JP2016523849A - 植物組成物とドセタキセルを使用する前立腺癌用併用療法 - Google Patents

Abstract

癌治療のための、ドセタキセルと組み合わせた、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの非アルコール性の有機抽出物の投与を含む植物組成物を用いた方法が提供される。ヒトの前立腺癌の処置または治療のための方法も提供され、該方法は、有効な量のドセタキセルを同時に投与している間に、有効な量の植物組成物を投与する工程を含み、ドセタキセルと植物組成物の同時投与はいずれか一方の薬剤のみの投与よりも有効な治療効果を達成する。【選択図】図３

Description

＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１３年６月３日に出願された、「ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＴＨＥＲＡＰＹ ＦＯＲ ＰＲＯＳＴＡＴＥ ＣＡＮＣＥＲ ＵＳＩＮＧ ＢＯＴＡＮＩＣＡＬ ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ ＡＮＤ ＤＯＣＥＴＡＸＥＬ」という表題の米国仮特許出願第６１／８３０，６２６号の優先権を主張するものであり、この内容物は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

本発明は一般に癌の処置のための組成物の分野に関する。具体的には、本発明は、癌、とりわけ、前立腺癌の予防と治療のためのドセタキセルと組み合わせて植物抽出物の多機能の多標的組成物を提供する。

前立腺癌は前立腺の組織で始まる癌である。前立腺は膀胱の真下かつ直腸の前にあり、精液の生産を担う男性の生殖腺である。前立腺癌は、皮膚癌を除いて、アメリカの男性で最も頻度の高い癌である。米国癌協会による２０１３年の米国での前立腺癌のための推定は次のとおりである：（ａ）約２３８，５９０の新しい症例の前立腺癌が診断される；（ｂ）約２９，７２０人が前立腺癌で死ぬ；（ｃ）約６人に１人の男性が生涯の間に前立腺癌と診察される。

前立腺癌は主として高齢の男性で生じる。診断されるおよそ３分の２が６５歳以上の男性であり、４０歳未満はまれである。診断時の平均年齢は約６７歳である。前立腺癌は肺癌に次いでアメリカ人男性の癌による死の２番目に多い原因である。約３６人の男性に１人が前立腺癌で死ぬ。前立腺癌は重篤な疾患になりえるが、前立腺癌と診察されたほとんどの人はそれで死ぬことはない。実際に、ある時点で前立腺癌と診察された米国の２５０万人以上の男性は今もまだ生きている。

幸運にも前立腺癌は、初期に見つかると最も治療可能な悪性腫瘍の１つである。近年、定期的な検査は前立腺癌の診断を改善してきた。前立腺は尿道を囲むクルミの大きさの器官であり、精液の一部になる流体を生産する。前立腺癌の９９パーセント以上は腺細胞で進行する。この種の前立腺癌は腺癌と呼ばれる。例外的に、前立腺癌は前立腺の他の組織に起源をもつ。これは肉腫と呼ばれる。

ほとんどの前立腺癌はゆっくりと増殖するが、攻撃的な前立腺癌の症例がある。癌細胞は、前立腺から身体の他の部分、特に骨とリンパ節に転移する（広がる）ことがある。前立腺癌は疼痛、排尿困難、性交中の問題、あるいは勃起不全を引き起こすことがある。他の症状はこの病気の後のステージ中に進行する可能性がある。

治療目的での前立腺癌に対する処置の選択肢は主として手術、放射線療法、および陽子療法である。臨床のシナリオや所望の結果次第では、ホルモン療法、化学療法、凍結手術、および高密度焦点式超音波療法（ＨＩＦＵ）のような他の処置も存在する。

男性の年齢や根本的な健康、転移の程度、顕微鏡で見た外観、および初期の処置に対する癌の反応がこの疾患の結果の決定するに当たり重要である。治療目的で局所的な前立腺癌（前立腺内に含まれる腫瘍）を治療するか否かの決定は、患者の生存や生活の質の観点から、予想される有益な効果と有害な効果との間の患者の折り合いである。

化学療法（ｃｈｅｍｏ）は、癌細胞と腫瘍を破壊する薬物を用いる癌の処置である。前立腺癌化学療法は一般に、癌が骨や身体のどこかに転移した患者のためのものである。場合によっては、化学療法は、局所的な前立腺癌の処置のために放射線などの他の処置と組み合わせて使用されてもよい。こうした場合には、癌細胞を放射線療法に対して敏感にするために低用量の化学療法が使用される。全身化学療法は口から摂取可能であるか、あるいは、静脈または筋肉に注入することができ、身体全体の癌細胞に行き渡るように意図されている。特定の領域の癌細胞を標的とするために、前立腺または身体の別の部分に局所的な化学療法が直接施される。

前立腺癌の化学療法治療は患者ごとに個別に取り扱われる。他の前立腺癌処置（もしあれば）に加えて化学療法剤の正しい組み合わせを選択するために、血球数と他の健康指標を調べる。最近まで、用いられる化学療法はシクロホスファミド、アントラサイクリン（ドキソルビシンまたはミトキサントロン）、およびエストラムスチンに限定されていた。こうした処置の効果はかなり平凡である。コルチコイドのみの投与、あるいは、プレドニゾンまたはヒドロコルチゾンのいずれかとミトキサントロンの投与後に、患者では緩和結果が観察された。第ＩＩ相試験後、コルチコイドとミトキサントロンの組み合わせがホルモン耐性の前立腺癌の基準処置として認められた。

タキサン（パクリタキセルやドセタキセルなど）は多種多様な癌において有意な抗腫瘍性および抗癌性効果があることが示されている。例えば、パクリタキセルは微小管の分解の正常な機能に干渉することにより作用する。パクリタキセルは微小管の構成要素であるチューブリンのベータサブユニットに結合して、微小管構造の過剰な安定化を引き起こす。結果として生じるパクリタキセル／微小管構造は分解することができず、そうすることで有糸分裂を阻止して血管新生を阻害する。しかしながら、タキサンの水溶解度が低いことは、効果的なタキサンベースの癌治療法の開発の大きな課題である。さらに、併用療法の文脈における他の治療薬との異なるタキサン製剤の相互作用は、これから研究されるものである。

ドセタキセルは化学療法剤のクラスのもの（タキサン）であり、生のタイヘイヨウイチイ木セイヨウイチイの樹皮空の抽出物である、パクリタキセル（タキソール）の半合成アナログである。パクリタキセルの不足により、ドセタキセル−再生可能でかつ容易に利用可能なヨーロッパのセイヨウイチイから抽出される１０−デアセチルバッカチンＩＩＩのエステル化生成物の形成を導く様々な研究が行われた。ドセタキセルはその化学構造において２つの位置でパクリタキセルとは異なる。ドセタキセルは炭素１０にヒドロキシル官能基を有しているが、パクリタキセルは酢酸塩エステルを有しており、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマートエステルがパクリタキセル中でベンジルアミドの代わりにプロピオン酸フェニル側鎖に存在している。炭素１０官能基変化により、ドセタキセルはパクリタキセルよりも水溶性になる。（非特許文献１）

ドセタキセルは、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓからタキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標）という名前で世界中で販売されている。ドセタキセルは重度の前立腺癌を処置するために使用されており、とりわけ、前立腺癌が前立腺を越えて広がり、ホルモン療法に対する耐性を有するようになった男性で使用されている。癌のこのステージの男性は放射線療法または手術をすでに受けている可能性が高く、努力を重ね、ホルモン療法に対する耐性を発達させてきたので、処置の選択肢は多くない（非特許文献２）。ドセタキセルは１０いじょうのサイクルにわたって３週ごとに１時間の注入により投与される。

ドセタキセルは、プレドニゾンと共に、またはプレドニゾンなしで用いられると、重度の前立腺癌の患者が長生きするのを手助けすると証明された最初の化学療法剤であった（非特許文献３）。エストラムスチンまたはプレドニゾンと組み合わせてドセタキセルを用いる処置により、ホルモン欠乏に対する耐性を有する癌を治療することが可能となった。ＴＡＸ ３２７試験は、アンドロゲンから独立した転移性の前立腺癌におけるドセタキセルからの有意な延命効果を示した第ＩＩＩ相試験であった。ミトキサントロン処置と比較して、ドセタキセルで処置された患者は１２％の全体奏効率を示し、ミトキサントロンで処置された患者は７％の全体奏効率を示した。ドセタキセルの別の大きな利点は生活の質の向上であった（非特許文献４）。

ドセタキセルは化学療法剤であり、細胞毒性化合物であり、したがって有効に生物学的に損傷を与える薬物である。すべての化学療法のように、有害な効果は一般的であり、多くの様々な副作用が文書で証明されてきた。治療の有効性を高めつつ、化学療法の処置に起因する副作用と毒性を低減させる癌治療レジメンの向上が必要とされている。

Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍの抽出物、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ の抽出物、および癌の予防と治療のためのＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの抽出物の治療上有効な量の２つ以上を含む植物の組成物は、Ｄａｏら（特許文献１）によって報告されている。

米国特許第８，１７３，１７７号

Ｃｌａｒｋｅ ＳＪ， Ｒｉｖｏｒｙ ＬＰ （Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９９）． "Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ"． Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ ３６ （２）： ９９−１１４． Ｍａｒｔｅｌ ＣＬ， Ｇｕｍｅｒｌｏｃｋ ＰＨ， Ｍｅｙｅｒｓ ＦＪ， ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ． ２００３； ２９：１７１−１８７． Ｔａｎｎｏｃｋ ＩＦ， ｄｅ Ｗｉｔ Ｒ， Ｂｅｒｒｙ ＷＲ， ｅｔ ａｌ． Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｐｌｕｓ ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ ｏｒ ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ ｐｌｕｓ ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３５１ （１５）： １５０２−１２ （２００４） Ｂｅｒｔｈｏｌｄ ＤＲ， Ｐｏｎｄ ＧＲ， Ｓｏｂａｎ Ｆ， Ｄｅ Ｗｉｔ Ｒ， Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｍ， Ｔａｎｎｏｃｋ ＩＦ． Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｐｌｕｓ ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ ｏｒ ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ ｐｌｕｓ ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ： Ｕｐｄａｔｅｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｔｈｅ ＴＡＸ ３２７ ｓｔｕｄｙ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００８； ２６（２）：２４２−２４５．

本発明は前立腺癌の処置と治療のためのドセタキセルと植物抽出物の組成物の組み合わせに関する。

植物抽出物の組成物は、標準的な非植物性の化学療法物と共に使用される際に、副作用を減らすまたは緩和するために使用することが可能である。副作用は、炎症反応を阻害し、免疫反応を調整し、酸化ストレスを減らし、免疫反応を調整し、ウイルス感染と微生物感染を阻害し、細胞増殖反応またはそれ以外の生体応答を調整することによって減少する。本発明の組成物は、治療薬を用いる処置による特定の生物の経路の混乱に対する一般的な生体応答の平衡を保つことによって標準的な治療薬の副作用を緩和することもある。

好ましい実施形態では、組成物は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、および随意にＨｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ（シーバックソーン）の２つ以上の抽出物の組み合わせを含む。

一実施形態において、この方法はヒトに施される前立腺癌の処置または治療を含み、該方法は、アンドロゲン受容体タンパク質発現を低下させるのに効果的な有効量の植物組成物を投与する工程；および、抗アンドロゲン活性を有する有効な量の化合物を同時に投与する工程を含み、化合物と植物組成物の同時投与はいずれかの薬剤だけの場合よりも有効な治療を達成する。ドセタキセル治療と組み合わせて、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ 、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの非アルコール性の有機抽出物を含む植物組成物が使用される。

被検体の前立腺癌を処置するか、または、その重症度を低下させるための方法が開示されており、該方法は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの有機媒体中の２つ以上の抽出物を含む有効な量の植物組成物を投与する工程であって、それぞれの抽出物が約１０乃至約５０重量パーセントのＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍとＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、および約１乃至約１０重量パーセントのＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａを含み、植物組成物が前立腺癌に関連した症状を減らすのに有効である、工程、ならびに、有効な量のドセタキセルを同時投与する工程であって、化合物と植物組成物の同時投与はいずれか一方の薬剤のみの投与よりも有効な治療を達成する。

いくつかの態様ではあ、前立腺癌の症状は前立腺腫瘍の大きさである。いくつかの態様では、前立腺腫瘍はアンドロゲン依存性の腺癌である。いくつかの態様では、前立腺癌の症状は前立腺癌組織の成長速度である。いくつかの態様では、前立腺癌組織はアンドロゲン依存性の腺癌に由来する。いくつかの実施形態では、前立腺癌の症状は前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）のレベルである。

いくつかの実施形態では、同時投与は植物組成物の毎日の投与と一定の期間にわたるドセタキセルの周期的な投与を含む。いくつかの態様では、期間は３週である。

いくつかの実施形態では、抽出物は非アルコール性の有機抽出物である。いくつかの実施形態では、抽出物は酢酸エチルエステルで作られる。

いくつかの実施形態では、ドセタキセルと植物組成物の同時投与は、ドセタキセルのみの同等用量の投与と比較して、毒性と副作用を減少させる。

いくつかの実施形態では、植物組成物は、２重量パーセント（％ ｗ／ｗ）のＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚｚａ抽出物を含む。

いくつかの実施形態では、植物組成物は、乳化剤、界面活性剤、酸化防止剤、および希釈剤の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、乳化剤は脂肪酸、脂肪酸のポリオキシエチレングリセリンエステル、ポロオキシル化（ｐｏｌｏｏｘｙｌａｔｅｄ）ヒマシ油、エチレングリコールエステル、脂肪酸のプロピレングリコールエステルグリセリルエステル、ソルビタンエステル、ポリグルセリルエステル、脂肪族アルコールエトキシレート、エトキシル化プロポキシル化ブロックコポリマー、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、クレモフォール、モノカプリル酸グリセリン／カプリン酸グリセリン、クレモフォールＥＬ、オレイン酸、ラブラゾル、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｃａｐｒｙｏｌ、Ｃａｐｔｅｘ、Ａｃｃｏｎｏｎ、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、およびトリアセチンの１つ以上から選択される。いくつかの実施形態では、酸化防止剤はアスコルビン酸とαトコフェロールから選択される。いくつかの実施形態では、希釈剤は大豆油である。

いくつかの実施形態では、ドセタキセルは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、植物組成物は経口で投与される。いくつかの実施形態では、植物組成物は経口投与に適した剤形である。

いくつかの態様では、前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌である。いくつかの態様では、前立腺癌はアンドロゲン感受性前立腺癌である。

いくつかの実施形態では、ドセタキセルは治療用量未満で投与される。

いくつかの実施形態では、植物組成物は、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４２％、４４％、４５％、４６％、４６．５％、４７％、４７．５％、４８％、４８．５％、４９％、４９．５％、および５０％から選択される有効な量のＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ抽出物を含む。

いくつかの実施形態では、植物組成物は、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４２％、４４％、４５％、４６％、４６．５％、４７％、４７．５％、４８％、４８．５％、４９％、４９．５％、および５０％から選択される有効な量のＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ抽出物を含む。

いくつかの実施形態では、植物組成物は、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、および１０％から選択される有効な量のＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ 抽出物を含む。

本発明と本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の本発明の詳細な記載と付随する図面と実施形態でさらに明白なものとなる。

インビボ（マウス）でのＬＮＣａＰ（アンドロゲン感受性）ヒト前立腺癌腫瘍ＳＲＣＸの成長に対する、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ （Ａｎｅｕｓｔａｔ（商標）、ＯＭＮ５４）とドセタキセル処置の組み合わせの効果を示す（Ｐ＜０．０１）。 インビボ（マウス）でのＤＵ１４５（アンドロゲン非依存性の）ヒト前立腺癌腫瘍ＳＲＣＸの成長に対する、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ （Ａｎｅｕｓｔａｔ（商標）、ＯＭＮ５４）とドセタキセル＋エストラムスチン処置の組み合わせの効果を示す（Ｐ＜０．０１）。 インビボ（マウス）でＬＴＬ−３１３（アンドロゲン依存性）ヒト前立腺癌腫瘍ＳＲＣＸを処置する際の、腫瘍の縮小に対するＯＭＮ５４とドセタキセルの組み合わせの相乗効果を示す（ｐ＝０）。 ＬＴＬ−３１３（アンドロゲン依存性；腺癌）の患者に由来する前立腺癌組織ＳＲＣＸを処置する際の、成長阻害に対するＯＭＮ５４とドセタキセルの組み合わせの相乗効果を示す。ＴＸＴ（タキソテール（登録商標））、Ｃｏｍｂｉ−ｌｏｗ、およびＣｏｍｂｉ−ｍｅｄの用量は実施例７に記載される通りである。 ＬＴＬ−３１３（アンドロゲン依存性；腺癌）の患者に由来する前立腺癌組織ＳＲＣＸを治療する際の、用量反応方式でのＰＳＡ減少に対するＯＭＮ５４とドセタキセルの組み合わせの相乗効果を示す。

（定義）
本明細書で使用されるような用語「植物」は、種子、葉、茎、花、根、液果、樹皮、または記載される目的に役立つそれ以外の植物部分のことを指す。特定の使用に関して、根や根茎のような植物の地下部分が利用されることが好ましい。葉、茎、種、花、液果、樹皮、またはそれ以外の植物部分にも医薬的な効果があり、お茶や他の飲料、クリームを調製する際に、および食品製剤中で使用することができる。

本明細書で使用されるような用語「処置」または「処置すること」または「治療」は、明細書と請求項の目的のために、予防する、阻害する、治癒する、または緩和することを含んでいる。

用語「投与すること」によって、組成物は所望の目的を達成することができるような手法で宿主に送達されることを意味している。言及されたように、組成物は、経口、局所、直腸などの有効なルートで投与可能である。

「相乗作用」は組み合わせ指数（ＣＩ）によって測定されることがある。組み合わせ指数法はＣｈｏｕとＴａｌａｌａｙによって記載された（Ｃｈｏｕ， Ｔ．−Ｃ． Ｔｈｅ ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ ｆｏｒ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ， ｐ． ６１−１０２． Ｉｎ Ｔ．−Ｃ． Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｄ． Ｃ． Ｒｉｄｅｏｕｔ （ｅｄ．）， Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ． Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆ． （１９９１）； Ｃｈｏｕ， Ｔ．−Ｃ．， ａｎｄ Ｐ． Ｔａｌａｌａｙ． Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ： ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ． ２２：２７−５５ （１９８４））。０．９０以下のＣＩ値は相乗的であるとみなされ、０．８５の値は適度に相乗的であり、０．７５より下の値は著しく相乗的である。０．９０〜１．１０のＣＩ値は単に付加的であるとみなされ、それよりも高い値は拮抗的である。

相乗作用の決定は、生物学的な変動、用量、実験条件（温度、ｐＨ、酸素分圧など）、治療スケジュール、および組み合わせ比率によって影響を受けることがあることに留意する。

植物組成物薬は、生物学的利用能と最小の毒性を含む。好ましくは、薬物は経口で投与可能である。植物組成物は、複数の生物学的ターゲットに同時かつ相乗的に作用するために複数の治療機能の組み合わせを提供する。植物組成物は、生理的恒常性の破壊と薬物耐性の発生を最小限に抑えるために、低用量の個々の治療成分を含む。一般に、治療の有効性と安全性の履歴は天然由来の活性成分を選択する際に考慮される。

（癌）
複数の細胞経路が癌に関係している。アポトーシス経路、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル経路、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路を介した細胞シグナル伝達、転写（ＳＴＡＴ）シグナル経路のシグナル伝達物質（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）および活性化因子、ｐ５３シグナル経路、Ｗｎｔシグナル経路、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素はすべて、腫瘍性形質転換、転移、および血管新生などの腫瘍形成に関与する複数の工程の一因であることが知られている。同様に、成長因子、Ｒａｓ突然変異のような癌遺伝子、癌抑制遺伝子、アンドロゲンおよびエストロゲン受容体、活性化補助因子＆抑制因子、および、多くの他の経路が腫瘍形成と発癌に影響を与えることが示されている。

癌に適した植物は、こうした経路の１つ以上に影響を与える機能だけではなく、抗炎症、免疫系調整、抗血管新生、抗転移性などの癌の状態の緩和に一般に関係する機能も含むことになる。

特別のタイプの癌に適した植物はある種類の癌に特有な経路を対象とした機能性を有している。例えば、前立腺癌の処置に適した植物は、アンドロゲン受容体にも関連する機能性を含むことがある。好ましくは、植物はａｃｈｉに対する標準的な化学療法レジメンと組み合わせて投与される。

前立腺癌は複雑な疾患である。多くの生物学的な経路は前立腺癌の進行：成長因子活性、細胞死（アポプトーシス）、発癌、腫瘍抑制、細胞周期変調、細胞表面変調、アンドロゲン受容体、活性化補助因子＆抑制因子に関連している。複数の条件：良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、前立腺上皮内新生物（ＰＩＮ）が前立腺疾患に関連している。

良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）とは中年および老年の男性における前立腺の大きさの増大を指す。ＢＰＨは、前立腺の尿道周囲の領域の巨大なかなり分離した小結節の形成をもたらす、前立腺ストロマ細胞と上皮細胞の増殖を特徴とする。前立腺特異性抗原レベルはこのような患者で上昇することもあるが、尿路感染によって器官の容積と炎症が増加することから、ＢＰＨは前癌病変であるとは考えられていない。

アルファ遮断薬（α１アドレナリン受容体遮断薬）は、ＢＰＨ症状の軽減をもたらす。５α−リダクターゼ阻害剤がアルファ遮断薬と一緒に使用されるとき、前立腺腫大患者において急性尿閉や外科手術へのＢＰＨ進行の減少が示されている（Ｋａｐｌａｎ ＳＡ， ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ ＪＤ， Ｒｏｅｈｒｂｏｒｎ ＣＧ， ｅｔ ａｌ （２００６）．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｄｏｘａｚｏｓｉｎ ａｎｄ ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ ｆｏｒ ｂｅｎｉｇｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｏｗｅｒ ｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ ａ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｔｏｔａｌ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ ２５ ｍｌ ｏｒ ｇｒｅａｔｅｒ． Ｊ Ｕｒｏｌ １７５（１）： ２１７−２０．）。

複数の植物はＢＰＨの処置に有効性を示しており、植物性の製剤の成分として使用することができる。ノコギリパルメット（ノコギリヤシ）果物抽出物は、フィナステリドに匹敵する有効性で軽度から中程度のＢＰＨ症状を緩和している（Ｗｉｌｔ ＴＪ， Ｉｓｈａｎｉ Ａ， ＭａｃＤｏｎａｌｄ Ｒ， （２００２）． Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ ｆｏｒ ｂｅｎｉｇｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ． Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ ２００２ （３）， ＣＤ００１４２３）。ＢＰＨを処置するのに有効な他の植物は、Ｈｙｐｏｘｉｓ ｒｏｏｐｅｒｉ（アフリカのスターグラス）、ピジウム（アフリカプルーン（Ｐｒｕｎｕｓ ａｆｒｉｃａｎａ）の樹皮から抽出された）、ペポカボチャ（カボチャ）種子、およびウルティカ・ディオイカ（イラクサ）根からのβ−シトステロールを含んでいる（Ｗｉｌｔ ＴＪ， Ｉｓｈａｎｉ Ａ， Ｒｕｔｋｓ Ｉ， ＭａｃＤｏｎａｌｄ Ｒ （２０００） Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｂｅｎｉｇｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｎｕｔｒ ３（４Ａ）：４５９−７２）。１つの二重盲検試験はライ麦花粉の有効性も支持した（Ｂｕｃｋ ＡＣ， Ｃｏｘ Ｒ， Ｒｅｅｓ ＲＷＭ， ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｕｔｆｌｏｗ ｔｒａｃｔ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｄｕｅ ｔｏ ｂｅｎｉｇｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｏｌｌｅｎ ｅｘｔｒａｃｔ， Ｃｅｒｎｉｌｔｏｎ． Ａ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ Ｂｒ． Ｊ． Ｕｒｏｌ． ６６：３９８−４０４）。

前立腺癌は、正常な精液分泌前立腺細胞が癌細胞に変化すると始まる腺癌または腺性癌として分類される。最初に、癌細胞の小さな塊が別の正常な前立腺に限局する−上皮内癌または前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）として知られている疾病である。ＰＩＮが癌前駆体であるという明らかな証拠はないが、癌と密接に関係している。

前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）は、ほぼ前立腺によって精製される３のｋＤ糖タンパク質である。カリクレインＩＩＩとしても知られているＰＳＡはセリンプロテアーゼである（Ｌｉｌｊａ Ｈ． （Ｎｏｖ ２００３）． “Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ”． Ｕｒｏｌｏｇｙ ６２ （（５ Ｓｕｐｐｌ １））： ２７−３３）。

ＰＳＡは、前立腺癌がある状態で、およびＢＰＨのような他の非悪性の前立腺障害で増大することが多い。ＰＳＡを測定する血液検査は、前立腺癌の早期発見に現在利用可能な最も有効な検査である。正常なレベルよりも高いＰＳＡは限局性および転移性の前立腺癌（ＣａＰ）に関係している。しかしながら、ＰＳＡレベルは癌以外の多くの理由で変化し得る。癌のない状態での高いＰＳＡレベルの２つの一般的な原因は、前立腺の肥大（良性前立腺肥大（ＢＰＨ））と前立腺の感染（前立腺炎）である。

したがって、ＰＳＡは完全な検査ではない。前立腺癌に罹っている男性の中にはＰＳＡが上昇しない人もいるが、ＰＳＡの高いほとんどの人は前立腺癌に罹っていない。生検を除き、非侵襲的検査は前立腺癌の明瞭な診断を与えるものではない。

（前立腺癌治療のための植物組成物）
高いＰＳＡレベルが検出される際に、植物製剤は最適な一次治療を与える。本明細書で開示されるような植物組成物は毒性が非常に低いが、それにもかかわらず前立腺癌に対して有効である。

植物組成物は、成分中のおよび組み立てられた組成物中の多くの望ましい機能を実証した後で設計される。多くの治療上活性のある化学成分は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（＃９）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（＃１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ （＃１４）：ガノデリン酸Ａ、クリプトタンシノン、タンシノンＩＩＡ、スクテラリンテトラメチルエーテル、スクテラリン、アピゲニン、およびオウゴニン。

多くの化学成分は植物組成物：アデノシン、ｇａｎｏｄｅｒｉｃな酸Ａ、オレイン酸、タンシノンＩＩＡ、スクテラリン、アピゲニン、ルテオリンおよびオウゴニンの中にある。こうした化学成分の各々は、抗ウイルス性、抗炎症性、免疫調節性、抗血管新生、および抗癌／転移性の機能の１つ以上を実証することが知られている。

Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（＃９）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（＃１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ （＃１４）の典型的な組み合わせは、それぞれの植物が１％ｗ／ｗ乃至９０％ｗ／ｗの組み合わされた組成物である際に３つの植物の抽出物の特定の組み合わせによって表示される相乗作用に基づいて、ＯＭＮ５４と呼ばれた。植物の抽出物は好ましくは、アルコールのような有機媒体と、酢酸エチルなど）、脂質、およびその他同種のものを含む非アルコール性の媒体を含むから製造された。好ましい実施形態では、抽出物は酢酸エチル媒体中で作られた。

重要な相乗作用は、特定の量（ｗ／ｗ）で以下の３つの有機抽出物で構成された植物組成物によって表現された：

（ｉ）３３−５０％ｗ／ｗのＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ。より具体的には、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ抽出物は、３３％、３５％、４０％、４２％、４４％、４５％、４６％、４６．５％、４７％、４７．５％、４８％、４８．５％、４９％、４９．５％、および５０％から選択される。

（ｉｉ）３３−５０％ｗ／ｗのＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ。より具体的には、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ抽出物は、３３％、３５％、４０％、４２％、４４％、４５％、４６％、４６．５％、４７％、４７．５％、４８％、４８．５％、４９％、４９．５％、および５０％から選択される。

（ｉｉｉ）１−１０％ｗ／ｗのＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ。より具体的には、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ 抽出物は、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、および１０％から選択される。

生体外研究によって、ＯＭＮ５４は無刺激ＰＢＭＣ（長期間の使用の安全性を示す）では炎症誘発性タンパク質を調節しなかったことが示された。炎症性の刺激（ＰＨＡ分裂促進因子）の存在下では、ＯＭＮ５４は炎症性のシグナル伝達（有意な抗炎症活性）を抑えた。刺激された細胞と刺激されなかった細胞中のＯＭＮ５４の効果は、サイトカイン、ケモカイン、および成長因子を含む多くのタンパク質で観察された。

ヒト前立腺癌細胞株ＬＮＣａＰはアンドロゲン感受性であり、ＰＳＡ陽性である。ＯＭＮ５４は、前立腺癌に関連した特定遺伝子の発現で、ＬＮＣａＰ細胞株に対する活性に関して検査された。高いレベルの前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）は前立腺癌に関連している。ＯＭＮ５４によるＰＳＡ転写物の大幅な抑制は、前立腺癌の処置に有益であると考えられる。

ＯＭＮ５４は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）陽性（ＬＮＣａＰ）およびＡＲ陰性（ＤＵ−１４５）の前立腺癌細胞株の両方のアポトーシスを誘発して、前立腺癌細胞に対する顕著な抗増殖性の効果を示す。ＯＭＮ５４はＮＦカッパＢ阻害も示す。植物組成物によって示される抗炎症および抗増殖性の機能は、ＢＰＨに対しても有効である。したがって、高いＰＳＡレベルの検出後、および癌の診断のための侵襲性の検査の前に、前立腺癌とＰＩＮのようなＢＰＨと腫瘍状態の両方に対して有効である低毒性の植物製剤は、最初の介在に有望なレジメンを提供する。

前立腺癌に対して有効な他の植物は赤トウガラシで見られるカプサイシンを含んでおり、これは培養下のヒト前立腺癌細胞とマウス異種移植片中で顕著な抗増殖性効果を有する（Ｍｏｒｉ Ａ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００６ Ｍａｒ １５；６６（６）：３２２２−９）。カプサイシンは、その核移動を防ぐことによるＮＦカッパＢ活性化の阻害によって媒介されたＰＳＡ転写の直接的な阻害によってＰＳＡ発現をダウンレギュレートする（Ｉｄ）。

緑茶派生物に関する２００６年の研究は、前立腺癌に高リスクの患者において前立腺癌を予防したことを実証した（Ｂｅｔｔｕｚｚｉ Ｓ， Ｂｒａｕｓｉ Ｍ， Ｒｉｚｚｉ Ｆ， Ｃａｓｔａｇｎｅｔｔｉ Ｇ， Ｐｅｒａｃｃｈｉａ Ｇ， Ｃｏｒｔｉ Ａ （２００６）． “Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒｅｅｎ ｔｅａ ｃａｔｅｃｈｉｎｓ ｉｎ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ： ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ ｆｒｏｍ ａ ｏｎｅ−ｙｅａｒ ｐｒｏｏｆ−ｏｆ−ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｓｔｕｄｙ”． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６６ （２）： １２３４−４０）。アブラナ科の野菜で見られるジ−インドリル−メタンと呼ばれる植物化学物質は抗アンドロゲンおよび免疫調節特性を有しているのではないかと疑われている。

植物は、ヒトの疾患を治療する新規な天然由来の薬剤の発見と成長のための価値ある資源である。植物抽出物は通常多くの分子を含み、疾患の処置と予防に役立つ複数の機能を有している。植物抽出物はさらに、炎症経路、免疫反応経路、および酸化ストレス応答経路などの多くの生物学的経路に影響を与えることにより、正常組織ホメオスタシスを維持するように機能することができる。その結果、植物抽出物は、多くの疾患ターゲットを処置するために使用される多くの治療薬の有害な副作用を緩和することができる。

植物は抗癌性組成物の優れた源であると実証された。例としては、Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ抽出物、Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ（緑茶）およびＣｒａｔａｅｇｕｓ ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ（サンザシの液果）が挙げられ、これを作る方法が米国特許第５９１０３０８号と６１６８７９５号の主題である。パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびビノレルビンのような癌治療で現在使用されている植物に由来するいくつかの薬物は、微小管の縮小（解重合）または拡大（重合）を乱すように設計された（Ｃｏｍｐｔｏｎ， Ｄ． Ａ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９９） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８６：９１３−９１４）。それらは、微小管を構成する分子であるチューブリンに結合する一般的な作用機序を共有する（Ｃｏｍｐｔｏｎ， Ｄ． Ａ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９９） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８６：９１３−９１４）。少なくとも６つの植物由来の抗癌剤はＦＤＡの承認を受けている（例えば、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、トポテカン、エトポシド、テニポシド）。他の薬剤は臨床試験（例えば、カンプトテシン、９ＡＣ、およびイリノテカン）で評価されている。処置癌のための植物抽出物は米国特許出願公開第２００５０２１４３９４号Ａ１、第２００５０２０８０７０号Ａ１、および第２００５０１９６４０９号Ａ１に記載されている。

本発明は、その病状で多くの生物学的経路に関連するヒト疾患を治療するための植物抽出物を含む新しい組成物を提供する。本発明の組成物は、限定されないが炎症反応、免疫反応、酸化応答、ウイルス感染と微生物感染、および細胞増殖反応を含む、多くの生物学的経路を調整するために相乗的に作用する２つ以上の植物抽出物で構成される。

（ｉ）Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（霊芝）：Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍは、早ければ西暦４５６−５３６年にＳｈｅｎ Ｎｏｎｇ Ｂｅｎ Ｃａｏ Ｊｉｎｇ ｖｏｌ． １に記録された、記憶力を高めるとともに老年期のもの忘れを防ぐ効果について賞賛されていた。経口または局所的に投与されたＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍを使用するマウスでの研究は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍが抗炎症の活性を有することを示唆している（Ｓｔａｖｉｎｏｈａ， Ｗ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９５）． Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ． Ｉｎ Ｂ．−Ｋ． Ｋｉｍ， ＆ Ｙ．Ｓ． Ｋｉｍ （Ｅｄｓ．）， Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ ｒｅｓｅａｒｃｈ （ｐｐ． ３−７）． Ｓｅｏｕｌ Ｋｏｒｅａ： Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｋｏｒｅａ）。

（１）癌を進行させるリスクの高い個人における予防的化学療法、（２）癌の転移または再発の予防における補助的使用、（３）癌に関連する悪液質と疼痛の緩和、および（４）副作用を減らすための同時的な化学療法を用いる補足的な使用のためのＧａｎｏｄｅｒｍａの適用は、白血球数を維持し、化学療法薬または放射線療法薬のより最適な投薬を可能にすると示唆されている（Ｃｈａｎｇ， Ｒ． （１９９４） Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｏｓｅ ｏｆ Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ； Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｄ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ５９Ａ， Ｂ ５ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ， Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ： ｐｐ． １１７−１２１）。ヒトへの投与量に関する研究は伝統的であり経験的であるため、治療のためのＧａｎｏｄｅｒｍａの適切な投与量範囲はこのデータと薬物動態の原則を使用して計算された。計算は（１）健康維持のために１日当たり０．５〜１ｇのＧａｎｏｄｅｒｍａ乾燥させた子実体の用量、（２）慢性的な疲労、ストレス、自己免疫、あるいは他の慢性的な健康問題がある際には１日当たり２〜５ｇ、（３）深刻な病気では１日当たり５〜１０ｇを示した（Ｃｈａｎｇ， Ｒ． （１９９３） Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｆｕｎｇａｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃａｎｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｎｔｏｌｏｇｙ； Ｆｉｒｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｍｕｓｈｒｏｏｍ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｕｓｈｒｏｏｍ ｐｒｏｄｕｃｔｓ： ９６）。

Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍは好ましいが、当業者はＧａｎｏｄｅｒｍａの他の種も本発明で使用されてもよいことを認識するであろう。例えば、Ｇ．ｔｓｕｇａｅはアレルギー性のネズミモデル中でＴｈ１／Ｔｈ２とマクロファージ反応を調節すると示されており、Ａ５４９ヒト肺腺癌細胞株においてＧ．ｔｓｕｇａｅ阻害テロメラーゼ活性から真菌類免疫調節タンパク質、ＦＩＰ−ｇｔｓを組み換え発現した（Ｌｉｎ， Ｊ．Ｙ． ｅｔ ａｌ．， （２００６） Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．； Ｌｉａｏ， Ｃ．Ｈ． ｅｔ ａｌ．， （２００６） Ｍｏ． Ｃａｒｃｉｎｏｇ． ４５（４）：２２０−９）。Ｇａｎｏｄｅｒｍａの他の種の例としては、限定されないが、Ｇ．ａｐｐｌａｎａｔｕｍ、Ｇ．ｍｏｎｇｏｌｉｃｕｍ、Ｇ．ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ、Ｇ．ｓｕｂａｍｂｏｉｎｅｎｓｅ、Ｇ．ｐｆｅｉｆｆｅｒｉ、Ｇ．ｍｅｒｅｄｉｔｈａｅ、Ｇ．ｏｒｅｇｏｎｅｎｓｅ（Ｇ．ｏｒｅｇｏｎｓｅ）、Ｇ．ｒｅｓｉｎａｃｅｕｍ、Ｇ．ｏｅｒｓｔｅｄｉｉ、Ｇ．ｕｎｇｕｌａｔｕｍ、Ｇ．ｍｉｒａｂｉｌｅ、Ｇ．ｔｓｕｇａｅ、Ｇ．ｓｅｓｓｉｌｅ、Ｇ．ｖａｌｅｓｉａｃｕｍ、Ｇ．ｆｏｒｎｉｃａｔｕｍ、Ｇ．ｃａｒｎｏｓｕｍ、Ｇ．ａｕｓｔｒａｌｅ、およびＧ．ｂｏｎｉｎｅｎｓｅ。

（ｉｉ）Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（タツナミソウ）：肝臓、肺、および直腸の腫瘍向けの伝統的な漢方薬であるＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａは、突然変異誘発、ＤＮＡ結合、および、アフラトキシンＢ１（ＡＦＢ１）とシトクロムＰ４５０結合アミノピリンＮ−デメチラーゼの代謝を阻害することがと示されている（Ｗｏｎｇ Ｂ．Ｙ． ｅｔ ａｌ．， （１９９３） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ． ２（４）：３５１−６； Ｗｏｎｇ Ｂ．Ｙ． ｅｔ ａｌ．， （１９９２） Ｍｕｔａｔ． Ｒｅｓ． ２７９（３）：２０９−１６）。さらに、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａは生体外でマクロファージ機能を増強し、生体内で腫瘍の増殖を阻害することができる（Ｗｏｎｇ Ｂ．Ｙ． ｅｔ ａｌ．， （１９９６） Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ． １１（１）：５１−６）。

この薬草はカルシウム、カリウム、マグネシウム、鉄、亜鉛スクテラリン、揮発性油、タンニン、および苦味質だけでなく、ビタミンＣとＥも含んでいる。スクテラリンは中枢神経系に作用する。Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａからの活性成分であるスクテラリンは、液体クロマトグラフィーによって精製された（Ｗｅｎｚｈｕ Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， （２００３） Ｊ． ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ＆ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ２６ （１３）：２１３３−４０）。

（ｉｉｉ）Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ：Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓはリンパ性白血病、リンパ腫、および骨髄細胞株に対する抗増殖活性とアポトーシス活性を有することが示されており、かつヒト悪性脳腫瘍細胞に対する抗癌活性を有している（Ｋｕｍａｇａｉ， Ｔ． ｅｔ ａｌ． （２００６） Ｌｅｕｋ． Ｒｅｓ．； Ｓｃｈｅｃｋ， Ａ．Ｃ． ｅｔ ａｌ．， （２００６） ＢＭＣ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ａｌｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． ６：２７）。

Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａはＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓと混同されてはならない。Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの植物全体であるＢａｎｚｈｉｌｉａｎは、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓの根であるｈｕａｎｇｑｉｎを指す慣用名「ｓｃｕｔｅ」と混同されてはならばい。両方は同じ属であるが、その地上部が用いられるＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａは活性成分の中でも芳香油を有しているが、その一方でＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ は主としてフラボノイド、とりわけバイカリンおよびバイカレインに依存している。Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａの根（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓの根）とＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａはフラボノイドの異なるセットを含み、ヒト白血病細胞ラインＨＬ−６０の増殖に対して様々な効果を示す（Ｓｏｎｏｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍ ９１：６５−６８ （２００４））。

Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａとＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ が好ましい一方で、当業者はＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ の他の種も本発明で使用されてもよいことを認識するであろう。例えば、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｒａｄｉｘは、Ｎ（２）ａ細胞において、エタノール誘発性のカスパーゼ−１１の発現と細胞死を抑えることが示されており、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｒａｄｉｘの１成分であるバイカレインは、増殖の抑制とヒト骨髄細胞におけるアポプトーシスの誘発の抑制をもたらす（Ｋａｎｇ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， （２００５） Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． Ｍｏｌ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １４２（２）：１３９−４５； Ｍａ， Ｚ． ｅｔ ａｌ． （２００５） Ｂｌｏｏｄ １０５（８）：３３１２−８）。Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ の他の種の例としては、限定されないが、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ａｍａｂｉｌｉｓ， Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｒａｄｉｘ， Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｒｅｈｄｅｒｉａｎａ、および、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｌａｔｅｒｉｆｌｏｒａが挙げられる。好ましい組み合わせとは、特定の種からの抽出物が製剤中の他の植物からの抽出物、あるいは組成物中の他の治療薬と相乗的に作用する組み合わせである。

（ｉｖ）Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ （Ｄａｎ Ｓｈｅｎ）：サルビアには９００以上の種があり、その多くに医薬用途の歴史がある。Ｄａｎ Ｓｈｅｎは血液循環を促進し、うっ血を取り除くために伝統的な漢方薬で使用される（Ｂｅｎｓｋｙ Ｄ．， Ｇａｍｂｌｅ Ａ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈｅｒｂａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ １９８７ Ｅａｓｔｌａｎｄ Ｐｒｅｓｓ： Ｓｅａｔｔｌｅ． ３８４）。Ｄａｎ Ｓｈｅｎは血小板中のＳＯＤの活性を増加させ、それにより、肺塞栓症に対する予防と血小板凝集の阻害をもたらす（Ｗａｎｇ， Ｘ． ｅｔ ａｌ．， （１９９６） Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｚｈｏｎｇ Ｙａｏ Ｚａ Ｚｈｉ ２１：５５８−６０）。Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ はコレステロールを低下させ、内皮の損傷を減らし、高コレステロール血症動物の脂質過酸化を阻害することが示されている。ＬＤＬの酸化のこの阻害により、アテローム性動脈硬化症を低下させることもある（Ｗｕ Ｙ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， （１９９８） Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ １８：４８１−６）。
Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ 構成物は、Ｃａ２＋動員の減少によって大動脈片のノルアドレナリン誘発性の収縮を阻害することが分かっている。この血管拡張活性が、高血圧でＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ の伝統的な使用法を説明することもある（Ｎａｇａｉ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ （１９９６） １９：２２８−３２）。Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ は、心臓機能の継続的な作用と優れた改善を伴う、ニトログリセリンよりも顕著に優れた効果を有することが示された（Ｂａｉ， Ｙ．Ｒ． ａｎｄ Ｗａｎｇ， Ｓ．Ｚ．， （１９９４） Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｚｈｏｎｇ Ｘｉ Ｙｉ Ｊｉｅ Ｈｅ Ｚａ Ｚｈｉ １４：２４−５， ４）。

Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ はさらにＤａｎ Ｓｈｅｎ化合物中の上位の成分である。Ｄａｎ Ｓｈｅｎ化合物は、末梢循環の改善と一般的な幸福のための４つの重要な薬草を含む。Ｃｒａｔａｅｇｕｓ ｌｅｖｉｇａｔａの作用は、漢方薬Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ （Ｄａｎ Ｓｈｅｎ）、インドの薬草コレウス・フォルスコリ（Ｃｏｌｅｕｓ ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ）、およびセイヨウカノコソウ（Ｖａｌｅｒｉａｎａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）によって増強される。漢方薬は、女性の不規則さ、腹痛、不眠症、蕁麻疹、肝炎、および乳腺炎にＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ を用いる。

（ｖ）Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ（シーバックソーン）：シーバックソーン種子油は、アラキドン酸やイコサペンタエン酸のような他の多価不飽和脂肪酸の前駆体である２つの必須脂肪酸、リノール酸とα−リノレン酸を高含有量を含んでいる。シーバックソーンベリーの果肉／皮からの油は、パルミトレイン酸とオレイン酸に多い（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， “Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｓｅａｂｕｃｋｔｈｏｒｎ ｆｒｕｉｔ ａｎｄ ｉｔｓ ｏｉｌ．” Ｃｈｅｍ． Ｉｎｄ． Ｆｏｒｅｓｔ Ｐｒｏｄ． （Ｃｈｉｎｅｓｅ） １０ （３）， １６３−１７５）。血漿脂質中のα−リノレン酸の値の増加は、ＡＤ症状に対する明瞭な改善効果を示した（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， （２０００） Ｊ． Ｎｕｔｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ． １１（６）：３３８−３４０）。α−リノレン酸のこうした効果は、エイコサノイド合成とは無関係に、エイコサノイド組成物の変化や他のメカニズムの両方によるものであったかもしれない（Ｋｅｌｌｅｙ （１９９２） Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ， ８ （３）， ２１５−２）。

シーバックソーン（Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ）の酸化防止剤と免疫調節特性は、モデルシステムとしてリンパ球を使用して実証された（Ｇｅｅｔｈａ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００２ Ｍａｒ； ７９（３）：３７３−８）。Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓからのヘキサン抽出物の抗潰瘍誘発の効果も実証された（Ｓｕｌｅｙｍａｎ Ｈ． ｅｔ ａｌ．， （２００１） Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ Ｒｅｓ １５（７）：６２５−７）。マウス中の全身致死照射に対するＨｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓの薬草の調製による放射線防護は、遊離基消去、幹細胞増殖と免疫刺激特性の加速を示唆する（Ｇｏｅｌ Ｈ．Ｃ． ｅｔ ａｌ．， （２００２） Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ９（１）：１５−２５）。

（ｖｉ）Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ（緑茶）：Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ植物からの乾燥葉は３つのタイプの茶：ウーロン茶、紅茶、および緑茶に処理される。緑茶抽出物は、主として遊離基と戦うために使用される、ビオフラボノイドに富んだ有力な抽出物である。これはビオフラボノイドの一種である高含有量のポリフェノールを有する。緑茶を作る際に、茶葉は湿気または乾熱によって安定化されるが、これは酵素ポリフェノールオキシダーゼを破壊し、従ってポリフェノールの酸化を防ぐ。こうしたポリフェノールは緑茶中の主要な生物学的に活性な成分である。好ましい実施形態では、緑茶はＤｒａｇｏｎ Ｗｅｌｌ ｔｅａまたはＬｕｎｇ Ｃｈｉｎｇ ｔｅａである。

緑茶中のポリフェノールは複数の結合した環状の構造を有するカテキンである。ポリフェノールは複数のフェノール基を備えたビオフラボノイドの一形態である。ポリフェノールは味と生物学的作用の両方を制御する（遊離基媒介性の損傷から細胞を保護する）酸化防止特性を有するポリフェノールの化学基であるカテキンは、エピガロカテキン−３ガリウム酸塩（ＥＧＣＧ）、エピガロカテキン、およびエピカテキン−３−ガリウム酸塩を含んでいる。最近になって、ＥＣＧＣはウロキナーゼのインヒビターであり（Ｊａｎｋｕｎ ｅｔ ａｌ．， （１９９７） Ｎａｔｕｒｅ ３８７：５６１）、腫瘍細胞の成長に必要不可欠な酵素であるキノールオキシダーゼであることが分かった。エピガロカテキン−３ガリウム酸塩（ＥＧＣＧ）は消化器感染と呼吸器感染も防ぐ。

Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａと、随意にＨｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ（シーバックソーン）との組み合わせとＣａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ（緑茶）の抽出物の２つ以上を含む組成物で観察される新規な腫瘍阻害、免疫促進、炎症減少、および抗酸化の特性と、本発明に係る方法で使用されるこうした抽出物の２以上の新規な組み合わせで実証される相乗効果は、抽出物中にあるサポニン、フラボノイド、およびポリフェノールの１つ以上の組み合わせの起こりそうな結果である。

（植物組成物の製剤）
本発明の組成物は、限定されないが、乾燥粉末、グラウンド、エマルジョン、抽出物、および他の従来の組成物を含む、有効な任意の形態であり得る。組成物の有効な成分を抽出または濃縮するために、一般に植物部分を、水、アルコール、メタノール、混合溶媒、または任意の他の溶媒などの適切な溶媒に接触させる。溶媒の選択は慣例的に行うことができる、例えば、溶媒によって抽出または濃縮される活性成分の特性に基づく。組成物クレヌラータ（ｃｒｅｎｕｌａｔａ）の好ましい活性成分としては、限定されないが、サリドロシド（ｓａｌｉｄｒｏｓｉｄｅ）、チロソール、β−シトステロール、没食子酸、ピロガロール、クレヌラチン（ｃｒｅｎｕｌａｔｉｎ）、ロジオニン（ｒｈｏｄｉｏｎｉｎ）、および／またはロジオシン（ｒｈｏｄｉｏｓｉｎ）が挙げられる。こうした成分は例えば、アルコールの溶媒を用いて同じ工程で抽出可能であるか、あるいは、植物から特別の標的成分を抽出するのに特に有効な溶媒を毎回用いて、個々に抽出されてもよい。特定の実施形態では、抽出は以下の工程：選択された部分、好ましくは根を粉砕して粉末にする工程によって行うことが可能である。組成物から活性な薬剤を抽出するのに有効な時間にわたって所望の溶媒中で粉末を浸すことができる。溶液を濾過して濃縮することで、溶媒によって抽出された高濃度の構成物を含むペーストが得られる。場合によっては、ペーストを乾燥させることで組成物クレヌラータの粉末抽出物が得られる。抽出物中の活性成分の含量はＨＰＬＣ、ＵＶ、および他の分光測定方法を駆使して測定することが可能である。

本発明の組成物は、例えば、経口、非経口、腸内、腹腔内、局所的、経皮的（例えば、任意の標準的なパッチを用いて）、眼内、経鼻、局所、エアロゾルなどの非経口、吸入、皮下、筋肉内、頬側、舌下、直腸、膣、動脈内、および、髄腔内などの任意の有効なルートによって任意の形態で投与可能である。組成物は、単独で、あるいは、薬用形態を含むまたは食物または飲料の添加剤としての、活性または非活性の任意の成分と組み合わせて投与可能である。

本発明の好ましい実施形態では、組成物は、例えば、植物全体、粉末化または微粉砕された植物材料、抽出物、丸剤、カプセル、顆粒、錠剤、または懸濁剤を含む任意の適切な形態で経口投与される。

組成物を任意の薬学的に許容可能な担体で組み合わせることができる。語句「薬学的に許容可能な担体」によって、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ｃｏｍｐａｎｙ， １９９０に記載される標準的な担体などの任意の製薬担体を意味する。適切な担体の例が当該技術分野では周知であり、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩水、Ｐｏｌｙｓｏｒｂ ８０を含むリン酸緩衝生理食塩水、水、油／水エマルジョンなどのエマルジョン、および、様々なタイプの湿潤剤を含むことができる。他の担体はさらに無菌液、錠剤、コーティング錠調合薬、およびカプセル剤を含むこともある。一般に、こうした担体は、デンプン、ミルク、砂糖、特定の種類の粘土、ゼラチン、ステアリン酸またはその塩、あるいはマグネシウムステアリン酸またはステアリン酸カルシウム、滑石、植物性脂肪または油、ゴム、グリコールなどの賦形剤を含んでいる。こうした担体はさらに風味や着色料または他の成分を含むこともある。そのような担体を含む組成物は周知の従来の方法によって処方される。一般に、組成物を用いて処方された賦形剤は経口投与に適しており、それや他の活性成分と有害に反応しない。

適切な薬学的に許容可能な担体としては、限定されないが、水、食塩水、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ゼラチン、ラクトース、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘着性のパラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースなどが挙げられる。他の添加剤としては、例えば、酸化防止剤と保存剤、着色料、香味料、および希釈剤、アカシアなどの乳化剤および懸濁化剤、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、カルボマー、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、セルロース、コレステロール、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、オクトキシノール９、オレイルアルコール、ポビドン、モノステアリン酸プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、トラガント、キサンタンガム、およびその誘導体、溶媒、および、微結晶性セルロースなどの様々な成分、クエン酸、デキストリン、デキストロース、液状グルコース、乳酸、ラクトース、塩化マグネシウム、メタリン酸カリウム、デンプン、などが挙げられる。

植物組成物は、酸化防止剤、ビタミン（Ａ、Ｃ、アスコルビン酸、Ｂ１などのＢ、チアミン、Ｂ６、ピリドキシン、Ｂ複合体、ビオチン、コリン、ニコチン酸、パントテン酸、Ｂ１２、シアノコバラミン、および／またはＢ２、Ｄ、Ｄ２、Ｄ３、カルシフェロール、トコフェロールなどのＥ、リボフラビン、Ｋ、Ｋ１、Ｋ２）のような他の活性成分を用いても処方可能である。好ましい化合物としては、例えば、クレアチン一水和物、ピルバート、Ｌ−カルニチン、α−リポ酸、フィチンまたはフィチン酸、コエンザイムＱ１０、ＮＡＤＨ、ＮＡＤ、Ｄ−リボース、Ｌ−グルタミン、リジン、クリシンのようなアミノ酸；４−アンドロステンジオン、５−アンドロステンジオン、４（または５−）−アンドロステンジオール、１９−ｎｏｒ−４（または５−）−アンドロステンジオン、１９−ｎｏｒ−４（または５−）−アンドロステンジオール、ベータ−エクジステロン、および５−メチル−７−メトキシイソフラボンなどのプレホルモンが挙げられる。好ましい活性成分としては、例えば、マツ花粉、枸杞子（ｆｒｕｃｔｕｓ ｌｙｃｉｉ）、Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ、マルバドウキ属、アカントパナックス属、アストラガルス属、マオウ属、ツルニンジン属、イトヒメハギ（ｐｏｌｙｇｏｌａ ｔｅｎｕｉｆｏｌｉａ） Ｗｉｌｌｄ、ユリ属、ミクリ属（Ｓｐａｒｇａｎｉｕｍ）、チョウセンニンジン、サンシチニンジン、ガルシニア属、ＧＵＧＧＬＥ、ブドウ種子抽出物または粉末および／またはイチョウが挙げられる。

本発明の組成物を用いて処方可能な他の植物と薬草は、様々な文書や出版物、例えば、Ｅ．Ｓ． Ａｙｅｎｓｕ， Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｌａｎｔｓ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ａｆｒｉｃａ， Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ａｌｇｏｎａｃ， Ｍｉｃｈ． （１９７８）； Ｌ． Ｂｏｕｌｏｓ， Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｌａｎｔｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｆｒｉｃａ， Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ．， Ａｌｇｏｎａｃ， Ｍｉｃｈ． （１９８３）； ａｎｄ Ｎ． Ｃ． Ｓｈａｈ， （１９８２） Ｊ． Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍ， ６：２９４−５で記述されたものを含んでいる。

植物製剤は、植物抽出物に加えて、または植物抽出物の代わりに生物製剤と化学成分を含んでもよい。植物組成物を含むことがある生物製剤の例としては、限定されないが、血液および血液製剤、細胞、組織、および器官、遺伝子治療ベクター、ウイルスと細菌ワクチン、抗体、モノクローナル抗体などの生物工学によって生成された治療薬が挙げられる。

植物組成物を含むことができる薬学的に活性な薬剤としては、限定されないが、酸化防止剤、抗発癌物質、抗炎症薬、ホルモンおよびホルモンアンタゴニスト、降圧薬、抗炎症薬、精神安定剤、強心薬、抗うつ薬、コルチコステロイド、抗潰瘍薬、抗アレルギー薬および抗肥満剤、抗生物質、抗菌薬、細菌薬、および例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９０で特定されるような他の医学的に有用な薬物が挙げられる。本発明の好ましい組成物は、約１％−１００％、好ましくは約２０−７０％の植物抽出物と、随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本発明の別の好ましい組成物は、約１％−９９％、好ましくは約２０−７０％の植物抽出物、０．１−９９％、好ましくは１−１０％の１つ以上の薬学的に活性な薬剤、随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む。

いくつかの実施形態では、植物組成物は、単一の製剤中に化学療法剤を含むか、あるいは治療レジメンの一部として別々に投与される。

（ドセタキセル）
ドセタキセルの細胞毒性活性は微小管の組み立てを促進し安定させることにより発揮され、その一方で、ＧＴＰのない状態で生理的な微小管の脱重合／分解を防ぐ。これにより、微小管形成に必要とされる遊離チューブリンが大幅に減少し、分裂中期と分裂後期の間の有糸核分裂細胞の分裂が阻害されて、さらなる癌細胞の子孫を防ぐ。微小管はドセタキセルの存在下では分解しないため、細胞の内部に蓄積してアポプトーシスの開始を引き起こす。アポプトーシスはアポプトーシス遮断ｂｃｌ−２オンコプロテインの遮断により助長される（Ｌｙｓｅｎｇ−Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ＫＡ， Ｆｅｎｔｏｎ Ｃ （２００５）． “Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ： ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ”． Ｄｒｕｇｓ ６５ （１７）： ２５１３−３１）。ドセタキセルは多くの癌治療レジメンで使用される：

乳癌：タキソテール（登録商標）は、前の化学療法が失敗した後に局所的に進行したまたは転移性の乳癌の患者の処置に使用され、タキソテール（登録商標）はドキソルビシンとシクロホスファミドと組み合わせて、手術可能な結節陽性の乳癌の患者の補助的な処置に使用される。

進行性の肺非小細胞癌：タキソテール（登録商標）は、前の白金に基づいた化学療法が失敗した後に、単一の薬剤として、局所で進行したまたは転移性の肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）の患者の処置に使用され、タキソテール（登録商標）はシスプラチンと組み合わせて、この疾患に対する化学療法を依然受けたことがない、切除不能な、局所的に進行したまたは転移性のＮＳＣＬＣを抱える患者の処置に使用される。

進行性の胃／食道接合部癌：シスプラチンとフルオロウラシルと組み合わされるタキソテール（登録商標）は、胃食道接合部の腺癌を含む、進行した胃の腺癌の患者であって、この疾患に関して先の化学療法を受けていない患者の処置に使用される。

局所進行性の頭頚部癌：シスプラチンとフルオロウラシルと組み合わされるタキソテール（登録商標）は、頭部と頚部の局所進行性の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）を抱える患者の誘発処置に使用される。

転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌：プレドニゾンと組み合わされるタキソテール（登録商標）は、アンドロゲン非依存性（ホルモン抵抗性）転移性の前立腺癌の患者の処置に使用される。１時間にわたってタキソテール（登録商標）７５ｍｇ／ｍ２のＩＶ注入が３週間に一度投与される。プレドニゾン５ｍｇを経口で一日２度継続的に投与する。

好中球数が＞１５００細胞／ｍｍ^３であるときは、プレドニゾンと組み合わせてタキソテール（登録商標）を投与しなければならない。

本発明によれば、驚くべきことに、ドセタキセルとＯＭＮ５４を用いる併用療法は、副作用を大幅に減少させるとともに相乗的な抗癌活性を有する、前立腺癌の症状のより有効な治療をもたらすことが観察された。

転移性のアンドロゲン非依存性独前立腺癌を処置するために、タキソテール（登録商標）は１時間にわたって７５ｍｇ／ｍ２のＩＶ注入によって３週間に一度投与される。プレドニゾン５ｍｇを経口で１日２度継続的に投与する。好中球数が＞１５００細胞／ｍｍ^３であるときは、プレドニゾンと組み合わせてタキソテール（登録商標）を投与しなければならない。

本発明はドセタキセルと植物組成物（ＯＭＮ５４など）の同時の投与に関する。同時にすることによって、植物組成物を同じ時刻に、または同じ日に、またはドセタキセルの２４時間以内に投与することが理解される。ＯＭＮ５４の典型的な濃度は、２５、５０、１００、２００、または５００μｇ／ｍｌであり、ドセタキセルは１ｎＭの濃縮である。

いくつかの実施形態では、植物組成物は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、および随意に他の薬学的に許容可能な賦形剤の２つ以上の抽出物を含む組成物を含む経口剤形として処方される。いくつかの実施形態では、剤形は二重層状の剤形を含む。いくつかの態様では、錠剤は、１つ以上の腸溶性のポリマー、薬学的に許容可能な密封コーティングポリマー、またはあるいは速度制御ポリマーでコーティングされる。いくつかの態様では、活性成分は、カプセル、顆粒、ミニ錠剤、または錠剤形態で提供される分散剤として提供される。

タキソテール（登録商標）として使用される際のドセタキセルは、１時間の点滴によって静脈内に投与される。タキソテール（登録商標）注入濃縮物の各バイアルは、２０ｍｇ／ｍＬの濃度の無菌で非発熱性で浅黄色から黄褐色を帯びた溶液である。１つのバイアルのタキソテール（登録商標）の各ｍＬは、０．５４グラムのポリソルベート８０と０．３９５グラムの無水アルコールの溶液に２０ｍｇのドセタキセル（無水物）を含んでいる（タキソテール（登録商標）処方情報。Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ， ＮＪ： Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ Ｕ．Ｓ． ＬＬＣ； Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１．）。３週間の投与スケジュールは以前も今でも有効であると考えられているが、最近の研究は、週単位のスケジュールの方が優れているかもしれないことを示している。

本発明は例えば、抗炎症効果を与えるために、炎症を減らすために、酸化防止効果を与えるために、酸化を防ぐために、抗増殖効果を与えるために、抗癌効果を与えるために、ＤＮＡ修復を促すために、抗放射効果を与えるために、放射線を防ぐために、および、本明細書で記述されるような疾病と疾患を防ぐために、組成物を投与する方法に関する。

有効な量の組成物はそのような宿主に投与される。有効な量は、所望の効果、好ましくは上に記載されているような有意な効果または治療効果を達成するために用いられるような量である。こうした量は、例えば、ある効果を達成する際の効果的な量を決定するために、細胞、組織、動物モデル（迷路試験、水泳試験、毒性試験、標準的な心理テストなどによって行なわれるような記憶検査でのラットまたはマウスなど）に変動用量が投与される用量反応実験を行うことによって、慣例的に決定することが可能である。量は、組成物が投与される環境（例えば、癌患者、動物モデル、組織培養細胞など）、処置される細胞の部位、処置される患者または動物の年齢、健康、性別、および体重などを含む様々な要因に基づいて選択される。有用な量は、レシピエントの必要性と調製方法に依存して、植物の粉末、植物抽出ペーストまたは粉末、組成物の有効な成分を含むように調製された茶と飲料、注入物などの、異なる形態の組成物の１回の投与量あたり、１０ミリグラム−１００グラム、好ましくは、例えば１００ミリグラム−１０グラム、２５０ミリグラム−２．５グラム、１ｇｍ、２ｇｍ、３ｇｍ、５００ミリグラム−１．２５グラムを含む。

液体の薬学的に活性な製剤は、液体の希釈剤または担体中に薬学的に活性な植物組成物を含む。活性成分は液体の希釈剤または担体中に溶けても分散してもよく、これは水混和性媒体または水不混和性の媒体であってもよい。液体の希釈剤または担体の例としては以下の３つの分類が挙げられる：（ａ）水混和性の担体：プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、水、ソルケタール（Ｓｏｌｋｅｔａｌ）、グリコフロール、ジメチルイソソルビド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）、非イオン性の界面活性剤；（ｂ）油と有機担体：ヤシ油、ごま油、大豆油、植物油、液体パラフィン、イソプロピルミリステート、トリアセチン；および、（ｃ）半固体担体：高分子量ポリエチレングリコール、および白色ワセリン。

いくつかの実施形態では、１つ以上の乳化剤または界面活性剤が製剤に含まれている。使用することができる適切な乳化剤は、オレイン酸などの脂肪酸、Ｔａｇａｔｓのような脂肪酸のポリオキシエチレングリセリンエステル；ポロオキシル化ヒマシ油、ステアリン酸グリコールとジテアリン酸グリコールなどのエチレングリコールエステル；ミリスチン酸プロピレングリコールなどのプロピレングリコールエステル；ステアリン酸グリセリルとモノステアリン酸塩のような脂肪酸のグリセリルエステル；スパンやトゥイーンのようなソルビタンエステル；ポリグルセリル４−オレアートのようなポリグルセリルエステル；Ｂｒｉｊタイプ乳化剤のような脂肪族アルコールエトキシレート；ポロクサマーなどのエトキシル化したプロポキシル化ブロックコポリマー；Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｆａｃ、およびラブラゾルなどの脂肪酸のポリエチレングリコールエステル；クレモフォール；Ｃａｍｐｍｕｌ ＣＭ１０などのカプリル酸グリセリンモノ／カプリン酸グリセリンモノ；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｃａｐｒｙｏｌ、Ｃａｐｔｅｘ、Ａｃｃｏｎｏｎ、トランスクトール、トリアセチンなど、の１つ以上を含んでいる。いくつかの実施形態では、乳化剤はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、オレイン酸、およびラブラゾルから選択される。いくつかの実施形態では、酸化防止剤および／または希釈剤は製剤中で使用される。いくつかの実施形態では、酸化防止剤は、アスコルビン酸とαトコフェロールから選択される。いくつかの実施形態では、希釈剤は大豆油である。

本発明の組成物は、抗増殖または抗炎症アッセイにおいて相乗作用を示す、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、および随意にＨｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ（シーバックソーン）の有効な量の２つ以上の抽出物の組み合わせを含む。

本発明の１つの態様では、植物組成物は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ の有効な量の抽出物を含む。組成物の用量は、本明細書に記載される様々な特性を表示すると示された組成物の有効濃度に基づいて、当業者によって容易に決定され得る。

異なる比率の個々の抽出物を含む組成物も同様に決定することができる。例えば、組成物は、抽出物の組み合わせの１つの濃度または比率で抗炎症作用を、抽出物の組み合わせの他の濃度または比率で様々な程度の細胞毒性効果を示すことがある。Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓおよびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ の２以上の抽出物の任意の比率を本発明の組成物中で使用することができる。それぞれの抽出物は等量の組成物中に、または全組成物の約１％乃至約９０％で存在することが好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、特別な抽出物は、少なくとも１重量％、１．５重量％、２重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２５重量％、３３重量％、４０重量％、４５重量％、４７．５重量％、４８．５重量％、４９．５重量％、５０重量％、６０重量％、６６重量％、７５重量％、９０重量％、または９８重量％の組成物を含む。一実施形態では、ＯＭＮ５４は約１−３％のＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、および、ほぼ等量（４５−５０％）のＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａとＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍを含む。

さらなる実施形態では、本発明の組成物は、疾患の処置のための治療薬と共に投与される組成物中で有用な植物化合物を含む。このような組成物は、その抗炎症、抗酸化、免疫調節、抗ウイルス性、抗菌性、抗増殖性の活性、又はこうした活性の組み合わせに基づいた治療薬との相乗作用を示す。

組成物は、染色体／遺伝子への損傷を防ぎ、突然変異原の効果を弱め、化学療法剤の副作用を緩和し、ホルモン治療薬の副作用を緩和し、細胞修復メカニズムを増強する、抗酸化活性を実証する。

組成物は、（ｉ）損傷を受けた細胞または（ｉｉ）損傷を受けた遺伝子を有する細胞の排除を促す免疫系増強活性をさらに実証する。さらに、組成物は、免疫状態を改善する一般的な利点を備えている（受動免疫療法）。

抽出物の植物源は、個々の化合物／抽出物の使用法の長い歴史を有する本質的に無毒な植物である。エイムス試験結果（相乗作用による感度の増加とあわせて）によって証拠づけられるような抗変異原性特性は、患者に対する毒性の減少をもたらす処置に必要とされる化学療法剤のレベルを下げる。

植物組成物は、化学療法剤とホルモン治療薬の有効性増大し、かつ必要な投与量を減らすことによって、本発明の植物組成物を、化学療法（例えばドセタキセルを用いる）、ホルモン療法、または放射線療法に対する強力なアジュバントにし得る細胞サイクルを強化する能力を実証する。

品質管理。ＩＣ_５０ベースの組成物は定義された特性の特定の活性に基づいて標準化可能である。

植物組成物は便利な（経口）薬物送達にも適している。組成物は、湯、アルコール溶媒（エタノール）、および非アルコール性の有機溶媒（エステル、脂質、酢酸エチルなど）で作られた抽出物である。

全体的に見て、植物組成物は、本発明の組成物において非常に弱い細胞毒性効果と最も高い細胞分裂停止効果を示す。本発明の組成物で処置された細胞の組織病理は、癌治療後の回復を増強する、死癌細胞の最小限の保持を示す。

さらなる合成がなければ、当業者は前述の記載を用いて本発明を最大限利用することができるとされる。以下の例は例証に過ぎず、いかなる方法でも本開示の残りの部分を制限しない。

抽出物の以下の組み合わせが実施例全体で使用された：Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、随意に、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの抽出物は、相乗作用を示す比率で組み合わされる際には、明細書全体にわたってＯＭＮ５４またはＡｎｅｕｓｔａｔなどと呼ばれる。

加えて、本発明の組成物は、随意に、アメリカニンジン（Ｐａｎａｘ Ｑｕｉｎｑｕｅｆｏｌｉｕｍ）（セイヨウニンジン）、Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ（緑茶）、およびＨｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ（シーバックソーン）を含むこともある。

当業者は以下の例が本発明の例証であり、任意の細胞株が使用されてもよいことを認識するであろう。例えば、制限するものではないが、細胞はＡＴＣＣ（メリーランド州ロックビル）から入手されてもよい。

本明細書で開示される新規な組成物と製剤の有効性を判定するための実験は、カナダ・バンクーバーのＢｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｃｙで実施された。

当業者は、前述の例が本発明の例証であり、インビボの複数の前立腺癌モデルが使用されてもよいことも認識するであろう。例えば、マウス中のＣａＰ異種移植片が用いられてもよい。加えて、ヘテロ接合体マウスが子宮、前立腺、甲状腺、結腸、および副腎髄質の腫瘍を進行させるＰｔｅｎノックアウトマウス株は、Ｈｕｍａｎ Ｃａｎｃｅｒｓ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍのマウスモデルから入手されてもよい（Ｐｏｄｓｙｐａｎｉｎａ Ｋ． ｅｔ ａｌ．， （１９９９） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９６： １５６３−１５６８）。

実施例１：植物抽出物の調製方法
本発明の組成物は乾燥した薬草として投与されてもよい。植物調製物は植物化学物質を含み、その一部は水性媒体に可溶性であり、それ以外のものは有機（アルコール、エステル、脂質）媒体において比較的より可溶性である。薬草から有効な成分を抽出する能力について、様々な抽出方法が使用され検査された。抽出方法は：水性（湯）抽出；有機（脂質画分）抽出；非アルコール性有機（酢酸エチル）抽出；および、アルコール（エタノール）抽出、を含む。

３０−６０分間、還流下で溶媒（湯、８０％エタノール、または酢酸エチル）を用いる抽出によって薬草あるいは薬草混合物から生成物を調製し、濾過によって分離して濾液を得て、（例えば蒸着によって）濃縮して詳細な分析を行う。活性の判定の前に、濾液を混合し、希釈し、または濃縮した。限定されないが、洗浄薬、抗酸化剤、および希釈剤を含む様々な添加剤を抽出物に加えた。

実施例２：ＬＮＣａＰ前立腺癌細胞の成長に対するＡｎｅｕｓｔａｔのみとドセタキセルのみの効果
植物組成物（ＡｎｅｕｓｔａｔまたはＯＭＮ５４）とタキソテール（登録商標）（ドセタキセル）の両方は、インビボ（マウス）でＬＮＣａＰ（アンドロゲン感受性）ヒト前立腺癌腫瘍ＳＲＣＸの成長を優位に阻害した（Ｐ＜０．０１）。腫瘍容積の減少に対するＡｎｅｕｓｔａｔの効果は、タキソテール（登録商標）（著しい毒性を有する）を用いる標準的な化学療法の効果に匹敵した。

ＬＮＣａＰ前立腺癌を以下のレジメンに従って３週間処置した。

図１で見られるように、Ａｎｅｕｓｔａｔとタキソテール（登録商標）は、腫瘍の大きさの減少において互角の有効性を示し、タキソテール（登録商標）の方が若干効果的である。

実施例３：ＤＵ１４５前立腺癌細胞の成長に対するＡｎｅｕｓｔａｔのみとドセタキセルのみの効果
植物組成物（ＡｎｅｕｓｔａｔまたはＯＭＮ５４）あるいは（タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）＋Ｅｍｃｙｔ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ））の両方がインビボ（マウス）ＤＵ１４５（アンドロゲン非依存性）ヒト前立腺癌腫瘍ＳＲＣＸの成長を優位に阻害した（Ｐ＜０．０１）。腫瘍容積の減少に対するＡｎｅｕｓｔａｔの効果は、Ｅｍｃｙｔ（リン酸エストラムスチンナトリウム）＋タキソテール（登録商標）（著しい毒性を有する）を用いる標準的な化学療法の効果に匹敵した。

ＬＮＣａＰ前立腺癌は以下のレジメンに従って３週間処置された。

図２で見られるように、Ａｎｅｕｓｔａｔと（タキソテール（登録商標）＋Ｅｍｃｙｔ（登録商標））は、腫瘍の大きさの減少において互角の有効性を示し、（タキソテール（登録商標）＋Ｅｍｃｙｔ（登録商標））の方が若干効果的である。

実施例５：インビボでの前立腺癌腫瘍収縮に対するＯＭＮ５４とドセタキセルの併用療法の効果
３週間の処置後に、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）と組み合わせた植物組成物（ＡｎｅｕｓｔａｔまたはＯＭＮ５４）は、インビボ（マウス）でＬＴＬ−３１３（アンドロゲン依存性）ヒト前立腺癌腫瘍ＳＲＣＸを処置する際に相乗作用と腫瘍収縮を実証した（ｐ＝０）。

ＬＴＬ−３１３前立腺癌は以下のレジメンに従って３週間処置された。

図３で見られるように、Ａｎｅｕｓｔａｔとタキソテール（登録商標）は腫瘍の大きさの減少において相乗的な有効性を示す。

実施例６：インビボでの前立腺癌細胞成長阻害に対するＯＭＮ５４とドセタキセルの併用療法の効果
３週間の処置の後、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）と組み合わせた植物組成物（ＡｎｅｕｓｔａｔまたはＯＭＮ５４）は、ＬＴＬ−３１３（アンドロゲン依存性；腺癌）患者に由来する前立腺癌組織ＳＲＣＸを処置する際に、有意な成長阻害を実証した。

ＬＴＬ−３１３Ｈ−１３異種移植片は以下のレジメンに従って３週間処置された。

図４で見られるように、Ａｎｅｕｓｔａｔとタキソテール（登録商標）は、マウス中の前立腺癌細胞異種移植片の成長阻害において相乗的な有効性を示す。さらに、これらの２つの薬剤の組み合わせは、タキソテール（登録商標）のみの場合と比較して、ＬＴＬ−３１３（アンドロゲン依存性；腺癌）患者に由来する前立腺癌組織ＳＲＣＸを処置する際に、より大きな治療効果を有するように思われることが実証されている。

実施例７：ＰＳＡレベルに対するＯＭＮ５４とドセタキセルの併用療法の効果
３週間の処置の後、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）と組み合わせた植物組成物（ＡｎｅｕｓｔａｔまたはＯＭＮ５４）は、ＬＴＬ−３１３（アンドロゲン依存性；腺癌）患者に由来する前立腺癌組織ＳＲＣＸを処置する際に、用量反応的に有意な前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルの減少を実証した。

ＬＴＬ−３１３Ｈ−１３異種移植片は以下のレジメンに従って３週間処置された。

図５で見られるように、Ａｎｅｕｓｔａｔとタキソテール（登録商標）は、マウス中の前立腺癌細胞異種移植片の成長阻害において相乗的な有効性を示す。さらに、これらの２つの薬剤の組み合わせは、タキソテール（登録商標）のみの場合と比較して、ＬＴＬ−３１３（アンドロゲン依存性；腺癌）患者に由来する前立腺癌組織ＳＲＣＸを処置する際に、より大きな治療効果を有するように思われることが実証されている。

実施例８：ヒト前立腺癌組織異種移植片／マウスモデルの設立
より予測的なヒト腫瘍組織異種移植片モデルを用いて、植物組成物の有効性を評価した（Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００６： １２（１３）； ４０４３−４０５４）。ヒト腫瘍移植片は細胞株の注射液よりも優れており、腎臓にカプセルで移植されたヒト腫瘍は皮下の移植片よりも血液供給が迅速であり、したがって、より多くの生物多様性が保持される。異種移植片モデルは従来のインビボモデルよりも臨床の癌に非常によく似ている。

前立腺癌治療の前臨床試験は主として、ヒト前立腺癌細胞株が免疫不全マウスへ皮下注射された異種移植片モデルを使用して行われた。しかしながら、癌細胞異種移植片はインビボで前立腺腫瘍の行動を正確に模倣しないことがある。実際に、癌細胞株異種移植片モデルは、抗癌剤の臨床効果を正確に予言したという実績が乏しい。新しい異種移植片モデルは、前立腺癌組織を含む様々な前癌および癌のヒト組織について確立された。最も重要なこととして、モデル中の異種移植片は親の組織の組織学的特性を保持している。選択された癌の種類に応じて、異種移植片は患者で観察される手法に似た手法で治療に反応する。例えば、ＳＣＩＤマウス中で成長した前立腺癌組織は、病院で通常見られるようなアンドロゲン除去治療に対しては劇的な反応を示した。

ヒト前立腺癌細胞株ＬＴＬ−３１３の異種移植片をインビボで成長させた。２つの組織異種移植片の１つはクルミのサイズに成長した。腎臓部位に移植された腫瘍は連続継代の後でも生存し、その元々の組織病理と分化マーカープロファイルを保った。前立腺癌組織はＳＣＩＤマウス中で非常に迅速に成長し、倍加期間は約５日である。細胞遺伝分析はいくつかの染色体異常を示す。転座があるだけでなく、染色体部分の欠失と重複もある（注：各染色体にそれ独自の表示色があるため、染色体の長さに沿った２以上の色が転座を示している）。スペクトル核型決定（ＳＫＹ）分析は、癌は進行するものの、ＬＴＬ−３１３癌異種移植片の組織が少数の核型変化のみを含んでいたことを示す。

実施例９：前立腺癌細胞株（ＤＵ１４５）に関する有効性研究
前立腺細胞株ＤＵ１４５からの腫瘍異種移植片を、２ｍｍ^３の部分に切って、ＳＣＩＤ／ＮＯＤマウスへ移植する。処置を１３日目に開始した（平均容積＝１５．６ｍｍ^３）。食塩水；３．３のＩＣ_５０でのＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ；ならびに、リン酸エストラムスチンナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））とドセタキセル（Ｅ＋Ｄ）を用いる処置のための３つの等数のグループにマウスを分けた。Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの組み合わせは、Ｅ＋Ｄレジメンに匹敵する有意な阻害効果を示した。ＯＭＮ５４はインビボでのＤＵ１４５（アンドロゲン非依存性）ヒト前立腺癌腫瘍の成長を有意に阻害した。重要なことに、腫瘍の容積に対するこの効果は患者に対する有意な毒性に関連している標準的な化学療法のそれに匹敵するものであった。

実施例１０：前立腺腫瘍の大きさを減少させる活性のインビボアッセイ
生後６週間のオスのヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕ）は、実験動物モデルに使用する。動物を腹から開き、３０ｇの針を用いて、前立腺の尻側からヒト前立腺癌細胞株−ＬＴＬ−３１３細胞（２ｘ１０^６細胞／５０μｌ／ハンクス緩衝生理食塩水／マウス）を接種させた。切断された腹を５−０糸で縫合する。通常の食事を与えて２週後に、血清ＰＳＡ価値を測定するためにそれぞれの動物から血液を採取する。本発明の組成物を以下のようにマウスに経口で投与する；６匹のマウスの３つのグループは２１日間にわたって一日当たり４３．６５、１４．４、または４．３ｍｇ／動物を受け取った。年齢の一致した対照マウスを同じ期間、食塩水で処置する。

その後、腫瘍容積、組織学的検査、アポプトーシス指標（Ｔｕｎｅｌ法）、および増殖指標（増殖マーカーＫｉ６７染色）に対する効果を測定するために、移植片を採取する。ＴＵＮＥＬ法は定量螢光分析によってアポプトーシスによって誘発されたＤＮＡ断片化を検知する。末端デオキシヌクレオチド転移酵素（ＴｄＴ）は、ニック末端標識によって３’−ヒドロキシル末端でのブロモ−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）残基の断片化核ＤＮＡへの取り込みを触媒する。その後、ＴＲＩＴＣ抱合型抗ＢｒｄＵ抗体は、検出のために３’−ヒドロキシル末端を標識することができる。

本明細書で引用されるすべての公報と特許出願はすべて、あたかも各公報または特許出願が参照によって組み込まれるように具体的かつ個別に指示されるかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。

前述の発明は理解をしやすくするために例証および例として詳細に示されてきたが、本発明の教示を考慮すれば、添付の請求項の精神と範囲を逸脱することなく、特定の変化および修正を行い得ることは当業者に容易に明らかとなるであろう。

Claims (25)

1. 被検体の前立腺癌を処置するか、または、その重症度を低下させるための方法であって、
   Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの有機媒体中の２つ以上の抽出物を含む有効な量の植物組成物を投与する工程であって、それぞれの抽出物が約１０乃至約５０重量パーセントのＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍとＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、および約１乃至約１０重量パーセントのＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａを含み、植物組成物が前立腺癌に関連した症状を減らすのに有効である、工程、ならびに、
   有効な量のドセタキセルを同時投与する工程を含み、
   化合物と植物組成物の同時投与はいずれか一方の薬剤のみの投与よりも有効な治療を達成する、
   方法。
2. 前立腺癌の症状は前立腺腫瘍の大きさである、請求項１に記載の方法。
3. 前立腺腫瘍はアンドロゲン依存性の腺癌である、請求項２に記載の方法。
4. 前立腺癌の症状は前立腺癌組織の成長速度である、請求項１に記載の方法。
5. 前立腺癌組織はアンドロゲン依存性の腺癌に由来する、請求項４に記載の方法。
6. 前立腺癌の症状は前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）のレベルである、請求項１に記載の方法。
7. 同時投与は植物組成物の毎日の投与と一定の期間にわたるドセタキセルの周期的な投与を含む、請求項１に記載の方法。
8. 期間は３週である、請求項７に記載の方法。
9. 抽出物は非アルコール性の有機抽出物である、請求項１に記載の方法。
10. 抽出物は酢酸エチルエステルで作られる、請求項８に記載の方法。
11. ドセタキセルと植物組成物の同時投与は、ドセタキセルのみの同等用量の投与と比較して、毒性と副作用を減少させる、請求項１に記載の方法。
12. 植物組成物は、２％ ｗ／ｗのＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚｚａ抽出物を含む、請求項１に記載の方法。
13. 植物組成物は、乳化剤、界面活性剤、酸化防止剤、および希釈剤の１つ以上を含む、請求項１に記載の方法。
14. 乳化剤は脂肪酸、脂肪酸のポリオキシエチレングリセリンエステル、ポロオキシル化ヒマシ油、エチレングリコールエステル、脂肪酸のプロピレングリコールエステルグリセリルエステル、ソルビタンエステル、ポリグルセリルエステル、脂肪族アルコールエトキシレート、エトキシル化プロポキシル化ブロックコポリマー、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、クレモフォール、モノカプリル酸グリセリン／カプリン酸グリセリン、クレモフォールＥＬ、オレイン酸、ラブラゾル、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｃａｐｒｙｏｌ、Ｃａｐｔｅｘ、Ａｃｃｏｎｏｎ、トランスクトール、およびトリアセチンの１つ以上から選択される、請求項１３に記載の方法。
15. 酸化防止剤はアスコルビン酸とαトコフェロールから選択される、請求項１３に記載の方法。
16. 希釈剤は大豆油である、請求項１３に記載の方法。
17. ドセタキセルは静脈内投与される、請求項１に記載の方法。
18. 植物組成物は経口で投与される、請求項１に記載の方法。
19. 前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１に記載の方法。
20. 前立腺癌はアンドロゲン感受性前立腺癌である、請求項１に記載の方法。
21. ドセタキセルは治療用量未満で投与される、請求項１に記載の方法。
22. 植物組成物は、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４２％、４４％、４５％、４６％、４６．５％、４７％、４７．５％、４８％、４８．５％、４９％、４９．５％、および５０％から選択される有効な量のＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ抽出物を含む、請求項１に記載の方法。
23. 植物組成物は、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４２％、４４％、４５％、４６％、４６．５％、４７％、４７．５％、４８％、４８．５％、４９％、４９．５％、および５０％から選択される有効な量のＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ抽出物を含む、請求項１に記載の方法。
24. 植物組成物は、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、および１０％から選択される有効な量のＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ 抽出物を含む、請求項１に記載の方法。
25. 植物組成物は経口投与に適した剤形である、請求項１に記載の方法。