JPS5899413A - 抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗炎症剤に関するものである。更に詳しくは、
本発明は一般式（１） で表わされるα−（置換メチレン）−γ−ブチロラクト
ン誘導体を有効成分とする抗炎症剤に関するものである
。

炎症は最も一般的な病態の一つであり、サリチル酸がそ
の治療に用いられて以来、数多くの化合物が合成され、
あるいは天然から抽出され、治療に用いられて来た。し
かし、それぞれ一長一短があり、一般に抗炎症作用の強
い薬物は毒性も強く、Ｒｊ性の弱い薬物は、抗炎症作用
も比較的弱い傾向かあり、その両者を十分に満足し得る
ものは未だ見出されていない。

本発明者等は、抗炎症作用が強く、毒性の低い抗炎症剤
の開発を目指し、鋭意研究を重ねた結果、上記の一般式
（１）で表わされるα−（置換メチレン）−γ−ブチロ
ラクトン誘導体が低毒性で良好な抗炎症作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。

本発明による抗炎症剤は、前記一般式（１）で表わされ
るα−（置換メチレン）−γ−ブチロラクトン誘導体を
有効成分とするものであるが、更に詳しく［Ｒ２、Ｒｊ
は低級アルキル基、またはＲ２とＲ８とは結合してもよ
＜　　（ＣＨ２）　ｎ−（ｎは１〜３を示す）を表わし
　Ｒ４は水素または低級アルコキ漕を示す〕で表わされ
るアルコキシフェニル基、−Ｘ３はハロゲン原子を、Ｒ
５は低級アルキル基を示す〕で表わされる基、ピリジル
基、アンスリル基、ジヒドロピラニル基を表わすもので
あるが、Ｒ２゜Ｒ３の低級アルキル基としてはメチル基
、エチル基、ブチル基、ヘキシル基等が挙げられ、Ｈ４
のアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、ブト
キシ基、ヘキシルオキシ基が挙げられ　ＸＩ、Ｘ２゜Ｘ
３のハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
か挙げられ、Ｒ５の低級アルキル基としては、メチル基
、エチル基、ブチル基、ヘキシル基等が挙げられ、ピリ
ジル基としては、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４
−ピリジル基が挙げられ、アンスリル基としては１−ア
ンスリル基、２−アンスリル基、９−アンスリル基が挙
げられ、ジヒドロピラニル基としては３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−イル基、５．６−シヒドロー２Ｈ
−ピラン−２−イル基等が挙げられる。

一般式（１）で表わされる化合物を具体例で示せば、次
のようなものか挙げられる。

α−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−γ−ブチロ
ラクトン（以下化合物Ｉと略称する）α−（２，５−ジ
メトキシベンジリデン）−γ−ブチロラクトン（以下化
合物■と略称する）α−（３，４，５−１−ジメトキシ
ベンジリデン）−γ−ブチロラクトン（以下化合物ｍと
略称する）α−Ｌ３，４−（メチレンジオキシ）ベンジ
リデン）−γ−ブチロラクトン（以下化合物■と略称す
る）α−（３−フェノキシベンジリデン）−γ−ブチロ
ラクトン（以下化合物Ｖと略称する） α−（８−（ｐ−クロロフェノキシ）ベンジリデン）−
γ−ブチロラクトン（以下化合物ＶＩと略称する） α−（４−エトギシ力ルポオキシー３，５−ショートベ
ンジリデン）−ｒ−ブチロラクトン（以下化合物Ｖ■と
略称する） α−（２−ピリジルメチレン）−γ−ブチロラクトン（
以下化合物■と略称する） α−（９−アンスリルメチレン）−で−ブチロラクトン
（以下化合物ＩＸと略称する） α−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチ
レン）−ｒ−ブチロラクトン（以下化合物Ｘと略称する
）などである。

上記の化合物は、いずれも優れた抗炎症作用を有し、し
かも毒性の低い化合物であり、本発明の目的に合致する
ものであると言える。上記の化合物は次のような方法に
より合成することが出来る。

［Ｉ　　Ｇ、Ａ、　Ｈｏｗｉ　ｅらの方法〔ジャーナル
・オブ・メデイシナル・ケミストリー、１７，８４０（
１９７４））に従って一般式（２） ＬＡｒはアリール基を示す）で表わされるα−（トリア
リールホスホラニリデン）−γ−ブチロラクトン類とを
反応させることにより合成することが出来る。この方法
は、いわゆるウィツテイヒ反応を用いるものであるが、
上記アルデヒド類と反応させるイリドとしては、上記の
化合物以外にトリアルキルホスフィン、トリフェニルア
ルシンから誘導されるイリドも同様に用いることが出来
る。

［２１Ｈ，Ｚｉｍｍｅｒらの方法〔ジャーナル・オブ・
オルガニック・ケミストリー、　２４　、２８　（１９
５９））に従って、一般式（２） ％式％（２１ ことが出来る酸としては、三フッ化ホウ素、四塩化チタ
ン、ｐ−）ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が
挙げられる。

（３１Ｓ、　Ｔｓｕｂｏｉ　　らの方法〔ケミストリー
・レターズ、１Ｂ２５（１９７８））　　に従って、一
般式（２）％式％（２１ で表わされるアルデヒド類と２−アセチル−ｒ−ブチロ
ラクトンとを炭酸カリウム等の塩基触媒で反応させるこ
とにより合成される。

（４）一般式　（２） ％式％（２１ で表わされるアルデヒド類と下記に示す化合物との反応
により合成することが出来る。

抗炎症作用 本発明による抗炎症剤は前記一般式（１）で表わされる
化合物を有効成分とするものである。これらの化合物の
抗炎症作用および毒性は下記の実験例に示される通りで
ある。なお、抗炎症作用であるカラゲニン足踵浮腫抑制
作用は、Ｃ，Ａ、Ｗｉｎｔｅｒらの方法〔プロシーディ
ング・オブ・ソサイアテイー・フォア・エキスペリメン
タル・バイオロジー・アンド・メデイシン、１１１，５
４４（１９６２））に準じて試験した。

表１に示された結果から、本発明による抗炎症剤は優れ
た薬理効果と高い安全性を有することが分る。なお、表
１に示した化合物番号は前述の化合物番号に対応するも
のである。

カラゲニン足踵浮腫抑制作用 ウィスター系雄性ラット（体重１５０−１８０２）を用
い、１群６匹とした。被検化合物を２．５％アラビアゴ
ム水溶液に懸濁したものを、１．０ｍ／／１００Ｆ　　
体重の割合で経口投与した。１時間後、１％カラゲニン
を一側後肢足隨皮下に０．１ｍｌ！注射し、起炎した。

起炎後、３および５時間口に後肢足踵腫脹容積を測定し
、下記の式により抑制率を求めた。

結果を表１に示す。本発明による化合物は強いカラゲニ
ン浮腫抑制作用を有することが分る。

急性毒性 ＩＣＲ系雌性マウス（体重２０〜２５ｇ）を用い、１群
６匹とした。被検化合物を２．５．％アラビアゴム水溶
液に懸濁したものを０．１ｍｌ／１０９体重の割合で経
口投与した。投与後２週間にわたり一般症状を観察して
、死亡例数／供試例数を求め、５０％致死量Ｌ　Ｄ５ｏ
Ｃｍ９／に９’）を推定した。結果を表１に示す。本発
明の化合物はいずれも低毒性であることが分る。

表１　カラゲニン足匪浮腫抑制作用及び急性毒性 調剤および投与量 本発明による抗炎症剤の製剤としては、経口、経腸また
は非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことが出来
る。具体的製剤としては錠剤、カプセル剤細粒剤、シロ
ップ剤、生薬、軟膏剤等を、挙げる事が出来る。本発明
による抗炎症剤の製剤の担体としては、経口、経腸、そ
の他非経口的に投与するために適した有機または無機の
固体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用
いられる。具体的には、例えば結晶性セルロース、ゼラ
チン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネウム、タルク、
植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキレ
ングリコールがある。製剤中の担体に対する本発明によ
る抗炎症剤の割合は０．２〜１００％の間で変化させる
ことが出来る。まだ、本発明による抗炎症剤は、これと
両立性の他の抗炎症剤、その他の医薬を含むことが出来
る。この場合、本発明による抗炎症剤がその製剤中の主
成分でなくてもよ、いことはいうまでもない。

本発明による抗炎症剤は、一般に所望の作用が副作用を
伴うことなく達成される投与量で投与される。その具体
的な値は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に
成人１日当り１０ｍＦ〜１０ノ、好ましくは２０ｍ７〜
５７程度で投与されるのが霞通であろう。なお、本発明
の抗炎症剤は有効成分として１　ｍ９〜５グ、好ましく
は３ｍ２〜１７の単位の薬学的製剤として投与すること
が出来る。

以下に本発明を実施例により説明する。

実施例１ 化合物ｍｔｏｏｇ、乳糖５５ｆ７および乾燥高鉛しよ澱
粉４１ｇの混合物を水２０−ｍｊ’と練合した後、１６
メツシユのスクリーンに通して押し出し、４０°Ｃで乾
燥して顆粒化した。次いでステアリン酸〜テ゛ネシウム
４イと均一に混合し、常法により打錠して、２００ｍｆ
Ｉ沖１００ｍＦの化合物■を含む錠剤を得た。。

実施例２ 実施例１の化合物■に代え、化合物Ｖを用いて、実施例
１と同様の方法で、１錠２００ｍ９中に化合物Ｖを１０
０ｍグ含む錠剤を得た。

実施例３ 実施例１と全く同様にして得た顆粒１９６９をステアリ
ン酸マグネシウム４７と混合した後、これを２００ｍ９
ずつ、２号硬カプセルに充填し、１カプセルに化合物１
１１００ｍ９を含む硬カプセル剤を得た。

実施例４ 化合物■に代え、化合物Ｖを用い、実施例３と同様の方
法で、１カプセルに化合物Ｖを１００ｍｇを含む硬カプ
セル剤を調製した。

実施例５ 化合物ＩＩＩ　　　　　　　　　　　　１０．０グ乳　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　８５．０Ｐ結晶セ
ルロース　　　　　　　　　４．５７ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　０．５９上記成分をよく混合して、１
ｇ中に化合物■１００ｍｇを含む散剤を得た。

実施例６ 化合物■に代え、化合物Ｖを用い、実施例５と同様の方
法で、１２中に化合物Ｖ１００ｍＰを含む散剤を調製し
た。

製造例１　化合物Ｖ ｍ−フェノキシベンズアルデヒド２．０ＯＬｉ、α−ト
リフェニルホスホラニリデン−γ−ブチロラクトン８．
４９９　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２０　ｍ
ｌ！の混合物を８０°Ｃで２時間反応させた。

冷却後、反応混合物をクロロホルム２００　ｍｌで希釈
して水で５回洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、クロロホルムを減圧留去して無色の粘稠な液体６
．２７１ｉ’を得た。これをクロロホルムを展開溶媒と
するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１．
６９５ｉ’の目的とする化合物Ｙを得た。収率６８％。

・ 製造例２〜６ 以下に示した反応試薬剤および反応時間を用い、製造例
１と同様の操作により目的とする化合物を製造した。製
造例を表２に示す。

第１頁の続き ＠発　明　者　山下俊章 加古川市新神野８丁目１６番１号 ＠発　明　者　渡辺清 明石市松ケ丘５丁目１５の４１ ■ 昭和４７年７２月３日 特許庁長官　若杉和夫　　殿 １、事件の表示 ｍ和５（３年特＊　　［第１９８０４８号２、発明の名
称　　りｔ炎；ｉ　斉ｑ ３、　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 代表者　　高１）敞 ４、代理人

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の一般式（１）で表わされるα−（置換メチ
   レン）−γ−ブチロラクトン誘導体を有効成分とする抗
   炎症剤。 は低級アルキル基、“またはＲ２とＲ３とは結合しても
   よ＜−（ＣＨ２）　ｎ−（ｎは１〜８を示す）を表わし
   　Ｒ４は水素または低級アルコキシ基を示す〕で表わさ
   れるアルコキシフェニルまたはハロゲン原子を示す〕で
   表わされるフェノキシフェニル基、一般式 原子を、Ｒは低級アルキル基を示す〕で表わされる基、
   ピリジル基、アンスリル基、ジヒドロピラニル基を表わ
   す。