JP4749562B2 - ハイドロキノン誘導体および動脈硬化治療用組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なハイドロキノン誘導体および動脈硬化治療用組成物に関する。さらに詳しくは、生体内における低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールの酸化防止作用などの薬理活性を有し、動脈硬化の治療に有用な新規なハイドロキノン誘導体、及びＬＤＬコレステロールの酸化防止剤として、生体内で十分な効果を発揮し得る動脈硬化治療用組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、動脈硬化の治療に当っては、コレステロールに代表される血清脂質の低下を目的とした、食事指導やコレステロール低下剤、コレステロールの代謝改善剤などの投与が行われている。
一方、動脈硬化の発症が、ＬＤＬコレステロールの酸化変性と、変性ＬＤＬを取り込んだマクロファージの泡沫化に起因することから、ＬＤＬコレステロールの酸化を防止するため、抗酸化剤であるプロブコール（probucol）も動脈硬化治療剤として用いられている。
【０００３】
前者のような高脂血症の治療を目的とした薬剤は多く、様々な機序の薬剤が開発され、上市されているが、後者のようなＬＤＬコレステロールの抗酸化剤としては、１９８６年にプロブコールが登場して以来、臨床に使われている薬剤は見当たらない。
それは、抗酸化剤が生体内でＬＤＬコレステロールの酸化を防ぐためには、第一にＬＤＬに局在すること、第二に、血管壁に分布すること、第三に、スカベンジする作用があまりに短時間に終了せず血管壁にＬＤＬが沈着しても持続すること、第四に、ラジカルをトラップしたあと、生体内の抗酸化物質により還元されることが必要であり、これらの条件を兼ね備えることによって生体内で十分な効果を発揮し、かつ、安全な薬物を開発することが難しいことによるものと思われる。
【０００４】
他方、ハイドロキノン類のモノアルキルエーテルは抗酸化作用（特開平５−３０１８３６号公報）、あるいは発がん抑制作用（特開平６−１００４４１号公報）を有することが知られており、またこのハイドロキノン類のモノアルキルエーテルを含むハイドロキノン誘導体は、肝疾患治療剤として有用で、かつ安全性が高いことも知られている（特開平８−６７６２７号公報）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、生体内におけるＬＤＬコレステロールの酸化防止作用などの薬理活性を有し、動脈硬化の治療に有用な新規な化合物、及びＬＤＬコレステロールの酸化防止剤として、生体内で十分な効果を発揮し、しかも安全性の高い動脈硬化治療用組成物を提供することを目的とするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、２，３，５−トリメチルハイドロキノンから誘導される特定な構造を有する化合物またはそのシクロデキストリン包接体が、新規な化合物であって、生体内におけるＬＤＬコレステロールの酸化を防止し、特に粥状動脈硬化症の予防および治療に有効であることを見出した。
【０００７】
また、２，３，５−トリメチルハイドロキノンから誘導されるモノアルキルエーテルやそのカルボン酸エステルあるいはそれらのシクロデキストリン包接体も、生体内におけるＬＤＬコレステロールの酸化を防止し、特に粥状動脈硬化症の予防および治療に有効であることを見出した。
本発明は、かかる知見に基づいて完成したものである。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
【０００９】
【化４】
【００１０】
（式中、Ｒ1は炭素数４〜８のアルキル基を示す。）
で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体、
（２）上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体を有効成分として含有することを特徴とする動脈硬化治療用組成物（以下、動脈硬化治療用組成物Ｉと称す。）、
（３）一般式（II）
【００１１】
【化５】
【００１２】
（式中、Ｒ2は炭素数４〜８のアルキル基、Ｒ3は水素原子、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基または炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基を示す。）
で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体を有効成分として含有することを特徴とする動脈硬化治療用組成物（以下、動脈硬化治療用組成物IIと称す。）、
を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明のハイドロキノン誘導体は、一般式（Ｉ）
【００１４】
【化６】
【００１５】
（式中、Ｒ1は炭素数４〜８のアルキル基を示す。）
で表される構造を有する化合物またはそのシクロデキストリン包接体であって、新規な化合物である。
【００１６】
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ1で示される炭素数４〜８のアルキル基は直鎖状、分岐状、環状のいずれであってもよく、例えば各種ブチル基、各種ペンチル基、各種ヘキシル基、各種ヘプチル基、各種オクチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。このアルキル基としては、薬理活性の面から、炭素数４〜７の直鎖状のものが好ましく、特にｎ−ヘキシル基が好適である。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物の例としては、２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−ニコチネートを、特に好ましく挙げることができる。
【００１７】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体は、生体内におけるＬＤＬコレステロールの酸化防止作用などの薬理活性を有し、高コレステロール血症、粥状動脈硬化症を自然発症し、家族性高コレステロール血症のモデル動物として用いられるＷＨＨＬウサギにおいて大動脈内壁におけるアテロームの発生を顕著に抑制する。また、該ハイドロキノン誘導体は、低毒性であって、安全性も高い。
【００１８】
この一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下に示す方法に従って製造することができる。
まず、公知の方法に従い、式
【００１９】
【化７】
【００２０】
で示される２，３，５−トリメチルハイドロキノンと一価の脂肪族アルコールＲ1ＯＨ（Ｒ1は前記と同じである。）を反応させて、一般式
【００２１】
【化８】
【００２２】
（式中、Ｒ1は前記と同じである。）
で表される２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−アルキルエーテルを得たのち、これにニコチン酸またはその酸ハライドなどの反応性誘導体を反応させることにより、前記一般式（Ｉ）で表される化合物である２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−アルキルエーテル ４−ニコチネートが得られる。
なお、出発原料の２，３，５−トリメチルハイドロキノンは、２，３，６−トリメチルフェノールの酸化により得られ、市販品として入手することができる。
【００２３】
２，３，５−トリメチルハイドロキノンを出発原料とし、かつニコチン酸エステル誘導体である動脈硬化用治療剤として、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロールが知られている。このものは、２，３，５−トリメチルハイドロキノンを出発原料とし、極めて煩雑な工程を経て、ｄｌ−α−トコフェロールを合成したのち、ニコチン酸エステルとすることにより製造される。前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、上記ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロールに比べて、極めて簡単なプロセスで製造し得るので、製造コストが低い。
【００２４】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のシクロデキストリン包接体は、α−、β−またはγ−シクロデキストリンを用い、公知の方法に従って、その分子空洞内に一般式（Ｉ）で表される化合物を取り込ませることにより、製造することができる。
【００２５】
本発明の動脈硬化治療用組成物（Ｉ）は、前述の一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体を有効成分として含むものである。中でも、薬理活性の点から、２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−ニコチネートまたはそのシクロデキストリン包接体を有効成分として含むものが好適である。
【００２６】
一方、本発明の動脈硬化治療用組成物（II）は、一般式（II）
【００２７】
【化９】
【００２８】
（式中、Ｒ2は炭素数４〜８のアルキル基、Ｒ3は水素原子、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基または炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基を示す。）
で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体を有効成分として含有するものである。
【００２９】
上記一般式（II）で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体も、前述の一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体と同様に、生体内におけるＬＤＬコレステロールの酸化防止作用などの薬理活性を有し、高コレステロール血症、粥状動脈硬化症を自然発症し、家族性高コレステロール血症のモデル動物として用いられるＷＨＨＬウサギにおいて大動脈内壁におけるアテロームの発生を顕著に抑制すると共に、低毒性であって、安全性も高い。
【００３０】
上記一般式（II）において、Ｒ2で示される炭素数４〜８のアルキル基は直鎖状、分岐状、環状のいずれであってもよく、具体的には、前述の一般式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ1の説明において、例示したものと同じものを挙げることができる。また、Ｒ3のうちの炭素数２〜６のアルキルカルボニル基は直鎖状、分岐状のいずれであってもよく、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基などが挙げられる。さらに、Ｒ3のうちの炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基は直鎖状、分岐状のいずれであってもよく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３１】
上記一般記（II）で表される化合物としては、薬理活性の点から、２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ブチルエーテル、２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテルおよび２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−アセテートを好ましく挙げることができる。
【００３２】
この一般式（II）で表される化合物は、以下に示す方法により、製造することができる。
２，３，５−トリメチルハイドロキノンと一価の脂肪族アルコールＲ2ＯＨ（Ｒ2は前記と同じである。）を、公知の方法に従って反応させることにより、一般式（II）におけるＲ3が水素原子である化合物が得られる。このものに、さらに炭素数２〜６の一価の脂肪族カルボン酸またはその酸無水物や酸ハライドなどの反応性誘導体を反応させることにより、一般式（II）におけるＲ3がアルキルカルボニル基である化合物が得られ、一方、炭素数２〜６のハロゲノギ酸アルキルエステルＸ−ＣＯＯＲ4（Ｒ4は炭素数１〜５のアルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す。）を反応させることにより、一般式（II）におけるＲ3がアルコキシカルボニル基である化合物が得られる。
【００３３】
上記一般式（II）で表される化合物のシクロデキストリン包接体は、α−、β−またはγ−シクロデキストリンを用い、公知の方法に従って、その分子空洞内に一般式（II）で表される化合物を取り込ませることにより、製造することができる。
【００３４】
本発明の動脈硬化治療用組成物ＩおよびIIは、前述の一般式（Ｉ）および（II）で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体を、それぞれ有効成分として含むものであって、従来慣用されている方法により、種々の形態に調製することができる。この場合、通常製剤用担体や賦形剤など、医薬品の添加剤として許容されている添加剤を用いて、製剤化される。
【００３５】
上記組成物を経口投与製剤として用いる場合、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、内服用液剤等の形態で用いることができるが、消化管からの吸収に適した形態で用いることが好ましい。また、流通性、保存性などの理由から所望する形態の製剤を提供する場合も従来の製剤技術を用いることができる。また、非経口投与剤として用いる場合、注射剤、坐剤およびテープ、パップなどの経皮吸収剤等の形態で用いることができるが、流通性、保存性などの理由から固形製剤を使用時に適当な溶剤で溶解してから用いることも可能であり、液剤および半固形剤の形態で提供することも従来の製剤技術で可能である。
【００３６】
投与量は目標とする治療効果、投与方法、年齢、体重などによって変化するので一概には規定できないが、通常一日の非経口的な投与量は体重当たり、有効成分として約０．０１〜１００ｍｇであり、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇであり、経口的には約０．１〜３００ｍｇであり、好ましくは約０．５〜１００ｍｇであり、これを１〜５回に分割して投与すればよい。
【００３７】
【実施例】
次に、本発明を実施例および試験例により、さらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定されるものではない。
【００３８】
製造例１
トリメチルハイドロキノン３．４ｇをｎ−ブチルアルコール４０ｍｌに溶解させた溶液にリンモリブデン酸０．７ｇを加え、攪拌し１２０℃で６時間加熱した。次いで、この溶液に水および酢酸エチルを各々３００ｍｌ加え振とうした。その後有機層を分取し、これを無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付してヘキサンと酢酸エチルとの混液で溶出して２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ブチルエーテルの粗生成物を得た。これをヘキサンで再結晶し、式
【００３９】
【化１０】
【００４０】
で示される２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ブチルエーテル［化合物（１）］３．１９ｇ（ｍｐ６５．５〜６６．５℃）を得た。
【００４１】
製造例２
製造例１において、ｎ−ブチルアルコールの代わりにｎ−ヘキシルアルコールを用いた以外は、製造例１と同様にして、式
【００４２】
【化１１】
【００４３】
で示される２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル［化合物（２）］３．１７ｇ（ｍｐ７２．５〜７３℃）を得た。
【００４４】
製造例３
製造例２で得られた化合物（２）５００ｍｇと、界面活性剤であるスパン１５００ｍｇを混合し、８０℃に加温して完全に溶解させた。これをβ−シクロデキストリン２５００ｍｇに少しずつ加えて練合し、真空検体乾燥機で約２４時間乾燥させてβ−シクロデキストリン包接体（ｄｐ約１９５℃）３７００ｍｇを得た。
【００４５】
製造例４
製造例２で得た２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル２．３６ｇをピリジン２０ｍｌと無水酢酸１０ｍｌの混合液に溶解させ、室温で一夜攪拌した。この反応液を氷２００ｇに注ぎ、６モル／リットル塩酸にて酸性とし析出した沈殿をろ取し、水洗後乾燥した。これをエタノール−水から再結晶し、式
【００４６】
【化１２】
【００４７】
で示される２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−アセテート［化合物（３）］２．６２ｇ（ｍｐ３０℃）を得た。
【００４８】
製造例５
ニコチン酸クロリド塩酸塩１．００ｇに、１０ｍｌのピリジンを加え、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを少量ずつ、ニコチン酸クロリド塩酸塩が溶けるまで（約７ｍｌ）加えた。次いで、製造例２と同様にして得た２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル１．２０ｇを１０ｍｌのピリジンに加え、この液を氷冷しながら上記ニコチン酸クロリド塩酸塩溶液を少しずつ全量加えた後、室温で一昼夜攪拌した。この反応液を２リットルの氷水に注ぎ、中性になるまで水洗後乾燥した。これをエタノール−水から再結晶し、式
【００４９】
【化１３】
【００５０】
で示される２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−ニコチネート［化合物（４）］１．１７ｇ（ｄｐ１７３〜１７５℃）を得た。
化合物（４）の元素分析結果および分子量測定結果は次の通りである。
元素分析
Ｃ：７３．８７％、Ｈ：７．９７％、Ｎ：４．１０％、Ｏ：１４．０６％
分子量：３４１．２０（ＭＳ）
なお、化合物（４）をＣ21Ｈ27ＮＯ3として計算した分子量は３４１．４４である。
また製造例３と同様にして化合物（４）のβ−シクロデキストリン包接体（ｄｐ約１９８℃）を得た
【００５１】
試験例１（ＷＨＨＬウサギを用いた粥状動脈硬化抑制試験）
化合物（１）〜化合物（４）それぞれをβ−シクロデキストリンで包接体としたのち、２ｗｔ％アラビアゴム、１ｗｔ％スパン溶液中に該化合物として１００ｍｇ／３０ｍｌを含有する懸濁液を調製し、２カ月齢のＷＨＨＬ雌ウサギ４例ずつに６カ月にわたり連日経口投与した。投与期間終了時に全例の大動脈内壁のアテロームの形成状態を調べた。結果を表１に示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
表１より、化合物（１）〜化合物（４）は、いずれも粥状硬化部の形成を抑制することが明らかである。
【００５４】
試験例２（ＷＨＨＬウサギを用いた粥状動脈硬化抑制試験）
化合物（２）をβ−シクロデキストリン包接体としたのち、２wt％アラビアゴム、１wt％スパン溶液中に（２）として１０ｍｇ／３０ｍｌを含有する懸濁液を調製し、２ケ月齢のＷＨＨＬ雌ウサギに６カ月にわたり、１０ｍｇ／３０ｍｌ／ｋｇ連日経口投与した。一方、陽性対照群としてユビキノンを上記と同様に６カ月にわたり、２００ｍｇ／３０ｍｌ／ｋｇ連日経口投与した。なお陽性対照群は２例、化合物（２）投与群は４例試験を行った。投与期間終了時に全例の大動脈内壁のアテローム形成状態を調べた。結果を表２に示す。
【００５５】
【表２】
【００５６】
表２より、化合物（２）は、低用量で、粥状硬化部の形成を抑制することが明らかである。
【００５７】
試験例３（血圧降下作用）
７週齢の高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）５例に、その体重１ｋｇ当たり、化合物（４）１０００ｍｇを３週間毎日投与し、血圧の変動を溶媒対照群５例と比較した。また、同じく２０００ｍｇ／ｋｇを単回投与し一般状態の変化を観察した。連続投与の試験結果を表３に示す。
【００５８】
【表３】
【００５９】
表３より化合物（４）は高血圧動物の血圧を低下させる作用のあることが明らかである。また、休薬により血圧値が対照群とほぼ同程度に回復すること、ならびに２０００ｍｇ／ｋｇ単回投与では一般状態の変化は認められなかったことから、安全性も高いものと考えられた。
【００６０】
試験例４［化合物（２）の安全性試験］
（１）単回経口投与毒性試験
ラットに化合物（２）の２０００、１０００および５００ｍｇ／ｋｇを単回経口投与し、１５日間にわたり毒性徴候の発現を観察したが、毒性徴候は全く発現しなかった。
（２）４週間反復経口投与毒性試験
ラットを用いて化合物（２）の１０００、３００、１００、３０および１０ｍｇ／ｋｇを４週間反復経口投与し、毒性徴候発現の有無を観察したが、重大な毒性徴候は発現しなかった。
（３）生殖・発生毒性試験
化合物（２）の６００、３００および１５０ｍｇ／ｋｇをラットの胎児器官形成期に経口投与し、生殖発生過程における悪影響の有無を観察した。その結果、母体、胎児、出生児の生殖発生過程における悪影響は全く認められなかった。
（４）抗原性試験
モルモットに化合物（２）の１００および２０ｍｇ／ｋｇを皮下投与感作したのち、化合物（２）を含む血清を静脈内投与して全身性アナフィラキシー反応の有無を観察した。その結果、陽性対照の卵白アルブミン投与群は全例が死亡したのに対し、化合物（２）投与群ではなんらの異常もなく、抗原性は認められなかった。
【００６１】
【発明の効果】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなる本発明のハイドロキノン誘導体は、新規な化合物であって、生体内におけるＬＤＬコレステロールの酸化防止作用（動脈硬化抑制作用）および血圧降下作用などの薬理活性を有し、かつ安全性も高い。また、一般式（II）で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体も動脈硬化抑制作用を示し、かつ安全性が高い。したがって、これらのハイドロキノン誘導体を有効成分とする本発明の組成物は、動脈硬化治療用医薬品として好適に用いられる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なハイドロキノン誘導体および動脈硬化治療用組成物に関する。さらに詳しくは、生体内における低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールの酸化防止作用などの薬理活性を有し、動脈硬化の治療に有用な新規なハイドロキノン誘導体、及びＬＤＬコレステロールの酸化防止剤として、生体内で十分な効果を発揮し得る動脈硬化治療用組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、動脈硬化の治療に当っては、コレステロールに代表される血清脂質の低下を目的とした、食事指導やコレステロール低下剤、コレステロールの代謝改善剤などの投与が行われている。
一方、動脈硬化の発症が、ＬＤＬコレステロールの酸化変性と、変性ＬＤＬを取り込んだマクロファージの泡沫化に起因することから、ＬＤＬコレステロールの酸化を防止するため、抗酸化剤であるプロブコール（probucol）も動脈硬化治療剤として用いられている。
【０００３】
前者のような高脂血症の治療を目的とした薬剤は多く、様々な機序の薬剤が開発され、上市されているが、後者のようなＬＤＬコレステロールの抗酸化剤としては、１９８６年にプロブコールが登場して以来、臨床に使われている薬剤は見当たらない。
それは、抗酸化剤が生体内でＬＤＬコレステロールの酸化を防ぐためには、第一にＬＤＬに局在すること、第二に、血管壁に分布すること、第三に、スカベンジする作用があまりに短時間に終了せず血管壁にＬＤＬが沈着しても持続すること、第四に、ラジカルをトラップしたあと、生体内の抗酸化物質により還元されることが必要であり、これらの条件を兼ね備えることによって生体内で十分な効果を発揮し、かつ、安全な薬物を開発することが難しいことによるものと思われる。
【０００４】
他方、ハイドロキノン類のモノアルキルエーテルは抗酸化作用（特開平５−３０１８３６号公報）、あるいは発がん抑制作用（特開平６−１００４４１号公報）を有することが知られており、またこのハイドロキノン類のモノアルキルエーテルを含むハイドロキノン誘導体は、肝疾患治療剤として有用で、かつ安全性が高いことも知られている（特開平８−６７６２７号公報）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、生体内におけるＬＤＬコレステロールの酸化防止作用などの薬理活性を有し、動脈硬化の治療に有用な新規な化合物、及びＬＤＬコレステロールの酸化防止剤として、生体内で十分な効果を発揮し、しかも安全性の高い動脈硬化治療用組成物を提供することを目的とするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、２，３，５−トリメチルハイドロキノンから誘導される特定な構造を有する化合物またはそのシクロデキストリン包接体が、新規な化合物であって、生体内におけるＬＤＬコレステロールの酸化を防止し、特に粥状動脈硬化症の予防および治療に有効であることを見出した。
【０００７】
また、２，３，５−トリメチルハイドロキノンから誘導されるモノアルキルエーテルやそのカルボン酸エステルあるいはそれらのシクロデキストリン包接体も、生体内におけるＬＤＬコレステロールの酸化を防止し、特に粥状動脈硬化症の予防および治療に有効であることを見出した。
本発明は、かかる知見に基づいて完成したものである。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
【０００９】
【化４】
（式中、Ｒ1は炭素数４〜８のアルキル基を示す。）
で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体、
（２）上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体を有効成分として含有することを特徴とする動脈硬化治療用組成物（以下、動脈硬化治療用組成物Ｉと称す。）、
（３）一般式（II）
【００１１】
【化５】
（式中、Ｒ2は炭素数４〜８のアルキル基、Ｒ3は水素原子、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基または炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基を示す。）
で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体を有効成分として含有することを特徴とする動脈硬化治療用組成物（以下、動脈硬化治療用組成物IIと称す。）、
を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明のハイドロキノン誘導体は、一般式（Ｉ）
【００１４】
【化６】
（式中、Ｒ1は炭素数４〜８のアルキル基を示す。）
で表される構造を有する化合物またはそのシクロデキストリン包接体であって、新規な化合物である。
【００１６】
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ1で示される炭素数４〜８のアルキル基は直鎖状、分岐状、環状のいずれであってもよく、例えば各種ブチル基、各種ペンチル基、各種ヘキシル基、各種ヘプチル基、各種オクチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。このアルキル基としては、薬理活性の面から、炭素数４〜７の直鎖状のものが好ましく、特にｎ−ヘキシル基が好適である。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物の例としては、２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−ニコチネートを、特に好ましく挙げることができる。
【００１７】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体は、生体内におけるＬＤＬコレステロールの酸化防止作用などの薬理活性を有し、高コレステロール血症、粥状動脈硬化症を自然発症し、家族性高コレステロール血症のモデル動物として用いられるＷＨＨＬウサギにおいて大動脈内壁におけるアテロームの発生を顕著に抑制する。また、該ハイドロキノン誘導体は、低毒性であって、安全性も高い。
【００１８】
この一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下に示す方法に従って製造することができる。
まず、公知の方法に従い、式
【００１９】
【化７】
で示される２，３，５−トリメチルハイドロキノンと一価の脂肪族アルコールＲ1ＯＨ（Ｒ1は前記と同じである。）を反応させて、一般式
【００２１】
【化８】
（式中、Ｒ1は前記と同じである。）
で表される２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−アルキルエーテルを得たのち、これにニコチン酸またはその酸ハライドなどの反応性誘導体を反応させることにより、前記一般式（Ｉ）で表される化合物である２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−アルキルエーテル ４−ニコチネートが得られる。
なお、出発原料の２，３，５−トリメチルハイドロキノンは、２，３，６−トリメチルフェノールの酸化により得られ、市販品として入手することができる。
【００２３】
２，３，５−トリメチルハイドロキノンを出発原料とし、かつニコチン酸エステル誘導体である動脈硬化用治療剤として、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロールが知られている。このものは、２，３，５−トリメチルハイドロキノンを出発原料とし、極めて煩雑な工程を経て、ｄｌ−α−トコフェロールを合成したのち、ニコチン酸エステルとすることにより製造される。前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、上記ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロールに比べて、極めて簡単なプロセスで製造し得るので、製造コストが低い。
【００２４】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のシクロデキストリン包接体は、α−、β−またはγ−シクロデキストリンを用い、公知の方法に従って、その分子空洞内に一般式（Ｉ）で表される化合物を取り込ませることにより、製造することができる。
【００２５】
本発明の動脈硬化治療用組成物（Ｉ）は、前述の一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体を有効成分として含むものである。中でも、薬理活性の点から、２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−ニコチネートまたはそのシクロデキストリン包接体を有効成分として含むものが好適である。
【００２６】
一方、本発明の動脈硬化治療用組成物（II）は、一般式（II）
【００２７】
【化９】
（式中、Ｒ2は炭素数４〜８のアルキル基、Ｒ3は水素原子、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基または炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基を示す。）
で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体を有効成分として含有するものである。
【００２９】
上記一般式（II）で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体も、前述の一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体と同様に、生体内におけるＬＤＬコレステロールの酸化防止作用などの薬理活性を有し、高コレステロール血症、粥状動脈硬化症を自然発症し、家族性高コレステロール血症のモデル動物として用いられるＷＨＨＬウサギにおいて大動脈内壁におけるアテロームの発生を顕著に抑制すると共に、低毒性であって、安全性も高い。
【００３０】
上記一般式（II）において、Ｒ2で示される炭素数４〜８のアルキル基は直鎖状、分岐状、環状のいずれであってもよく、具体的には、前述の一般式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ1の説明において、例示したものと同じものを挙げることができる。また、Ｒ3のうちの炭素数２〜６のアルキルカルボニル基は直鎖状、分岐状のいずれであってもよく、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基などが挙げられる。さらに、Ｒ3のうちの炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基は直鎖状、分岐状のいずれであってもよく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３１】
上記一般記（II）で表される化合物としては、薬理活性の点から、２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ブチルエーテル、２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテルおよび２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−アセテートを好ましく挙げることができる。
【００３２】
この一般式（II）で表される化合物は、以下に示す方法により、製造することができる。
２，３，５−トリメチルハイドロキノンと一価の脂肪族アルコールＲ2ＯＨ（Ｒ2は前記と同じである。）を、公知の方法に従って反応させることにより、一般式（II）におけるＲ3が水素原子である化合物が得られる。このものに、さらに炭素数２〜６の一価の脂肪族カルボン酸またはその酸無水物や酸ハライドなどの反応性誘導体を反応させることにより、一般式（II）におけるＲ3がアルキルカルボニル基である化合物が得られ、一方、炭素数２〜６のハロゲノギ酸アルキルエステルＸ−ＣＯＯＲ4（Ｒ4は炭素数１〜５のアルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す。）を反応させることにより、一般式（II）におけるＲ3がアルコキシカルボニル基である化合物が得られる。
【００３３】
上記一般式（II）で表される化合物のシクロデキストリン包接体は、α−、β−またはγ−シクロデキストリンを用い、公知の方法に従って、その分子空洞内に一般式（II）で表される化合物を取り込ませることにより、製造することができる。
【００３４】
本発明の動脈硬化治療用組成物ＩおよびIIは、前述の一般式（Ｉ）および（II）で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体を、それぞれ有効成分として含むものであって、従来慣用されている方法により、種々の形態に調製することができる。この場合、通常製剤用担体や賦形剤など、医薬品の添加剤として許容されている添加剤を用いて、製剤化される。
【００３５】
上記組成物を経口投与製剤として用いる場合、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、内服用液剤等の形態で用いることができるが、消化管からの吸収に適した形態で用いることが好ましい。また、流通性、保存性などの理由から所望する形態の製剤を提供する場合も従来の製剤技術を用いることができる。また、非経口投与剤として用いる場合、注射剤、坐剤およびテープ、パップなどの経皮吸収剤等の形態で用いることができるが、流通性、保存性などの理由から固形製剤を使用時に適当な溶剤で溶解してから用いることも可能であり、液剤および半固形剤の形態で提供することも従来の製剤技術で可能である。
【００３６】
投与量は目標とする治療効果、投与方法、年齢、体重などによって変化するので一概には規定できないが、通常一日の非経口的な投与量は体重当たり、有効成分として約０．０１〜１００ｍｇであり、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇであり、経口的には約０．１〜３００ｍｇであり、好ましくは約０．５〜１００ｍｇであり、これを１〜５回に分割して投与すればよい。
【００３７】
【実施例】
次に、本発明を実施例および試験例により、さらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定されるものではない。
【００３８】
製造例１
トリメチルハイドロキノン３．４ｇをｎ−ブチルアルコール４０ｍｌに溶解させた溶液にリンモリブデン酸０．７ｇを加え、攪拌し１２０℃で６時間加熱した。次いで、この溶液に水および酢酸エチルを各々３００ｍｌ加え振とうした。その後有機層を分取し、これを無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付してヘキサンと酢酸エチルとの混液で溶出して２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ブチルエーテルの粗生成物を得た。これをヘキサンで再結晶し、式
【００３９】
【化１０】
で示される２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ブチルエーテル［化合物（１）］３．１９ｇ（ｍｐ６５．５〜６６．５℃）を得た。
【００４１】
製造例２
製造例１において、ｎ−ブチルアルコールの代わりにｎ−ヘキシルアルコールを用いた以外は、製造例１と同様にして、式
【００４２】
【化１１】
で示される２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル［化合物（２）］３．１７ｇ（ｍｐ７２．５〜７３℃）を得た。
【００４４】
製造例３
製造例２で得られた化合物（２）５００ｍｇと、界面活性剤であるスパン１５００ｍｇを混合し、８０℃に加温して完全に溶解させた。これをβ−シクロデキストリン２５００ｍｇに少しずつ加えて練合し、真空検体乾燥機で約２４時間乾燥させてβ−シクロデキストリン包接体（ｄｐ約１９５℃）３７００ｍｇを得た。
【００４５】
製造例４
製造例２で得た２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル２．３６ｇをピリジン２０ｍｌと無水酢酸１０ｍｌの混合液に溶解させ、室温で一夜攪拌した。この反応液を氷２００ｇに注ぎ、６モル／リットル塩酸にて酸性とし析出した沈殿をろ取し、水洗後乾燥した。これをエタノール−水から再結晶し、式
【００４６】
【化１２】
で示される２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−アセテート［化合物（３）］２．６２ｇ（ｍｐ３０℃）を得た。
【００４８】
製造例５
ニコチン酸クロリド塩酸塩１．００ｇに、１０ｍｌのピリジンを加え、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを少量ずつ、ニコチン酸クロリド塩酸塩が溶けるまで（約７ｍｌ）加えた。次いで、製造例２と同様にして得た２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル１．２０ｇを１０ｍｌのピリジンに加え、この液を氷冷しながら上記ニコチン酸クロリド塩酸塩溶液を少しずつ全量加えた後、室温で一昼夜攪拌した。この反応液を２リットルの氷水に注ぎ、中性になるまで水洗後乾燥した。これをエタノール−水から再結晶し、式
【００４９】
【化１３】
で示される２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−ニコチネート［化合物（４）］１．１７ｇ（ｄｐ１７３〜１７５℃）を得た。
化合物（４）の元素分析結果および分子量測定結果は次の通りである。
元素分析
Ｃ：７３．８７％、Ｈ：７．９７％、Ｎ：４．１０％、Ｏ：１４．０６％
分子量：３４１．２０（ＭＳ）
なお、化合物（４）をＣ21Ｈ27ＮＯ3として計算した分子量は３４１．４４である。
また製造例３と同様にして化合物（４）のβ−シクロデキストリン包接体（ｄｐ約１９８℃）を得た
【００５１】
試験例１（ＷＨＨＬウサギを用いた粥状動脈硬化抑制試験）
化合物（１）〜化合物（４）それぞれをβ−シクロデキストリンで包接体としたのち、２ｗｔ％アラビアゴム、１ｗｔ％スパン溶液中に該化合物として１００ｍｇ／３０ｍｌを含有する懸濁液を調製し、２カ月齢のＷＨＨＬ雌ウサギ４例ずつに６カ月にわたり連日経口投与した。投与期間終了時に全例の大動脈内壁のアテロームの形成状態を調べた。結果を表１に示す。
【００５２】
【表１】
表１より、化合物（１）〜化合物（４）は、いずれも粥状硬化部の形成を抑制することが明らかである。
【００５４】
試験例２（ＷＨＨＬウサギを用いた粥状動脈硬化抑制試験）
化合物（２）をβ−シクロデキストリン包接体としたのち、２wt％アラビアゴム、１wt％スパン溶液中に（２）として１０ｍｇ／３０ｍｌを含有する懸濁液を調製し、２ケ月齢のＷＨＨＬ雌ウサギに６カ月にわたり、１０ｍｇ／３０ｍｌ／ｋｇ連日経口投与した。一方、陽性対照群としてユビキノンを上記と同様に６カ月にわたり、２００ｍｇ／３０ｍｌ／ｋｇ連日経口投与した。なお陽性対照群は２例、化合物（２）投与群は４例試験を行った。投与期間終了時に全例の大動脈内壁のアテローム形成状態を調べた。結果を表２に示す。
【００５５】
【表２】
表２より、化合物（２）は、低用量で、粥状硬化部の形成を抑制することが明らかである。
【００５７】
試験例３（血圧降下作用）
７週齢の高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）５例に、その体重１ｋｇ当たり、化合物（４）１０００ｍｇを３週間毎日投与し、血圧の変動を溶媒対照群５例と比較した。また、同じく２０００ｍｇ／ｋｇを単回投与し一般状態の変化を観察した。連続投与の試験結果を表３に示す。
【００５８】
【表３】
表３より化合物（４）は高血圧動物の血圧を低下させる作用のあることが明らかである。また、休薬により血圧値が対照群とほぼ同程度に回復すること、ならびに２０００ｍｇ／ｋｇ単回投与では一般状態の変化は認められなかったことから、安全性も高いものと考えられた。
【００６０】
試験例４［化合物（２）の安全性試験］
（１）単回経口投与毒性試験
ラットに化合物（２）の２０００、１０００および５００ｍｇ／ｋｇを単回経口投与し、１５日間にわたり毒性徴候の発現を観察したが、毒性徴候は全く発現しなかった。
（２）４週間反復経口投与毒性試験
ラットを用いて化合物（２）の１０００、３００、１００、３０および１０ｍｇ／ｋｇを４週間反復経口投与し、毒性徴候発現の有無を観察したが、重大な毒性徴候は発現しなかった。
（３）生殖・発生毒性試験
化合物（２）の６００、３００および１５０ｍｇ／ｋｇをラットの胎児器官形成期に経口投与し、生殖発生過程における悪影響の有無を観察した。その結果、母体、胎児、出生児の生殖発生過程における悪影響は全く認められなかった。
（４）抗原性試験
モルモットに化合物（２）の１００および２０ｍｇ／ｋｇを皮下投与感作したのち、化合物（２）を含む血清を静脈内投与して全身性アナフィラキシー反応の有無を観察した。その結果、陽性対照の卵白アルブミン投与群は全例が死亡したのに対し、化合物（２）投与群ではなんらの異常もなく、抗原性は認められなかった。
【００６１】
【発明の効果】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなる本発明のハイドロキノン誘導体は、新規な化合物であって、生体内におけるＬＤＬコレステロールの酸化防止作用（動脈硬化抑制作用）および血圧降下作用などの薬理活性を有し、かつ安全性も高い。また、一般式（II）で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体も動脈硬化抑制作用を示し、かつ安全性が高い。したがって、これらのハイドロキノン誘導体を有効成分とする本発明の組成物は、動脈硬化治療用医薬品として好適に用いられる。
Claims (6)
- 一般式（Ｉ）
で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体。 - ２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−ニコチネートまたはそのシクロデキストリン包接体である請求項１に記載のハイドロキノン誘導体。
- 一般式（Ｉ）
で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体を有効成分として含むことを特徴とする動脈硬化治療用組成物。 - 一般式（Ｉ）で表される化合物が２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−ニコチネートである請求項３に記載の動脈硬化治療用組成物。
- 一般式（II）
で表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体を有効成分として含むことを特徴とする動脈硬化治療用組成物。 - 一般式（II）で表される化合物が、２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ブチルエーテル、２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテルまたは２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−アセテートである請求項５に記載の動脈硬化治療用組成物。
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