JPH0323526B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はフエニル脂肪族カルボン酸誘導体の薬
剤としての使用に関する。 (E)４−（２，３，４−トリメトキシフエニル）−
４−オキソ−２−ブテン酸は化学製品として公知
である（フランス特許第2132354号）が、その薬
学的性質又は治療における利用は現在まで記載さ
れていない。 この酸並びに(E)４−（２，３，４−トリメトキ
シフエニル）−４−オキソ−２−ヒドロキシブタ
ン酸及びこれらの塩類とアルキルエステルは有益
な薬学的性質を呈することを見いだした。これら
の化合物は本質的に顕著な抗潰瘍作用を示す。さ
らに、これらの化合物は胃粘膜と接触した際に胃
液分泌抑制作用を示す。これらの性質はこれらの
化合物を治療に用いることの根拠となる。 従つて、本発明の主題は、抗潰瘍剤としての、
可能な各種の立体異性体形態にある一般式（） （ここで、ＡとＢは一緒になつて二重結合を表
わすか、又はＡは水素原子を表わし、そしてＢは
ヒドロキシ基を表わし、またＲは水素原子又は１
〜５個の炭素原子を含むアルキル基を表わす）の
化合物、並びにＲが水素原子を表わす式（）の
前記化合物の製薬学的に許容され得るアルカリ、
アルカリ土類又はアミン塩にある。 １〜５の炭素原子を含むアルキルなる用語は、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル又
はペンチル基を意味する。 可能な異る立体異性形態は、ＡとＢが一緒にな
つて二重結合を表わす一般式（）の化合物につ
いては幾何異性体Ｅ及びＺ（cis及びtrans）を表
わし、そしてＡが水素原子を表わしかつＢがヒド
ロキシ基を表わす一般式（）の化合物について
は後者の化合物のラセミ体及び光学活性体であ
る。 Ｒが水素原子を表わす一般式（）のアルカリ
又はアルカリ土類塩は、ナトリウム、カリウム、
リチウム又はカルシウムの塩であり得る。 Ｒが水素原子を表わす一般式（）の化合物の
アミンン塩は通常のアミン塩である。この通常の
アミン塩の中には、例えば、メチルアミン、エチ
ルアミン及びプロピルアミンのようなモノアルキ
ルアミン；例えば、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン及びジ−ｎ−プロピルアミンのようなジアル
キルアミン；及び例えば、トリエチルアミンのよ
うなトリアルキルアミンがある。ピペリジン、モ
ルホリン、ピペラジン及びピロリジンも含まれ
る。 本発明の主題は、さらに詳しくは、抗潰瘍剤と
してのＡとＢは一緒になつて二重結合を表わす式
（）によつて規定されるcis又はtrans形の化合
物並びにＲが水素原子を表わす式（）の前記化
合物の製薬学的に許容され得るアルカリ、アルカ
リ土類又はアミン塩にある。 本発明の主題は、特に抗潰瘍剤としての(E)４−
（２，３，４−トリメトキシフエニル）−４−オキ
ソ−２−ブテン酸にある。 本発明に従つて上記の構造により規定されるす
べての化合物はヒトの治療、特に過酸症、胃及び
胃十二脂腸潰瘍、胃炎、裂孔ヘルニア、及び胃酸
過多に伴う胃及び胃十二脂腸の疾患の治療に極め
て有用な薬物である。 用量は用いる化合物及び係る疾患に応じて変わ
るが、例えば、成人の経口投与で0.05〜２ｇ／日
の間の範囲をとり得る。 さらに、本発明の主題は、少なくとも１種の上
記化合物を活性成分として含む製剤組成物であ
る。これらの組成物は経口又は非経口投与できる
ように製造される。 これらの組成物は固体又は液体をとることがで
き、そしてヒト用薬物中に現在用いられている製
剤形態、例えば、非糖衣又は糖衣の圧縮錠剤、ゼ
ラチン・カプセル、顆粒、坐剤及び注射剤のよう
な形態をとり得る。これらの組成物は常法により
製造される。 活性成分は、これらの製剤組成物に通常用いら
れる賦形剤、例えば、タルク、アラビアゴム、ラ
クトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、カカオ脂、水性又は非水性賦形剤、動植物起
原の脂質、パラフイン誘導体、グリコール、各種
湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤の中に添合
することができる。 (E)４−（２，３，４−トリメトキシフエニル）−
４−オキソ−２−ブテン酸は、フランス特許出願
第2132354号記載の方法に従つて、例えば、２，
３，４−トリメトキシベンゾイルアクリロニトリ
ルのアルカリ性加水分解により製造できる。 この化合物は、昭和52年10月３日公告の特公昭
52−39020号（C.A.88：37442p）又はJ.Med.
Chem.1972年、第15巻、第９号、918〜22頁記載
のものと同様の方法で、無水酢酸の存在下に約
130℃で、グリオキシル酸と２，３，４−トリメ
トキシアセトフエノンとの縮合によつても製造で
きる。 また、J.Med.Chem.、1972年、第15巻、第９
号、918〜22ページに示されているように、グリ
オキシル酸とフエニル核が置換されたアセトフエ
ノンとの約80℃での縮合及び得られた生成物の脱
水により、フエニル核が置換された４−フエニル
−４−オキソ−ヒドロキシブタン酸を製造するこ
とによつて、反応を２段階で行うこともできる。
一般式（）の化合物は、約95℃での縮合を行な
い、そして得られた生成物を加熱しつつ酸で脱水
することにより製造した。このような製造例はさ
らに実験の部で示す。 一般式（）の化合物のアルカリ、アルカリ土
類又はアミン塩は、これらの塩が公知でない場合
は、例えば、前記一般式（）の化合物上への対
応する塩基の作用又は二重の分解反応のような常
法によつて製造できる。 この塩基は無機又は有機の塩基であつてよく、
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム、水酸化カルシウム、ナトリウムエ
チラート、カリウムエチラート、アンモニア又は
アミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、
プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジ−ｎ−プロピルアミン又はトリエチルアミ
ン）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又は
ピロリジンである。 反応は、水、エチルエーテル、エタノール、ア
セトン又は酢酸エチルのような溶媒又は溶媒混合
物中で行なうことが好ましい。 Ｒが１〜５の炭素原子を含むアルキル基を表わ
す一般式（）の化合物であつて、公知でないも
のは、一般式（）の対応する酸に一般式ROH
のアルコールを好ましくは酸の媒体中で作用させ
ることにより、常法で製造できる。この酸は、例
えば、塩酸又はリン酸である。 一般式（）のシス型化合物は、J.Org.Chem.
第13巻（1948年）、284〜296ページに示されるよ
うに、一般式（）の対応するトランス型化合物
に光照射させることによつて製造できる。 以下の非限定的実施例により本発明を詳述す
る。 例１ ４−（２，３，４−トリメトキシフエニル）
−４−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸 水中50重量％のグリオキシル酸25.2ｇ（0.17モ
ル）を存在する水の80％が除去されるまで減圧下
に加熱し、次いで、冷却後に２，３，４−トリメ
トキシアセトフエノン71.5ｇ（0.34モル）を加
え、そして全体を95℃で減圧下（50mm／Hg）に
150分間加熱し、同時に存在する残留水分を留去
する。 次いで、媒体を周囲温度まで冷却した後、エー
テル150cm³、及び精製した乾燥炭酸ナトリウム10
ｇを含む蒸留水200cm³を導入する。 この全体を傾瀉過し、水層をエーテルで洗
い、次いでこの水槽を6N塩酸でPH１まで酸性化
する。次いで、目的物を酢酸エチルで抽出する。
抽出溶媒の洗浄、乾燥及び減圧除去の後、目的物
を単離する。 １，２−ジクロルエタンから再結晶した後、精
製した目的物18ｇが得られる（融点94℃）。 分析値：（理論値）C54.93％，H5.67％ （測定値） 54.6％， 5.5％ 酸滴定値（理論値の％で表示）：99.4％ NMRスペクトル：提示した構造に対応する。 例２ (E)４−（２，３，４−トリメトキシフエニ
ル）−４−オキソ−２−ブテン酸 ４−（２，３，４−トリメトキシフエニル）−４
−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸9.5ｇ（0.033
モル）、酢酸15cm³及び濃塩酸（ｄ＝1.18）1.5cm³を
２時間加熱還流する。 次いで、得られた溶液を周囲温度まで冷却し、
水を加えた後、生成したた黄色沈殿を過すると
粗生成物5.4ｇが得られる。 酢酸と水の（１：３）混合物25cm³から再結晶す
ると、(E)４−（２，３，４−トリメトキシフエニ
ル）−４−オキソ−２−ブテン酸4.6ｇが得られる
（融点100℃）。 得られた生成物をシリカのカラム上でクロマト
グラフ処理した。溶出はトルエン（90）、ジオキ
サン（16）及び酢酸（２）の混合物を用いて行な
つた。 融点100℃の精製した目的物が得られる。酸滴
定値（理論値の％で表示）：100.4±0.5NMRスペ
クトル：提示した構造に対応する 分析値：（理論値）C58.64％，H5.30％ （測定値） 58.6％， 5.4％ 製剤形態、 例３ 圧縮錠剤 下記の配合によつて圧縮錠剤を製造した。 (E)４−（２，３，４−トリメトキシフエニル）−４
−オキソ−２−ブテン酸 …100mg 圧縮錠剤１錠の賦形剤の十分量 …300mgまで （賦形剤の内容：ラクトース、小麦デンプン、
加工デンプン、米デンプン、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク）。 例４ ゼラチン・カプセル 下記の配合によつてゼラチン・カプセルを製造
した。 (E)４−（２，３，４−トリメトキシフエニル）−４
−オキソ−２−ブテン酸 …100mg ゼラチン・カプセル１錠の賦形剤の十分量
…300mgまで （賦形剤の内容：タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、エーロゾル）。 薬理学的検討 １ 抗潰瘍作用の決定 用いた方法は、ガストロエンテロロジー
（Gastroenterology）第５巻、43ページ（1945
年）にSHAY氏等が報告したものである。 SHAY氏の方法は、幽門の結紮によりラツト
胃部に潰瘍を誘発させることからなる。 動物はエーテルで麻酔する。胸骨下約１cmを縦
方向に切開し、胃及び十二脂腸の腺部を取り出
し、そして幽門の数mm下を結紮する。筋肉表面を
もと通りにして皮膚を２針縫合する。 動物には直ちに分散剤又は被検物質を0.5mg／
100ｇの量で経口投与し、そして食餌及び水分を
与えずに保ち、やがて処置の約16時間後に頚動脈
を切開して絶命させる。 胃摘出前に噴門上を結紮する。 胃液を回収して胃液のPHを測定できるようにす
る。 次いで、胃を大きな曲率で切り開き、生理学的
血清剤中ですすぎ、そして方眼紙上に広げて双眼
顕微鏡で観察できるようにする。 病巣の程度を各胃について０〜４までの評点を
設けて顕微鏡的に評価する。 各組のラツトにつき平均の潰瘍化度を決定し、
そして予防率を計算する。各群の平均指数は対照
群の平均指数に対応させたものである。 処理した動物及び対照動物についての胃液のPH
値を同様に決定する。 下記の結果が得られた。

【表】 ２ 急性毒性の決定 例１及び２の誘導体の致死量LD₅₀をマウスへ
の経口投与後に評価した。得られた結果は下記の
通りである。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 可能な各種の立体異性体形態にある一般式
   （） （ここで、ＡとＢは一緒になつて二重結合を表
   わすか、又はＡは水素原子を表わし、そしてＢは
   ヒドロキシ基を表わし、Ｒは水素原子又は１〜５
   個の炭素原子を含むアルキル基を表わす） の化合物又はＲが水素原子を表わす式（）の化
   合物の製薬学的に許容され得るアルカリ、アルカ
   リ土類若しくはアミン塩の少なくとも１種を活性
   成分として含有する抗潰瘍剤。 ２ ＡとＢが一緒になつて二重結合を表わす式
   （）のcis又はtrans形の化合物又はＲが水素原
   子を表わす式（）の該化合物の製薬学的に許容
   され得るアルカリ、アルカリ土類若しくはアミン
   塩を含有する特許請求の範囲第１項記載の抗潰瘍
   剤。 ３ (E)４−（２，３，４−トリメトキシフエニル）
   −４−オキソブテン酸を含有する特許請求の範囲
   第１項記載の抗潰瘍剤。