JPS6348263B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアミノカルボン酸誘導体、その製造法
及びそれを活性成分とする抗潰瘍剤に関する。更
に詳しくは本発明は、優れた抗潰瘍作用を有し、
かつ特異的な薬理作用を有するアミノカルボン酸
誘導体、その製造法及びそれを活性成分とする抗
潰瘍剤に関する。 しかして本発明によれば下記式（） （式中、R₁は

【式】

【式】基を示し、R₂は低級アルキ ル基を示す。） で示されるアミノカルボン酸誘導体又はその酸付
加塩が提供される。 従来、消化性潰瘍治療剤としては、数多くの薬
物が知られておりかかる薬物としては、塩酸，ペ
プシン、あるいはこれらの分泌を促進するガスト
リン，ヒスタミンなどの攻撃因子を抑制する薬物
と、胃粘膜血流，ムチン生成を含めて粘膜抵抗性
をまし、欠損粘膜修復を促進して、防御因子を増
強する薬物とに二大別される。 攻撃因子を抑制する薬物としては、制酸剤，抗
コリン剤，抗ペプシン剤，抗ガストリン剤などが
あり、防御因子を増強する薬物としては、粘膜の
保護ないし、再生促進剤がある。また両方の因子
に作用する薬物としては塩酸セトラキセート（特
開昭51−101134）が知られている。 これらに比し、本発明で提供される上記式
（）で表わされる新規アミノカルボン酸誘導体
又はその酸付加塩は、従来の抗潰瘍剤には見られ
ない構造を有しており、おどろくべきことに胃粘
膜血流障害および胃運動機能亢進により発すると
考えられているセロトニン潰瘍において、非常に
強い抗潰瘍作用を示すことが確認された。 また、強い胃酸分泌抑制作用を示すことも確認
された。すなわち本発明の化合物は防御因子、攻
撃因子の両方に作用する抗潰瘍剤として期待され
るものである。 また、本発明の化合物は、塩酸セトラキセート
にみられるような蛋白分解酵素阻害作用、たとえ
ば抗トロンビン、抗トリプシン作用はほとんどな
く、副作用もすくないと考えられる。 従つて本発明のアミノカルボン酸誘導体又はそ
の酸付加塩は、副作用のすくない優れた抗潰瘍作
用を有する薬物として十分に期待されるものであ
る。 本発明の上記式（）で表わされるアミノカル
ボン酸誘導体又はその酸付加塩において、R₁は、

【式】（４―アミノメチル シクロヘキシルカルボニル基）又は

【式】（ε―アミノカプロイル 基）を示し、R₂は低級アルキル基を示す。低級
アルキル基としては特に限定されないがC₁〜C₁₀
までの基が好ましく、特に好ましくはメチル基，
エチル基，プロピル基，ブチル基を挙げることが
でき、なかでも特にエチル基が好ましい。 上記式（）で表わされるアミノカルボン酸誘
導体として具体的には次の化合物が挙げられる。
ｐ―（トランス―４―アミノメチルシクロヘキシ
ルカルボニル）フエニルプロピオン酸メチルエス
テル， ｐ―（トランス―４―アミノメチルシクロヘキ
シルカルボニル）―フエニルプロピオン酸エチル
エステル， ｐ―（トランス―４―アミノメチルシクロヘキ
シルカルボニル）―フエニルプロピオン酸プロピ
ルエステル， ｐ―（トランス―４―アミノメチルシクロヘキ
シルカルボニル）―フエニルプロピオン酸イソプ
ロピルエステル， ｐ―（ε―アミノカプロイル）―フエニルプロ
ピオン酸メチルエステル， ｐ―（ε―アミノカプロイル）―フエニルプロ
ピオン酸エチルエステル， ｐ―（ε―アミノカプロイル）―フエニルプロ
ピオン酸プロピルエステル， ｐ―（ε―アミノカプロイル）―フエニルプロ
ピオン酸ブチルエステル等 及びこれらの酸付加塩である。 これらの中でもｐ―（トランス―４―アミノメ
チルシクロヘキシルカルボニル）―フエニルプロ
ピオン酸エチルエステル，ｐ―（ε―アミノカプ
ロイル）―フエニルプロピオン酸エチルエステル
及びそれらの酸付加塩が好ましいものとして挙げ
ることができる。 本発明では、上記の如きアミノカルボン酸誘導
体の酸付加塩も同様に包含し、かかる酸付加塩と
しては、例えば塩酸塩，臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩等の鉱酸塩，又は蟻酸塩，酢酸塩，モノ
クロル酢酸塩，トリクロル酢酸塩，トリフルオロ
酢酸塩，修酸塩，クエン酸塩等の有機酸塩，又は
パラトルエンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸
塩等の有機スルホン酸塩等をあげることができ
る。なかでも取り扱いの容易さ薬学的な安定性の
面などから塩酸塩が好ましく用いられる。 しかして、本発明のアミノカルボン酸誘導体又
はその酸付加塩は、下記式（） （式中、R₁は式（）に同じ） で表わされるアミノカルボン酸類又はその酸付加
塩と下記式（） R₂−OH ……（） （式中、R₂は式（）に同じ） で表わされるアルコール類とを酸触媒存在下に反
応させ、必要に応じて得られる酸付加塩を中和又
は他の酸付加塩に変換させることによつて製造さ
れる。 原料化合物である上記式（）で表わされるカ
ルボン酸類は、本発明者らが先に提案した方法
（特願昭55−98636特公昭60−36418，特願昭55−
113366（特開昭57−53442））によつて容易に製造
される。 一方上記式（）で表わされるアルコール類、
たとえばメタノール，エタノール，プロパノー
ル，イソプロパノール等は工業原料として容易に
入手可能である。酸触媒としては通常のカルボン
酸とアルコールとのエステル化反応に使用される
ものが用いられる。かかる触媒の具体例として
は、硫酸，塩酸，リン酸，臭化水素酸等の鉱酸，
パラトルエンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸等
の有機スルホン酸類、ギ酸，トリフルオロ酢酸等
の有機酸類、三フツ化ホウ素，エーテレート等の
ルイス酸類を挙げることができる。 反応は通常過剰の上記式（）で表わされるア
ルコール類中に上記式（）で示されるカルボン
酸類を溶解又はけん濁させカルボン酸類が酸付加
塩の場合は触媒量の酸触媒を添加し、又カルボン
酸類が酸付加塩でない場合は好ましくは等モル以
上の酸触媒を添加し10℃〜150℃、好ましくは30
〜100℃で実施される。なお必要ならばベンゼン，
トルエン，ヘキサン，シクロヘキサン等の炭化水
素類，クロロホルム，塩化メチレン，ジクロルエ
タン等のハロゲン化炭化水素類等の不活性溶媒を
存在させて反応を実施することも可能である。 反応終了後、通常デカンテーシヨン，蒸留，抽
出等の操作により溶媒又は過剰のアルコールを除
き、残渣を再結晶、クロマトグラフイー，イオン
交換等の手段により分離精製し目的物を得ること
ができる。 又必要に応じ、水酸化ナトリウム，水酸化カリ
ウム，水酸化バリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カ
リウム等の塩基を接触させて酸付加塩を中和させ
遊離の上記式（）で示されるアミノカルボン酸
誘導体を得ることができる。さらに遊離のアミノ
カルボン酸誘導体を目的とする酸と接触させるこ
とにより目的とする他の酸付加塩に変換すること
も可能である。 又上記式（）で示されるアミノカルボン酸誘
導体又はその酸付加塩は次の方法によつても得ら
れる。 すなわち、下記式（） （式中、R₃は

〔セロトニン潰瘍試験〕

７週令のSD系ラツト（体重200〜220ｇ）を24
時間絶食させたのちｐ―（ε―アミノカプロイ
ル）―フエニルプロピオン酸エチルエステル塩酸
塩を0.5％CMCに懸濁させ経口投与し、その30分
後にセロトニン20mg／Kgを皮下投与した。４時間
後に開腹し、胃を摘出し、胃体部を実体顕微鏡を
用いて観察し、潰瘍部位の面積を測定し、その総
和を潰瘍係数とした。結果を第１表に示す。尚、
コントロール群は0.5％CMC及びセロトニンを投
与したものである。

〔胃液分泌試験〕

７週令のSD系ラツト（重200〜220ｇ）を24時
間絶食させた後、エーテル麻酔下で腹部を切開
し、幽門部を糸を用いて結紮した。結紮後ｐ―
（ε―アミノカプロイル）―フエニルプロピオン
酸エチルエステル塩酸塩を生理食塩液に溶解させ
腹腔内投与し、直ちに腹部を縫合し、エーテル麻
酔から回復させた後金網ケージの中で絶水絶食の
状態で飼育した。４時間後に開腹し、胃を摘出
し、胃内に貯留した胃液を採取した。この胃液に
ついて、液量，酸度，を測定した。結果を第２表
に示す。尚、コントロール群は生理食塩液を投与
したものである。

〔セロトニン潰瘍試験〕

７週令のSD系ラツト（体重200〜220ｇ）を24
時間絶食させたのちｐ―（トランス―４―アミノ
メチルシクロヘキシカルボニル）―フエニルプロ
ピオン酸エチルエステル塩酸塩を0.5％CMCに懸
濁させ経口投与し、その30分後にセロトニン20
mg／Kgを皮下投与した。４時間後に開腹し、胃を
摘出し、胃体部を実体顕微鏡を用いて観察し、潰
瘍部位の面積を測定し、その総和を潰瘍係数とし
た。結果を第３表に示す。尚、コントロール群は
0.5％CMC及びセロトニンを投与したものであ
る。

〔カルシウム再加時間（抗トロンピン作用）の測定〕

塩酸セトラキセート，ｐ―（トランス―４―ア
ミノメチルシクロヘキシルカルボニル）―フエニ
ルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩及びｐ―
（ε―アミノカプロイル）フエニルプロピオン酸
エチルエステル塩酸塩は、リン酸緩衝化生理食塩
水（PH＝24）に10^-2Mとなるように溶解し、リン
酸緩衝化生理食塩水（PH＝7.4）で稀釈して用い
る。 別に、白色在来種雄性家兎（体重３〜3.5Kg）
より、1/10容の3.8％クエン酸ナトリウムを抗凝
固剤として用いて、血液9/10容を採血し、
2800rpm10分間遠心して上層のプラズマを得る。
得られたプラズマを0.1mlづつ小試験管に分注し、
種々の濃度の上記検体又はリン酸緩衝化生理食塩
水（＝コントロール）0.1mlと、37℃５分間プレ
インキユベーシヨンした後、0.2mlの0.02M塩化
カルシウムを加え、インキユベーター中で、時々
振りまぜながら凝固するまでの時間をストツプウ
オツチで測定する。 かかる測定法は、文献、Tohoku J.exp.，
1972，106，233―248が参考とされる。 〔抗トリプシン作用の測定〕 35ミリネガカラーフイルム（フジカラー
N100orアグフアカラー）を適当な長さに切り、
乳剤面を表にして固定板に張りつける。トリプシ
ン（10500BAEE unit／mgシグマ社）はリン酸緩
衝化生理食塩水に溶解して200BAEE unit／ml溶
液にする。 上記検体は、リン酸緩衝化生理食塩水に10^-2M
となるように溶解し、リン酸緩衝化生理食塩水
（PH＝7.4）で稀釈して用いる。 次に上記のようにして調製したトリプシン溶液
をフイルム面の5μづつ、一定間隔でスポツト
し、その上に、上記検体又は生理食塩水（＝コン
トロール）5μを加えた後、37℃の恒温器の中
に30分間放置する。30分後に恒温器より取り出
し、スポツトした部分の変色の度合をスコアづけ
する。 上記試験の結果、本発明により提供されるｐ―
（ε―アミノカプロイル）―フエニルプロピオン
酸エチルエステル塩酸塩及びｐ―（トランス―４
―アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）―フ
エニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩は10^-3
〜10^-4モル濃度でも抗トロンピン作用、及び抗ト
リプシン作用を示さない。 一方塩酸セトラキセートは10^-5モル以下の濃度
でも強く両作用を示すことが確認された。 実施例 10 〔カプセル剤の製造〕 経口投与に適した次の成分を含有するハードゼ
ラチンカプセルを通常の方法で製造した。 ｐ―（ε―アミノカプロイル）―フエニルプロ
ピオン酸エチルエステル塩酸塩又はｐ―（トラ
ンス―４―アミノメチルシクロヘキシカルボニ
ル）―フエニルプロピオン酸エチルエステル塩
酸塩 50mg ラクトース 39mg トウモロコシ澱粉 10mg タルク 0.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 100mg 実施例 11 〔錠剤の製造〕 経口投与に適した次の成分を含有する錠剤を通
常の方法で製造した。 ｐ―（ε―アミノカプロイル）―フエニルプロ
ピオン酸エチルエステル塩酸塩又はｐ―（トラ
ンス―４―アミノメチルシクロヘキシルカルボ
ニル）―フエニルプロピオン酸エチルエステル
塩酸塩 50mg 結晶セルロース 50mg ラクトース 40mg トウモロコシ澱粉 10mg ステアリン酸マグネシウム １mg タルク １mg 152mg 実施例 12 〔注射剤の製造〕 ｐ―（ε―アミノカプロイル）―フエニルプロ
ピオン酸エチルエステル塩酸塩 20mg 溶解補助剤 100mg 酢酸緩衝液 ５ml 実施例 13 〔坐剤の製造〕 ｐ―（ε―アミノカプロイル）―フエニルプロ
ピオン酸エチルエステル塩酸塩 50mg グリセリン脂肪酸エステル 50mg カカオ脂 1.4ｇ 1.5mg 実施例 14 〔散剤の製造〕 ｐ―（ε―アミノカプロイル）―フエニルプロ
ピオン酸エチルエステル塩酸塩 50mg ラクトース 100mg トウモロコシ澱粉 100mg ヒドロキシプロピルセルロース 10mg 260mg

【特許請求の範囲】

１ 一般式： 〔ここでR³は、ベンジルオキシ、アミノ、１
ないし４個の炭素原子を有するアルキルアミノ、
またはアルキル基１個当り１ないし４個の炭素原
子を有するジアルキルアミノを示し、 R⁴は、アミノまたは基

【式】（ここ で、R⁵は水素、１ないし４個の炭素原子を有す
るアルキル、またはフエニルを示す）を示すか、

Claims (1)

1. 【式】基を示し、R₂は低級アルキ ル基を示す。） で示されるアミノカルボン酸誘導体又はその酸付
   加塩。 ２ 上記式（）で表わされるアミノカルボン酸
   誘導体又はその酸付加塩が下記式（―ａ） （式中、R₂は式（）に同じ） で表わされるｐ―（４―アミノメチルシクロヘキ
   シルカルボニル）―フエニルプロピオン酸エステ
   ル又はその酸付加塩である特許請求の範囲第１項
   記載のアミノカルボン酸誘導体又はその酸付加
   塩。 ３ 上記式（）で表わされるアミノカルボン酸
   誘導体又はその酸付加塩が下記式（―ｂ）、 （式中R₂は式（）に同じ） で表わされるｐ―（ε―アミノカプロイル）―フ
   エニルプロピオン酸エステル又はその酸付加塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載のアミノカルボン
   酸誘導体又はその酸付加塩。 ４ 上記式（）、（―ａ）あるいは（―ｂ）
   で表わされるアミノカルボン誘導体又はその酸付
   加塩において、R₂がエチル基である特許請求の
   範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載のアミノ
   カルボン酸誘導体又はその酸付加塩。 ５ 上記式（）で表わされるアミノカルボン酸
   誘導体又はその酸付加塩がｐ―（トランス―４―
   アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）―フエ
   ニルプロピオン酸エチルエステル又はその塩酸塩
   である特許請求の範囲第１項記載のアミノカルボ
   ン酸誘導体又はその酸付加塩。 ６ 上記式（）で表わされるアミノカルボン酸
   誘導体又はその酸付加塩がｐ―（ε―アミノカプ
   ロイル）―フエニルプロピオン酸エチルエステル
   又はその塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載
   のアミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩。 ７ 下記式（） （式中、R₁は式（）に同じ） で表わされるアミノカルボン酸類又はその酸付加
   塩と下記式（） R₂−OH ……（） （式中、R₂は式（）に同じ） で表わされるアルコール類とを酸触媒存在下に反
   応させ、必要に応じて得られる酸付加塩を中和又
   は他の酸付加塩に変換させることを特徴とする下
   記式（） （式中、R₁は【式】 【式】基を示し、R₂は低級アルキ ル基を示す。） で示されるアミノカルボン酸誘導体又はその酸付
   加塩の製造法。 ８ 下記式（） （式中、R₃は【式】又 はHCl・NH₂―（CH₂）₅―基を表わす。） で表わされる酸クロリド・塩酸塩と下記式（） （式中、R₂は式（）に同じ） で示されるフエニルプロピオン酸エステルとを縮
   合剤の存在下に反応させ、必要に応じて酸と接触
   させることを特徴とする下記式（） （式中、R₁は【式】 【式】基を示し、R₂は低級アルキ ル基を示す。） で示されるアミノカルボン酸誘導体又はその酸付
   加塩の製造法。 ９ 上記式（）で表わされるアミノカルボン酸
   誘導体又はその酸付加塩を活性成分とする抗潰瘍
   剤。