JP2708126B2 - イソプレノイド誘導体とそれを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

イソプレノイド誘導体とそれを含有する抗潰瘍剤

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JP2708126B2 JP63206465A JP20646588A JP2708126B2 JP 2708126 B2 JP2708126 B2 JP 2708126B2 JP 63206465 A JP63206465 A JP 63206465A JP 20646588 A JP20646588 A JP 20646588A JP 2708126 B2 JP2708126 B2 JP 2708126B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、イソプレノイド誘導体、殊にフェニル環、
ベンゾキノン環またはベンゾピラン環を有するイソプレ
ノイド誘導体を有効成分として含有する抗潰瘍剤、およ
び上記抗潰瘍剤として有用な新規なフェニル環、ベンゾ
キノン環またはベンゾピラン環を有するイソプレノイド
誘導体に関する。
従来の技術 最近の社会生活の複雑化、都市生活人工の増大、社会
生活における競争傾向の強まり、或いは核家族化と人口
の老令化などの社会的ストレス要因の増加に伴なって、
潰瘍、ことにストレスに起因する消化性潰瘍が頻発する
傾向にあり、これに対する有効な対策の一つとして化学
治療剤の開発が求められている。そしてこれまでにいく
つかの化学治療剤が提案されているが、いずれも薬効、
安全性および経済性（合成、製造、入手の容易性）の点
で一長一短があり、未だ満足すべき抗潰瘍剤は見出され
ていないのが現状である。
発明が解決しようとする問題点 従ってこのような潰瘍、ことにストレスに起因する消
化性潰瘍に有効に作用し、しかも安全性が高く、合成・
入手が容易である抗潰瘍剤が求められているのである。
本発明は、従来から求められている上記した特質を兼
ねそなえた潰瘍に有効に使用できる化合物を提供するも
のである。そして本発明の化合物が抗潰瘍剤として使用
しうることについてはこれまでに全く知られていなかっ
たことである。
問題を解決するための手段 本発明者らは上記した従来の抗潰瘍剤に求められてい
る特質を有する化合物について種々研究を行った結果、
特定の構造を有するイソプレノイド誘導体が抗潰瘍剤と
して著しい薬効を有することを見出して本発明を完成さ
せたのである。
本発明のイソプレノイド誘導体抗潰瘍剤のうち幾つか
のものは文献既載の公知化合物であるが他のものは文献
未載の新規化合物であるので、本発明は、イソプレノイ
ド誘導体から成る抗潰瘍剤と、文献未載の新規なイソプ
レノイド誘導体を提供することを目的とするものであ
る。
すなわち本発明は、次の一般式 （式中、R1,R2およびR3は、それぞれ水素原子、水酸
基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル基または
低級アルコキシ基を表わし、同一または異なっていても
よいが、R1,R2およびR3のうちの２つ以上が同時に水素
原子であることはなく、R4およびR5はそれぞれ水素原
子、水酸基または低級アルカノイルオキシ基を表わし同
一または異なっていてもよい）を表わし、 は炭素−炭素間が一重結合であるか二重結合であること
を表わし、ｍは０または１であり、ｎは０または１〜９
の整数であり、ｍ＋ｎ＝１〜９である〕で示される化合
物の群から選ばれる少くとも１つのイソプレノイド誘導
体を有効成分として含有する抗潰瘍剤、および新規化合
物である次の一般式 （式中、R1,R2およびR3は、それぞれ水素原子、水酸
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アル
カノイルオキシ基を表わし、同一または異なっていても
よいが、R1,R2およびR3のうち２つ以上が同時に水素原
子であることはなく、Ｒ′４およびＲ′５はそれぞれ水
素原子または水酸基を表わし、同一または異なっていて
もよい）を表わし、 は炭素−炭素間が一重結合であるか二重結合であること
を表わし、ｍは０または１であり、ｎは3,4または８で
ある。但し、ｎ＝３のとき、 は一重結合を表わしまたｎ＝８のとき、 は二重結合を表わす。〕で示されるイソプレノイド誘導
体に関する。
上記の一般式（Ｉ）および（I a）で示される化合物
においてR1,R2,R3,R4,R5で示される低級アルカノイルオ
キシ基としては、C2-4のアルカノイルオキシ基例えばア
セトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、
ｉ−ブチリルオキシおよびｔ−ブチリルオキシ基が挙げ
られる。また、上記低級アルキル基としては、炭素数１
〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−
ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル基等が挙げられ
る。上記低級アルコキシ基としては、これらの低級アル
キル基で置換したアルコキシ基が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）および（I a）で示される化合物は
一般的に次の製造法によって調製することができる。
例えば、ハイドロキノンまたは置換ベンゼンとポリプ
レニルアルコール類とをプロトン酸またはルイス酸触媒
の存在下に適当な溶媒中で反応させ、所望により、得ら
れた縮合生成物をアシル化剤と反応させて低級アルカノ
イル基を導入するか、または該縮合生成物を酸化剤と反
応させるか、または該縮合生成物と酸化剤との反応生成
物を塩基触媒の存在下に適当な溶媒中で反応させること
によって製造することができる。
原料のポリプレニルアルコール類はそれ自体を反応体
として使用しても良いが、場合によってその機能的誘導
体例えばポリプレニルフルオライド、ポリプレニルクロ
ライド、ポリプレニルブロマイド又はポリプレニルヨー
ジドのようなポリプレニルハライド、例えばポリプレニ
ルアセテート、ポリプレニルプロピオネート、ポリプレ
ニルサルフェートのようなポリプレニルアルコールエス
テル類を用いることができる。
置換ベンゼンとしては、例えば、アルキルフェノール
（例えば2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール等）、多価フ
ェノール（例えば、1,2−ベンゼンジオールのようなジ
ヒドロキシベンゼンまたは1,2,3−ベンゼントリオール
のようなトリヒドロキシベンゼン等）、あるいはアルコ
キシベンゼン（例えば、1,2−ジメトキシベンゼン等）
を使用することができる。
使用するハイドロキノンまたは置換ベンゼンとポリプ
レニルアルコール類又はその機能的誘導体のモル比は特
に限定されないが、0.1:1.0〜1.0:0.1の範囲、好ましく
は1.0:1.0〜1.0:0.3、特に好ましくは1.0:0.4〜1.0:0.6
の範囲で用いられる。
ハイドロキノンまたは置換ベンゼンとポリプレニルア
ルコール又はその機能的誘導体との縮合反応に用いる反
応溶媒としては、反応を阻害しない限り各種のものを使
用することができるが、例えば、ｎ−ヘキサン、石油エ
ーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂
環式化合物；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロルエタ
ン、トリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素；ジ
オキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル；酢
酸エチル、酢酸ブチルなどの脂肪族エステル；アセト
ン、メチルエチルケトンなどの脂肪族ケトン；ピリジ
ン;N,N−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド
などが好ましく用いられる。
触媒としてのプロトン酸の例としては、塩酸、硫酸、
リン酸などの鉱酸;p−トルエンスルホン酸などの有機酸
が挙げられ、またルイス酸としては三フッ化ホウ素エチ
ルエーテラート、塩化亜鉛、塩化アルミニウムなどが挙
げられる。
上記の縮合反応操作によって一般的には上記した一般
式（Ｉ）および（I a）で示される化合物が得られる
が、一般式（Ｉ）および（I a）で示される化合物（但
し、Ｒがベンゾピラン環、ベンゾキノン環を有する化合
物を除く）については反応溶媒としてジオキサンを用
い、触媒として三フッ化ホウ素エチルエーテラートを用
いた場合に主要生成物として、また一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物（但し、Ｒがベンゾピラン環を有する化合
物）については反応触媒として酢酸ブチルを用い触媒と
して塩化亜鉛を用いた場合に主要生成物として、または
反応溶媒としてジオキサンを用い触媒として三フッ化ホ
ウ素エチルエーテラートを用い得られる生成物を適当な
溶媒中で酸と反応させた場合に主要生成物として得るこ
とができる。上記した酸と反応させる場合に用いうる溶
媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル、ｎ−ヘキサン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水
素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素、シクロヘキサンなどの脂環式化合物、四塩化炭素、
クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどの環状エーテル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの
脂肪族エステル、アセトン、メチルエチルケトンなどの
脂肪族ケトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドなどを用いることができる。またここで用
いる酸としては、塩酸、硫酸などの鉱酸およびパラトル
エンスルホン酸などの有機酸を用いることができる。
このハイドロキノンまたは置換ベンゼンとポリプレニ
ルアルコール類との反応は通常常温〜200℃の温度、殊
に常温〜使用溶媒の沸点までの温度で１〜24時間程度の
時間にわたって行なわれる。
反応終了後反応混合物から目的の縮合生成物は取り出
されるが、この取り出しの方法には自体公知の方法が採
用される。すなわち、反応終了後溶媒を留去し、残留物
を水に注ぎ、有機溶媒例えばジエチルエーテル、酢酸エ
チルなどで抽出し、抽出液から抽出溶媒を留去し、残留
物を真空蒸留に付するか、再結晶操作に付するか又はク
ロマトグラフィーに付して精製された目的の縮合生成物
を得る。
なお上記の一般式（Ｉ）および（I a）で示される化
合物において、R1,R2,R3の少なくとも１つが低級アルカ
ノイルオキシ基である化合物については、上記によって
得られた一般式（Ｉ）および（I a）で示される化合物
（但し、R1,R2,R3の少なくとも１つは水酸基を表わす）
を炭素数２〜４の脂肪族カルボン酸又はその反応性誘導
体例えばその酸無水物又はその酸クロライド、酸ブロマ
イドのような酸ハライドと反応させることによっても得
られる。
脂肪族カルボン酸との反応には、脱水剤（縮合剤）と
して鉱酸、例えば塩酸、硫酸などおよび有機酸、例えば
パラトルエンスルホン酸などの存在が望ましく、酸ハラ
イドとの反応には、無機塩基例えば水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、有機
塩基例えばトリエチルアミン、トリブチルアミンなどの
第３アミン及びピリジンの存在が望ましい。
反応は適当な反応溶媒中で行なわれ、反応溶媒として
は例えばｎ−ヘキサン、石油エーテルなどの脂肪族炭化
水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素；シクロヘキサンなどの脂環式化合物；四塩化炭
素、クロロホルム、ジクロルエタン、トリクロロエチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素；テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどの環状エーテル；酢酸エチル、酢酸ブチル
などの脂肪族エステル；アセトン、メチルエチルケトン
などの脂肪族ケトン；ピリジン;N,N−ジメチルホルムア
ミド；ジメチルスルホキシドなどを用いることができ
る。
この反応は通常常温〜200℃の温度、殊に常温〜使用
溶媒の沸点の温度で１〜24時間程度の時間にわたって行
なわれる。
反応終了後、反応混合物から溶媒を留去し、抽出、再
結晶、真空蒸留またはクロマトグラフィーなどの手段に
よって、精製された目的物を単離することができる。
上記の縮合反応によって得られた縮合生成物を適当な
酸化剤と反応させて、上記一般式（Ｉ）および（I a）
で示される化合物（但し、Ｒがベンゾキノン環基である
化合物）を得ることができる。
酸化剤としては、四酢酸鉛、二酸化鉛、硝酸、酸化
銀、炭酸銀−セライトなどを用いることができる。これ
らは、適当な溶媒、例えばｎ−ヘキサン、石油エーテル
などの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環式化
合物；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロルエタン、ト
リクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素；テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどの環状エーテル；酢酸エチ
ル、酢酸ブチルなどの脂肪族エステル；アセトン、メチ
ルエチルケトンなどの脂肪族ケトン；ピリジン;N,N−ジ
メチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド中で用いる
ことができる。また、他の酸化剤としては二クロム酸ナ
トリウム、塩素酸ナトリウム、塩化鉄などを用いること
もできる。これらは適当な酸性水溶液、例えば希硫酸、
希塩酸中で用いることができる。
この反応は通常常温〜200℃の温度、殊に常温〜使用
溶媒の沸点の温度で１〜24時間程度の時間にわたって行
なわれる。
反応終了後、反応混合物から不溶物を去し、水にあ
け、抽出、再結晶、真空蒸留またはクロマトグラフィー
などの手段によって、精製された目的物を単離すること
ができる。
また、上記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、６
−ヒドロキシ−2H−クロメン化合物は、上記のようにし
て得られたベンゾキノン化合物を、適当な溶媒中で塩基
の存在下に処理して調製することができる。
溶媒としては、例えば、ｎ−ヘキサン、石油エーテル
などの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環式化
合物；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロルエタン、ト
リクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素；テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどの環状エーテル；酢酸エチ
ル、酢酸ブチルなどの脂肪族エステル；アセトン、メチ
ルエチルケトンなどの脂肪族ケトン；ピリジン;N,N−ジ
メチルホルムアミド；ジメチルスルホキシドなどを用い
ることができる。
塩基としては、無機塩基例えば水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、有機塩
基例えばトリエチルアミン、トリブチルアミンなどの第
３アミン及びピリジンなどが挙げられる。
この溶媒中の塩基の存在下での処理は通常常温〜200
℃の温度、殊に常温〜使用溶媒の沸点までの温度で１〜
24時間程度の時間にわたって行なわれる。
この処理の終了後、反応混合物から溶媒を留去し、抽
出、再結晶、真空蒸留またはクロマトグラフィーなどの
手段によって、精製された目的物を単離することができ
る。
また、上記一般式（Ｉ）で示される化合物で、Ｒに結
合するイソプレノイド側鎖が飽和体である化合物は、対
応する不飽和体を接触還元して得ることができる。
この反応には触媒として酸化白金、パラジウム付活性
炭、パラジウム付硫酸バリウム、ラネーニッケルなどを
用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノールなどのア
ルコール、酢酸、プロピオン酸などの脂肪族カルボン
酸、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの環状エーテ
ル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの脂肪族エステル、ｎ
−ヘキサン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、シク
ロヘキサンなどの脂環式化合物、水などを用いることが
できる。
この反応は通常、常温〜200℃の温度で１〜48時間程
度の時間にわたって、又反応時の水素圧は１〜200気圧
程度で行なわれる。
反応終了後、触媒を去し、溶媒を留出し、抽出、再
結晶、真空蒸留またはクロマトグラフィーなどの手段に
よって精製された目的物を単離することができる。
上記した本発明で用いられ、また本発明で製造される
化合物の具体例としては以下のものが挙げられる。
２−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,4−ハイドロキノン ２−メチル−２−（4,8,12−トリメチルトリデシル）
−６−ヒドロキシクロマン ２−メチル−２−（4,8,12−トリメチルトリデシル）
−５−ヒドロキシ−2H−クロメン ２−ゲラニル−1,4−ハイドロキノン ２−ゲラニル−1,3−ベンゼンジオール ２−〔3,7（Ｒ）,11（Ｒ）,15−テトラメチル−２−
ヘキサデセニル〕−1,4−ハイドロキノン ２−メチル−２−〔４（Ｒ）,8（Ｒ）,12−トリメチ
ルトリデシル〕−６−ヒドロキシクロマン ２−ファルネシル−1,4−ハイドロキノン ２−メチル−２−〔４（Ｒ）,8（Ｒ）,12−トリメチ
ルトリデシル〕−６−アセトキシクロマン ２−メチル−２−〔４（Ｒ）,8（Ｒ）,12−トリメチ
ルトリデシル〕−５−アセトキシ−2H−クロメン ２−メチル−２−〔４（Ｒ）,8（Ｒ）,12−トリメチ
ルトリデシル〕−６−ｔ−ブチリルオキシ−2H−クロメ
ン ２−メチル−２−〔４（Ｒ）,8（Ｒ）,12−トリメチ
ルトリデシル〕−６−プロピオニルオキシ−2H−クロメ
ン ２−〔3,7（Ｒ）,11（Ｒ）,15−テトラメチル−２−
ヘキサデセニル〕−1,4−ジアセトキシベンゼン ２−〔3,7（Ｒ）,11（Ｒ）,15−テトラメチル−２−
ヘキサデセニル〕−1,4−ジブチルオキシベンゼン ２−ゲラニルゲラニル−1,4−ハイドロキノン ２−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,4−ジアセトキシベンゼン ２−（3,7,11,15,19−ペンタメチル−2,6,10,14,18−
エイコサペンタエニル）−1,4−ハイドロキノン ２−（3,7,11,15,19,23−ヘキサメチル−2,6,10,14,1
8,22−テトラコサヘキサエニル）−1,4−ハイドロキノ
ン、 ２−（3,7,11,15,19,23,27−ヘプタメチル−2,6,10,1
4,18,22,26−オクタコサヘプタエニル）−1,4−ハイド
ロキノン ２−ソラネシル−1,4−ハイドロキノン 2,6−ジメチル−４−（3,7,11,15−テトラメチル−２
−ヘキサデセニル）−フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−（3,7,11,15−テトラメチ
ル−２−ヘキサデセニル）−フェノール ２−メチル−４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−
ヘキサデセニル）−フェノール ３−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2−ベンゼンジオール ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2−ベンゼンジオール ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2−ジメトキシベンゼン ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2,3−ベンゼントリオール ２−メチル−２−（４−メチル−３−ペンテニル）−
６−ヒドロキシ−2H−クロメン ２−メチル−２−（４−メチル−３−ペンテニル）−
５−ヒドロキシ−2H−クロメン ２−メチル−２−（4,8−ジメチル−3,7−ノナジエニ
ル）−６−ヒドロキシ−2H−クロメン ２−メチル−２−（4,8,12−トリメチル−3,7,11−ト
リデカトリエニル）−６−ヒドロキシ−2H−クロメン ２−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,4−ベンゾキノン ２−〔3,7（Ｒ）,11（Ｒ）,15−テトラメチル−２−
ヘキサデセニル〕−1,4−ベンゾキノン ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,3−ジアセトキシベンゼン ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,3−ベンゼンジオール ２−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,3,5−トリアセトキシベンゼン ２−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,3,5−ベンゼントリオール ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2,3−トリアセトキシベンゼン ２−メチル−２−（4,8,12−トリメチルトリデシル）
−７−ヒドロキシクロマン ２−メチル−２−（4,8,12−トリメチルトリデシル）
−7,8−ジヒドロキシクロマン ２−メチル−２−（4,8,12−トリメチルトリデシル）
−5,7−ジヒドロキシクロマン ２−メチル−２−（4,8,12−トリメチルトリデシル）
−８−ヒドロキシクロマン ３−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2−ジアセトキシベンゼン ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2−ジアセトキシベンゼン ２−（3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル）−1,4
−ハイドロキノンまたは ４−（3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル）−1,3
−ベンゼンジオール なお、上記した本発明で用いられ、また本発明で製造
される化合物には分子中に不斉炭素原子が存在するが、
それらに結合する置換基の配位はＲおよびＳ型のいずれ
でも良く、また光学活性体およびラセミ体の両者が上記
化合物中に包含される。
上記した本発明の一般式（Ｉ）および（I a）で示さ
れる化合物は、ヒト、サル、ネコ、ウサギ、ラット、マ
ウスなどの哺乳動物に対して抗潰瘍作用（効果）を有す
ることから、これらの化合物は潰瘍の予防および治療を
目的とする抗潰瘍剤、殊に消化性潰瘍剤として有用であ
る。例えば外的刺激やストレス等に起因する心因性の消
化性潰瘍の他に、薬物、食物、飲酒などに起因する消化
性潰瘍に対しての予防および治療剤として有用に使用で
きるものである。すなわち、上記の化合物は、哺乳動物
における種々の原因で発生する消化器官における潰瘍、
具体的には食道、胃、十二指腸、小腸ないし大腸部にお
ける潰瘍の予防と治療に有効なものである。
この一般式（Ｉ）および（I a）で示される化合物は
それらを単独でかまたは複数個組み合わせるか、更に既
知の抗潰瘍剤と組み合わせて使用することができ、そし
て製剤化に際してはそれらを単独でかまたは複数個組み
合わせたもののみの形として、もしくは製剤化に慣用の
助剤を加えたものとして用いられる。これらの化合物の
製剤は経口的にまたは非経口的に使用しうる。
上記したようにこれらの化合物はそれらを単独でかま
たは複数個組み合わせたもののみの形で用いても良いが
通常は薬理学的、製剤学的に許容される添加物を加え製
剤化して使用するのが良い。そして、かかる添加物を用
いる場合、本発明薬剤中の化合物（Ｉ）の配合量は、通
常0.01〜30重量％、好ましくは0.05〜20重量％程度であ
る。
上記添加物としては、従来頻用されている公知の製剤
用成分、例えばA.O.Chairmanら編「Remington's Pharma
ceutical Science」1980年版（米国のMack Publishing
Co.発行）の記載の成分を便宜に採用することができ
る。具体的には、経口投与剤（例：錠剤、シロップ剤、
液剤）、注射剤（例：静注剤、皮下注射剤、筋肉注射
剤）、粘膜投与剤（例：バッカル、トローチ、坐剤）、
外皮投与剤（例：軟膏、貼付剤）などの投与経路ないし
剤形に応じ従来の用法に従い適当な製剤用成分が選択さ
れる。例えば、経口剤および粘膜投与剤にあっては、賦
形剤（例：でんぷん、乳糖）、崩壊剤（例：カルボキシ
メチルセルロース）、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネ
シウム）、コーティング剤（例：ヒドロキシエチルセル
ロース）、矯味剤などの製剤用成分が、また注射剤にあ
っては、水性注射剤を構成し得る溶解剤ないし溶解補助
剤（例：注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコ
ール）、懸濁化剤（例：ポリソルベート80などの界面活
性剤）、pH調整剤（例：有機酸またはその金属塩）、安
定化剤などの製剤用成分が、さらに外皮投与剤にあって
は、水性ないし油性の溶解剤ないし溶解補助剤（例：ア
ルコール、脂肪酸エステル類）、粘着剤（例：カルボキ
シビニルポリマー、多糖類）、乳化剤（例：界面活性
剤）などの製剤用成分が使用される。
上記の製剤化に当っては、本発明の目的を阻害しない
限り種々の製剤化方法を採用しうる。
例えば、第十改正日本薬局方（JPX）の製剤総則記載
の方法もしくは食品、菓子類の製造に利用された手段ま
たはこれらの方法、手段に適当な改変または修正を加え
た方法によって製剤化しうるものである。
これらの化合物のヒト成人に対する投与量は、有効成
分である一般式（Ｉ）の化合物の量に換算して、経口投
与剤および外皮投与剤にあっては、50mg〜5g/1日、好ま
しくは100mg〜3g/1日を１日１回ないし２〜４回に分け
て投与するのがよく、さらに、粘膜投与剤にあっては、
上記投与量とほぼ同量〜1/5の量、また注射剤にあって
は、上記経口投与量の1/2〜1/20の量で十分なことが多
い。しかし、対象疾患の種類と症状・進行度、患者の年
令、性別、体重などによって適宜増減して投与するのが
望ましい。
以下に本発明化合物または薬剤に関する実施例、試験
例、処方例を示す。
実施例 １ ２−〔3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル〕−1,4−ハイドロキノン（化合物１） 1,4−ハイドロキノン11.0g（100mmol）、三フッ化ホ
ウ素エチルエーテラート5.68g（40mmol）のジオキサン
（100ml）溶液に40℃にて3,7,11,15−テトラメチル−２
−ヘキサデセン−１−オール14.8g（50.0mmol）のジオ
キサン（30ml）溶液を１時間で滴下した。同温にて30分
間撹拌後、反応液を水（500ml）にあけ、エーテル（500
ml）で２回抽出した。５％（w/v）水酸化ナトリウム水
溶液（700ml）で１回、水（700ml）で２回、飽和食塩水
（700ml）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（3:1）溶出画分よ
り、標題化合物（１）を8.86g（22.8mmol）得た。収率4
6％ 1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜0.9（12H,m）、1.0〜1.7（19H,m）、1.74
（3H,s）、1.9〜2.1（2H,m）、3.30（2H,d,J＝7.1H
z）、4.57（1H,s）、4.83（1H,s）、5.28（1H,s）、6.5
〜6.7（3H,m） 実施例 ２ ２−メチル−２−（4,8,12−トリメチルトリデシル）
−６−ヒドロキシクロマン（化合物２） 1,4−ハイドロキノン1.10g（10.0mmol）、塩化亜鉛40
9mg（3.00mmol）の酢酸ブチル（5ml）溶液に窒素雰囲気
下、加熱還流しながら3,7,11,15−テトラメチル−２−
ヘキサデセン−１−オール1.48g（5.00mmol）の酢酸ブ
チル（5ml）溶液を１時間で滴下した。滴下終了後30分
間加熱還流した後、反応液を放冷し、水（100ml）にあ
けた後、エーテルで抽出した。（100ml×１、50ml×
１）５％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液（150ml）で１
回、水（150ml）で１回、飽和食塩水（150ml）で１回洗
浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付した。へキサン−
酢酸エチル（10:1）溶出画分より標題化合物（２）770m
g（2.0mmol）を得た。収率40％ 1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜1.8（38H,m）、2.69（2H,t,J＝6.6Hz）、4.
54（1H,s）、6.5〜6.7（3H,m） 実施例 ３ ２−ゲラニル−1,4−ハイドロキノン（化合物３） 1,4−ハイドロキノン3.30g（30.0mmol）、三フッ化ホ
ウ素エチルエーテラート1.7g（12mmol）のジオキサン
（30ml）溶液に50℃にてゲラニオール2.31g（15.0mmo
l）のジオキサン（6ml）溶液を１時間で滴下した。同温
にて30分間撹拌後反応液を水（200ml）にあけエーテル
で抽出した。（200ml×１、100ml×１）５％（w/v）水
酸化ナトリウム水溶液（200ml）で１回、水（200ml）で
２回飽和食塩水（200ml）で１回洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（3:
1）溶出画分より標題化合物（３）を730mg（3.0mmol）
得た。収率20％ 1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝1.59〜（3H,s）、1.68（3H,s）、1.74（3H,s）、
2.0〜2.1（4H,m）、3.29（2H,d,）、4.78（1H,s）、4.8
9（1H,s）、5.0〜5.1（1H,m）、5.2〜5.3（1H,m）、6.5
〜6.7（3H,m） 実施例 ４ ２−〔3,7（Ｒ）,11（Ｒ）,15−テトラメチル−２−
ヘキサデセニル〕−1,4−ハイドロキノン（化合物４） 1,4−ハイドロキノン11.0g（100mmol）、三フッ化ホ
ウ素エチルエーテラート5.68g（40mmol）のジオキサン
（100ml）溶液に40℃にて3,7（Ｒ）,11（Ｒ）,15−テト
ラメチル−２−ヘキサデセン−１−オール14.8g（50.0m
mol）のジオキサン（30ml）溶液を１時間で滴下した。
同温にて30分間撹拌後、反応液を水（500ml）にあけ、
エーテル（500ml）で２回抽出した。５％（w/v）水酸化
ナトリウム水溶液（700ml）で１回、水（700ml）で２
回、飽和食塩水（700ml）で１回洗浄後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（3:
1）溶出画分より、標題化合物（４）を10.9g（28.0mmo
l）得た。収率56％ 1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜1.7（18H,m）、1.74（3H,s）、1.9〜2.1（2
H,m）、3.30（2H,d,J＝7.3Hz）、4.60（1H,s）、4.84
（1H,s）、5.29（1H,t）、6.5〜6.7（3H,m） 実施例 ５ ２−メチル−２−〔４（Ｒ）,8（Ｒ）,12−トリメチ
ルトリデシル〕−６−ヒドロキシクロマン（化合物５） 1,4−ハイドロキノン3.30g（30.0mmol）、塩化亜鉛1.
23g（9.00mmol）の酢酸ブチル（17ml）溶液に窒素雰囲
気下、加熱還流しながら、3,7（Ｒ）,11（Ｒ）,15−テ
トラメチル−２−ヘキサデセン−１−オール4.45g（15.
0mmol）の酢酸ブチル（7ml）溶液を１時間で滴下した。
滴下終了後、１時間加熱還流した後、反応液を放冷し、
水（200ml）にあけた後、エーテルで抽出した。（200ml
×１、100ml×１）５％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液
（200ml）で１回、水（200ml）で２回、飽和食塩水（20
0ml）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
した。ヘキサン−酢酸エチル（10:1）溶出画分より標題
化合物（５）2.80g（7.20mmol）得た。収率48％ 1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜1.8（38H,m）、2.69（2H,t,J＝7.1Hz）、4.
35（1H,s）、6.5〜6.7（3H,m） 実施例 ６ ２−ファルネシル−1,4−ハイドロキノン（化合物
６） 1,4−ハイドロキノン5.50g（50.0mmol）、三フッ化ホ
ウ素エチルエーテラート2.8ml（20mmol）のジオキサン
（50ml）溶液に40℃にてファルネソール5.56g（25.0mmo
l）のジオキサン（10ml）溶液を１時間で滴下した。同
温にて30分間撹拌後、反応液を水（250ml）にあけエー
テル（200ml）で２回抽出した。５％（w/v）水酸化ナト
リウム水溶液（300ml）で１回、水（300ml）で２回、飽
和食塩水（300ml）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（5:1）溶出
画分より標題化合物（６）を2.17g（6.90mmol）得た。
収率28％ 1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝1.6（6H,s）、1.68（3H,s）、1.75（3H,s）、1.8
〜2.2（8H,m）、3.30（2H,d,J＝6.8Hz）、4.53（1H,
s）、4.78（1H,s）、5.0〜5.1（2H,m）、5.29（1H,
t）、6.5〜6.7（3H,m） 実施例 ７ ２−メチル−２−〔４（Ｒ）,8（Ｒ）,12−トリメチ
ルトリデシル〕−６−アセトキシクロマン（化合物７） ２−メチル２−〔４（Ｒ）,8（Ｒ）,12−トリメチル
トリデシル〕−６−ヒドロキシクロマン540mg（1.4mmo
l）をピリジン（5ml）に溶かし、氷冷下無水酢酸280mg
（2.7mmol）を添加した。室温に戻し、１時間撹拌後溶
媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
した。ヘキサン−酢酸エチル（10:1）溶出画分より標題
化合物（７）を560mg（1,3mmol）得た。収率93％ 1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜2.0（38H,m）、2.26（3H,s）、2.73（2H,t,
J＝6.8Hz）、6.7〜6.8（3H,m） 実施例 ８ ２−〔3,7（Ｒ）,11（Ｒ）,15−テトラメチル−２−
ヘキサデセニル〕−1,4−ジアセトキシベンゼン（化合
物８） ２−〔3,7（Ｒ）,11（Ｒ）,15−テトラメチル−２−
ヘキサデセニル〕−1,4−ハイドロキノン500mg（1.3mmo
l）をピリジン（5ml）に溶かし、氷冷下、無水酢酸540m
g（5.3mmol）を添加した。室温に戻し、１時間撹拌後溶
媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
した。ヘキサン−酢酸エチル（10:1）溶出画分より標題
化合物（８）を550mg（1.2mmol）得た。収率90％ 1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜2.0（36H,m）、2.27（3H,s）、2.29（3H,
s）、3.22（2H,d,J＝7.3Hz）、5.2〜5.3（1H,m）、6.9
〜7.0（3H,m） 実施例 ９ ２−ゲラニルゲラニル−1,4−ハイドロキノン（化合
物９） 1,4−ハイドロキノン5.50g（50.0mmol）、三フッ化ホ
ウ素エチルエーテラート2.8g（20mmol）のジオキサン
（50ml）溶液に50℃にてゲラニルリナロール7.26g（25.
0mmol）のジオキサン（20ml）溶液を１時間で滴下し
た。同温にて、1.5時間撹拌後、反応液を水（250ml）に
あけ、エーテル（200ml）で２回抽出した。５％（w/v）
水酸化ナトリウム水溶液（300ml）で１回、水（300ml）
で２回、飽和食塩水（300ml）で１回洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル
（3:1）溶出画分より標題化合物（９）3.36g（8.78mmo
l）を得た。収率35％ 1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝1.59（9H,s）、1.68（3H,s）、1.75（3H,s）、2.
0〜2.2（12H,m）、3.30（2H,d）、4.64（1H,s）、4.83
（1H,s）、5.0〜5.2（3H,m）、5.2〜5.4（1H,m）、6.5
〜6.7（3H,m） 実施例 10 ２−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,4−ジアセトキシベンゼン（化合物10） 実施例８における２−〔3,7（Ｒ）,11（Ｒ）,15−テ
トラメチル−２−ヘキサデセニル〕−1,4−ハイドロキ
ノン500mgの代りに２−（3,7,11,15−テトラメチル−２
−ヘキサデセニル）−1,4−ハイドロキノン2.00gを用い
たことを除いて、実施例８記載の方法を繰返し、標題化
合物（10）を2.38g得た。収率98％ 1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜2.0（36H,s）、2.28（3H,s）、2.30（3H,
s）、3.22（2H,d）、5.20（1H,t）、6.9〜7.0（3H,m） 実施例 11 ２−（3,7,11,15,19−ペンタメチル−2,6,10,14,18−
エイコサペンタエニル）−1,4−ハイドロキノン（化合
物11） ゲラニルリナロール261g（0.900mol）のイソプロピル
エーテル（500ml）溶液に氷冷撹拌下、三臭化リン35ml
（0.37mol）を滴下した。同温で１時間撹拌後、メタノ
ール（15ml）を滴下し、余分の三臭化リンを分解した。
反応後を水にあけて分液し、有機層を水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾固して、
ゲラニルゲラニルブロマイド318g（0.90mol）を得た。
次にこれをイソピロピルエーテル（600ml）に溶かし、
氷冷撹拌下、ナトリウムメチラートの28％メタノール溶
液260g（1.35mol）とアセト酢酸エチル176g（1.35mol）
の混合物を滴下した。室温に戻し、一夜撹拌後反応液を
40℃に加温し、撹拌下10％（w/v）水酸化ナトリウム水
溶液（740ml）を滴下し、さらに12時間加熱還流した。
反応液を希塩酸で酸性にした後、分液した。水層をイソ
プロピルエーテルで再抽出し、先の有機層と合わせ水及
び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧乾固後、粗ケトン体230g（0.69mol）を得た。
次にナトリウムメチラート54g（1.0mol）のトルエン（3
50ml）溶液に氷冷撹拌下、ジエチルホスホノ酢酸エチル
エステル271g（0.97mol）を滴下した。同温で1.5時間撹
拌後、先のケトン体230gを滴下した。同温で３時間撹拌
後、室温に戻し、一夜撹拌した。反応液を水（800ml）
にあけトルエンで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。
無水留先マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後エステル
体290g（0.72mol）を得た。これをトルエン（600ml）に
溶かし、氷冷撹拌下、水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウム244g（0.87mol）を滴下し
た後、室温に戻し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチル
（100ml）を室温下で滴下した後、氷冷し撹拌下、濃塩
酸（120ml）を滴下した。これをトルエンで抽出し、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付した。ヘキサン−トルエン（1:1）溶出画分より
3,7,11,15,19−ペンタメチル−2,6,10,14,18−エイコサ
ペンタエン−１−オール116g（0.325mol）を得た。収率
36％。次に1,4−ハイドロキノン4.4g（40mmol）、三フ
ッ化ホウ素エチルエーテラート2.1g（15mmol）のジオキ
サン溶液に40℃にて、先に得たアルコール体3.6g（10mm
ol）を滴下した。同温にて１時間撹拌後、反応液をエー
テル抽出した。５％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（3:1）溶出画分よ
り２−（3,7,11,15,19−ペンタメチル−2,6,10,14,18−
エイコサペンタエニル）−1,4−ハイドロキノン1.5g
（3.3mmol）を得た。収率33％。ゲラニルリナロールか
らの総収率12％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝1.5〜2.3（36H,m）、3.29（2H,d,J＝6.6Hz）、4.
64（1H,s）、4.83（1H,s）、5.0〜5.2（4H,m）、5.29
（1H,t）、6.5〜6.7（3H,m）、 実施例 12 ２−（3,7,11,15,19,23−ヘキサメチル−2,6,10,14,1
8,22−テトラコサヘキサエニル）−1,4−ハイドロキノ
ン（化合物12） ゲラニルリナロールの代わりに3,7,11,15,19−ペンタ
メチル−2,6,10,14,18−エイコサペンタエン−１−オー
ル116g（324mmol）を用い、実施例11記載の方法に従っ
て3,7,11,15,19,23−ヘキサメチル−2,6,10,14,18,22−
テトラコサヘキサエン−１−オール54.7g（128mmol）を
得た。収率40％。次に、得られたアルコール体3.00g
（7.04mmol）と1,4−ハイドロキノン3.10g（28.2mmol）
とを実施例11記載の方法に従って縮合させ、標題化合物
0.95g（1.8mmol）を得た。収率26％。化合物3,7,11,15,
19−ペンタメチル−2,6,10,14,18−エイコサペンタエン
−１−オールよりの総収率10％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝1.5〜2.2（43H,m）、3.29（2H,d,J＝7.1Hz）、4.
87（1H,s）、4.88（1H,s）、5.0〜5.2（5H,m）、5.29
（1H,t）、6.5〜6.7（3H,m） 実施例 13 ２−（3,7,11,15,19,23,27−ヘプタメチル−2,6,10,1
4,18,22,26−オクタコサヘプタエニル）−1,4ハイドロ
キノン（化合物13） ゲラニルリナロールの代わりに3,7,11,15,19,23−ヘ
キサメチル−2,6,10,14,18,22−テトラコサヘキサエン
−１−オール41.5g（97.4mmol）を用い、実施例11記載
の方法に従って3,7,11,15,19,23,27−ヘプタメチル−2,
6,10,14,18,22,26−オクタコサヘプタエン−１−オール
19.8g（40.1mmol）を得た。収率40％。次に、得られた
アルコール体4.9g（9.9mmol）と1,4−ハイドロキノン4.
4g（40mmol）とを実施例11記載の方法に従って縮合さ
せ、標題化合物1.81g（3.09mmol）を得た。収率31％。
化合物3,7,11,15,19,23−ヘキサメチル−2,6,10,14,18,
22−テトラコサヘキサエン−１−オールよりの総収率12
％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝1.5〜2.3（50H,m）、3.30（2H,d,J＝7.3Hz）、4.
75（1H,s）、4.87（1H,s）、5.0〜5.2（6H,m）、5.29
（1H,t）、6.5〜6.7（3H,m） 実施例 14 ２−ソラネシル−1,4−ハイドロキノン（化合物14） 1,4−ハイドロキノン5.51g（50.0mmol）、三フッ化ホ
ウ素エチルエーテラート2.84g（20.0mmol）のジオキサ
ン（50ml）溶液に40℃にてソラネソール14.1g（25.0mmo
l）のジオキサン（25ml）溶液を１時間で滴下した。同
温にて１時間撹拌後、反応液を水（500ml）にあけ、ジ
エチルエーテル（300ml）で２回抽出した。５％水酸化
ナトリウム水溶液（500ml）で１回、水（500ml）で１
回、飽和食塩水（500ml）で１回洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、ヘキサン中で結晶化
した。１次晶1.79g。２次晶1.87g。２次晶の母液をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢
酸エチル（5:1）溶出画分より３次晶1.04gを得た。総収
量4.70g。収率29％。m.p.50.0〜53.5℃（１次晶）、52.
0〜54.0℃（２次晶）、50.0〜54.0℃（３次晶）。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝1.6〜2.2（62H,m）、3.30（2H,d,J＝7.3Hz）、4.
5〜5.0（2H,bs）、5.1〜5.4（10H,m）、6.5〜6.7（3H,
m） 実施例 15 2,6−ジ−tert−ブチル−４−（3,7,11,15−テトラメ
チル−２−ヘキサデセニル）−フェノール（化合物15） 2,6−ジ−tert−ブチルフェノール4.13g（200mmo
l）、三フッ化ホウ素エーテラート0.86g（6.0mmol）の
ジオキサン（20ml）溶液に40℃にて3,7,11,15−テトラ
メチル−２−ヘキサデセン−１−オール2.97g（10.0mmo
l）のジオキサン（8ml）溶液を１時間で滴下した。同温
にて2.5時間撹拌後、反応液を水（30ml）にあけ、酢酸
エチル（20ml）で１回抽出した。５％（w/v）水酸化ナ
トリウム及び３％（w/v）ハイドロサルファイトナトリ
ウム水溶液（30ml）で１回、水（30ml）で２回、飽和食
塩水（30ml）で１回、洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒及び2,6−ジ−tert−ブチルフェノールを減
圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付した。ヘキサン−酢酸エチル（50:1）溶出画分より2,
6−ジ−tert−ブチル−４−（3,7,11,15−テトラメチル
−２−ヘキサデセニル）−フェノール440mg（0.91mmo
l）を得た。収率9.1％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜1.7（52H,m）、2.01（2H,t）、3.29（2H,
d）、5.03（1H,s）、5.34（1H,t）、6.98（2H,s） 実施例 16 ３−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2−ベンゼンジオール（化合物16） 1,2−ベンゼンジオール2.20g（20.0mmol）、三フッ化
ホウ素エチルエーテラート850mg（6.0mmol）のジオキサ
ン（20ml）溶液に40℃にて3,7,11,15−テトラメチル−
２−ヘキサデセン−１−オール2.97g（10.0mmol）のジ
オキサン（7ml）溶液を30分間で滴下した。同温で1.5時
間撹拌後、反応液を水（30ml）にあけ、酢酸エチル（20
ml）で２回抽出した。５％（w/v）水酸化ナトリウム及
び１％ハイドロサルファイトナトリウム水溶液（30ml）
で１回、水（30ml）で２回、飽和食塩水（30ml）で１回
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘ
キサン−酢酸エチル（5:1）溶出画分より３−（3,7,11,
15−テトラメチル−２−ヘキサデセニル）−1,2−ベン
ゼンジオール250mg（0.64mmol）を得た。収率6.4％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜1.7（31H,m）、1.78（3H,s）、2.03（2H,
t）、3.37（2H,d）、5.33（1H,t）、5.37（1H,s）、5.4
2（1H,s）、6.6〜6.8（3H,m） 実施例 17 ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2−ベンゼンジオール（化合物17） 実施例16記載の合成においてシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーの別画分として標題化合物760mg（2.0mmo
l）を得た。収率20％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜1.6（31H,m）、1.68（3H,s）、1.99（2H,
t）、3.24（2H,d,J＝7.8Hz）、5.15（2H,bs）、5.28（1
H,t）、6.62（1H,d,J＝8.3Hz）、6.69（1H,s）、6.77
（1H,d,J＝8.3Hz）、 実施例 18 ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2−ジメトキシベンゼン（化合物18） 1,2−ジメトキシベンゼン2.76g（20.0mmol）、三フッ
化ホウ素エチルエーテラート0.86g（6.0mmol）のジオキ
サン（20ml）溶液に40℃にて3,7,11,15−テトラメチル
−２−ヘキサデセン−１−オール2.97g（10.0mmol）の
ジオキサン（8ml）溶液を30分間で滴下した。同温で２
時間撹拌後、水（30ml）にあけ、酢酸エチル（30ml）で
抽出した。水（30ml）で２回、飽和食塩水（30ml）で１
回、洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
ヘキサン−酢酸エチル（10:1）溶出画分より４−（3,7,
11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニル）−1,2−ジ
メトキシベンゼン1.79g（4.30mmol）を得た。収率21
％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜1.6（31H,m）、1.70（3H,s）、2.01（2H,t,
J＝7.2Hz）、3.30（2H,d,J＝7,1Hz）、3.85（3H,s）、
3.86（3H,s）、5.32（1H,dt）、6.72（2H,d）、6.77（1
H,s） 実施例 19 ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2,3−ベンゼントリオール（化合物19） 1,2,3−ベンゼントリオール75.7g（600mmol）、三フ
ッ化ホウ素エチルエーテラート25.5g（180mmol）のジオ
キサン（300ml）溶液に室温下で3,7,11,15−テトラメチ
ル−２−ヘキサデセン−１−オール89.0g（300mmol）を
２時間で滴下した。同温にて一夜撹拌後、反応液を氷冷
下５％（w/v）水酸化ナトリウム及び３％（w/v）ハイド
ロサルファイトナトリウム水溶液（500ml）にあけ、イ
ソプロピルエーテル（300ml）を加え、分液した。有機
層を５％（w/v）水酸化ナトリウム、３％（w/v）ハイド
ロサルファイトナトリウム水溶液（500ml）で１回、５
％HCl水溶液（500ml）で２回、水（500ml）で２回、飽
和食塩水（500ml）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（3:1）
溶出画分より４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘ
キサデセニル）−1,2,3−ベンゼントリオール22.5g（5
5.6mmol）を得た。収率19％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜1.6（31H,m）、1.77（3H,s）、2.02（2H,t,
J＝5.4Hz）、3.31（2H,d,J＝8.6Hz）、5.06（1H,bs）、
5.2〜5.3（2H,m）、5.42（1H,bs）、6.44（1H,d,J＝8.6
Hz）、6.54（1H,d,J＝8.3Hz） 実施例 20 ２−メチル−２−（４−メチル−３−ペンテニル）−
６−ヒドロキシ−2H−クロメン（化合物20） 1,4−ハイドロキノン33.0g（300mmol）、三フッ化ホ
ウ素エチルエーテラート17.0ml（120mmol）のジオキサ
ン（300ml）溶液に50℃にてゲラニオール23.1g（150mmo
l）を１時間で滴下した。同温にて２時間撹拌後、反応
液を水（500ml）にあけ、ジエチルエーテル（200ml）で
２回抽出した。５％（w/v）水酸化ナトリウム（700ml）
で１回、水（700ml）で２回、飽和食塩水（700ml）で１
回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘ
キサン−酢酸エチル（3:1）溶出画分を減圧乾固し、6.8
gのワックス状物を得た。これをジエチルエーテル（30m
l）に溶かし、二酸化鉛33g（140mmol）を加え、室温で
２日間撹拌した。二酸化鉛を別後、液を濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン
−酢酸エチル（5:1）溶出画分より、２−ゲラニル−1,4
−ベンゾキノン1.46g（5.98mmol）を得た。収率3.8％。
次にこの化合物1.10g（4.50mmol）をピリジン（10ml）
に溶かし、６時間加熱還流した。反応液を氷水（75ml）
にあけ、ジエチルエーテル（25ml）で３回抽出した。水
（100ml）で２回、飽和食塩水（100ml）で２回洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢
酸エチル（5:1）溶出画分より２−メチル−２−（４−
メチル−３−ペンテニル）−６−ヒドロキシ−2H−クロ
メンを490mg（2.0mmol）得た。収率45％。ゲラニオール
からの総収率1.7％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝1.36（3H,s）、1.4〜2.1（10H,m）、4.59（1H,
s）、5.08（1H,bt）、5.59（1H,d,J＝9.8Hz）、6.27（1
H,d,J＝9.8Hz）、6.4〜6.7（3H,m） 実施例 21 ２−メチル−２−（4,8−ジメチル−3,7−ノナジエニ
ル）−６−ヒドロキシ−2H−クロメン（化合物21） 1,4−ハイドロキノン33.0g（300mmol）、三フッ化ホ
ウ素エチルエーテラート17.0g（120mmol）のジオキサン
（300ml）溶液に50℃にてファルネソール33.4g（150mmo
l）を２時間で滴下した。同温にて２時間撹拌後、反応
液を水（500ml）にあけ、ジエチルエーテル（500ml）で
２回抽出した。５％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液（5
00ml）で１回、水（500ml）で２回、飽和食塩水（500m
l）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
した。ヘキサン−酢酸エチル（3:1）溶出画分を減圧乾
固し、6.63gのワックス状物を得た。これをジエチルエ
ーテル（40ml）に溶かし、二酸化鉛24.5g（103mmol）を
加え、室温で２日間撹拌した。二酸化鉛を別後、液
を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
た。ヘキサン−酢酸エチル（10:1）溶出画分より２−フ
ァルネシル−1,4−ベンゾキノン1.1g（3.5mmol）を得
た。収率2.3％。次にこの化合物1.08g（3.46mmol）をピ
リジン（5ml）に溶かし2.5時間加熱還流した。反応液を
氷水（50ml）にあけ、ジエチルエーテル（50ml）で２回
抽出した。水（50ml）で２回、飽和食塩水（50ml）で１
回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキ
サン−酢酸エチル（5:1）溶出画分より２−メチル−２
−（4,8−ジメチル−3,7−ノナジエニル）−６−ヒドロ
キシ−2H−クロメンを470mg（1.5mmol）得た。収率44
％。ファルネソールからの総収率1.0％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝1.3〜2.2（20H,m）、4.60（1H,s）、5.0〜5.2（2
H,m）、5.59（1H,dd,J＝10.0Hz,2.7Hz）、6.27（1H,
d）、6.4〜6.7（3H,m） 実施例 22 ２−メチル−２−（4,8,12−トリメチル−3,7,11−ト
リデカトリエニル）−６−ヒドロキシ−2H−クロメン
（化合物22） 1,4−ハイドロキノン22.0g（200mmol）、三フッ化ホ
ウ素エチルエーテラート11.4g（80.0mmol）のジオキサ
ン（200ml）溶液に50℃にてゲラニルリナロオール29.0g
（100mmol）を１時間で滴下した。同温にて１時間撹拌
後、反応液を水（500ml）にあけ、ジエチルエーテル（4
00ml）で２回抽出した。５％（w/v）水酸化ナトリウム
水溶液（400ml）で１回、水（400ml）で２回、飽和食塩
水（400ml）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（3:1）溶出画分
を減圧乾固し、11.6gのワックス状物を得た。これをジ
エチルエーテル（55ml）に溶かし、二酸化鉛35.9g（150
mmol）を加え、室温で２日間撹拌した。二酸化鉛を別
後、液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（10:1）溶出画分よ
り２−ゲラニルゲラニル−1,4−ベンゾキノンを2.0g得
た。収率5.4％。次にこの化合物1.06g（2.79mmol）をピ
リジン（6ml）に溶かし、２時間還流した。反応液を氷
水（50ml）にあけ、ジエチルエーテル（50ml）で２回抽
出した。水（100ml）で２回、飽和食塩水（100ml）で１
回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘ
キサン−酢酸エチル（5:1）溶出画分より２−メチル−
２−（4,8,12−トリメチル−3,7,11−トリデカトリエニ
ル）−６−ヒドロキシ−2H−クロメンを370mg（0.97mmo
l）得た。収率35％。ゲラニルリナロオールからの総収
率1.9％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝1.3〜2.2（27H,m）、4.50（1H,s）、5.0〜5.2（3
H,m）、5.60（1H,d,J＝9.8Hz）、6.27（1H,d,J＝10H
z）、6.4〜6.7（3H,m） 実施例 23 ２−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,4−ベンゾキノン（化合物23） 1,4−ハイドロキノン11.0g（100mmol）、三フッ化ホ
ウ素エチルエーテラート5.68g（40.0mmol）のジオキサ
ン（100ml）溶液に40℃にて3,7,11,15−テトラメチル−
２−ヘキサデセン−１−オール14.8g（50.0mmol）のジ
オキサン（30ml）溶液を１時間で滴下した。同温にて30
分間撹拌後、反応液を水（500ml）にあけ、ジエチルエ
ーテル（500ml）で２回抽出した。５％（w/v）水酸化ナ
トリウム水溶液（700ml）で１回、水（700ml）で２回、
飽和食塩水（700ml）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（3:1）
溶出画分より２−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘ
キサデセニル）−1,4−ハイドロキノンを8.86g（22.8mm
ol）得た。収率46％。次にこの化合物の4.00g（10.3mmo
l）をジエチルエーテル（12ml）に溶かし、二酸化鉛12.
3g（51.5mmol）を加えた後室温で２日間撹拌した。二酸
化鉛を別後、母液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（10:1）
溶出画分より２−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘ
キサデセニル）−1,4−ハイドロキノンを1.71g（4.42mm
ol）得た。収率43％。3,7,11,15−テトラメチル−２−
ヘキサデセン−１−オールからの総収率20％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜2.1（36H,m）、3.13（2H,d,J＝7.1Hz）、5.
14（1H,bt）、6.5〜6.8（3H,m） 実施例 24 ２−〔3,7（Ｒ）,11（Ｒ）,15−テトラメチル−２−
ヘキサデセニル〕−1,4−ベンゾキノン（化合物24） 1,4−ハイドロキノン11.0g（100mmol）、三フッ化ホ
ウ素エチルエーテラート5.7g（40mmol）のジオキサン
（100ml）溶液に40℃にて3,7（Ｒ）,11（Ｒ）,15−テト
ラメチル−２−ヘキサデセン−１−オール14.8g（50.0m
mol）のジオキサン（30ml）溶液を１時間で滴下した。
同温にて30分間撹拌後、反応液を水（500ml）にあけ、
ジエチルエーテル（500ml）で２回抽出した。５％（w/
v）水酸化ナトリウム水溶液（700ml）で１回、水（700m
l）で２回、飽和食塩水（700ml）で１回洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチ
ル（3:1）溶出画分より、２−〔3,7（Ｒ）,11（Ｒ）,15
−テトラメチル−２−ヘキサデセニル〕−1,4−ハイド
ロキノンを10.9g（28.0mmol）得た。収率56％。この化
合物3.00g（7.72mmol）をジエチルエーテル（30ml）に
溶かし、二酸化鉛9.23g（38.6mmol）を加えた後、室温
で3.5日間撹拌した。二酸化鉛を別後、母液を濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘ
キサン−酢酸エチル（10:1）溶出画分より２−２−〔3,
7（Ｒ）,11（Ｒ）,15−テトラメチル−２−ヘキサデセ
ニル〕−1,4−ベンゾキノンを510mg（1.31mmol）得た。
収率17％。ｄ−フィトールからの総収率9.5％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜2.1（36H,m）、3.13（2H,d,J＝7.1Hz）、5.
14（1H,bt）、6.5〜6.8（3H,m） 実施例 25 ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,3−ジアセトキシベンゼン（化合物25） ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,3−ベンゼンジオール780mg（2.0mmol）をピリ
ジン（5ml）に溶かし、氷冷下、無水酢酸450mg（4.4mmo
l）を添加した。室温に戻し、一夜撹拌溶媒を留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサ
ン−酢酸エチル（10:1）溶出画分より標題化合物を610m
g得た。収率64％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.84（6H,d,J＝5.9Hz）、0.86（6H,d,J＝6.6H
z）、1.0〜1.6（19H,m）、1.67（3H,s）、1.99（2H,t,J
＝7.2Hz）、2.27（3H,s）、2.29（3H,s）、3.22（2H,d,
J＝6.8Hz）、5.20（1H,bt）、6.85（1H,d,J＝2.2Hz）、
6.92（1H,dd,J＝8.4Hz/2.3Hz）、7.24（1H,s） 実施例 26 ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル−1,3−ベンゼンジオール（化合物26） 1,3−ベンゼンジオール11.0g（100mmol）、三フッ化
ホウ素エチルエーテラート4.3g（30mmol）のジオキサン
（30ml）溶液に室温下、3,7,11,15−テトラメチル−２
−ヘキサデセン−１−オール14.8g（50mmol）のジオキ
サン（15ml）溶液を１時間で滴下した。同温にて一夜撹
拌後、反応液を水（75ml）にあけ、イソプロピルエーテ
ル（100ml）で抽出した。水（200ml）で３回、飽和食塩
水（200ml）で３回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（3:1）溶出画分よ
り標題化合物を2.80g得た。収率14％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.84（6H,d,J＝6.1Hz）、0.86（6H,d,J＝6.6H
z）、1.0〜1.7（19H,m）、1.76（3H,s）、2.02（2H,b
t）、3.29（2H,d,J＝7.3Hz）、4.91（1H,s）、5.26（1
H,s）、5.2〜5.4（1H,m）、6.3〜6.5（2H,m）、6.93（1
H,d,J＝8.5Hz） 実施例 27 ２−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,3,5−トリアセトキシベンゼン（化合物27） ２−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,3,5−ベンゼントリオール1.00g（2.47mmol）を
ピリジン（10ml）に溶かし、氷冷下、無水酢酸833mg
（8.16mmol）を添加した後室温に戻し、４時間撹拌後溶
媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
した。ヘキサン−酢酸エチル（5:1）溶出画分より標題
化合物0.77g得た。収率59％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜1.6（31H,m）、1.69（3H,s）、1.91（2H,b
t）、2.25（3H,s）、2.27（6H,s）、3.16（2H,d,J＝7.1
Hz）、4.99（1H,bt）、6.83（2H,s） 実施例 28 ２−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,3,5−ベンゼントリオール（化合物28） 1,3,5−ベンゼントリオール・二水塩16.2g（100mmo
l）、三フッ化ホウ素エチルエーテラート4.3g（30mmo
l）のジオキサン（35ml）溶液に室温下、3,7,11,15−テ
トラメチル−２−ヘキサデセン−１−オール14.8g（50m
mol）のジオキサン（10ml）溶液を１時間で滴下した。
同温にて一夜撹拌後、さらに50℃にて３時間撹拌した後
反応液を水（150ml）にあけ、イソプロピルエーテル（1
50ml）で抽出した。水（150ml）で２回、飽和食塩水（1
50ml）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
した。ヘキサン−酢酸エチル（2:1）溶出画分より標題
化合物を6.2g得た。収率32％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜1.6（31H,m）、1.79（3H,s）、2.00（2H,b
t）、3.33（2H,d,J＝6.4Hz）、5.28（1H,bt）、5.4〜5.
5（3H,m）、5.94（2H,s） 実施例 29 ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2,3−トリアセトキシベンゼン（化合物29） ２−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2,3−ベンゼントリオール500mg（1.24mmol）を
ピリジン（5ml）に溶かし、氷冷下、無水酢酸417mg（4.
08mmol）を添加した後室温に戻し、２時間撹拌後溶媒を
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
た。ヘキサン−酢酸エチル（5:1）溶出画分より標題化
合物を、370mg得た。収率56％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.84（6H,d,J＝6.1Hz）、0.86（6H,d,J＝6.6H
z）、0.9〜1.6（19H,m）、1.65（3H,s）、1.99（2H,b
t）、2.25（3H,s）、2.27（3H,s）、2.29（3H,s）、3.2
3（2H,d,J＝7.3Hz）、5.21（1H,bt）、7.05（1H,d,J＝
8.8Hz）、7.12（1H,d,J＝8.5Hz） 実施例 30 ２−メチル−２−（4,8,12−トリメチルトリデシル）
−７−ヒドロキシクロマン（化合物30） ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,3−ベンゼンジオール870mg（2.24mmol）、濃塩
酸（2.0ml）のメタノール（15ml）溶液を４時間加熱還
流した後、反応液を水（70ml）にあけ、イソプロピルエ
ーテル（50ml）で２回抽出した。水（100ml）で２回、
飽和食塩水（100ml）で１回洗浄後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（10:1）溶出
画分より標題化合物610mg得た。収率70％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.9〜1.9（38H,m）、2.66（2H,d,J＝6.8Hz）、4.
73（1H,bs）、6.27（1H,d,J＝2.7Hz）、6.33（1H,dd,J
＝8.1Hz/2.4Hz）、6.89（1H,d,J＝8.1Hz） 実施例 31 ２−メチル−２−（4,8,12−トリメチルトリデシル）
−7,8−ジヒドロキシクロマン（化合物31） ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2,3−ベンゼントリオール650mg（1.61mmol）、
濃塩酸（1.3ml）のメタノール（6.5ml）溶液を５時間加
熱還流した後反応液を水（50ml）にあけ、イソプロピル
エーテル（50ml）で抽出した。水（50ml）で２回、飽和
食塩水（50ml）で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（2:1）溶出画分
より標題化合物を430mg得た。収率66％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜1.9（38H,m）、2.68（2H,t,J＝6.8Hz）、5.
14（1H,s）、5.31（1H,s）、6.45（1H,d,J＝8.5Hz）、
6.51（1H,d,J＝8.5Hz） 実施例 32 ２−メチル−２−（4,8,12−トリメチルトリデシル）
−5,7−ジヒドロキシクロマン（化合物32） ２−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,3,5−ベンゼントリオール1.00g（2.47mmol）、
濃塩酸（2.0ml）のメタノール（10ml）溶液を５時間加
熱還流した後、反応液を水（100ml）にあけ、イソプロ
ピルエーテル（100ml）で２回抽出した。水（150ml）で
２回、飽和食塩水（150ml）で１回洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（2:
1）溶出画分より標題化合物0.46g得た。収率46％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜1.9（38H,m）、2.54（2H,t,J＝6.8Hz）、4.
96（2H,bs）、5.92（2H,s） 実施例 33 ２−メチル−２−（4,8,12−トリメチルトリデシル）
−８−ヒドロキシクロマン（化合物33） ３−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2−ベンゼンジオール1.00g（2.57mmol）、濃塩
酸（2.0ml）のメタノール（10ml）溶液を４時間加熱還
流した後、反応液を水（100ml）にあけ、イソプロピル
エーテル（50ml）で２回抽出した。水（100ml）で２
回、飽和食塩水（100ml）で１回洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去後シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（30:
1）溶出画分より標題化合物を790mg得た。収率79％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.9〜1.9（38H,m）、2.74（2H,t,J＝6.8Hz）、5.
55（1H,s）、6.5〜6.8（3H,m） 実施例 34 ３−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2−ジアセトキシベンゼン（化合物34） ３−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2−ベンゼンジオール0.90g（2.3mmol）をピリ
ジン（3ml）に溶かし、氷冷下、無水酢酸470mg（4.6mmo
l）を添加した後室温に戻し、４時間撹拌後溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘ
キサン−酢酸エチル（10:1）溶出画分より標題化合物を
0.87g得た。収率80％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜1.6（31H,m）、1.67（3H,s）、1.99（2H,t,
J＝7.3Hz）、2.88（3H,s）、2.30（3H,s）、3.25（2H,
d,J＝7.1Hz）、5.22（1H,t）、7.0〜7.25（3H,m） 実施例 35 ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2−ジアセトキシベンゼン（化合物35） ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,2−ベンゼンジオール1.00g（2.57mmol）をピリ
ジン（5ml）に溶かし、氷冷下、無水酢酸578mg（5.66mm
ol）を添加した後室温に戻し、2.5時間撹拌後溶媒を留
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
ヘキサン−酢酸エチル（10:1）溶出画分より標題化合物
を1.10g得た。収率91％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.8〜1.6（31H,m）、1.67（3H,s）、2.01（2H,
t）、2.275（3H,s）、2.279（3H,s）、3.35（2H,d,J＝
7.1Hz）、5.30（1H,bt）、6.98（1H,s）、7.06（2H,s） 実施例 36 ２−（3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル）−1,4
−ハイドロキノン（化合物36） ２−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,4−ハイドロキノン1.96g（5.04mmol）をエタノ
ール（10ml）に溶かしラネーニッケルW4のエタノール懸
濁液（15ml）添加後、水素加圧（70〜80気圧）下70〜85
℃で２日間往復振盪した。ラネーニッケルを別後、
液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
た。ヘキサン−酢酸エチル（5:1）溶出画分より標題化
合物を1.27g得た。収率64％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.84（6H,d,J＝6.3Hz）、0.86（6H,d,J＝6.6H
z）、0.94（3H,J＝6.1Hz）、1.0〜1.8（24Hz,m）、2.5
〜2.6（2H,m）、4.46（1H,s）、4.57（1H,s）、6.5〜6.
7（3H,m） 実施例 37 ４−（3,7,11,15−テトラメチルヘキサデシル）−1,4
−ハイドロキノン（化合物37） ４−（3,7,11,15−テトラメチル−２−ヘキサデセニ
ル）−1,3−ベンゼンジオール2.00g（5.14mmol）をエタ
ノール（10ml）に溶かしラネーニッケルW4のエタノール
懸濁液（15ml）添加後、水素加圧（70〜80気圧）下70〜
85℃で２日間往復振盪した。ラネーニッケルを別後、
液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
した。ヘキサン−酢酸エチル（5:1）溶出画分より標題
化合物を1.30g得た。収率65％。
1H NMR（200MHz,CDCl3）： δ＝0.85（6H,d,J＝6.3Hz）、0.87（6H,J＝6.6Hz）、
0.94（3H,d,J＝6.1Hz）、1.0〜1.8（24H,m）、2.5〜2.6
（2H,m）、4.95（1H,s）、5.30（1H,s）、6.3〜6.5（2
H,m）、6.93（1H,d,J＝8.5Hz） 試験例 １（ストレス潰瘍に対する作用） 〈方 法〉 被験動物:SLc−SD系雄性ラットを用い一夜絶食させ、
実験に供した。
被験化合物（検体）：前記製造法で得られた化合物を
５％アラビアゴム溶液に懸濁して使用した。
ストレス胃損傷（潰瘍）：文献記載の方法（K.Takagi
and S.Okabe,Japan,J.Pharmacol.,第18巻，第９〜18
頁,1968年）に従って試験を行なった。すなわち、動物
をストレスケージ（東京大学薬品作用学教室型）に入
れ、水温23℃の水槽に剣状突起の深さまで水浸した。そ
の６時間後に断頭致死させ、胃に発生した損傷の長さを
計測して損傷係数（潰瘍係数）を求めた。さらに、下記
式によって潰瘍の抑制率（％）を算出した。
なお検体は水浸15分前に経口投与し、対照群には５％ア
ラビアゴム溶液5ml/kgのみを経口投与した。
〈結 果〉 上記試験で得られた結果を次の第１表に示す。
試験例 ２（アスピリン潰瘍に対する作用） 〈方 法〉 18時間絶食したSD系雄性ラットの幽門を結紮し（エー
テル麻酔下）、被検化合物100mg/kgを十二指腸内に投与
した。開腹後アスピリン（100mg/kg）を経口投与し、そ
の４時間後胃に発生した損傷の長さを計測し結果を判定
した。抑制率（％）の算出は試験例１と同様に行なっ
た。
〈結果および考察〉 上記試験で得られた結果を次の第２表に示す。
上記試験の結果から理解されるように、本発明の化合
物は、薬物（アスピリン）に起因する胃損傷（胃潰瘍）
に対して優れた抑制効果を示すものである。
なお、本発明の化合物は、いずれも低毒性であるため
副作用については殆んど考慮する必要がないものであ
る。
つぎに本発明の抗潰瘍剤の処方例を示す。
処方例 １（軟カプセル剤） 主剤の処方（１カプセル中） 化合物１ 100mg ダイズ油 120mg 220mg 被膜の処方（１カプセル中）ゼラチン 90 mg 濃グリセリン 20 mg Ｄ−ソルビトール液 15 mg パラオキシ安息香酸エチル 0.4mg パラオキシ安息香酸プロピル 0.2mg 125.6mg 上記の処方を撹拌混合し、減圧にて泡を取除き充填用
の液とし、第11改正日本薬局方（JP XI）の製剤総則の
カプセル剤の項により製造し、内容物220mgを含む軟カ
プセル剤とした。
処方例 ２（錠剤） 主剤（化合物４） 50 mg 結晶セルロース 50 mg トウモロコシ澱粉 30 mg 乳糖 17.8mg ヒドロキシプロピルセルロース 0.2mg ステアリン酸マグネシウム ２ mg 150.0mg 上記処方の物質を混合練合し、乾燥した後、打錠用の
顆粒となしJP XIの製剤総則錠剤の項により製造した。
処方例 ３（注射剤） （イ） 処方（乳剤性注射剤） 主剤（化合物８） 25mg ダイズ油 100mg ベンジルアルコール 1mg ポリソルベート80 10mg 注射用蒸溜水 適量 5ml 主剤、溶剤、乳化剤を混合し、乳化機で乳化し、JP X
Iの製剤総則注射剤の項により製造した。
（ロ） 処方（懸濁性注射剤） 主剤（化合物９） 25.0mg 食塩 44.0mg ポリソルベート80 10.0mg カルボキシメチルセルロース 50.0mg 注射用蒸溜水 適量 5.0ml 主剤、溶剤、乳化剤を混合し分散機により均一に分散
しJP XIの製剤総則の項により製造した。
処方例 ４（軟カプセル剤） 主剤の処方（１カプセル中） 化合物11 200mg ダイズ油 120mg 320mg 被膜の処方（１カプセル中）ゼラチン 90 mg 濃グリセリン 20 mg Ｄ−ソルビトール液 15 mg パラオキシ安息香酸エチル 0.4mg パラオキシ安息香酸プロピル 0.2mg 125.6mg 上記の処方を撹拌混合し、減圧にて泡を取除き充填用
の液とし、JP XIの製剤総則のカプセル剤の項により製
造し、内容物320mgを含む軟カプセル剤とした。
処方例 ５（錠剤） 主剤（化合物17） 100 mg 結晶セルロース 50 mg トウモロコシ澱粉 30 mg 乳糖 17.8mg ヒドロキシプロピルセルロース 0.2mg ステアリン酸マグネシウム ２ mg 200.0mg 上記処方の物質を混合練合し、乾燥した後、打錠用の
顆粒となしJP XIの製剤総則錠剤の項により製造した。
処方例 ６（注射剤） （イ） 処方（乳剤性注射剤） 主剤（化合物19） 20mg ダイズ油 100mg ベンジルアルコール 1mg ポリソルベート80 10mg 注射用蒸溜水 適量 5ml 主剤、溶剤、乳化剤を混合し、乳化機で乳化し、JP X
Iの製剤総則注射剤の項により製造した。
（ロ） 処方（懸濁性注射剤） 主剤（化合物19） 20.0mg 食塩 44.0mg ポリソルベート80 10.0mg カルボキシメチルセルロース 50.0mg 注射用蒸溜水 適量 5.0ml 主剤、溶剤、乳化剤を混合し分散機により均一に分散
しJP XIの製剤総則の項により製造した。
［本発明の効果］ 本発明の効果は上記より明らかであるが、特に、本発
明によって、消化性潰瘍に対して有効な医療上価値ある
化合物、薬剤が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/215 Ａ６１Ｋ 31/215 Ｃ０７Ｃ 15/44 9734−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 15/44 39/06 9155−4Ｈ 39/06 39/08 9155−4Ｈ 39/08 39/10 9155−4Ｈ 39/10 39/19 9155−4Ｈ 39/19 43/205 7419−4Ｈ 43/205 Ｃ 43/215 7419−4Ｈ 43/215 69/035 69/035 69/157 69/157 69/16 69/16 69/18 69/18 Ｃ０７Ｄ 311/58 Ｃ０７Ｄ 311/58 311/64 311/64 (72)発明者 入野 理 東京都杉並区堀ノ内１丁目９番１号 (72)発明者 三崎 則幸 東京都稲城市大丸1070番地２号 (56)参考文献 特開 昭61−210030（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−89372（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．28 ｐ．1315−1324（1972) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．104 要約番号30502 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．95 要約番号169524 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．92 要約番号107414 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．96 要約番号178260 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．93 要約番号132325 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．82 要約番号83067 木材学会誌 Ｖｏｌ．17 Ｎｏ．９ ｐ．384−392（1971)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： 〔式中、Ｒは （式中、R1、R2およびR3は、それぞれ水素原子、水酸
    基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル基または
    低級アルコキシ基を表わし、同一または異なっていても
    よいが、R1、R2およびR3のうちの２つ以上が同時に水素
    原子であることはなく、R4およびR5はそれぞれ水素原
    子、水酸基または低級アルカノイルオキシ基を表わし同
    一または異なっていてもよいが、R4とR5の２つが同時に
    水素原子であることはない。）を表わし、 は炭素−炭素間が一重結合であるか二重結合であること
    を表わし、ｍは０または１であり、ｎは０または１〜９
    の整数であり、ｍ＋ｎ＝１〜９である。但し、Ｒが （式中、R4およびR5は前記と同じ）であるときは、ｎは
    ０または１〜４の整数である〕 で示されるイソプレノイド誘導体を有効成分として含有
    する抗腫瘍剤。
  2. 【請求項２】一般式： 〔式中、Ｒは （式中、R1、R2およびR3は、それぞれ水素原子、水酸
    基、３〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、低級
    アルコキシ基または低級アルカノイルオキシ基を表わ
    し、同一または異なっていてもよいが、R1、R2およびR3
    のうちの２つ以上が同時に水素原子であることはなく、
    Ｒ′４およびＲ′５はそれぞれ水素原子または水酸基を
    表わし、同一または異なっていてもよい）を表わし、 は炭素−炭素間が一重結合であるか二重結合であること
    を表わし、ｍは０または１であり、ｎは３、４または８
    である。但し、ｎ＝３または４のとき、 は一重結合を表わし、またｎ＝８のとき、 は二重結合を表わす。 但し、 の場合を除く。〕 で示されるイソプレノイド誘導体。
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