JPH0327367A - 新規な２―アミノ―５―アリールオキシメチルオキサゾリンとその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 販吐α電Ｌ 本発明は、新規な２−アミノ−５−アリールオキシメチ
ルオキサゾリンと、薬理学的に適合し得る酸を用いて生
戒したその塩とに係わる．本発明による化合物は、−ｆ
ｆｌ式Ｉ 〔式中＾ｒは２−フェニルーフェニレン，３−フェニル
ーフェニレンまたは４−フェニルーフェニレン基〕を有
する． 本発明による化合物は、構造式■ 〔式中＾ｒは上記式Ｉに同じ〕を有する１−アリールオ
キシ−２．３−エボキシプロパンを、例えばメタノール
、エタノール、イソブロパノールまたはブタノールとい
ったＣ，〜Ｃ，の低級アルコールや、テトラヒドロフラ
ンや、ジメチルホルムアミドのような水溶性の有機溶剤
中で温度０〜８０℃でナトリウムモノシアナミドと縮合
させることによって製造する． 構造式■を有する化合物は公知であり、その製造方法は
ＤＯＩＩＩ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ　ＣＯＭＰＡＮＹに譲渡
された米国特許第２１８１０８５号に開示されている．
上記譲受人は既にフランス特許第２５３３９２２号及び
第２５４６１６７号に、２−アミノ−５−アミノメチル
オキサゾリンを開示している． ＪＡＲＲＹ等はＢｕｌｌ．　Ｓａｃ．　Ｐｈａｒｍ．　
Ｂｏｒｄｅａｕｘ，　１９８１，１２０，　１５３−１
６２に、構造式■Ｒ 〔式中Ｒは４位に位置するメチル基、４位に位置する塩
素、４位に位置するメトキシ基、４位に位置するアセト
アミド基、もしくは４位に位置するアリル基及び２位に
位置するメトキシ基であるか、または２、３位に位置す
るＣＨ＝ＣＨ−ＣＩｌ・ＣＨ基であり、ベンゼン環と共
に１−ナフチル基をｉ戒する〕を有する５−アリールオ
キシメチル−２−アミノオキサゾリンを開示している．
この化合物は興味深い抗高血圧特性を有する． ［１０１１１　ＣＩＩＥＭＩＣＡＬ４：譲渡された米国
特許第３６３７７２６号には、構造式■ 〔式中Ｘは塩素または臭素のようなハロゲン原子〕を有
する５−（３．４−ジハローフェノキシ）メチル２−ア
ミノオキサゾリンが開示されている。この化合物は興味
深い抗微生物特性を有する．い　　　　　の＝　ロ 本発明を、非限定的な以下の実施例において更に詳述す
る。

融点はＫｏｆ　ｌｅｒ装置で測定し、また内標準として
用いたＴＨＳに対する化学シフトをｐｐａ＋で表す。

！ＥＪＬ［：　２−アミノ−５−（２−フェニルーフエ
ノキシメチル〉オキサゾリン即ちＣＯＲ３２６４（＾ｒ
が２＝フェニルーフェニレンであるｉｌｌ造式Ｉの化合
物）たえ 攪拌器及び冷却器即ち凝縮器を具備した５００ｃｚ’フ
ラスコに、３４，の１−（２−フェニルーフェノキシ）
−２，３−エボキシプロパンと、１５０ｍｌの無水メタ
ノールと、１１Ｉ？のナトリウムモノシアナミドとを入
れる。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌する．Ｃｅ
ｌｉｔｅ　５３５でＰ過して無機塩を除去する。ｒ液を
真空下で蒸発させる。残留物に２５０ｚｆのクロロホル
ムを添加する。クロロホルム溶液を２０ｚｌの水で２回
洗浄し、硫酸ナトリウムに接触させて乾燥し、真空下で
蒸発させる．得られた生成物をヘプタン中で再結晶させ
る．１３ｇのＣＯ８３２６４が白色固体として得られる
。収率は３ｌ％、分子量は２６８．３２である．狙４」
ごＬ狂１一 融点：ｌ２４゜ ＣＤＣ　ｌ　３でのＮＭＲスペクトル＝３．２〜４．２
ｐｐｍ，　４プロトン、コンプレックスヒル、２　ＣＨ
．　；　４．５〜５．０ｐｐｍ、３プロトン、オキサゾ
リンのＩＣ■０＋Ｄ２０と交換可能であるＮＨ，　．　
６．８〜７．７ｐｐｍ，　９プロトン、コンプレックス
ヒル、芳香族性プロトン叉益１１：２−アミノ−５−（
４−フェニルーフエノキシメチル）オキサゾリン即ちＣ
Ｏ８４４０８　（＾ｒが４フェニルーフェニレンである
構造式■の化合物）たえ 攪拌器及び冷却器即ち凝縮器を具備した１５００ｃ１フ
ラスコに、テトラヒドロフランとメタノールとの５０／
５０混合物８００１Ｉ１に溶解した５５９の１−（４−
フェニルーフェノキシ）−２．３−エボキシプロパンを
入れ、３２，のナトリウムモノシアナミドを添加する．
反応混合物を周囲温度で４８時間攪拌する。

Ｃｅｌｉｔｅ　５３５でｒ過して無機塩を除去する。Ｐ
液を真空下で蒸発させる．残留物に２５０ｚ１のエチル
エーテルを添加し、沈澱した固体を枦過によって収り分
け、２００ｚ１の水で洗浄する．得られた固体をトルエ
ンーメタノール混合物中で再結晶させ、真空下で乾燥す
る，　３０．５，のＣＯＲ４４０８が白色固体として得
られる．収率は４７％、分子量は２６８．３２である。

撫』ｕＬ主！ 融点：　２０１’ ＤＭＳＯ　Ｄ．でのＮＭＲスペクトル：３．１〜４．３
ｐｐｍ、４プロトン、コンプレックスヒル、２　Ｃｆｌ
．　，　４．５〜５．０ｐｐｍ、１プロトン、多重線、
オキサゾリンのＩ　ＣｔｌＯ　；　５．８ｐｐｍ，広幅
ピーク、２プロトン、０２０と交換可能であるＮＨ２．
　６．９〜７．７ｐｐ鴫、９プロトン、コンプレックス
ヒル、芳香族性プロトン大４Ｌ倒』一二２−アミノ−５
−（３−フェニルーフエノキシメチル〉オキサゾリン即
ちＣＯＲ４４６３（＾ｒが３−フェニルーフェニレンで
ある構造式Ｉの化合物〉ｉ炙 攪拌器及び冷却器即ち凝縮器を具備した５００ＣＩ’フ
ラスコに、無水メタノール１５０ｉｊ！中に存在する１
８ｇのナトリウムモノシアナミドを入れ、無水メタノー
ル５０鳶１に溶解した２８ｇの１−（３−フェニルーフ
エノキシ）−２．３−エボキシプロパンを滴下し加え゛
る．反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌する．Ｃｅｌ
ｉｔｅ　５３５でＰ過して無機塩を除去する。Ｐ液を真
空下で蒸発させる。残留物に２５０ｍｌのジクロ口メタ
ンを添加する．溶液を２０ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸
ナトリウムに接触させて乾燥し、真空下で蒸発させる。

得られた生成物をヘブタン中で再結晶させる．１５ｇの
ＣＯＲ４４６３が白色固体として得られる。

収率は４８％、分子量は２６８．３２である．１艷似ｉ
止艷 融点：１２４° ＣＤＣｌ３でのＮＭＲスペクトル：　３．：３−４．３
ｐｐｍ、４プロトン、コンプレックスヒル、２　ＣＨ２
．　４．６〜５．３ｐｐ輪、３プロトン、コンプレック
スヒノレ、オキサゾリンのＩ　ＣＨＯ＋Ｄ．０と交換可
能であるＮＨ２；　６．７〜７．７ｐｐａ＋、９プロト
ン、コンプレックスヒル、芳香族性プロトン 粂艷も生艷 ＣＯＲ３２６４、ＣＯＲ４４０８及びＣＯＲ４４６３の
急性毒性を経口投与後のマウスで測定した．これら３化
合物のＬＤ，。は次のとおりである。

ＣＯＲ３２６４のＬＤｓ　ｏ　＝　２７３ｘｇ／ｋｇＣ
ＯＲ４４０８のＬＤ，。＝　８００ｚＦＩ／λｇＣＯ８
４４６３のＬＤ，。＝　３８９Ｈ／ｋｇ栗Δｊ（逢七一 本発明による化合物を精神薬理学的スクリーニングで試
験した。行なった試験は次のとおりである。

−Ｂｏｉｓｓｉｅｒ　ａｃｔｉｍｅｔｅｒでの運動活性
測定試験−２．５ｍｇ７ｋｇのレセルビンの皮下注射が
もたらす体温低下に対する拮抗作用についての試験−ｌ
ａｚｇ／Ａｇのアボモルヒネの皮下注射がもたらす体温
低下に対する拮抗作用についての試験一ヨヒンビンによ
る毒性相乗作用についての試験動物をその尾で吊り下げ
る試験（ＴＳＴ）化合物は総て経口投与した． ａｃｔｉｍｅｔｅｒ測定試験において、ＣＯＲ３２６４
は投与量６４ｘｇ／ｋｇまで活性を示さず、投与量１２
８Ｂ／ｋｇで自発運動活性が僅かに減小する。ＣＯＲ４
４０８は投与量６４Ｎ＋１／ｋｌＪまで活性を示さず、
投与量２５６Ｂ／Ｊｔｇで自発運動活性が減小する。Ｃ
ＯＲ４４６３は投与量Ｌ６Ｈ／ｋｇ以上で鎮静性である
． レセルビンによって惹起される体温低下に関する活性を
マウスで調べた。ＣＯＲ３２６４は投与量１２８ｚｇ／
ｋｇまで活性を示さない。ＣＯ８４４０８は４０ｘｇ／
ｋｇのＥＤｓ。を有する，　ＣＯＲ４４６３は投与量１
２８旬／ｋｇまで不活性である。

１６Ｈ／ｋｇのアボモルヒネを注射することによって誘
発される体温低下に関する粘性をマウスで調べた．　Ｃ
ＯＲ３２６４は投与量１２８ｚｙ／Ａｙまで活性を示さ
ない，　ＣＯＲ４４０８は７３ｚｇ／ｋｇのＥＤ５．を
有する．　ＣＯＩ’ｌ４４６３は投与量ＩＺ８Ｈ／ｋｇ
まで不活性である６動物をその尾で吊り下げる試験では
、３化合物の２５％有効投与量ＥＤ２Ｓを測定した。得
られたＥＤ２５は、ＣＯＲ３２６４では１６ｍｇ７ｋｇ
、ＣＯ８４４０８では１３０ｍｇ／Ａｇ、ＣＯＲ４４６
３では９０旬／ｋｉ？である．ヨヒンビンによる毒性相
乗作用について調べた．３０ｘｇ／ｋｇのヨヒンビンを
皮下注射によって投与した後のＬＤ，．は、ＣＱＲ３２
６４で７０ｗｇ７ｋｇ、ＣＯＲ４４０Ｂで１６ｚｇ／Ｊ
ｙ．ＣＯＲ４４６３で３７ｘｇ／旬である。

上述の薬理学的結果は、本発明による化合物が抗告活性
を有することを示唆している。

従って、その毒性学的及び薬理学的活性からして本発明
による化合物は単独でも、また他の活性成分との併用に
おいても轡状態の治療に有用である． 投与量及び治療法は、治療するべき患者及び疾病に従属
する。本発明の化合物は、経口投与（例えばカプセル、
ビル、シロップ、飲用可能滴剤として〉、注射による投
与（例えば筋肉内注射または静脈注射で投与可能な溶質
、静脈内潅流用溶質）、直腸への播入による投与（坐薬
）、局所的投与（クリーム、ポマードまたは軟膏、ゲル
）が可能である．用法指示によれば、１日当たり１０〜
２０００ｍｇの用量を１〜４回で投与し得る。

本発明の化合物を、特許請求の範囲各項に記した本発明
の範囲内で様々に変更及び変形し得ることは当業者には
明らかである。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａｒは２−フェニル−フェニレン、３−フェニル
   −フェニレンまたは４−フェニル−フェニレン〕を有す
   る新規な化合物。
2. （２）請求項１に記載の化合物を製造する方法であって
   、水に溶解し得る有機溶剤中で温度０〜８０℃において
   シアナミドの一ナトリウム誘導体を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａｒは２−フェニル−フェニレン、３−フェニル
   −フェニレンまたは４−フェニル−フェニレン〕を有す
   る１−アリールオキシ−２，３−エポキシプロパンに縮
   合させる製造方法。
3. （３）水溶性の有機溶剤を低級アルコール、テトラヒド
   ロフラン及びジメチルホルムアミドから成る群の中から
   選択することを特徴とする請求項２に記載の方法。
4. （４）活性成分が請求項１に記載の化合物のうちの少な
   くとも１種から成る新規な医薬品。
5. （５）活性成分が２−アミノ−５−（２−フェニル−フ
   ェノキシメチル）オキサゾリン即ちＣＯＲ３２６４から
   成ることを特徴とする請求項４に記載の医薬品。
6. （６）活性成分が２−アミノ−５−（４−フェニル−フ
   ェノキシメチル）オキサゾリン即ちＣＯＲ４４０８から
   成ることを特徴とする請求項４に記載の医薬品。
7. （７）活性成分が２−アミノ−５−（３−フェニル−フ
   ェノキシメチル）オキサゾリン即ちＣＯＲ４４６３から
   成ることを特徴とする請求項４に記載の医薬品。
8. （８）鬱状態の治療に有用であることを特徴とする請求
   項４に記載の医薬品。
9. （９）活性成分として請求項１に記載の化合物のうちの
   少なくとも１種を適当な医薬用キャリヤまたは賦形剤と
   共に含有する医薬組成物。