JPS62169795A

JPS62169795A - ジヒドロピリジンホスホン酸環状エステル

Info

Publication number: JPS62169795A
Application number: JP1125586A
Authority: JP
Inventors: Kiyotomo Seto; 瀬戸　浄智; Ryozo Sakota; 迫田　良三; Sakuya Tanaka; 田中　作彌
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1986-01-22
Filing date: 1986-01-22
Publication date: 1987-07-25
Anticipated expiration: 2009-07-27
Also published as: DD276873A5; ZA87403B; JPH0655751B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、経口抗高圧作用があり１人間を含めたは乳動
物の沓心症、脳血行障害、高血圧症等の循環器系疾病の
治療に有用である５−ホスホン酸環状エステル−３−カ
ルボン酸エステル−ジヒドロピリジンに関する。

また、上記化合物を含有することを特徴とする抗高圧剤
および上記化合物の製ｌ覧関する。

（従来の技術）ヨーロッパ特許公開公報０１４１２２２号（以下９文献
ａという。）および０１５９０４０号（以下１文献すと
いう。）に未発明化合物と類似した５−ホスホン酸環状
エステル−３−カルボン酸エステル−ジヒドロピリジン
類の記述がある。

（発明が解決しようとする問題）上記文献ａとｂに記載された化合物より更に経口的抗高
圧活性が高く２作用の持続が長く。

心悸昂進が弱い５−ホスホン酸環状エステル−３−カル
ボン酸エステル−ジヒドロピリジン類を探索した。

その結果、以外にも本発明化合物群がこれらの条件を満
すと期待されることを見出した。

（問題点を解決するための手段）本発明の化合物は、一般式（ｚ）〔式中、Ａは１ないし４コのＣ４〜Ｃ３アルキル基によ
って置換されていてもよい１．′５−プロピレン基を意
味し；Ｘ＋　ｅＸ２の一方が水素原子であシ、残りの一方がニ
トロ基、ハロゲン基またはトリフルオロメチル基である
ときは、ＹはＹ、を意味し、更にＹ。

はＣ１〜Ｃ５のアルキル基であシ、ＤはＣ２〜Ｃ６のア
ルキレン基である）−Ｄ　　Ｎ（Ｒ２）２（Ｒ２は無置
換のまたはメチル基によって置換されたシによって置換
された′１．５−ペンチレン基または（〕は０または１
であシ０ｍは２または３であ（ＣＨ２）る）　−−Ｄ−Ｎ＜　　　３）ＮＲｓ　（Ｒ３は１ケま
たは（ＣＨ２）２２ケの芳香族基によって置換されたアルキル基意味であ
る）　、　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ　。

、（、ＣＨ２）、＼または−ＣＨ２ＣＨ□ＮＲ３（Ｒ３は上述と同意味である）であり。

ＹはＹ、（Ｙ、は上述と同意味である）またはＹ２でと
同意味である）であシ。

るときは、ＹはＹ、　、　Ｙ２（Ｙ、とＹ２は上述と同
意味である）またはＹ３であシ、　Ｙ３は−。−８＜Ｒ
４（Ｒ４，Ｒ５は、０１〜Ｃ６のアルキル基、芳香族基
または１ケまたは２ケの芳香族基によって置換されたア
ルキル基であり、Ｄは上述と同意味である）である。〕
で示される化合物または可能な場合はその薬理的に許容
される塩である。

また、一般式（Ｉ）で示される化合物は１ケ以上の不整
炭素原子を有するが９本発明はこれらの光学異性体の全
てをも包含する。

次に、各置換基について更に具体的に説明する。なお１
本発明は下記の具体例によって限定されるものではない
。

Ａは、１ないし４コのメチル基によって置換されていて
もよいｔ３−プロピレン基を意味ｊる。その具体例とし
てはｅ　　−ＣＨ２Ｃ（ＣＨｓ　）２　ＣＨ２−＊−Ｃ
（ＣＨ５）２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ，）２−　等が挙げられる
。

ｘｌ、ｘ、の具体例としては、水素原子、塩素原子、フ
ッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオｐメチル
基またはジフルオロメトキシ基。

プロピル基、イソプ關ビルー醪乎就訓鴫た孝＝ヒ漠；が
挙げられる。

Ｄの具体例としては無置換のまたは１乃至２コのメチル
基またはエチル基によって置換されｔ炭素鎖数２乃至６
コのアルキレン基が挙げら＋　９− れる。

Ｂの具体例としては、フェ≠ニル基またはベンジル基に
よって置換されｆｃ、１．５−ペンチレン基または１．
４−ブチレン基が挙げられる。

Ｒ５の具体例としては、無置換のま次は置換されたベン
ゼン環の１乃至２コによって置換されたメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基等が挙げられる。

Ｒ４，Ｒ５の例としては、炭素数１から６のアルキル基
、無置換のまたは置換された５〜６員環の含窒素、含酸
素または含硫黄芳香環またはベンゼン環、更にこれら芳
香環１乃至２コによって置換された炭素数１乃至４のア
ルキル基が挙げられる。

Ｒ４，Ｒ５の更に具体的な例としては、直鎖のまたは分
枝した炭素数１乃至６のアルキル基、ベンジル基、β−
７エネチル基およびγ−フェニルプロピル基が挙げられ
る。

更に、Ｙの例を具体的に挙げる。（以下Ｐｈはフェニル
基を意味する。）Ｙ、の例としては炭素−ＣＨ２ＣＨ２
Ｎ　（−Ｑ）２．−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（−０）２　。

挙げられる。

（ＣＨ２）３　Ｎ（Ｐｈ）２ま几は−（ＣＨ，２）、Ｉ
　Ｎ（ＣＨ２Ｐｈルが挙げられる。

本発明化合物は下記のスキーム１に従って合成される。

〔スキーム１〕（スキーム１中のＡ、　Ｘ、　、Ｘ２およびＹは一般式
α）の説明と同意味である。）本発明は、スキーム１によって示されるように一般式（
６）によって示される化合物に、一般式（至）によって
示される化合物を不活性溶媒中反応させることを特徴と
する一般式α）の製造法にも関する。

原料化合物（６）は既知の技術を応用することによって
ア七トニルホスホン酸環状エステル（ト）とベンズアル
デヒド類との反応から得ることができ、原料化合物（ロ
）は対応するカルボニル化合物とアンモニアとの反応で
容易に得られる。原料化合物（ロ）は対応するカルボニ
ル化合物とアンモニアを混合することで反応系内で生成
させてもよく、必ずしも単離する必要はない。

不活性溶媒とは、メタノール、エタノール。

グロバノール、イソプロパツールなどのアルコール系溶
媒、１．２−ジメトキシエタン、ＴＨＦなどのエーテル
系溶媒、ベンゼン、トルエン。

キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル
、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒、ＤＡＭ、ＤＭ
Ｆ、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒、ＤＭ８
０やスルホランなど７” のスルホキクド系溶媒、酢酸エチルやｊチロラクトンな
どのエステル系溶媒の仙にピリジンなども利用すること
が可能である。

反応は、室温〜２００　℃の間、好ましくは６０〜１４
０℃の間で、１時間〜ｉｏｏ時間、好ましくは５時間〜
２０時間加温することによって行なわれる。

本発明化合物は、下述の発明の効果の試験例に示したよ
うに経口的抗高圧作用を示すので。

血管拡張によるは乳動物の腎心症、脳血行障害。

高血圧症等の循環器系疾病の治療に有用である。

本発明化合物を、上記治療の目的に使用する場合、この
種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、または獣医学的
に許容可能の希釈剤または担体とからなる薬学的または
獣医学的組成物に形成される。

これらの組成物は経口投与に適した形たとえば錠剤また
はカプセル剤、経皮投与に適した形たとえば軟膏または
湿布剤、吸入剤に適した形たとえばスプレーに適したエ
アロゾルまたは溶液、非経口投与に適した形たとえば注
射剤として使用するのに適した無菌の水溶液剤、または
肛門または膣、直腸等内に使用するのに適した半開の形
で使用することができる。

本発明化合物を含有する上記組成物は、全組成物の重量
に対して１本発明化合物を約０１〜９９５％、好ましく
は約０，５〜９５％を含有する。

本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて、他の薬学的にまタハ獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。

また、これらの組成物は本発明化合物の複数を含ませる
ことができる。

本発明化合物を含有する薬物の１日当りの投薬量は、治
療する症状の種類と程度および個人差（年令、性別、感
受性等）によって差がある。

静脈内投与による１日当りの投薬量は９体重１−当り活
性成分ｏ、　ｏ　ｏ　ｏ　ｉ〜１０ｑ、好ましくは０．
０００５〜１岬である。経口投与および経皮投与による
１日当シの投薬量は同様に１体重１ｋｇ当り活性成分０
．　ＯＯ１〜１００ツである。

また、膣、直腸等内に生薬の形で投与する場合の１日当
りの投薬量は１体重１ｋｇ当り活性成分０、００１〜２
００岬、好ましくは０００５〜１００ｑである。吸入剤
の活性成分の含有量は０．１〜１０％好ましくは０．１
〜２チである。

これら１日当りの投薬量を必要に応じて、１日当り２回
以上に分けて投与することができる。

本発明化合物を含有する上記組成物は、常法で製造する
ことができ、かつ常用の賦形剤を配合することができる
。

（実施例、試験例、製剤例）以下に本発明を実施例、製剤例および試験例によりさら
に具体的に説明するが９本発明の範囲はこれらに制限さ
れるものではない。なお。

下記構造式中のｐｈはフェニル基を意味する。

実施例１５−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシホスフ
ィニル）−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリシン−３−カルボン酸　２
−（Ｎ−（１−インダニル）−Ｎ−メチル）−アミノエ
チルエステルの合成環状（λ２−ジメチルトリメチレン
）　α−アセチル−３−ニトロスチリルホスホネートｔ
ＯＩに３−アミノクロトン酸２−（Ｎ−（１−インダニ
ル）−Ｎ−メチル）−７ミノエチルエスカゲルカラムク
ロマトグラフイー（鼎離液：酢酸エチル）に付し９表記
化合物を得た。

以下同様な方法で実施例２〜４７の化合物を得た。得ら
れ友化合物の構造、収率、性状、及びマススペクトルを
表１〜４に掲載した。

製剤例１：錠剤成分（１０００錠）実施例１の化合物の塩酸塩　　　　　　　ｓ、　０　（
７）乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１
９０．０コーンスターチ　　　　　　　　　７５．０微
結晶セルロース　　　　　　　　２５．０メチルセルロ
ース　　　　　　　　　五〇６　０　０、０上記成分分量を計シ、ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。−錠当た
りの重量は６００岬である。

製剤例２：カプセル剤成分（１０００錠）実施例１の化合物の塩酸塩　　　　　　　　　５　Ｃｐ
）コーンスターチ　　　　　　　　　１４５微結晶セル
ロース　　　　　　　　１４５ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　　５上記成分分量を計り、Ｖ型混合
機に入れ、均一に混合する。この混合粉末を硬カプセル
に充填する。１カプセル当りの内容物は３００９である
。

製剤例６：シロツプ剤成分（２％液）実施例１の化合物の塩酸塩　　　　　　　２．０　（７
１）白　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　６０．０グリセリン　　　　　　　　　　　
５．０香味剤　　　　　　０・１９６％エタノール　　　　　　　　１０．Ｏｐ−オキシ
安息香酸メチル　　　　　　　０．０３蒸　留　水　　
　　　　　全量１０’Ｏ，ＯＦにする量白糖および実施
例１の化合物の塩酸塩を６゜ｔの温水に溶解した後、冷
却後、グリセリンおよびエタノールに溶解した香味剤溶
液を加えた。

ついでこの混合物に水を加えて全量１００．０７にした
。

製剤例４：散　剤実施例１の化合物の塩酸塩　　　　　　　ｔ　ｏ　（ｐ
）乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　８
８．０微結晶セルロース　　　　　　　　１００メチル
セルロース　　　　　　　　　１．０１００．０上記の成分分量を計り、■型混合機に入れ均一に混合し
友。

（発明の効果）（１）降圧作用自然発生高血圧ラッ）　（５ＨＲ）に対し。

化合物を経口投与し、血圧は尾動脈から非観血的に測定
した。結果を表５に記載した。

（１）　　急性毒性試験一群５匹のｄｄＹマウス（ろ４退会）を用い経口投与に
よる７日後の致死率からリッチフィールド・クィルコク
ノン法によってＬＤ５ｏを算出した。結果を表５に示し
た。

表　５　　降圧作用と毒性試験の結果１４の塩酸塩　　　　１０　　　　　５９　　　　　　
２００２０の　＃　　　　　１０　　　　５７　　　　
　４００（２５の　ｉ　　　　　１５　　　　５６　　
　　　６００注）　ニカルジビン

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ａは１ないし４コのＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル基
によって置換されていてもよい１，３−プロピレン基を
意味し；Ｘ＿１、Ｘ＿２の一方が水素原子であり、残りの一方が
ニトロ基、ハロゲン基またはトリフルオロメチル基であ
るときは、ＹはＹ＿１を意味し、更にＹ＿１はＣ＿１＿
３〜Ｃ＿２＿０のアルキル基、▲数式、化学式、表等が
あります▼（Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基であ
り、ＤはＣ＿２〜Ｃ＿６のアルキレン基である）、−Ｄ
−Ｎ（Ｒ＿２）＿２（Ｒ＿２は無置換のまたはメチル基
によって置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシ
ル基である）、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ
は、芳香族基またはアラルキル基によって置換された１，５−ペンチレン基または１，
４−ブチレン基である）、▲数式、化学式、表等があり
ます▼ （ｌは０または１であり、ｍは２または３である）、▲
数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿３は１ケまたは
２ケの芳香族基によって置換されたアルキル基である）、
▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ、Ｒ＿１は上述
と同意味である）、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＮ、▲数式、
化学式、表等があります▼（Ｒ＿１、Ｒ＿３は上述と同
意味であり、ｋは３または４である）▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ （Ｒ＿３は上述と同意味である）であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、
表等があります▼であるときは、ＹはＹ＿１（Ｙ＿１は上述と同意味である）またはＹ＿
２であり、Ｙ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼
（Ｄ、Ｒ＿３は上述と同意味である）であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼であるときは、ＹはＹ＿１、Ｙ＿２（Ｙ＿１とＹ＿２は上述と
同意味である）またはＹ＿３であり、Ｙ＿３は▲数式、
化学式、表等があります▼（Ｒ＿４、Ｒ＿５は、Ｃ＿１
〜Ｃ＿６のアルキル基、芳香族基または１ケまたは２ケ
の芳香族基によって置換されたアルキル基であり、Ｄは
上述と同意味である）である。〕で示される化合物また
は可能な場合はその薬理的に許容される塩。
（２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ａ、Ｘ＿１およびＸ＿２は、特許請求の範囲第
（１）項に記載の一般式（ I ）の説明と同意味である
）で示される化合物と、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｙは、特許請求の範囲第（１）項に記載の一般
式（ I ）の説明と同意味である）で示される化合物とを反応させることを特徴とする一般
式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ａ、Ｘ＿１、Ｘ＿２およびＹは上述と同意味で
ある。）で示される化合物の製造法。
（３）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ａ、Ｘ＿１、Ｘ＿２およびＹは特許請求の範囲
第（１）項記載の一般式（ I ）の説明と同意味である
。〕で示される化合物または可能な場合はその薬理的に
許容し得る塩から選ばれた１種または２種以上を含有す
ることを特徴とする循環器系障害改善薬。