JPH0228575B2

JPH0228575B2 - Kokanenzai

Info

Publication number: JPH0228575B2
Application number: JP24234085A
Authority: JP
Inventors: Hajime Fujimura; Tokunosuke Sawada; Joji Yamahara
Original assignee: Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
Current assignee: Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
Priority date: 1985-10-28
Filing date: 1985-10-28
Publication date: 1990-06-25
Anticipated expiration: 2005-10-28
Also published as: JPS62103017A

Description

【発明の詳細な説明】

「産業上の利用分野」本発明は抗肝炎剤に関するものである。「従来の技術」と「発明が解決しようとする問題
点」本発明者は、漢薬インチンコウの成分及びその
類縁化合物につき、合成を試みる一方その利胆作
用を研究するうち、インチンコウのある成分の基
本骨格から導き出した、合成の容易な３―（３―
メチル―２―ブテニル）―４―ハイドロキシ―ベ
ンゾイツク酸に、利胆作用だけでなく、抗潰瘍作
用や抗肝炎作用があることを見いだした。既知の抗肝炎剤としては、カンテツク（一般
名マロチラート）や、カタゲン（一般名シアニダノール）等があるが、肝炎の原因と病変は多種多様であ
り、共通的に有効に作用する薬物は期待し得な
い。そこで、新しい肝炎剤が常に要望される訳であ
るが、前述３―（３―メチル―２―ブテニル）―
４―ハイドロキシ―ベンゾイツク酸は、抗肝炎作
用の他に消化器薬として、利胆作用だけでなく、
抗潰瘍作用を発揮する。しかも、同化合物は、合
成もし易い。本発明者は、この様に有望な前述３―（３―メ
チル―２―ブテニル）―４―ハイドロキシ―ベン
ゾイツク酸につき、既知の、前記マロチラートや
シアニダノールとの比較において抗肝炎作用を検
討し、本発明に到達したものである。「問題点を解決するための手段」と「作用」本発明は、式で表わされる３―（３―メチル―２―ブテニル）
―４―ハイドロキシ―ベンゾイツク酸を有効成分
とする抗肝炎剤に係るものである。３―（３―メチル―２―ブテニル）―４―ハイ
ドロキシ―ベンゾイツク酸（以下本発明の化合物
という）は、下式の如く、４―ハイドロキシベン
ゾイツク酸を出発原料として合成できる。上記の本発明の化合物は、m.p.100〜101℃の無
色針状晶で、メタノール、エタノール、ｎ―ブタ
ノール、アセトン、酢酸エチル、エーテル、ピリ
ジン等に可溶であるが、クロロホルム、ベンゼ
ン、ｎ―ヘキサン、石油エーテルには不溶であ
る。以下、本発明の化合物の合成例、薬理試験例等
を示し、本発明を更に具体的に明らかにする。「薬理試験例等」 (1) 本発明の化合物の合成例４―ハイドロキシベンゾイツク酸（15.0ｇ、
0.11モル）を6.7％水酸化ナトリウム溶液（130
ml、0.22モル）に溶解し、撹拌しながらγ，γ
―ジメチルアリルプロマイド（14.0ｇ、0.095
モル）を滴下し、さらに室温下４時間撹拌を続
ける。この反応液を2N−HCl溶液で酸性にし、
酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出液
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、減圧下溶媒を留去する。残渣をメタノ
ールに溶解し、ジアゾメタン−エーテル溶液を
加えて５分後酢酸を滴下することにより過剰の
ジアゾメタンを分解する。減圧下溶媒を留去
し、得られる粗生成物（19.34ｇ）をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー〔ｎ―ヘキサン−
酢酸エチル（＝15：１）、アセトン〕で処理し
ｎ―ヘキサン―酢酸エチル溶出部から３―（３
―メチル―２―ブテニル）―４―ハイドロキシ
ベンゾイツク酸メチルエステル（2.98ｇ）を無
色プリズム晶で得、アセトン溶出部から原料の
メチルエステル体、４―ハイドロキシベンゾイ
ツク酸メチルエステル（10.48ｇ）を白色粉末
で回収する。この様にして得た化合物（2.98
ｇ、0.013モル）に10％水酸化ナトリウム溶液
（100ml）を加え、１時間100℃で加熱還流する。
冷後2N−HCl溶液で酸性にし、酢酸エチルで
２回抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
下溶媒を留去する。残渣をメタノールから再結
晶し、３―（３―メチル―２―ブテニル）―４
―ハイドロキシベンゾイツク酸（2.75ｇ、収
率：33.7％）を無色針状晶で得る。 (2) 抗肝炎作用試験例ａ）四塩化炭素肝障害 dd−ｋ系雄性マウス（体重18〜20ｇ）１
群10匹用い、被検薬をアラビアゴム末にて懸
濁して、１日２回、３日間連日経口投与す
る。３日目の最終投与１時間後に、１％
CCl₄オリーブ油溶液を後背部皮下に２ml／
Kg注射する。注射後、19時間目に最終回の被
検薬を経口投与し、投与後１時間目に、エー
テル麻酔下、腹部下行性大動脈より採血し、
得られた血液は、3000r.p.m.にて、15分間遠
心分離を行ない、血清中のグルタミン酸オキ
ザロ酢酸トランスアミナーゼ（GOT）、グル
タミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
（GPT）の酵素活性をS.TA−Test wako（和
光純薬）を用いて測定した。以上の結果は、次表に示す。

【表】

【表】ｂ）アルコール性肝障害体重約15ｇ（４週令）のdd−ｋ雄性マウ
スを一群10匹用い、高脂肪食で４週間飼育
し、飼育期間中、アラビアゴム末で懸濁した
被検薬、および10％エタノール水溶液（15
ml／Kg体重）をそれぞれ１日１回ずつ、朝、
夕に別々に連日経口投与する。４週間目に、
エーテル麻酔下で開腹し、腹部下行性大動脈
より採血し、得られた血液を、3000r.p.m.に
て15分間遠心分離を行ない、血清中のグルタ
ミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ
（GOT）、グルタミン酸ピルビン酸トランス
アミナーゼ（GPT）、オルニチンカルバミル
トランスフエラーゼ（OCT）の酵素活性を
それぞれ、S.TA−Test wako、OCT−
Test wakoを用いて測定した。なお、高脂
肪食の組成は、コレステロール1.0％、コー
ル酸ナトリウム0.5％、バター5.0％、サトウ
30.0％、カゼイン10.0％、粉末飼料（オリエ
ンタルＭ末）53.5％である。以上の結果は、次表に示す。

【表】ｃ）アリルアルコール肝障害ウイスター（Wistar）系雄性ラツト（体
重180−200ｇ）を16時間絶食後、アリルアル
コール（34.2mg／ml水溶液）を１ml／Kg体重
の割合で経口投与する。アリルアルコール投
与後４時間目に摂食を再開し、アリルアルコ
ール投与後20時間目にエーテル麻酔下で採血
し、得られた血液を3000r.p.m.にて15分間遠
心分離を行ない、以下ｂ）と同様にして血清
中のGOT、GPT活性を測定した。以上の結果を次表に示す。

【表】する。
(3) 急性毒性試験例体重20ｇのdd−ｋ系雄性マウスを一群４匹
用い、被検薬物を500mg／Kg、1000mg／Kg、
2000mg／Kg、4000mg／Kgの割合でアラビアゴム
末と懸濁させたものを経口投与し、観察した。その結果、本発明の化合物のLD₅₀は2000
mg／Kgであつた。以上の結果から、本発明の化合物は、四塩化炭
素、エタノール、アリルアルコール等の薬物によ
る肝障害に対し、経口投与によつて治療効果を発
揮するものと考えられる。成人の治療には、カプセル剤、細粒剤等に剤型
化した本発明の化合物を、１回100mgとして、３
回服用すればよいと推定される。「発明の効果」本発明の化合物は、消化器薬として、胆汁分泌
を促進し、抗潰瘍作用をも有することが判明して
おり、新しい型の、合成容易な抗肝炎剤として期
待されるものである。

Claims

【特許請求の範囲】１式で表わされる３―（３―メチル―２―ブテニル）
―４―ハイドロキシ―ベンゾイツク酸を有効成分
とする抗肝炎剤。