7),2.38(1H,dd,J=7.0,13.8Hz,H-14),2.50(1H,m,H-6),2.74(1H,m,H-17),3.61(3H,s,3-OCH3),3.99(3H,s,3-OCH3),4.69(1H,m,H-15),5.14(1H,t,J=6.7Hz,H-8),5.28(1H,t,J=6.9Hz,H-12),5.73(1H,d,J=3.0Hz,H-4);
13C-NMR(CD3OD)δ:13.0(C-22),15.9(C-19),16.2(C-20),16.4(C-21),20.8(CH3CO-),27.0(C-11),27.9(C-7),35.0(C-17),35.5(C-16),40.5(C-10),42.5(C-6),44.2(C-5),45.8(C-14),60.3(2-OCH3),61.0(3-OCH3),70.4(C-4),78.8(C-15),122.4(C-8),129.2(C-12),131.6(C-13),138.3(C-2),138.7(C-9),160.5(C-3),160.5(C-3),171.4(CH3CO-),182.7(C-18),199.0(C-1)。
ESIMS m/z 485[M+Na]+(25),470(100);HRESIMS m/z[M+Na]+485.2490(C26H38O7Na,计算值485.2510)。
4-乙酰安卓奎诺尔H(4-Acetylantroquinonol H)
1H-NMR(CD3OD)δ:1.17(3H,d,J=7.2Hz,H3-22),1.25(6H,s,H3-18及H3-19),1.57(3H,s,H3-20),1.59(3H,s,H3-21),1.93(1H,m,H-5),2.08(3H,s,CH3CO-),2.10(4H,m,H-10及H-11),2.25(2H,m,H2-7),2.51(1H,m,H-6),2.66(2H,d,J=6.0,H2-14),3.61(3H,s,3-OCH3),3.99(3H,s,2-OCH3),5.16(2H,m,H-8及H-12),5.56(2H,m,H-15及H-16),5.75(1H,d,J=3.0Hz,H-4);
13C-NMR(CD3OD)δ:13.1(C-22),16.1(C-20),16.3(C-21),20.8(CH3CO-),27.5(C-11),28.0(C-7),29.0(C-18及C-19),40.8(C-10),42.5(C-6),43.5(C-14),44.2(C-5),60.2(2-OCH3),61.1(3-OCH3),70.3(C-4),71.1(C-17),122.1(C-8),126.0(C-12),126.2(C-15),135.1(C-13),138.7(C-2),138.8(C-9),140.5(C-16),160.6(C-3),171.4(CH3CO-),199.0(C-1)。
ESIMS m/z 471[M+Na]+(25),470(100);HRESIMS m/z[M+Na]+471.2699(C26H40O6Na,计算值471.2717)。
4-乙酰安卓奎诺尔I(4-Acetylantroquinonol I)
1H-NMR(CD3OD)δ:1.17(3H,d,J=7.2Hz,H3-22),1.57(3H,s,H3-20),1.61(3H,s,H3-21),1.63(3H,s,H3-19),1.93(1H,m,H-5),2.01(4H,m,H2-11及H2-15),2.08(3H,s,CH3CO-),2.10(4H,m,H2-10及H2-14),2.25(1H,m,H2-7),2.52(1H,m,H-6),3.61(3H,s,3-OCH3),3.90(2H,s,H2-18),3.99(3H,s,2-OCH3),5.15(2H,m,H-8及H-12),5.38(1H,m,H-16),5.76(1H,d,J=3.0Hz,H-4)。
13C-NMR(CD3OD)δ:13.1(C-22),13.7(C-19),16.1(C-20),16.3(C-21),20.8(CH3CO-),27.3(C-15),27.4(C-11),28.0(C-7),40.6(C-10),40.9(C-14),42.5(C-6),44.3(C-5),60.2(2-OCH3),60.9(C-18),61.1(3-OCH3),70.3(C-4),122.0(C-8),125.5(C-12),126.6(C-16),135.9(C-17),138.3(C-13),138.6(C-2),138.8(C-9),160.6(C-3),171.4(CH3CO-),199.0(C-1)。
4-乙酰安卓奎诺尔J(4-Acetylantroquinonol J)
1H-NMR(CD3OD)δ:0.89(3H,d,J=7.2Hz,H3-19),1.04(1H,m,H-16),1.17(3H,d,J=7.2Hz,H3-22),1.38(2H,m,H-15及H-16),1.45(1H,m,H-15),1.54(1H,m,H-17),1.57(3H,s,H3-20),1.59(3H,s,H3-21),1.93(1H,m,H-5),1.98-2.04(6H,m,H-7,H2-10,H-11及H2-14),2.08(3H,s,CH3CO-),2.11(1H,m,H-11),2.25(1H,m,H-7),2.51(1H,m,H-6),3.30(1H,m,H-18),3.40(1H,dd,J=6.0,10.8Hz,H-18),3.61(3H,s,3-OCH3),3.99(3H,s,2-OCH3),5.13(2H,m,H-8及H-12),5.56(2H,m,H-15及H-16),5.76(1H,d,J=3.0Hz,H-4);
13C-NMR(CD3OD)δ:13.1(C-22),17.1(C-19),16.0(C-20),16.3(C-21),20.8(CH3CO-),26.5(C-15),27.4(C-11),28.0(C-7),34.0(C-16),36.8(C-17),40.8(C-10),40.9(C-14),42.5(C-6),44.2(C-5),60.2(2-OCH3),61.1(3-OCH3),68.5(C-18),70.3(C-4),122.0(C-8),125.3(C-12),136.2(C-13),138.6(C-2),138.7(C-9),160.5(C-3),171.4(CH3CO-),199.0(C-1)。
ESIMS m/z 473[M+Na]+(25),472(100);HRESIMS m/z[M+Na]+473.2856(C26H42O6Na,计算值473.2874)。
4-乙酰安卓奎诺尔K(4-Acetylantroquinonol K)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,d,J=7.0Hz,H3-19),1.23(3H,d,J=7.0Hz,H3-22),1.45(2H,m,H-15及H-16),1.59(3H,s,H3-21),1.60(3H,s,H3-20),1.66(1H,m,H-16),1.91(1H,m,H-5),2.00(2H,t,J=7.0Hz,H2-14),2.03(2H,t,J=7.0Hz,H2-10),2.10(1H,m,H-11),2.13(3H,s,CH3CO-),2.26(1H,m,H-7),2.50(1H,m,H-17),2.56(1H,m,H-6),3.70(3H,s,2-OCH3),4.03(3H,s,3-OCH3),5.13(2H,m,H-8及H-12),5.79(1H,d,J=3.3Hz,H-4);
13C-NMR(CDCl3)δ:12.9(C-22),15.8(C-20),16.0(C-21),16.9(C-19),21.0(CH3CO-),25.6(C-15),26.3(C-11),27.0(C-7),33.1(C-16),38.9(C-17),39.3(C-14),39.7(C-10),41.4(C-6),43.1(C-5),59.7(3-OCH3),60.7(2-OCH3),69.3(C-4),120.5(C-8),124.3(C-12),134.7(C-13),137.4(C-2),137.7(C-9),158.2(C-3),169.9(CH3CO-),180.3(C-18),197.1(C-1)。
安卓必奎诺尔A(Antroubiquinol A)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d,J=7.5Hz,H3-19),1.66(3H,s,H-20),1.75(3H,s,H3-21),1.92(1H,m,H-16),2.04(2H,m,H-10),2.15(3H,s,H-22),2.15(2H,m,H-11及H-16),2.28(1H,m,H-14),2.41(1H,dd,J=6.5,13.5Hz,H-14),2.67(1H,q,J=7.5Hz,H-14),3.27(1H,d,J=7.0Hz,H-7),3.86(3H,s,3-OCH3),4.65(1H,m,H-15),5.21(2H,t,J=6.3Hz,H-8及H-12),6.33(1H,s,H-4);
13C-NMR(CDCl3)δ:10.8(C-22),15.8(C-19),16.1(C-21),16.5(C-20),26.5(C-11),32.3(C-7),33.7(C-17),34.7(C-16),39.4(C-10),45.0(C-14),56.1(3-OCH3),77.3(C-15),103.4(C-4),115.6(C-6),123.5(C-8),128.3(C-12),130.1(C-2,C-13),131.6(C-5),135.1(C-9),142.3(C-1),144.3(C-3),180.0(C-18)。
结果：
樟芝菌丝体的乙醇提取物经各种色谱分析方法分离，得到五个新化合物(图2)：4-乙酰安卓奎诺尔H、4-乙酰安卓奎诺尔I及4-乙酰安卓奎诺尔J、4-乙酰安卓奎诺尔K、安卓必奎诺尔A；及九个已知化合物(图1)，分别为(1-羟基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯烷-2,5-二酮)、麦角甾-4,6,8(14),22-四烯-3-酮(Ergosta-4,6,8(14),22-tetraen-3-one)、瓦伦希酸、齿孔酸、去氢齿孔酸、酵母固醇、硫色多孔菌酸及4-乙酰安卓奎诺尔B。
(三)不同癌细胞IC50检测结果：
将本发明中所得的五种新化合物对肝癌细胞株HepG2、子宫颈癌细胞株HeLa或胃癌细胞株AGS做IC50检测，发现有抑制癌细胞生长的效果，结果如表1所示:
表1、不同癌细胞IC50检测结果
  样品名   Hep G2   HeLa   AGS
  安卓必奎诺尔A   大于200μg/mL   -   -
  4-乙酰安卓奎诺尔H   140.2μg/mL   124.9μg/mL   76.55μg/mL
  4-乙酰安卓奎诺尔I   130.6μg/mL   123μg/mL   38.29μg/mL
  4-乙酰安卓奎诺尔J   61.91μg/mL   62.1μg/mL   14.69μg/mL
  4-乙酰安卓奎诺尔K   63.87μg/mL   -   -
(四)抗炎(具有抑制一氧化氮(NO)的效果)IC50检测结果：
将本发明中所得的五种新化合物对炎症反应做IC50检测，结果如表2、抗炎IC50（抑制NO）检测结果
  样品名   一氧化氮
  安卓必奎诺尔A   65.6μg/mL
  4-乙酰安卓奎诺尔H   2.2μg/mL
  4-乙酰安卓奎诺尔I   2.11μg/mL
  4-乙酰安卓奎诺尔J   1.58μg/mL
  4-乙酰安卓奎诺尔K   19.08μg/mL

Claims (11)

1.一种具有式I的化合物
Figure FDA00001928606100011
其中X为直链或支链的C4-10烷基或烯基，R为-OH或-COOH。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述X为支链的C6烷基或烯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其化学式为
Figure FDA00001928606100012
Figure FDA00001928606100021
4.根据权利要求1所述的化合物，其是以有机溶剂萃取樟芝菌丝体，并经硅胶柱纯化制备而得。
5.一种用于抑制癌细胞生长或炎症反应的医药组合物，其包含：有效量的式I化合物及医药上可接受载体。
6.根据权利要求5所述的医药组合物，其中所述化合物为4-乙酰安卓奎诺尔J。
7.根据权利要求5所述的医药组合物，其中所述癌细胞包括肝癌细胞、子宫颈癌细胞或胃癌细胞。
8.一种具有式II的化合物
Figure FDA00001928606100022
9.根据权利要求8所述的化合物，其是以有机溶剂萃取樟芝菌丝体，并经硅胶柱纯化制备而得。
10.一种用于抑制癌细胞生长或炎症反应的医药组合物，其包含：有效量的式II化合物及医药上可接受载体。
11.根据权利要求12所述的医药组合物，其中所述癌细胞包括肝癌细胞、子宫颈癌细胞或胃癌细胞。
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